KR20210099180A - 최적의 골 형성을 위한 혈청 포스페이트의 효과적이고 효율적인 조절 - Google Patents

최적의 골 형성을 위한 혈청 포스페이트의 효과적이고 효율적인 조절 Download PDF

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KR20210099180A
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에밀 카키스
마르틴 하비에르 산
도모히로 스도
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울트라제닉스 파마수티컬 인코포레이티드
쿄와 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 X-관련 저인산염혈증(XLH)과 같은 저인산염혈증성 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 방법은 항-FGF23 리간드를 함유하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 약제의 투여 용법은 FGF23 활성의 효과적이고 효율적인 조절에 도달하도록 설계한다.

Description

최적의 골 형성을 위한 혈청 포스페이트의 효과적이고 효율적인 조절{THE EFFECTIVE AND EFFICIENT CONTROL OF SERUM PHOSPHATE FOR OPTIMAL BONE FORMATION}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는, 2014년 6월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/009,474호에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 골 형성을 조절하는 활성 성분을 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 기재
이와 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 포맷 카피(파일명: ULPI_022_01WO_SeqList_ST25.txt, 기록된 날짜: 2015년 5월 15일, 파일 크기: 31 킬로바이트).
섬유아세포 성장 인자-23(FGF23 또는 FGF-23)은 신장으로부터 포스페이트의 재흡수에 대한 작용을 통해 포스페이트 수준을 조절하는 호르몬이다. FGF23은 처음에 FGF15와의 서열 상동성을 사용한 데이터베이스 연구로부터 유래된 서열을 기준으로 PGR 방법을 사용하여 마우스로부터 클로닝하였다. 인간 FGF23은 마우스 FGF23과의 서열 상동성을 사용함에 의해 클로닝하였다(문헌참조: Yamashita, T. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun., 277: 494-498, 2000).
최근 연구는 포스페이트 대사의 이해에 대한 새로운 실마리를 제공하였다. 포스페이트는 신체에서 중요한 기능을 갖고 비타민 D, 부갑상선 호르몬, 및 FGF23과 같은 포스파토닌을 포함하는 포스페이트 균형을 조절하기 위해 여러 메카니즘들이 발달하였다. 저인산염 및 고인산염혈증을 유도하는 포스페이트 항상성 장애는 통상적이고 임상적 및 생화학적 결과를 갖는다.
이전의 발견에도 불구하고, 비정상적 FGF23 신호 전달과 관련된 장애들과 같은 비정상 포스페이트 대사와 관련된 장애들을 치료하기 위한 보다 효과적인 방법 및 치료 효능을 평가하기 위한 방법이 필요하다. 본 발명은 상기 필요성을 충족하고 상기 장애들의 효과적인 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로 항-FGF23 리간드의 투여 용법이 만성 투여 동안에 투여 주기내 포스페이트 수준과 FGF23의 조절된 수준 간의 관계를 바탕으로 결정될 수 있다는 발견을 기초로 한다. 따라서, 본 발명은 항-FGF23 리간의 투여 용법을 결정하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 FGF23과 관련된 병태들 또는 장애들을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 항-FGF23 리간드는 다양한 장애들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 상기 장애들은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 FGF23 신호 전달과 관련된다. 일부 다른 양태에서, 상기 장애들은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적 FGF23 활성과 관련된다. 일부 다른 구현예에서, 상기 장애는 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 비정상적으로 높은 FGF23 활성과 관련된다. 일부 다른 구현예에서, 상기 장애는 상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병(riket)/구루병(osteomalachia)(ADHR), X-관련 저인산염혈증(XLH), 상염색체 열성 저인산염혈증 신성구루병(ARHR), 섬유이형성증(FD), 섬유이형성증에 의한 합병증인 메쿤-알브라이트(McCune-Albright) 증후군(MAS/FD), 얀센 골간단 연골 이형성증(Jansen's metaphyseal chondrodysplasia)(얀센 증후군(Jansen's Syndrome)), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 종양-유도된 구루병(tumor-induced osteomalacia)(TIO), 만성 대사 산증 및 이소성 석회화로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 장애는 XLH이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 유효량의 항-FGF23 리간드는 상기 대상체에게 투여된다,
본 발명의 하나의 측면에 따라, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 대상체에서 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정될 수 있다.
항-FGF23 리간드의 PD 파라미터는 혈청 인(예를 들어, AUC 혈청 인, 예를 들어, 투여 간격내 AUC 혈청 인, 또는 피크 또는 골(trough) 혈청 인), Tmp/GFR, 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D, 및 혈청 25-하이드록시 비타민 D를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 항-FGF23 항체, FGF23 안티센스 올리고뉴클레오타이드, FGF23의 소분자 억제제, FGF23 길항제, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 항-FGF23 항체이다.
일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 투여 주기 상에서 포스페이트의 적정한 증가 또는 예비 결정된 생산을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 포스페이트의 예비 결정된 범위내 포스페이트의 안정한 증가를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 포스페이트의 기준선 초과의 약 0.5 내지 약 1.5 mg/dL의 혈청 인의 안정한 증가를 제공한다.
일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 만성 항-FGF23 리간드 치료요법 동안에 증가된 결합된 FGF23 수준에 대해 충분한 결합제를 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 투요 용법은 즉, 투여 주기 동안에 NaPi 수송체 활성의 감소 없이 NaPi 수송체에 대한 지속적인 효과를 제공하는 투여 횟수를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 항-FGF23 리간드를 2주 마다(즉, Q2W) 투여하는 것과 같은 1개월 마다 투여 용법 보다 더 빈번하게 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 골 리모델링에서의 증가를 제공한다.
여전히 몇몇 다른 구현예에서, 본 발명은 약 2주 마다 유효량의 항-FGF23 리간드를 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함에 의해 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 투여는 상기 장애를 치료하기 위해 통계학적으로 유의적인 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병(riket)/구루병(osteomalachia)(ADHR), X-관련 저인산염혈증(XLH), 상염색체 열성 저인산염혈증 신성구루병(ARHR), 섬유이형성증(FD), 섬유이형성증에 의한 합병증인 메쿤-알브라이트 증후군(MAS/FD), 얀센 골간단 연골 이형성증(얀센 증후군), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 종양-유도된 구루병(TIO), 만성 대사 산증 및 이소성 석회화로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 장애는 이소성 석회화이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본원 발명은 FGF23과 관련된 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기초로 결정된 투여 용법에 따른 하나 이상의 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본원 발명은 또한 골 리모델링을 증가시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항-FGF23 리간드는 마커의 증가를 유발한다. 일부 구현예에서, 상기 마커는 혈청 1형 프로-콜라겐/N-말단(P1NP), 카복시-말단 콜라겐 가교결합(CTX), 오스테오칼신, BALP, 및 혈청 CTx 및 뇨 NTX/크레아틴 비율로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병/구루병(ADHR), X-관련 저인산염혈증(XLH), 상염색체 열성 저인산염혈증 신성구루병(ARHR), 섬유이형성증(FD), 섬유이형성증에 의한 합병증인 메쿤-알브라이트 증후군(MAS/FD), 얀센 골간단 연골 이형성증(얀센 증후군), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 종양-유도된 구루병(TIO), 만성 대사 산증 및 이소성 석회화로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 XLH를 갖는다. 일부 다른 구현예에서, 상기 방법은 비정상적 FGF23, 예를 들어, 높은 FGF23 활성/수준에 의해 유발된 하나 이상의 병태와 관련된 골 리모델링을 증가시킨다.
도 1은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 KRN23으로 치료받은 모든 대상체에 대해 연구 일에 의한 평균(± SD) 혈청 인 값을 도시한다.
도 2는 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 KRN23으로 치료받은 모든 대상체에 대해 연구 일에 의한 평균(± SD) TmP/GFR 수준을 도시한다.
도 3은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 KRN23으로 치료받은 환자에서 혈청 인에 대한 AUGlast(좌측 패널) 및 AUCn(우측 패널) 대 TmP/GFR에 대한 AUClast(좌측 패널) 및 AUCn(우측 패널)의 산점도를 도시한다.
도 4는 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 KRN23으로 치료받은 모든 대상체에 대해 노모그램으로부터 수동으로 판독된 TmP/GFR에 대한 계산된 TmP/GFR의 산점도를 도시한다.
도 5는 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 KRN23으로 치료받은 모든 대상체에 대해 4회 투여 간격 동안 시간 경과에 따른 평균(±SD) 1,25(OH)2D 수준(pg/mL)을 도시한다.
도 6은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 시간 경과에 따른 평균(±SD) 총 FGF23 및 미결합된 FGF23 값을 도시한다.
도 7은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 약력학적 분석에 대해 시간 경과(4회 투여 간격 동안)에 따른 평균(±SD) KRN23 농도를 도시한다.
도 8은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에서 기준선으로부터의 혈청 인 변화에 대한 AUC 대 혈청 KRN23 AUC의 산점도를 도시한다.
도 9는 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 약력학적 분석에서 기준선으로부터의 TMP/GFR 변화에 대한 AUC 대 혈청 KRN23 AUC의 산점도를 도시한다.
도 10은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 약력학적 분석에서 기준선으로부터의 혈청 1,25-디하이드록시비타민 D 변화에 대한 AUC 대 혈청 KRN23 AUC의 산점도를 도시한다.
도 11은 제1 단계 I/II 임상 시험 동안에 약력학적 분석에서 집단 PK-PD 모델 예측으로부터 KRN23으로 치료받은 XLH를 갖는 성인 대상체에서 KRN23 농도와 기준선으로부터의 혈청 인의 변화 간의 관계를 도시한다.
도 12는 제2 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석을 위해 KRN23으로 치료받은 모든 대상체에서 시간 경과에 따른 평균(±SD) 혈청 인 값을 도시한다.
도 13은 제2 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석을 위해 KRN23으로 치료받은 모든 대상체의 시간 경과에 따른 평균(±SD) TmP/GFR 수준을 도시한다.
도 14는 제2 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석을 위해 KRN23으로 치료받은 모든 대상체의 시간 경과에 따른 평균(±SD) 1,25(OH)2D 수준을 도시한다.
도 15a는 제2 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에 대한 시간 경과에 따른 평균(±SD) 전체 온전한 FGF23 값을 도시하고, 도 15b는 제2 단계 I/II 임상 시험 동안에 효능 분석에 대한 시간 경과에 따른 평균(±SD) 전체 비결합된 온전한 FGF23 값을 도시한다.
도 16은 X-관련 저인산염혈증 병리학 및 항-FGF23 항체 KRN23에 의한 치료의 제안된 모델을 도시한다.
도 17은 제안된 단계 2 연구 설계의 도식을 도시한다.
도 18은 항-FGF23 항체 KRN23의 Q2W 투여 용법으로 치료받은 소아 환자에서 혈청 인 수준을 도시한다.
도 19는 항-FGF23 항체 KRN23의 Q4W 투여 용법으로 치료받은 소아 환자에서 혈청 인 수준을 도시한다.
도 20은 Q2W 투여 용법 또는 Q4W 투여 용법에서 항-FGF23 항체 KRN23으로 치료받은 소아 환자에서 혈청 인 수준의 병행 비교를 도시한다.
도 21은 항-FGF23 항체 KRN23의 Q2W 투여 용법으로 치료받은 소아 환자에서 TmP/GRF 수준을 도시한다.
도 22는 항-FGF23 항체 KRN23의 Q4W 투여 용법으로 치료받은 소아 환자에서 TmP/GFR 수준을 도시한다.
도 23은 Q2W 투여 용법 또는 Q4W 투여 용법에서 항-FGF23 항체 KRN23으로 치료받은 소아 환자에서 TmP/GRF 수준의 병행 비교를 도시한다.
