KR20210105872A - Fcrn 항체 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
항-FcRn 항체를 함유하는 안정한 약학적 조성물이 기재되고 특성화된다.
Description
본 개시는 FCRN 항체 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
수 많은 자가면역 및 동종면역 질환이 병원성 항체에 의해 매개된다. 병원성 항체의 안정성, 활성 및 수송은 IgG- 및 혈청 알부민-결합, 세포 내 소포 수송 단백질로 기능하는 I형 막관통 단백질인 Fc 수용체 (FcRn)에 좌우된다. 예를 들어, 많은 태아 및 신생아 면역 질환은 임신 대상, 특히 면역학적 질환이 있는 임신 대상의 모체 항체가 태반 내 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)를 통해 태아로 전달되어 발생한다.
요약
본 개시는 항-FcRn 항체를 포함하는 조성물 (M281 조성물) 및 자가면역 질환의 치료에 이러한 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본원에 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 10 또는 30 mg/ml, 20-30 mM 인산나트륨, 20-30 mM 염화나트륨, 80-100 mg/ml (예컨대 90-91 mg/ml) 트레할로스 및 0.1-0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 pH 6.5에서 완충된 약학적 조성물이 기재된다.
여러 경우에, 조성물은 25 mM 인산나트륨을 포함하고; 25 mM 염화나트륨을 포함하고; 90-91 mg/ml 트레할로스를 포함하고; 90.5 mg/ml 트레할로스를 포함하고; 0.01% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하고; 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg/ml 트레할로스 및 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하고; 조성물은 어떠한 추가 부형제도 포함하지 않는다; 조성물은 폴리소르베이트 80 이외의 어떠한 폴리소르베이트도 포함하지 않고, 조성물은 폴리소르베이트 이외의 다른 중합체를 포함하지 않으며, 조성물은 폴리소르베이트 80 이외의 어떤 중합체도 포함하지 않고, 항체는 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다; 항체는 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다; 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
또한, 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 10 또는 30 mg/ml, 20-30 mM 숙신산나트륨, 20-30 mM 염화나트륨, 89-92 mg/ml 트레할로스 및 0.02-0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 pH 6.5에서 완충된 약학적 조성물이 기재된다.
여러 경우에, 조성물은 25 mM 숙신산나트륨을 포함하고; 25 mM 염화나트륨을 포함하고; 90-91 mg/ml 트레할로스를 포함하고; 90.5 mg/ml 트레할로스를 포함하고; 0.01% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하고; 25 mM 숙신산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg/ml 트레할로스 및 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하고; 조성물은 어떠한 추가 부형제도 포함하지 않는다; 항체는 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다; 항체는 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다; 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기술되어 있으며; 당 업계에 공지된 다른 적절한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 기타 참조는 그 전체가 참고로 포함된다. 정의를 비롯해서 상충되는 경우 본 명세서가 우선한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 표 1의 제형에 대해 DSC에 의해 측정된 열 전이에 대한 데이터를 나타낸다.
도 2는 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 SEC에 의해 측정된 크기 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 3은 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 cIEF에 의해 측정된 전하 이질성에 대한 데이터를 나타낸다.
도 4는 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (비환원)에 의해 측정된 순도 데이터를 나타낸다.
도 5는 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (환원)에 의해 측정된 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 6은 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 SEC에 의해 측정된 크기 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 7은 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 cIEF에 의해 측정된 전하 이질성에 대한 데이터를 나타낸다.
도 8은 표 2의 제형에 대해 동적 광산란 (DLS)에 의해 측정된 크기 분포에 대한 데이터를 나타낸다.
도 9는 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (비환원)에 의해 측정된 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 10은 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (환원)에 의해 측정된 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 11은 표 2의 제형에 대해 다양한 완충액 pH에 대해 DSC에 의해 측정된 열 전이에 대한 데이터를 나타낸다. Tm 개시가 높을수록 특정 pH에서 단백질의 열 안정성이 더 우수하다는 것을 나타낸다. pH 스크리닝 연구에서 Tm1, Tm2 및 Tm3의 세 가지 전이가 확인되었다.
도 12는 온도 스트레스 하에서 cIEF에 의한 항체 주요 종 수준%의 비교를 나타낸다. 2-8 ℃의 장기 저장 조건에서 항체 안정성 결과는 실선으로 표시되고, 25℃/60% RH의 가속 저장 조건에서의 것은 점선으로 표시된다. Lot D에 대한 30 mg/mL의 항체는 적색으로 표시된다. Lot E에 대한 10 mg/mL의 항체는 검은색으로, Lot F에 대한 것은 자주색으로, Lot B에 대한 것은 청색으로 표시된다. 참고: 녹색 규격선 (specification line)은 2-8 ℃에서 실시간 조건에만 적용된다.
도 13은 온도 스트레스 하에서 SEC-HPLC에 의한 항체 주요 종 수준%의 비교를 나타낸다. 2-8 ℃의 장기 저장 조건에서 항체 안정성 결과는 실선으로 표시되고, 25℃/60% RH의 가속 저장 조건에서의 것은 점선으로 표시된다. Lot D에 대한 30 mg/mL의 항체는 적색으로 표시된다. Lot E에 대한 10 mg/mL의 항체는 검정색으로, Lot F에 대한 것은 자주색으로, Lot B에 대한 것은 청색으로 표시된다. 녹색 규격선은 2-8 ℃에서 실시간 조건에만 적용된다.
도 14A 내지 14D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 GMP Lot B의 단백질 농도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 30 mg/mL 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 농도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한 (upper specification limit); LSL: 규격 하한 (lower specification limit).
도 15A 내지 15D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 pH (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 pH (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한; LSL: 규격 하한.
도 16A 내지 16D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 크기 순도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 SEC에 의한 크기 순도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 17A 내지 17D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 비환원 CE-SDS에 의한 순도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 환원 CE-SDS에 의한 HC+LC 순도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 18A 내지 18D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 비환원 CE-SDS에 의한 크기 순도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 비환원 CE-SDS에 의한 크기 순도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 19A 내지 19D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 비환원 CE-SDS에 의한 피크 A 수준에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 비환원 CE-SDS에 의한 피크 A 수준에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한.
도 20A 내지 20D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 cIEF로부터의 주요 피크에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 cIEF로부터의 주요 피크에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 21A 내지 21D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 cIEF로부터의 산 피크에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 cIEF로부터의 산 피크에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한.
도 21A 내지 21D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 cIEF로부터의 염기 피크에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 cIEF로부터의 염기 피크에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한.
도 23A 내지 24D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 24 개월 동안의 10 mg/mL DP GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 효능에 대한 데이터 (A) 및 두 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 효능에 대한 데이터 (C) 및 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한; LSL: 규격 하한.
도 2는 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 SEC에 의해 측정된 크기 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 3은 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 cIEF에 의해 측정된 전하 이질성에 대한 데이터를 나타낸다.
도 4는 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (비환원)에 의해 측정된 순도 데이터를 나타낸다.
도 5는 표 1의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (환원)에 의해 측정된 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 6은 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 SEC에 의해 측정된 크기 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 7은 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 cIEF에 의해 측정된 전하 이질성에 대한 데이터를 나타낸다.
도 8은 표 2의 제형에 대해 동적 광산란 (DLS)에 의해 측정된 크기 분포에 대한 데이터를 나타낸다.
도 9는 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (비환원)에 의해 측정된 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 10은 표 2의 제형에 대해 가속 조건에서 CE-SDS 캘리퍼 (환원)에 의해 측정된 순도에 대한 데이터를 나타낸다.
도 11은 표 2의 제형에 대해 다양한 완충액 pH에 대해 DSC에 의해 측정된 열 전이에 대한 데이터를 나타낸다. Tm 개시가 높을수록 특정 pH에서 단백질의 열 안정성이 더 우수하다는 것을 나타낸다. pH 스크리닝 연구에서 Tm1, Tm2 및 Tm3의 세 가지 전이가 확인되었다.
