KR20210119453A

KR20210119453A - 치주염 치료 및 치간 유두 재생용 조성물

Info

Publication number: KR20210119453A
Application number: KR1020217026391A
Authority: KR
Inventors: 지오바니 프러시아; 클라우디아 프러시아; 줄리아 카타리니 마스텔리
Original assignee: 마스텔리 에스.알.엘.
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2020-01-24
Publication date: 2021-10-05
Also published as: EP3914258A1; UA128021C2; ES2971220T3; AU2020211076A1; JP2022518031A; EP3914258B1; BR112021014177A2; CN113286599A; US20220079974A1; WO2020152643A1; MX2021008687A; FI3914258T3; HUE065157T2; IL285012A; CA3124769A1; ZA202104363B; PL3914258T3; MA54818A; DK3914258T3; IT201900001081A1

Abstract

본원은, 치간 유두의 재생을 위한 치료적 및/또는 미용적 치료 또는 절치간 유두의 퇴축(검은 삼각형 증후군(black triangle syndrome))의 치료적 및/또는 미용적 치료 또는 치주염의 치료적 및/또는 미용적 치료에서 활성 물질로 사용하기 위한 조성물로서, 히알루론산 및 천연 공급원으로부터 추출된 폴리뉴클레오타이드의 혼합물을 포함하는, 조성물을 기술한다.

Description

치주염 치료 및 치간 유두 재생용 조성물

본 발명은 치주염의 치료적 및/또는 미용적 치료 및 치간 유두의 재생에 있어 활성을 갖는 조성물에 관한 것이다.

치주염은 치주 조직의 염증을 특징으로 하는 질환이다. 이는 서방 국가의 사람들 사이에서 가장 만연한 만성 염증성 질환 중 하나이며, 이탈리아에서는 성인의 약 10 내지 15%에서 심각한 형태로 발병하는 것으로 추정되며 2 내지 30%에서 가벼운 형태로 발병하는 것으로 추정된다. 치주염은 치아 요소 손실의 주요 원인인데; 이는 심각한 기능적 결손의 원인이 되는 동시에, 미소 심미를 떨어뜨려 심리적 영역에 상당한 영향을 미치면서 관계에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

치주염의 특징적인 징후는 치아가 치조에 부착된 상태를 잃어가는 것으로, 이는 치주낭, 치아 동요, 출혈성 잇몸, 농양 및 화농의 형성을 일으켜서, 결국에는 하나 이상의 치아의 손실로 이어진다.

통상적으로, 치주염 치료에는 무엇보다도 박테리아와 염증을 억제하는 것이 수반되며, 그 직후에는, 치아 부착을 회복하고 치은낭과 골연하낭(bone pocket)을 제거하기 위해, 손실된 치주 경조직 및 연조직을 재생하는 후속 단계가 필수적이 된다.

치간 유두는, 2개의 인접한 치아 사이의 공간을 차지하며 유리 치은연이 꽃줄 모양의 패턴으로 치열궁에서 이어지도록 하는 유리 치은의 일부이다. 상기 유두는, 생물학과 치아의 근위 부분의 코팅에 있어 의미가 있을 뿐만 아니라, 특히 전방 부위에서, 중요한 심미적 의미를 가지고 있다. 심미적 목적을 위한 모든 치간 조직의 보존에 대한 명백한 관심은 Evian과 동료들에 의한 1985년 논문(Evian CI, Com H, Rosenberg ES. Retained interdental papilla procedure for maintaining anterior esthetics. Compend Contin Educ Dent 1985;6(l):58-64)에서 시작되었으며, 이는 특정 심미적 목적을 갖는 수술 방법을 기술하고 있으며, 이를 "유지된 치간 유두 수술(retained interdental papilla procedure)"로 정의하고 있다.

치은 조직의 이 부분의 손실은, 특히, 가능한 보존 및 재생 기법과 관련하여, 연구의 주제이다. 실제로, 치아 미학은 치과 의사와 환자 모두에게 다른 무엇보다 점점 더 중요해지고 있다. 실제로, 상악 전치 사이의 치간 유두의 존재는 중요한 심미적 구성 요소이다. 치간 유두의 퇴축은 여러 기능적 문제뿐만 아니라 소위 검은 삼각형(black triangle)의 형성("검은 삼각형 증후군" 또는 "절치간 유두의 퇴축")과 같은 심미적 문제를 유발한다.

1998년에, Nordland와 Tarnow는 특정 척도를 사용하여 유두 높이의 손실을 분류하였고, 이 척도는 여전히 널리 사용되고 있으며 4개의 등급, 즉 정상, 등급 I, 등급 II, 및 등급 III을 판정한다(Nordland WP, Tarnow DP. A classification system for loss of papillary height. J Periodontol 1998;69:1124-6). Nordland와 Tarnow에 의해 판정되는 등급은 하기의 해부학적 기준을 사용한다:

1) 치간 접촉점;

2) CEJ(백악법랑질 경계(Cementum Enamel Junction))의 치근측/안면측(apical/facial) 확장;

3) CEJ의 치관측/인접면(coronal/proximal) 확장.

이들 등급은 하기에 간략하게 설명되어 있다:

- 정상: 유두가 접촉점까지 치간 공간을 채운다.

- 등급 I: 유두의 끝이 CEJ의 치관측 부분과 접촉점 사이에 위치한다(공간은 존재하지만 치관측/인접면 CEJ는 보이지 않음).

- 등급 II: 유두의 끝이 치관측/인접면 CEJ에 대해 치근측에 위치하지만 안면측 CEJ와 수평을 이룬다(치관측/인접면 CEJ가 보임).

- 등급 III: 유두의 끝이 안면측 CEJ에 대해 치근측에 위치한다.

치간 조직 손실이 이미 발생한 경우, 재건 목적을 가진 수많은 기법을 구현할 수 있다. 이 조직 결손을 해결하기에 적합한 것으로 문헌에서 제안된 방법들은 모두 합쳐, 수술적 기법과 비수술적 기법으로 나눌 수 있지만, 수술적 기법과 비수술적 기법이 종종 서로 조합될 수 있기 때문에 이러한 구분은 단지 서술적일 뿐이다.

수술적 재건 기법

치간 조직 결손을 교정하기 위한 목적을 가진 수많은 수술 전략이 문헌에 기술되어 있다. 그러나, 인용된 지식들은 사례 연구로 제한된 경우가 많다.

1992년에, Beagle은 상부 중절치 사이의 치간 유두를 재현하기 위해 유경 플랩 기법(pedunculated flap technique)이라는 수술 방법을 제안하였다(Beagle JR. Surgical reconstruction of the interdental papilla: case report. Int J Periodontics Restorative Dent 1992; 12(2): 145-51). 이 기법의 적용 가능성은 큰 치간 부위로 제한되며, 결합 조직의 더 많은 존재로 인해 두꺼운 생물형에 의해 촉진될 가능성이 있다.

