KR20210103495A - 탄소 기반 소재로 구성된 시료 수납부를 포함하는 시료 홀더 장치 - Google Patents

탄소 기반 소재로 구성된 시료 수납부를 포함하는 시료 홀더 장치 Download PDF

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하이코 짐머만
줄리아 뉴바우어
이나 마이저
마이클 게프
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프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우
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Abstract

생물학적 시료(1)를 보유하도록 구성된 시료 홀더 장치(100, 101)는 시료 수납부(12)를 구획하도록 배열된 적어도 하나의 벽(11)을 갖는 기부 몸체(10)를 구비하는데, 적어도 하나의 벽(11)은 적어도 시료 수납부(12)를 향하는 표면 상에 시료 수납부(12) 내의 액체에 불투과성인 평면형의 탄소 기반 소재를 포함하며, 탄소 기반 소재는 탄소 기반 소재가 불투명하고 도전성이 될 만큼 높은 탄소 함량을 갖는다. 시료 홀더 장치는 특히 페트리 접시(101)인 접시, 평면형 기판, 다중 웰 판, 특히 유리 비커 형태의 시료 비커, 특히 시험관 또는 동결보존을 위한 관(저온관) 형태의 시료관, 및/또는 중공사를 구비한다. 시료 홀더 장치를 사용하는 방법 역시 기재되어 있다.

Description

탄소 기반 소재로 구성된 시료 수납부를 포함하는 시료 홀더 장치
본 발명은 생물학적 시료(biological sample)의 시료 홀더 장치에 관한 것으로, 특히 배지(cultivation medium) 내에서 생물학적 세포(biological cell)를 예를 들어 시험, 배양, 및/또는 분화(differentiate)하는 배양 세포(cell culture)의 시료 홀더 장치에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 시료 홀더 장치를 제작하고 사용하는 방법에도 관련된다. 생명공학, 바이오의약품(biomedicine) 및 의료공학, 특히 진단 및/또는 재생 의약품에 본 발명의 적용분야가 있다.
생물학적 세포 또는 조직 시료의 프로세싱(processing)에 사용되는 플라스틱 또는 유리로 구성된 용기가 일반적으로 알려져 있다. 이 용기들은 예를 들어 접시, 유리 비커(beaker glass), 시험관, 또는 다중 웰 접시(multiwell dish)를 포함한다. 생물학적 세포 또는 조직 시료를 프로세싱하는 전형적인 작업 단계는 페트리 접시(petri) 또는 다중 웰 접시 내에서의 배양 세포의 배양을 포함하는데, 배지(medium)의 빈번한 교체가 실행되고, 다양한 방법들(예를 들어 형광현미경분석(fluorescence microscopy), 전기생리학적 유도(electrophysiological derivations)에 의한 세포 특정 마커(cell-specific marker)의 표현)에 의해 일정한 간격으로 점검되는 분화 단계, 또는 생물학적 재료의 이송(transport) 및/또는 저장이 필요한데, (저장의) 적절한 온도 범위는 37°C, 즉 실온(room temperature)이거나 +4°C 또는 -80°C 내지 -196°C의 극저온(cryogenic)으로 냉각된다(냉동보존; cryopreservation).
일반적으로 알려진 용기들은 일반적으로 수동, 반자동, 또는 자동으로 실행될 작업 단계에 맞춰진 단순하고 표준화된 형식(format)들을 갖는다. 실험실 작업의 과정에서의 생물학적 시료의 배양 및/또는 분화는 예를 들어 직접 관찰 또는 현미경에 의한 용기 내의 시료의 시각적 점검이 흔히 이뤄지며, 이에 따라 투명한 용기 재질이 전형적으로 사용된다. 또한 용기의 오염의 결과 시료를 손상(compromise)시키지 않기 위해 용기는 일반적으로 1회용품(single-use item)으로 사용된다. 이에 따라 종래 사용된 용기는 대개 폴리스티렌이나 폴리프로필렌 등 저렴한 플라스틱으로 구성되며, 이들은 또한 투명하므로 시각적 점검에도 편리하다.
예를 들어 진단 또는 재생 의약품에 고속 처리(high-throughput) 검사(investigation)에 대한 요구가 증가하고 있는데, 여기서는 생물학적 시료의 프로세싱이 병렬화(parallelised) 및 소형화(miniaturised)된다. 병렬화 및 소형화를 위해 용기의 형태와 크기가 맞춰진다. 예를 들어 판 당 6 웰부터 판 당 1536 웰의 표준화된 형식을 갖는 예를 들어 다중 웰 판(예를 들어 마이크로 또는 나노 웰 판(titer plate) 등의 복수의 단일 용기들을 갖는 기판)이 자동화된 고속 처리 방법에 사용된다.
다중 웰 판은 예를 들어 체외진단(in vitro diagnostics; IVD) 등의 연구의 독성 분석(toxicity assays) 등의 비교적 간단한 프로세스들에 높은 수준의 성능을 갖는다. 그러나 실제에 있어 예를 들어 세포 또는 조작 배양의 경우, 특히 고속 처리 응용분야 등 더 복잡한 프로세스의 경우에는 제한이 발생된다. 시료에 대한 시각적 접근을 필요로 하지 않고 형광 측정이나 전기생리학적 시험 등 특정한 측정만을 요구하고 고속 처리를 위해 자동화될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 분석들이 증가하고 있다. 그 한 예는 배지(media)의 ATP 함량(content)을 검출하는 "CelltiterGlo"라는 상품명의 발광 기반(luminescence-based) 분석이다. 발광 측정의 경우, 환경(surroundings)으로부터 방해되는(disruptive) 외부광(shielding)을 차폐할 수단을 고려해야 한다. 뿐만 아니라, 지금까지 심장 근육 세포(cardiomyocyte) 또는 뉴런(neuron)에 사용되는 바와 같이 전기생리학적 시험(세포 전류 및/또는 전위(potential)의 도출)을 위한 세포들을 전기생리학적 시험에 맞춰진 특별한 장치로 이송(transfer)할 필요가 있다. 이는 시료를 손상시킬 수 있는 효소적 및 기계적 분리(dissociation)를 요구한다. 마지막으로, 예를 들어 동결 보존에 의한 저온관(cryotube) 등의 특별한 용기로의 이송 역시 기능적 세포 및 조직의 저장을 위해 수행되는데, 그 열 및 기계적 특성에 따라 큰 온도 변화(보통 +4°C에서 -196°C로)를 견뎌야 하는 이 특별한 용기는 장기적으로 안정되고 예를 들어 식염수(saline solution) 등 동결보존에 사용되는 물질에 대해 내화학성(chemically resistant)이다.