도 12는 온도 스트레스 하에서 cIEF에 의한 항체 주요 종 수준%의 비교를 나타낸다. 2-8 ℃의 장기 저장 조건에서 항체 안정성 결과는 실선으로 표시되고, 25℃/60% RH의 가속 저장 조건에서의 것은 점선으로 표시된다. Lot D에 대한 30 mg/mL의 항체는 적색으로 표시된다. Lot E에 대한 10 mg/mL의 항체는 검은색으로, Lot F에 대한 것은 자주색으로, Lot B에 대한 것은 청색으로 표시된다. 참고: 녹색 규격선 (specification line)은 2-8 ℃에서 실시간 조건에만 적용된다.
도 13은 온도 스트레스 하에서 SEC-HPLC에 의한 항체 주요 종 수준%의 비교를 나타낸다. 2-8 ℃의 장기 저장 조건에서 항체 안정성 결과는 실선으로 표시되고, 25℃/60% RH의 가속 저장 조건에서의 것은 점선으로 표시된다. Lot D에 대한 30 mg/mL의 항체는 적색으로 표시된다. Lot E에 대한 10 mg/mL의 항체는 검정색으로, Lot F에 대한 것은 자주색으로, Lot B에 대한 것은 청색으로 표시된다. 녹색 규격선은 2-8 ℃에서 실시간 조건에만 적용된다.
도 14A 내지 14D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 GMP Lot B의 단백질 농도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 30 mg/mL 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 농도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한 (upper specification limit); LSL: 규격 하한 (lower specification limit).
도 15A 내지 15D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 pH (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 pH (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한; LSL: 규격 하한.
도 16A 내지 16D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 크기 순도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 SEC에 의한 크기 순도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 17A 내지 17D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 비환원 CE-SDS에 의한 순도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 환원 CE-SDS에 의한 HC+LC 순도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 18A 내지 18D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 비환원 CE-SDS에 의한 크기 순도에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 비환원 CE-SDS에 의한 크기 순도에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 19A 내지 19D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 비환원 CE-SDS에 의한 피크 A 수준에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 비환원 CE-SDS에 의한 피크 A 수준에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한.
도 20A 내지 20D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 cIEF로부터의 주요 피크에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 cIEF로부터의 주요 피크에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. LSL: 규격 하한.
도 21A 내지 21D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 cIEF로부터의 산 피크에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 cIEF로부터의 산 피크에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한.
도 21A 내지 21D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 30 개월 동안의 10 mg/mL DP 개발 Lot E, 24 개월 동안의 Lot F, 24 개월 동안의 GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 cIEF로부터의 염기 피크에 대한 데이터 (A) 및 모든 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 cIEF로부터의 염기 피크에 대한 데이터 (C) 및 DP Lot D에 대한 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한.
도 23A 내지 24D는 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 24 개월 동안의 10 mg/mL DP GMP Lot A, 18 개월 동안의 Lot B의 효능에 대한 데이터 (A) 및 두 10 mg/mL DP 로트에 대한 회귀 연구 플롯 (B); 2-8 ℃ 장기 저장 조건에서의 안정성 연구에서 12 개월 동안의 개발 DP Lot D 및 3 개월 동안의 GMP Lot C의 효능에 대한 데이터 (C) 및 회귀 연구 플롯 (D)을 나타낸다. USL: 규격 상한; LSL: 규격 하한.
상세한 설명
본 개시는 인간 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 항체를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 이들 조성물은, 예를 들어, 대상에서 자가 항체의 제거를 촉진하거나, 대상에서 항원 제시를 억제하거나, 면역 반응을 차단 (예를 들어, 대상에서 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 차단)하거나, 또는 대상에서 면역학적 질환 (예컨대 자가면역 질환)을 치료하는 데 유용하다.
초기 연구 후, 다양한 농도의 염화나트륨, 트레할로스 및 계면활성제 폴리소르베이트 (PS) 80, 완충제를 사용하여 다양한 pH (pH 5 내지 8)에서 완충된 선별된 제형을 제조하였다. 따라서, 조성물은 이온성 삼투물질 안정제 (염화나트륨) 및 비이온성 삼투물질 안정제 (트레할로스)를 모두 포함한다. 상기 언급된 제형의 안정성을 외관, pH, 단백질 농도, 크기 순도, 전하 분포 및 열 안정성에 따라 경시적으로 평가하였다. 이들 안정성 파라미터는 pH, UV-Vis, 크기 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, CE-SDS 및 시차 주사 열량계를 포함한 분석 기술로 측정되었다.
다음 두 제형은 상기 언급된 측정 기준에 따라 평가된 경우 향상된 안정성을 나타 내었으며 안정성은 시간이 지나도 지속되었다: (1) 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg ml-1 트레할로스, 0.01% 폴리소르베이트 (PS) 80 및 항체 (서열 번호 2를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1을 포함하는 경쇄를 가짐) 10 또는 30 mg/ml-1 - pH 6.5에서 완충됨 -; 및 (2) 25 mM 숙신산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg ml-1 트레할로스, 0.01% 폴리소르베이트 (PS) 80, 및 항체 (서열 번호 2를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1를 포함하는 경쇄를 가짐) 10 또는 30 mg ml-1 - pH 6.6에서 완충됨 -. 상기 언급된 두 제형의 안정성을 선택된 기계적, 열적 및 화학적 스트레스의 존재하에 추가로 시험하였다. 두 제형 모두 상기 언급된 여러 경시적 측정 항목에 대해 평가된 경우 안정성에서 유의한 저하를 나타내지 않았다. 특히, 제형 (1) 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg ml-1 트레할로스, 0.01% 폴리소르베이트 (PS) 80 및 항체 10 또는 30 mg ml-1 (pH 6.5에서 완충됨)은 30 개월을 초과하여 안정성을 유지하였다. 또한 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg ml-1 트레할로스, 및 항체 (서열 번호 2를 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1을 포함하는 경쇄를 가짐)에 대한 제형 (pH 6.5에서 완충됨)을 폴리소르베이트 80의 양을 다양하게 시험하였다.
항-FcRn 항체
본원에 기술된 바와 같이 제형화될 수 있는 항체는 서열 번호 1의 경쇄 서열 및 서열 번호 2의 중쇄 서열을 갖는 항체 (M281이라고도 함; 이 항체를 포함하는 조성물은 때때로 M281 조성물로도 지칭된다)를 포함한다. 이 항체의 변이체가 또한 본원에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다. 이러한 변이체는 1-5 개의 단일 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 변이체의 경쇄 서열 (및 바람직하게는 서열 번호 3-5의 CDR 서열을 포함) 및 1-5 개의 단일 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 변이체의 중쇄 서열 (및 바람직하게는 서열 번호 6-8의 CDR 서열을 포함함)을 갖는 항체를 포함한다. 서열 번호 1의 변이체 및 서열 번호 2의 변이체로 구성된 항체는 바람직하게는 CDR 서열: TGTGSDVGSYNLVS (경쇄 CDR1; 서열 번호 3); GDSERPS (경쇄 CDR2; 서열 번호 4); SSYAGSGIYV (경쇄 CDR3; 서열 번호 5); TYAMG (중쇄 CDR1; 서열 번호 6); SIGASGSQTRYADS (중쇄 CDR2; 서열 번호 7); 및 LAIGDSY (중쇄 CDR3; 서열 번호 8)을 보유한다.
일부 경우에, 경쇄는
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTGSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYGDSERPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYAGSGIYVFGTGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (서열 번호 1)에 대해 적어도 90%, 95% 또는 98% 동일성을 갖는 서열을 갖는다.
일부 경우에, 중쇄는
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMGWVRQAPGKGLEWVSSIGASGSQTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLAIGDSYWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호 2)에 대해 적어도 90%, 95% 또는 98% 동일성을 갖는 서열을 갖는다.
벡터, 숙주 세포 및 항체 생산
항-FcRn 항체는 숙주 세포로부터 생산될 수 있다. 숙주 세포는 상응하는 핵산으로부터 본원에 기재된 폴리펩티드 및 작제물을 발현하는데 필요한 필수 세포 성분, 예를 들어 세포 기관을 포함하는 비히클을 지칭한다. 핵산은 당 업계에 공지된 통상적인 기술 (예를 들어, 형질전환, 형질감염, 전기천공, 인산칼슘 침전, 직접 미세 주입, 감염 등)에 의해 숙주 세포로 도입될 수 있는 핵산 벡터에 포함될 수 있다. 핵산 벡터의 선택은 부분적으로 사용할 숙주 세포에 좌우된다. 일반적으로, 바람직한 숙주 세포는 원핵 (예컨대 박테리아) 또는 진핵 (예컨대 포유류) 기원이다.