1994년에, Aubert와 동료들은 관련된 조직에 대한 영양 공급을 더 많이 보존하기 위해, 심부 회전된 결합 조직 플랩 방법(deep rotated connective tissue flap method)을 제안하였다(Aubert H, Bertrand G, Orlando S, Benguigui F, Acocella G. Lembo connettivale profondo di rotazione per ricostruire la papilla interdentale. Minerva Stomatologica 1994;43 (7-8):351-357). 그러나, 이 기법은 한 번에 하나의 유두에 사용할 수 있다는 단점이 있다.

결합 조직 충전재의 유용성에 대한 직관을 기반으로 하지만 수술의 전문적 방법을 단순화하기 위해, 1996년에 Han과 Takei는 반월형 치관측으로 재배치된 유두 기법(semilunar coronally repositioned papilla technique)을 제안하였다(Han TJ, Takei HH. Progress in gingival papilla reconstruction. Periodontol 2000 1996;11:65-8). 이 방법은 이층 기법(bilaminar technique)의 강화된 신뢰성에서 영감을 받았으며, 부분 두께 플랩(partial thickness flap) 아래에 결합 조직 이식편을 사용한다. 이 기법의 장점 중 하나는 결합 조직과 위에 놓인 플랩으로부터의 이중 혈액 공급이며, 이는 이식편 생존에 유리하다(Langer Β, Langer L. Subepithelial connective tissue graft technique for root coverage. J Periodontol 1985;56(12):715-20). 이층(bilaminar) 전문적 방법의 사용이 이전에 Aubert 등(1994)에 의해 제안된 방법에 비해 실질적인 이점을 가져온다는 직관에도 불구하고, Han과 Takei가 도입한 치간 조직 복합체의 치관측 이동은 여전히 실제적인 기술적 어려움을 나타낸다.

1998년에, Azzi 등은, 이전에 기술된 것과 유사한 접근법이지만 잠재적으로 이의 적용 가능성을 개선하는 몇 가지 변경 사항을 갖는 엔벨로프 기법(envelope technique)을 제안하였다(Azzi R, Etienne D, Carranza F. Surgical reconstruction of the interdental papilla. Int J Periodontics Restorative Dent. 1998;18(5):466-73).

마지막으로, 유의한 조직 결손과 관련된 치료적 어려움과 장기적인 안정성에 대한 탐색으로 인해, 2001년에 Azzi 등은 자가 골 이식편의 사용을 제안하였다(Azzi R, Takei HH, Etienne D, Carranza FA. Root coverage and papilla reconstruction using autogenous osseous and connective tissue grafts. Int J Periodontics Restorative Dent 2001;21(2):141-7).

일반적으로, 전술된 수술적 재건 요법은 심미적-해부학적 절충안을 만들어 치주 연조직과 경조직 사이의 생리학적 관계를 변경한다. 임상적 결과는 치아 요소와 새로운 치간 조직 사이에 치주낭, 또는 잘해야, 긴 접합 상피가 형성된다는 것이다. 동시에, 조직 간의 정상적인 관계의 붕괴는 장기적으로, 결과에 대한 높은 불확실성을 초래한다.

비수술적 재건 기법

비수술적 재건 기법은 기본적으로, 치간 조직의 존재와 관련된 비-치은 해부학적 결정 요인을 수정하는 것을 목표로 한다. 따라서, 이들의 사용은 치간 공간 및/또는 접촉점과 뼈 크레스트(bone crest) 사이의 거리에 작용하는 것을 가능하게 한다. 이들 기법에는 세 가지 유형의 접근법이 제안된다:

· 수복/보철

· 교정

· 소파술 및 섬유아세포 주사

수복/보철 치료의 잠재력은 치아의 치관측 형태를 수정하는 데 있으며; 따라서, 더 많은 치근측 접촉점을 생성하거나, 치간 이개 폐쇄를 유도하거나, 치간 공간을 줄일 가능성이 있다(Prato GP, Rotundo R, Cortellini P, Tinti C, Azzi R. Interdental papilla management: a review and classification of the therapeutic approaches. Int J Periodontics Restorative Dent 2004;24(3):246-55). 연조직의 증식 반응을 유도할 목적으로 새롭고 더 유리한 해부학적 결정 요인을 재현할 가능성은 또한, 소위 검은 삼각형의 심미적 폐쇄를 초래한다. 중요한 것은, 치아의 형태학적 수정 정도가 연조직의 예상되는 반응을 기반으로 평가되어야 한다는 것이다. 따라서, 치아의 전체 재건 폐쇄로 유두가 없는 치간 부위를 교정하는 것은 좋은 관행으로 간주되지 않는다. 실제로, 결과적인 과잉 교정은 원치 않는 조직 반응을 유발할 수 있다.

교정 치료는 또한 해부학적 결정 요인을 수정하지만, 이 경우, 전체적으로 더 생리적인 접근법으로 수행된다. 치주 질환은, 뼈 흡수 및 연조직 퇴축 문제와 함께, 특히 전상부 부위에서, 치아 변위를 유발한다. 지지 조직이 축소되고 염증이 생기면 치아 요소는 이동, 경사 및 플레어링(flaring) 움직임으로 기능적 힘에 반응한다. 이는 해부학적 결정 요인 사이의 관계 변화로 인한 치간 조직 손실의 강조를 초래한다. 따라서, 적합한 치주 요법 후에, 교정 치료가 교정 목적에 유용할 수 있다(Cardaropoli D, Re S, Corrente G, Abundo R. Reconstruction of the maxillary midline papilla following a combined orthodontic-periodontic treatment in adult periodontal patients. J Clin Periodontol 2004;31(2):79-84; Cardaropoli D, Re S. Interdental papilla augmentation procedure following orthodontic treatment in a periodontal patient. J Periodontol 2005;76(4):655-61; Melsen Β, Agerbaek N, Markenstam G. Intrusion of incisors in adult patients with marginal bone loss. Am J Orthod Dentofacial Orthop 1989;96(3):232-41). 그러나, 교정 요법조차도 적용 한계가 있다. 가능한 앵커링(anchoring) 곤란에 관계없이, 실제로, 명백한 제한은 악간 관계(interarch relationships)에서 비롯된다. 이러한 이유로, 교정 요법은 종종, 최종 단계에서, 보존적 보철 교정에 의해 지원된다.

