KR20210125258A - 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
유파틸린을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 난소암 예방 또는 치료용 조성물은 천연물 유래 물질인 유파틸린을 유효성분으로 함유하여 기존의 화학 항암제에 따른 독성 또는 부작용 문제를 최소화하면서, 우수한 난소암 세포 증식 억제 활성, 난소암 세포에 따른 종양 또는 혈관 형성 억제 효과를 나타내어, 이를 통해 난소암을 보다 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
상기 난소암 예방 또는 치료용 조성물은 천연물 유래 물질인 유파틸린을 유효성분으로 함유하여 기존의 화학 항암제에 따른 독성 또는 부작용 문제를 최소화하면서, 우수한 난소암 세포 증식 억제 활성, 난소암 세포에 따른 종양 또는 혈관 형성 억제 효과를 나타내어, 이를 통해 난소암을 보다 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
난소암은 부인과 질병으로 인한 사망 사례들 중에서 주요한 여성 사망 원인으로 손꼽힌다. 미국에서는 2018년에 대략 22,240명의 새로운 난소암 환자가 발생하였으며, 14,070명이 난소암으로 인해 사망하였다. 암으로 인한 사망률 중 난소암으로 인한 사망 사례는 5위에 달한다.
난소암의 예후가 좋지 않은 이유는 난소암 발병 초기에 증상이 거의 없기 때문에 조기 진단이 어렵고 진행성 난소암의 경우 항암제 내성을 가지고 있기 때문이다. 난소암이 초기에 진단되었을 때 5년 생존율이 90% 이상에 달하지만, 후기에 발견되어 전이가 진행된 상태라면 5년 생존율이 30% 이하로 급감하게 된다.
하지만, 난소암을 진단 받은 환자들의 75% 이상이 난소 근처 또는 복강으로 전이가 일어난 뒤에야 난소암을 진단 받고 있고, 난소암 치료 후 약 70% 정도의 환자들은 항암제 내성과 함께 재발을 나타낸다. 파클리탁셀과 시스플라틴 병용 화학 요법은 1996년 난소 암 환자 치료의 표준으로 도입된 이래 지속적으로 사용되며, 개선 된 수술, 보조 치료 및 화학 요법 약물의 조합에도 불구하고 난소암은 지속적으로 재발하고 있다.
유파틸린(5,7-Dihydroxy-3', 4', 6-trimethoxyflavone)은 플라보노이드의 일종 인 메틸화 플라본의 일종으로 국화과 식물인 약쑥(Artemisia asiatica)에 존재하며, 유파틸린은 항산화와 항염증, 항비만 작용이 있다고 알려져 있다. 또한, 신경교종, 간암세포, 식도암, 신장암, 골육종, 위암 등 다양한 종류의 암에서 항암효과가 확인되었다.
하지만, 유파틸린이 난소암 발병 및 진행에 대해 어떠한 치료 및 예방적 효과를 가지는 지에 대한 연구는 알려진 바가 없다.
본 발명의 목적은 안전하고 부작용이 적은 천연물 유래 물질을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 천연물 유래 물질을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 천연물 유래 물질을 유효성분으로 함유하는, 인 비트로(in vitro)에서 난소암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사람을 제외한 동물에 상기 천연물 유래 물질을 처리하는 단계를 포함하는, 난소암 세포 증식 억제 방법을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 유파틸린; 및 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제 및 항암제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상;을 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 유파틸린을 유효성분으로 함유하는, 인 비트로(in vitro)에서 난소암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공한다.
본 발명은 사람을 제외한 동물에 유파틸린을 처리하는 단계를 포함하는, 난소암 세포 증식 억제 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 난소암 예방 또는 치료용 조성물은 천연물 유래 물질인 유파틸린을 유효성분으로 함유하여 기존의 화학 항암제에 따른 독성 또는 부작용 문제를 최소화하면서, 우수한 난소암 세포 증식 억제 활성, 난소암 세포에 따른 종양 또는 혈관 형성 억제 효과를 나타내어 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 활용할 수 있으며, 이를 통해 난소암을 보다 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포의 증식 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 세포 사멸 유도 효과를 확인한 것이다.
도 3은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 세포질 및 미토콘드리아 내 칼슘 이온 농도 및 활성 산소량을 분석한 것이다.
도 4는 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 신호전달기전 변화를 분석한 것이다.
도 5는 도 4에 따른 신호전달기전의 억제제와 유파틸린의 병용 처리에 따른 난소암 세포의 증식 및 신호전달기전 변화를 분석한 것이다.
도 6은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 소포체 스트레스 변화를 분석한 것이다.
도 7은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 소포체-미토콘드리아의 변화를 분석한 것이다.
도 8은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 자가 포식(autophagy) 변화를 분석한 것이다.
도 9는 유파틸린과 난소암 관련 바이오마커 SERPINB11의 억제제의 단독 또는 병용 처리에 따른 난소암 세포의 변화를 분석한 것이다.