도 24는 Q2W 투여 용법 또는 Q4W 투여 용법에서 항-FGF23 항체 KRN23으로 치료받은 소아 환자에서 혈청 알칼린 포스파타제(ALP)의 병행 비교를 도시한다.
정의
본 명세서 및 청구항에서 사용된 바와 같은 동사 "포함하다" 및 이의 활용형은 이의 비-제한적인 측면에서 용어 이후 항목이 포함되지만 구체적으로 지칭되지 않은 항목은 배제되지 않음을 의미하기 위해 사용된다.
용어 "a" 또는 "an"은 하나 이상의 실체를 지칭하고; 예를 들어, "유전자"는 하나 이상의 유전자들 또는 적어도 하나의 유전자를 지칭한다. 이와 같이, 상기 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 추가로, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 "요소"에 대한 지칭은 요소들 중 하나 및 하나만이 명백히 요구되는 것이 아니라면 하나 이상의 요소들이 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본 발명은 단리된, 키메라, 재조합 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 서열을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리뉴클레오타이드", "폴리뉴클레오타이드 서열", "핵산 서열", "핵산 단편", 및 "단리된 핵산 단편"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 단일 가닥 또는 이중 가닥이든 상관 없이 DNA, RNA, cDNA, 및 이의 화학적 변형을 포괄한다. 이들 용어는 뉴클레오타이드 서열 등을 포괄한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의로 합성, 비-천연 또는 변형된 뉴클레오타이드 염기를 함유하는 단일 가닥 또는 이중 가닥인 RNA 또는 DNA의 중합체일 수 있다. DNA 중합체 형태의 폴리뉴클레오타이드는 cDNA, 게놈 DNA, 합성 DNA 또는 이의 배합물의 하나 이상의 분절로 구성될 수 있다. 뉴클레오타이드(통상적으로 이들의 5'-모노포스페이트 형태로 발견되는)는 하기와 같이 단문자 명칭으로 지칭된다: 아데닐레이트 또는 데옥시아데닐레이트에 대해(각각 RNA 또는 DNA에 대해) "A", 시티딜레이트 또는 데옥시시티딜레이트에 대해 "C", 구아닐레이트 또는 데옥시구아닐레이트에 대해 "G", 우리딜레이트에 대해 "U", 데옥시티미딜레이트에 대해 "T", 퓨린에 대해 "R"(A 또는 G), 피리미딘에 대해 "Y"(C 또는 T), G 또는 T에 대해 "K", A 또는 C 또는 T에 대해 "H", 이노신에 대해 "I", 및 임의의 뉴클레오타이드에 대해 "N". 일부 구현예에서, 단리된, 키메라, 재조합 또는 합성 폴리뉴클레오타이드 서열은 본 발명의 유전자 마커로부터 유래한다.
본 발명은 또한 단백질 또는 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 구현예에서, 단백질 또는 폴리펩타이드는 단리된, 정제된, 키메라, 재조합 또는 합성이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산 중합체를 지칭한다. 상기 중합체는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 이것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 여기에, 비-아미노산이 삽입될 수 있다. 상기 용어는 또한 천연적으로 또는 삽입에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다: 예를 들어, 디설파이드 결합 형성, 당화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예를 들어, 표지화 성분을 사용한 접합. 또한, 예를 들어, 당업계에 공지된 다른 변형 뿐만 아니라 아미노산의 하나 이상의 유사체를 함유하는(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함하는) 폴리펩타이드가 포함된다. 폴리펩타이드는 단일쇄 또는 연합된 쇄로서 존재할 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드는 다양한 형태(예를 들어, 천연, 융합, 당화, 비-당화, 지질화, 비-지질화, 인산화된, 비-인산화된, 미리스토일화된, 비-미리스토일화된, 단량체성, 다량체성, 미립자의, 변성된 등)를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 단백질 또는 폴리펩타이드의 서열은 본 발명의 유전자 마커로부터 유래한다.
본원에 사용된 단문자 아미노산 약어는 당업계에서의 이들의 표준 의미를 갖고 본원에 기재된 모든 펩타이드 서열은 협약에 따라 좌측에 N-말단 및 우측에 C-말단으로 해서 기재한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "FGF23 신호 전달 경로에서 성분"은 FGF23, 또는 FGF23의 활성을 직간접적으로 조절할 수 있는 다른 성분들 또는 FGF23에 의해 직간접적으로 조절될 수 있는 성분들을 지칭한다. 상기 성분들은 사피르-코렌(Sapir-Koren) 및 리브쉬트(Livshits)(문헌참조: Bone mineralization and regulation of phosphate homeostasis, IBMS BoneKEy, 8:286-300, (2011)), 쿠아를레스(Quarles)(문헌참조: FGF23, PHEX, and MEPE regulation of phosphate homeostasis and skeletal mineralization, American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism Published 1 July 2003, Vol. 285, no. E1-E9), 및 마틴 및 쿠아를레스(Martin and Quarles)(문헌참조: Evidence for Fgf23 Involvement in a Bone - Kidney Axis Regulating Bone Mineralization and Systemic Phosphate and Vitamin D Homeostasis, Endocrine FGFs and Klothos, Springer Science and Business Media, LLC, landers Bioscience)에 의해 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각은 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "섬유아세포 성장 인자 수용체" 또는 "FGFR"은 FGF에 의해 나타나는 신호을 세포 내부로 전달하기 위해 필요한 FGF에 특이적인 수용체를 지칭하고, 이는 전형적으로 세포외 리간드-결합 도메인, 단일 막관통 헬릭스 및 티로신 키나제 활성을 갖는 세포질 도메인을 포함한다. FGFR 세포외 도메인은 3개의 면역글로불린형(Ig형) 도메인(D1, D2 및 D3), 헤파린 결합 도메인 및 산성 박스로 이루어진다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원"은 항체에 의해 인지될 수 있는 분자를 지칭한다. 항원은 예를 들어, 펩타이드 또는 이의 변형된 형태일 수 있다. 항원은 하나 이상의 에피토프를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프"는 항체에 의해 특이적으로 인지되는 항원 부분이다. 에피토프는 예를 들어, 펩타이드(예를 들어, 본 발명의 펩타이드)를 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 에피토프는 선형 에피토프, 연속 에피토프 또는 형태적 에피토프일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항-FGF23 리간드"는 FGF23의 활성을 직간접적으로 억제하는 분자를 지칭한다. 상기 억제는 DNA 수준, 전사 수준, 전사후 수준 해독 수준 및/또는 해독후 수준에서 일어날 수 있다. 상기 분자는 항-FGF23 항체, FGF23 안티센스 올리고뉴클레오타이드, FGF23의 소분자 억제제, FGF23 길항제 및 FGF23 신호 전달 경로의 하나 이상의 성분들과 상호작용하여 FGF23을 간접적으로 억제하는 임의의 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 광범위하게, 폴리클로날 및 모노클로날 항체를 포함하는, 인간 항원 결합 도메인을 포함하는 임의의 면역학적 결합제 또는 분자를 지칭한다. 중쇄에서 불변 도메인의 유형에 의존하여, 전체 항체는 5개의 주요 부류 중 하나: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM에 할당되고 본 발명의 항체는 이들 부류 중 어느 하나의 형태로 존재할 수 있다. 이들 중 여러개는 서브클래스 또는 이소형, 예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, 등으로 추가로 분류된다. 면역글로불린 중 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α,δ, ε, μ로 호칭된다. 면역글로불린 중 상이한 부류의 서브유니트 구조 및 3차원 형태는 널리 공지되어 있다. 일부 구현예에서, IgG 및/또는 IgM이 사용된다. 용어 "항체" 또는 "항체들"이 사용되는 경우, 이것은 Fab 또는 F(ab')2 단편과 같은 단백질분해 단편 뿐만 아니라 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체(mAb)와 같은 온전한 항체를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 추가로 키메라 항체; 인간 및 인간화된 항체; 재조합 및 조작된 항체, 및 이의 단편은 본 발명의 범위내에 포함된다. 추가로, 항체의 가변 영역을 암호화하는 DNA는 키메라 항체를 제조하기 위해 다른 항체를 암호화하는 DNA로 삽입될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호). 단일쇄 항체는 본 발명의 범위내에 있다.
용어 "단일쇄 가변 단편(scFv)"이란, 짧은(보통 세린, 글라이신) 링커로 함께 연결된, 융합된 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 의미한다. 단일쇄 항체는 항원 결합 능력을 갖고 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 가변 영역과 상동성이거나 유사한 아미노산 서열을 포함하는 단일쇄 혼성 폴리펩타이드일 수 있다(연결된 VH-VL 또는 단일쇄 Fv(scFv)). VH 및 VL 둘다는 천연 모노클로날 항체 서열을 카피할 수 있거나 상기 쇄들 중 하나 또는 둘다는 이의 전문이 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,091,513호에 기재된 유형의 CDR-FR 작제물을 포함할 수 있다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역과 유사한 분리된 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 링커에 의해 함께 유지된다. 특히, VH 및 VL 쇄의 폴리펩타이드 구조를 암호화하는 DNA가공지된 경우 상기 단일쇄 항체의 제조 방법은 예를 들어, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제4,946,778호, 제5,091,513호 및 제5,096,815호에 기재된 방법에 따라 성취될 수 있다.
용어 "경쇄"는 전장 경쇄 및 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 이의 단편을 포함한다. 전장 경쇄는 가변 영역 도메인인 VL, 및 불변 영역 도메인 CL을 포함한다. 경쇄의 가변 영역 도메인은 폴리펩타이드의 아미노 말단에 있다. 경쇄는 카파 쇄 및 람다 쇄를 포함한다.
용어 "중쇄"는 전장 중쇄 및 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 이의 단편을 포함한다. 전장 중쇄는 가변 영역 도메인인 VH 및 3개의 불변 도메인인 CHL, CH2, 및 CH3을 포함한다. VH 도메인은 폴리펩타이드의 아미노-말단에 있고 CH 도메인은 카복실-말단에 있고 CH3은 폴리펩타이드의 카복시-말단에 가장 인접해 있다. 중쇄는 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 서브타입을 포함하는), IgA(IgA1 및 IgA2 서브타입을 포함하는), IgM 및 IgE를 포함하는 임의의 이소형일 수 있다.
3개의 상보성 결정 영역은 제1 상보성 결정 영역(CDR1), 제2 상보성 결정 영역(CDR2), 및 제3 상보성 결정 영역(CDR3)인, 중쇄 가변 영역에 존재한다. 중쇄 가변 영역에서 3개의 상보성 결정 영역은 총체적으로 중쇄 상보성 결정 영역으로서 지칭된다. 유사하게, 3개의 상보성 결정 영역은 제1 상보성 결정 영역(CDR1), 제2 상보성 결정 영역(CDR2), 및 제3 상보성 결정 영역(CDR3)인 경쇄 가변 영역에 존재한다. 경쇄 가변 영역에서 3개의 결정 영역은 총체적으로 경쇄 상보성 결정 영역으로서 지칭된다. 이들 CDR의 서열은 문헌[참조: Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services (1991) 등]에 기재된 방법을 사용함에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 항원 결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 면역글로불린 쇄(중쇄 또는 경쇄)의 "면역학적 기능성 단편" (또는 단순히 "단편")이란 용어는 전장 쇄에 존재하는 아미노산의 적어도 일부가 부재이지만 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 부분(상기 부분이 수득되든 합성되든 상관없이)을 포함하는 항원 결합 단백질이다. 상기 단편들은 이들이 표적 항원에 특이적으로 결합하고, 소정의 에피토프에 대한 특이적 결합을 위해, 온전한 항체를 포함하는, 다른 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 하나의 측면에서, 상기 단편은 전장 경쇄 또는 중쇄에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 보유하고 일부 구현예에서 단일 중쇄 및/또는 경쇄 또는 이의 일부를 포함한다. 이들 생물학적 활성 단편은 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있거나 온전한 항체를 포함하는 항원 결합 단백질의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조될 수 있다. 면역학적 기능성 면역글로불린 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체 및 단일쇄 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않고 인간, 마우스, 랫트, 낙타 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 포유동물 공급원으로부터 유래될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 항원 결합 단백질의 기능성 부분, 예를 들어, 하나 이상의 CDR은 신체에서 특정 표적으로 지시된 치료학적 제제를 생성하기 위해, 이기능성 치료학적 성질을 소유하거나 연장된 혈청 반감기를 갖는 제2 단백질 또는 소분자에 공유 결합될 수 있는 것으로 고려된다.