1985년에, Shapiro는 재성장을 자극하기 위한 유두 조직의 주기적 소파술 절차를 기술하였다(Shapiro A. Regeneration of interdental papillae using periodic curettage. Int J Periodontics Restorative Dent 1985;5(5):26-33). 3개월 동안 15일마다 반복되는 이 간단한 조작은 연조직 증식을 유도할 수 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 이 기법은 매우 공격적인 치주 질환의 경우에만 타당해 보이는 선택이 될 수 있으며, 어쨌든, 저자가 치료한 모든 사례에서 긍정적인 결과를 얻지는 못하였다.

2007년에, 치간 조직에 섬유아세포를 주사하는 제안이 발표되었다(McGuire MK, Scheyer ET. A randomized, double-blind, placebo-controlled study to determine the safety and efficacy of cultured and expanded autologous fibroblast injections for the treatment of interdental papillary insufficiency associated with the papilla priming procedure. J Periodontol 2007;78(l):4-17). 상기 저자들은 연속적인 양의 자가 섬유아세포(FBL)의 주사에 의해 대표되는 비수술적 방법을 기술하였다. 이 전문적 방법의 기초는 이들 세포에 기인한 영양 역할에 있다. FBL은, 콜라겐 기질과 섬유질을 생성함으로써, 잇몸의 건강을 치유하고 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 따라서, 이들 세포를 사용함으로써 유두 재성장을 촉진할 수 있다는 가설이 세워졌다. 그러나, 제안된 전문적 방법의 특성으로 인해 외래 환자에 대한 적용 가능성이 제한된다.

보다 최근에는, 전통적인 요법 외에도, 히알루론산의 잇몸 침투에 의한 덜 침습적인 치료가 제안되었다. 치료는 결손된 유두 조직을 충전재로 채움으로써 수행된다. 이 충전은, 용적을 생성하고 유두의 결손된 부위를 채우기 위해, 충전재로서 작용하는 가교된 히알루론산을 사용함으로써 수행된다(Bertl K, Gotfredsen K, Jensen SS, Bruckmann C, Stavropoulos A. Can hyaluronan injections augment deficient papillae at implant-supported crowns in the anterior maxilla? A randomized controlled clinical trial with 6 months follow-up. Clin Oral Implants Res. 2017 Sep;28(9):1054-1061(a)). 이것이 침투되는 조직에서 용적 효과를 생성하는 가교된 히알루론산은, 분해가 매우 느리게 발생하기 때문에, 심지어 수개월 동안 지속될 수도 있다. 실제로, 상기 분자는 가교 단계를 통해 수행된 화학적 개질 처리의 결과로, 히알루로니다아제 분해로부터 보호된다. 그러나, 획득된 결과는 상충되며, 부작용이 발생하지 않는 것이 아니다(Bertl K, Gotfredsen K, Jensen SS, Bruckmann C, Stavropoulos A. Adverse reaction after hyaluronan injection for minimally invasive papilla volume augmentation. A report on two cases. Clin Oral Implants Res. 2017 Jul;28(7):871-876)(b)).

본 발명은, 바람직하게는 국부 및/또는 침투 경로를 통한, 히알루론산 및 폴리뉴클레오타이드의 공동 투여가 치주염 및 치간 유두의 재생 모두에 긍정적인 효과를 나타내며, 별도로 사용된 구성 요소들의 투여보다 우수한 결과를 획득할 수 있는, 상기 구성 요소들 간의 상승작용을 나타낸다는 점에 대한 인정을 기초로 한다.

본 발명자들은 치주염 및 치간 유두의 퇴축을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 검은 삼각형 증후군과 관련하여, 폴리뉴클레오타이드와 히알루론산의 조합이 침투 부위에서 항염증, 영양 및 생물 자극제 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 가교되지 않는 것이 바람직한 히알루론산과 폴리뉴클레오타이드의 조합을 포함하는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 빠르게 재흡수된다는 것이 발견되었다. 따라서, 선행 기술(예를 들어, EP 1525011 및 Bertl 등에 의한 전게 간행물(2017) 참조)에 기술된 가교된 히알루론산 침투와 비교하여, 이 경우에서, 이것은 단순한 충전 치료가 아님을 인정하는 것이 중요하다.

폴리뉴클레오타이드와 히알루론산의 생화학적 특성 덕분에, 실제로, 본 발명은 항염증 효과와 조직의 생리적 반응을 달성할 수 있으며, 이는 치간 유두의 현저하고 자발적인 재생 및 조직 영양기능의 개선을 촉진할 수 있다.

추가적인 이점은, 국부 및 침투 경로를 통한 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물의 투여가, 국소 마취를 사용하지 않더라도 환자에 대해 내약성이 좋고 그다지 불쾌하지 않으며; 치료가 빠르고 비침습적이고; 치료가 반복 가능하고 환자의 일상 생활에 불편감이 없으며, 환자는 수술 후 발생하는 것과는 달리, 정상적인 사회 생활과 정상적인 식단을 즉시 재개할 수 있으며; 부작용이 보고되지 않았으며; 치료가 매우 효과적이므로 환자가 매우 만족해한다는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 폴리뉴클레오타이드와 히알루론산을 유효 성분으로 포함하는, 상승작용 효과를 갖는 조성물, 및 본 설명의 필수적인 부분을 형성하는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 응용 분야에서의 이의 용도이다.

히알루론산(HA)은 글리코사미노글리칸 계열에 속하는 황 무함유 중합체이다. 이는 포유류 조직에 편재하고, 비분지형 구조를 가지고 있으며, 글루쿠론산과 N-아세틸글루코사민으로 구성된 이당류의 규칙적인 반복으로 구성된다.

HA의 크기는 다양하지만, 100만 달톤을 초과하여, 일부 조직에서는 3백만 내지 9백만 달톤에 이른다. 처음에, HA는 1934년에 Mayer에 의해 유리체의 히알로이드 물질에서 분리되었으며, 따라서 수년 동안 HA는 특별한 생물학적 역할없이 특별한 친수성 능력을 갖는 충전 및 구조 물질로 간주되었다. 단지 지난 10년 동안, 특히 CD44 및 RHAMM과 같은 HA에 대한 조직 수용체의 발견 이후, 이 중합체의 생물학적 역할에 관심이 집중되었다. 따라서 조직 재생 및 복구와 관련된 더 복잡한 과정에서의 활성 물질로서의 HA의 역할에 대한 지식이 확대되었다. 따라서, HA는 더 이상 불활성 분자로 간주되지 않으며, 세포 이동 및 복제, 혈관 신생, 조직 성장 및 성숙과 같은 중요한 생물학적 과정에 적극적으로 관여하는 분자로 간주된다.

본 발명의 범위 내에서, 히알루론산은 그 자체로 사용되거나, 예를 들어 나트륨으로, 다양하게 염화될 수 있다.