시료 수납부(sample receptacle)를 특별한 과제에 맞추는 것이 알려져 있다. 예를 들어 EP 1 486 767 A1은 개별 웰(well)들에 탄소 격자(carbon lattice)가 구비되는 다중 웰 판을 기재하고 있다. 웰에 추가적 모듈로 삽입되는 탄소 격자는 다중 웰 판 내의 시료들의 적외선 분광 측정을 위해 구비된다. EP 542 422 A1은 가열 장치를 구비하고 예를 들어 폴리스티렌 등의 플라스틱으로 제작된 다중 웰 판을 기재하고 있다. 가열 장치의 작용을 지원하기 위해, 플라스틱의 도전성이 산화알루미늄, 금속, 또는 탄소섬유의 첨가로 증가될 수 있다. 이와 동시에 EP 542 422 A1에서는 광학적 측정을 수행하기 위해 웰 내의 플라스틱이 광학적으로 투명(clear)하고 부드러운 표면을 가질 것을 요구하고 있다. 그러나 특정한 측정 과제에 맞춘 결과, 이러한 특별한 용기들은 제한된 응용 분야를 갖는다.
본 발명의 목적은 종래기술의 문제점들이 없는 생물학적 시료들을 보유(hold)하는 개선된 시료 홀더 장치를 제공하는 것이다.
시료 홀더 장치는 특히, 예를 들어 진단, 치료(therapy), 및 생체의학 프로세스 및/또는 시험 등의 확장된 응용 분야를 가져야 하고, 간단한 구조를 가지며, 1회용품에 적절해야 하고, 생물학적 세포의 프로세싱 및/또는 검사의 증가된 수의 다른 방법들에 사용이 가능하게 해야 하며, 복잡한 분석에 적합해야 하고, 및/또는 예를 들어 시료의 프로세싱 및/또는 검사 이후에 시료 수납부(sample receptacle)의 교체 없이 냉동보존을 가능하게 해야 한다. 본 발명의 목적은 또한 종래기술의 문제점들이 없는 이러한 시료 홀더 장치를 이용하는 개선된 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 특히 시료 수납부의 교체 없이 다양한 종류의 프로세싱 및/또는 검사의 수행을 가능하게 해야 한다.
이러한 목적들은 각 경우 독립 청구항들의 특징을 가지는 시료 홀더 장치와 그 사용 방법으로 달성된다. 본 발명의 바람직한 실시예들과 응용들은 종속 청구항들로 자명해질 것이다.
본 발명의 첫 번째 일반적 국면(aspect)에 따르면, 전술한 목적은 적어도 하나의 생물학적 시료(특히 세포(cell), 세포 성분(cell component), 세포군(cell aggregate), 미생물(micro-organism), 및/또는 조직(tissue))를 보유하는(holding) 시료 홀더 장치(또는: 배양 장치(cultivation device), 용기 배열(vessel arrangement), 배양 용기(cultivation vessel), 배양 기판(cultivation substrate))로 달성된다. 시료 홀더 장치는 적어도 하나의 시료 수납부(sample receptacle)를 갖는 기부 몸체(base body)를 구비한다. 적어도 하나의 시료 수납부는 가능하기로 액체 배지(liquid medium)와 함께 생물학적 시료를 수용하도록 구성된다. 적어도 하나의 시료 수납부는 적어도 하나의 벽에 의해 적어도 하나의 공간 방향에 구획된다(delimited). 적어도 하나의 벽은 시료 수납부를 향하는(facing) 표면에 액체 불투과성의 평면형의(planar) 탄소 기반 소재를 갖는다. 기부 몸체는 용기 몸체이고, 그 벽은 바람직하기로 적어도 하나의 시료 수납부의 단면보다 더 작은 두께를 가지거나, 및/또는 콤팩트(compact)한 직육면체(cuboid), 특히 그 안에 적어도 하나의 시료 수납부가 형성되는 콤팩트한 평면 또는 곡면의 판이다.
