KR20210100127A - 치료용 usp19 억제제 - Google Patents

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피터 휴위트
메리 멜리사 맥팔랜드
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Abstract

USP19 억제제, USP19 억제제 화합물을 사용하여 비만, 대사 증후군 및/또는 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하고, 치료에 사용하기 위한 화합물 제공한다. 또한 USP19 억제제 화합물로 악액질 또는 근육 감소증과 같은 근육 위축증을 치료하는 방법과 근육 위축증 치료에 사용되는 화합물을 제공한다.

Description

치료용 USP19 억제제
본 발명은 비만, 대사 증후군 및/또는 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 USP19 억제제 화합물로 이러한 대사 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 비만, 대사 증후군 및/또는 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 근육 위축증(muscular atrophy), 예를 들어 악액질(cachexia) 또는 근육 감소증(sarcopenia)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 USP19 억제제 화합물 및 근육 위축증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물을 사용하여 근육 위축증을 치료하는 방법을 제공한다.
세계 보건기구에 따르면, 전 세계 비만 유행은 빠르게 증가하여 공중 보건을 위협한다. 비만은 심혈관 질환(예 : 관상 동맥 심장 질환, 고혈압 및 뇌졸중), 골관절염 및 폐질환(예 : 수면 무호흡증)을 포함하는 동반이환(co-morbidities)과 관련이 있다. 비만은 또한 대사 증후군, 제Ⅱ형 당뇨병 및 포도당 과민증과 같은 대사 장애와 관련이 있다.
현재 비만의 1차 치료(식이 요법 및 운동)에는 피험자의 행동 변화가 필요하다. 그러나 그러한 행동 변화를 유지하는 것은 종종 어렵고 사회-경제적 요인으로 인해 접근 장벽이 발생한다. 비만증 수술(Bariatric surgery)은 효과적이지만 많은 피험자가 이용 가능하거나 적합하지 않다. 따라서 기존 해결책 대신 또는 이와 병행 할 수 있는 새로운 비만 치료법을 제공 할 필요가 있다.
인슐린 저항성은 신체에서 생성되는 인슐린에 대한 반응 감소 또는 불응성을 특징으로하여, 고혈당증, 고지혈증 및/또는 체중 증가와 같은 증상을 유발한다. 인슐린 저항성은 비만이나 바이러스 감염으로 발생 할 수 있지만 이러한 조건에 국한되지 않는다. 최종적으로 인슐린 저항성은 제Ⅱ형 당뇨병으로 진행될 수 있다.
인슐린 저항성의 관리는 주로 식단과 활동 수준의 변화를 통해 이루어진다. 그러나 비만과 마찬가지로 이러한 행동 변화를 유지하는 것은 어려울 수 있다. 제Ⅱ형 당뇨병과 관련하여, 메트포르민 또는 티아졸리딘디온을 사용한 인슐린 저항성 치료는 혈당증을 개선 할 수 있지만 효능이 다양하다. 따라서, 예를 들어 제Ⅱ형 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성을 치료하기 위한 새로운 치료법이 필요하다.
근육 소모는 많은 일반적인 질병(예 : 암, 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환, 신부전, 뇌졸중)의 흔한 합병증이고 노화의 두드러진 특징이다. 근육 손실은 쇠약을 유발하고 이동성을 제한하여, 간병인과 의료 시스템 모두에게 부담을 준다. 근육량의 심각한 손실은 사망으로 이어진다. 근육 소모는 질병의 심각성에 관계없이 많은 조건에서 사망률을 예측하는 독립적인 요인이다. 위장 암의 경우, 초기 발병시 이미 41%의 환자에게 존재하지만 종종 비만으로 가려진다. 이러한 근육 소모는 사망뿐만 아니라 조기 재발과 화학 요법에 대한 독성을 제한하는 용량 증가를 예측한다. 높은 수준의 동물 연구에 따르면 암 악액질에서 근육 소모를 치료하면 종양 부담에 미치는 영향과 무관하게 생존이 연장된다. 따라서 근육 위축증의 치료는 삶의 질 뿐만 아니라 생존율도 향상 시킬 수 있다.
근육 소모의 광범위한 유행과 그로 인한 중요한 의학적 및 사회적 결과에도 불구하고 승인된 치료법은 없다. 이러한 치료법은 삶의 질과 수명에 큰 영향을 미칠 뿐만 아니라 생활 보조와 시설 관리 비용을 절감 할 수 있다. 따라서 근육 위축증에 대한 효과적인 치료가 필요하다.
발명의 요약
USP들은 현재까지60개 이상의 과(Family)구성원들이 보고된 탈유비퀴틴화 효소들(DUBs) 과의 가장 큰 아과이다. (Komander D. et al., Nat. Rev. Mol. (2009), 10, 550-563; Claque M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315).
모든 USP들 중에서 USP19는 항 바이라스 면역 반응뿐만 아니라 근육 위축 장애, 암, 신경퇴화 및 퇴행성 질환을 포함하지만 이에 국한되지 않는 병리학적 조건에서의 영향 때문에 중요한 구성원이다. USP19는 길이가 71.09kDa(이성질체2)에서 156.03kDa(이성질체5)까지 다양하며, 크기가 145.65kDa 인 표준 서열(이성질체 1)을 갖는 다중이성질체로 표현된다. (uniprot.org). 상기 USP19의 세포내 위치는 세포질 또는 소포체에 결합되어 있을 수 있다 (Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776). 소포체에 위치한 USP19는 소포체 관련 분해(Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation;ERAD) 경로의 핵심 구성 요소이다. (Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776). 특히, USP19는 세포질로 역이동된 ERAD기질을 구하는 담백질 품질 관리 시스템의 후반 단계에 관여한다. USP19는 또한 E3리가아제 MARCH6 및 HRD1의 안정성을 조절하는 것으로 입증되었다. (Nakamura N. et al., Exp. Cell Res. (2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int. J. Mol. Sci. (2016), 17, E1829). 게다가, USP19는 최근에 잠재적으로 중요한 여러 단백질 기질들의 안정화에 관련되어 있다. 예를들어 USP19는 저산소 상태에서 HIF1α 분해를 막기 위해 SIAH 단백질과 상호 작용한다. (Altun M. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013), 433, 390-395). 또한 USP19는 또한 p27Kip1 사이클린-의존 키나아제 억제제의 조절에 관여하는 KPC1유비퀴틴 리가아제를 안정화시킨다. (Lu Y. et al., Mol. Cell Biol. (2009), 29, 547-558). RNAi에 의한 USP19의 녹아웃은 p27Kip1 축적과 세포 증식을 억제를 유도한다 (Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6,e15936). USP19는 또한 c-IAP1와 c-IAP2를 포함한 세포자멸사 억제제(IAP)와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. (Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387). USP19의 녹다운은 이러한 c-IAP의 총 수준을 감소시키는 반면에 과발현은 BIRC2/cIAP1와 BIRC3/cIAP2의 수준을 모두 증가시킨다. USP19의 녹다운은 BIRC2/c-IAP1와 BIRC3/c-IAP2 의존적 방식으로 TNFα-유도 카스파제 활성화와 세포자멸사를 향상시킨다. 저산소증 반응과 ER 스트레스 조절에 일부 직접 관여하는 것 외에도, 최근에 USP19는 Beclin-1을 탈유비퀴틴화하여 자가포식의 양성 조절기 및 I형 인터페론 신호 전달(IFN, 항바이러스면역 반응)의 음성 조절기로 관련되어 있다. USP19는 Lysine 437에서 Beclin-1의 K11 연결된 유비퀴틴 사슬을 제거함으로써 번역 후 단계에서 Beclin-1을 안정화 시키는 것으로 밝혀졌다. (Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880). USP19는 Becln-1 의존적 방식으로 RIG-I-MAVS 상호 작용을 차단함으로써 I형 IFN 신호 전달 경로를 부정적으로 조절한다. USP19 또는 Beclin-1의 고갈은 자가포식 유동을 억제하고 세포 항바이러스 면역뿐만 아니라 I형 IFN 신호 전달을 촉진한다(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211). 최근 연구결과는 또한 USP19가 TRAF3기질을 조절함으로써 세포 항바이러스 I형 IFN신호에 부정적인 영향을 미치는 것을 알아냈다 (Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779). USP19는 또한 최근에 LRP6 보조수용체(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083) 를 안정화하고 DNA 복구 과정, 특히 HDAC1과 HDAC2단백질을 조절하여 염색체 안정성 및 무결성에 Wnt 신호 전달 경로에 관련이 있다. (Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208).
USP19는 또한 근육 위축증, 근육 소모 증후군 및 기타 골격근 위축 질병과 관련이 있다(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700). 이것은 예를 들어USP19 침묵이 근섬유 담백질의 발현을 유도하고 근육 발생을 촉진한다는 것을 입증한 연구들에 의해 뒷받침되었다. (Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145).
생체 내 연구에 따르면 USP19유전자가 없는 쥐(USP19 KO 쥐)는 고지방 식단을 먹었을 때 지방 질량이 감소한 것으로 증명되었다. (Coyne E, et al. Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 이는 본 명세서에 참조로 포함됨). USP19 KO쥐는 고지방 식단을 먹었을 때 더 큰 포도당 내성과 더 높은 인슐린 감수성을 나타냈다.
이 유전자 녹아웃 연구는 USP19와 인슐린 감수성뿐만 아니라 USP19와 비만 사이의 연관성을 설명한다. 그러나 USP19의 약리학적 억제제가 비만 치료에 효과적인 접근법임을 입증하는 생체 내 연구는 아직 기술되지 않았다. 유사하게, USP19의 약리학적 억제제가 인슐린 감수성을 증가시키는데 효과적일 수 있다는 생체 내 연구는 입증되지 않았다.
이전 연구에 따르면 USP19유전자 없는 쥐(USP19 KO쥐)는 근육 위축증의 일반적인 전신에 영향을 주는 원인인 글루코코르티코이드와 불활동성 위축증의 모델인 탈 신경에 대한 반응으로 근육 소모에 저항성이 있음을 보여주었다. (Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898, 이는 본 명세서에 참조로 포함됨).
이 유전자 녹아웃 연구는 USP19와 근육 위축증 사이의 연관성을 설명한다. 그러나 USP19의 약리학적 억제제가 근육 소모성 상태(예 : 악액질 및 근육 감소증)의 치료에 효과적인 접근법임을 입증하는 생체 내 연구는 기술되지 않았다.
첨부된 실시예에 나와있는 바와 같이, USP19 억제제를 사용한 약리학적 치료가 야생형 생체 내 모델에서 치료 효과를 유도 할 수 있다는 것이 여기에서 처음으로 입증되었다. 특히, USP19 억제제가 생체 내 모델에서 지방 침착을 감소시켜 USP19 억제제가 비만에 대한 효과적인 치료법이 될 수 있음을 처음으로 입증했다.
유사하게, USP19억제제가 근육 위축증의 생체 내 모델에서 근육 질량의 손실을 감소시킬 수 있다는 것이 여기에서 처음으로 입증되었다.
마찬가지로, USP19 억제제가 포도당에 대한 개선된 감응으로 나타나는 인슐린 저항성의 증상을 치료 할 수 있다는 것이 여기에서 처음으로 입증되었다.
WO2018/020242는 시험관 내 분석에 의해 결정된 USP19를 억제하는 일련의 화합물을 최초로 제공한다. WO2018/020242의 내용은 본 명세서에 전체적으로 명시 되어있고, 특히 여기에 공개된 화합물, 합성, 생산 방법 및 체외 억제 활동이 관련 있다.
여기의 실시예는 생체 내 모델에서 WO2018/020242의 실시예와 같은 USP19 억제제 화합물의 유효성을 입증하는 첫번째 데이터를 제공한다.
따라서, 여기에 제공된 USP19 억제 화합물이 다수의 질병 상태를 치료 할 수 있다는 것이 첨부 된 예에서 입증된다. 종합하면, 시험관 내와 생체 내 데이터는 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물이 효과적인 치료 화합물이 될 수 있음을 보여준다.
따라서, 첫 번째 측면에서 본 발명은 화학식(I)로 표시된 치료용 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
R1는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R3는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R5는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R2와 R4는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고,
R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고;
R6는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
W는 C 또는 N;
X는 N 또는 CR8이고, 여기서 R8은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Y는 N 또는 CR9
Z 는 CH 또는 NH,
여기에 R9는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬 또는 시아노이고;
R7은 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로 알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이고;
또는 하기 화합물
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체이다.
추가적인 측면은 비만 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다. 본 발명의 추가적인 측면은 제Ⅱ형 당뇨병 치료하는 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 제Ⅱ형 당뇨병 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
발명의 추가적인 측면은 근육 위축증 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다. 발명의 추가적인 측면은 악액질 또는 근육 감소증 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 근육 위축증 치료 방법이 본 발명에서 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 악액질 또는 근육 감소증 치료 방법이 본 발명에서 제공한다.
첫 번째 측면에서 기술된 USP19 억제제 화합물은 암 세포주에서 세포 투과성과 강력한 표적 결합을 나타낸다. 암세포에서 세포 투과성과 표적 결합은 근육 세포에서 관찰된 것과 비슷하다. 여기에 입증된 것과 같이, USP19 억제제는 근육 소모에 대한 강력한 생체 내 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 더 나아가 암세포에서 유사한 표적 결합이 관찰되므로, USP19와 상기에서 설명한 발암 과정의 연관성으로 인해 약리학적 USP19 억제제가 암에서 치료 효과를 발휘하는데 효과적 일 것으로 예상된다.
따라서, 발명의 추가적인 측면은 암 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 본 발명에서 제공한다.
이러한 바람직한 실시예에서 본 발명에 따라 치료되어야 할 암은 유방암 또는 신경모세포종이다.
본 명세서에 제시된 데이터는 효과적인 치료 약물로서 USP19 억제제의 효능을 처음으로 입증한 것이다. 이 효능은 다양한 병리학적 조건에서 나타난다. 따라서 추가적인 측면으로 비만 치료에 사용하기 위해 USP19 억제제가 제공한다. 추가적인 측면으로 근육 위축증 치료에 사용하기 위해 USP19 억제제가 제공한다. 추가적인 측면으로 제Ⅱ형 당뇨병 치료에 사용하기 위해 USP19 억제제가 제공한다. 추가적인 측면으로 암 치료에 사용하기 위해 USP19 억제제가 제공한다.
추가적인 측면으로 USP19 억제제의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암, 비만, 인슐린 저항성, 제Ⅱ형 당뇨병 및/또는 근육 위축증 치료 방법이 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 명세서 전체에 걸쳐, 특히 실시예에서 나온다. 특히 바람직한 것은 실험에서 더 큰 활성을 가진 명명된 화합물들이다. 더 높은 활성을 가진 화합물들은 낮은 활성을 가진 화합물보다 더 선호된다.
본 명세서에서 정의한 각각의 측면 또는 실시예는 반대로 명확하게 표시되지 않는 한 다른 측면(들) 또는 실시예(들)와 조합될 수 있다. 특히 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 어느 특성은 바람직하거나 유리하다고 나타낸 어느 다른 특성들과 조합될 수 있다.