도 10은 유파틸린과 항암제의 단독 또는 병용 처리에 따른 난소암 세포의 변화를 분석한 것이다.
도 11은 난소암 3D 배양세포 및 동물 모델에서 유파틸린 처리에 따른 종양형성 억제 효과를 확인한 것이다.
도 12는 형질전환 제브라피쉬 모델에서 유파틸린 처리에 따른 혈관형성 억제 효과를 확인한 것이다.
도 13은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 사멸 기전을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 세포 사멸 유도 효과를 확인한 것이다.
도 3은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 세포질 및 미토콘드리아 내 칼슘 이온 농도 및 활성 산소량을 분석한 것이다.
도 4는 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 신호전달기전 변화를 분석한 것이다.
도 5는 도 4에 따른 신호전달기전의 억제제와 유파틸린의 병용 처리에 따른 난소암 세포의 증식 및 신호전달기전 변화를 분석한 것이다.
도 6은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 소포체 스트레스 변화를 분석한 것이다.
도 7은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 소포체-미토콘드리아의 변화를 분석한 것이다.
도 8은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 내 자가 포식(autophagy) 변화를 분석한 것이다.
도 9는 유파틸린과 난소암 관련 바이오마커 SERPINB11의 억제제의 단독 또는 병용 처리에 따른 난소암 세포의 변화를 분석한 것이다.
도 10은 유파틸린과 항암제의 단독 또는 병용 처리에 따른 난소암 세포의 변화를 분석한 것이다.
도 11은 난소암 3D 배양세포 및 동물 모델에서 유파틸린 처리에 따른 종양형성 억제 효과를 확인한 것이다.
도 12는 형질전환 제브라피쉬 모델에서 유파틸린 처리에 따른 혈관형성 억제 효과를 확인한 것이다.
도 13은 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 사멸 기전을 개략적으로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 투여에 의해 난소암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함한다.
본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 난소암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 섭취에 의해 난소암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 난소암, 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상을 예방하거나 또는 치료하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 포함하며, 영양 공급 외에도 본 발명의 목적상 난소암의 예방, 생체 방어, 면역, 회복 등의 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 유파틸린(5,7-Dihydroxy-3', 4', 6-trimethoxyflavone)은 상술한 바와 같이, 국화과 식물인 약쑥(Artemisia asiatica)에 존재하는 플라보노이드의 일종으로, 하기 화학식 1의 천연 화합물이다.
<화학식 1>
상기 유파틸린은 상기 국화과 식물 쑥속(Artemisia sp.)의 천연물로부터 직접 분리 또는 추출하여 수득하거나, 시판되는 것을 사용할 수 있다.
상기 유파틸린은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다.
본 명세서에서, "약학적 또는 식품학적으로 허용가능한"이란, 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 것을 의미한다.
상기 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염기성 염 또는 산성염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있다. 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
산성염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
또한, 상기 유파틸린은 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물, 유도체 등을 모두 포함할 수 있다. 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있고, 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹여 과량의 유기염기를 가하거나 무기염기의 염기 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또는 이 혼합물에서 용매나 과량의 염기를 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 유파틸린은 난소암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린은 난소암 세포주 ES2, OV90 세포의 세포 주기 G2/M기를 감소시키고, subG1을 증가시키는 등 세포 주기의 조절을 통해 세포 증식을 억제하고 세포 사멸을 증가시킴을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 유파틸린은 상기 난소암 세포주의 세포 사멸 신호전달 경로를 활성화하고, 세포 내 DNA 분절화를 통해 세포 사멸을 유도함을 확인할 수 있었다.
상기 유파틸린은 난소암 세포 내 산화 스트레스를 유발하고, 상기 세포 내 세포질 또는 미토콘드리아의 칼슘 이온 농도를 증가시키며, 상기 미토콘드리아의 막 전위를 감소시킴으로써, 상기 세포의 사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린은 세포 내 활성산소 생성을 유도하고 지질과산화를 증가시켜 세포 내 산화 스트레스를 유발함을 확인할 수 있었다. 또한, 상기 유파틸린은 난소암 세포 내 소포체 스트레스를 유발하고, 소포체-미토콘드리아의 접촉 현상 증가에 따라 소포체로부터 분비된 칼슘 이온으로 미토콘드리아 내 칼슘 이온 농도가 증가하게 됨을 확인할 수 있었다.
상기 유파틸린은 난소암 발달 바이오마커인 SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 억제할 수 있다. 또한, 상기 유파틸린은 상기 난소암 세포 내에서 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전을 억제함으로써 세포 증식을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린과 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11 억제제, 또는 항암제와 병용 처리한 경우, 세포 증식 억제 또는 세포 사멸 효과가 더욱 향상됨을 확인할 수 있었다.
이에, 상기 유파틸린을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물은 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제 및 항암제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상과 병용될 수 있다.