전형적으로, 히알루론산 또는 이의 나트륨염은 500 내지 3000 킬로달톤, 바람직하게는 600 내지 1600 킬로달톤의 분자량으로 사용된다. 본 발명의 범위 내에서 사용 가능한 히알루론산의 추가적인 분자량은 700 킬로달톤, 800 킬로달톤, 900 킬로달톤, 1000 킬로달톤, 1200 킬로달톤, 1400 킬로달톤, 1600 킬로달톤, 1800 킬로달톤, 2000 킬로달톤, 2200 킬로달톤, 2400 킬로달톤, 2600 킬로달톤, 2800 킬로달톤이다.

가교되지 않은 히알루론산을 사용하는 것이 바람직하다.

용어 "폴리뉴클레오타이드"는, 수 평균 분자량을 예를 들어 약 250 킬로달톤으로 유지하면서, 바람직하게는 0.5 킬로달톤 내지 3000 킬로달톤, 더 바람직하게는 30 킬로달톤 내지 2000 킬로달톤 범위의 분자량 분포를 갖는 핵산 중합체 사슬, 바람직하게는 DNA의 분획을 나타내도록 한 것이다. 상기 DNA 중합체 사슬의 분획은, DNA 사슬의 분자량을 감소시키기 위한 DNA 사슬의 부분적 단편화 단계와, DNA의 정보 능력을 제거하기 위한 DNA의 부분적 탈퓨린화 단계를 포함하는 것이 바람직한 공정을 사용하여, 동물 또는 식물 천연 공급원, 예를 들어 어류 정자 또는 식물로부터 추출함으로써 수득되는 것이 바람직하다.

DNA 탈퓨린화의 바람직한 백분율은 바람직하게는, 원래 존재하는 총 퓨린 염기에서 제거된(즉, 퓨린 결여 부위) 1% 내지 5% 퓨린 염기의 범위이다. 바람직한 탈퓨린화 백분율은 2% 내지 2.5%이다. 본 발명의 범위 내에서 사용 가능한 폴리뉴클레오타이드의 또 다른 탈퓨린화 백분율은 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%이다.

전술한 것으로부터, PN의 특성은 하기를 거치지 않은 통상적인 폴리뉴클레오타이드의 특성과 상당히 다르다는 것이 분명하다:

· 부분적 탈퓨린화,

· 바이러스 및 프리온에 대한 살균 기법,

· 건조 시 순도 98%를 초과하고 단백질의 양이 0.5% 미만이고 분자량 범위가 0.2 내지 3000 킬로달톤인 제품의 정제 절차.

PN이 섬유아세포, 내피 세포 및 기타 세포에서 유사 분열을 유도하는 능력이 있다는 것이 공지되어 있고 문서화되어 있다. 이들은 조직 복구를 자극하는 데 사용되어 왔으며, 많은 실험 모델은 세포외 기질 분자의 엑스 노보(ex novo) 합성을 촉진하는 놀라운 능력을 보여주었다.

모든 상처 치유 과정에서, 과학 문헌은 PN이 손상 복구에 긍정적인 효과를 갖다는 것을 확인하였다. PN은 또한 많은 염증 인자의 작용을 조절하고 생리적 성장 인자와 상호 작용하는 놀라운 능력을 가지고 있으며, 이는 이들 분자를 상이한 세포주들의 성장 및 이의 분비 활성에 있어 매우 중요하고 생물학적으로 매우 높은 활성을 갖도록 만든다.

본 발명에서 사용되는 폴리뉴클레오타이드는, 수 평균 분자량을 예를 들어 약 250 킬로달톤으로 유지하면서, 바람직하게는 0.2 킬로달톤 내지 3000 킬로달톤, 보다 바람직하게는 30 킬로달톤 내지 2000 킬로달톤 범위의 분자량 분포를 갖는다. 본 발명의 범위에서 사용되는 폴리뉴클레오타이드의 분자량 분포는 또한 하기 범위 내에 포함될 수 있다: 5 내지 2500 킬로달톤; 50 내지 1500 킬로달톤; 100 내지 1000 킬로달톤.

본 발명에 따른 조성물은 하기를 포함한다:

- 전술된 히알루론산

- 전술된 폴리뉴클레오타이드(PN).

액체 제제(예를 들어, 주사 또는 국부 적용에 적합한 제제)의 경우, 적합한 오스몰 농도를 얻기 위해, 예를 들어, 폴리올이 사용된다. 바람직한 폴리올은 0 mg/ml 내지 50 mg/ml 농도의 만니톨이다. 대략 중성인 pH(7.0 +/-1.0)를 보장하기 위해 완충제 시스템, 바람직하게는 인산염 완충제가 사용된다.

사용되는 만니톨은 유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 따른 주사 가능한 용도를 위한, 멸균, 무발열원, 제약 등급일 수 있다.

사용되는 인산염 완충제는 주사 가능한, 멸균, 무발열원 제약 등급일 수 있다.

액체 제제에 더하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 PN + HA 조합은 또한, 그 자체로 공지되어 있고 시중에서 예를 들어 Mastelli S.r.l.로부터 Nucliaskin® 오랄 케어로 입수 가능한 겔 제제의 형태로 사용될 수 있다.

사용되는 조성물은 전형적으로 하기를 포함한다:

- 1 mg/ml 내지 20 mg/ml, 바람직하게는 5 mg/ml 내지 12 mg/ml의 폴리뉴클레오타이드,

- 0.2:1 내지 2:1 범위 내의 폴리뉴클레오타이드/히알루론산 중량비를 갖는, 1 mg/ml 내지 20 mg/ml, 바람직하게는 5 mg/ml 내지 12 mg/ml의 히알루론산.

급성 또는 만성 치주염을 앓고 있는 환자에 대한 임상 시험에 의해, 치주염 치료에서의 전술된 조성물의 효과를 측정하였다. 하기 실험 섹션에서 자세히 기술된 이들 임상 시험에서, 본 발명의 범위에 속하는 상업적 조성물(20 mg/ml Newest - 등급 III 의료 기기 - CE 0373)을 환자에게 치주낭으로 및 국소 침투를 통해 전정으로 투여하였다. 수득된 결과는 투여된 조성물이 치료된 사례의 94%에서 치주낭의 깊이를 감소시킬 수 있었음을 보여준다. 작열감, 통증, 불편감, 출혈, 부기 및 발적과 같은 주관적인 매개 변수에서도 유의한 개선이 관찰되었다.