도 1: USP19 약리학적 억제가 전경골 근육에 미치는 영향. (A) 용매 또는 USP19 억제제 화합물 ADC141로 처리된 쥐의 전경골 질량(mg). 좌골신경변성(DEN)을 받은 사지와 신경 분포된(INN) 사지 근육의 질량이 제공한다. (B) 용매 또는 USP19 억제제(ADC141)로 처리된 쥐에서 신경변성의 결과로 전경골 근육 질량의 손실 백분율. 같은 쥐의 신경 분포된 사이에서 근육 질량의 비율로 계산된 백분율.(C) 용매 또는 USP19 억제제(ADC141)로 처리된 쥐에서 신경변성의 결과로 전경골 근육 위축 질량(mg). P<0.025
도 2: USP19 약리학적 억제가 비복근 질량에 미치는 영향. (A) 용매 또는 USP19 억제제 화합물 ADC141로 처리된 쥐의 비복근 질량(mg). 좌골신경변성(DEN)을 받은 사지와 신경 분포된(INN) 사지 근육의 질량이 제공한다. (B) 용매 또는 USP19 억제제(ADC141)로 처리된 쥐에서 신경변성의 결과로 비복근 질량의 손실 백분율. 같은 쥐의 신경 분포된 사이에서 근육 질량의 비율로 계산된 백분율. (C) 용매 또는 USP19 억제제(ADC141)로 처리된 쥐에서 신경변성의 결과로 비복근 위축 질량(mg).
도 3a: (A) 체지방량에 대한 USP19 약리학적 억제의 효과. 부고환 지방 패드는 용매 또는 USP19 억제제(ADC141) 처리된 쥐로부터 수집되었으며, USP19 억제제 처리된 쥐는 지방 질량의 현저한 감소를 나타냈다. (B) 간 질량에 대한 USP19 약리학적 억제의 효과. 간은 용매 또는 USP19 억제제(ADC141) 처리된 쥐로부터 수집되었다. 간 질량의 증가는 간에서 약물 화합물의 축적으로 인해 관찰되었다.
도 3b:(C) 용매 처리된 대조군 DIO 쥐에서 전체 체중의 백분율 변화. USP19 억제제 5mg/kg ip BID, USP19 억제제 25mg/kg ip BID, 또는 양성 대조군 리라글루타이드 0.1mg/kg sc BID (각각 왼쪽 막대에서 오른쪽 막대로); (D) 전체 제지방량의 백분율 변화 및 (E) 용매, USP19 억제제 5mg/kg, USP19 억제제 25mg/kg 및 리라글루타이드 처리된 쥐(각각 왼쪽 막대에서 오른쪽 막대로). ***p<0.001 vs 용매
도 4: USP19 억제제 ADC141 또는 리라글루타이드로 처리된 식이유도비만 모델에서 쥐의 체성분 분석. 모든 쥐에게 고지방식이를 먹였고 표시된 대로 처리하였다. 총 조직 질량, 총 체지방 및 체내 단백질 비율에 대한 결과를 알아내었다. 사체 재의 백분율도 알아내었다. 1일 체중에서 처리 그룹간의 차이에 대해 평균이 조정된다. 오차 막대는 SEM으로 나타낸다. ***p<0.001, **p<0.01
도 5: 유방암, 신경모세포종 및 근육 세포주에서 USP19 억제제 화합물의 세포 표적 결합. EC50은 밀도측정법에 의해 결정되었다.
도 6: 비만 쥐의 경구 포도당 내성 검사(OGTT)에 대한 반응. (A) 용매 처리된 대조군 쥐(빈 원), USP19 억제제 5mg/kg ip BID(삼각형), USP19 억제제 25mg/kg ip BID(꽉찬 원) 또는 양성 대조군 리라글루타이드 0.1mg/kg sc에서의 혈장 포도당 반응 타임 라인 BID (다이아몬드); (B) 포도당 AUC(mM.hr) 및 인슐린 AUC(ng.hr/ml) 용매, USP19 억제제 5mg/kg ip BID, USP19 억제제 25mg/kg ip BID 및 리라글루타이드 (각각 왼쪽에서 오른쪽으로). **p<0.01 vs 용매; ***p<0.001 vs 용매.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 가진다. 용어의 의미와 범위는 명확해야 하지만, 잠재적인 모호성이 있는 경우 본 명세서에 제공된 정의가 사전 또는 외부 정의보다 우선시된다.
달리 명시되지 않는 한, 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이 다음 용어들은 표시된 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용되는 USP19 억제제는 효소의 활성을 감소시키기 위해 USP19에 작용하는 화합물을 의미한다. USP19 억제제의 예는 본 명세서에서 예시된 화합물이다. 가급적이면 USP19 억제제는 5μM미만에서 IC50을 나타내고, 더 바람직하게는 0.5μM미만에서 나타난다.
본 명세서에서 사용되는 "비만"은 과도한 체지방을 특징으로하는 의학적 상태를 의미한다. 비만은 예를 들어 30초과의 체질량 지수(BMI)를 특징으로 할 수 있다. 비만 치료는 예를 들어 체지방의 감소, 백분율 및/또는 절대 질량 용어로 나타 낼 수 있다. 비만 치료는 또한 치료 전에 비해 대상자에 의한 체지방 축적률의 감소로 예시될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "인슐린 저항성"은 인슐린에 대한 비정상적으로 약한 반응을 특징으로 하는 의학적 상태를 의미한다. 인슐린 저항성은 일반적으로 외인성 인슐린 치료에 의해 치료되지 않기 때문에, 대상체가 외인성 인슐린에 저항성 있을 수도 있지만 일반적으로 대상체의 신체에서 생성된 인슐린에 대한 저항성이 있다. "인슐린 저항성"은 "전당뇨병"과 제Ⅱ형 당뇨병을 포함한다. 인슐린 저항성은 예를 들어 7.8mmol/L이상의 포도당 저항성 검사(GTT) 혈당에 의해 나타 날 수 있다. 제Ⅱ형 당뇨병은 일반적으로 11.1mmol/L이상의 포도당 저항성 검사(GTT)혈당 후에 진단된다.
인슐린 저항성의 치료는 치료 전과 비교하여 대상체의 GTT 혈당의 개선(즉, 감소)으로 보여 줄 수 있다. 치료는 또한 치료 전과 비교하여 정상 조건에서 피험자의 혈당 농도가 감소하는 것으로 보여 줄 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "근육 위축증"과 "근육 소모"는 악액질 또는 근육 감소증의 맥락을 포함하여 대상체에서 근육 질량의 감소를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 예를들어 근육 위축증은 일시적인 또는 영구적인 장애, 팔다리의 일시적 또는 영구적인 고정화, 길어진 장기요양, 악액질(예 : 암, 심부전 또는 COPD의 결과) 또는 근육 감소증의 결과 일 수 있다.
근육 위축증의 치료는 위축의 속도를 늦추는 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 치료는 주어진 기간 동안 더 적은 근육량을 감소 시킨다. 바람직하게는, 성공적인 치료는 근육량의 감소를 초래하지 않는다.
용어"알킬기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 치환기를 의미한다. "Cn 알킬"그룹은 n개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 그룹을 의미한다. 예를 들어, C1-C10 알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기에 대한 부착은 탄소 원자를 통해 발생한다. 이러한 치환기들의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso프로필, n-부틸, iso부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(분지 또는 비분지), 헥실(분지 또는 비분지), 헵틸(분지 또는 비분지), 옥실(분지 또는 비분지), 노닐(분지 또는 비분지) 및 데실(분지 또는 비분지) 등이 있다.
용어"알케닐기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나이상의 이중 결합과 2내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4개의 탄소 원자, 일반적으로 2 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. 이러한 치환기들의 예로는 에틸(비닐), 1-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디엔닐, 1,4-부타디엔닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 등이 있다.
용어"알키닐기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나이상의 삼중 결합과 일반적으로 2내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4개의 탄소 원자, 일반적으로 2내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. 이러한 치환기들의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 3-프로피닐, 1-부티닐, 3-부티닐 및 4-부티닐 등이 있다.
용어"헤테로 알킬기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 원자, 일반적으로 1 내지 15개의 원자, 여기서 원자 중 적어도 하나는 헤테로 원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 원자는 탄소를 포함 하는 직쇄 또는 분지 쇄 포화 탄화수소 치환기를 의미한다. "Cn 헤테로알킬" 그룹은 n개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 지방족 그룹을 의미한다. 예를 들어, C1-C10 헤테로알킬 그룹은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자에 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 포함한다. 헤테로알킬기에 대한 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 발생한다.
용어"헤테로 알케닐기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합과 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2내지4개의 원자 일반적으로 2 내지 15개의 원자, 여기서 원자 중 적어도 하나는 헤테로 원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 원자는 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지 쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. "Cn 헤테로알케닐" 그룹은 n개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 지방족 그룹을 의미한다. 예를 들어, C2-C10 헤테로알킬 그룹은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자에 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 포함한다. 헤테로알킬기에 대한 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 발생한다.
용어"헤테로 알키닐기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합과 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2내지4개의 원자 일반적으로 2 내지 15개의 원자, 여기서 원자 중 적어도 하나는 헤테로 원자(즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 원자는 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지 쇄 탄화수소 치환기를 의미한다. "Cn 헤테로알케닐" 그룹은 n개의 탄소 원자와 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 지방족 그룹을 의미한다. 예를 들어, C2-C10 헤테로알킬 그룹은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자에 하나 이상의 헤테로 원자를 추가로 포함한다. 헤테로알킬기에 대한 결합은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 발생한다.
용어"카르보사이클릴기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 3 내지 14개의 탄소 고리 원자("고리 원자"는 고리를 형성하기 위해 함께 결합한 원자 또는 고리 치환기의 원자이다.)를 포함하는 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알킬"), 또는 부분적으로 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된(즉, "아릴")탄화수소 치환기를 의미한다. 카르보사이클릴은 단일 고리(단환) 또는 다환 고리구조 일 수 있다.
카르보사이클릴은 일발적으로3 내지 8개의 고리 원자, 보다 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자, 더욱 일반적으로 5내지 6개의 고리 원자를 포함하는 단일 고리 구조 일 수 있다. 이러한 단일 고리 카르보사이클릴의 예는 사이클로프로필 (사이클로프로판일), 사이클로부틸 (사이클로부타닐), 사이클로펜틸 (사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실 (사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 및 페닐을 포함한다. 카르보사이클릴은 대안적으로 다환 일 수도 있다. (즉, 하나 이상의 고리를 포함 할 수 있다.) 다환 카르보사이클릴의 예는 가교된, 융합된 및 스피로 카르보사이클릴을 포함한다. 스피로 카르보사이클릴에서 하나의 원자는 두 개의 다른 고리에 공통이다. 스피로사이클릭 카르보사이클릴의 예로는 스피로펜타닐이 있다. 가교된 카르보사이클릴에서 고리는 적어도 두 개의 공통 비인접원자를 공유한다. 가교된 카르보사이클릴의 예는 바이사이클로[2.2.1] 헵타닐, 바이사이클로[2.2.1] 헵트-2-에닐 및 아다만타닐을 포함한다. 융합된 고리 카르보사이클릴 시스템에서, 두 개 이상의 고리가 함께 융합되어 두 고리가 하나의 공통 결합을 공유 할 수 있다. 두 개 또는 세 개의 고리가 융합된 카르보사이클릴의 예는 나프탈레닐, 테트라히드로나프탈레닐(테트라리닐), 인데닐, 인다닐(다이히드로인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐 및 데칼리닐을 포함한다.
용어"사이클로알킬기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 3 내지 14개의 탄소 고리 원자를 포함하는 포화된 사이클릭 탄화수소 치환기를 의미한다. 사이클로알킬은 일반적으로 3 내지 8개의 탄소 고리 원자, 보다 일반적으로 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 포함하는 단인 탄소 고리 일 수 있다. 사이클로알킬기에 대한 결합은 사이클로 알킬기의 고리 원자를 통해 이루어지는 것으로 이해된다. 단일 고리 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬은 대안적으로 다환이거나 하나 이상의 고리를 포함 할 수 있다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 가교된, 융한된 및 스피로 사이클릭 사이클로알킬을 포함한다.
용어"알킬사이클로알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합한 사이클로 알킬 치환기를 지칭한다. 알킬사이클로알킬 치환체의 예는 사이클로헥실레탄을 포함하며, 여기서 사이클로헥산은 에탄 링커를 통해서 결합한이다. 다른 예는 사이클로프로필에탄, 사이클로부틸에탄, 사이클로펜틸에탄, 사이클로헵틸에탄, 사이클로헥실메탄을 포함한다. "Cn" 알킬사이클로알킬에서 Cn은 알킬 사슬 및 사이클로알킬고리에 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 사이클로헥실레탄은 C8알킬사이클로알킬이다.
용어 "아릴기"(단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 5 내지 14개의 탄소 고리 원자, 선택적으로 5내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족 카르보사이클릴을 의미한다. "Cn 아릴"그룹은 n개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, C6-C10아릴 그룹은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 그룹에 대한 결합은 탄소 원자를 통해 발생한다. 아릴기는 단환 또는 다환(즉, 하나 이상의 고리를 함유 할 수 있음) 일 수 있다. 다환 방향족 고리의 경우, 다환식 시스템의 하나의 고리만 불포화되어야하는 반면 나머지 고리는 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 아릴 그룹에 대한 결합은 고리에 포함된 탄소 원자를 통해 발생한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 아크리디닐, 인데닐, 인다닐 및 히드로나프틸을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합한 아릴 치환기를 의미한다. 아릴 알킬 치환체의 예는 페닐에탄/에틸벤젠을 포함하며, 여기서 에탄 사슬은 결합 지점까지 페닐기에 연결된다. "Cn"아릴알킬에서, Cn은 알킬사슬과 아릴기에 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸벤젠은 C8아릴알킬이다.
용어"헤테로사이클릴기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 총 3 내지 14 개의 고리 원자, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 헤테로 원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자를 포함하는 포화된(즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 포화된(즉, "헤테로사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된(즉 "헤테로아릴") 고리 구조를 의미한다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 헤테로 원자를 함유 할 수 있다. 헤테로사이클릴기에 대한 결합은 탄소 원자 및/또는 고리에 포함된 하나 이상의 헤테로 원자를 통해 발생 할 수 있다. 헤테로사이클릴은 단일고리(단환) 또는 다환 고리 구조 일 수 있다.
헤테로사이클릴기는 일반적으로 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 일반적으로 3내지 6개의 고리 원자, 더욱 더 일반적으로 5내지 6개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리 일 수 있다. 단일 고리 헤테로사이클릴의 예에는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐 (티오푸라닐), 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소사졸리디닐, 이소사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사디아졸릴 (1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 (푸라자닐) 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴 옥사티오릴, 피라닐, 디히드로피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리디닐 (아지닐), 피페리디닐, 디아지닐 (피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐) 또는 피라지닐 (1,4-디아지닐) 포함), 피페라지닐, 트리아지닐 (1,3,5-트리아지닐,1,2,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐) 포함), 옥사지닐 (1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐 또는 1,4-옥사지닐) 포함), 옥사디아지닐 (1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐 또는 1,3,5-옥사디아지닐)포함), 몰포리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐 등을 포함한다.