또한, 상기 유파틸린은 난소암 세포에 따른 종양 형성 또는 혈관 형성을 억제할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 상기 유파틸린은 난소암 3D 스페로이드 배양 세포의 크기를 줄이고, 제브라피쉬 모델에서 유의적으로 종양 형성, 혈관 형성 또는 이의 발달을 억제함을 확인할 수 있었다. 보다 상세한 것은 하기 실험예에서 후술될 것이다.
본 발명은 유파틸린(eupatilin); 및 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제 및 항암제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상;을 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제는 PI3K(phosphatidylinositol-3-kinase) 억제제, AKT(protein kinase B) 억제제와 MAPK(mitogen-activated protein kinase)와 관련된 ERK1/2(extracellular signal-regulated kinase), JNK(c-Jun NH2-terminal kinase), P38 억제제를 포함할 수 있고, 예를 들어, PI3K 억제제는 LY294002, Wortmmanin, LY3023414, ME401, GSK1059615 등일 수 있고, ERK1/2 억제제는 U0126, FR180204, SCH772984, PD98059 등일 수 있으며, JNK 억제제는 SP600125, AEG3482, CEP1347, BI78D3 등일 수 있고, P38 억제제는 SB203580, SB202190, BIRB796, JX-401 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제는 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, 화합물, 천연물 추출물 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항암제는 난소암 치료에 사용되는 화학항암치료제로, 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 카보플라틴(carboplatin), 도세탁셀(docetaxel) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 난소암 세포 증식 억제 및 세포 사멸에 효과를 가진 유파틸린과 상기 PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제 및 항암제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 함께 포함함으로써 난소암 치료의 시너지 효과를 나타낼 수 있고, 이에 보다 효과적으로 난소암을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 유파틸린의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 치료 효능의 증진을 위해 칼슘이나 비타민 등을 더 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서, "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학 조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 난소암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 난소암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상술한 바와 같이, 유파틸린은 난소암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도함으로써 난소암 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품 조성물로 활용할 수 있다. 이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 난소암의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 유파틸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 용량은 난소암 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 난소암 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
본 발명은 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는, 인 비트로(in vitro)에서 난소암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사람을 제외한 동물에 유파틸린(eupatilin)을 처리하는 단계를 포함하는, 난소암 세포 증식 억제 방법을 제공한다.
이에 상응하는 특징들은 상술된 부분에서 대신할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예 1> 난소암 세포주 및 동물 모델에서의 유파틸린의 영향
<실험방법>
1. 실험동물 및 세포배양
난소암 세포주인 ES2, OV90 세포는 American Type Culture Collction에서 구매하여 사용하였으며, 세포의 단층배양을 위해서 MACOY’s 배지에 10% 소태아혈청 (Fetal bovine serum, FBS)을 함께 혼합하여 사용하였다.
2. 실험 재료
후보 조성물질인 유파틸린은 Syngene International Ltd.에서 합성된 제품을 사용하였다. 조성물에 의한 신호전달메커니즘을 확인하기 위하여 사용된 항체들은 Cell Signaling Techonology, Santa Cruz Biotechnology사로부터 구매하였다.
3. BrdU를 이용한 세포 증식 능력 분석
난소암 세포의 증식 능력에 유파틸린이 미치는 영향을 확인하기 위하여 배양한 5×103개의 세포와 배지 100μL을 96 well에 분주하고 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 처리하여 48시간 동안 배양한 다음, BrdU 키트 (Cat No: 1167229001, Roche)를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 실험을 수행하였다.
48시간 인큐베이션 이 후, 10μM BrdU를 각 well에 추가적으로 넣어 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 2시간 동안 배양하였다. ES2, OV90 세포에 BrdU를 라벨링(labeling) 하고 세포를 고정하여 anti-BrdU-POD 용액을 상온에서 90분 인큐베이션 시킨 이 후 3차례 세척하였다. 마지막으로 100μL의 3,3’,5,5’-테트라메틸벤지딘 기질(3,3’,5,5’-tetramethylbenzidine substrate)로 세포를 반응시켜 ELISA 리더기를 사용하여 370nm, 492nm 내 흡광도를 측정하여 세포 증식 능력을 분석하였다.
4. 프로피디움 요오드화물(Propidium iodide; PI) 염색을 이용한 세포 주기 분석
유파틸린에 의한 난소암 세포의 세포주기 변화를 확인하기 위하여 5×105 세포를 6 well에 70~80% 세포가 찰 때까지 배양하였다. 이 후, 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이 후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 워싱을 진행하고 1mL의 1×바인딩 버퍼(binding buffer)를 사용하여 세포를 천천히 혼합하고 원심분리하여 세포 펠렛(pellet)을 얻었다.
다음으로 200μL의 1×binding buffer으로 세포 현탁배양하여 브라운 1.5mL 튜브에 100μL 넣고 RNase 5μL, PI 5μL를 함께 혼합하여 세포를 1시간 동안 실온에 두어 염색하였다. 이 후 1×binding buffer를 400μL 추가하여 5mL FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 각 세포 주기에 해당하는 세포의 수를 측정하였다.