치간 유두의 재생에서의 전술된 조성물의 효과는 심미적 부위에서의 유두 손실, 일반적으로 "검은 삼각형 증후군"으로 지칭되는 유두 손실을 갖는 적어도 하나의 부위를 나타낸 환자에 대한 임상 시험에 의해 측정되었다. 하기 실험 섹션에서 자세히 기술된 이들 임상 시험에서, 본 발명의 범위에 속하는 상업적 조성물(20 mg/ml Newest - 등급 III 의료 기기 - CE 0373)을 환자에게 침투를 통해 유두 및 주변 영역(전정)으로 투여하였다. 수득된 결과는 투여된 조성물이 치료된 사례의 100%에서 유두의 임상상 개선을 유도할 수 있었음을 보여준다. 더욱이, 확장된 임상 연구에서 나타났듯이, 전술된 상업적 조성물의 침투에 의한 투여는 최신 기술(특히 Bertl K. et al., Clin Oral Implants Res. 2017 Sep;28(9):1054-1061(a) and Bertl K et al., Clin Oral Implants Res. 2017 Jul;28(7):871-876)(b))에서 기술된 부작용을 일으키지 않았으며, 이는 아마도 히알루론산과 폴리뉴클레오타이드의 조합 때문인 것으로 예상된다.

시험관내 시험에 의해, PN 및 HA를 포함하는 조성물의 상승작용 효과를 측정하였으며, 이는 인간 치은 섬유아세포의 성장 및 단백질 기질 침착에 대한 효과를 측정하는 것을 목표로 하는 하기 실험 섹션에 자세히 기술되어 있다. 수득된 결과는, HA 단독의 효과는 보통인 반면, 이것과 PN의 조합은 후자의 효과를 증가시킨다는 것을 보여준다. 따라서 HA와 PN을 조합함으로써, 세포 재생 및 단백질 기질 침착 측면에서 치은 섬유아세포에서 상승작용 효과가 획득된다는 결론을 내릴 수 있다. 이는 특히, 검은 삼각형 증후군의 치료와 치주 요법에서의 HA와 PN 조합의 특별한 효과를 설명할 수 있다.

마지막으로, 염증성 사이토카인에 대한 상기 제품의 조절 작용뿐만 아니라 PN과 HA의 조합을 포함하는 조성물의 국소 내약성을 확인하기 위해, 치주낭에서의 국소 염증과 금속단백분해효소의 존재를 평가하기 위한 연구가 수행되었다(구의액 수확 및 ELISA 방법으로 분석된 알파-2-마크로글로불린 및 MMP-9 마커 측정을 통해 평가됨).

이 연구에서는, 적어도 2개의 치주낭을 갖는 치주 질환을 앓고 있는 25명의 환자를 평가하였다. 모든 환자는 정상적인 위생 및 예방 표준 요법으로 치료를 받았으며, 또한 시험 MD는, 2개의 주머니 중 하나에, 무작위 방식으로, 치주낭에서의 단일 적용을 통해 사용되었다.

결과는 알파-2-마크로글로불린의 경우, 시험 MD로 치료된 치주낭의 100%가 개선(68% 개선)을 나타낸 반면, 치료되지 않은 군에서는 1 개의 주머니가 악화되었고 평균 개선은 63%였음을 보여준다.

MMP-9 매개 변수의 경우, 결과는, 시험 MD로 처리된 치주낭이 69% 개선을 나타낸 반면, 치료되지 않은 6개의 주머니가 악화되었으며(24%) 치료되지 않은 주머니의 평균 개선이 유의하게 더 낮음(49%)을 보여준다. 이들 결과는 각 환자가 자기 대조군 역할을 하므로 특히 유의하며, 즉, 환자가 치료된 주머니와 치료되지 않은 주머니를 모두 가지고 있어, 개인의 가변성으로 인한 간섭 가능성을 제거한다.

실험실에서는, 따라서 객관적인 블라인드 매개 변수를 사용하는 경우에는, 폴리뉴클레오타이드 + 히알루론산을 사용한 치료가, 특히 염증과 관련된 매개 변수를 조절 및 감소시키고 MMP9 활성을 감소시킴으로써, 표준 위생 및 예방 요법에 비해 개선을 유발하는 것으로 보인다. 또한 상기 기기의 높은 내약성과 생체 적합성을 분명히 보여준다.

실험 섹션

1. 치주 요법 - 임상 연구

이 연구에서는, 급성 치주염(3명) 또는 만성 치주염(12명)을 앓고 있는 남성 2명과 여성 13명을 비롯한 30 내지 83세의 15명의 환자를 치료하였다. 치주염은 치주 조직 염증으로 정의되며, 이는 치아가 치조에 부착되지 않게 하며, 이는 치주낭, 치아 동요, 출혈성 잇몸, 농양 및 화농의 형성을 초래하여 결국 하나 이상의 치아가 손실되게 만든다. 12/15명의 환자는 연구에 진입했을 때 질환에 친숙했고, 6/15는 흡연자였다. 각 환자는 지침에 따라 위생 및 예방 조치를 받은 다음, 폴리뉴클레오타이드 및 히알루론산 겔(20 mg/ml Newest - 등급 III 의료 기기 - CE 0373)로 치료받았다.

물질 및 방법:

각 환자는 3가지 주요 단계로 구성된 특정 치료 프로그램을 거쳤다. 총 3회의 방문에 대해, 각 단계에 대해 1회의 방문이 예약되었다. 프로그램은 하기에 자세히 기술되어 있다:

1) 사전치료 단계: 위생 및 예방 세션을 예약하고 수행한다(예를 들어, 치태, 치석 및 따라서 박테리아의 존재를 줄이기 위한 수동 및 초음파 요법).

매월 각 환자에 대해 평균 2 내지 3회의 20 내지 30분의 위생 및 예방 세션을 수행하였다. 각 환자는 이 단계에서 첫 번째 방문(V1)을 거쳤다.

V1에서, 주관적 매개 변수(환자가 보고한 증상)와 객관적 매개 변수(의사가 감지한 징후)를 기록하기 위해, 임상적으로 환자를 평가하였다.

2) 시험 의료 기기를 사용한 치료 단계: 깨끗이 세척된 후, 환자에게 폴리뉴클레오타이드와 히알루론산 겔(20 mg/ml Newest)을 국부 및 침투 경로를 통해 투여하였으며; 이 단계는 여러 세션으로 나뉘었다:

- 첫 번째 세션은 치주낭으로의 국부 적용과 전정으로의 국소 침투를 포함하였다.

- 매월 수행된 후속 세션들은 전정으로의 국소 침투만을 포함하였다.

각 환자는 이 단계에서 두 번째 방문(V2)을 거쳤다. V2에서는, 주관적 및 객관적 매개 변수들을 다시 평가하였다.

3) 유지 관리 단계: 폴리뉴클레오타이드 및 히알루론산 겔(20 mg/ml Newest)을 사용한 전정으로의 국소 침투 및 위생 세션을 3 내지 6개월마다 수행한다.

각 환자는 이 단계에서 연구의 마지막 방문(V3)을 거쳤다. V3에서는, 초기(기본) 상황과 비교하여 질환의 임상 경과를 평가하기 위해, 주관적 및 객관적 매개 변수들을 다시 평가하였다.