헤테로사이클릴기는 대안적으로 다환 일 수 있다 (즉, 하나 이상의 고리를 포함 할 수 있음). 폴리사이클릭헤테로사이클릴기의 예는 가교된, 융합된 및 스피로시 헤테로사이클릴기를 포함한다. 스피로사이클릭헤테로사이클릴기에서 하나의 원자는 두 개의 다른 고리에 공통이다. 브리지된 헤테로사이클릴기에서 고리는 적어도 두 개의 공통 비인접 원자를 공유한다. 융합-고리 헤테로사이클릴기에서, 2개 이상의 고리가 함게 융합되어 2개의 고리가 하나의 공통 결합을 공유 할 수 있다. 두 개 또는 세가의 고리를 함유하는 융합 고리 헤테로 사이클기의 예는 인도리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐 (피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함), 및 프테리디닐 등이 있다. 융합 고리 헤테로사이클릴기의 다른 예는 인도릴, 이소인도릴 (이소벤자졸릴, 모조이소인도릴), 인돌니닐 (모조인도릴), 이소인다조릴 (벤즈피라졸릴), 벤자지닐 (퀴놀리닐 (1-벤자지닐) 또는 이소퀴놀리닐 (2-벤자지닐) 포함), 프탈라지닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐 (씨놀리닐 (1,2-벤조디아지닐) 또는 퀴나졸리닐 (1,3-벤조디아지닐) 포함), 벤조피라닐 (크로마닐 또는 이소크로마닐 포함), 및 벤지옥사지닐 (1,2-벤지옥사지닐 또는 1,4-벤지옥사지닐 포함)과 같은 벤조-융합 헤테로사이클릴기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 포화된 헤테로사이클릴을 의미한다. "Cn 헤테로 사이클로알킬기는 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 질소에 추가하여 n개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 지방족 그룹을 지칭한다. 예를 들면, C1-C10 헤테로사이클로알킬그룹은 하나이상의 헤테로 원자에 더하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 고리 워자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기에 대한 결합은 탄소 원자 또는 하나 이상의 헤테로 원자 중 하나를 통해 발생한다.
용어 "알킬헤테로사이클로알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합한 헤테로사이클로알킬 치환기를 지칭한다. "Cn" 알킬헤테로사이클로알킬에서, Cn은 알킬 사슬과 헤테로 사이클로 알킬 고리에 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, 에틸피페리딘은 C7알킬헤테로사이클로알킬이다.
용어 "헤테로아릴기" (단독으로 또는 다른 용어(들)과 함께)는 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. "Cn 헤테로아릴" n개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, C2-C10 아릴기는 적어도 하나의 헤테로원자 외에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로아릴기에 대한 결합은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 발생한다. 헤테로아릴기는 단환 또는 다환 일 수 있다. 헤테로아릴은 단일 r리 또는 2개 또는 3개의 융합 고리 일 수 있다. 모노사이클릭헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 1,3,5-, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아지닐과 같은 6-원 고리; 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴과 같은 5-원 고리를 포함한다. 다환 헤테로아릴기는 2개 또는 3개의 융합고리 일 수 있다. 다환 헤테로아릴기의 예는 벤조티오푸라닐, 벤지옥사졸릴, 벤족사졸릴 및 퓨리닐과 같은 6/5-원 융합된 고리기; 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 씨놀리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐과 같은 6/6-원 융합된 고리기를 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴기의 경우, 폴리사이클릭 시스템의 하나의 고리만 불포화되어야하는 반면 나머지 고리(들)는 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다.
질소-함유 헤테로아릴기는 고리 내의 하나 이상의 헤테로 원자 중 적어도 하나가 질소 인 헤테로 아릴기이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 사슬을 통해 결합한 헤테로아릴치환기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 치환체의 예는 에틸피리딘을 포함하며, 여기서 에탄 사슬을 피리딘기를 결합 지점에 연결한다.
용어 "아미노기"는 -NR'R"기를 의미한다. 아미노기는 선택적으로 치환될 수 있다. 비치환된 아미노기에서 R'과 R"는 수소이다. 치환된 아미노기에서 R'과 R"는 각각 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 알콕시, 설포닐, 알케닐, 알카노일, 아릴, 아릴알킬, 또는 R'과 R"가 둘다 수소가 아닌 경우 헤테로아릴기 일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 아미노기에서 R'과 R"는 사이클릭 아미노기, 예를 들어 피롤리딘기 또는 피페리딘기를 형성 할 수 있다. 이러한 사이클릭 아미노기는 예를 들어 피페라진 또는 몰포린기를 형성하기 위해 다른 헤테로 원자를 포함 할 수 있다. 이러한 사이클릭 아미노 그룹은 예를 들어 아미노기, 히드록실기 또는 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬" 기는 -RaNR'R"기를 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬이고 NR'R"는 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 아미노 그룹이다. "Cn아미노알킬"기는 n개의 탄소 원자를 함유하는 그룹을 의미한다. 예를 들어, C1-C10아미노알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아미노알킬기의 아미노기가 치환된 아미노기인 경우, 탄소 원자의 수는 치환기의 임의의 탄소 원자를 포함한다. 아미노알킬기에 대한 결합은 Ra 알킬기의 탄소 원자를 통해 발생한다. 아미노알킬 치환기의 예에는 메틸아민, 에틸아민, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 메틸피롤리딘 및 에틸피롤리딘이 포함된다.
용어 "아미도기"는 -C(=O)-NR-기를 지칭한다. 결합은 탄소 및/또는 질소 원자를 통해 이루어 질 수 있다. 예를 들어, 아미도기는 탄소 원자를 통해서만 치환체로 결합될 수 있으며, 이 경우 질소 원자는 2개의 R그룹이 결합하여 있다(-C(=O)-NR2). 아미도기는 질소 원자에 의해서만 결합될 수 있으며, 이 경우 탄소 원자에는 R그룹이 부착되어 있습니다. (-NR-C(=O)R).
용어 "에테르"는 -O-알킬기 또는 -알킬-O-알킬기, 예를 들어 메톡시기, 메톡시메틸기 또는 에톡시 에틸기를 지칭한다. 에테르의 알킬 사슬(들)은 선형, 분지형 또는 고리형 사슬 일 수 있다. 에테르기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환("치환된 에테르")될 수 있다. Cn에테르는 에테르기의 모든 알킬 사슬에 n개의 탄소를 갖는 에테르기를 의미한다. 예를 들면, CH(CH3)-O-C6H11 에테르는 C8 에테르기다.
용어 "알콕시기"는 -O- 알킬기를 지칭한다. 알콕시기는 예를 들어 메톡실, 에톡실, 프로 폭실, 이소프로폭실, 부톡실, t-부톡실 및 펜톡실을 포함하는 선형, 분지형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 옥시-탄화수소 사슬을 지칭 할 수 있다. 알콕시기는 하나 이상의 알콕시기 치환기로 선택적으로 치환("치환된 알콕시")될 수 있다.
용어 "아릴옥시기"는 -O-아릴기, 예를 들어 페녹시기를 지칭한다. 아릴옥시 치환기는 그 자체가 예를 들어 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬에스테르"는 -C(O)OR기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 알킬기다. 알킬에스테르의 예로는 에틸메타노에이트가 있다. 즉, R은 에틸기이다.
용어 "하이드록실"은 -OH기이다.
용어 "옥소기"는(=O)기, 즉 이중 결합에 의해 다른 원자에 연결된 치환기 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 카르보닐기(-C(=O)-)는 산소 원자에 이중 결합에 의해 연결된 탄소 원자, 즉 탄소 원자에 결합한 옥소기이다.
용어 "할로기"는 염소, 불소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 그룹을 의미한다. 가급적이면, 할로기는 염소와 불소로부터 선택된다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴(사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 포함), 헤테로사이클릴(헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 질소 함유 헤테로사이클릴 포함), 아미노, 아미도, 에스테르, 에테르, 알콕시 또는 설폰아미드기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환체는 알킬, 알케닐 알키닐, 카르보사이클릴(사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 포함), 헤테로사이클릴 (헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴, 질소 함유 헤테로사이클릴, 질소 함유 헤테로아릴 포함), 아미노, 아미도, 에스테르, 에테르, 알콕시 또는 설폰아미드기에서 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자를 통해 결합될 수 있다.
용어 "치환기"(또는 "라디칼")는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로, 히드록실, 시아노, 아미노, 아미도, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 카르보사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 티오, 알카노일, 히드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 술포시미닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 측면에서, 치환기는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로, 히드록실, 시아노, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 카르보사이클릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 티오, 알카노일, 히드록실, 아릴옥실, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소, 알킬설포닐 및 아릴설포닐이다.
하나의 기, 예를 들어 알킬기가"선택적으로 치환"되는 경우, 그룹은 하나 이상의 치환기가 결합(치환)되거나 치환기가 결합되지 않은(비치환) 것으로 이해된다.
하나의 기가 추가로 선택적으로 치환된 그룹으로 치환되는 경우, 제 1치환기는 그 자체가 비치환 되거나 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
완전성을 위해, 본 명세서에서 사용된 특정 화학 공식은 비편재화된 시스템을 정의한다는 점도 언급한다. 이 정의는 방향족성의 정의로서 당 업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 n이 정수인 (4n+2)전자를 포함하는 평면 모노-, 디- 또는 트리- 사이클릭 시스템의 존재를 나타 낼 수 있다. 즉, 이러한 시스템은 Fuckel 방향성을 나타낼 수 있다.
어떤 측면에서든, 본 발명의 화합물은 입체 화학의 일부 측면을 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 키랄 중심 및/또는 평면 및/또는 대칭 축을 가질 수 있다. 이와 같이, 화합물은 달리 명시되지 않는 한 단일 입체 이성질체, 단일 부분 입체 이성질체, 입체 이성징체의 혼합물 또는 라세미 혼합물로서 제공될 수 있다. 입체 이성질체는 동일한 분자식 및 결합한 원자의 서열을 갖지만 원자 및/또는 기의 공간적 배향이 다른 분자인 것으로 당 업계에 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 호변 이성질체를 나타 낼 수 있다. 각각의 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 전구 약물로 제공될 수 있다. 전구 약물은 일반적으로 생체 내에서 하나의 형태에서 본 명세서에 기술된 약물의 활성 형태로 변환된다.
또한, 본 명세서에 기재된 원소는 공통 동위원소 또는 공통 동위원소 이외의 동위원소 일 수 있음을 이해 할 것이다. 예를 들어, 수소원자 1H, 2H (중수소) 또는 3H (삼중 수소)일 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 또는 공결정으로 제공될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염기에 산을 첨가하여 형성된 이온성 화합물을 의미한다. 이 용어는 예를 들어 생체 내에서 환자와 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 당해 분야에서 고려되는 이러한 염을 지칭하고, 제약상 허용되는 염은 일반적으로 이들의 무독성, 비자극 특성을 위해 선택된다.
용어 "공 결정"은 비이온성 상호작용을 포함 할 수 있는 다 성분 분자 결정을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염 및 공결정은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 또는 화합물의 유리 염기 또는 산성 형태를 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 하나 이상의 적합한 용매, 또는 화합물을 공결정을 형성 할 수 있는 다른 제약상 허용되는 화합물과 혼합하여 반응시켜 제조 할 수 있다.
환자와 접촉하여 사용하기에 일반적으로 적합한 것으로 당 업계에 공지된 염은 브롬화수소화물, 염산염, 황산염, 중환산염, 질산염, 아세테이트, 옥살산염, 올레산염, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산염, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트 및 타르트레이트 를 포함하는 무기 및/또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 여기에는 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄 뿐만 아니라 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 및 알칼리토금속 기반 양이온이 포함될 수 있다. 예를 들어 IUPAC에 의해 출판된 약제학적 염의 핸드북과 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 염을 조사하는 문헌 출처의 수를 추가로 참조한다.
게다가, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 때‹š로 본 발명의 일부로 간주되는 양쪽성 이온으로 존재 할 수 있다.
첨부된 실시예에서 본 명세서에 제공된 화합물이 강력한 USP19억제제이고 추가로 강력한 USP19억제 화합물이 다수의 질병 상태를 효과적으로 치료한다는 것이 입증된다. 종합하면, 시험관 내 및 생체 내 데이터는 USP19활성을 강력하게 억제하는 화합물이 효과적인 치료 화합물 일 수 있음을 보여준다.
첫 번째 측면에서 본 발명은 화학식(I)로 표시된 치료용 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 제공한다:
Figure pct00003
여기서:
R1는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R3는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R5는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R2와 R4는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고,
R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고;
R6는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
W는C 또는 N;
X는 N 또는 CR8이고, 여기서 R8은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Y는N 또는 CR9
Z 는 CH 또는 NH,
여기에 R9는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬 또는 시아노이고;
R7은 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로 알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이고;
또는 하기 화합물
Figure pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체이다.
본 명세서에서 제공되는 강력한 USP19 억제 확합물이 생체 내에서 지방 축척을 효과적으로 감소시킨다는 것이 본 명세서에서 입증되었다. 유전자 녹아웃 연구는 USP19와 지방 축적 사이의 연관 가능성을 설명했다. (Coyne et al, Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 본 명세서에 참조로 포함됨). 그러나 이러한 연구에서 나타난 효과는 변경된 발달 또는 근본적인 생리적 과정과 같은 녹아웃 연구에 내재된 가능한 혼란 요인과 함께 고려되어야 한다. 이러한 이유로, 효소의 급성 또는 만성 약리학적 억제가 항상 유전적 절제와 유사한 생리학적 결과를 초래하는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공된 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 야생형 배경에서 지방 축적을 감소시킬 수 있다는 첫 번째 증명이다. 종합하면, 시험관 내 및 생체 내 데이터는 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물이 비만을 효과적으로 치료 할 수 있음을 보여준다.
따라서, 추가적인 측면은 비만 치료 방법에 사용하기 위한 USP19 억제제가 제공한다.
추가적인 측면은 비만 치료에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
본 명세서에서 제공되는 강력한 USP억제 화합물이 인슐린 저항성을 효과적으로 치료 할 수 있다는 것이 본 명세서에서 추가로 입증된다. 유전자 녹아웃 연구는 USP19와 인슐린 감수성 사이의 연관성을 설명했다(Coyne et al, supra). Coyne et al. USP19 녹아웃 쥐에서 인슐린 감수성의 개선을 설명하지만, 위에서 언급한 바와 같이, 그 효과가 야생형 피험자에서 USP19의 약리학적 억제로 해석 될 것 이라고 가정 할 수 없다.
본 명세서에서 제공된 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 인슐린 저항성을 효과적으로 치료 할 수 있다는 첫 번째 증명이다.
따라서, 추가적인 측면은 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 사용하기 위한 USP19 억제제가 제공한다. 추가적인 측면은 제Ⅱ형 당뇨병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 USP19 억제제가 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은 인슐린 저항성을 치료하는 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다. 본 발명의 추가적인 측면은 제Ⅱ형 당뇨병 치료하는 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 제Ⅱ형 당뇨병 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
첨부된 실시예에서 본 명세서에 제공된 화합물이 강력한 USP19억제제이고 추가로 강력한 USP19억제 화합물이 생체 내 질환 모델에서 근육 손실을 효과적으로 치료한다는 것이 입증된다. 종합하면, 시험관 내 및 생체 내 데이터는 USP19활성을 강력하게 억제하는 화합물이 근육 위축증을 효과적으로 치료 할 수 있음을 보여준다.
따라서, 추가적인 측면은 근육 위축증 치료 방법에 사용하기 위한 USP19 억제제가 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면은 근육 위축증 치료하는 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다. 본 발명의 추가적인 측면은 악액질 또는 근육 감소증 치료하는 방법에 사용하기 위한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체가 제공한다.