5. 아넥신 V(Annexin V)와 프로피디움 요오드화물(propidium iodide; PI) 염색을 통한 세포사멸 분석
유파틸린에 의한 난소암 세포의 사멸 효과를 확인하기 위하여 FITC Annexin V 세포 사멸 진단 키트 I (BD Biosciences)를 사용하여 실험을 진행하였다.
먼저 5×105 세포를 6 well에 배양한 후, 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이 후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 워싱을 진행하고 1mL의 1×binding buffer를 사용하여 세포를 천천히 혼합하고 원심분리하여 세포 pellet을 얻었다. 다음으로 200μL의 1×binding buffer으로 세포 현탁배양하여 브라운 1.5mL 튜브에 100μL 넣고 Annexin V 5μL, PI 5μL를 함께 혼합하여 세포를 15분 동안 실온에 두어 염색하였다. 이 후 1×binding buffer를 400μL 추가하여 5mL FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 사멸된 세포의 수를 측정하였다.
6. Fluo-4와 rhod-2 염색을 통한 세포 및 미토콘드리아 내부 칼슘 농도 분석
유파틸린에 의한 난소암 세포의 세포 내 또는 미토콘드리아 내 칼슘 농도를 확인하기 위하여 3μM의 fluo-4 아세톡시메틸 에스터(acetoxymethyl ester; AM) (Invitrogen)와 3μM rhod-2를 사용하여 실험을 진행하였다.
먼저 5×105 세포를 6 well에 배양하였다. 이 후, 유파틸린을 용량 의존적 또는 칼슘 이온 조절 물질(2-APB, BAPTA, ruthenium red)과 병용으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이 후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 PBS로 워싱을 진행하고 3μM의 fluo-4 또는 3μM rhod-2를 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 20분간 염색한 뒤 PBS로 워싱을 진행하였다. FACS 튜브에 염색된 용액을 옮겨 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하여 사멸된 세포의 수를 측정하였다.
7. 면역형광법
3×104 개의 ES2, OV90 세포를 confocal dish (catalog number: 100350, SPL Life Science, Republic of Korea)에 분주하여 배양한 뒤, 유파틸린을 48시간 동안 처리한 뒤 메탄올로 10분간 세포를 고정하고, 2μg/ml로 희석된 PCNA 항체를 처리하였으며 4℃에서 16시간 인큐베이션 하였다. 이 후, 0.1% BSA (bovine serum albumin)이 포함된 PBS로 2번의 워싱 과정을 거쳐 2차 항체로는 goat anti-mouse IgG Alexa 488 (catalog number: A-11001, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 antibody dilution buffer에 1:200으로 희석하여 상온에서 1시간 동안 배양하였다. ES2, OV90 세포를 0.1% BSA-PBS로 워싱한 다음 DAPI 염색을 추가적으로 시행하여 ES2, OV90 세포 내 타겟 단백질뿐만 아니라 핵을 동시에 관찰할 수 있도록 하였다. 또한, 3D 스페로이드(spheroid) 배양 후 위와 동일한 방법으로 SERPINB11을 염색하여 실험을 진행하였다. 실험 종료 후 LSM710 (Carl Zeiss, Thornwood, NY, USA) 공초점 현미경을 이용하여 세포를 관찰 및 촬영하였다.
8. JC-1 염색을 통한 미토콘드리아 막전위 측정
JC-1 미토콘드리아 막 전위 (MMP) 변화는 mitochondria staining kit (Cat No: CS0390, Sigma-Aldrich)를 사용하여 측정하였다.
5×105 개의 ES2, OV90 세포를 6 well에 배양하고 배양 접시의 70~80% 에 세포가 찰 때까지 배양하였다. 이 후, 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM) 또는 칼슘 이온 조절 물질(2-APB, BAPTA, ruthenium red)과 병용으로 처리하여 48시간 동안 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이 후, 트립신을 사용하여 세포를 배양 접시에서 떼어 원심분리 하여 세포 pellet을 얻고, 세포는 JC-1 staining solution에 풀어준 후 37℃/5% CO2 인큐베이터 내에서 20분 간 인큐베이션 하였다. 염색된 세포는 다시 원심분리하여 1x JC-1 staining buffer로 워싱한 후 유세포 분석기를 사용하여 형광 강도를 분석하였다.
9. DCFH-DA를 이용한 세포내 ROS 측정
난소암 세포주 내 ROS 생성에 유파틸린이 미치는 영향을 확인하기 위하여 페록사이드(peroxide) 존재 하에 2’,7’-디클로로플루오레신(2’,7’-dichlorofluorescin; DCF)으로 변환되어 형광을 띠는 2’,7’-디클로로플루오게신 디아세테이트(2’,7’-dichlorofluorescin diacetate; DCFH-DA, Sigma)를 사용하였다.