본 발명에 따르면, 탄소 기반 소재는 탄소 기반 소재가 불투명하고 도전성을 가질(electrically conductive)만큼 높은 탄소 함량을 갖는다. 탄소 기반 소재는 각 시료 수납부의 단순한 구획에 추가하여, 원래 실험실 작업의 경우의 요건들에 따라 개발되고 유리 또는 플라스틱으로 구성된 종래의 투명 용기 재질로는 구현할 수 없던 기능들도 수행한다. 본 발명자는 시료 수납부의 벽 내의 탄소가 특히 전기생리학적 측정 및/또는 전기생리학적 시뮬레이션(simulation)을 위해 충분히 높은 도전성을 제공하는 것을 파악하였다. 값비싼 금속 전극의 사용과 그 용기 내의 설치가 필요 없다. 탄소는 또한 광, 특히 시료 홀더 장치의 환경으로부터의 예를 들어 가시 스펙트럼 범위의 산란광에 대한 차폐를 형성한다. 이는 유용하기로 광 감응성(light-sensitive) 시료의 소위 표백(bleaching)에 대한 보호(avoidance)를 제공하여 예를 들어 형광(fluorescence) 또는 인광(phosphorescence) 등의 매우 약한 발광(emission)이라도 외부 광에 대해 자유로운 방식으로 시료의 측정을 가능하게 하고, 배경 잡음을 감소시킨다. 탄소는 유용하기로 화학적으로 불활성(inert)이므로 시료와 시료 수납부의 벽 사이의 바람직하지 못한 반응이 방지된다. 이와 동시에 탄소 기반 소재의 사용은 시료 홀더 장치를 낮은 원가에 제공할 수 있게 한다. 탄소 기반재질의 다른 이점은 살균(sterilisation) 능력과 생체 적합성(biocompatibility)에 기인한다. 이는 또한 실제에 있어 관심 있는 적절한 세포 종류의 성장면(growth surface)으로 기능하고, 심지어 극저온 온도에서 사용 준비된 생물학적 물질의 변함없는 저장도 가능하게 한다. 탄소 기반 소재는 부드러운(굴곡 없는; step-free) 표면 또는 구조화된(structured) 표면으로 제작될 수 있다. 탄소 기반 소재는 또한 생물학적 시료 또는 예를 분화 촉발(differentiation trigger) 또는 부착(adherence)의 향상 등 표면과의 상호작용에 영향을 미치는 기능적 코팅(functional coating)이 포함될 수 있다.
EP 542 422 A1과 달리, 시료 수납부의 적어도 하나의 벽이 불투명하다. 그러나 용기 벽을 통한 직접적인 시각적 점검 또는 광학적 분석(optical mapping)의 불가능해도 여러 응용들, 특히 시료의 반자동 또는 자동 프로세싱의 경우에는 어떤 결정적인 문제가 나타나지 않는다. 반자동 또는 자동 프로세싱의 경우에는 일반적으로 운영자에 의한 시각적 점검이 이뤄지지 않고, 필요하다면 예를 들어 입사광 현미경 관찰(incident light microscopy)에 의한 시료의 검사(examination) 역시 자동화된 방식으로 실행될 수 있다.
탄소 기반 소재의 또 다른 중요한 이점은 이것이 높은 수준의 치수 안정성(dimensional stability) 과 열적 안정성을 가진다는 점에 있다. 탄소 기반 소재는 높은 평면도(planarity)를 갖도록 제작될 수 있다. 기계적 외력 또는 온도 변화에 기인하는 시료 홀더 장치의 변형이 유용하게도 방지될 수 있다. 몇 번의 온도 변화들을 갖는 온도 제어 사이클을 겪는 경우라도 온도 제어 장치와의 능동적으로 이에 맞춘 접속이 유지될 수 있다. 이 시료 홀더 장치는 반복 사용(multiple use) 또는 1회용품으로 제공될 수 있다.
시료 홀더 장치는 바람직하기로 탄소 기반 소재와 가능하기로 기부 몸체의 다른 구성요소들을 포함하는 통합적 구성요소이다. 시료 홀더 장치는 특히 바람직하기로 예를 들어 가열판 등 별도의 능동적인 온도 제어 장치를 포함하지 않는다.
본 발명의 두 번째 일반적 국면에 따르면, 본 발명의 목적은 본 발명의 제1 일반적 국면에 따른 시료 홀더 장치를 사용하는 방법에 의해 달성되는데, 이 방법은 생물학적 시료의 프로세싱(특히 세포의 배양 및/또는 분화)과, 시료의 광과의 상호작용의 측정(특히 형광 측정)과, 전기생리학적 측정(특히 전위 및/또는 전류의 유도)과, 생물학적 시료의 이송 및/또는 저장(특히 동결 상태로), 생물학적 시료의 저온 처리(특히 -140°C 미만의 온도로)와, 및/또는 고속 처리(high throughput) 시험(특히 진단 또는 재생 의약품 과제에 대한)을 포함한다.
본 발명에 따른 불투명하고 도전성인 탄소 기반 소재의 사용의 결과, 생물학적 시료를 프로세싱하는 종래 용기의 제한들이 바람직하게도 극복된다. 특히 생물학적 시료의 동결보존의 경우, 탄소 기반 소재가 작은 시료 용적과 초고속 동결(vitrification) 동안의 극히 신속한 열전달을 갖는 형태 안정된(shape-stable) 시료 수납부의 정밀한 제작을 가능하게 하므로 얼음 결정 없는(ice crystal-free) 동결(freezing)(초고속 동결)이 촉진된다. 시료 수납부는 탄소 기반 재질로부터 안정성의 손실 없이 얇은 벽 두께, 특히 0.2 mm 미만의 두께를 갖도록 제작될 수 있어 시료 수납부의 벽의 열용량이 작으므로 신속한 열전달이 보장된다. 본 발명에 따른 시료 홀더 장치는 특히, 시료 수납부 내에서 적어도 20,000°C/분의 냉각 속도를 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 적어도 하나의 벽이 탄소 기반 소재로 구성될 수 있다. 탄소 기반 소재는 그 전체 영역과 두께에서 벽들을 형성할 수 있다. 이 실시예는 시료 홀더 장치, 특히 적어도 하나의 시료 수납부를 낮은 원가로 제작하고 온도 변화의 경우 안정성을 제공하는 데 있어서 특별한 이점을 갖는다. 탄소 기반 소재로 구성되는 적어도 하나의 벽의 두께는 바람직하기로 150 μm 내지 to 1 mm의 범위에서 선택된다. 이 두께 범위는 낮은 열용량과 신속한 열전달에 있어서 특별한 이점을 갖는다. 이와는 달리 예를 들어 2 mm, 5 mm, 또는 그 이상의 범위까지의 더 큰 두께도 선택될 수 있다. 시료 홀더 장치의 전체 기부 몸체가 바람직하기로 탄소 기반 소재로 구성될 수 있다. 이 경우 시료 홀더 장치의 제조 원가상 이점이 발생한다. 기부 몸체는 특히 탄소 기반 소재로부터 단일한 몸체로 제작될 수 있다(균일한 소재로 구성된 일체의 부품).