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 근육 위축증 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다
또한 첫 번째 측면에서 정의된 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 악액질 또는 근육 감소증 치료 방법이 제공되거나, 또는 첫 번째 측면에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 본 발명에서 제공한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물
모든 측면에서, 본 발명에 따른 화학식(I)로 표시된 치료용 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체):
Figure pct00005
여기서:
R1는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기이고;
R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R3는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R5는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
R2와 R4는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고,
R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고;
R6는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
W는C 또는 N;
X는 N 또는 CR8이고, 여기서 R8은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
Y는N 또는 CR9
Z 는 CH 또는 NH,
여기에 R9는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬 또는 시아노이고;
R7은 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로 알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이고;
또는 하기 화합물
Figure pct00006
본 발명의 모든 측면의 특정 실시예에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C4-C10 알킬사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C7-C10아릴알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C4-C5 헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로아릴이며,
여기서 각각의 선택적인 치환체는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, CF3, CHF2, OH또는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시예에서, R1은 선택적으로 치환된 C7-C10 사이클로헥실알칸, 선택적으로 치환된 C4-C6 사이클로프로필알칸, 선택적으로 치환된 C5-C6사이클로부틸알칸, 선택적으로 치환된 C7-C10 알킬벤젠, 선택적으로 치환된 2,2 디플루오로부탄 또는 선택적으로 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판
여기서 각각의 선택적인 치환체는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, OH또는 할로로부터 독립적으로 선택된다
특정 실시예에서, R1은 치환되고, 치환체는 C1-C6 알킬, 선택적으로 메틸이다.
특정 바람직한 실시예에서, R1은 메틸 치환된 사이클로헥실에탄 또는 메틸 치환된 에틸벤젠이다.
특정 실시예에서, R1은:
Figure pct00007
특정 바람직한 실시예에서, R1은:
Figure pct00008
특정 실시예에서, R1은 메틸 치환된 2,2 디플루오로부탄 또는 메틸 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판이다.
특정 바람직한 실시예에서, R1은:
Figure pct00009
특정 바람직한 실시예에서, R1은:
Figure pct00010
특정 바람직한 실시예에서, R1은 C4-C5 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 바람직한 실시예에서, R1은 페닐 치환된 피롤리딘 또는 페닐 치환된 피페리딘이다.
특정 바람직한 실시예에서, R1은 부착되는 카르보닐과 함께 다음과 같은 그룹을 형성한다:
Figure pct00011
특정 바람직한 실시예에서, R1은 부착되는 카르보닐과 함께 다음과 같은 그룹을 형성한다:
Figure pct00012
특정 바람직한 실시예에서, R1은 부착되는 카르보닐과 함께 다음과 같은 그룹을 형성한다:
Figure pct00013
특정 바람직한 실시예에서, R1은 부착되는 카르보닐과 함께 다음과 같은 그룹을 형성한다:
Figure pct00014
특정 바람직한 실시예에서, R1은 부착되는 카르보닐과 함께 다음과 같은 그룹을 형성한다:
Figure pct00015
본 발명의 모든 측면의 특정 실시예에서, R7는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, C1-C12 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10사이클로알킬, 아미노, C1-C3 알콕시 또는 할로이고,
여기서 선택적인 치환체는 C1-C6알킬, 히드록시 치환된 C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6알콕시, 할로 치환된 C1-C6 알콕시, 아미도, 시아노 또는 할로에서 선택된다.
특정 바람직한 실시예에서, R7는 사이클로프로필, 싸이오펜 또는 선택적으로 치환된 페닐이고,
여기서 선택적인 치환체는 C1-C6알킬, 히드록시 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민 또는 할로에서 선택된다.
특정 바람직한 실시예에서, R7는 페닐이다.
특정 바람직한 실시예에서, R7는 플푸오로 치환된 페닐이다. 이러한 특정 바람직한 실시예에서, 페닐은 단일 플루오로 치환체를 갖는다. 이러한 특정 바람직한 실시예에서, 플루오로 치환기는 오르소 또는 메타 위치에 있다.
본 발명의 모든 측면의 특정 실시예에서 R2, R3, R4, R5는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 바람직한 실시예에서, R2와 R3는 H이고, R4와 R5는 메틸이다.
특정 바람직한 실시예에서, R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고 R2와 R3는 H와 C1-C6에서 독립적으로 선택된다.
특정 바람직한 실시예에서, R2와 R3는H이고 R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬을 형성한다.
특정 바람직한 실시예에서, R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C4 사이클로알킬을 형성한다.
특정 바람직한 실시예에서, R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C5 사이클로알킬을 형성한다
특정 바람직한 실시예에서, R6는 H또는 C1-C6 알킬이다.
특정 바람직한 실시예에서, R2와 R4는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C5 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 R3, R5 및 R6는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 바람직한 실시예에서, W는 N이고 X는 CR8, 여기에R8은 H 또는 메틸이다.
특정 바람직한 실시예에서, Y는 N 또는 CR9이고, 여기에R9은 H, C1-C6 알킬, NR'R", C(O)NR'R", 시아노, 카르복실, 할로, C1-C6 알킬아민, C3-C6 알킬에스테르, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴, 여기서 하나 이상의 헤테로 원자는 N와 O에서 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 선택적인 치환체는 C1-C6알킬, C1-C6 알킬아민, 아미도 및 시아노에서 선택된다.
여기서 R'와 R"는 H, OH, C3-C7 사이클로 알킬, C1-C7헤테로사이클로알킬, C4-C7알킬사이클로알킬, C3-C7알킬헤테로사이클로알킬, 벤질, 페닐 및 메톡시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는 여기서 R'와 R"는 서로 결합하여 이들이 결한된 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 선택적으로 히드록실-치환, 옥소-치환, 메틸-치환, CH2OH-치환 또는 아세틸-치환이다.
특정 바람직한 실시예에서, Y는 N 또는 CR9이고, 여기에 R9는 아미도, 시아노 또는 메틸 아민으로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딘; 옥사졸; 피라졸; 카르복실; C(O)NR'R"; 또는 NR'R";
여기서 R'와 R"는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되며, 여기서 헤테로 원자는 N 또는 O이거나, R'와 R"는 서로 결합하여 이들이 결합한 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 히드록실-치환, 옥소-치환, 메틸-치환, CH2OH-치환 또는 아세틸-치환이다.
본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 방법에 사용하기 위한 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체)은 화학식(I)을 따른 화합물이고, 여기서
R1는 선택적으로 치환된 에틸사이클로헥산, 선택적으로 치환된 에틸벤젠, 선택적으로 치환된 2,2 디플루오로부탄 및 선택적으로 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판에서 선택되며, 여기에 상기 선택적인 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 히드록시메틸 및 메톡시메틸 중 하나이고, 또는 여기에 R1는 페닐로 치환된 피롤리딘이고;
R2와 R3는 H, 메틸에서 독립적으로 선택되고,
R4와 R5는 H, 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬, 선택적으로 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C4 또는 C5 사이클로알킬을 형성한다.
R6는 H와 메틸이고,
R7는 선택적으로 치환된 페닐, 인다졸, 싸이오펜 또는 피라졸에서 선택되고, 여기에 상기 선택된 치환기는 C1-C6 알킬, 히드록시 치환된 C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로-로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 아미도, 시아노 또는 할로이고,
W는 N 또는 C
X는 CH 또는 N
Z는 C 또는 NH
Y는 N 또는 CR9이고, 여기에 R9는아미도, 시아노 또는 메틸아민으로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딘; 옥사졸; 피라졸; C(O)NR'R"; 또는 NR'R";
여기에 R'와 R"는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택이 되고, 여기에 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 또는 여기에 R'와 R"는 서로 결합하여 이들이 결합한 상기 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기에 상기 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 히드록실-치환, 옥소-치환, 하이드록시메틸- 치환 또는 아세틸-치환이다.
본 발명의 모든 측면의 특정 선호하는 예에서 Y는 CR9이고, 여기서 R9는 C(O)NR'R"이고, 여기서 R'와 R"는 서로 연결되어 선택적으로 치환된 피롤리딘, 피페리딘을 형성하고 이들이 결합한 N을 포함하는 피페라진 또는 몰포린, 여기서 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 몰포린은 선택적으로 히드록실-치환, 옥소-치환, 메틸-치환, 히드록시메틸-치환 또는 아세틸-치환이다.
특정 바람직한 실시예에서 Y는 CR9이고, 여기서R9는 C(O)NR'R"이고 여기서 R'와 R"는 서로 연결되어 피페라지닐 고리를 형성한다.
특정 바람직한 실시예에서 W는 N이고 Y는 N이고, 따라서 W, X, Y, Z를 포함하는 고리는 치환된 피리미디논 고리이다.
당업자는 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식I에 따른 일부 화합물이 히드록실기에 결합한 피페라디닐 고리의 탄소에서 키랄일 것이라는 것을 이해 할 것이다. 본 발명의 모든 측면의 특정 선호하는 예에서, 화합물이 이 위치에서 키랄인 경우, 화합물은 S거울상 이성질체이다. 본 발명의 모든 측면의 특정 선호하는 예에서, 화합물이 이 위치에서 키랄인 경우, 화합물은 R거울상 이성질체이다.
본 발명의 모든 측면의 특정 실시예에서 화합물은 다음과 같다:
(R)-5-브로모-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-(3-사이클로펜틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-N-(3-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(R)-3-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-5-(퓨란-2-일)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-4-클로로-1-((4-히드록시-1(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-4-(디메틸아미노)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐-4-(프로필-1-엔-2-일)피리딘-2(1H)-온;
(R)-에틸 1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
(R,S)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R)-2-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디페닐피리다진-3(2H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(싸이오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온;
4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
3-((1-(1-에틸사이클로헥산-1-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)-3-메틸부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(퓨란-2-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-6-(사이클로헥-1-엔-1-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(프로필-1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-(((1R,5S)-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-8-히드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-5-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-((4-히드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-2-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온;
(R)-4-(2-시아노페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
rac-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(cis-2-페닐사이클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-메틸사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
3-((S)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-((R)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-히드록시프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보알데히드;
(R)-5-((디메틸아미노)메틸)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
3-((R)-1-(4-히드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-((S)-1-(4-히드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(4,4,4-트리플루오로-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-플루오로프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((R)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-히드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-히드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
3-(((S)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((R)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R)-6-(4-플루오로페녹시)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헵틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-(3-사이클로부틸-2,2-디메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-히드록시-3-((R)-3-페닐부타노일)-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
3-(((R)-4-히드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-4-히드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-N-사이클로헥실-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(cis-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-1H-피라졸e-4-카르보닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-iso부틸 사이클로프로판-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(3-메틸-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(S)-1-((1-(4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((4-히드록시-1-(1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-N,N-디에틸-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
3-((1-(3-사이클로헥실부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R,S)-1-((1-(2-에틸헥사노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-((1-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
(R,S)-3-((1-(3-사이클로프로필프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
1-((1-(2,2-디메틸부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-N-(2-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드;
(R)-5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-4-(2-메톡시페닐)-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1'-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4'-페닐-[2,3'-비피리딘]-6'(1'H)-온;
1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-tert-부틸 4-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(p-tolyl)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온;
(R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(m-tolyl)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온;
(R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-N-벤질-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-2-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-N,4-디페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
3-(1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)펜트-4-에노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
3-(((1R,5S)-3-(3-사이클로헥실프로파노일)-8-히드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((4-히드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
3-((1-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((1-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6(1H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온;
3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(싸이오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온;
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(oxazol-2-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(3-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(4-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
6-(4-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(2,4,4-트리메틸펜타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((1-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-이소부티릴-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-((R)-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1'-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-비피리딘]-6'(1'H)-온;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-(싸이오펜-3-일)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(히드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(3-사이클로헥실-2-히드록시프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(2-메틸-3-몰포리노프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-히드록시부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-히드록시부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(3-(테트라히드로퓨란-3-일)프로파노일)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(사이클로프로판카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(3-플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(1-(2,2-디플루오로에틸)사이클로프로판-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-((S)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-((R)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(3-에톡시프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-((S)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-((R)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(1H-피라졸e-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(1H-인다졸e-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(3-사이클로헥실-1H-피라졸e-4-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(1H-인돌-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(5-페닐옥사졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(5-사이클로프로필옥사졸-4-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)아세틸)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(스피로[2.2]펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(2,4-디메틸펜타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(1-벤질-1H-피롤-2-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
3-((1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
1-((7-(2-사이클로부톡시아세틸)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(S)-1-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(S)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-((10-히드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산;
1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메톡시-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(4,4-디플루오로-2-메틸부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((7-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-((10-히드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
(R)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
1-(((R)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
에틸 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산;
3-((10-히드록시-7-((3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-7-((R)-4,4-디플루오로-2-메틸펜타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-10-히드록시-7-((3S,4R)-4-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-10-히드록시-7-((3R,4S)-4-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-10-히드록시-7-((2R,3R)-2-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
3-(((S)-10-히드록시-7-((2S,3S)-2-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온.
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 화합물은 본 명세서에서 실시예 212의 화합물이다:
1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온:
Figure pct00016
이 화합물과 이의 합성은 WO2018/020242 (217쪽)의 실시예 212로서 제공되며, 이는 본 명세서에 참고로 명시적으로 포함된다.
추가적인 측면에서는 치료시 사용 할 화합물 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온이 제공한다.
추가적인 측면에서는 근육 위축증 치료 방법에 사용 할 화합물 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온이 제공한다.
추가적인 측면에서는 비만 치료 방법에 사용 할 화합물 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온이 제공한다.
추가적인 측면에서는 인슐린 저항성 치료 방법에 사용 할 화합물 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온이 제공한다.
추가적인 측면에서는 제Ⅱ형 당뇨병 치료 방법에 사용 할 화합물 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온이 제공한다.
추가적인 측면에서는 암액질 또는 근육 감소증 치료 방법에 사용 할 화합물 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온이 제공한다.
본 발명에 따라 사용하기 위해 본 명세서에 공개된 화합물은 또한 본 발명에 따라 화합물 그 자체로서 공개되고 제공한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물
추가적인 측면에서 본 발명은 본 명세서에서 정의된 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 치료방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 따라 근육 위축증 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공한다.
또한 본 발명에 따라 비만 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공한다.
또한 본 발명에 따라 인슐린 저항성 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공한다.
또한 본 발명에 따라 제Ⅱ형 당뇨병 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 상기 약제학적 조성물은 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함한다.
약제학적 조성물은 예를 들어 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 코팅 재료, 유화제, 현탁제, 용매, 안정제, 흡수 증진제 및/또는 연고베이스를 혼합하여 특정 용도 및 목적에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 조성물은 경구, 주사, 직장 또는 국소투여에 적합 할 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어 지방, 물, 생리식염수, 알코올 (예 : 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 포도당 수용액, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미료, 착색제, 조미료 또는 방향제, 농축 제, 희석제, 완충 물질, 용매 또는 가용화제, 저장 효과를 얻기 위한 화학 물질, 삼투압 개질용 염, 코팅제 또는 산화 방지제, 당류 예컨대 유당 또는 포도당; 옥수수, 밀 또는 쌀의 전분; 스테아르 산과 같은 지방산; 마그네슘 메타 실리케이트 알루미네이트 또는 무수인산 칼슘과 같은 무기 염; 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리알킬렌 글리콜과 같은 합성 중합체; 스테아릴 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 히드록시 프로필메틸셀룰로오스와 같은 합성 셀룰로오스 유도체; 및 젤라틴, 활석, 식물성 오일 및 아라비아 검과 같은 기타 통상적으로 사용되는 첨가제와 같이 당업자에게 알려져 있을 것이다.