ES2, OV90 세포를 트립신을 통해 떼어내고 원심분리를 통해 세포 pellet을 얻은 다음, PBS로 한번 워싱하고 10μM의 DCFH-DA를 37℃ 인큐베이터 내에서 30분 동안 인큐베이션 하였다. 이 후 세포를 PBS에 의해 두 번 워싱하고 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 1시간 동안 37℃ 인큐베이터 내에서 인큐베이션 하였다. 처리된 세포는 PBS로 다시 워싱하고 유세포 분석기를 사용하여 DCF 형광강도를 분석하였다.
10. 단백질 발현 분석 (웨스턴블롯)
ES2, OV90 세포에 유파틸린을 용량 의존적 또는 신호전달기전 억제제와 병용 처리한 다음 ES2, OV90 세포로부터 전체 단백질을 추출하여 Bradford protein assay (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 단백질을 정량하였다. 이 후, 추출한 단백질을 95℃에서 5분간 변성하였으며 10% SDS/PAGE 젤을 이용하여 전기영동 수행한 뒤, 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membrane)으로 옮겨주고, 1차 항체와 2차 항체를 차례로 인큐베이션 시킨 다음 chemiluminescence detection (SuperSignal West Pico, Pierce, Rockford, IL, USA) 시약을 사용하여 ChemiDoc EQ system과 Quantity One software (Bio-Rad) 기기를 사용하여 타겟 단백질의 발현을 분석하였다.
11. 세포 독성 확인 및 이종이식 난소암 모델
유파틸린의 세포 독성을 확인하기 위해 0.003% 페닐티오요소 (phenylthiourea)로 14시간 동안 제브라피쉬의 색소를 억제한 뒤, 난각이 제거된 제브라피쉬에 용량 의존적(0, 5, 10, 20μM)으로 유파틸린을 처리하여 24시간 동안 배양하여 생존과 발달 정도를 광학 현미경 (Carl Zeiss Stereo microscope DV4, Seoul, Korea) 으로 확인하였다. 이종이식 난소암 모델에서는 색소가 억제된 제브라피쉬 배아를 대상으로 각각 용량 의존적 유파틸린이 24h 동안 처리된 ES2, OV90 세포를 CM-Dil dye로 염색하여 난황에 100-200개의 세포를 주입하여 72시간 뒤 형광 현미경(Leica DE/DM 5000B)으로 관찰하였다.
12. 유파틸린에 의한 혈관 형성 억제 분석
유파틸린을 혈관 형성 연구에 적합한 형질전환 동물모델인 fli-1 제브라피쉬 모델 내 48시간 처리하여 GFP 발현을 분석하였다. GFP의 발현은 형광 현미경(Leica DE/DM 5000B)으로 관찰하였다.
13. Quantitative RT-PCR
난소암 세포 내 유파틸린과 시스플라틴 또는 파클리탁셀 단독, 병용 처리 세포 및 fli-1 제브라피쉬 배아 조직으로부터 합성한 cDNA를 대상으로 quantitative RT-PCR을 수행하였다.
프라이머는 Primer 3 프로그램을 이용하여 약 80-150 bp로 디자인하였으며, SYBR green (Sigma-Aldrich)을 이용한 real-time PCR 검출 시스템 (Applied Biosystems)을 실시하였다. 각 유전자 및 GAPDH 유전자의 분석은 세 번에 걸쳐서 반복 수행되었으며 발현량을 확인하기 위해 표준 곡선 및 Ct 값을 GAPDH 유전자의 발현량으로 표준화 시켜 분석하였다.
* PCR 조건: 94℃, 3분 (변성 단계) 및 40 사이클 (94℃, 20초-변성; 60℃, 40초-어닐링; 72℃, 1분-연장하는 것으로 구성된 사이클)을 실시하는 단계.
온도가 10초 당 0.5℃의 속도로 55℃에서 95℃까지 증가시켜 연속적인 형광 측정을 획득함으로써 융해곡선 프로그램 분석을 실시하였다. Ct 값에 의해 얻어진 융해곡선에 따라 quantitative RT-PCR 산물을 동정하였고 상대적인 유전자 발현양상을 2-ΔΔCt 방법에 따라 분석하였다.
14. 통계분석
본 실험결과는 SAS (statistical analysis system) 통계프로그램을 이용하여 평균과 표준오차를 계산하였고, 일원배치분산분석(one-way ANOVA)을 실시하였다. P < 0.05 수준에서 유의성 검정을 실시하였다.
<실험결과>
1. 난소암 세포의 증식력, 세포주기 억제 및 사멸에 유파틸린이 미치는 영향 확인
유파틸린에 의해 난소암 세포주 ES2, OV90 세포의 변화 양상을 분석하기 위하여 먼저 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 첨가한 배지에 48시간 배양하였으며 이 후 세포 증식 양상을 분석한 결과, 유파틸린을 두 가지 난소암 세포주에서 용량 의존적으로 세포의 증식력을 감소시키는 것을 확인하였다 (도 1A).