핵산 벡터 구성 및 숙주 세포
항-FcRn 항체의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열은 당 업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 올리고뉴클레오티드 매개 (또는 부위 지정) 돌연변이유발 및 PCR 돌연변이유발을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 항-FcRn 항체를 코딩하는 핵산 분자는 표준 기술, 예를 들어 유전자 합성을 사용하여 얻을 수 있다. 대안적으로, 야생형 항-FcRn 항체를 코딩하는 핵산 분자는 당 업계의 표준 기술, 예를 들어 QuikChange™ 돌연변이유발을 사용하여 특정 아미노산 치환을 포함하도록 돌연변이될 수 있다. 핵산 분자는 뉴클레오티드 합성기 또는 PCR 기술을 사용하여 합성할 수 있다.
항-FcRn 항체를 코딩하는 핵산 서열은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 핵산 분자를 복제하고 발현할 수 있는 벡터에 삽입될 수 있다. 많은 벡터가 당 업계에서 이용 가능하며 사용될 수 있다. 각 벡터는 특정 숙주 세포와의 호환성을 위해 조정 및 최적화될 수 있는 다양한 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 벡터 성분은 복제 기원, 선택 마커 유전자, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 신호 서열, 관심 단백질을 코딩하는 핵산 서열 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
포유류 세포가 숙주 세포로 사용될 수 있다. 포유류 세포 유형의 예로서는 인간 배아 신장 (HEK) (예컨대 HEK293, HEK 293F), 중국 햄스터 난소 (CHO), HeLa, COS, PC3, Vero, MC3T3, NSO, Sp2/0, VERY, BHK, MDCK, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT20, T47D, NSO (임의의 면역글로불린 사슬을 내인적으로 생성하지 않는 뮤린 골수종 세포주), CRL7030 및 HsS78Bst 세포가 포함되지만 이에만 제한되지는 않는다. 달리 대장균 (E. coli) 세포를 숙주 세포로 사용할 수 있다. 대장균 균주의 예는 E. coli 294 (ATCC® 31,446), E. coli λ 1776 (ATCC® 31,537, E. coli BL21 (DE3) (ATCC® BAA-1025) 및 E. coli RV308 (ATCC® 31,608))을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상이한 숙주 세포는 단백질 산물의 번역 후 처리 및 변형을 위한 특성 및 특이적인 메커니즘을 가지고 있다. 발현된 항-FcRn 항체의 올바른 변형 및 처리를 보장하기 위해 적절한 세포주 또는 숙주 시스템을 선택할 수 있다. 상술된 발현 벡터는 형질전환, 형질감염, 전기천공, 인산칼슘 침전, 직접 미세 주입과 같은 당 업계의 통상적인 기술을 사용하여 적절한 숙주 세포에 도입될 수 있다. 일단 벡터가 단백질 생산을 위해 숙주 세포에 도입되면, 숙주 세포는 프로모터를 유도하거나, 형질전환체를 선택하거나, 원하는 서열을 코딩하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양된다. 치료 단백질의 발현 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 [Paulina Balbas, Argelia Lorence (eds.) Recombinant Gene Expression: Reviews and Protocols (Methods in Molecular Biology), Humana Press; 2nd ed. 2004 (July 20, 2004) 및 Vladimir Voynov and Justin A. Caravella (eds.) Therapeutic Proteins: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) Humana Press; 2nd ed. 2012 (June 28, 2012)]이 참조된다.
단백질 생산, 회수 및 정제
항-FcRn 항체를 생산하기 위해 사용되는 숙주 세포는 당 업계에 공지된 배지에서 성장할 수 있고 선택된 숙주 세포의 배양에 적합할 수 있다. 포유류 숙주 세포에 적합한 배지의 예로는 최소 필수 배지 (MEM), 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), Expi293™ 발현 배지, 우태아혈청 (FBS)이 보충된 DMEM 및 RPMI-1640이 포함된다. 박테리아 숙주 세포에 적합한 배지의 예에는 Luria 브로스 (LB)와 선택 제제, 예를 들어 암피실린과 같은 필수 보충제가 포함된다. 숙주 세포는 약 20 ℃ 내지 약 39 ℃, 예를 들어 25 ℃ 내지 약 37 ℃, 바람직하게는 37 ℃와 같은 적합한 온도 및 5 내지 10% (바람직하게는 8%)와 같은 CO2 수준에서 배양된다. 배지의 pH는 주로 숙주 유기체에 따라 일반적으로 약 6.8 내지 7.4, 예를 들어 7.0이다. 발현 벡터에 유도성 프로모터를 사용하면 프로모터의 활성화에 적합한 조건에서 단백질 발현이 유도된다.
단백질 회수는 전형적으로 삼투 충격, 초음파 처리 또는 용해와 같은 수단에 의해 숙주 세포를 파괴하는 것을 포함한다. 세포가 파괴되면 원심분리 또는 여과를 통해 세포 파편을 제거할 수 있다. 단백질은 추가로 정제될 수 있다. 항-FcRn 항체는 단백질 정제 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 단백질 A 친화성, 기타 크로마토그래피 (예컨대 이온 교환, 친화성 및 크기 배제 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 다른 표준 기술 (Process Scale Purification of Antibodies, Uwe Gottschalk (ed.) John Wiley & Sons, Inc., 2009 참조)에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 항-FcRn 항체는 정제를 용이하게하기 위해 펩티드와 같은 마커 서열에 접합될 수 있다. 마커 아미노산 서열의 일례는 마이크로몰 친화도로 니켈 기능화 아가로스 친화성 컬럼에 결합하는 헥사-히스티딘 펩티드 (His-tag)이다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는 인플루엔자 혈구 응집소 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응하는 혈구 응집소 "HA" 태그를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 방법 및 적응증
본원에 기재된 항-FcRn 항체를 함유하는 약학적 조성물에 의한 인간 FcRn의 차단은 IgG 자가 항체에 의해 유발되는 질병에서 치료상 유효할 수 있다. 전체 IgG 이화 작용을 유도하고 여러 종의 자가 항체, 작은 순환 대사산물 또는 지단백질을 제거하기 위한 FcRn 차단의 능력은 자가 항체 유발성 자가면역 질환 병리를 가진 환자에게 자가 항체 제거 전략의 유용성과 접근성을 확장하는 방법을 제공한다. 이론에 구애없이, 항-FcRn 항체의 주요 작용 메커니즘은 순환에서 병원성 자가 항체의 이화 작용을 증가시키고 영향을 받은 조직에서 자가 항체 및 면역 복합체 침착을 감소시키는 것일 수 있다.
약학적 조성물은 대상에서 면역 반응을 감소시키고, 예를 들어, 대상에서 면역 반응의 면역 복합체 기반 활성화를 차단하고, 대상에서 면역학적 상태 또는 질환을 치료하기 위해, 대상에서 병원성 항체, 예를 들어, IgG 및 IgG 자가 항체의 이화 작용 및 제거를 촉진하는데 유용하다. 특히, 약학적 조성물은 급성 또는 만성 면역반응의 면역 복합체 기반 활성화를 감소시키거나 치료하는데 유용하다. 급성 면역 반응은 심상성 천포창, 루푸스 신염, 중증 근무력증, 귈랑-바레 증후군, 항체 매개 거부 반응, 치명적 항인지질 항체 증후군, 면역 복합체 매개 혈관염, 사구체염, 이온통로병증, 시신경 척수염, 자가면역성 청력 상실, 특발성 혈소판 감소 자반증 (ITP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 면역 호중구 감소증, 투석성 심근증, 및 혈청병으로 구성된 군에서 선택된 의학적 상태에 의해 활성화될 수 있다. 만성 면역 반응은 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 전신성 루푸스, 급성 치료가 필요한 만성 형태의 장애, 반응성 관절병증, 원발성 담즙성 간경변증, 궤양성 대장염, 및 항중성구 세포질 항체 (ANCA)-관련 혈관염으로 구성된 군에서 선택된 의학적 상태에 의해 활성화될 수 있다.