예를 들어 정맥 내, 근육 내 또는 피하 사용을 위한 비경구 주사의 경우, 용액을 등장성으로 만들기 위해 예를 들어 염 및/또는 포도당을 포함하는 다른 물질을 함유 할 수 있는 멸균 수용액이 제공 될 수 있다.
예를 들어, 약제학적 조성물은 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여 될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 좌약을 사용하영 국소적으로 또는 경피적으로, 예를 들어 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용하여 직장으로, 또는 예를 들어 주사 용액을 사용하여 비경구적으로 수행 될 수 있다.
정제, 코팅된 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 본 발명의 화합물은 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합 될 수 있다. 적합한 부형제의 예는 락토스, 마이즈 전분 또는 이의 유도체, 탈크 또는 스테아르 산 또는 이의 염을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하기에 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
용액 및 시럽의 제조를 위해, 부형제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 기름을 포함한다.
주사용 용액의 경우 부형제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 기름을 포함한다.
좌약과 국소 및 경피 적용을 위한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 냄새제, 완충제, 코팅제 및/또는 항산화제를 함유 할 수 있다.
병용 요법의 경우, 제 2약물은 본 발명과 함께 약제학적 조성물로 제공되거나 별도로 제공 될 수 있다.
투여 경로
본 발명에 따른 방법의 특정 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 치료제(즉, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체 또는 약제학적 조성물)를 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 바람직한 실시예에서, 치료제는 경구 투여 된다.
특정 바람직한 실시예에서 치료제는 정맥 내로 투여된다. 특정 바람직한 실시예에서 치료제는 복강 내로 투여된다. 특정 바람직한 실시예에서 치료제는 피하로 투여된다.
투약 요법
본 발명에 따른 방법의 특정 바람직한 실시예는 10 내지 150mg/kg 범위의 용량으로 치료제(즉, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체 또는 제약 조성물)를 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 실시예에서, 용량은 단일 투여 당 대상체에게 투여되는 활성 성분의 양을 지칭한다.
특정 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 치료제를 25내지 125mg/kg 범위의 양으로 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 치료제를 50내지 100mg/kg 범위의 양으로 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 치료제를 75mg/kg 의 용량으로 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 바람직한 실시예에서, 방법은 치료제(즉, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물, 제약상 허용되는 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체 또는 약제학적 조성물)를 매일 1,2,3 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 특정 바람직한 실시예에서, 치료제는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 2회 투여된다.
특정 바람직한 실시예에서, 치료제는 10 내지 300mg/kg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 즉, 하루에 피험자에게 투여되는 활성제의 총량은 10 내지 300mg/kg 범위이다. 이러한 실시예에서, 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같이 1일 1회 또는 수회 투여 될 수 있으며, 단 1일 총 투여량은 표시된 범위 내에 있다.
특정 바람직한 실시예에서 치료제는 50 내지 250mg/kg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 바람직한 실시예에서 치료제는 75 내지 250mg/kg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 바람직한 실시예에서 치료제는 100 내지 200mg/kg 범위의 일일 투여량으로 투여된다. 특정 바람직한 실시예에서 치료제는 150mg/kg 일일 투여량으로 투여된다.
특정 바람직한 실시예에서 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물)는 75mg/kg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
본 발명의 모든 측면의 바람직한 측면에서, 치료 될 대상체 또는 환자는 인간이다.
실시예
본 명세서에 기술된 화합물은 WO2018/020242에 처음 기술되었으며, 이 화합물들의 합성 및 활성을 기술하는 이 문서의 내용은 참고로 본 명세서에 명시적으로 포함된다.
시험관 내 활성
WO2018/020242에 기재된 바와 같이, 상기 화합물은 USP19 활성을 억제하는 능력에 대해 시험관 내 평가 되었다. 결과는 표 1 에 나와 있다.
예시된 화합물에 의한 USP19 억제
실시예
번호 		USP19
IC 50
활성 		실시예
번호 		USP19
IC 50
활성 		실시예
번호 		USP19
IC 50
활성 		실시예
번호 		USP19
IC 50
활성
1 * 67 ** 133 *** 199 **
2 * 68 ** 134 ** 200 ***
3 * 69 ** 135 **** 201 **
4 * 70 ** 136 *** 202 *
5 ** 71 ** 137 *** 203 ***
6 ** 72 * 138 **** 204 ***
7 *** 73 **** 139 **** 205 ****
8 ** 74 * 140 *** 206 ****
9 ** 75 *** 141 **** 207 **
10 * 76 *** 142 * 208 ****
11 * 77 *** 143 ** 209 **
12 ** 78 *** 144 **** 210 **
13 * 79 *** 145 **** 211 ****
14 *** 80 ** 146 *** 212 ****
15 ** 81 * 147 * 213 ****
16 ** 82 * 148 ** 214 ****
17 ** 83 * 149 **** 215 ****
18 ** 84 * 150 * 216 ****
19 ** 85 * 151 ** 217 ****
20 ** 86 ** 152 **** 218 ***
21 ** 87 *** 153 ** 219 ***
22 ** 88 *** 154 ** 220 ***
23 ** 89 *** 155 **** 221 ***
24 ** 90 *** 156 **** 222 ****
25 *** 91 *** 157 **** 223 ***
26 * 92 *** 158 * 224 ****
27 * 93 ** 159 *** 225 ***
28 * 94 *** 160 **** 226 ****
29 * 95 ** 161 ** 227 ****
30 * 96 ** 162 **** 228 ****
31 *** 97 ** 163 ** 229 **
32 ** 98 ** 164 **** 230 ***
33 ** 99 ** 165 ** 231 ***
34 * 100 ** 166 **** 232 ****
35 * 101 ** 167 ** 233 ****
36 *** 102 *** 168 **** 234 ***
37 * 103 ** 169 **** 235 ***
38 * 104 ** 170 **** 236 ****
39 ** 105 ** 171 * 237 ****
40 ** 106 ** 172 ** 238 ****
41 ** 107 ** 173 * 239 ****
42 ** 108 *** 174 **** 240 ****
43 ** 109 * 175 * 241 ***
44 ** 110 *** 176 ** 242 ***
45 * 111 * 177 * 243 **
46 * 112 * 178 * 244 **
47 * 113 * 179 * 245 **
48 * 114 ** 180 ** 246 **
49 * 115 ** 181 *** 247 ****
50 **** 116 *** 182 ** 248 ****
51 *** 117 *** 183 ** 249 ****
52 *** 118 *** 184 *** 250 ****
53 *** 119 **** 185 *** 251 ****
54 * 120 **** 186 * 252 ****
55 ** 121 **** 187 * 253 ****
56 ** 122 * 188 * 254 ****
57 ** 123 **** 189 *** 255 ****
58 ** 124 **** 190 * 256 ****
59 ** 125 ** 191 * 257 ****
60 ** 126 * 192 ** 258 ****
61 * 127 *** 193 ** 259 ****
62 *** 128 *** 194 ** 260 ****
63 *** 129 ** 195 **
64 ** 130 *** 196 ***
65 ** 131 *** 197 ****
66 N.D. 132 ** 198 **
표 1의 대표적인 예에서, USP19 억제 활성은 다음과 같이 분류된다:
**** *** ** * N.D.
USP19 IC50 [μM] IC50<0.5 0.5≤C50<5 5≤C50<50 50≤C50<250 결정되지 않음
USP19 활성은 이소펩타이드 유비퀴틴-Lys-TAMRA 기질(AUB-101, Almac Sciences Scotland Limited 또는 U-558, Boston Biochem, 둘 다 동일한 결과를 제공함)을 사용하여 형광 편광(FP) 균질 분석에서 결정되었다. 전체 길이 USP19는 Boston Biochem (E-576)에서 구입했다. 달리 명시되지 않는 한, 다른 모든 시약은 Sigma에서 구입했다. 효소 반응은 검은색 평평한 바닥 폴리스티렌354-웰 플레이트(Nunc)와 총 부피 30μL에서 수행되었다. USP19 (2.5nM, 10μL)는 억제제의 존재 또는 부재하에 분석 완충액(50mM HEPES (pH 7.4), 150mM NaCl, 5mM DTT, 0.05% BSA(w/v), 0.05% CHAPS)에서 배양되었다(10μL). 억제제는 Storage Pod System을 사용하여 불활성 환경(낮은 습도, 어두운, 낮은 산소, 실온)에서 10mM DMSO 스톡으로 저장되었으며 분석 직전에 버퍼에서 연속 희석액을 준비했다(200μM에서 2pM, 8-18데이터 포인트 곡선). RT에서 30분 동안 배양한 후, Ub기질(500 nM, 10μL)을 분배하여 효소 반응을 시작했다. 실온에서 30분 동안 배양 한 후, Ub기질(500nM,10μL)을 분배하여 효소 반응을 시작했다. FP는 530nm에서 여기시키고 575nm에서 평행 및 수직 광의 양을 측정하여 90분 동안(분석의 선형 범위 내에서) 시너지 4 플레이트 판독기(BioTek)를 사용하여 15분마다 측정하였다. 상기 FP신호는 화합물 없음 대조군으로 표준화하였다. 데이터를 플롯하고 맞추고, 50%억제(IC50)를 초래하는 농도를 GraphPad (Prism)를 사용하는 비선형 회귀 곡선 피팅 모델을 사용하여 계산했다. 본 발명의 억제제에 대한 IC50값은 표 1에 정리되어 있으며 적어도 두 번의 반복 실험하여 평균을 나타내었다.
세포 표적 결합
유방암 세포주, 신경모세포종 세포주 및 쥐 골격근 세포주로부터의 세포를 USP19 억제제 화합물(ADC141, 본 명세서에 제공된 실시예 212에 상응함)으로 2시간동안 처리하고 용해시켰다. (용해 버퍼 : 50mM Tris pH 7.4; 150mM NaCl; 5mM MgCl2; 0.5mM EDTA; 0.5% NP40; 10% 글리세롤; 2mM DTT)와 유비퀴틴-포로파길아민(Ub-PA;UbiQ)또는 유비퀴틴-비닐 메틸 에스테르(Ub-VME;Almac Sciences Scotland Limited)를 첨가하였다. 샘플은 USP19에 대한 웨스턴 블로팅 프로빙에 의해 분석 되었다(밀도 측정에 의해 결정된 EC50)
각각의 세포주에서 USP19 억제제 화합물은 양호한 세포 투과도와 낮은 나노몰 EC50를 나타내었다. 각 세포주에 대한 결과는 도 5에 있다.
생체 내 활성
WO2018/020242에 기술되고 위에서 재현된 시험관 내 활성 데이터는 그 문서 및 본 명세서에 제공된 화합물이 USP19를 억제하는 능력으로 인해 치료적 유용성을 가질 수 있음을 나타냈다.
생체 내 모델의 다음 데이터는 USP19 억제제를 사용하여 근육 손실을 치료하고, 지방 침착을 줄이며, 인슐린 감수성을 개선한다는 첫 번째 입증이다. 이러한 데이터는 USP19활성을 강력하게 억제하는 화합물이 근육 위축증, 비만 및/또는 인슐린 저항성을 효과적으로 치료 할 수 있음을 보여준다.
방법:
근육 소모를 유도하기 위해, 이소플루란 마취와 카프로펜을 사용한 진통하에 쥐(8-10 주령의 수컷 C57bl / 6 쥐; 그룹당 n = 10)에서 허벅지의 좌골 신경의 1cm 부분을 제거했다. 대조군으로 반대쪽 다리에서 거짓 수술이 수행되었다.
쥐를 대조군 또는 실험군으로 무작위로 분류하고, 모든 동물의 체중을 측정하여 각 그룹에서 유사한 평균 체중을 보장했다. USP19 억제 화합물 (ADC141, 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로판일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온, 본 명세서에 제공된 예시 화합물 212에 상응함) 75mg/kg 또는 용매가 저녁 수술 후부터 매일 두 번씩 IP로 투여하였다.
생쥐는 14일 후에 희생되었다. 지방 패드, 간, 비복근 및 전경골 근육을 채취했다. 조직 질량은 두 그룹 모두에서 측정되었다.
비만과 인슐린 저항성을 평가하기 위해 식이 유도 비만 쥐 모델을 사용했다. 식이 유도 비만(DIO) 쥐는 증가 된 지방, 인슐린 저항성 및 포도당 불내성을 나타내는 잘 특성화 된 비만의 모델이다.
수컷 C57BL6/J 쥐는 연구 기간 동안 지속적으로 고지방식이(D12451, 지방으로서 45% kcal; Research Diets, 미국 뉴저지)와 여과된 수돗물을 자유롭게 제공 받았다. 0일부터 쥐는 용매 i.p.BID, USP19억제제(ADC141) ip BID를 5mg/kg 또는 25mg/kg, 또는 양성 대조군 리라글루타이드 0.1mg/kg sc로 투여 받았다. 쥐는 처리 시작 전에 체중, 음식 및 물 섭취량을 기준으로 그룹의 균형을 맞추기 위해 치료 그룹에 할당 되었다.
체중은 매일 측정되었다. 13일에 DEXA에 의해 체성분을 평가했다. 15일에 공복 혈당 및 인슐린 수치는 포도당 조절의 개선을 평가하기 위해 경구 포도당 내성 검사(OGTT)전과 도중에 측정 되었다. OGTT는 하룻밤 금식 후 수행되었다. 따라서, 14일째에 음식(물이 아님)은 PM 투여 직후 약 16:45에 시작하여 제거 되었다. 다음날 아침 OGTT를 수행했다(금식 후 약 16시간). 쥐에는 포도당 저항(2.0g/kg po)투여 30분 전에 용매 또는 시험 화합물(08.45에 시작)을 시간 계획으로 투여 하였다. 혈액 샘플은 투여 직전(B1), 포도당 투여 직전(B2) 및 포도당 투여후 15, 30, 60 및 120분에 채취되었다.
OGTT 후, 쥐를 인간적으로 죽이고 시체 구성을 평가했다. 사체의 무게를 재고 냉동 보관하고 각 사체의 화학적 조성(지방, 단백질, 물 및 재)을 고전적인 기술을 사용하여 결정했다. 사체 수분은 사체를 2주동안 일정한 중량으로 동결 건조시켜 측정하였다. 제조업체의 권장 프로토콜에 따라 Tecator Soxtex 2050 시스템(Foxx UK Ltd, 영국 Wheldrake)과 함께 수정된 Soxhlet 추출 프로토콜(40-60℃의 석유 에테르)을 사용하여 건조 분말 도체 샘플에서 시체 지방을 측정했다. 사체 단백질은 Tecator 2012 분해 블록 및 2200 증류 장치(Foss UK Ltd)를 사용하여 건조 분말 사체 샘플에서 마이크로-Kjeldash 절차를 사용하여 결정되었다. 용광로를 막아 회분화(Carbolite OAF 11/1)를 사용하여 고온에서 건조 분말 사체 샘플을 소성하여 잔류 사체 재를 측정했다. 필요한 경우 화학 분석 매개 변수의 반복 측정을 수행했다(예 : 중복 샘플이 1% 이상 차이가 나는 경우). 각 체성분 매개 변수(지방, 단백질, 물 및 재)에 대한 데이터는 g/사체 전체 %으로 결정되었다. 최종 사체 무게도 직접 비교로 분석 되었다.