뿐만 아니라, 농도 의존적 유파틸린 처리는 난소암 세포주의 세포 주기에서 G2/M기를 감소시키고, subG1을 증가시킴으로써 세포 증식을 억제하고 세포 사멸을 증가시킴을 확인하였다(도 1B).
2. 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포주의 사멸 효과 확인
유파틸린에 의해 난소암 세포 내 사멸된 세포의 수를 측정하기 위하여 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 처리하여 48시간 인큐베이션 시킨 후 Annexin V 및 propidium iodide(PI)으로 염색한 후 유세포 분석기를 이용하여 사멸한 세포의 수를 측정한 결과, 유파틸린은 ES2, OV90 세포 내 작용하여 용량 의존적으로 사멸 세포의 수를 증가시키는 것으로 나타났다(도 2A).
유파틸린에 의해 일어나는 난소암 사멸에서 세포주 내 DNA 분절화(DNA fragmentation)의 발생 여부를 확인하기 위하여 tetramethyl-rhodamine-dUTP 표지화를 통한 TUNEL assay를 실시한 결과, 유파틸린은 ES2와 OV90 세포주의 핵 내 DNA 분절화에 따른 붉은 형광을 유도하였다(도 2B).
또한, 유파틸린에 의해 사멸된 난소암 세포주 내 세포사멸 신호전달 경로의 활성화를 확인하기 위하여 cleaved caspase 3, cleaved caspase 9, cytochrome c 단백질을 타겟으로 웨스턴 블롯 분석을 실시한 결과, 유파틸린이 ES2와 OV90 세포주의 핵 내 세포사멸 신호전달 경로를 활성화하였으며, 난소암에서 강한 발현을 보이는 SERPINB11의 발현을 유의적으로 감소시켰다(도 2C).
이를 통해, 유파틸린은 난소암 세포주 내 세포 사멸 신호전달 경로 활성화와 세포 내 DNA 분절화를 통한 세포사멸을 유도함을 확인할 수 있었다.
3. 유파틸린에 의한 난소암 세포 내 세포질, 미토콘드리아 내 칼슘 농도, 미토콘드리아 막 투과성 변화 및 활성산소 조절 분석
유파틸린에 의해 ES2, OV90 세포 내 산화 스트레스가 유발되는지 확인하기 위해 DCF 형광 관찰을 통해 세포 내 활성산소(ROS) 생성 정도를 확인한 결과, 유파틸린을 용량 의존적(0, 10, 25, 40, 50, 100μM)으로 처리한 세포주 내 DCF 형광이 용량 의존적으로 증가하며, 활성산소를 유도함을 확인하였다(도 3A).
또한 활성산소 변화와 연관된 세포 내 지질과산화 양상 분석을 실시한 결과, 유파틸린에 의해 난소암 세포질 내 지질과산화가 증가함을 확인하였다(도 3B).
유파틸린을 난소암 세포주에 농도 의존적으로 처리하여 48시간 인큐베이션 시킨 다음 fluo-4 또는 rhod-2로 염색 후 FACS 분석을 통해 난소암 세포질 또는 미토콘드리아 내 칼슘 농도를 확인한 결과, 난소암 세포에서 유파틸린이 농도 의존적으로 세포질 또는 미토콘드리아 내 칼슘 농도를 증가시키는 것을 확인하였다(도 3C, 3D).
또한, 유파틸린에 의한 미토콘드리아 막 전위 변화를 확인하기 위하여 유파틸린을 난소암 세포주에 처리하여 48시간 인큐베이션 시킨 다음 JC-1 염색 후 FACS 분석을 통해 난소암 세포 내 미토콘드리아 막 전위가 유파틸린에 의해 용량 의존적으로 감소함을 확인하였다(도 3E).
4. 유파틸린에 의한 난소암 세포 내 신호전달기전 조절 양상 분석
난소암 세포 내 유파틸린에 의해 유도되는 세포의 증식 억제 및 세포 사멸에 영향을 미치는 신호전달메커니즘을 확인하기 위하여 증식과 연관된 PI3K, ERK1/2 신호전달물질의 인산화 양상을 용량 의존적(0, 10, 25, 50μM)으로 확인한 결과, 먼저 유파틸린은 난소암 세포주 ES2, OV90 세포에서 용량 의존적으로 작용하여 세포 주기 관련 단백질인 p-cyclin D1의 발현을 감소시키는 것으로 나타났다(도 4A).
또한, 유파틸린은 AKT-P70S6K-S6 인산화, p-ERK1/2, p-JNK, p-P38MAPK, p-P90RSK 단백질의 인산화를 감소시키는 것으로 나타났다(도 4B-4H).
이를 통해, 유파틸린은 난소암 세포 내에서 PI3K/AKT, MAPK 신호전달기전을 억제함으로써 세포증식을 억제하는 것을 확인하였다.