"Fc" 또는 "Fc 영역"은 1개 또는 2개의 중쇄 단편을 포함하고 항체의 CH2 및/또는 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 2개의 중쇄 단편이 존재하는 경우, 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디설파이드 결합에 의해 그리고 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지되고 있다. Fc 영역은 천연적으로 존재하는 것일 수 있거나(예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgA 등으로부터 유래된 Fc 영역), 천연의 중쇄 단편 또는 Fc 서열을 구성하는 단편으로 도입되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 등)의 돌연변이, 결실 또는 삽입을 포함하는 조작된 서열일 수 있다.
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인을 함유하는 하나의 중쇄 부분 및 또한 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하여, 쇄간(interchain) 디설파이드 결합은 F(ab')2 분자를 형성하기 위해 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄간에 형성될 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 CH1과 CH2 도메인 사이에 불변 영역 부분을 함유하는 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 함유하여 쇄간 디설파이드 결합은 2개의 중쇄 사이에 형성된다. 따라서 F(ab')2 단편은 2개의 중쇄간의 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편들로 구성된다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘다로부터의 가변 영역을 포함하지만 불변 영역은 부재이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "항체"에 의해 포괄되는 면역학적 결합 시약은 모든 항체 및 이의 항원 결합 단편으로 확장되고, 이들은 전체 항체, 이량체, 삼량체 및 다량체성 항체; 이특이적 항체; 키메라 항체; 재조합 및 조작된 항체, 및 이의 단편을 포함한다. 따라서, 용어 "항체"는 항원 결합 영역을 갖는 임의의 항체형 분자를 지칭하기 위해 사용되고 상기 용어는 Fab', Fab, F(ab')2, 단일 도메인 항체(DAB), TandAb 이량체, Fv, scFv(단일쇄 Fv), dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디(각각, scFv-Fab 융합, 이특이적 또는 삼특이적); sc-디아바디; 카파 (람다) 바디(scFv-CL 융합); 이특이적 T-세포 엔가거(Engager)(BITE)(T 세포를 유인하기 위한 scFv-scFv 반복체); 이원 가변 도메인(DVD)-Ig(이특이적 포맷); 소형 면역단백질(SIP)(미니바디 일종); SMIP("소형 모듈러 면역약제학적" scFv-Fc 이량체; DART(ds-안정화된 디아바디 "이원 친화성 재표적화"); 하나 이상의 CDR 등을 포함하는 소형 항체 모사체와 같은 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 단편을 포함한다. 다양한 항체 기반 작제물 및 단편을 제조하고 사용하기 위한 기술은 당업계(문헌참조: Kabat et al., 1991, 구체적으로 본원에 참조로 인용됨)에 널리 공지되어 있다. 디아바디는 특히 문헌[참조: EP 404,097 및 WO 93/11161]에 추가로 기재되어 있고; 반면, 선형 항체는 문헌[참조: Zapata et al. (1995)]에 추가로 기재되어 있다.
항체는 통상적인 기술을 사용하여 단편화될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체를 펩신으로 처리함에 의해 생성될 수 있다. 상기 수득한 F(ab')2 단편은 디설파이드 브릿지를 환원시켜 Fab' 단편을 생성하도록 처리될 수 있다. 파파인 분해는 Fab 단편의 형성을 유도할 수 있다. Fab, Fab' 및 F(ab')2, scFv, Fv, dsFv, Fd, dAbs, T 및 Abs, ds-scFv, 이량체, 미니바디, 디아바디, 이특이적 항체 단편 및 다른 단편은 또한 재조합 기술에 의해 합성될 수 있거나 화학적으로 합성될 수 있다. 항체 단편을 제조하기 위한 기술은 당업계에 널리 공지되어 있고 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[참조: Beckman et al., 2006; Holliger & Hudson, 2005; Le Gall et al., 2004; Reff & Heard, 2001; Reiter et al., 1996] 및 Young et al., 1995] 각각은 추가로 효과적인 항체 단편의 생성을 기재하고 있고 가능하다.
항체 또는 항체 단편은 천연적으로 제조될 수 있거나 전체적으로 또는 부분적으로 제조될 수 있다. 따라서, 상기 항체는 임의의 적당한 공급원, 예를 들어, 재조합 공급원으로부터 기원할 수 있고/있거나 IgY 기술을 사용하여 형질전환 동물 또는 형질전환 식물에서 또는 알에서 제조될 수 있다. 따라서, 항체 분자는 시험관내 또는 생체내에서 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 3개의 CDR 도메인을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 3개의 CDR 도메인을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 상기 VL 및 VH는 일반적으로 항원 결합 부위를 형성한다.
본원에 사용된 바와 같은 "Fv" 단편은 완전한 항원 인지 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 상기 영역은 단단한 비공유 연합으로 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체를 갖는다. 각각의 가변 도메인의 3개의 초가변 영역(CDR)은 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원 결합 부위를 한정하도록 상호작용하는 형태로 있다. 총체적으로, 6개의 초가변 영역(CDR)은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 항체의 경쇄 가변 도메인으로부터 3개의 CDR 및 중쇄 가변 도메인으로부터 3개의 CDR의 존재가 항원 결합을 위해 필요하지 않다는 것으로 널리 보고되어 있다. 따라서, 상기 전형적인 항체 단편 보다 작은 작제물은 효과적인 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 낙타 항체(문헌참조: Hamers-Casterman et al., 1993; Arbabi Ghahroudi et al, 1997)는 확장된 항원 결합 레퍼토리를 갖지만 경쇄는 없다. 또한, 단독의 VH 도메인(문헌참조: Ward et al, 1989; Davies and Riechmann, 1995) 또는 단독의 VL 도메인(문헌참조: van den Beucken et al., 2001)을 포함하는 단일 도메인 항체를 사용한 결과는 이들 도메인이 수용가능하게 높은 친화성으로 항원에 결합할 수 있음을 보여준다. 따라서, 3개의 CDR은 항원에 효과적으로 결합할 수 있다.
또한 단일 CDR 또는 2개의 CDR이 항원에 효과적으로 결합할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 제1 예로서, 단일 CDR은 GFP와 같은 이종성 단백질로 삽입되는 VH CDR 영역이 이종성 단백질상에 항원 결합 능력을 부여함을 보여줌에 의해 예시된 바와 같이, 이종성 단백질에 삽입되고 이종성 단백질 상에 항원 결합 능력을 부여할 수 있다(문헌참조: Kiss et al., 2006; Nicaise et al., 2004). 2개의 CDR이 항원에 효과적으로 결합하여 모 항체에 의해 소유된 것 보다 우수한 성질을 부여할 수 있는 것으로 추가로 공지되어 있다. 예를 들어, 모항체로부터의 2개의 CDR(VH CDR1 및 VL CDR3 영역)이 모 분자의 항원 인지 성질을 보유하지만 종양에 침투하는 보다 우수한 능력을 갖는 것으로 나타났다(문헌참조: Qiu et al., 2007). 이들 CDR 도메인을 적당한 링커 서열(예를 들어, VH FR2)과 연결하여 본래의 모 항체가 심지어 보다 우수한 항원 인지를 생성시키는 유사한 방식으로 CDR을 배향시킨다. 따라서, 모항체에서 발견되는 형태를 유지하기 위해 적당한 골격 영역에 의해 배향된 2개의 CDR 도메인(예를 들어, VH 도메인 기원의 하나 및 VL 도메인 기원의 하나, 예를 들어, 2개의 CDR 도메인 중 하나는 CDR3 도메인이다)을 포함하는 항원 결합 항체 모사체를 작제할 수 있는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 일부 항체가 6개의 CDR 영역(경쇄 기원의 3개 및 중쇄 기원의 3개)을 포함할 수 있지만, 6개 미만의 CDR 영역 및 1개 또는 2개 정도의 적은 CDR 영역을 갖는 항체가 본 발명에 포괄된다. 추가로, 단지 중쇄 또는 경쇄 기원의 CDR을 갖는 항체가 또한 고려된다.
특정된 중쇄 CDR 영역과 연계하여 사용하기 위한 경쇄 CDR 영역은 본원의 그밖의 다른 곳에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 중쇄 가변 영역과 연계하여 사용하기 위한 3개의 CDR을 포함하는 다른 경쇄 가변 영역이 또한 고려된다. 본 발명의 중쇄 가변 영역과 조합하여 사용될 수 있고 FGF23과 결합하는 항체를 생성시키는 적당한 경쇄 가변 영역은 당업자에 의해 용이하게 동정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 중쇄 가변 영역은 단일 경쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역들의 레퍼토리 및 FGF23에 결합하기 위해 시험된 수득한 항체와 조합될 수 있다. 합리적인 수의 본 발명의 중쇄 가변 영역 및 상이한 경쇄 가변 영역의 이러한 조합은 FGF23과 결합할 능력을 보유할 것으로 예상된다.
유사한 방법을 사용하여 본 발명의 경쇄 가변 영역과 조합하여 사용하기 위해 대안적 중쇄 가변 영역을 동정할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 중쇄 불변 영역 모두 또는 이의 부분, 예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 이의 부분이다. 추가로, 상기 항체 또는 항체 단편은 카파 경쇄 불변 영역 또는 람다 경쇄 불변 영역 모두 또는 이의 부분, 또는 이의 부분을 포함할 수 있다. 상기 불변 영역 모두 또는 부분은 천연적으로 제조될 수 있거나 전체적으로 또는 부분적으로 합성일 수 있다. 상기 불변 영역에 대한 적당한 서열은 당업계에 널리 공지되어 있고 보고되어 있다. 중쇄 및 경쇄 기원의 불변 영역의 완전한 상보체가 본 발명의 항체에 포함되는 경우, 상기 항체는 전형적으로 본원에서 "전장" 항체 또는 "전체" 항체로서 지칭된다.
"기능성 단편"은 항체 부분(부분 단편)이고 항원에 대한 항체의 하나 이상의 작용을 갖는다. 다른 말로, 이는 항원에 대한 결합 능력, 항원에 대한 반응성 또는 항원에 대한 인지 능력을 보유하는 단편을 지칭한다. 이의 예는 Fv, 디설파이드 안정화된 Fv(dsFv), 단일쇄 Fv(scFv), 및 이들 중합체 등을 포함한다. 보다 구체적으로 지칭하면, 이의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, 디아바디, dsFv, 및 CDR을 함유하는 펩타이드를 포함한다(문헌참조: D. J. King., Applications and Engineering of Monoclonal Antibodies., 1998 T. J. International Ltd).