결과
근육 위축증
도 1에 나타난 바와 같이, USP19 억제제를 투여 받은 쥐는 용매만을 투여받은 쥐에 비해 전경골 근육의 근육 질량 손실이 현저히 낮았다. 근육 위축의 절약은 백분율 질량(도 1B)과 절대 근육 질량(도 1C) 모두에서 분명했다.
비복근에서도 근육 소모가 감소했지만 (도 2) 추세는 그다지 중요하지 않았다. 또, USP19 억제제를 투여받은 쥐는 백분율 질량(도 2B)과 절대 근육 질량 (도 2C) 모두에서 근육 낭비가 적었다.
이러한 데이터는 생체 내에서 USP19의 약리학적 억제가 근육 위축증을 감소 시킬 수 있음을 보여준다. 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 비활성, 고정화 또는 기타 사용중지로 인한 근육 소모를 줄이는데 특히 효과적이라는 것을 나타낸다. 본 명세서에 제공된 결과에 기초하여, 약리학적 USP19 억제는 악액질 또는 근육 감소증으로 인한 근육 위축증 치료에도 효과적 일 것으로 예상된다.
비만
도 3a(A)는 USP19 억제제 또는 용매 단독 투여 후 2주 후 쥐의 부고환 지방 패드의 질량을 보여준다. 도 3a에서 볼 수 있든이, USP19 억제제를 투여 받은 쥐는 용매로 처리된 쥐에 비해 훨씬 더 작은 지방 패드를 가졌다.
도 3a(B)는 USP19 억제제로 처리된 쥐의 간 질량 증가를 보여준다. 이것은 간에서 약물이 축적된 결과로 생각된다.
도 3b(C)는 USP19억제제를 투여받은 쥐가 고지방식이를 할 때 전체 체중 증가의 감소를 나타냄을 보여준다. 평균 주간 체중 증가는 1주와 2주에 USP19 억제제(25mg/kg ip bid)에 의해 유의하게 감소했습니다(각각 p < 0.001 및 p< 0.01). 대조적으로, 리라글루타이드는 1주에 체중 증가를 유의하게 감소 시켰지만 (p<0.001) 2주에는 그렇지 않았다(p>0.05).
도 3b(D)와 3 b(E)는 USP19억제제 처리된 쥐가 용매 처리된 대조군에 비해 24%까지 체지방 감소를 나타내었지만(p<0.001), 제지방량은 크게 변하지 않음 (-3%; p>0.05)을 보여준다. 마찬가지로 리라글루타이드(0.1mg/kg sc bid)는 용매 처리된 대조군(p<0.001)에 비해 체지방량(g)을 19% 감소 시켰지만, 대조적으로 제지방량(g)도 8% 감소 시켰다(p<0.01).
지방과 제지방량을 전체 조직 질량의 백분율로 표현 했을 때 USP19 억제제(25mg/kg ip bid)는 지방 질량 %를 현저하게 감소시키고 제지방 질량 %를 증가 시켰다(p<0.001). 대조적으로 리라글루타이드는 지방 또는 제지방 질량 % (p=0.069)를 크게 변화시키지 않았다.
따라서 DEXA 분석에 따르면 USP19 억제제(ADC141)를 투여하면 전체 조직 질량이 크게 감소했으며, 이는 주로 지방량 감소에 기인하며 제지방량에는 큰 변화가 없다.
도 4는 사체 재료에 따라 결정된 체성분 데이터를 보여준다. USP19 억제제(25mg/kg ip bid)는 용매 처리된 대조군(c.-12%;p<0.001). USP19 억제제(25mg/kg ip bid) 및 리라글루타이드(0.1mg / kg sc bid)의 2주 투여 후 관찰 된 시체 무게 감소는 연구 마지막 날의 체중 차이를 밀접하게 반영 했다(c. 13%).
USP19 억제제(5와 25mg/kg ip bid)는 사체 수분 함량에 유의한 영향을 미지지 않은 반면 리라글루타이드는 사체 수분 함량을 크게 감소시켰다(g; -8.6%; p<0.001). 총 사체 질량의 백분율로 표현할 때 USP19 억제제 (25mg / kg ip bid)는 사체의 상대적 수분 함량을 증가시킨 반면 (+11.4%; p<0.001) ADC141(5mg/kg ip bid) 및 리라글루타이드(0.1mg/kg sc bid)는 이 매개 변수에 영향을 미치지 않았다.
USP19 억제제 ADC141(25mg/kg ip bid)은 대조군으로부터 사체지방(g; p<0.001)을 24.9% 감소 시켰다. 리라글루타이드(0.1mg/kg sc bid)는 사체 지방을 17.4% 감소 시켰다(g; p<0.01)(도 4). 백분율로 표시 할 때 ADC141(25mg/kg ip bid)만이 사체 백분율 지방을 현저하게 감소시켰다(-14.6%;p<0.001). 전반적으로 지방 손실은 ADC141(25mg/kg ip bid)에서 손실된 총 체중의 79%를 차지하고 리라글루타이드(0.1mg/kg sc bid)에서 60%를 차지했다.
사체 단백질 함량(g)은 USP19 억제제 ADC141(25mg/kg ip bid; -7.2%;p <0.05)와 리라글루타이드(0.1mg/kg sc bid;-7.9%,p<0.05)에 의해 현저하게 감소했다. 그러나 총 사체 질량의 백분율로 표현하면 단백질 백분율이 크게 증가했다(각각 6.0%와 5.7%; p<0.05; 도 4). 가장 낮은 용량의 ADC141(5mg/kg ip bid)은 용매 처리된 동물과 비교할 때 시체 단백질에 큰 변화를 일으키지 않았다.
사체 재 함량(g)은 USP19 억제제 ADC141 (25mg/kg ip bid; -9.6%; p<0.05)와 리라글루타이드(0.1mg/kg sc bid; -11.6%,p<0.01)에 의해 현저하게 감소했다. 그러나 총 사체 질량의 백분율로 표현할 때, 대조군 값과 비교하여 모든 처리 그룹에 대한 사체 재의 유의한 차이가 없었다(도 4).
USP19 억제제로 처리된 DIO 쥐는 또한 용매 대조군 쥐와 비교하여 누적 및 평균 음식 섭취 감소를 나타냈다(p<0.001).
결론적으로, USP19 억제제(25mg/kg ip bid)의 투여는 주로 단백질과 재의 손실로 인한 작은 기여와 함께 지방 질량의 상당한 손실에 기인한 사체 중량의 현저한 감소를 가져왔다. 효과적인 체중 감량제는 일반적으로 지방에서 70-90%로 구성된 체중 감량을 생성하며 나머지는 단백질, 재 및 수분의 약간의 보상 감소로 구성된다. 따라서, 지방 감소를 목표로 하는 USP19 억제제ADC141의 효과는 DIO쥐 모델에서 항비만제의 바람직한 효과와 일치한다.
도 3a, 3b 및 4에 표시된 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 야생형 배경에서 지방 축적을 줄일 수 있다는 첫 번째 증명이다. 유전자 녹아웃 연구는 USP19와 지방 축적 사이의 가능한 연관성을 설명했다(Coyne et al, Diabetologia. 2018 Nov 1. doi: 10.1007/s00125-018-4754-4., 본 명세서에 참조로 포함됨). 그러나, 효소의 급성 또는 만성 약리학적 억제가 항상 유전적 절제와 유사한 생리학적 결과를 가져오는 것은 아니다.
USP19 억제는 상대적인 신체 단백질과 재 함량을 보존하거나 증가시키면서 지방 축적을 줄일 수 있다는 것도 주목할 만하다.
본 명세서에 제공된 생체 내 약리학적 억제 데이터는 USP19 활성을 강력하게 억제하는 화합물이 비만을 효과적으로 치료 할 수 있음을 입증한다.
인슐린 저항성
도 6은 식이로 인한 비만쥐의 경구 포도당 내성 검사(OGTT)결과를 보여준다.
쥐는 예상대로 포도당 부하에 반응했고, 혈장 포도당과 인슐린의 급격한 증가는 포도당 후 120분까지 감소했다. USP19 억제제 ADC141(25mg/kg ip bid)은 용매만 처리한 그룹과 비교하여 포도당 전후(도 6A)와 포도당 AUC(도 6B) 및 AUCB2(0~120분만)의 모든 시점에서 혈장 포도당을 크게 감소시켰다. USP19 억제제 ADC141(25mg / kg ip bid)은 또한 포도당 후 30, 60 및 120분에 혈장 인슐린 및 인슐린 AUC(0-60와 0-120분; 도 6C)를 감소 시켰다.
처리 2주 후, USP19 억제는 대조군과 유사한 혈장 인슐린 수준을 유지하면서 공복 혈장 포도당을 감소시키는데 효과적이었으며, 이는 향상된 인슐린 민감성을 나타낸다. 공복 상태에서 이러한 관찰과 일치하며, 포도당 부하 실험을 했을 때 대조군에 비해USP19 억제는 포도당 처리를 개선하고 혈장 인슐린의 감소된 증가(30, 60와 120분에서)를 자극했다. 따라서 USP19억제제를 사용한 처리는 인슐린 저항성의 DIO 쥐 모델에서 인슐린 감수성과 포도당 내성을 개선하는데 효과적이었다.
도 6에 표시된 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 야생형 배경에서 인슐린 저항성을 감소시킬 수 있다는 첫 번째 증명이다. 유전자 녹아웃 연구는 또한 USP19와 인슐린 감수성 사이의 연관성을 설명했다(Coyne et al, supra). Coyne et al. USP19 녹아웃 쥐에서 인슐린 감수성의 개선을 설명하지만, 위에서 언급한 바와 같이, 그 효과가 야생형 피험자에서 USP19의 약리학적 억제로 해석 될 것이라고 가정 할 수 없다.
여기서 제공된 데이터는 USP19의 약리학적 억제가 인슐린 저항성을 효과적으로 치료한다는 첫 번째 입증이다.
여기에 제시된 데이터는 USP19의 약리학적 억제의 치료 효과를 처음으로 입증 한 것이다. 따라서, USP19 억제제, 예를 들어 본 명세서에 제공되고 WO2018/020242에 공개된 화합물은 근육 위축증, 비만, 인슐린 저항성 및/또는 암을 효과적으로 치료 할 수 있다.
실험 항목
WO2018 / 020242의 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 명시적으로 포함된다.
다음 USP19 억제 화합물은 WO2018 / 020242에 처음 기술 되었으며, 이들의 합성이 자세히 제공한다. 아래 제공된 예시 번호는 WO2018 / 020242의 예시에 해당한다. 일반적으로 WO2018 / 020242의 내용뿐만 아니라 WO2018 / 020242의 45 내지 251 페이지에 의해 제공되는 하기 화합물의 합성은 특히 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예1 : (R)-5-브로모-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
Figure pct00017
실시예 2: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00018
실시예 3: 3-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00019
실시예 4: 3-((1-(3-사이클로펜틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00020
실시예 5: ( R,S ) - 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00021
실시예 6: ( R )- N -(3-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00022
실시예 7: ( R )-3-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00023
실시예 8: ( R )-5-(푸란-2-일)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00024
실시예 9: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00025
실시예 10: ( R )-4-클로로-1-((4-히드록시-1(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00026
실시예 11: ( R )-4-(디메틸아미노)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00027
실시예 12: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐-4-(프로필-1-엔-2-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00028
실시예 13: ( R )-에틸 1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00029
실시예 14: ( R,S )-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00030
실시예 15: ( R,S )-1-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00031
실시예 16: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00032
실시예 17: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00033
실시예 18: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00034
실시예 19: ( R )-2-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디페닐피리다진-3(2 H )-온
Figure pct00035
실시예 20: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00036
실시예 21: ( R )-6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00037
실시예 22: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00038
실시예 23: 4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00039
실시예 24: 3-((1-(1-에틸사이클로헥산-1-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00040
실시예 25: 3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)-3-메틸부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00041
실시예 26: ( R )-6-(푸란-2-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00042
실시예 27: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00043
실시예 28: ( R )-6-(사이클로헥-1-엔-1-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00044
실시예 29: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(프로필-1-엔-2-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00045
실시예 30: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00046
실시예 31: 3-(((1 R, 5 S )-3-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-8-히드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00047
실시예 32: ( R )-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00048
실시예 33: ( R )-5-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00049
실시예 34: 3-((4-히드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00050
실시예 35: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00051
실시예 36: ( R )-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00052
실시예 37: ( R )-2-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2 H )-온
Figure pct00053
실시예 38: ( R )-4-(2-시아노페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00054
실시예 39: ( R )-3-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00055
실시예 40: 3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00056
실시예 41: rac -6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-( cis -2-페닐사이클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00057
실시예 42: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-메틸사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00058
실시예 43: 3-(( S )-1-(1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 and 3-(( R )-1-(1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00059
실시예 44: ( R,S ) - 3-((1-(3-사이클로헥실-2-히드록시프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00060
실시예 45: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보알데히드
Figure pct00061
실시예 46: ( R )-5-((디메틸아미노)메틸)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00062
실시예 47: 3-(( R )-1-(4-히드록시-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 and 3-(( S )-1-(4-히드록시-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00063
실시예 48: ( R )-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(4,4,4-트리플루오로-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00064
실시예 49: ( R,S )-3-((1-(3-사이클로헥실-2-플루오로프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00065
실시예 50: 3-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 and 3-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00066
실시예 51: 3-((( R )-6-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-히드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온 and 3-((( S )-6-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-히드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00067
실시예 52: ( R )-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00068
실시예 53: 3-((( S )-4-히드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 and 3-((( R )-4-히드록시-3,3-디메틸-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00069
실시예 54: ( R )-6-(4-플루오로페녹시)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00070
실시예 55: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00071
실시예 56: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00072
실시예 57: ( R,S ) - 3-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00073
실시예 58: ( R,S )-3-((1-(3-사이클로헵틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00074
실시예 59: 3-((1-(3-사이클로부틸-2,2-디메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00075
실시예 60: 6-(2-플루오로페닐)-3-(((1 R, 5 S )-8-히드록시-3-(( R )-3-페닐부타노일)-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00076
실시예 61: 3-((( R )-4-히드록시-2,2-디메틸-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온 and 3-((( S )-4-히드록시-2,2-디메틸-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00077
실시예 62: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00078
실시예 63: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00079
실시예 64: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00080
실시예 65: ( R )- N -사이클로헥실-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00081
실시예 66: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-( cis -2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00082
실시예 67: ( R,S ) - 3-((1-(3-사이클로헥실-1 H -피라졸e-4-카르보닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00083
실시예 68: ( R,S ) - 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00084
실시예 69: ( R,S ) - 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-이소부틸 사이클로프로판-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00085
실시예 70: ( R,S ) - 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(3-메틸-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00086
실시예 71: ( S )-1-((1-(4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00087
실시예 72: 1-((4-히드록시-1-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00088
실시예 73: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 and 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00089
실시예 74: ( R )-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00090
실시예 75: ( R )- N , N -디에틸-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00091
실시예 76: 3-((1-(3-사이클로헥실부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00092
실시예 77: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00093
실시예 78: ( R,S ) - 3-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00094
실시예 79: ( R,S )-1-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00095
실시예 80: ( R,S ) - 1-((1-(2-에틸헥사노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N- -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00096
실시예 81: ( R,S )-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00097
실시예 82: 6-(2-플루오로페닐)-3-((1-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00098
실시예 83: ( R,S ) - 3-((1-(3-사이클로프로필프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00099
실시예 84: 1-((1-(2,2-디메틸부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00100
실시예 85: ( R )- N -(2-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00101
실시예 86: ( R )-5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00102
실시예 87: ( R )-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00103
실시예 88: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00104
실시예 89: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필-4-(2-메톡시페닐)- N -메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00105
실시예 90: ( R )-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00106
실시예 91: ( R )-1'-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4'-페닐-[2,3'-비피리딘]-6'(1' H )-온
Figure pct00107
실시예 92: 1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00108
실시예 93: ( R )- tert -부틸 4-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00109
실시예 94: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00110
실시예 95: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00111
실시예 96: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-( p -tolyl)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00112
실시예 97: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -메톡시- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00113
실시예 98: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00114
실시예 99: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-[3,3'-비피리딘]-6(1 H )-온
Figure pct00115
실시예 100: ( R )-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00116
실시예 101: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00117
실시예 102: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-( m -tolyl)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00118
실시예 103: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00119
실시예 104: ( R )- N -(사이클로프로필메틸)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00120
실시예 105: ( R )- N -벤질-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00121
실시예 106: ( R )-2-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure pct00122
실시예 107: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -메틸-6-옥소- N ,4-디페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00123
실시예 108: 3-(1-(1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00124
실시예 109: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00125
실시예 110: ( R ) - 3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)펜트-4-에노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00126
실시예 111: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00127
실시예 112: ( R )-6-(1,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00128
실시예 113: 3-(((1 R ,5 S )-3-(3-사이클로헥실프로파노일)-8-히드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00129
실시예 114: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00130
실시예 115: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)- N -(2-히드록시에틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00131
실시예 116: 1-((4-히드록시-1-(( R )-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(( S )-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00132
실시예 117: ( R )-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00133
실시예 118: 3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00134
실시예 119: 3-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00135
실시예 120: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N -이소프로필- N -메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00136
실시예 121: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00137
실시예 122: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00138
실시예 123: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00139
실시예 124: 1-((( S )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00140
실시예 125: 1-((( R )-1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00141
실시예 126: 3-((1-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00142
실시예 127: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00143
실시예 128: 1-((1-(( R )-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00144
실시예 129: 1-((1-(( R )-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00145
실시예 130: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6(1 H )-온
Figure pct00146
실시예 131: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00147
실시예 132: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00148
실시예 133: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1 H -피라졸-5-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00149