일부 경우에, 약학적 조성물은 자가면역 질환에 의해 활성화된 면역 반응을 감소시키거나 치료하는데 유용하다. 자가면역 질환은 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 애디슨병, 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 간염, 베체트병, 수포성 천포창, 심근병증, 셀리악 스프루-피부염, 만성 피로 면역 기능 장애 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 흉터유사천포창, 제한된 공피증 (CREST 증후군), 저온 응집병, 크론병, 피부근염, 원판성 루푸스, 본태성 혼합 한랭 글로불린혈증, 섬유근통, 섬유근염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 갑상선 기능 저하증, 염증성 장 질환, 자가면역 림프증식성 증후군, 특발성 폐섬유증, IgA 신증, 인슐린 의존성 당뇨병, 연소성 관절염, 편평 태선, 루푸스, 메니에르병, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 결절성 다발성 동맥염, 다발성 연골염, 다선성 증후군, 류마티스 다발 근통, 다발성 근염, 원발성 무감마 글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 레이노이드 현상, 라이터 증후군, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증, 항호중구 세포질 항체 (ANCA)-관련 혈관염, 중증 근무력증, 시신경 척수염 또는 베게너 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 경우에, 약학적 조성물은 태아의 빈혈 위험 또는 빈혈 발병의 위험을 감소시키는 데 유용하다. 일부 경우에, 약학적 조성물은 IUT (자궁 내 태아 수혈)에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하는데 유용하다. 일부 경우에, 약학적 조성물 및 방법은 산전 PP + IVIg, 산후 수혈, IVIg 및/또는 광선 요법에 대한 필요성을 감소시키거나 제거하는데 유용하다.
일부 경우에, 약학적 조성물은 태아 또는 신생아의 면역 반응을 감소시키거나 치료하는데 유용하다. 일부 경우에, 약학적 조성물 및 방법은 임산부의 자가면역 질환에 의해 활성화된 태아 또는 신생아의 면역 반응을 감소시키거나 치료하는데 유용하다.
특히, 약학적 조성물은 전신성 홍반성 루푸스, 항인지질 증후군, 심상성 천포창/수포성 천포창, 항호중구성 세포질 항체 (ANCA)-관련 혈관염, 중증 근무력증, 또는 시신경 척수염에 의해 활성화되는 면역 반응을 감소시키거나 치료하는데 유용하다. 일부 경우에, 약학적 조성물은 태아 또는 신생아의 면역 반응을 감소시키거나 치료하는데 유용하다. 일부 경우에, 약학적 조성물 및 방법은 임산부에서 전신성 홍반성 루푸스, 항인지질 증후군, 심상성 천포창/수포성 천포창, 항중성구 세포질 항체 (ANCA)-관련 혈관염, 중증 근무력증, 또는 시신경 척수염에 의해 활성화되는 면역 반응을 감소시키거나 치료하는 데 유용하다.
약학적 조성물은 인간 FcRn에 결합하는 단리된 항체를 임신 대상에게 투여함으로써 임신 대상의 태반을 가로지르는 병원성 항체 수송 (예컨대, 병원성 모체 IgG 항체 수송)을 감소시키고, 임신 대상에서 병원성 항체 이화 작용을 증가시키고, 태아 또는 신생아에서 바이러스 질환의 항체 매개 증진을 치료하는 방법에 유용하다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 의한 FcRn 억제로부터 혜택을 받을 수 있는 질환 및 장애는 임신 대상의 태반을 가로질러 태아 및/또는 신생아로의 모체 병원성 항체 (모체 병원성 IgG 항체)의 전달에 의해 야기되는 태아 및/또는 신생아의 질환 및 장애를 포함한다.
일부 경우에, 본원에 기재된 약학적 조성물을 사용한 치료로부터 혜택을 받을 수 있는 질환 및 장애는 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애이다. 태아 및 신생아 동종면역 장애는 임신 대상의 병원성 항체에 의해 유발되는 태아 및/또는 신생아의 장애이다. 임신 대상의 병원성 항체는 태아의 항원 (예컨대 태아가 태아의 아버지로부터 물려받은 항원)을 공격하여 태아 또는 신생아에게 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 일으킬 수 있다.
치료될 수 있는 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애의 예에는 태아 및 신생아 동종면역 혈소판 감소증 (FNAIT), 태아 및 신생아의 용혈성 질환 (HDFN), 동종면역 팬-혈소판 감소증, 선천성 심장 차단, 태아 관절구축증, 신생아 중증 근무력증, 신생아 자가면역 용혈성 빈혈, 신생아 항인지질 증후군, 신생아 다발성 근염, 피부근염, 신생아 루푸스, 신생아 경피증. 베쳇병, 신생아 그레이브스병, 신생아 가와사키병, 신생아 자가면역 갑상선 질환 및 신생아 I형 당뇨병이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 본원에 기재된 약학적 조성물로 치료함으로써 혜택을 받을 수 있는 질환 및 장애는 예를 들어, 바이러스 질환의 항체-매개 강화와 같이, 항체가 숙주 세포로의 바이러스 진입을 촉진하여 세포에서 증가 또는 강화된 감염성을 유도하는 바이러스 질환이다. 일부 경우에, 항체는 바이러스 표면 단백질에 결합할 수 있고 항체/바이러스 복합체는 항체와 수용체 간의 상호작용을 통해 세포 표면의 FcRn에 결합할 수 있다. 결과적으로 항체/바이러스 복합체는 세포 내로 내재화될 수 있다. 예를 들어, 바이러스는 모체 IgG 항체와 복합체를 형성하여 태아의 세포 및/또는 조직으로 진입할 수 있다. 모체 IgG 항체는 바이러스 표면 단백질에 결합할 수 있고 IgG/바이러스 복합체는 태반의 세포 융합 영양 아세포에 있는 FcRn에 결합할 수 있으며, 그 후 복합체를 태아로 전달한다.
일부 경우에, 본원에 기재된 약학적 조성물은 바이러스 질환의 항체-매개 강화를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에, 병원성 항체 (예를 들어, 병원성 IgG 항체)에 의해 강화되는 바이러스성 질환에는 알파 바이러스 감염, 플라비 바이러스 감염, 지카 바이러스 감염, 치쿤군야 바이러스 감염, 로스 리버 바이러스 감염, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 감염, 중동 호흡기 증후군, 조류 인플루엔자 감염, 인플루엔자 바이러스 감염, 인간 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 에볼라 바이러스 감염, 황열 바이러스 감염, 뎅기 바이러스 감염, 인간 면역 결핍 바이러스 감염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 한타 바이러스 감염, 게타 바이러스 감염, 신드비스 바이러스 감염, 부냠웨라 바이러스 감염, 웨스트 나일 바이러스 감염, 일본 뇌염 바이러스 B 감염, 라비트폭스 바이러스 감염, 젖산 탈수소 효소 상승 바이러스 감염, 레오 바이러스 감염, 광견병 바이러스 감염, 구제역 질병 바이러스 감염, 돼지 생식·호흡기 증후군 바이러스 감염, 유인원 출혈열 바이러스 감염, 말 감염성 빈혈 바이러스 감염, 염소 관절염 바이러스 감염, 아프리카 돼지 열 바이러스 감염, 렌티 바이러스 감염, BK 파포바 바이러스 감염, 머레이 밸리 뇌염 바이러스 감염, 엔테로 바이러스 감염, 거대세포 바이러스 감염, 폐렴 바이러스 감염, 모빌리 바이러스 감염 및 홍역 바이러스 감염로 인한 바이러스 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
항-FcRn 항체에 의한 인간 FcRn의 차단은 병원성 항체 (예를 들어, 병원성 IgG 항체)에 의해 유발되는 질환에서 치료적 혜택이 있을 수 있다. 혈청 알부민, 작은 순환 대사산물 또는 지단백질을 교란시키지 않고 전반적인 병원성 항체 이화 작용을 유도하고 여러 종의 병원성 항체를 제거하는 FcRn 차단의 능력은 병원성 항체-유발성 자가면역 질환 병리를 가진 환자에게 병원성 항체 제거 전략의 유용성과 접근성을 확장하는 방법을 제공한다. 이론에 구애없이, 항-FcRn 항체의 주요 작용 메커니즘은 순환에서 병원성 항체의 이화 작용을 증가시키고 감염된 조직에서 병원성 항체 및 면역 복합체 침착을 감소시키는 것일 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 임신 대상에서 면역 반응을 활성화하는 의학적 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 임신 대상에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 임신 대상은 과거 임신 대상에서 면역 반응을 활성화하는 의학적 상태를 가졌을 수 있다. 일부 경우에, 임신 대상은 과거 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 가진 태아 또는 신생아를 가졌던 이력이 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 항-FcRn 항체는 임신 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액 또는 소변 샘플)에서 면역 질환과 관련된 병원성 항체가 검출되는 경우 임신 대상에게 투여될 수 있다. 일부 경우에는 임신 대상의 생물학적 샘플에서 검출된 병원성 항체가 임신 대상의 태아 항원 (예컨대 태아가 태아의 아버지로부터 물려받은 항원)에 결합하는 것으로 알려져 있다.