본 발명의 항체는 또한 방사능동위원소, 저분자량의 약물, 거대분자 약물, 단백질 등이 본 발명의 FGF23에 대한 항체 또는 상기 항체의 기능성 단편으로 화학적으로 또는 유전자 조작을 통해 결합된 유도체들과 같은 항체의 유도체를 포함한다. 본 발명의 항체의 유도체는 방사능동위원소, 저분자량의 약물, 거대 분자 약물, 단백질 등을 본 발명의 FGF23에 대한 항체 또는 항체의 기능성 단편의 H쇄(중쇄) 또는 L쇄(경쇄)의 아미노 말단 측면 또는 카복시 말단 측면에, 상기 항체 또는상기 항체의 기능성 단편에서 적합한 치환된 그룹 또는 측쇄에, 및 추가로 항체 또는 항체의 기능성 단편에서 당쇄 등에 화학적 방법(문헌참조: Koutai Kogaku Nyuumon, Osamu Kanamitsu, Chijin Shokan, 1994) 등에 의해 결합시킴에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 단백질과 결합된 항체의 유도체는 본 발명의 FGF23에 대한 항체 및 상기 항체의 기능성 단편을 암호화하는 DNA 및 결합될 단백질을 암호화하는 DNA를 연결하고, 상기 DNA를 발현 벡터에 삽입하고 상기 발현 벡터를 적합한 숙주 세포에 도입하고 발현시킴에 의해 제조된다.
본 발명에서, "인간 항체"는 인간으로부터 유래된 항체 유전자의 발현 생성물인 항체로서 정의된다. 이후에 기재된 바와 같이 인간 항체는 상기 인간 항체 유전자 좌를 도입하고 항원을 인간 항체를 제조할 능력을 갖는 형질전환 동물에게 투여함에 의해 수득될 수 있다. 이들 형질전환 동물의 예는 마우스를 포함한다. 인간 항체를 제조할 수 있는 마우스의 제조 방법은 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 2002/43478에 기재되어 있다.
폴리펩타이드의 "변이체"는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 아미노산 잔기들은 또 다른 폴리펩타이드 서열과 상대적으로 아미노산 서열에 삽입되고, 이로부터 결실되고/되거나 치환된다. 변이체는 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩타이드의 "유도체"는 예를 들어, 또 다른 화학적 모이어티로의 접합을 통해, 삽입, 결실 또는 치환 변이체와는 명백히 다른 일부 방식으로 화학적으로 변형된 폴리펩타이드이다.
폴리펩타이드, 핵산, 숙주 세포 등과 같은 생물학적 물질과 연계하여 본원 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 용어 "천연적으로 존재하는"은 천연에서 발견되는 물질을 지칭한다.
용어 "동일성"은 서열을 정렬하고 비교함에 의한 측정시 2개 이상의 폴리펩타이드 분자 또는 2개 이상의 핵산 분자의 서열 간의 관계를 지칭한다. "% 동일성"은 비교되는 분자에서 아미노산 또는 뉴클레오타이드간의 동일한 잔기의 %를 의미하고 비교되는 가장 작은 크기의 분자를 기준으로 계산된다. 이들 계산을 위해, 정렬에서 갭(존재하는 경우)은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리듬")에 의해 해결되어야 한다. 정렬된 핵산 또는 폴리펩타이드의 동일성을 계산하기 위해 사용될 수 있는 방법은 문헌[참조: Computational Molecular Biology, (Lesk, A, M., ed.), (1988) New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds,), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press: and Carillo et al., (1988) SIAM I Applied Math. 48: 1073]에 기재된 것들을 포함한다.
% 동일성 계산하는데 있어서, 비교되는 서열은 서열간에 가장 큰 매칭을 수득하는 방식으로 정렬된다. % 동일성을 결정하기 위해 사용되는 컴퓨터 프로그램은 예를 들어, GCG 프로그램 팩키지일 수 있고 이는 GAP(문헌참조: Devereux et al, (1984) Nucl. Acid Res. 12:387; Generics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)를 포함한다. 상기 컴퓨터 알고리듬 GAP를 사용하여 % 서열 동일성이 결정되어야만 하는 2개의 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 정렬시킨다. 서열은 이들의 각각의 아미노산 또는 뉴클레오타이드의 최적의 매칭(알고리듬에 의해 결정된 바와 같은 "매칭된 스팬")을 위해 정렬시킨다. 갭 개방 페널티(이는 3x 평균 다이아고날(diagonal)로서 계산되고, 여기서, "평균 다이아고날"은 사용되는 비교 매크릭스의 다이아고날의 평균이고; "다이아고날"은 특정 비교 매트릭스에 의해 각각 완벽한 아미노산 매칭으로 할당되는 스코어 또는 수이다), 갭 확장 페널티(통상적으로 갭 개방 페널티의 1/10배이다), 및 PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 매트릭스는 알고리듬과 연계하여 사용된다. 특정 구현예에서, 표준 비교 매트릭스(문헌참조: Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix; Henikoff et al., (1992) Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 89: 10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrix)는 또한 알고리듬에 의해 사용된다.
GAP 프로그램을 사용하는 폴리펩타이드 또는 뉴클레오타이드 서열에 대한 % 동일성을 결정하기 위해 추천된 파라미터는 다음과 같다:
알고리듬: Needleman et al, 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453;
비교 매트릭스: BLOSUM 62 from Henikoff et al, 1992, 상기;
갭 페널티: 12 (말단 갭에 대한 패널티 없음)
갭 길이 페널티: 4
유사성 임계점: 0
2개의 아미노산 서열을 정렬시키기 위한 특정 정렬 도식은 짧은 영역의 2개 서열만을 매칭시킬 수 있고 이러한 소형 정렬된 영여은 2개의 전장 서열간에 유의적인 관련성이 없는데도 불구하고 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 상기 선택된 정렬 방법(예를 들어, GAP 프로그램)은 요구되는 경우 표적 폴리펩타이드의 적어도 50개 연속 아미노산에 걸친 정렬을 수득하기 위해 조정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 임상 결과를 포함하는 이롭거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 방법을 지칭하고 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정가능한 마커에서 심지어 최소 변화 또는 개선을 포함할 수 있다. 치료는 일반적으로 병태, 질환, 장애, 손상 또는 부상 중 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 효과적이다. 임상 개선의 예시적 마커는 당업자에게 자명할 것이다. 이의 예는 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 상기 질환으로부터 비롯된 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것, 질환 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것(예를 들어, 질환을 예방하거나 이의 악화를 지연시키는 것), 질환의 진행을 지연시키거나 서행시키는 것, 질환 상태를 완화시키는 것, 질환을 치료하기 위해 요구되는 하나 이상의 다른 약물의 복용을 감소시키는 것 및/또는 삶의 질을 증가시키는 것 등.
"예방", "예방학적 치료" 또는 "예방적 치료"는 하나 이상의 증상 및/또는 이들의 근본 원인의 발생 또는 중증도를 예방하거나 감소시키는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태를 발병하기 쉬운(예를 들어, 유전학적 성향, 환경 요인, 소인성 질환 또는 장애 등의 결과로서 보다 고위험에 처한) 대상체에서 질환 또는 병태의 예방을 지칭한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "장애" 또는 "질환"은 기관 기능 및/또는 조직 기능의 수행을 방해하거나 교란시키고/시키거나(예를 들어, 기관 기능부전을 유발하는) 질환을 앓는 대상체에 대한 불괘감, 기능부전, 고통 또는 심지어 사망을 유발하는, 신체 또는 이의 기관 및/또는 조직 중 하나의 상태에서의 임의의 변화를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 생물학적으로 또는 다르게는 요망될 수 있는 물질을 의미하고, 즉 상기 물질은 임의의 유의적인 목적하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 해로운 방식으로 상호작용하는 것 없이 환자에게 투여되는 약제학적 조성물로 혼입될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는"이란 약제학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용되고, 이것은 담체 또는 부형제가 요구되는 독성학적 표준 및 제조 시험을 충족하거나 이것이 미국 식품 안정청에 의해 만들어진 불활성 성분 가이드 상에 포함됨을 의미한다.
용어 "유효량"은 목적하는 치료 결과를 발생시키는 하나 이상의 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 복용량내에 포함될 수 있고, 즉, 단일 복용량 및 다중 복용량은 목적하는 치료 종점을 성취하기 위해 요구될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 임의로 유의적인 음성 효과 또는 부작용 없이 병태를 치료하거나 손상 또는 부상을 감소시키거나 예방하기 위해 요구되는 하나 이상의 제제의 수준 또는 양을 지칭한다.
"예방학적 유효량"은 질환 또는 병태에 민감성이고/이거나 발병할 수 있는 대상체에게 투여되는 경우 향후 질환 또는 병태의 중증도를 예방하거나 감소시키기에 충분한 제제의 양을 지칭한다.
본 발명의 방법에 따라, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 및 이의 변형어구는 질환 또는 병태를 갖는 것으로 의심되거나 이를 가질 위험에 처한 임의의 대상체를 포함한다. 적합한 대상체(또는 환자)는 연구 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그), 농장 동물 및 가정용 동물 또는 애완 동물(예를 들어, 고양이, 개)과 같은 포유동물을 포함한다. 비-인간 영장류 및 바람직하게 인간 환자가 포함된다. "위험에 처한" 대상체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 가질 수 없고 본원에 기재된 진단학적 또는 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타낼 수 없다. "위험에 처한"은 대상체가 하나 이상의 소위 위험 요소를 갖는 것임을 지칭하고 이는 본원에 기재된 병태의 발병과 서로 관련이 없는 측정가능한 파라미터이고 이는 본원에 기재되어 있다. 이들 위험 요소들 중 하나 이상을 갖는 대상체는 이들 위험 요소(들) 없이 대상체 보다 본원에 기재된 병태를 발병할 보다 높은 가능성을 갖는다. 상기 위험 요소의 한 예는 임상적으로 정상 샘플과 비교하여 본 발명의 바이오마커의 증가 또는 감소이다.
특정 구현예에서, 치료의 파라미터 또는 다른 징후를 측정하는 경우, "증가된" 또는 "감소된" 양 또는 수준은 "통계학적으로 유의적" 양을 포함할 수 있다. 결과는 전형적으로 이것이 우현히 발생할 가능성이 없는 경우 통계학적으로 유의적인 것으로 지칭된다. 시험 또는 결과의 유의적 수준은 통상적으로 이벤트가 우연히 일어날 것 같지 않은 것을 수용하기에 요구되는 증거의 양에 관한 것이다. 특정 경우에, 통계학적 유의성은 귀무가설이 실제로 사실인 경우 귀무가설을 거부할 결정(I형 오류로서 공지된 결정 또는 "거짓 양성 결정")을 내릴 가능성으로서 정의될 수 있다. 상기 결정은 흔히 p-값을 사용하여 판단된다: p-값이 유의적 수준 보다 적은 경우, 귀무가설은 거절된다. p-값이 작을수록 그 결과는 보다 유의적이다. 바이에스(Bayes) 인자는 또한 통계학적 유의성을 결정하기 위해 사용될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Goodman 8,, Ann Intern Med. 130:1005-13, 1999). 일부 구현예에서, "증가된" 또는 "감소된" 양 또는 수준은 예비 결정된 표준의 양 또는 이전에 또는 보다 이른 시점에 상대적인 결정된 시점의 양의 약 1.1x, 1.2.x, 1.3x, 1.4x, 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, lOx, 15x, 20x, 25x, 30x, 40x, 또는 5Ox 이하이다.
본 발명의 조성물에 의해 치료되는 인간 대상체는 완전한 반응 또는 부분적인 반응을 보여줄 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 완전한 반응(CR)은 달리 지적되지 않는 경우 치료 중 환자에서 모든 측정가능하고 측정가능하지 않은 증상의 소멸 및 새로운 증상이 발병되지 않음을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 부분적 반응(PR)은 달리 지적되지 않는 경우 치료중인 환자에서 적어도 하나의 측정 가능하고 측정가능하지 않은 증상이 유의적으로 감소되거나 새로운 증상이 나타나지 않음을 지칭한다.