실시예 134: 3-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00150
실시예 135: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(티오펜-3-일)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00151
실시예 136: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(옥사zol-2-일)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00152
실시예 137: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00153
실시예 138: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(3-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00154
실시예 139: 3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(4-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00155
실시예 140: 6-(4-(아미노메틸)페닐)-3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00156
실시예 141: 6-(2-(아미노메틸)페닐)-3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00157
실시예 142: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(2,4,4-트리메틸펜타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00158
실시예 143: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00159
실시예 144: 4-클로로-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00160
실시예 145: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00161
실시예 146: 1-((1-(( S )-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00162
실시예 147: 1-((10-히드록시-7-이소부티릴-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00163
실시예 148: 1-((10-히드록시-7-(( R )-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00164
실시예 149: 1-((7-(( R )-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00165
실시예 150: 6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-(1 H -피라졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00166
실시예 151: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00167
실시예 152 and 실시예 153: 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 and 1-((( R )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00168
실시예 154: 1'-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-비피리딘]-6'(1' H )-온
Figure pct00169
실시예 155: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-(티오펜-3-일)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00170
실시예 156: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(히드록시메틸)페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00171
실시예 157: 1-((7-(3-사이클로헥실-2-히드록시프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00172
실시예 158: 1-((10-히드록시-7-(2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00173
실시예 159: 6-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00174
실시예 160: 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00175
실시예 161: 4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00176
실시예 162: 1-((7-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)- N , N -디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00177
실시예 163: 1-((10-히드록시-7-(2-메틸-3-몰포리노프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00178
실시예 164 and 실시예 165: 1-((( S )-1-(( S )-2-(사이클로헥실메틸)-4-히드록시부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 and 1-((( R )-1-(( S )-2-(사이클로헥실메틸)-4-히드록시부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00179
실시예 166 and 실시예 167: 1-((( S )-1-(( S )-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 and 1-((( R )-1-(( S )-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)- N , N -디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00180
실시예 168: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00181
실시예 169: 5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00182
실시예 170: 1-((1-(( R )-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00183
실시예 구조 명칭 LCMS
(방법 A):
RT,m/z
171
Figure pct00184
 1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.38 min, 548 [M+H]+
172
Figure pct00185
 1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.28 min, 534 [M+H]+
173
Figure pct00186
 1-((10-히드록시-7-(3-(테트라히드로푸란-3-일)프로파노일)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.05 min, 536 [M+H]+
174
Figure pct00187
 1-((10-히드록시-7-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.32 min, 554 [M+H]+
175
Figure pct00188
 1-((7-(사이클로프로판카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.09 min,
478 [M+H]+
176
Figure pct00189
 1-((10-히드록시-7-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.50 min, 534 [M+H]+
177
Figure pct00190
 1-((7-(3-플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.18 min, 524 [M+H]+
178
Figure pct00191
 1-((7-(1-(2,2-디플루오로에틸)사이클로프로판-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.18 min, 542 [M+H]+
179
Figure pct00192
 1-((7-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.38 min, 532 [M+H]+
180
Figure pct00193
 1-((7-((S)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.41 min, 592 [M+H]+
181
Figure pct00194
 1-((7-((R)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.41 min, 592 [M+H]+
182
Figure pct00195
 1-((7-(3-Eth옥시프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.08 min, 510 [M+H]+
183
Figure pct00196
 1-((10-히드록시-7-((S)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.41 min, 556 [M+H]+
184
Figure pct00197
 1-((7-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.38 min, 560 [M+H]+
185
Figure pct00198
 1-((10-히드록시-7-((R)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.41 min, 556 [M+H]+
186
Figure pct00199
 1-((10-히드록시-7-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.37 min, 520 [M+H]+
187
Figure pct00200
 1-((10-히드록시-7-(1H-피라졸e-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 0.864 min, 504 [M+H]+
188
Figure pct00201
 1-((10-히드록시-7-(1H-인다졸e-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.09 min, 554 [M+H]+
189
Figure pct00202
 1-((7-(3-사이클로헥실-1H-피라졸e-4-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.10 min, 586 [M+H]+
190
Figure pct00203
 1-((10-히드록시-7-(1H-인돌-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.10 min, 553 [M+H]+
191
Figure pct00204
 1-((7-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.14 min, 504 [M+H]+
192
Figure pct00205
 1-((10-히드록시-7-(5-페닐옥사졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.23 min, 581 [M+H]+
193
Figure pct00206
 1-((7-(5-사이클로프로필옥사졸-4-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.11 min, 545 [M+H]+
194
Figure pct00207
 1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)아세틸)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.30 min, 550 [M+H]+
195
Figure pct00208
 1-((10-히드록시-7-(스피로[2.2]펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.14 min, 504 [M+H]+
196
Figure pct00209
 1-((10-히드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.33 min, 574 [M+H]+
197
Figure pct00210
 1-((7-(2,4-디메틸펜타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.37 min, 522 [M+H]+
198
Figure pct00211
 1-((7-(1-벤질-1H-피롤-2-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.41 min, 593 [M+H]+
199
Figure pct00212
 1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1.32 min, 564 [M+H]+
실시예 200: 3-((1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00213
실시예 201: 1-((7-(2-사이클로부톡시아세틸)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00214
실시예 202: 1-((7-(3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00215
실시예 203: 1-((10-히드록시-7-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00216
실시예 204: 1-(((S)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00217
실시예 205: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00218
실시예 206: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00219
실시예 207: (S)-1-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00220
실시예 208: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00221
실시예 209: 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00222
실시예 210: 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00223
실시예 211: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00224
실시예 212: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00225
실시예 213: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00226
실시예 214: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00227
실시예 215: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00228
실시예 216: 1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00229
실시예 217: 1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00230
실시예 218: (S)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00231
실시예 219: (S)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00232
실시예 220: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00233
실시예 221: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00234
실시예 222: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00235
실시예 223: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00236
실시예 224: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00237
실시예 225: 4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00238
실시예 226: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00239
실시예 227: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00240
실시예 228: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00241
실시예 229: 1-((10-히드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00242
실시예 230: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00243
실시예 231: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00244
실시예 232: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00245
실시예 233: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00246
실시예 234: 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00247
실시예 235: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00248
실시예 236: 1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00249
실시예 237: 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00250
실시예 238: 1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00251
실시예 239: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00252
실시예 240: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00253
실시예 241: 1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산
Figure pct00254
실시예 242: 1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메톡시-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00255
실시예 243: 1-((7-(4,4-디플루오로-2-메틸부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00256
실시예 244: 1-((7-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00257
실시예 245: 1-((10-히드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00258
실시예 246: 1-((10-히드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00259
실시예 247: 1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00260
실시예 248: 1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00261
실시예 249: 1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00262
실시예 250: 1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00263
실시예 251: 1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure pct00264
실시예 252: 에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00265
실시예 253: 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산
Figure pct00266
하기 USP19 억제 화합물은 WO2018/020242에 처음 기술된 상기 화합물과 유사하게 제조 되었으며, 또한 일부 경우에는 WO2019/150119에 처음 기술된 중간체를 사용하여 제조되었다. 실시예 254는 WO2019/150119 실시예 193, 단계 3'와 WO2009/072643에서 기술된 (3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐피페리딘-4-카르복실 산에서 기술된 중간체를 사용하여 제조되었다.
실시예 255, 258, 259 및 260은 WO2019/150119 실시예 210, 단계 3에 기술된 중간체를 사용하여 제조되었다. 실시예 256은 중간체 (S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온을 사용하여 제조 할 수 있다. 상기 중간체는 WO2019/150119 실시예 210, 단계 2에 기술된 (2-플루오로페닐)보로닉 산을 사용하는 것을 제외한 단계 3에 기술된 중간체와 유사하게 제조 할 수 있다. 실시예 257은 중간체 (S)-6-(3-플루오로페닐)-3-((10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온을 사용하여 제조 할 수 있다. 상기 중간체는 WO2019/150119 실시예 210, 단계 2 에 기술된 (2-플루오로페닐)보로닉 산을 사용하는 것을 제외한 단계 3에 기술된 중간체와 유사하게 제조 할 수 있다. 게다가, 실시예 255, 256 및 257은 WO2018/020242'산 11'을 사용하고 실시예 258은 시판되는 (R)-4,4-디플루오로-2-메틸펜탄 산을 사용하였다. 실시예 259와 260의 경우, 상업적으로 입수 가능한 rel-(2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐피롤리딘-3-카르복실 산과 rel-(2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐피롤리딘-3-카르복실 산을 각각 사용한 다음 HATU 커플링 후 Boc 보호기를 제거 하였다(예를 들어 WO2018/020242 일반절차 3 및 7에 설명됨). 모든 경우, 화합물은 플래쉬 크로마토그래피와 동결 건조로 정제되었다.
실시예 254: 3-((10-히드록시-7-((3 R ,4 R )-3-페닐피페리딘-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온;
Figure pct00267
LCMS (방법 B): RT =　0.87 min, m/z =　527 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.61 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.05 (m, 5H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.16 (m, 2H (HDO신호와 겹침)), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 1.83 - 1.18 (m, 9H), 1.11 - 0.86 (m, 2H), 0.66 - 0.47 (m, 1H).
실시예 255: 3-((( S )-10-히드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온;
Figure pct00268
LCMS (방법 A): RT = 1.43 min, m/z =　478 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.18 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.35 (m, 3H), 6.99 (s, 0.4H), 6.98 (s, 0.6H),　4.92 (s, 0.4H), 4.90 (s, 0.6H),　4.60 (d, J = 13.6 Hz, 0.6H), 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 0.4H), 4.00 - 3.92 (m, 0.4H), 　3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 0.6H), 3.53 - 3.21 (m, 1.4H (HDO신호와 겹침)), 3.18 - 2.98 (m, 1.6H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 0.4H), 1.95 - 1.87 (m, 0.6H), 1.80 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.12 (m, 5H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H).
실시예 256: 6-(2-플루오로페닐)-3-((( S )-10-히드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온;
Figure pct00269
LCMS (방법 A): RT =　1.45　min, m/z =　496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.6 Hz, 0.6H), 4.50 (d, J = 13.7 Hz, 0.4H), 4.00 - 3.92 (m, 0.4H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 0.6H), 3.53 - 3.22 (m, 1.4H (HDO신호와 겹침)), 3.19 - 3.00 (m, 1.6H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 0.4H), 1.94 - 1.87 (m, 0.6H), 1.79 - 1.20 (m, 9H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H).
실시예 257: 6-(3-플루오로페닐)-3-((( S )-10-히드록시-7-(( R )-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3 H )-온;
Figure pct00270
LCMS (방법 A): RT =　1.48　min, m/z =　496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.08 (s, 0.4H), 7.06 (s, 0.6H), 4.92 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 0.4H), 3.99 - 3.93 (m, 0.4H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 0.6H), 3.54 - 3.21 (m, 1.4H (HDO신호와 겹침)), 3.20 - 2.99 (m, 1.6H), 2.83 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 0.4H), 1.94 - 1.87 (m, 0.6H), 1.76 - 1.20 (m, 9H), 1.19 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 1.8H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 1.2H).
실시예 258: 3-((( S )-7-(( R )-4,4-디플루오로-2-메틸펜타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온;
Figure pct00271
LCMS (방법 A): RT = 1.38 min, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 1H), 3.94 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.20 (m, 2H, HDO신호와 겹침), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H, 용매 신호와 겹침), 2.05 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 0.75 (m, 16H).
실시예 259: 3-((( S )-10-히드록시-7-((3 S ,4 R )-4-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온; 그리고 3-((( S )-10-히드록시-7-((3 R ,4 S )-4-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온;
Figure pct00272
LCMS (방법 B): RT =　0.84 min, m/z =　513 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.50 - 8.36 (m, 1H), 8.25 - 7.92 (m, 2H), 7.70 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.00 (m, 5H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.38 (m, 1H), 3.87 - 2.66 (m, 11H (HDO신호와 겹침)), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.91 - 0.70 (m, 1H). NH는 보이지 않는다.
실시예 260: 3-((( S )-10-히드록시-7-((2 R ,3 R )-2-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온; 그리고 3-((( S )-10-히드록시-7-((2 S ,3 S )-2-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00273
LCMS (방법 B): RT =　0.84 min, m/z =　513 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 - 8.39 (m, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.12 (m, 5H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.59 - 4.16 (m, 3H), 3.88 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 2.89 (m, 5H (HDO신호와 겹침)), 2.69 (br s, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 2H), 0.89 - 0.66 (m, 1H).

Claims (56)

  1. 화학식(I)로 표시된 치료용 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체:
    Figure pct00274

    또는 하기 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체:
    Figure pct00275

    여기서:
    R1는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬기이고;
    R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
    R3는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
    R4는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
    R5는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고,
    R2와 R4는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고,
    R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 사이클로 알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성 할 수 있고;
    R6는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    W는C 또는 N;
    X는 N 또는 CR8이고, 여기서 R8은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고,
    Y는N 또는 CR9
    Z 는 CH 또는 NH,
    여기에 R9는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 아미도, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 할로, 카르보닐, 에스테르, 아미노알킬 또는 시아노이고;
    R7은 수소, 할로, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 사이클로 알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 비만 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체.