일부 경우에, 약학적 조성물은 임신을 계획하고 있고 임신 대상에서 면역 반응을 활성화하는 의학적 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 대상 및/또는 과거에 임신 대상에서 면역 반응을 활성화시킨 의학적 상태를 가졌던 임신 대상에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 대상은 임신을 계획하고 있고 이전에 태아 및 신생아 동종면역 및/또는 자가면역 장애를 앓았던 태아 또는 신생아를 가졌었던 이력이 있다. 일부 경우에, 본원에 기술된 항-FcRn 항체는 임신을 계획하고 있고 그의 생물학적 샘플이 면역 질환과 관련된 병원성 항체를 포함하고 있는 대상에게 투여될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기재된 약학적 조성물은 대상에서 면역 복합체 기반 급성 또는 만성 면역 반응의 활성화를 감소 또는 치료하기 위해 대상 (예를 들어, 임신 대상)에게 투여될 수 있다. 급성 면역 반응은 의학적 상태 (예컨대, 심상성 천포창, 루푸스 신염, 중증 근무력증, 귈랑-바레 증후군, 항체 매개 거부 반응, 치명적 항인지질 항체 증후군, 면역 복합체 매개 혈관염, 사구체염, 이온통로병증, 시신경 척수염, 자가면역성 청력 상실, 특발성 혈소판 감소 자반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 면역 호중구 감소증, 투석성 심근증, 혈청병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 전신성 루푸스, 반응성 관절병증, 원발성 담즙성 간경변증, 궤양성 대장염, 또는 항중성구 세포질 항체 (ANCA)-관련 혈관염)에 의해 활성화될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 기술된 제형은 자가면역 질환에 의해 활성화된 면역 반응을 감소시키거나 치료하기 위해 대상 (예를 들어, 임신 대상)에게 투여될 수 있다. 자가면역 질환은 예를 들어 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 애디슨병, 용혈성 빈혈, 온난 자가면역 용혈성 빈혈 (wAIHA), 항-인자 항체, 헤파린 유발성 혈소판 감소증 (HICT), 민감성 이식, 자가면역 간염, 간염, 베체트병, 수포성 천포창, 심근병증, 셀리악 스프루-피부염, 만성 피로 면역 기능 장애 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 흉터유사천포창, 제한된 공피증 (CREST 증후군), 저온 응집병, 크론병, 피부근염, 원판성 루푸스, 본태성 혼합 한랭 글로불린혈증, 섬유근통, 섬유근염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 갑상선 기능 저하증, 염증성 장 질환, 자가면역 림프증식성 증후군, 특발성 폐섬유증, IgA 신증, 인슐린 의존성 당뇨병, 연소성 관절염, 편평 태선, 루푸스, 메니에르병, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 결절성 다발성 동맥염, 다발성 연골염, 다선성 증후군, 류마티스 다발 근통, 다발성 근염, 원발성 무감마 글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 레이노이드 현상, 라이터 증후군, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증, 또는 베게너 육아종증일 수 있다.
실시예
다음 물질 및 방법이 본원에 제시된 실시예에서 사용되었다.
물질
상업적 공급업체로부터 구매한 물질은 제1인산나트륨 일수화물 (J.T. Baker), 제2인산나트륨 무수물 (J.T. Baker), 숙신산 (TGI), 숙신산나트륨 (Macron), 염화나트륨 (J.T. Baker), 시트르산 일수화물 (AppliChem), 염산 (J.T. Baker), 수산화나트륨 (Macron), 고순도 (저내독소) α-α-트레할로스 탈수물 (Pfanstiehl), 초정제 폴리소르베이트 80-LQ (MH) (Croda)을 포함한다.
본원에 사용된 항체 (서열 번호 2의 중쇄 및 서열 번호 1의 경쇄 포함)는 IgG1 G1m17 알로타입 중쇄, 말단 Lys가 없는 완전 람다 경쇄 (K446: EU 넘버링)로서 Asn297에서 글리코실화를 폐지하는 Asn297Ala (EU 넘버링) 돌연변이를 가지도록 포맷되었다.
외관 분석
투명도, 색상 및 가시 입자를 포함한 모든 샘플의 외관을 라이트 박스 (Tianda Tianfa, Model YB-2)를 사용하여 흑백 배경에 대해 조사하였다.
pH 측정
Inlab®Micro 전극 (Mettler Toledo, Model Seven Multi S40)이 있는 pH 미터를 사용하여 샘플의 pH를 측정하였다. pH 미터는 사용하기 전에 상업적으로 이용 가능한 보정 용액으로 매번 보정하였다.
단백질 농도 측정
NanoDrop 2000 분광 광도계 (Thermo Scientific)를 사용하여 UV 280 nm 판독값으로 단백질 농도를 결정하였다. 모든 연구에 사용된 흡광 계수는 1.447 AU/ml mg-1 cm-1이었다.
삼투압 측정 방법
샘플 희석없이 삼투압계 (Advanced Instruments, Advanced Multi-Sample Osmometer, Model Number 2020)를 사용하여 삼투압을 측정하였다. 시험 전후에 임상 대조군 290 mOsm/kg 기준 용액으로 삼투압계의 시험 정확도를 확인하였다.
시차 주사 열량계
모세관 셀 시차 주사 열량 측정법 (DSC)을 사용하여 온도 함수로서 샘플과 기준 물질의 온도를 증가시키는 데 필요한 열량의 차이를 검출하여 단백질의 열 안정성을 측정하였다. 특히, DEC는 용액 중 단백질의 상대적 안정성을 나타내는 지표인 열전이 중간점 (Tm)을 측정한다. 간단히 요약하면, 샘플을 상업적으로 입수 가능한 기준 완충액으로 약 1 mg ml-1로 희석하였다. 400 μl의 기준 완충액 분취액을 96-웰 플레이트의 각 홀수 웰에 첨가하고 400 μl의 각 샘플 분취액을 해당 짝수 웰에 첨가하였다. 스캐닝 온도 범위는 10 ℃에서 100 ℃이며 스캐닝 속도는 시간 당 200 ℃이다. MicroCal VP-Capillary DSC 자동 데이터 분석 소프트웨어 2.0을 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
크기 배제 크로마토그래피
25 ℃에서 TSKGel G3000SWXL 크기 배제 크로마토그래피 컬럼 (300×7.8 mm, 5 μM)과 함께 Agilent 1260 Infinity 시스템을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 수행하였다. SEC 분석 전에 샘플을 이동상으로 10 mg ml-1로 희석하고 100 μg 단백질을 포함하는 샘플을 주입하였다. 등용매 구배를 1 ml min-1의 유속으로 20 분 동안 적용하였다. 이동상은 pH 7.0±0.2의 50 mM 인산나트륨 완충액 300 mM NaCl로 구성되었다. 검출 파장이 280 nm로 설정된 UV 검출기로 데이터를 수집하고 Waters Empower 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
모세관 등전 집속
FC-코팅 cIEF 카트리지가 있는 Protein Simple iCE3 장비를 사용하여 pH 구배에서의 전하 차이를 기반으로 단백질을 분리하기 위해 모세관 등전 집속 (cIEF)을 수행하였다. 단일 클론 항체 (mAb) 샘플의 경우, 각 샘플 20 μg을 등전점 (pI) 마커 7.55/9.46, Servalyt 6-9, Servalyt 9-11, 메틸 셀룰로오스 용액을 포함하는 100 μL의 마스터 믹스와 혼합하였다. 혼합 후, 샘플을 1500 V에서 1 분, 3000 V에서 8 분 동안 초점화하였다. 검출 파장을 280 nm로 설정하고 전하 변화 분포를 다양한 pI 범위에서 평가하였다.