본 발명의 다른 변형예에 따르면, 적어도 하나의 벽이 다층 구조(multi-layer structure)를 가질 수 있는데, 시료 수납부를 향하는 표면에 탄소 기반 소재로 구성되는 코팅을 구비할 수 있다. 시료 수납부의 내면은 탄소 기반 소재로 구성될 수 있다. 외부 층(ply)은 예를 들어 플라스틱 또는 유리로 구성될 수 있다. 본 발명의 이 실시예는 주로 주변광의 차폐가 바람직한 응용의 경우에 특히 이점을 갖는다. 또한 탄소 기반 코팅은 복잡한 내부 형태를 갖는 시료 수납부에 유용할 수 있다. 탄소 기반 소재로 구성된 코팅의 두께는 바람직하기로 2 nm 내지 500 μm의 범위에서 선택된다. 특히 순수 탄소로 구성되는 탄소 기반 소재의 불투명성은 유용하기로 nm 범위의 작은 두께의 경우에도 이뤄질 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 탄소 기반 소재는 시료 수납부를 향하는 표면에 표면 구조를 가질 수 있다. 이 표면 구조는 표면의 영역 상에 돌출부(elevation) 및/또는 인입부(recess)들을 포함한다. 돌출부 및/또는 인입부의 형태와 크기는 생물학적 시료와 탄소 기반 소재의 기계적 상호작용이 촉진되도록 선택된다. 표면 구조는 특별한 모서리(edge)와 끝(tip)을 포함하는데, 이들은 생물학적 세포의 부착 결합을 위한 결합점을 형성한다. 이 표면 구조의 결과 생물학점 시료, 특히 생물학적 세포가 표면과 점접촉을 이룬다면 부착 결합의 후속적인 해제에 더욱 유용하다.
표면 구조는 특히 바람직하기로 탄소 기반 소재의 소정의 조도(roughness) 및/또는 탄소 기반 소재의 복수의 돌기(projection)를 갖는 표면을 포함한다. 조도는 바람직하기로 구체적인 응용, 특히 시료 홀더 장치 내에 보유될(held) 세포의 종류에 따라 선택될 수 있다. 탄소 기반 소재의 조도는 바람직하기로 100 nm 미만의 전형적 크기의 서브마이크로 또는 나노구조를 형성한다. 세포들은 부착 결합 및/또는 세포 반응의 결과 조도에 따라 달리 반응한다. 흡착(adsorbent) 단백질 분자의 수는 조도를 조정함으로써 조정될 수 있다. 분화 단계들 역시 거친 표면에 의해 촉발될 수 있다. 돌기들은 예를 들어 기둥(column) 또는 피라미드 형태로 형성될 수 있는데, 바람직한 두께는 250 nm 내지 500 μm의 범위에서 선택될 수 있다. 탄소 기반 소재의 돌기는 특히 바람직하기로 생물학적 세포의 영역 내에서, 바람직하기로 횡방향으로 약 20 μm의 길이에 걸친 크기를 갖도록 하는 크기로 배치된다.
부드러운 구조화되지 않은 표면 또는 표면 구조를 갖는, 시료 수납부의 적어도 하나의 내면은 또한 추가적으로 기능적 코팅을 구비할 수 있다. 이 기능적 코팅은 예를 들어, 생물학적 세포들의 정착점(anchor point)을 형성하는 흡착 단백질을 포함할 수 있다.
탄소 기반 소재 내의 탄소의 용적비는 일반적으로 적어도 5%, 특히 적어도 25%이다. 본 발명의 또 다른 이점은 도전성이 있고 불투명한 몇 가지 탄소 기반 소재가 사용 가능하다는 점이다. 첫 번째 변형예에 따르면, 탄소 기반 소재는 예를 들어 열분해(pyrolytic) 탄소 등의 순수 탄소(pure carbon)를 포함할 수 있다. 이와는 달리, 탄소 기반 소재는 탄소섬유로 보강된 플라스틱(탄소섬유 보강 플라스틱; carbon fibre-reinforced plastic; CFP)를 포함할 수 있다. 또한 120 W/(m·K)보다 큰, 특히 250 W/(m·K)보다 큰 열전도성을 갖는 실리콘이 첨가되는 탄소, 특히 탄화실리콘(silicon carbide)이 또 다른 대안으로 사용될 수 있다. 또한 시료 수납부 내부를 향하는 표면을, 예를 들어 순수 탄소의 적어도 하나의 층(ply)과 탄소섬유 보강 플라스틱 또는 다른 탄소 형태의 복합체(compound)의 적어도 하나의 층 등의 몇 개의 구성요소들을 포함하는 탄소 기반 소재로 구성하는 것 역시 일반적으로 가능하다. 탄소 기반 소재 내의 탄소는 비정질(amorphous), 결정, 또는 다결정 구조를 가질 수 있지만 다이아몬드 소재(다이아몬드 구조의 탄소를 갖는 소재)는 제외된다.
탄소 기반 소재의 전술한 예들은 유용하기로, (특히 구리의 전자 및 열 전도성에 맞춰진)높은 정도의 전자 및 열 전도성과, 높은 산화 안정성(소재가 특히 생물학적 시료에 대해 화학적으로 불활성)과, 생체적합성 및 조직 적합성과, 우수한 기계적 특성(예를 들어 강도(특히 파단강도(breaking strength)) 및 높은 평면성(planarity))과, 온도 변화에 대한 높은 저항성과, 낮은 팽창계수와, 및 높은 화학적 저항성을 갖는다.