이 후, 난소암 세포 내 AKT, ERK1/2, JNK, P38 억제제를 유파틸린과 병용 처리하였을 때 세포 증식 억제에 있어 시너지 효과가 나타나는 것을 확인하였으며 (도 5A), 이 외에도 앞서 확인한 단백질 인산화 양상 역시 유파틸린 단독 처리 시보다 각 신호전달기전 억제제와 병용 처리하였을 때 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 5B-5I).
이를 통해, 유파틸린과 PI3K, MAPK 억제제를 병용하였을 때 난소암 세포 증식을 더욱 효율적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
5. 유파틸린에 의한 난소암 세포 주 내 소포체 스트레스 변화 양상 분석
유파틸린의 용량 의존적 처리(0, 10, 25, 50μM)를 통해 ES2, OV90 세포 주 내 소포체 스트레스 변화 양상을 확인하기 위해 소포체 스트레스 반응 인자인 inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α), activating transcription factor 6α (ATF6α), PKR-like ER resident kinase (PERK), growth arrest- and DNA damage-inducible gene 153 (GADD153), eukaryotic translation-initiation factor 2α (eIF2α), glucose-regulated protein 78 (GRP78)을 포함하는 단백질의 발현을 확인한 결과, 유파틸린이 용량 의존적으로 난소암 세포 주 내에 소포체 스트레스를 증가시키는 것을 확인하였다(도 6).
6. 유파틸린에 소포체-미토콘드리아 축 조절 및 세포 내 칼슘 이온 조절을 통한 미토콘드리아 기능 이상 분석
유파틸린 처리에 의하여 소포체-미토콘드리아 축을 조절하는 단백질들의 발현을 확인한 결과, 소포체와 미토콘드리아 표면에 존재하는 단백질들의 발현이 증가함에 따라 소포체-미토콘드리아 접촉현상이 증가하고 이에 따라 소포체로부터 칼슘 이온 분비가 일어나며 이는 미토콘드리아 내 칼슘 이온 농도 증가로 이어지는 양상이 나타나게 됨을 야기하는 원인이 되었다(도 7A).
이 외에도 세포 내 칼슘이온을 조절하는 2-APB, BAPTA, ruthenium red를 유파틸린과 병용 처리하였을 때 유파틸린에 의해 감소하였던 난소암 세포 증식이 각 칼슘 조절인자의 농도를 증가시킬수록 증가함을 확인하였다(도 7B).
이와 유사하게 유파틸린에 의하여 증가하였던 세포 내 칼슘 이온, 미토콘드리아 칼슘 이온 역시 칼슘 조절인자 처리에 따라 기저레벨로 감소함이 나타났다 (도 7C, 7D).
마지막으로 미토콘드리아 막 전위도 유파틸린 처리하였을 때와 비교시 기저레벨 수준으로 감소함에 따라(도 7E) 유파틸린에 의한 난소암 세포 사멸양상은 세포 내 칼슘 이온을 조절함에 따라 야기됨을 확인할 수 있었다.
7. 유파틸린에 의한 난소암 세포 주 내 자가포식(autophagy) 변화 양상 분석
유파틸린에 의해 난소암 세포 내 자가포식 양상을 확인하기 위하여 자가포식을 검증할 수 있는 단백질들의 발현을 유파틸린 용량 의존적 처리 시 웨스턴블롯을 통하여 확인한 결과, 난소암 세포 내 유파틸린의 처리는 소포체-미토콘드리아 접촉을 통하여 과도한 칼슘 이온 분비를 야기시키고 이는 곧 오토파고좀(autophagosome) 형성을 억제하는 양상을 나타냄을 확인하였다(도 8).
8. SERPINB11 knockdown과 유파틸린 처리에 의한 난소암 세포 특성 변화 분석
유파틸린과 siRNA를 이용한 난소암 발달 관련 바이오마커인 SERPINB11의 발현 억제를 통하여 난소암 세포 내 특성 변화를 분석한 결과, 난소암 세포의 증식은 SERPINB11을 억제하였을 때 감소하였으며, 유파틸린 처리와 SERPINB11 억제를 동시에 진행하였을 때 그에 대한 세포 증식 억제양상은 더욱 두드러지게 나타났다(도 9A).
이와 반대로 세포 사멸 양상은 유파틸린과 siSERPINB11 적용 시 ES2 세포내에서 유의적으로 확인되었으며(도 8B), 미토콘드리아 막 전위 감소 역시 유파틸린과 siSERPINB11 동시에 적용 시 컨트롤 세포 및 각각 단독 처리 시 보다 증가함을 확인할 수 있었다(도 8C).
세포 내 칼슘 이온의 경우 siSERPINB11에 의한 유의성은 나타나지 않았지만, 미토콘드리아 칼슘 이온 레벨의 경우 유파틸린 처리와 SERPINB11 유전자 발현 억제를 동시에 진행하였을 때 더욱이 증가함을 확인할 수 있었다(도 9D, 9E).
하지만 이러한 양상은 세포주기 변화에는 영향을 미치지 않았다(도 9F).