모세관 전기영동
포토다이오드 어레이 검출기가 장착된 Beckman Coulter PA800 Enhanced 또는 PA800 Plus 기기를 사용하여 모세관 전기영동 (CE-SDS 캘리퍼)을 수행하여 체질 중합체를 통해 크기에 따라 도데실 설페이트 코팅된 단백질을 분리하였다. 환원 조건에서 측정된 CE-SDS 캘리퍼의 경우, 샘플을 희석 용액 (PB-CA)으로 4 mg ml-1로 희석한 다음 75 μl SDS 샘플 완충액과 5 μl 2-머탑토에탄올의 존재하에 70 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 비환원 조건에서 측정된 CE-SDS 캘리퍼의 경우, 샘플을 희석 용액 (PB-CA)으로 4 mg ml-1로 희석한 다음, 75 μl SDS 샘플 버퍼 및 5 μl 100 mM NEM의 존재하에 70 ℃에서 10 분 동안 가열하였다. 환원 또는 비환원 조건에서 제조된 샘플을 -5 kV를 사용하여 20 초 동안 역극성으로 캐소드에 주입한 다음 -15 kV에서 분리하고 검출 파장을 220 nm로 설정하였다.
DLS (동적 광산란: Dynamic Light Scattering)
DLS는 주어진 온도에서 용액에 의해 빛이 산란되는 정도를 측정하는 기술이다. 산란 정도는 용액 중 입자의 크기 (6 승) 및 농도 (선형)에 비례한다. 이 기술은 빛 산란에 대한 입자 크기의 영향이 심해 서브미크론 입자를 모니터링하는 데 사용된다. 가장 낮은 pH (5.0)와 가장 높은 pH (8.0)는 크기 분포의 증가를 나타내었다. 다른 모든 pH는 명확한 차이를 보이지 않았다.
실시예 1. 선별된 제형 성분 - 완충액 종, pH 및 부형제가 항체를 포함하는 액체 제형의 안정성에 어떤 영향을 미치는지를 결정하기 위한 액체 제형 개발 연구
상이한 농도의 인산나트륨, 숙신산나트륨, NaCl, 트레할로스 및 PS-80과 함께 30 mg/ml로 존재하는 본원 항체 (서열 번호 2의 중쇄 및 서열 번호 1의 경쇄 포함)의 선별된 제형을 제조한 뒤, 제형 특성, 예를 들면 외관, pH, 단백질 농도, 삼투압, 열 안정성, 크기 순도, 전하 불균일성을 경시적으로 측정하고 비교하였다.
표 1에 기술된 선별된 제형을 제조하였다.
제형을 외관, pH, 단백질 농도, 삼투압, 열 안정성, 크기 순도 및 전하 불균질성을 기반으로 경시적으로 모니터링하였다. 시험된 모든 제형은 연구 기간 동안 pH, 단백질 농도 또는 삼투압에 유의한 변화를 나타내지 않았다. 이에 반해, 제형의 일부는 외관, 열 안정성, 크기 순도 및 전하 불균질성에 차이를 나타내었다. 특히, 트레할로스가 없는 모든 제형은 가속 조건 (50 ℃)에서 14 일 후 유백광 (불투명도가 거의 없는 고분산 시스템에서 보이는 외관)을 나타내었다. 다른 모든 제형은 2-8 ℃에서 4 주 후, 가속 조건 (50 ℃)에서 14 일 후 무색 투명하게 남아 있었으며 가시적인 입자가 없었다. 이러한 결과는 트레할로스 성분이 M281을 포함하는 액체 제형에 안정성을 부여함을 제시한다. 다양한 제형의 열 안정성을 시차 주사 열량 측정법에 의해 결정하였다 (도 1). 그 결과 더 낮은 염화나트륨 농도를 함유하거나 트레할로스를 함유하는 제형에 안정성 증가가 부여된 것으로 나타났다. 다양한 제형의 크기 순도를 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정하였다 (도 2). 그 결과 낮은 염화나트륨 농도와 트레할로스를 포함하는 pH 6.5의 제형이 경시적으로 가장 높은 크기 순도 안정성을 나타낸 것으로 입증되었다. 가속 조건 (50 ℃)에서 모세관 등전 집속 (cIEF)에 의해 서로 다른 제형의 전하 불균질성을 결정하였다 (도 3). 다양한 안정제 - 예컨대 염화나트륨, 트레할로스, PS 80의 농도 변경이 경시적인 제형의 전하 이질성에 큰 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 제형의 pH는 유의적인 효과를 가지며, 특히 pH 6.5에서의 제형은 pH 7 또는 pH 7.5에서의 제형에 비해 1 주 및 2 주 후에 더 우수한 전하 불균질성을 나타내었다. CE-SDS 캘리퍼에 의해 비환원 가속 조건 (도 4)과 감소 가속 조건 (50 ℃) (도 5)에서 다양한 제형의 순도를 측정하였다. 그 결과 트레할로스를 함유하고 pH 7 또는 pH 7.5에 비해 pH 6.5에서 완충된 제형에 증가된 경시 안정성이 부여된 것으로 나타났다.
종합적으로, 트레할로스를 함유한 제형이 트레할로스를 함유하지 않은 제형보다 더 안정적이었다. 25 mM NaCl을 포함하는 제형이 150 mM NaCl을 포함하는 제형보다 더 안정적이었다. 결론적으로, 이러한 제형 스크린의 결과로부터 시험된 제형 중에서 25 mM NaCl 및 90.5 mg/mL 트레할로스를 함유하는 제형이 가장 높은 안정성을 나타내었고 그 안정성이 1 주 및 2 주에 걸쳐 충분히 유지된 것으로 나타났다.
제형 pH가 제형 안정성에 어떤 영향을 미치는지를 확인하기 위해, 25 mM 시트르산 및 제2인산염 완충액 중 항체의 선별된 제형 (10 mg/ml)을 상이한 pH에서 제조하여, 제형 특성 (예컨대 외관, pH, 단백질 농도, 삼투압, 열 안정성, 크기 순도 및 전하 이질성 등)을 측정하고 비교하였다. 표 2에 기재된 선별된 제형을 제조하였다.