본 발명의 다른 국면에 따르면, 시료 홀더 장치는 다음 방법들 중의 하나로 제작될 수 있다. 이 방법은 구체적으로 사용되는 소재에 따라 선택된다. 첫 번째 변형예에 따르면, 시료 홀더 장치는 예를 들어, 열분해 탄소 또는 탄소섬유 강화 플라스틱 등의 탄소를 포함하는 덩어리 소재(solid material)에 밀링(milling), 소잉(sawing), 및/또는 천공(boring) 등의 기계적 제거 방법을 적용하여 제작할 수 있다. 다른 변형예에 따르면, 탄소 기반 소재는 먼저, 예를 들어 폴리스티렌 또는 폴리프로필렌 등의 결합제(binding agent)의 복합체 형성(composite formation)으로 제작될 수 있다. 이어서 복합체로 구성된 코팅을 시료 수납부 내부에 도포하거나 및/또는 사출 성형(injection moulding)으로 성형(shaping)이 실행될 수 있다.
본 발명의 다른 유용한 실시예에 따르면, 시료 홀더 장치는 적어도 하나의 벽을 전원 및/또는 측정 장치에 전기적 연결하도록 구성된 적어도 하나의 접점부(contact section)을 구비할 수 있다. 접점부는 기부 몸체 상에 예를 들어 금속층 등의 도전성 코팅, 및/또는 연결 와이어(connecting wire) 등의 접속선(connecting line)을 포함할 수 있다. 시료 홀더 진ㅊ가 몇 개의 시료 수납부들을 구비한다면, 이들은 바람직하기로 서로 전기적으로 절연되어 배치되고 각각 접점부를 구비한다. (그러면) 유용하기로 몇 가지 전기생리학적 시험과 자극이 서로에 대해 독립적인 병렬로 가능하게 된다.
일반적으로, 적어도 하나의 시료 수납부는 가능하기로 액체 배지를 갖는 생물학적 시료가 적어도 하나의 벽 상에 위치하도록 형성된다. 적어도 하나의 벽 상의 고정(holding)은 (예를 들어 기판 상에 액적(drop)들을 적층할 때의) 중력, (예를 들어 매달린 액적을 유지할 때의) 분자력(intermolecular force), 및/또는 시료 수납부 내에 둘러싸인 시료 상에 몇 개의 벽들로 인가되는 구속력(constraining force)의 작용 하에 실행된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 기부 몸체가 시료 수납부의 내부 용적을 둘러싸는 몇 개의 벽들을 구비할 때, 벽들의 탄소 기반 소재가 하나의 덩어리(one piece)로 구성된다. 시료 수납부의 내부 용적은 하나의 측면 또는 몇 개의 측면들에서 적어도 하나의 벽들로 구획될(delimited) 수 있다. 시료 수납부는 모든 측면들에서 적어도 하나의 폐쇄 가능한 접근 개구(access opening)로 폐쇄되거나 하나 또는 복수의 측면들에서 개방될 수 있다. 벽드른 예를 들어 중력의 방향과 모든 수평 방향의 측면들(시료 수납부가 상부에서 개방) 또는 모든 공간 방향들(시료 박이가 모든 측면들에서 폐쇄)에서 시료 수납부를 구획한다.
바람직하기로 하나 또는 복수의 시료 수납부들을 갖는 시료 홀더 장치의 복수의 형태들이 가능하다. 시료 홀더 장치는 예를 들어, 선택적으로 커버(cover)를 갖는 특히 페트리 접시(petri dish) 등의 접시와, 기판(substrate)과, 다중 웰 판(mutiwell plate)(특히 마이크로 또는 나노 웰(titer) 판)과, 특히 유리 비커(beaker glass) 형태의 시료 비커(sample beaker)와, 특히 시험관(test tube) 또는 소위 냉동보존(cryopreservation)을 위한 관 또는 관들(저온관(cryovial)) 및/또는 중공사(hollow fibre) 형태의 시료관을 구비할 수 있다. 본 발명에 따라 제작된 탄소 기반 소재의 중공사는 (그 외면에 세포들이 부착되고 이를 통해 배지(cultivation medium)가 흐르는 중공사들이 배치된 용기를 갖는 배양 장치 등의) 중공사 생물반응기(bioreactor)에 유용하게 응용될 수 있다. 복수의 시료 홀더 장치들을 갖는 전술한 형태 및/또는 배열의 조합 역시 제공될 수 있다. 탄소 기반 시료 홀더 장치, 특히 세포 배양 1회 용기는 크기 및 형태에 있어서 종래의 용기와 동일하므로 기존의 프로세스들에 용이하게 통합될 수 있도록 제공될 수 있다. 특히 다중 웰 판의 경우, 탄소 기반 소재로부터 전적으로 또는 웰들의 내부에만(개별적인 용기들(vessels, bowls)로) 형성될 수 있다.
이하 본 발명의 추가적 상세와 이점들이 첨부된 도면들을 참조하여 설명되는데, 도면들에서:
도 1은 페트리 접시 형태의, 본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 하나의 실시예의사시도;
도 2a 및 2b는 저온관 형태의, 본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 실시예의 측면도들;
도 3 및 4는 다중 웰 판 형태의, 본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 하나의 실시예의 사시도들;
도 5는 본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 하나의 실시예를 사용하는 전기생리학적 측정을 보이는 도면;
도 6은 본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 하나의 실시예를 사용하는 광학적 측정을 보이는 도면; 및
도 7은 중공사 형태의 복수의 시료 홀더 장치들이 하나의 생물반응기 내에 배열된 경우의 본 발명의 하나의 실시예를 보이는 도면.