9. 유파틸린과 항암제 단독, 병용 처리에 따른 SERBPINB11 발현, 세포 증식 및 사멸 변화 확인
난소암 세포 내 유파틸린과 난소암 항암제로 사용되는 시스플라틴, 파클리탁셀을 단독 또는 병용 처리하였을 때 SERPINB11의 발현을 확인한 결과, 각 케미컬을 단독으로 처리하였을 때 보다 병용 처리하였을 때 SERPINB11의 발현이 더욱이 감소함을 확인하였다(도 10A).
이와 유사하게 세포 증식 역시 유파틸린과 시스플라틴 또는 유파틸린과 파클리탁셀을 병용 처리하였을 때 세포증식 억제에 있어 시너지 효과를 나타내었으며 (도 10B), 이와는 반대로 세포 사멸양상의 경우 병용처리 시 더욱이 증가함을 확인할 수 있었다(도 10C).
결과적으로 유파틸린은 기존 항암제와 같은 세포 사멸 효율을 나타내며, 이들과 병용 처리 시 난소암 세포 사멸 효율이 더욱 증가함을 확인하였다.
10. 난소암 3D 배양세포 및 자가이식 동물모델 내 유파틸린의 난소암 병변 성장 억제효과 확인
난소암 2D 배양세포 내에서 확인된 결과들을 3D 배양세포를 통하여 보다 유파틸린의 효과를 검증한 결과, 3D 스페로이드 배양세포의 크기를 줄이는 효과를 확인하였으며(도 11A), 동일 조건 내 SERPINB11을 면역형광염색을 통하여 분석한 결과 난소암 바이오마커인 SERPINB11의 발현 역시 감소하는 양상을 나타내었다(도 11B).
이 후, 유파틸린의 독성 여부를 측정하기 위하여 제브라피쉬 배아를 대상으로 독성평가를 실시한 결과, 유파틸린의 용량 의존적 처리에서 제브라피쉬 배아의 생존과 심박수 및 발달에 큰 형향을 미치지 않는 것을 확인하였다(도 11C).
뿐만 아니라, 난소암 세포 주인 ES2, OV90 세포를 대상으로 용량 의존적으로 유파틸린을 24시간 동안 처리 및 CM-Dil dye로 염색하여 제브라피쉬의 난황에 이식하여 72시간 뒤 관찰한 결과, 제브라피쉬의 난황에 이식된 난소암 세포를 통한 종양 형성이 각각 유파틸린에 의해 용량 의존적으로 억제된 것을 확인하였다(도 11D).
이를 통해, 유파틸린은 3D 난소암 세포 및 제브라피쉬 제노그래프트 모델에서 유의적으로 종양 형성을 억제하는 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
11. 유파틸린에 의한 혈관형성 억제 양상 분석
다음으로 종양 형성과 암 전이에 중요한 역할을 담당하는 혈관형성 양상을 유파틸린 처리에 따라 분석하는 실험을 진행하였다. 이를 분석하기 위하여 혈관형성을 확인하는데 유용한 모델인 fli-1 형질전환 제브라피쉬 모델을 사용하여 유파틸린을 용량 의존적으로 처리한 결과, 제브라피쉬 혈관형성이 유파틸린에 의하여 파괴됨을 확인할 수 있었다(도 12A).
또한, 동일한 조건 처리에 따른 제브라피쉬의 RNA를 추출 후 cDNA를 합성하여 혈관형성 관련 유전자의 mRNA 발현을 확인한 결과, 혈관형성 관련 유전자의 발현이 유파틸린에 의하여 유의적으로 감소함을 확인할 수 있었다(도 12B-12F).
더불어, 도 13을 통해 유파틸린 처리에 따른 난소암 세포 사멸 기전을 개략적으로 확인할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (10)
- 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 유파틸린은,
난소암 세포의 증식을 억제하고, 상기 세포의 사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 유파틸린은,
난소암 세포 내 산화 스트레스를 유발하고, 상기 세포 내 세포질 또는 미토콘드리아의 칼슘 이온 농도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 유파틸린은,
난소암 발달 바이오마커인 SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 유파틸린은,
난소암 세포에 따른 종양 형성 또는 혈관 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은,
PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제 및 항암제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상과 병용되는 것을 특징으로 하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 유파틸린(eupatilin); 및
PI3K/AKT 또는 MAPK 신호전달기전 억제제, SERPINB11의 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성 억제제 및 항암제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상;을 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는 난소암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 유파틸린(eupatilin)을 유효성분으로 함유하는, 인 비트로(in vitro)에서 난소암 세포의 증식을 억제하는 시약 조성물.
- 사람을 제외한 동물에 유파틸린(eupatilin)을 처리하는 단계를 포함하는, 난소암 세포 증식 억제 방법.
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| J Cell Physiol 2018* * |
| Oncology Letters 12:2894-2899 (2016) 1부.* * |
| Seminars in Cancer Biology 59 (2019)147-160 (2019.5.22.) 1부.* * |
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