"포스페이트"는 무기 형태 또는 유기 형태로 신체의 연조직에 분포되어 있다. 골외(non-osseous) 포스페이트는 20% 미만의 총 신체 함량을 포함한다. 나머지는 골 매트릭스에 저장된다. 따라서, 골격은 포스페이트의 주요 저장소이다. 성인에서 혈청 인에 대한 정상 범위는 약 2.5 내지 약 4.5 mg/dL이고, 어린이는 보다 높고 나이에 따라 다양하고, 예를 들어, 5세 내지 12세 어린이에서 혈청 인에 대한 정상 범위는 약 2.9 내지 약 5.7 mg/dL이다(문헌참조: Greenberg et al., The normal range of serum inorganic phosphorus and its utility as a discriminant in the diagnosis of congenital hypophosphatemia, J Clin Endocrinol Metab 1960;20:364-379; Burriit et al., Pediatric reference intervals for 19 biologic variables in healthy children. Mayo Clin Proc 1990;65:329-336, 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 혈청 포스페이트가 감소하는 경우, 이것은 PTH 및 비타민 D의 활성을 통해 골로부터 재흡수된다. 신장은 포스페이트 항상성을 조절하는 주요 기관이다. 여과된 포스페이트는 신장 내에서 재흡수되고 NaPi-2A 및 NaPi-2C의 도움으로 신장 근위 세관 세포를 거쳐 수송된다.
"부갑상선 호르몬"(PTH)은 혈청 칼슘 농도 및 혈청 포스페이트 농도의 조절인자이다. 저칼슘혈증은 PTH의 생성을 자극하고 이는 비타민 D의 활성 형태, 1,25(OH)2 비타민 D를 합성하는 효소인 근위 세관 25(OH) 비타민 D 1-α-하이드록실라제의 발현을 증가시킬 수 있다. 1,25(OH)2 비타민 D는 신장 근위 나선형 세관에서 칼슘 재흡수를 증가시킨다. 골로부터 세포외 체액으로 칼슘의 방출은 또한 증가된 파골세포성 골 재흡수를 통해 PTH에 의해 자극된다. 1,25(OH)2 비타민 D는 장 칼슘 및 포스페이트 흡수를 증가시키고 파골 세포 활성을 증가시킴에 의해 골로부터 포스페이트 이동을 증가시킨다. PTH와 비타민 D 생산 둘다는 음성 피드백 루프에서 섬유아세포 성장 인자(FGF)23에 의해 영향을 받는다.
"FGF23"은 포스페이트 항상성의 내분비 조절인자이고 본래에 포스페이트 소모 장애 "상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병"(ADHR)(문헌참조: Anonymous., "Autosomal Dominant Hypophosphataemic Rickets is Associated with Mutations in FGF23," Nat Genet 26(3):345-348 (2000))을 갖는 환자에서 돌연변이된 유전자로서 동정되었다. FGF23은 신장 근위 세관에서, 정점 브러시 경계선 막에서 풍부한 II형 나트륨-의존 포스페이트 수송체인 NaPi-2A 및 NaPi-2C를 감소시킴에 의해 포스페이트의 재흡수를 억제한다(문헌참조: Baum et al., "Effect of Fibroblast Growth Factor-23 on Phosphate Transport in Proximal Tubules," Kidney Int 68(3): 1148-1153 (2005); Perwad et al., "Fibroblast Growth Factor 23 Impairs Phosphorus and Vitamin D Metabolism In Vivo and Suppresses 25-hydroxyvitamin D-lalpha-hydroxylase Expression In Vitro," Am J Physiol Renal Physiol 293(5):F1577-1583 (2007); Larsson et al., "Transgenic mice expressing fibroblast growth factor 23 under the control of the alphal (I) collagen promoter exhibit growth retardation, osteomalacia, and disturbed phosphate homeostasis," Endocrinology 145(7):3087-3094 (2004)). FGF23의 포스파티드 활성은 176RXXR179(서열번호 11) 모티프에서 단백질분해 절단(여기서, "XX"는 FGF23 아미노산 서열의 위치 177 및 178 각각에 상응하는 "HT"로서 정의된다)에 의해 하향 조절되고 불활성 N-말단 단편(Y25 내지 R179) 및 C-말단 단편(S180 내지 I251)을 생성한다(문헌참조: Goetz et al., "Molecular Insights into the Klotho- dependent, Endocrine Mode of Action of Fibroblast Growth Factor 19 Sub family Members," Mol Cell Biol 27(9):3417-3428 (2007)). FGF 수용체(FGFR) 1은 FGF23의 뇨증인 작용의 주요 매개체이다(문헌참조: Liu et al., "FGFR3 and FGFR4 do not Mediate Renal Effects of FGF23," J Am Soc Nephrol 19(12):2342-2350 (2008)); Gattineni et al., "FGF23 Decreases Renal NaPi-2a and NaPi-2c Expression and Induces Hypophosphatemia in vivo Predominantly via FGF Receptor 1," Am J Physiol 297(2):F282-F291 (2009)). 추가로, 노화 억제제로서 처음 기재된 단백질인 클로토(Klotho)(문헌참조: Kuro-o et al., "Mutation of the Mouse Klotho Gene Leads to a Syndrome Resembling Aging," Nature 390(6655):45-51 (1997))는 이의 뇨증인 활성을 발휘하기 위해 이의 표적 조직에서 FGF23에 의한 공수용체로서 요구된다(문헌참조: Kurosu et al., "Regulation of Fibroblast Growth Factor-23 Signaling by Klotho," J Biol Chem 281 (10):6120-6123 (2006)); Urakawa et al., "Klotho Converts Canonical FGF Receptor into a Specific Receptor for FGF23," Nature 444(7120):770-774 (2006); 및 Goeiz R, et al. (Isolated C-terminal tail of FGF23 alleviates hypophosphatemia by inhibiting FGF23-FGFR-Klotho complex formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009.). 클로토는 항상성으로 FGF23의 동족체 FGFR에 결합하고 이원 FGFR-클로토 복합체는 FGF23에 대해 증진된 결합 친화성을 나타낸다(문헌참조: Kurosu et al., "Regulation of Fibroblast Growth Factor-23 Signaling by Klotho," J Biol Chem 281(10):6120- 6123 (2006); Urakawa et al., "Klotho Converts Canonical FGF Receptor into a Specific Receptor for FGF23" Nature 444(7120):770-774 (2006)). 동시 면역침전 연구에서, 단백질분해 절단의 불활성 N-말단 단편(Y25 내지 R179)이 아닌 성숙한 전장 형태의 FGF23(Y25 내지 I251)은 이원 FGFR-클로토 복합체에 결합하는 것으로 입증되었다(문헌참조: Goetz et al., "Molecular Insights into the Klotho-dependent, Endocrine Mode of Action of Fibroblast Growth Factor 19 Subfamily Members," Mol Cell Biol 27(9):3417-3428 (2007)). 시험관내 고수준의 FGF23 신호 전달은 KL 및 FGFR1c가 동시 발현되는 경우 발생하고 상기 활성은 FGFR-FGF23-KL 연합을 붕괴시키는 항-FGF23 항체에 의해 차단될 수 있다(문헌참조: Urakawa I, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006;444:770-774; Aono Y, et al Therapeutic Effects of Anti-FGF23 Antibodies in Hypophosphatemia Rickets/Osteomalacia. J Bone Miner Res. 2009).
FGF23은 근위 세관에서 신장 비타민 D1-α-하이드록실라제의 발현을 감소시키고 이화작용 25(OH)D-24-하이드록실라제의 발현을 증가시킴에 의해 순환 1,25(OH)2D 농도를 감소시킴에 의해 포스페이트 재흡수를 감소시키는 기능을 갖는다. 생체내 FGF23의 과발현은 ADHR, X-관련 저인산염혈증(XLH), 및 종양-유도된 구루병(TIO)을 갖는 환자와 유사한 저인산염혈증, 신성구루병/구루병을 유도한다(문헌참조: Larsson T, et al Transgenic mice expressing fibroblast growth factor 23 under the control of the alpha1(I) collagen promoter exhibit growth retardation, osteomalacia, and disturbed phosphate homeostasis. Endocrinology 2004; 145:3087-3094; Shimada T, et al. FGF-23 transgenic mice demonstrate hypophosphatemia rickets with reduced expression of sodium phosphaie cotransporter type IIa. Biochem Biophys Res Commun 2004;314:409--414.). 한편, 1,25(OH)2D는 시험관내 FGF23 프로모터 활성 및 생체내 생산을 자극하고(문헌참조: Kolek 0I, et al. 1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 upregulates FOF23 gene expression in bone: the final link in a renal-gastrointestinal-skeletal axis that controls phosphate transport. Am J Physiol Gasrrointest Liver Physiol 2005:289:G1036-G1042; Liu S, et al. Novel regulators of Fgf23 expression and mineralization in Hyp bone. Mol Endocrinol 2009;23:1505-1508; Shimada T, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004;19:429-435) 이는 신장과 골간에 음성 피드백 과정이 있음을 시사한다.
"클로토" 단백질은 주로 신장에서 발현되는 130-kDa 단일-통과 막관통 단백질이다(문헌참조: Matsumara et al., "Identification of the human Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted Klotho protein," Biochem Biophys Res Commun 242(3): 626-630 (1998), 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다). 막 결합된 이소형의 클로토에 추가로, 또 다른 스플라이싱 및 단백질분해 절단이 순환계에서 발견되는 2개의 가용성 이소형의 클로토를 유도한다(문헌참조: Imura et al., "Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-transiational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane," FEBS Lett 565(1-3): 143-147 (2004); Kurosu et al., "Suppression of aging in mice by the hormone Klotho," Science 309(5742):1829-1833 (2005); Matsumura et al., "Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein," Biochem Biophys Res Commun 242(3):626-630 (1998); Shiraki-Iida et al., "Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein," FEBS Lett 424(1-2):6-10 (1998), 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다). 상기 관찰은 클로토 유전자가 노화 억제인자 유전자로서 기능함을 시사한다.
FGFR I인 전사 변이체 1은 구성원과 전체 진화 간에 고도로 보존되는 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 계열의 구성원이다. 전장의 대표적인 단백질은 3개의 면역글로불린형 도메인, 단일 소수성 막-관통 분절 및 세포질 티로신 키나제 도메인으로 구성된 세포외 영역으로 이루어진다. 단백질의 세포외 부분은 섬유아세포 성장 인자와 상호작용하고 다운스트림 신호 캐스케이드를 개시하고 궁극적으로 체세포 분열의 유도 및 분화에 영향을 준다. 상기 특정 계열의 구성원은 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자 둘다와 결합하고 사지 유도에 관여한다. 상기 유전자에서 돌연변이는 파이퍼(Pfeiffer) 증후군, 잭슨-베이스(Jackson-Weiss) 증후군, 안틀레이-빅슬러(Antley-Bixler) 증후군, 발육 이상 이형성, 및 상염색체 우성 칼만(Kallmann) 증후군과 관련되었다. 문헌(Itoh et al., "The Complete Amino Acid Sequence of the Shorter Form of Human Basic Fibroblast Growth Factor Receptor Deduced from its cDNA," Biochem Biophys Res Commun 169(2): 680-685 (1990); Dode et al., "Kallmann Syndrome: Fibroblast Growth Factor Signaling Insufficiency?" J Mol Med 82(11):725-34 (2004); Coumoul et al., "Roles of FGF Receptors in Mammalian Development and Congenital Diseases," Birth Defects Res C Embryo Today 69(4):286-304 (2003))을 참조하고, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다. 대안적으로, 상기 단백질 이소형을 암호화하는 스플라이싱된 변이체가 보고되었지만 모든 변이체의 특성이 완전히 밝혀지지는 않았다.