무딘 팁 어플리케이터(blunt tip applicator)를 사용하여 치주낭으로의 적용을 수행하였다.

전정으로의 국소 침투는, 적합한 국소 소독 후, 0.5 내지 1 cm 거리에서 30G 바늘을 사용하여 수행하였다.

결과:

연구가 끝날 무렵, 치료된 사례의 27%는 주머니 깊이가 2 mm 감소한 반면, 사례의 67%는 1 mm 감소를 나타냈다. 사례의 6%만 주머니 깊이가 변경되지 않은 채로 유지되었다.

연구 중에 V1(사전치료 단계), V2(치료 단계) 및 V3(유지 관리 단계)에서 평가된 주관적 매개 변수는 작열감, 통증, 불편감, 출혈, 부기 및 발적이었다. 시험된 모든 매개 변수는 시작 조건에 있어 개선을 나타냈다. 세부적으로:

0 내지 10점의 VAS 척도를 사용하여 평가한 통증 감소는 평균 67.3%였다. 실제로, 평균값은 V1에서의 3.7에서 V3에서의 1.2까지의 범위였으며, 평균 2.5점 감소하였다.

도 1의 그래프는 방문 V1부터 방문 V3까지 각 환자가 인지하는 통증 느낌의 감소를 보여준다.

0 내지 10점의 VAS 척도를 사용하여 평가한 작열감 감소는 평균 64.4%였다. 실제로, 평균값은 V1에서의 3.9에서 V3에서의 1.4까지의 범위었으며, 평균 2.5점 감소하였다.

도 2의 그래프는 방문 V1부터 방문 V3까지 각 환자가 인지하는 작열감 느낌의 감소를 보여준다.

0 내지 10점의 VAS 척도를 사용하여 평가한 불편감 감소는 평균 63.6%였다. 실제로, 평균값은 V1에서의 3.7에서 V3에서의 1.3까지의 범위었으며, 평균 2.3점 감소하였다.

도 3의 그래프는 방문 V1부터 방문 V3까지 각 환자가 인지하는 불편감 느낌의 감소를 보여준다.

0 내지 3점의 척도로 평가된 출혈 감소는 평균 64.7%였으며, 여기서 0은 출혈이 없음을 나타내고 3은 심한 출혈을 나타내며, 실제로, 평균값은 V1에서의 2.3에서 V3에서 0.8까지의 범위였으며, 평균 1.5점 감소하였다.

도 4의 그래프는 방문 V1부터 방문 V3까지 각 환자에 대해 획득된 출혈 감소를 보여준다.

결론적으로, PN + HA 조합을 함유하는 겔로 만성 및 일반적 치주 질환을 치료한 결과(11/15 사례 치료됨), 부기와 발적의 소실 측면에서 우수한 결과를 얻었다. 출혈과 같은 징후와 작열감, 통증, 불편감과 같은 증상도 60% 이상 개선되었다. 또한, 주머니 깊이 감소 측면에서 객관적인 개선이 있었다.

따라서, 치과 분야에서, PN + HA 조합을 함유하는 겔을 사용한 치료는, 고전적인 위생 및 예방 요법에 대한 반응을 개선하고 향상시키기 위한, 위생 및 예방 세션과 관련된 가치 있고 혁신적인 치료적 선택을 나타낸다.

2. 유두 재생(검은 삼각형 증후군)에 대한 임상 연구

이 연구에서는 남성 7명과 여성 3명을 비롯한 평균 연령 52세의 10명의 환자를 치료하였다. 연구 시작 당시, 2명의 환자는 흡연자였다. 모든 사례에서, 환자는 심미적 부위에서의 유두 손실, 일반적으로 "검은 삼각형 증후군"으로 지칭되는 유두 손실을 갖는 적어도 하나의 부위를 나타냈다.

물질 및 방법:

각 환자는 2가지 주요 단계로 구성된 특정 치료 프로그램을 거쳤다. 연구 중 각 단계에 대해 1회의 방문이 예약되었고, 치료 단계 후에 1회의 추적 관찰 방문이 예약되었으며, 총 3회의 방문이 예약되었다. 프로그램은 하기에 자세히 기술되어 있다:

1) 사전치료 단계: 위생 및 예방 세션을 예약하고 수행하는 단계(예를 들어, 치태, 치석 및 따라서 박테리아의 존재를 줄이기 위한 수동 및 초음파 요법). 모든 환자는, 매우 부드러운 칫솔과 치근측-치관측 방향으로 움직이는 양치 기법을 사용하여, 집에서 기계 세척을 수행하도록 지시받았다.

각 환자에 대해 매월 평균 2 내지 3회의 20 내지 30분의 위생 및 예방 세션을 수행하였다. 각 환자는 이 단계에서 첫 번째 방문(V1)을 거쳤다.

V1에서 사진을 촬영하였고 의사의 임상 평가와 환자 만족도를 기록하였다.

2) 시험 의료 기기를 사용한 치료 단계: 위생 및 예방 세션 이후 임상 사진이 안정화된 후 적어도 1개월째에, 환자에게 폴리뉴클레오타이드와 히알루론산 겔(20 mg/ml Newest)을 투여하였다.

침투 부위에 구강 세정제와 국소 소독제로 소독한 후, 유두와 주변 부위(전정)에 대체로 0.1 내지 0.2 ml 미만의 적은 투여량의 제품을 침투시켜서 감염 부위를 치료하였다. 전정으로의 국소 침투는 0.5 내지 1 cm 거리에서 30G 바늘을 사용하여 수행하였다.

총 3 내지 10회 침투를 목표로 하여 3 내지 6주 간격으로 치료를 반복하였다.

각 환자는 이 단계에서 두 번째 방문(V2)을 거쳤다. V2에서는, 치료 전에 촬영된 것과 비교한 사진 및 의사의 임상 평가와 환자 만족도에 대한 기록을 갖는 데이터 수집 양식을 작성함으로써, 효과를 문서화하였다.

결과:

환자의 주관적 평가는 통증, 치료 순응도, 및 상기 치료에 대한 만족도 측면에서 매우 긍정적이었으며, 하기와 같은 결과를 가졌다.

임상 결과는 매우 고무적이었다. 사분위수 척도를 기반으로 한 평가는 환자의 100%에서 개선을 나타냈다. 모든 사례는 유두의 임상적 개선을 나타냈지만, 이들 모두가 완전한 치유를 나타낸 것은 아니다.

평균적으로, 두 번째 또는 세 번째 세션 후에 재성장이 나타나기 시작했지만, 일부 경우에서는 일곱 번째 또는 여덟 번째 세션 후에 재성장이 시작되었다.