이하에 페트리 접시(petri dish), 저온관(cryotube)및 다중 웰 판(multiwell plate) 형태의 본 발명에 따른 시료 홀더 장치(sample holder device)의 실시예들을 예로 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명한다. 본 발명의 구현이 이 변형예들에 한정되지 않고 예를 들어 비커(beaker), 플라스크(flask), 중공 관 반응기(hollow tube reactor) 등의 다른 용기 형태, 또는 평판(flat plate) 형태의 시료 홀더 장치에도 대응하여 사용될 수 있음을 강조한다. 뿐만 아니라, 특히 특정한 응용에 맞추기 위한 시료 홀저 장치 및/또는 개별적인 시료 수납부(sample receptacle)의 치수 및/또는 형태의 수정이 가능하다. 생물학적 시료의 처리 및/또는 검사의 상세들은 그 자체로서 종래의 기술에 알려져 있으므로 이 명세서에는 (중복하여) 기재하지 않는다.
도 1은 페트리 접시(101) 형태의, 본 발명에 따른 시료 홀더 장치(100)의 하나의 실시예를 도시한다. 페트리 접시(101)의 형태와 크기는 종래의 페트리 접시들에 알려진 바와 같이 선택될 수 있다. 이는 특히 1 cm의 높이와 3 내지 12 cm의 직경을 가질 수 있다. 페트리 접시(101)는 생물학적 시료(1)의 시료 수납부(12)를 형성하는 접시 부 형태의 기부 몸체(base body; 10)를 구비한다. 시료 수납부(12)는 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로 구성된 접시 기부와 횡방향 둘레의 접시 벽을 포함하는 벽(11)들로 구획된다. 탄소섬유 보강 플라스틱으로 구성된 코팅(coating; 13)이 벽(11)들의 내측 상에 구비된다. 예를 들어 세포 또는 세포 조직의 배양을 위한 중실(solid)의, 인공 배지가 접시 기부 상에 배열될 수 있다.
페트리 접시(101)는 바람직하기로 폐쇄 커버 부(14)를 더 구비할 수 있다. 페트리 접시(101)의 내부를 도시하기 위해 커버 부(14)가 투명한 것으로 도시되어 있지만, 접시 부와 같이 탄소섬유 보간 플라스틱으로 구성된 내부 코팅을 갖는 플라스틱 또는 유리로 구성될 수 있다. 커버 부(14)는 특히 바람직하기로 액밀(liquid-impervious) 방식으로 기부 몸체(10)(접시 부)에 결합될 수 있다.
도 2는 저온관(102) 형태의, 본 발명에 따른 시료 홀더 장치(100)의 실시예의 두 변형예들을 도시한다. 도 2a에 따르면 저온관(102)이 외부에 플라스틱 또는 유리를, 내부에 예를 들어 탄소섬유 보강 플라스틱 등의 탄소 기반 소재로 구성된 코팅(13)을 포함하는 반면, 도 2b에 따르면 저온관(102)이 탄소 기반 소재로 제작된다. 구체적으로, 저온관(102)은 하단(기부)에서 폐쇄되는 원통형 벽(11)을 가져 일측이 폐쇄되는 시료관(sample tube) 형태의 기부 몸체(10)를 구비한다. 시료관의 내부가 시료 수납부(12)를 형성한다. 액밀 방식으로 폐쇄하는 커버 부(14)가 시료관의 상단에 체결된다. 저온관(102)은 예를 들어 11 mm의 내경과 4.1 cm의 축방향 길이를 갖는다.
다중 웰 판(103) 형태의, 본 발명에 따른 시료 홀더 장치(100)의 또 다른 실시예들이 도 3 및 4에 개략적으로 도시되어 있다. 시료 수납부(12)(웰)들의 배열이 다중 웰 판(103)의 기부 판(base plate)을 형성하는 기부 몸체(10)에 구비된다. 시료 수납부(12)의 수와 크기는 종래의 마이크로 또는 나노 웰 판에 알려진 것 자체와 같이 선택될 수 있다. 다중 웰 판(103)은 또한 시료 수납부(12)들을 덮어, 선택적으로 액밀 방식으로 밀봉하는 커버 부(14)를 갖는다. 도 3에 따르면, 전체 다중 웰 판(103)이 예를 들어 열분해(pyrolyric) 탄소 또는 탄화실리콘(silicon carbide) 등의 탄소 기반 소재로 제작될 수 있다. 도 4에 따르면, 다중 웰 판(103)의 시료 수납부(12)와 이 시료 수납부(12)를 향하는 커버 부의 면만이 예를 들어 탄소섬유 보강 플라스틱 등의 탄소 기반 소재를 구비하고 나머지 기부 판과 나머지 커버 부는 플라스틱 또는 유리로 제작된다. 폐쇄된 커버 판(14)을 갖는 다중 웰 판(103)을 사용하는 경우라도 시료 수납부(12)들을 서로 전기적으로 절연하기 위해, 커버 판(14)이 시료 수납부(12)의 개구(opening)에 한정되고 탄소 기반 소재로 구성된 구조화된(structured) 코팅을 구비할 수 있다.
도 4는 또한 기부 몸체(10)의 표면 상의 금속 도선 스트립(metallic conductor strip)들을 포함하는 접점 부(contact section; 30)를 도시하고 있다. 도선 스트립들은 시료 수납부(12)들 중의 하나에 서로 분리되어 전기적으로 연결된다. 도 4는 명료성을 위해 시료 수납부(12)들의 첫 행(row)에만 도시했지만, 각 시료 수납부(12)는 바람직하기로 전원 및/또는 측정 장치에 연결되는 해당 접점 부(30)를 구비할 수 있다. 개별적인 시료 수납부(12)의 전기 측정 및/또는 자극이 바람직하기로 이에 따라 표지된다(labeled). 이와는 달리, 다준 웰 판(103)의 시료 수납부(12)들은 몇 개의 또는 단일한 접점 부(30)를 통해 전원 및/또는 측정 장치에 그룹으로 또는 전체적으로 함께 접속될 수 있다.