| 제형 | pH | 완충액 (25mM) | 항체 mg/mL |
| F19 | 5.0 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
| F20 | 5.5 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
| F21 | 6.0 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
| F22 | 6.5 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
| F23 | 7.0 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
| F24 | 7.5 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
| F25 | 8.0 | 시트르산 & 제2인산염 완충액 | 10 |
제형을 외관, pH, 단백질 농도, 삼투압, 열 안정성, 크기 순도 및 전하 불균질성을 기반으로 경시적으로 모니터링하였다. 모든 제형은 연구 기간 동안 외관, pH, 단백질 농도 또는 삼투압 농도에서 유의한 변화를 나타내지 않았다. 이에 반해, 제형의 일부는 크기 순도, 전하 불균질성 및 열 안정성에 차이를 나타내었다. 다양한 제형의 크기 순도를 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정하였다 (도 6). pH 5, pH 7, pH 7.5 및 pH 8에서의 제형은 pH 6 또는 6.5에서의 제형에 비해 표적 크기의 분자 (주 또는 표적 피크라고 함)의 양이 감소된 것으로 나타났다. 이러한 결과는 pH 6 및 6.5의 제형이 더 높은 크기 순도를 나타냄을 제시한다. 가속된 조건 (50 ℃)에서 모세관 등전 집속 (cIEF)에 의해 서로 다른 제형의 전하 불균질성을 결정하였다 (도 7). pH 5.5, 6.0 및 6.5에서의 제형은 시험된 더 높은 pH에서 완충된 제형에 비해 더 우수한 전하 불균질성을 나타내었다. 다양한 제형의 크기 분포를 동적 광산란에 의해 결정하였다 (도 8). pH 5.5-7.5에서의 제형은 크기 분포에서 큰 변화를 보이지 않았다. 대조적으로, pH 5 및 pH 8의 제형은 크기 분포의 변화를 나타내었는데, 이는 pH 5 또는 8의 제형은 안정하지 않고 시간이 지남에 따라 분해 산물을 형성할 수 있음을 제시한다. 비환원 가속 조건 (50 ℃) (도 9) 및 감소 가속 조건 (50 ℃) (도 10)에서 CE-SDS 캘리퍼에 의해 서로 다른 제형의 순도를 측정하였다. 그 결과 pH 5, 5.5, 6 또는 6.5에서 완충된 제형에 대한 안정성이 증가한 것으로 나타났고, 이러한 안정성은 환원 (β-머캅토에탄올의 존재) 또는 비환원 (N-에틸말레이미드의 존재) 가속 조건하에 보존되었다. 다양한 제형의 열 안정성을 시차 주사 열량계에 의해 결정하였다 (도 11). pH 5.5, pH 6 및 pH 6.5에서 완충된 제형은 pH 7, pH 7.5 또는 pH 8에서 완충된 제형에 비해 더 높은 열 안정성을 나타내었다. 제형 22가 가장 높은 Tm 개시 및 Tm1 값을 갖는 것을 고려하여 pH 6.5에서 완충된 제형에 가장 높은 열 안정성이 부여되었다.
결론적으로, 본 액체 제형 개발 연구의 결과는 25 mM NaCl 및 90.5 mg/mL 트레할로스로 제조되고 pH 6.5에서 완충된 항체의 액체 제형에 제형 안정성이 부여되었음을 나타낸다.
실시예 2. 기계적, 화학적 및 열적 스트레스에 노출되었을 때 선별된 제형의 안정성을 결정하기 위한 안정성 분석 연구.
스트레스 존재하에서 선별된 제형의 안정성을 조사하고 비교하기 위해, 선별된 제형을 제조하고 기계적 교반, 가시 광선, UV 광선, 고온, 다중 동결-해동 및 산화제를 포함한 다양한 스트레스에 노출시켰다.
결과
표 3에 기재된 선별된 제형을 제조하였다.
|
제형
|
pH |
완충액
(25 mM) |
장성 조절제, 안정제, 계면활성제 |
항체
mg/mL |
| F26 | 6.5 | 인산나트륨 | 25 mM NaCl + 90.5 mg/mL 트레할로스 + 0.01% w/v PS 80 | 10 |
| F27 | 6.5 | 숙신산나트륨 | 25 mM NaCl + 90.5 mg/mL 트레할로스 + 0.01% w/v PS 80 | 10 |
| F28 | 6.5 | 인산나트륨 | 25 mM NaCl + 90.5 mg/mL 트레할로스 + 0.01% w/v PS 80 | 30 |
| F29 | 6.5 | 숙신산나트륨 | 25 mM NaCl + 90.5 mg/mL 트레할로스 + 0.01% w/v PS 80 | 30 |
| F30 | 6.5 | 인산나트륨 | 25 mM NaCl + 0.01% w/v PS 80 | 30 |
| F31 | 6.5 | 숙신산나트륨 | 25 mM NaCl + 0.01% w/v PS 80 | 30 |
교반 스트레스
제형을 5 일 또는 10 일 동안 25 ℃에서 250 rpm으로의 기계적 교반에 노출시켰다. 제형은 외관, 단백질 농도, pI, 크기 순도 또는 전하 순도에서 유의적인 변화를 나타내지 않았다. 특히, 제형들은 cIEF 분석에서 주요 피크, 산 피크 및 염기 피크, 비환원 및 환원된 캘리퍼 분석에 의해 측정된 크기 순도, DLS 분석에 의한 평균 입자 크기 및 PdI에서 경시적으로 상호 유사한 비율을 나타내었다 (표 4). SEC 분석에서 교반에 의해 총 함량에 대한 주요 피크 비율이 약간 감소하고 응집체 함량이 증가하였다.
열 스트레스
제형을 5 일 또는 10 일 동안 40 ℃에서 열 스트레스에 노출시켰다. 제형은 SEC 또는 DLS에 의해 평가된 바와 같이 외관, 단백질 농도, pH, 크기 순도 또는 전하 순도에서 유의한 변화를 나타내지 않았다 (표 5). 제형은 cIEF 분석에서 주요 피크의 감소와 산 특이적 피크의 백분율 증가를 나타내었지만, 시험된 모든 제형은 유사한 정도의 변화를 나타내었다 (표 3).
가시 광선 스트레스
제형을 5 일 또는 10 일 동안 25 ℃에서 5000 lux의 가시 광선 스트레스에 노출시켰다. 제형들은 현저히 상이한 외관, 단백질 농도, pH, pI, 비환원 캘리퍼 순도, DLS 분석에 의한 평균 입자 크기 또는 PdI를 나타내지 않았다 (표 6). SEC, cIEF 및 환원 캘리퍼에 의한 단백질 순도에서 약간의 감소가 관찰되었다.
UV 광선 스트레스
제형을 10 시간 동안 25 ℃에서 200 w/m2의 UV 광선 스트레스에 노출시켰다. 제형은 현저히 상이한 외관, 단백질 농도, pH, pI, 비환원 캘리퍼 순도 및 DLS 분석에 의한 평균 입자 크기 또는 PdI를 나타내지 않았다 (표 7). SEC, cIEF 및 환원 캘리퍼에 의한 단백질 순도의 감소가 관찰되었다.
산화 스트레스
제형을 6 시간 동안 2-8 ℃에서 1% H2O2에의 노출로 산화 스트레스에 노출시켰다. 제형은 현저히 상이한 외관, 단백질 농도, pH, pI, SEC 순도, 환원 및 비환원 캘리퍼 순도, 또는 DLS 분석에 의한 평균 입자 크기 및 PdI를 나타내지 않았다 (표 8). cIEF에서 약간의 감소가 관찰되었다.
동결-해동 스트레스
제형을 최대 10 주기 동안 -80 ℃에서 실온 (RT)까지 동결-해동에 노출시켰다. 제형은 현저히 상이한 외관, 단백질 농도, SEC 순도, pI, cIEF 분석의 주요 피크, 산 피크 및 염기 피크 비율, 비환원 및 환원 캘리퍼 분석의 순도, 또는 DLS 분석에 의한 평균 입자 크기 및 PdI를 나타내지 않았다 (표 9).
시험된 선별된 제형은 기계적, 열적 및 화학적 스트레스에 노출되었을 때 안정성을 유지하였다. 인산나트륨 또는 숙신산나트륨으로 완충된 제제는 시험된 모든 스트레스 조건에서 유사한 안정성을 보였으며 두 완충 시스템 모두 적절하였다.
실시예 3. pH 6.5에서 완충된 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 8.7% 트레할로스, 0.01% PS 80을 함유하는 제형이 10 mg/ml 및 30 mg/ml M281 주사에 적합한 안정성을 제공하는지의 여부 결정
pH 6.5에서 완충된 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 8.7% 트레할로스, 0.01% w/v PS80을 함유하는 제형이 10 mg/mL 및 30 mg/mL M281 주사 모두에 적합한 안정성을 제공하는지를 확인하기 위해, 열 및 전단 스트레스에 노출 후 분석적 검사를 통해 제형의 특성을 평가하였다.
pH 6.5에서 완충된 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 8.7% 트레할로스, 0.01% w/v PS80 및 10 mg/ml 또는 30 mg/ml M281을 함유하는 제형을 제조하였다. 이 연구의 일환으로 다양한 분석적 검사를 통해 제품 품질을 평가하였다. 평가된 속성 중에서, 연구 기간 동안 cIEF에 의해 측정된 전하 변동과 SEC에 의해 측정된 응집 수준에서 가장 큰 변화가 관찰되었다. 따라서 cIEF 및 SEC를 안정성 지표 검사로 선택하였다. 10 mg/mL (Lot E, Lot F 및 Lot B) 및 30 mg/mL (Lot D)의 의약품에 대한 cIEF에 의한 전하 변동 (도 12) 및 SEC에 의한 가용성 응집체 (도 13)를 장기 및 가속 안정성 연구를 통해 비교하였다. cIEF 및 SEC에 의한 10 mg/mL 및 30 mg/mL의 M281 의약품의 주요 종 분해 속도는 장기 저장 조건 (2-8 ℃) 및 가속 저장 조건 (25 ℃) 모두에서 비슷하였다.