"인간 FGF23"은 서열번호 12의 서열을 갖고 마우스 FGF23은 서열번호 13의 서열을 갖는다. FGF23은 서브틸리신형 프로단백질 컨버타제(SPC) 부위 R176HTR179/S180(서열번호 14)에서 세포내 단백질분해를 통해 불활성화된다. R176Q, R179Q, 및 R179W와 같은 일부 FGF23 돌연변이체는 이러한 부위를 파괴하고 전장 활성 형태의 단백질을 안정화시키고 이는 ADHR 증상을 유도한다. 인간 클로토는 서열번호 15의 서열을 갖는다.
포유동물에서, FGF는 4개의 FGF 수용체, FGFR 1-4 세트(이는 이어서 다중 스플라이싱된 변이체, 예를 들어, FGFRlc, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4로 발현된다)를 통해 이들의 작용을 매개한다. 각각의 FGF 수용체는 리간드 결합시 활성화되어 MAPK(Erkl/2), RAF1, AKT1 및 STAT를 포함하는 다운스트림 신호 전달 경로를 유도하는 세포내 티로신 키나제 도메인을 함유한다(문헌참조: Kharitonenkov et al., (2008) BioDrugs 22:37-44). 여러 보고서는 FGFR 1-3의 "c"-리포터 스플라이스 변이체가 β-클로토에 특이적 친화성을 나타내고 FGF21에 대해 내인성 수용체로서 작용할 수 있음을 시사하였다(문헌참조: Kurosu et al., (2007) J. Biol. Chem. 282:26687-26695); Ogawa et al., (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:7432-7437); Kharitonenkov et al., (2008) J. Cell Physiol. 215: 1-7). β-클로토 및 FGFR4 둘다를 풍부하게 발현하는 간에서, FGF21은 β-클로토-FGFR4 복합체에 대한 FGF21의 강한 결합에도 불구하고 MAPK의 인산화를 유도하지 않는다. 3T3-L1 세포 및 백색 지방 조직에서, FGFR1은 지금까지 가장 풍부한 수용체이고 이는 따라서 상기 조직에서 FGF21의 주요 기능성 수용체는 β-클로토-FGFRlc 복합체일 가능성이 높다. 대안적으로, FGFR 유전자의 스플라이싱은 다중 FGFR 이소형을 생성한다.
"과인산염혈증"은 혈중에 비정상적으로 상승된 수준의 포스페이트가 있는 전해질 외란이다. 흔히, 칼슘 수준은 조직에서 칼슘과 함께 포스페이트의 침전으로 인해 저하(저칼슘혈증)된다. 평균 인 수준은 약 0.81 mmol/L 내지 약 1.45 mmol/L이어야 한다. 징후 및 증상은 이소성 석회화, 2차 부갑상선 기능 항진증 및 신장 골형성이상증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 과인산염혈증은 손상된 신장 포스페이트 분비 및/또는 거대한 세포외 유체 포스페이트 로드에 의해 유발될 수 있다. 손상된 신장 포스페이트 분비는 부갑상선 기능 저하증(예를 들어, 발달성, 자가면역, 수술 또는 방사선조사 후 또는 칼슘-감지 수용체의 활성화 돌연변이), 부갑상선 억제(예를 들어, 부갑상선-독립적 과칼슘혈증, 비타민 D 또는 비타민 A 중독, 유육종증, 다른 육아종 질환, 고정화, 골용해 전이, 밀크-알칼리 증후군, 또는 중증 과마그네슘혈증 또는 저마그네슘혈증), 슈도갑상선 기능 항진증, 말단 비대증, 종양성 석회화증, 또는 헤파린 치료로 인한 것일 수 있다. 거대한 세포외 유체 포스페이트 로드는 외인성 포스페이트의 신속한 투여, 광범위 세포 손상 또는 괴사(예를 들어, 크러시 손상, 횡문근융해, 고체온증, 전격성 간염, 세포독성 치료, 또는 중증 용혈성 빈혈), 또는 트랜스-세포 포스페이트 쉬프트로 인한 것일 수 있다.
대조적으로, 저인산염혈증은 2.2 내지 4.9 mg/dl의 정상 범위 미만의 혈청 포스페이트 농도를 지칭한다(문헌참조: Dwyer et al., "Severe hypophosphatemia in postoperative patients," Nutr Clin Pract 7(6):2.79-283 (1992); Alon et al., "Calcimimetics as an adjuvant treatment for familial hypophosphatemia rickets," Clin J Am Soc Nephrol 3(3):658-664 (2008), 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다).
저인산염혈증은 신장 포스페이트 소모(예를 들어, 상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병(ADHR), X-관련 저인산염혈증(XLH), 상염색체 열성 저인산염혈증 신성구루병(ARHR), 섬유성 이형성(FD), 섬유성 이형성에 의한 합병증인 맥쿤-알브라이트 증후군(MAS/FD), 얀센 골간단 연골 형성 이상증(얀센 증후군), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 종양-유도된 구루병(TIO), 및 만성 대사 산성혈증), 다른 선천성 또는 후천성 신장 포스페이트 소모 장애, 알콜성 및 당뇨병성 케토산증, 급성 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), COPD의 약물 치료, 패혈증, 기관(특히 신장) 이식으로부터의 회복, 비경구 철 투여, 살리실레이트 중독, 중증 외상, 수크랄페이트 및/또는 제산제를 사용한 만성 치료, 기계적 통풍, 식이 장애(예를 들어, 신경성 식욕부진 및 폭식증), 또는 급식 재개 증후군으로 인한 것일 수 있다.
"신장 포스페이트 소모"는 선천성 또는 후천성 병태를 지칭하고, 여기서, 포스페이트의 신장 관형 재흡수가 손상되어 있다. 맥쿤-알브라이트 증후군(MAS) 및 골의 섬유성 이형성(FD)이 환자의 대략 50%에서 발생한다. FGF23의 혈청 수준은 정상 연령-매칭된 대조군과 비교하여 FD/MAS 환자에서 증가되고 질환 활성을 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 질환 가중 골 턴오버 마켓과 서로 관련된 것들 및 관련 없는 것들과 비교하여 신장 포스페이트 소모를 갖는 FD/MAS 환자에서 상당히 높은 것으로 보고된다(문헌참조: Riminucci et al., FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting, J. Clin. Invest. 112:683-692 (2003)).
방법
본 발명에 따라, 항-FGF23 리간드를 사용하는 방법, 특히, 치료 받은 대상체에서 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 항-FGF23 리간드의 투여 용법을 결정하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-FGF23 리간드는 FGF23과 관련된 병태, 예를 들어, FGF23의 정상 수준 보다 높은 병태의 치료를 위해 사용된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병/구루병(ADHR), X-관련 저인산염혈증(XLH), 상염색체 열성 저인산염혈증 신성구루병(ADHR), 섬유성 이형성(FD), 섬유성 이형성에 의한 합병증인 맥쿤-알브라이트 증후군(MAS/FD), 얀센 골간단 연골이형성증(얀센 증후군), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 종양-유도된 구루병(TIG), 만성 대사 산성혈증 및 이소성 석회화를 치료하기 위해 사용된다.
일부 다른 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 저인산염혈증 또는 신장 포스페이트 소모와 관련된 장애 또는 병태를 치료하기 위해 사용된다.
본 발명에 따라, 항-FGF23 리간드는 FGF23 신호 전달 경로에서 FGF23 및/또는 하나 이상의 성분의 활성을 조정할 수 있는, 예를 들어, 하향 조절하여 FGF23의 활성을 하향 조절할 수 있는 임의의 활성 성분 또는 제제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 소분자이다. 일부 구현예에서, 활성제는 항체와 같은 폴리펩타이드이다. 일부 구현예에서, 활성제는 siRNA와 같은 폴리뉴클레오타이드이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 활성은 유전자 카피수, mRNA 전사율, mRNA 풍부함, mRNA 안정성, 단백질 해독 비율, 단백질 안정성, 단백질 변형, 단백질 활성, 단백질 복합체 활성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 게놈 DNA 수준, 전사 수준, 전사 후 수준, 해독 수준, 해독후 수준에서 소정의 표적의 활성을 지칭한다.
일부 구현예에서, 상기 활성제는 FGF23의 활성을 조절한다. 일부 구현예에서, 활성제는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 유전자 카피수를 조절한다. 일부 구현예에서, 활성제는 치료 전에 유전자 카피수와 비교하는 경우 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2X, 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, 10X, 100X, 1000X, 10000X 이상으로 유전자 카피수를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 mRNA 풍부함을 조절한다. 일부 구현예에서, 활성제는 치료 전에 mRNA 풍부함과 비교하는 경우 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2X, 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, 10X, 100X, 1000X, 10000X 이상으로 mRNA 풍부함을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 단백질 수준을 조절한다. 일부 구현예에서, 활성제는 치료 전에 단백질 수준과 비교하는 경우 0.5X, 1.0X, 1.5X, 2X, 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, 10X, 100X, 1000X, 10000X 이상으로 단백질 수준을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 mRNA 및/또는 단백질 활성 또는 안정성을 조절한다. 일부 구현예에서, 활성제는 치료 전에 안정성과 비교하는 경우 활성 또는 안정성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 효소적 활성을 조절한다. 일부 구현예에서, 활성제는 치료 전에 안정성과 비교하는 경우 효소적 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 활성은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터 채취하고 분석한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 이어서 유전자 증폭수, RNA, mRNA, cDNA, cRNA, 단백질 등과 같은 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 활성에 대해 분석된다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플로부터의 mRNA는 활성의 수준을 결정하는데 직접 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 수준은 하이브리드화에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 상기 RNA는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 cDNA(상보적 DNA) 카피로 형질전환된다. 일부 특정 구현예에서, 상기 cDNA는 형광성 표지 또는 다른 검출가능한 표지로 표지시킨다. 상기 cDNA는 이어서 목적하는 다수의 프로브를 함유하는 기질에 하이브리드화한다. 목적하는 프로브는 전형적으로 엄중 하이브리드화 조건하에서 유전자 시그네이쳐의 적어도 하나의 DNA 서열에 하이브리드화한다. 특정 구현예에서, 다수의 프로브는 하이브리드화 조건하에서 유전자 바이오마커로부터 유래된 서열에 하이브리드화할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조건은 65℃에서 6 x SSC(0.9 M NaCl, 0.09 M 나트륨 시트레이트, pH 7.4)를 사용함을 포함한다. 상기 프로브는 핵산을 포함할 수 있다. 용어 "핵산"은 공지된 뉴클레오타이드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 연결체를 포괄하고, 이들은 합성되고 천연적으로 존재하고 비천연적으로 존재하고 이들은 참조 핵산과 유사한 결합 성질을 갖고 참조 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사된다. 상기 유사체의 예는 제한 없이 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 펩타이드-핵산(PNA)을 포함한다. 검출하기 위한 방법은 RT-PCR, 노던 블롯 분석, 유전자 발현 분석, 마이크로어레이 분석, 유전자 발현 칩 분석, 하이브리드화 기술(FISH를 포함하는), 발현 비드칩 분석 및 크로마토그래피, 및 당업계에 공지된 임의의 다른 기술을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. DNA를 검출하기 위한 방법은 PCR, 실시간 PGR, 디지탈 PGR, 하이브리드화(FISH를 포함하는), 마이크로어레이 분석, SNP 검출 분석, SNP 유전형분류 분석 및 크로마토그래피, 및 당업계에 공지된 임의의 다른 기술을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 단백질 발현 수준은 활성 수준을 결정하는데 사용된다. FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 단백질 발현 수준은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 단백질 검출, 정량 및 비교의 임의의 적합한 방법은 문헌에 기재된 것들과 같이 사용될 수 있다(문헌참조: Tschesche (Methods in Protein Biochemistry, ISBN Walter de Gruyter, 2011, ISBN 3110252368, 9783110252361), Goluch et al. (Chip-based detection of protein cancer markers, ProQuest, 2007, ISBN 0549463453, 9780549463450), Speicher (Proteome Analysis: Interpreting the Genome, Elsevier, 2004, ISBN 0080515304, 9780080515304), Albala et al. (Protein Arrays, Biochips and Proteomics, CRC Press, 2003, ISBN 0203911121, 9780203911129), Walker (The Protein Protocols Handbook, Springer, 2002, ISBN 0896039404, 9780896039407), Fung (Protein Arrays: Methods and Protocols, Springer, 2004, ISBN 1592597599, 9781592597598), 및 Bienvenut (Acceleration and Improvement of Protein Identification by Mass Spectrometry, Springer, 2005, ISBN 1402033184, 9781402033186), 이의 각각은 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 인용된다). 일부 구현예에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준은 면역조직화학(IHC), 웨스턴 블롯, 단백질 면역염색, 단백질 면역침전, 면역전기영동, 면역블롯팅, BCA 검정, 분광측정기, 질량 분광측정기 또는 효소 검정, 또는 이의 조합체에 의해 검출되고 측정된다. 바이오마커 수준의 검출, 정량 및 비교와 관련된 추가의 방법을 위해 다음 문헌(예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, Ed. Ausubel, Frederick M. (2010); Current Protocols in Protein Science Last, Ed. Coligan, John E., et al. (2010); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Ed. Egli, Martin (2010): Current Protocols in Bioinformatics, Ed. Baxevanis, Andreas D. (2010); 및 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, Sambrook, Joseph (2001), 이 모두는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다)을 참조한다.