시료 홀더 장치(100)의 여러 가지 변형예들이 개별적 또는 조합되어 구현될 수 있는 본 발명의 바람직한 실시예들의 추가적 특징들이 도 5에 따른 시료 홀더 장치(100)의 개략 단면도에 도시되어 있다. 예를 들어 배양 및/또는 분화 인자들을 갖는 배지 등의 액체 배지(3) 내의 적어도 하나의 생물학적 세포(3)를 갖는 생물학적 시료가, 하부 벽(11)(기부 부분)만이 도시된 시료 수납부(12) 내에 위치된다.
벽(11)의 탄소 기반 소재는 시료 수납부(12)를 향하는 그 내면 상에, 탄소 기반 소재의 기둥형 돌기(21)를 갖는 표면 구조(20)를 포함한다. 돌기(21)들은 예를 들어 2 μm의 높이와 예를 들어 5 μm의 직경인 단면 치수와 서로 20 μm의 중심간 간격을 갖는다. 도 5에서, 모든 돌기(21)들은 동일한 높이를 가져 동기(21)의 자유단들이 예를 들어 부착 세포 등의 생물학적 시료를 부착 보유하는 평면형의 반송면(carrier surface)을 전개한다. 이와는 달리, 돌기(21)들이 다른 높이들을 가질 수 있는데, 그 결과 표면에 대한 세포들의 부착이 향상될 수 있다. 생물학적 세포(2)들은 예를 들어 40 μm의 전형적인 범위를 갖는 접촉 영역에 걸쳐 횡방향으로 돌기(21)들에 접촉하고 그 결과 몇 개의 돌기(21)들로 지지된다.
그 위에 생물학적 세포들이 부착 결합되는 돌기(21)들의 자유단, 또는 그 끝, 또는 기하학적 표면 특징(결합점)을 형성하는 모서리들이 형성된다. 돌기(21)들이 예를 들어 섬유결합소(fibronectin), 라미닌(laminin), 또는 합성 RGD 단백질 서열(peptide sequence) 등으로 구성된 부착을 향상시키기 위한 기능적 코팅을 구비하면 이 부착이 더욱 향상될 수 있다.
도 5는 또한 일측이 벽(11)의 탄소 기반 소재에, 타단이 시료 수납부(12) 내부의 예를 들어 생물학적 세포(2)에 직접, 또는 액체 배지(3)에 연결선(41)을 통해 연결되는 전기적 측정을 위한 측정 장치(40)를 개략적으로 도시한다. 탄소 기반 소재와의 접속(contact)은 접점 부(도시 되지 않음, 도 4 참조)를 통해 구현될 수 있다. 측정 장치(40)는 예를 들어 세포(2)로부터 막 전위(membrane potential) 또는 막 전류를 도출하는 전압 측정 장치를 포함할 수 있다, 도 5와 다른 하나 이상의 측정 장치들과 하나 이상의 연결선들의 다른 구성도 제공될 수 있다.
도 6은 본 발명에 따른 시료 홀더 장치(100)의 다른 실시예에 따른 시료 수납부(12) 내의 배양 세포(cell culture; 4) 형태의 생물학적 시료의 광학적 측정을 위한 측정 장치(40)를 개략적으로 도시한다. 이 측정 장치(40)는 예를 들어 레이저 다이오드 등의 여기(excitation) 광원(42)과, 광다이오드, 스펙트럼 분석 검출기 및/또는 센서 카메라 등 하나 이상의 센서 장치(43)를 구비한다. 여기 광원(42) 및 센서 장치(43)들은 광섬유를 통해 시료 수납부(12)의 내부에 광학적으로 접속된다. 방해되는(disruptive) 외부광은 불투명한 탄소 기반 소재를 갖는 벽(11)과 커버(14)의 구성에 의해 시료 수납부(12)의 내부로부터 차단된다. 여기 광원(42)과 센서 장치(43)들은 또한 여기 광원(42)을 제어하고 센서 신호를 기록 및 평가하도록 구성된 제어 장치(도시 안 됨)에도 연결된다, 예를 들어, 시료 수납부 내의 형광 측정이 광학적 측정을 위한 측정 장치(40)로 실행될 수 있다.
도 7의 개략 단면도에 따르면, 본 발명의 또 다른 실시예는 생물반응기(200) 내에 배열된 복수의 중공사(104)들을 구비한다. 중공사(104)는 적어도 그 표면이 예를 들어 탄소섬유로 보강된 플라스틱 및/또는 탄소로 코팅되어 제작되고, 예를 들어 0.1 mm 내지 5 mm의 내경을 갖는다. 생물반응기(200)는 예를 들어 모든 측면들에서 폐쇄된(여기서는 개방된 것으로 도시됨) 용기 벽을 갖는 중공 원통의 형태 등 그 자체로 알려진 방식의 용기를 구비한다. 이 용기는 유체 및 센서 연결들과, 선택적으로 창(window) 및/또는 추가적인 근접 개구(access opening)를 구비한다. 중공사(104)들은 생물반응기(200)의 축 방향으로 연장된다. 예를 들어 10000개의 중공사(104)들이 생물반응기 내에 배열되고, 중공사(104)에 둘러싸이는 배지로 충전된다. 배지는 바람직하기로 생물반응기(200)를 통해 흐르게 된다.
본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 응용들은 생물학적 시료들의 초고속냉각(vitrification) 동안 시험되었다. 예를 들어 노랑초파리 배아(drosophila melanogaster embryos; DM 배아), 인간 줄기세포(배아, 성인, 유도), 분화세포, 특히 전기생리학적으로 시험될 수 있는 것(심장근육세포(cardiomyocytes), 뉴런 세포), 단백질, 정자 세포 및 조직(예를 들어 조직검사(biopsy) 시료)의 초고속냉각으로, 특히 SiC 기판이 시료 홀더 장치에 결합된 냉각 장치와 급속한 열교환을 이뤄 유용함을 보였다.