교반, 산화, 열 및 전단 스트레스와 같은 강제 분해 연구로부터의 데이터를 표 10 내지 표 13에 나타내었다. 데이터는 cIEF 및 SEC 분석에 의해 측정된 경우 10 mg/mL 및 30 mg/mL 제형에서 유사한 분해를 나타내었다.
|
교반
(일) |
SEC-HPLC 주요 % | cIEF 주요 % | ||
| 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | |
| 0 | 98.0 | 98.4 | 65.9 | 65.6 |
| 5 | 97.9 | 98.1 | NT | NT |
| 10 | 97.3 | 98.0 | 64.2 | 64.5 |
| 1
cIEF = 모세관 등전 집속; NT = 시험되지 않음; SEC HPLC = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 |
||||
|
산화
(시간) |
SEC-HPLC 주요 % | cIEF 주요 % | |||
| 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | ||
| 0 | 98.1 | 98.4 | 65.8 | 65.6 | |
| 1 | 98.3 | 98.3 | NT | NT | |
| 3 | 98.3 | 98.4 | NT | NT | |
| 6 | 98.4 | 98.4 | 62.7 | 65.0 | |
| cIEF = 모세관 등전 집속; NT = 시험되지 않음; SEC HPLC = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 |
|||||
| 열 | SEC-HPLC 주요 % | cIEF 주요 % | ||
| 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | |
| 0 | 98.0 | 98.4 | 65.9 | 65.6 |
| 5 | 98.1 | 97.0 | NT | NT |
| 10 | 97.8 | 96.7 | 54.3 | 54.6 |
| 1
cIEF = 모세관 등전 집속; NT = 시험되지 않음; SEC HPLC = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 |
||||
|
전단 스트레스
(사이클) 2 |
SEC 주요 % | cIEF 주요 % | ||
| 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | 10 mg/mL Ab | 30 mg/mL Ab | |
| 0 | 98.4 | 98.2 | 68.7 | 67.2 |
| 1 | 98.4 | 98.3 | 68.4 | 67.2 |
| 5 | 98.3 | 98.2 | 67.9 | 67.4 |
| 10 | 98.3 | 98.2 | 68.0 | 66.6 |
| 1
cIEF = 모세관 등전 집속; SEC-HPLC = 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 2 사이클은 최악의 경우의 시나리오를 모방하기 위해 M281이 충전 펌프를 통해 재순환 된 횟수를 나타낸다. |
||||
생성된 강제 분해 및 안정성 데이터로부터 관찰된 분해 속도의 결과 (도 14 내지 23)는 pH 6.5에서 완충된 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 8.7% 트레할로스, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 10 mg 또는 30 mg/ml 항체를 포함하는 제형에 대해 유사한 분해 속도를 나타내었다. 데이터는 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 8.7% w/w 트레할로스, 0.01% w/v 폴리소르베이트 80, pH 6.5의 제형이 10 mg/mL 및 30 mg/mL 모두에 대해, 각각 최대 30 개월 및 18 개월 동안 안정성을 제공하였다고 나타내었다.
정적 및 교반 샘플 모두에서 더 높은 수준의 폴리소르베이트 80이 서브-가시성 입자에 미치는 영향을 pH 6.5에서 완충된 항체, 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 8.7% 트레할로스, 0.01% PS 80 및 10 또는 30 mg/ml 항체 중 하나를 포함하는 제형에 대해 조사하였다. 제형 샘플에서 서브-가시성 입자를 FlowCAM 입자 이미징 시스템을 사용하여 크기와 형태에 대해 분석하였다. 간단히 요약하면, 제형의 분취량을 75 torr에서 30 분 동안 탈기하고 각 샘플 500 μL를 분석기에 주입하였다. 유체 중의 입자가 플로우 셀을 통과할 때 실시간 이미지를 캡처하였다. 샘플 내 모든 입자를 세기 위해 총 입자수를 수집하고 표 14에 나타내었다. 비단백질성 반복 및 원형 입자로 인한 기여 (예를 들면, 기포와 같은 것)를 제거하기 위해 원 데이터에 디지털 필터를 적용하여 제형에 대한 공제 입자수를 생성하고 표 15에 나타내었다. 이 분석에서 5 μm 미만의 입자는 입자 이미징 분석에서 정밀 필터링 또는 공제하기에 너무 작은 것으로 간주된다.
| 크기 | 물 |
0.01%
PS80 정적 |
0.05%
PS80 정적 |
0.10%
PS80 정적 |
0.01%
PS80 교반 |
0.05%
PS80 교반 |
0.10%
PS80 교반 |
| >2 μm | 18 | 10154 | 24210 | 2588 | 4658 | 2521 | 661 |
| >5 μm | 0 | 4787 | 10688 | 1053 | 1630 | 1270 | 249 |
| >10 μm | 0 | 1492 | 3563 | 351 | 474 | 298 | 57 |
| >25 μm | 0 | 210 | 476 | 110 | 36 | 10 | 10 |
| 크기 | 물 |
0.01%
PS80 정적 |
0.05%
PS80 정적 |
0.10%
PS80 정적 |
0.01%
PS80 교반 |
0.05%
PS80 교반 |
0.10%
PS80 교반 |
| >5 μm | 0 | 4787 | 10688 | 1053 | 1569 | 1184 | 192 |
| >10 μm | 0 | 1492 | 3563 | 351 | 474 | 298 | 57 |
| >25 μm | 0 | 210 | 476 | 110 | 36 | 10 | 10 |
SEQUENCE LISTING
<110> WILLIAMS, Eva
SINGH, Narinder
ZHANG, Zhongli
ST. LOUIS, Gregory
PATIL, Siddhesh
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Gly Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Gly Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Gly Ile Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Gly Ala Ser Gly Ser Gln Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ala Ile Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
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<211> 14
<212> PRT
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Thr Gly Thr Gly Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Leu Val Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gly Asp Ser Glu Arg Pro Ser
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Ser Tyr Ala Gly Ser Gly Ile Tyr Val
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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peptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 9
His His His His His His
1 5
Claims (26)
- 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 10 또는 30 mg/ml, 20 내지 30 mM 인산나트륨, 20 내지 30 mM 염화나트륨, 80 내지 100 mg/ml 트레할로스 및 0.1 내지 0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는, pH 6.5에서 완충된 약학적 조성물
- 제1항에 있어서, 25 mM 인산나트륨을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 25 mM 염화나트륨을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 90 내지 91 mg/ml 트레할로스를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 90.5 mg/ml 트레할로스를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 25 mM 인산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg/ml 트레할로스 및 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 어떠한 추가 부형제도 포함하지 않는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 5 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 10 또는 30 mg/ml, 20 내지 30 mM 숙신산나트륨, 20 내지 30 mM 염화나트륨, 89 내지 92 mg/ml 트레할로스 및 0.1 내지 0.005% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는, pH 6.5에서 완충된 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 25 mM 숙신산나트륨을 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 25 mM 염화나트륨을 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 90 내지 91 mg/ml 트레할로스를 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 90.5 mg/ml 트레할로스를 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01% w/v 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 25 mM 숙신산나트륨, 25 mM 염화나트륨, 90.5 mg/ml 트레할로스 및 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 조성물.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 어떠한 추가 부형제도 포함하지 않는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 항체가 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 삽입, 치환 또는 결실을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 항체가 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 최대 2 개까지의 단일 아미노산 치환을 갖는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 항체가 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열 번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 80 이외의 어떠한 폴리소르베이트도 포함하지 않는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 이외의 어떠한 중합체도 포함하지 않는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 80 이외의 어떠한 중합체도 포함하지 않는 약학적 조성물.
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