유두의 객관적인 평가와 관련하여, 모든 환자가 유두 구조의 개선, 예를 들어 분류 변경을 나타냈다:

· 3개의 사례에서, 등급 III 유두가 등급 I 유두가 되었음.

· 6개의 사례에서, 등급 II 유두가 등급 I 유두가 되었음.

· 하나의 사례에서, 등급 I 유두가 정상 유두가 되었음(유두가 접촉점까지 다시 치간 공간을 채움).

특히, 유두의 개선이 매우 빠르게 발생하였다는 점이 강조되어야 하며, 모든 환자는 1주 후에 이미 유두의 초기 재생을 나타냈고, 이 재생 과정은 시간이 지남에 따라 계속되었다. 실제로, 추적 관찰에서 그 부위들을 확인하였으며, 상기 적용 후 발생한 개선은 마지막 치료 후 1개월째에도 여전히 존재하였다. 어떤 사례에서도, 재발은 없었다.

결론적으로, 지금까지 교정, 수복 및 수술적 개입과 같은 침습적 방법으로 치료되었지만 임상 결과가 좋지 않았던 질환인 검은 삼각형 증후군의 치료에서, 국소적으로만 침투된 폴리뉴클레오타이드의 영양/재생 효과가 처음으로 입증되었다.

3. 치은 섬유아세포에 대한 시험관내 연구

10% 소 태아 혈청(BFS)이 보충된 성장 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 인간 치은 섬유아세포를 배양하였다. 10,000/cm²의 밀도로 세포를 접종하였다. 접종 후 24시간째에, 표 3에 나타낸 조건에서 세포를 배양하였으며, 다시 말하면, DMEM + 10% BFS 중에 제조되었다.

3일 치료 후에 세포를 계수하고 단백질을 정량화하였다.

입자 계수기로 세포 수를 측정하였다. Lowry의 방법을 변형함으로써, 염색된 단백질 용해물의 분광 광도계 판독값에 의해 단백질을 정량화하였다.

표 3은 대조군에 대한 %로 표현된, 세포 성장 및 단백질 함량과 관련된 값 및 시험된 조성물의 농도를 보여준다. 대조군은 동일한 시점에서 측정된, 어떠한 치료도 받지 않은 섬유아세포 세포 배양물이다.

세포 성장 및 단백질 정량화 결과 또한 도 5 및 도 6에 제시하였다.

결과는, 히알루론산은, 이의 농도가 증가해도 작용이 변하지 않고, 단백질 발현과 세포 성장 측면에서 가벼운 효과를 지속적으로 유지한다는 것을 보여준다. 대신에, 폴리뉴클레오타이드는 투여량이 증가함에 따라 효과가 증가한다는 것이 분명하다. 개별 구성 요소들과 비교하여, 혼합물(이는, 각 총 농도에 대해, 50% 히알루론산과 50% 폴리뉴클레오타이드로 구성됨)로 획득한 효과는 단독으로 사용된 PN과 단독으로 사용된 HA의 효과보다 일관되게 우수하였다.

따라서, 히알루론산 단독의 낮은 효과를 고려할 때, 히알루론산의 존재는, 세포 성장 및 단백질 발현에서 가장 활성인 구성 요소인 PN의 효과를 증가시키는 데 중요하다는 것이 명백하다. HA와 PN을 조합함으로써, 세포 재생 및 단백질 기질 침착 측면에서 치은 섬유아세포에서 상승작용 효과를 얻을 수 있다는 결론을 내릴 수 있다. 이는 특히, 검은 삼각형 증후군의 치료와 치주 요법에서의 HA와 PN 조합의 특별한 효과를 설명할 수 있다.

4. 구의액에 대한 생체내 연구

치주염 치료는 우선 박테리아와 염증을 조절하는 것을 포함하며, 그 직후에는, 치아 부착을 회복하고 치은낭과 골연하낭을 제거하기 위해, 손실된 치주 경조직 및 연조직을 재생하는 후속 단계가 필수적이 된다.

ODONTO-PNHA는 Mastelli Srl(Sanremo (IM))에 의해 제조된 등급 IH 의료 기기이다. 이는 치주낭에 적용하기 위한 폴리뉴클레오타이드와 히알루론산의 독창적인 조합이다.

Odonto-PNHA를 사용한 임상 연구의 주요 목적은 비수술적 치주 요법에서의 의료 기기의 효능과 안전성을 평가하는 것이다. 실험 가설은, ODONTO-PNHA를 첨가하면 수술 절차를 피하기 위해, 치주낭에서의 치주 부착 이득을 얻는 데 도움이 될 수 있다는 것이다.

이를 평가하기 위해, 총 50명의 환자가 모집되었으며, 각 환자는 시험 부위(ODONTO-PNHA로 치료됨)와 대조군 부위(치료되지 않음)를 제공하였다. 환자는 치료 후 12개월 동안 추적 관찰된다. 이 연구는 사피엔자 대학교(Universita La Sapienza)의 치주병학과의 단일 임상 센터에서 수행된다.

1차 목표: 치주낭 탐침 깊이(Probing Pocket Depth; PPD), 주변 출혈 지수(Marginal Bleeding Index; MB), 변형 치태 지수(Modified Plaque Index; mPLI), 통증, 기기의 유용성에 대한 연구자 전체 만족도(Investigator Global Satisfaction) 및 기기의 성능에 대한 환자 전체 만족도(Patient Global Satisfaction)에 대한 ODONTO-PNHA의 성능 평가(5점 리커트 척도(Likert scale)). 내약성 및 안전성 평가.

생화학적 분석의 목적: 25명의 피험자를 대상으로 한 치아 주변 조직의 염증 상태에 대한 ODONTO-PNHA의 효과 평가. 이는, 구의액을 수확하고 기준선과 6주째에 상기 유체 내의 알파 2 마크로글로불린(a2M) 및 금속단백분해효소-9(MMP-9)를 평가함으로써 평가되었다.

메틸셀룰로오스 스트립에 흡착된 구의액 샘플을 ELISA 방법으로 처리하고 분석하였다.

기질 금속단백분해효소는 치주 질환의 파괴적인 과정에서 콜라겐 분해와 관련된 중요한 단백분해효소 그룹이며, 이는 치은 구의액에서 측정할 수 있다. 알파 2 마크로글로불린은, 혈액 응고 및 면역 반응의 조절에 참여하고 만성 감염 존재시 증가하는 혈장 단백질이다. 치주 질환을 앓고 있으며 ODONTO-PNHA-01 임상 연구에 모집된 25명의 환자는 2회의 구의액 채취를 거쳤으며, 하나는 시험 MD로 치료된 치주낭으로부터 채취하였고 하나는 치료되지 않은 주머니로부터 채취하였다.