일부 구현예에서, FGF23 신호 전달 경로에서 성분에 지시된 항체는 활성제로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, FGF23을 양성으로 조절하는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분에 대해 지시된 항체 또는 FGF23에 의해 양성으로 조절되는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분에 대해 지시된 항체는 활성제로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제는 사람 대상체에서 FGF23 활성을 직접 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 신호 전달 경로에서 하나 이상의 업스트림 또는 다운스트림 성분의 활성을 조절하여 인간 대상체에서 간접적으로 FGF23 활성을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 FGF23을 양성으로 조절하는 하나 이상의 업스트림 성분의 활성을 감소시킬 수 있거나, FGF23을 음성으로 조절하는 신호 전달 경로에서 하나 이상의 업스트림 성분의 활성을 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 FGF23에 의해 양성으로 조절되는 하나 이상의 다운스트림의 활성을 감소시킬 수 있거나 FGF23에 의해 음성으로 조절되는 신호 전달 경로에서 하나 이상의 다운스트림 성분의 활성을 증가시킬 수 있다.
임의의 특정 이론에 의해 구애받는 것 없이, 본 발명의 제제는 하나 이상의 메카니즘을 통해 작용할 수 있다. 상기 메카니즘은 (1) FGF23 활성의 억제; (2) FGF23-클로토-FGF 수용체 복합 활성의 억제; (3) 근위 세관에서 포스페이트 재흡수 증가; (4) 신장 비타민 D1-α-하이드록실라제의 활성 증가; (5) 이화작용 25(OH)D-24-하이드록실라제의 활성 감소; 및/또는 (6) 1,25(OH)2D 농도 증가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 활성제는 화학적 화합물 또는 조성물, 생물학적 분자, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 소분자이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "소분자"는 500MW 미만의 분자량을 갖는 분자를 지칭하고, 여기서, 상기 약물은 비-펩티딜 또는 펩타이드 제제이다. 일부 구현예에서, 활성제는 항체이다. 일부 구현예에서, 활성제는 항체이다. 일부 구현예에서, 활성제는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, siRNA이다.
일부 구현예에서, 활성제는 FGF23을 양성으로 조절하거나 FGF23에 의해 양성으로 조절되는 FGF23 신호 전달 경로에서 성분의 활성을 감소시킬 수 있거나 억제하거나 지연시킬 수 있는 하나 이상의 항체를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 성분은 FGF23-클로토-FGF 수용체 복합체의 구성원일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 성분은 FGF23이다. 일부 구현예에서, 제제는 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 본원에 기재된 항체이다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 서열번호 1 내지 6의 것들과 같은 하나 이상의 항-FGF23 CDR을 포함하는 활성제이다.
일부 구현예에서, 활성제는 서열번호 1의 아미노산 서열에 의해 나타낸 상보성 결정 영역(CDR) 1, 서열번호 2의 아미노산 서열에 의해 나타낸 CDR2 및 서열번호 3의 아미노산 서열에 의해 나타낸 CDR3 중 어느 하나를 갖는 중쇄 가변 영역, 또는 상기 3개의 중쇄 CDR 중 적어도 2개 또는 모두를 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 FGF23에 대한 항체 또는 이의 기능성 단편이다.
일부 구현예에서, 인간 FGF23에 대한 항체 또는 이의 기능성 단편은 서열번호 4의 아미노산 서열에 의해 나타낸 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열에 의해 나타낸 CDR2 및 서열번호 6의 아미노산 서열에 의해 나타낸 CDR3 중 어느 하나를 갖는 경쇄 가변 영역, 또는 상기 3개의 경쇄 CDR 중 적어도 2개 또는 모두를 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, FGF23 항체는 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 및/또는 6의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 함유한다. 일부 구현예에서, FGF23 항체는 서열번호 16을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 17을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, FGF23 항체는 서열번호 7의 중쇄 및 서열번호 8의 경쇄를 갖는 KRN23이다. 일부 구현예에서, FGF23 항체는 서열번호 9의 중쇄 및 서열번호 10의 경쇄를 갖는 C10이다.
본 발명의 항체의 CDR 서열은 구체적으로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 CDR, 보다 바람직하게 중쇄의 3개의 CDR 및 서열번호 1 내지 6에 의해 나타낸 CDR 서열의 6개 CDR을 포함하는 항체이다. CDR과는 다른 아미노산 서열은 구체적으로 제한되지 않는다. 일부 다른 구현예에서, 항-FGF23 항체는 소위 CDR 이식 항체를 포함하고, 여기서, CDR 이외의 다른 아미노산 서열은 다른 항체, 및 특히 다른 종의 항체로부터 유래한다. 이들 중에서, 인간화된 항체 또는 인간 항체가 바람직하고, 여기서, CDR 이외의 다른 아미노산 서열은 인간으로부터 유래한다. 1개 이상의 아미노산 잔기의 첨가, 결실, 치환 및/또는 삽입은 필요에 따라 FR로 도입될 수 있다. 특히 공개적으로 공지된 방법은 인간화된 항체 또는 인간 항체를 제조하기 위한 방법으로서 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, FGF23에 대한 항체는 미국 특허 제7314618호, 제7223563호, 제7745406호, 제7947810호, 제7223563호, 제7745406호 또는 제7947810호에 또는 미국 특허 출원 공보 제20120064544호 또는 제20110182913호에 기재된 것들 중 어느 하나이고, 이의 각각은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 활성제는 siRNA이다. 예를 들어, 안티센스 RNA, 리보자임, dsRNAi, RNA 간섭(RNAi) 기술은 FGF23 신호 전달 경로에서 하나 이상의 성분들의 RNA 전사체를 표적화하기 위해 본 발명에 사용될 수 있다. 안티센스 RNA 기술은 세포에서 특정 mRNA에서 발견되는 서열에 상보적인 RNA 분자(또는 RNA 유도체), 또는 이에 대한 안티센스를 세포에서 발현하거나 세포로 도입함을 포함한다. mRNA와 연합함에 의해 상기 안티센스 RNA는 암호화된 유전자 생성물의 해독을 억제할 수 있다.
RNA 간섭(RNAi)은 사일런싱 유전자와 서열에서 상동성인 이중 가닥 RNA(dsRNA)에 의해 개시된, 동물 및 식물에서 서열-특이적, 전사후 유전자 사일런싱 또는 전사 유전자 사일런싱의 공정이다. 상기 RNAi 기술은 예를 들어, 문헌[참조: Elbashir, et al., Methods Enzymol. 26: 199 (2002); McManus & Sharp, Nature Rev. Genetics 3:737 (2002); PCT application WO 01/75164; Martinez et al., Cell 110:563 (2002); Elbashir et al., 상기; Lagos-Quintana et al., Curr. Biol. 12:735 (2002); Tuschl et al., Nature Biotechnol. 20:446 (2002); Tuschl, Chembiochem. 2:239 (2001); Harborth et al., J. Ceil Sci. 114:4557 (2001); et al., EMBO J. 20:6877 (2001); Lagos-Quintana et al., Science 294:8538 (2001); Hutvagner et al., loc cit, 834; Elbashir et al., Nature 411: 494 (2001)]에 논의된다.