  3. 제 1항에 있어서, 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체.
  4. 제 1항에 있어서, 제Ⅱ형 당뇨병 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체.
  5. 제 1항에 있어서, 근육 위축증 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체.
  6. 제 1항에 있어서, 악액질 또는 근육 감소증 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기서 R1는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C4-C10 알킬사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C4-C5 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C7-C10 아릴알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로 아릴이고,
    여기에 각각의 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, CF3, CHF2, OH 또는 할로에서 독립적으로 선택된다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 C7-C10 사이클로헥실알칸, 선택적으로 치환된 C4-C6 사이클로프로필알칸, 선택적으로 치환된 C5-C6 사이클로부틸알칸, 선택적으로 치환된 C7-C10 알킬벤젠, 선택적으로 치환된 2,2 디플루오로부탄, 또는 선택적으로 치환된 3,3,3- 트리플루오로프로판이고,
    여기에 각각의 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메톡시메틸, OH 또는 할로에서 독립적으로 선택된다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R1는 치환되고 치환기는 C1-C6 알킬이며, 선택적으로 메틸이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R1는 메틸로 치환된 사이클로헥실에탄 또는 메틸 치환된 에틸벤젠이다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R1는 메틸 치환된 2,2디플루오로부탄 또는 메틸 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판이다.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R1는 페닐로 선택적으로 치환된 C4-C5 헤테로사이클로알킬이다.
  13. 제12항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R1는 페닐로 치환된 피롤리딘 또는 페닐로 치환된 피페리딘이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R7는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, C1-C12 헤테로아릴, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 아미노, C1-C3 알콕시 또는 할로이고,
    여기에 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로로 치환된 C1-C6 알콕시, 아미도, 시아노 또는 할로에서 선택된다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R7는 사이클로프로필, 싸이오펜 또는 선택적으로 치환된 페닐이고,
    여기에 상기 선택적인 치환기는 C1-C6 알킬, 히드록시로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민 및 할로에서 선택된다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R7는 페닐 또는 플루오로로 치환된 페닐이다.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R2, R3, R4, R5는 H 및 C1-C6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R2와 R3는H이고, R4 와 R5는 메틸이다.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클로알킬을 형성하고 R2 와 R3는 H 와 C1-C6 알킬에서 독립적으로 선택된다.
  20. 제19항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R2와 R3는 H이고 R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬을 형성한다.
  21. 제19항 또는 제20항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, R4와 R5는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C4또는C5 사이클로알킬을 형성한다.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R6는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 R2와 R4는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C5 사이클로알킬을 형성하고, 여기에 R3, R5와 R6는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 W는 N이고 X는 CR8이고, 여기에 R8은 H 또는 메틸이다.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 Y는 N 또는 C R9이고, 여기에 R9는 H, C1-C6 알킬, NR'R '', C (O) NR'R '', 시아노, 카르복실, 할로, C1-C6 알킬아민, C3-C6 알킬에스테르, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴이고, 여기에 상기 하나 이상의 헤테로 원자는 N 및 O에서 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 선택적 치환기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아민, 아미도, 시아노에서 선택되고,
    여기에 R'와 R"는 H와 OH, C3-C7 사이클로알킬, C1-C7 헤테로사이클로알킬, C4-C7 알킬사이클로알킬, C3-C7 알킬헤테로사이클로알킬, 벤질, 페닐 및 메톡시로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기에 R'와 R"는 서로 결합하여 이들이 결한된 N를 포함하는 C2-C7 헤테로사이클을 형성하고, 여기에 헤테로사이클은 선택적으로 히드록실로 치환, 옥소로 치환, 메틸로 치환, CH2OH-로 치환 또는 아세틸로 치환된다.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 Y는 N또는 CR9이고, 여기에 R9는 아미도, 시아노 또는 메틸 아민으로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딘; 옥사졸; 피라졸; 카르복실; C(O) NR'R"; 또는 NR'R";
    여기에 R'와R"는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로 알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기에 상기 헤테로원자는 N또는 O 이거나, 여기에 R'와 R"는 서로 결합하여 이들이 결합한 상기 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기에 상기 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 히드록실로 치환, 옥소로 치환, 메틸로 치환, CH2OH-로 치환 또는 아세틸로 치환된다.
  27. 제1항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에
    R1는 선택적으로 치환된 에틸사이클로헥산, 선택적으로 치환된 에틸벤젠, 선택적으로 치환된 2,2 디플루오로부탄 및 선택적으로 치환된 3,3,3-트리플루오로프로판에서 선택되며, 여기에 상기 선택적인 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 프로페닐, 히드록시메틸 및 메톡시메틸 중 하나이고, 또는 여기에 R1는 페닐로 치환된 피롤리딘이고;
    R2와 R3는 H, 메틸에서 독립적으로 선택되고,
    R4와 R5는 H, 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 또는 서로 결합하여 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C3-C6 사이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬, 선택적으로 이들이 결합한 탄소를 포함하는 C4 또는 C5 사이클로알킬을 형성한다.
    R6는 H와 메틸이고,
    R7는 선택적으로 치환된 페닐, 인다졸, 싸이오펜 또는 피라졸에서 선택되고, 여기에 상기 선택된 치환기는 C1-C6 알킬, 히드록시 치환된 C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로-로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아민, 아미도, 시아노 또는 할로이고,
    W는 N 또는 C
    X는 CH 또는 N
    Z는 C 또는 NH
    Y는 N 또는 CR9이고, 여기에 R9는아미도, 시아노 또는 메틸아민으로 선택적으로 치환된 페닐; 피리딘; 옥사졸; 피라졸; C(O)NR'R"; 또는 NR'R";
    여기에 R'와 R"는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C3-C7 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택이 되고, 여기에 상기 헤테로원자는 N 또는 O이고, 또는 여기에 R'와 R"는 서로 결합하여 이들이 결합한 상기 N을 포함하는 C2-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기에 상기 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 히드록실-치환, 옥소-치환, 하이드록시메틸- 치환 또는 아세틸-치환이다.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 Y는 CR9이고, 여기에 R9는 C(O)NR'R"이고 여기에 R'와 R"는 서로 결합하여 결합한 상기 N을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피레라진 또는 모포린을 형성하고, 여기에 상기 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진 또는 모포린은 선택적으로 하이드록실로 치환, 옥소로 치환, 메틸로 치환, 하이드록시메틸로 치환 또는 아세틸로 치환된다.
  29. 제28항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 Y는 여기에 Y는 CR9이고, 여기에 R9는 C(O)NR'R"이고 여기에 R'와 R"는 서로 결합하여 피페라지닐 고리를 형성한다.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 W는 N이고 Y는 N이고, 따라서 W, X, Y, Z를 포함하는 고리는 치환된 피리미딘온 고리이다.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 상기 화합물이 화학식(I)의 히드록실 위치에 키랄인 경우 상기 화합물은 S 거울상 이성질체이다.
  32. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 상기 화합물은 다음과 같다:
    (R)-5-브로모-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-(3-사이클로펜틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(2-메틸-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-N-(3-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
    (R)-3-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤즈아미드;
    (R)-5-(퓨란-2-일)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-4-클로로-1-((4-히드록시-1(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-4-(디메틸아미노)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐-4-(프로필-1-엔-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-에틸 1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    (R,S)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-메톡시페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-2-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디페닐피리다진-3(2H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(나프탈렌-1-일)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(싸이오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온;
    4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    3-((1-(1-에틸사이클로헥산-1-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)-3-메틸부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(퓨란-2-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-6-(사이클로헥-1-엔-1-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(프로필-1-엔-2-일)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((1R,5S)-3-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-8-히드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-5-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-((4-히드록시-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(이소부틸아미노)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-2-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-페닐피리다진-3(2H)-온;
    (R)-4-(2-시아노페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    rac-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(cis-2-페닐사이클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-메틸사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((S)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-((R)-1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)프로필)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-히드록시프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보알데히드;
    (R)-5-((디메틸아미노)메틸)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    3-((R)-1-(4-히드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-((S)-1-(4-히드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(4,4,4-트리플루오로-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-2-플루오로프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((R)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-히드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-6-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-9-히드록시-6-아자스피로[3.5]노난-9-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온;
    3-(((S)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((R)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(4-플루오로페녹시)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-메틸-4-메틸렌사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헵틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-(3-사이클로부틸-2,2-디메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-(((1R,5S)-8-히드록시-3-((R)-3-페닐부타노일)-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((R)-4-히드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-4-히드록시-2,2-디메틸-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-N-사이클로헥실-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(cis-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실-1H-피라졸e-4-카르보닐)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-1-(1-iso부틸 사이클로프로판-1-카르보닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(3-메틸-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (S)-1-((1-(4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((4-히드록시-1-(1-(싸이오펜-2-일)사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-N,N-디에틸-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    3-((1-(3-사이클로헥실부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-1-((1-(3-사이클로부틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R,S)-1-((1-(2-에틸헥사노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R,S)-6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((1-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    (R,S)-3-((1-(3-사이클로프로필프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    1-((1-(2,2-디메틸부타노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드;
    (R)-5-(4-(아미노메틸)페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((1-(3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-4-(2-메톡시페닐)-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-4-(2-플루오로페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1'-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4'-페닐-[2,3'-비피리딘]-6'(1'H)-온;
    1-((1-(3-사이클로헥실프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-tert-부틸 4-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(p-tolyl)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메톡시-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온;
    (R)-5-(3-(아미노메틸)페닐)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-(m-tolyl)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-N-(사이클로프로필메틸)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-N-벤질-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-2-(1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸-6-옥소-N,4-디페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    3-(1-(1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)에틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)펜트-4-에노일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((1R,5S)-3-(3-사이클로헥실프로파노일)-8-히드록시-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((4-히드록시-1-((R)-3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-1-(3-페닐부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    3-((1-(2-(사이클로헥실메틸)부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    3-((1-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((1-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6(1H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(싸이오펜-3-일)피리미딘-4(3H)-온;
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(oxazol-2-일)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(3-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(4-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(4-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(2,4,4-트리메틸펜타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    4-클로로-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(디메틸아미노)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((1-((S)-3-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-이소부티릴-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-((R)-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-((R)-3-사이클로프로필-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-플루오로페닐)-3-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(2-메틸-3-(1H-피라졸-1-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1’-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4'-(2-플루오로페닐)-[2,3'-비피리딘]-6'(1'H)-온;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-(싸이오펜-3-일)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(3-(히드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(3-사이클로헥실-2-히드록시프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(2-메틸-3-(피페리딘-1-일)프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(3-(아미노메틸)페닐)-3-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    1-(((S)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    4-(2-(아미노메틸)페닐)-1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(2-메틸-3-몰포리노프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-히드록시부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((S)-2-(사이클로헥실메틸)-4-히드록시부타노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(3-(테트라히드로퓨란-3-일)프로파노일)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-((1R,2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(사이클로프로판카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(1-메틸사이클로헥산-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(3-플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(1-(2,2-디플루오로에틸)사이클로프로판-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-((S)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-((R)-4,4-디플루오로-3-페닐부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(3-에톡시프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-((S)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(3-(4-플루오로페닐)프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-((R)-3-페닐부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(1-메틸사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(1H-피라졸e-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(1H-인다졸e-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(3-사이클로헥실-1H-피라졸e-4-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(1H-인돌-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(5-페닐옥사졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(5-사이클로프로필옥사졸-4-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로 [4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)아세틸)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(스피로[2.2]펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로펜탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(2,4-디메틸펜타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(1-벤질-1H-피롤-2-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(2-(사이클로헥실옥시)프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    3-((1-((S)-3-사이클로부틸-2-(히드록시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(2-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온;
    1-((7-(2-사이클로부톡시아세틸)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(3,3-디플루오로사이클로펜탄-1-카르보닐)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(2-히드록시-3-페닐프로파노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (S)-1-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (S)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (S)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-((10-히드록시-7-(3-(트리플루오로메틸)사이클로부탄-1-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((2-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-5-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-5-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-((1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산;
    1-((7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-메톡시-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(4,4-디플루오로-2-메틸부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((7-(4,4-디플루오로-2,2-디메틸부타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-((10-히드록시-7-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    에틸 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필-N-메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-페닐-5-(피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-1-((S)-3-사이클로헥실-2-(메톡시메틸)프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-4-히드록시-3,3-디메틸-1-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((4-히드록시-3,3-디메틸-1-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-((R)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-((10-히드록시-7-(4,4,4-트리플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    4-(2-플루오로페닐)-1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-사이클로프로필-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-1-((R)-3-사이클로부틸-2-메틸프로파노일)-4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-4-일)메틸)-4-(2-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-N,N-디메틸-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((S)-4,4,4-트리플루오로-2-(히드록시메틸)부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(몰포린-4-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    1-(((R)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-페닐피리딘-2(1H)-온;
    에틸 1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트;
    1-(((R)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-옥소-4-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실 산;
    3-((10-히드록시-7-((3R,4R)-3-페닐피페리딘-4-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    6-(2-플루오로페닐)-3-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    6-(3-플루오로페닐)-3-(((S)-10-히드록시-7-((R)-4,4,4-트리플루오로-2-메틸부타노일)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-7-((R)-4,4-디플루오로-2-메틸펜타노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-10-히드록시-7-((3S,4R)-4-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-10-히드록시-7-((3R,4S)-4-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-10-히드록시-7-((2R,3R)-2-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    3-(((S)-10-히드록시-7-((2S,3S)-2-페닐피롤리딘-3-카르보닐)-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-6-페닐피리미딘-4(3H)-온.
  33. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체, 여기에 상기 화합물은 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  34. 치료용 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  35. 근육 위축증 치료에 사용하기 위한 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  36. 비만 치료에 사용하기 위한 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  37. 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  38. 제Ⅱ형 당뇨병 치료에 사용하기 위한 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  39. 악액질 또는 근육 감소증 치료에 사용하기 위한 1-(((S)-7-((R)-3-사이클로헥실-2-메틸프로파노일)-10-히드록시-7-아자스피로[4.5]데칸-10-일)메틸)-4-페닐-5-(피페라진-1-카르보닐)피리딘-2(1H)-온.
  40. 제1항 내지 제32항에 있어서, 치료용으로 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제32항에 있어서, 근육 위축증 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제32항에 있어서, 비만 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 제1항 내지 제32항에 있어서, 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제32항에 있어서, 제Ⅱ형 당뇨병 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  45. 제40항 내지 제44항에 있어서, 제약상 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제1항 내지 제32항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 제 40항 내지 제45항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료 방법.
  47. 제1항 내지 제32항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 제 40항 내지 제45항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항성 치료 방법.
  48. 제1항 내지 제32항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 제 40항 내지 제45항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 제Ⅱ형 당뇨병 치료 방법.
  49. 제1항 내지 제32항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 제 40항 내지 제45항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 근육 위축증 치료 방법.
  50. 제1항 내지 제32항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체 또는 N-옥사이드 유도체의 유효량 또는 제 40항 내지 제45항에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 근육량 손실을 감소시키는 방법.
  51. 비만 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  52. 근육 위축증 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  53. 제Ⅱ형 당뇨병 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  54. 인슐린 저항성 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  55. 암 치료에 사용하기 위한 USP19 억제제.
  56. 유효량의 USP19 억제제를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암, 비만, 인슐린 저항성, 제Ⅱ형 당뇨병 및/또는 근육 위축증을 치료하는 방법.
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