채취는 기준선(방문 1) 및 6주째(방문 2)에 수행되었다. 염증 마커의 존재와 농도에 대해 총 4개의 샘플을 평가하였다.

결과

6주 후, 폴리뉴클레오타이드 및 히알루론산 MD로 치료된 주머니와 치료되지 않은 주머니 모두에서, 마커의 농도가 0주째에 비해 유의하게 더 낮았고, 이는 표준 위생 및 예방 요법 덕분에 치주 질환이 전반적으로 개선되었음을 보여준다.

시험 MD-치료된 치주낭 및 치료되지 않은 치주낭의 데이터 분석은, 시험 MD로 치료를 받은 환자의 이점에 대해, 하기에 기술된 바와 같이, 추가적인 차이를 보여주었다.

치료된 주머니에서, 평균 알파 2 마크로글로불린 값은 시간 0에서 1898.71이었고, 6주 후에는 605.90이었으며, 평균 감소는 1292.81이었으며 이는 68.09%에 해당한다. 25개의 치료된 주머니 중에서, 19개(76%)가 50% 초과의 개선을 나타냈다(표 4).

치료되지 않은 주머니에서, 평균 알파 2 마크로글로불린 값은 시간 0에서 1665였고, 6주 후에는 601이었으며, 평균 감소는 1064였으며 이는 63.91%에 해당한다. 25개의 치료된 주머니 중에서, 17개(68%)가 50% 초과의 개선을 나타냈다(표 4).

MMP-9 매개 변수에 있어, 치료된 군과 대조군 사이에 훨씬 더 큰 차이가 발견되었다. 치료된 주머니에서, 평균 MMP-9 값은 시간 0에서 234.9였고, 6주 후에는 72.9였으며, 평균 감소는 162.00이었으며 이는 68.96%에 해당한다. 25개의 치료된 주머니 중에서, 18개(72%)가 50% 초과의 개선을 나타냈다(표 5).

치료되지 않은 주머니에서, 평균 MMP-9 값은 시간 0에서 173.4였고, 6주 후에는 87.4였으며, 평균 감소는 86이었으며 이는 49.58%에 해당한다. 25개의 치료된 주머니 중에서, 9개(36%)만이 50% 초과의 개선을 나타냈다(표 5).

결과는, 알파 2 마크로글로불린의 경우, 치료된 모든 환자가 개선을 보인 반면, 치료되지 않은 군에서는 1명의 환자가 악화되었으며; MMP-9 매개 변수의 경우, 1명을 제외한 모든 환자가 개선을 보인 반면, 치료되지 않은 군에서는 6명의 환자가 악화되었다.

일반적으로, 시험 MD-치료된 환자에서 개선이 더 컸으며, 이러한 개선은 MMP-9 매개 변수에서 특히 분명하였다.

이들 결과는 각 환자가 자기 대조군 역할을 하므로 특히 유의하며, 즉, 환자가 치료된 주머니와 치료되지 않은 주머니를 모두 가지고 있어, 개인의 가변성으로 인한 간섭 가능성을 제거한다.

결론

실험실에서는, 따라서 객관적인 블라인드 매개 변수를 사용하는 경우에는, 폴리뉴클레오타이드 + 히알루론산을 사용한 치료가, 특히 염증과 관련된 매개 변수를 조절 및 감소시키고 MMP9 활성을 감소시킴으로써, 표준 위생 및 예방 요법에 비해 개선을 유발하는 것으로 보인다.

따라서, 위에서 예시된 예비 실험실 결과는, PN + HA 조합이, 수술 절차를 피하기 위해, 치주낭에서의 치주 부착 이득을 얻는 데 도움이 될 수 있다는 실험 가설을 뒷받침한다.

Claims

치간 유두의 재생을 위한 치료적 및/또는 미용적 치료, 또는 절치간 유두의 퇴축(검은 삼각형 증후군(black triangle syndrome))의 치료적 및/또는 미용적 치료, 또는 치주염의 치료적 및/또는 미용적 치료에서 활성 물질로 사용하기 위한 조성물로서, 천연 공급원으로부터 추출된 폴리뉴클레오타이드의 혼합물 및 히알루론산을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치주염이 급성 치주염 또는 만성 치주염인, 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료적 및/또는 미용적 치료는 치주낭의 깊이 감소 및/또는 통증 감소 및/또는 자통 감소 및/또는 불편감 감소 및/또는 출혈 감소를 초래하는, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 및/또는 미용적 치료는 상기 유두의 재생을 유발하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 및/또는 미용적 치료는 치은 섬유아세포의 증가된 증식 및 단백질 기질의 증가된 침착을 초래하는, 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 국부 적용 및/또는 국소 침투에 의해 수행되는, 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 치주낭에서의 국부 적용에 의해 수행되는, 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 상기 유두 및/또는 전정에서의 국소 치은 침투에 의해 수행되는, 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1 mg/ml 내지 20 mg/ml의, 상기 폴리뉴클레오타이드의 혼합물과, 1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 히알루론산을 포함하는 조성물.
제9항에 있어서, 5 mg/ml 내지 12 mg/ml의, 상기 폴리뉴클레오타이드의 혼합물과, 5 mg/ml 내지 12 mg/ml의 히알루론산을을 포함하는 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드 및 상기 히알루론산을 0.2:1 내지 2:1의 중량비로 포함하는 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드의 혼합물이 부분적으로 탈퓨린화된, 조성물.
제12항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드의 혼합물은 원래 존재하는 총 퓨린 염기에서 제거된 1% 내지 5% 퓨린 염기 범위의 탈퓨린화 백분율을 갖는, 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드의 혼합물은, 평균 분자량을 예를 들어 약 250 킬로달톤으로 유지하면서, 0.5 킬로달톤 내지 3000 킬로달톤, 또는 바람직하게는 30 킬로달톤 내지 2000 킬로달톤 범위의 분자량 분포를 갖는 핵산 중합체 사슬의 분획인, 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드의 혼합물은, 상기 폴리뉴클레오타이드 핵산 사슬의 부분적 단편화 단계 및 상기 핵산의 부분적 탈퓨린화 단계를 포함하는 공정에 의해, 천연의 동물 또는 식물 공급원으로부터의 추출에 의해 수득할 수 있는, 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산이 가교되지 않은, 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 500 킬로달톤 내지 3000 킬로달톤의 분자량을 갖는 히알루론산을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 폴리올, 바람직하게는 만니톨을 포함하는 수성 용매 중의, 생리 식염수를 포함하지 않는, 액체 형태의 조성물.
제18항에 있어서, 10 m.o.s./l 내지 500 m.o.s./l, 바람직하게는 250 m.o.s./l 내지 350 m.o.s./l의 오스몰 농도를 갖는 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 국부 적용 또는 국소 침투에 적합한 투여 형태인 조성물.