전기생리학적 측정에 대한 본 발명에 따른 시료 홀더 장치의 추가적 응용 역시 마찬가지로 성공적이었다. 전기생리학적 측정에는 흔히 특정한 채널(channel) 또는 접점의 형성으로 특징지어지는, 세포들이 원하는 성숙도를 가질 때까지 수주일 내지 수개월 지속되는 장기적인 배양 및 분화 프로토콜(protocol)이 선행된다. 시료 홀더 장치는 종래기술에서 가능했던 것보다 더 큰 표면적에 걸쳐 전기생리학적 신호들을 도출할 다양한 가능성들을 제공한다. 예를 들어 막전압고정법(patch-clamp method)에 따른 도출의 경우, 전기생리학적 신호는 전형적으로 하나의 세포만을 측정한다. 본 발명에 따른 기술은 몇 개의 세포들의 병렬 측정을 가능하게 한다. 뿐만 아니라, 시효 홀더 장치에 부착하여 성장하는 세포들이 전기 신호를 통해 조작될 수 있고, 이에 따라 분화 단계들이 영양을 받을 수 있다. 시료 홀더 장치의 불투명성의 결과, 칼슘 유출(calcium efflux)의 형광 기반 측정이 배경 잡음 없이 기록될 수 있다. 특히 막전압고정법에 있어서, 세포들은 먼저 배양된 다음 예를 들어 35 mm의 직경의 페트리 접시 등의 동일한 배양 용기 내에서 측정된다. 특히 열분해 탄소로 구성된 시료 수납부의 벽들이 전기생리학적 측정에 유용함을 보였다.
이상의 설명과 첨부된 도면, 및 청구항들에 개시된 본 발명의 특징들은 본 발명을 그 다양한 구성으로 실행하기 위해 개별적으로 또는, 조합 또는 부분조합 양자에서 중요성을 갖는다.

Claims (14)

  1. 생물학적 시료(1)들을 보유하도록 구성된 시료 홀더 장치(100, 101, 102, 103, 104)로서,
    - 시료 수납부(12)를 구획하도록 배열된 적어도 하나의 벽(11)을 갖는 기부 몸체(10)를 구비하고,
    - 상기 적어도 하나의 벽(11)이 적어도 상기 시료 수납부(12)를 향하는 표면 상에 상기 시료 수납부(12) 내의 액체에 불투과성인 평면형의 탄소 기반 소재를 포함하는 시료 홀더 장치에 있어서,
    - 상기 탄소 기반 소재가, 상기 탄소 기반 소재가 불투명하고 도전성이 될 만큼 높은 탄소 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 시료 홀더 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    - 상기 적어도 하나의 벽(11)이 상기 탄소 기반 소재로 구성되는 시료 홀더 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    - 상기 탄소 기반 소재로 구성되는 상기 적어도 하나의 벽(11)이 150 μm 내지 1 mm 범위의 두께를 갖는 시료 홀더 장치.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    -전체 상기 기부 몸체(10)가 상기 탄소 기반 소재로 구성되는 시료 홀더 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    - 상기 적어도 하나의 벽(11)이 상기 시료 수납부(12)를 향하는 표면 상에 상기 탄소 기반 소재로 구성되는 코팅(13)을 갖는 시료 홀더 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    - 상기 탄소 기반 소재로 구성되는 상기 코팅(13)이 2 nm 내지 500 μm 범위의 두께를 갖는 시료 홀더 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 탄소 기반 소재가 상기 시료 수납부(12)를 향하는 표면 상에 상기 생물학적 시료의 상기 탄소 기반 소재와의 기계적 상호작용을 촉진하는 표면 구조(20)를 갖는 시료 홀더 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    - 상기 표면 구조(20)가 상기 탄소 기반 소재의 소정의 조도 및/또는 상기 탄소 기반 소재의 복수의 돌기(21)들을 포함하는 시료 홀더 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    - 상기 표면 구조(20)가 상기 탄소 기반 소재의 복수의 돌기(21)들을 포함하고,
    - 상기 돌기(21)들이 상기 생물학적 세포(2)의 접촉 부분의 영역에 몇 개의 상기 돌기(21)가 제공되도록 하는 크기가 되고 및 배치되는 시료 홀더 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 탄소 기반 소재가 순수 탄소, 탄소섬유 강화 플라스틱, 및/또는 탄화실리콘으로 구성되는 시료 홀더 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 적어도 하나의 벽(11)을 전원 및/또는 측정 장치에 연결하도록 구성된 적어도 하나의 접점 부(30)를 더 구비하는 시료 홀더 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 기부 몸체(10)가 상기 시료 수납부(12)의 용적을 둘러싸는 몇 개의 상기 벽(11)을 구비하고,
    - 상기 벽(11)들의 상기 탄소 기반 소재가 한 덩어리로 형성되는 시료 홀더 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    - 특히 페트리 접시(101)인 접시,
    - 평면형 기판
    - 다중 웰 판(103),
    - 특히 유리 비커 형태의 시료 비커,
    - 시험관 또는 동결보존을 위한 관(저온관) 형태의 시료관(102), 및
    - 특히 생물학적 세포를 부착 유지하는 중공사(104)
    중의 적어도 하나를 포함하는 시료 홀더 장치.
  14. 다음 방법들 중의 적어도 하나를 수행하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 시료 홀더 장치(100, 101, 102, 103, 104)의 사용 방법.
    - 특히 배양 세포의 배양 및/또는 분화 등 세포 또는 조직 시료의 프로세싱,
    - 특히 형광 측정 등 광학적 측정,
    - 특히 전위 또는 전류의 도출 등 전기생리학적 측정,
    - 특히 동결 상태에서의 생물학적 시료의 이송 및/또는 저장,
    - 생물학적 시료의 극저온 처리, 및
    - 특히 진단 또는 재생 의약품 과제를 위한 고속 처리 시험.
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