용어 "dsRNA" 또는 "dsRNA 분자" 또는 "이중 가닥 RNA 효과기 분자"는 이중 가닥 형태로 있는 적어도 약 19개 이상의 뉴클레오타이드 영역을 함유하는 적어도 부분적으로 이중-가닥 리보핵산을 지칭한다. 이중-가닥 RNA 효과기 분자는 2개의 별개의 RNA 가닥으로부터 형성된 듀플렉스 이중-가닥 RNA일 수 있거나 이것은 적어도 부분적으로 이중 가닥 헤어핀 형태(즉, 헤어핀 dsRNA 또는 스템-루프 dsRNA)를 추정할 수 있는 자가 상보성 영역을 갖는 단일 RNA 가닥일 수 있다. 다양한 구현예에서, dsRNA는 전반적으로 리보뉴클레오타이드로 이루어지거나 RNA/DNA 하이브리드와 같은 리보뉴클레오타이드 및 데옥시뉴클레오타이드의 혼합물로 이루어진다. dsRNA는 분자의 하나의 분절에 있는 뉴클레오타이드가 분자의 또 다른 분절에 있는 뉴클레오타이드가 염기쌍을 형성하도록 자가-상보성의 영역을 갖는 단일 분자일 수 있다. 하나의 측면에서, 자가 상보성 영역은 분자의 또 다른 부분에 대한 상보성이 부재이고 따라서 단일-가닥(즉, "루프 영역")을 유지하는, 적어도 약 3 내지 4개 뉴클레오타이드, 또는 약 5, 6, 7, 9 내지 15개 뉴클레오타이드 이상의 영역에 의해 연결되어 있다. 상기 분자는 임의로 짧은 단일 가닥의 5' 및/또는 3' 말단을 갖는 부분적으로 이중-가닥 스템-루프 구조를 추정한다. 하나의 측면에서, 헤어핀 dsRNA의 자가-상보성 영역 또는 듀플렉스 dsRNA의 이중-가닥 영역은 효과기 서열 및 효과기 상보체(예를 들어, 헤어핀 dsRNA에서 단일-가닥 루프 영역에 의해 연결된)를 포함한다. 효과기 서열 또는 효과기 가닥은 여기에 혼입되거나 RISC와 연관된 이중-가닥 영역 또는 듀플렉스의 가닥이다. 하나의 측면에서, 이중-가닥 RNA 효과기 분자는 표적 유전자, 또는 반대 가닥 복제 중간체 또는 표적 유전자의 항-게놈 + 가닥 또는 비-mRNA + 가닥 서열의 RNA에 역 상보체인, 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드 효과기 서열, 바람직하게 19 내지 29개, 19 내지 27개, 또는 19 내지 21개 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 효과기 분자는 "헤어핀 dsRNA", "dsRNA 헤어핀", "짧은-헤어핀 RNA" 또는 "shRNA", 즉, 대략 400 내지 500개 미만의 뉴클레오타이드(nt), 또는 100 내지 200개 미만의 nt의 RNA 분자이고, 여기서, 적어도 15개 내지 100개 뉴클레오타이드(예를 들어, 17 내지 50개 nt, 19 내지 29개 nt)의 적어도 하나의 스트레치는 동일한 RNA 분자(단일 RNA 가닥)에 위치한 상보적 서열과 염기쌍을 형성하고 상기 서열 및 상보적 서열은 염기 상보성의 2개 영역에 의해 생성된 스템 구조상에 단일 가닥 루프를 형성하는 적어도 약 4 내지 7개 뉴클레오타이드(또는 약 9 내지 15개 nt, 약 15 내지 약 100개 nt, 약 100 내지 약 1000개 nt)의 쌍을 이루지 않은 영역에 의해 분리되어 있다. 상기 shRNA 분자는 염기 상보성의 2개 영역에 의해 생성된 스템 구조 상에서 단일-가닥 루프를 형성하는 약 17 내지 약 100 bp; 약 17 내지 약 50 bp; 약 40 내지 약 100 bp; 약 18 내지 약 40 bp; 또는 약 19 내지 약 29 bp; 억제될 표적 서열과 상동성 및 상보성; 및 적어도 약 4 내지 7개 뉴클레오타이드, 또는 약 9 내지 약 15개 뉴클레오타이드, 약 15 내지 약 100개 nt, 약 100 내지 약 1000개 nt의 쌍을 이루지 않은 루프 영역의 이중 가닥 스템 영역을 포함하는 적어도 하나의 스템-루프 구조를 포함한다. 그러나, 이의 역 상보체에 의해 바로 이어지는 서열을 포함하는 RNA 분자는 관련없는 "스터퍼" 서열에 의해 분리되지 않는 경우에도 스템-루프 형태를 갖는 경향이 있기 때문에 "루프 영역" 또는 "루프 서열"을 포함할 필요가 없음이 인지된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 사용되는 항-FGF23 리간드는 본 발명에 사용되는 하나 이상의 활성제 및 인공 막 소포(리포좀, 지질 마이셀 등을 포함하는), 미세입자 또는 미세캡슐과 같은 비히클을 포함하는 약제학적 조성물에 제공될 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 고체 또는 유체 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 유체 단위 투여 형태는 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 과정에 따라 제조될 수 있고 상기 조성물은 약제학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 엘릭시르는 방향족 향제와 함께, 슈가 및 사카린과 같은 적합한 감미제와 함께 하이드로알콜(예를 들어, 에탄올) 비히클을 사용함에 의해 제조된다. 현탁제는 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 등과 같은 현탁 제제의 도움으로 수성 비히클과 함께 제조될 수 있다.
정제와 같은 고체 제제는 정제 제조를 위해 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨: 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산: 결합제, 예를 들어, 전분, 겔라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 망간 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크 및 다른 통상적인 성분, 예를 들어, 인산이칼슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 황산칼슘, 전분, 락토스, 메틸셀룰로스, 및 기능적으로 유사한 물질일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연함에 의해 장기간 동안 지연된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 경질 겔라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린, 또는 연질 겔라틴 캡슐과 혼합되고, 여기서, 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다. 연질 겔라틴 캡슐제는 허용되는 식물성 오일, 경액체 석유 또는 다른 불활성 오일과 함께 화합물 슬러리의 기계 캡슐화에 의해 제조된다.
수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁 제제, 예를 들어, 나트륨 카복실메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고, 분산 또는 습윤제는 천연의 포스파티드, 예를 들어, 렉시틴 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 함께 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 헵타-데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필-p-하이드록시 벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향제 또는 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 슈크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기된 것들과 같은 감미제, 및 향제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의해 수성 현탁제의 제조를 위해 적합한 분산성 분말 및 입제는 분산제 또는 습윤제, 현탁 제제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 제제는 상기 이미 지칭된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연의 포스파티드, 예를 들어, 대두, 렉시틴 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르, 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분적 에스테르의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향제를 함유할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제 형태일 수 있다. 상기 현탁제는 상기 지칭된 상기 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용제로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일(fixed oil)은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 상기 목적을 위해, 임의의 블랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있고 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에서 용도를 발견한다. 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제는 또한 주사 용제 또는 현탁제에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 전달 시스템은 시간 방출, 지연 방출, 연장 방출 또는 조절 방출 전달 시스템을 포함한다. 일부 구현에에서, 본 발명의 조성물은 조절 방출 시스템, 예를 들어, 연장 방출 매트릭스에서 전달될 수 있다. 연장 방출 매트릭스의 비제한적인 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 문헌(참조: Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res., 15: 167-277 and Langer, 1982, Chem. Tech., 12:98-105)에 기재된 바와 같은 폴리(2-하이드록시에탈-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)], 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호; EP 58,481), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌참조: Sidman et al., 1983, Biopolymers, 22:547-556), 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌참조: Langer et al., 상기), 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어, LUPRON DEPOTTM(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사용 미소구), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(EP 133,988)을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 정맥내 주입, 이식성 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, 상기; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 치료학적 표적, 예를 들어, 간에 인접하게 위치시킬 수 있음에 따라 단지 전신 복용량의 분획을 요구한다(문헌참조: 예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기, vol. 2, pp.115-138 (1984)). 다른 조절된 방출 시스템은 문헌(참조: Langer (Science 249: 1527-1533 (1990))에 의한 검토에서 논의된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 피하 주사를 통해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물의 방출은 폭발적으로 일어난다. 방출이 폭발적으로 일어나는 시스템의 예는 예를 들어, 조성물이 중합체 매트릭스에서 캡슐화된 리포좀에 포집되는 시스템, 특정 자극, 예를 들어, 온도, pH, 광 또는 분해 효소에 민감한 리포좀, 및 조성물이 마이크로캡슐 코어 분해 효소와 함께 이온적으로 피복된 미세캡슐에 의해 캡슐화 시스템을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물의 방출은 점진적/연속적이다. 억제제의 방출이 점진적이고 연속적인 시스템의 예는 예를 들어, 부식성 시스템(여기서, 상기 조성물은 매트릭스내 하나의 형태로 함유된다) 및 유출 시스템(여기서, 상기 조성물은 조절된 비율로, 예를 들어, 중합체를 통해 방출된다)을 포함한다. 상기 연장 방출 시스템은, 예를 들어, 펠릿 또는 캡슐 형태일 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 조성물의 다른 구현예는 비경구, 폐, 비강 및 경구와 같은 다양한 투여 경로를 위한 미립자 형태, 보호 코팅, 프로테아제 억제제 또는 침투 증진제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 약제학적 조성물과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 함께 또는 별도로 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비정상적 인 상태, FGF23 신호 전달 또는 골 형성과 관련된 장애를 치료하기 위해 적합한 첨가 약제학적 조성물과 함께 대상체에게 투여될 수 있다.
다른 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (formerly "Remingtons Pharmaceutical Sciences"); Gennaro, A., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. (2000)]에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물의 투여는 경구로, 비경구로, 피하내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 흡입에 의해, 이식에 의해, 강내 또는 낭내 흡입에 의해, 안내, 동맥내, 병변내, 경피적으로 또는 마우스 막으로의 적용에 의해 수행될 수 있다. 상기 억제제는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.
투여되는 복용량은 한정된 제한치로 적용되지 않지만 일반적으로 유효량이다. 일반적으로 목적하는 약리학적 및 생리학적 효과를 성취하기 위해 활성 유리 약물의 대사적 방출시 투여 제형으로부터 제조된 약리학적 활성 유리된 형태의 몰 기준에서 동등하다. 상기 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여로서 적합한 물리적 구분된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 연합하여 목적하는 치료학적 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 예비 결정된 양을 함유한다.
본 발명에 따라, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 임의의 제한 없이 복용 당 양, 복용 횟수, 예를 들어, 일당, 주당 또는 개월당, 투여 주기당 총양, 투여 간격, 투여 변화, 투여 주기 당 패턴 또는 변형, 최대 누적된 복용량 또는 워밍업 투여량 또는 이의 임의의 조합을 임의의 제한 없이 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 투여 횟수, 예를 들어, 개월 당을 포함한다.
또 다른 일부 다른 구현예에서, 투여 용법은 상기 복용량과 조합된 투여 당 예비 결정된 또는 고정된 양을 포함한다. 예를 들어, 항-FGF23 항체의 투여 용법은 대상체에게 투여되는 항체의 투여 횟수와 조합된 용량 당 고정된 양의 항-FGF23 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여 당 항-FGF23 항체의 고정된 양은 임의의 제한 없이 체중의 약 0.001 mg/kg, 체중의 약 0.002 mg/kg, 체중의 약 0.003 mg/kg, 체중의 약 0.004 mg/kg, 체중의 약 0.005 mg/kg, 체중의 약 0.006 mg/kg, 체중의 약 0.007 mg/kg, 체중의 약 0.008 mg/kg, 체중의 약 0.009 mg/kg, 체중의 약 0.01 mg/kg, 체중의 약 0.02 mg/kg, 체중의 약 0.03 mg/kg, 체중의 약 0.04 mg/kg, 체중의 약 0.05 mg/kg, 체중의 약 0.06 mg/kg, 체중의 약 0.07 mg/kg, 체중의 약 0.08 mg/kg, 체중의 약 0.09 mg/kg, 체중의 약 0.1 mg/kg, 체중의 약 0.2 mg/kg, 체중의 약 0.3 mg/kg, 체중의 약 0.4 mg/kg, 체중의 약 0.5 mg/kg, 체중의 약 0.6 mg/kg, 체중의 약 0.7 mg/kg, 체중의 약 0.8 mg/kg, 체중의 약 0.9 mg/kg, 체중의 약 1 mg/kg, 체중의 약 2 mg/kg, 체중의 약 3 mg/kg, 체중의 약 4 mg/kg, 체중의 약 5 mg/kg, 체중의 약 6 mg/kg, 체중의 약 7 mg/kg, 체중의 약 8 mg/kg, 체중의 약 9 mg/kg, 체중의 약 10 mg/kg, 체중의 약 15 mg/kg, 체중의 약 20 mg/kg, 체중의 약 30 mg/kg, 체중의 약 35 mg/kg, 체중의 약 40 mg/kg, 체중의 약 45 mg/kg, 체중의 약 50 mg/kg, 체중의 약 60 mg/kg, 체중의 약 70 mg/kg, 체중의 약 80 mg/kg, 체중의 약 90 mg/kg, 체중의 약 100 mg/kg, 체중의 약 200 mg/kg, 체중의 약 300 mg/kg, 체중의 약 400 mg/kg, 체중의 약 500 mg/kg 이상을 포함한다.
일부 다른 구현예에서, 투여 당 항-FGF23 항체의 고정된 양은 임의의 제한 없이 약 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.0 mg/kg 또는 2.0 mg/kg을 포함하고, 예를 들어, SC로 투여된다.
본 발명에 따라, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 항-FGF23 리간드로 치료받은 대상체의 집단에서 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정된다. 일부 다른 구현예에서, 집단 크기는 적어도 20, 30, 40, 50명 이상의 대상체를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 집단의 크기는 하나 이상의 PD 파라미터의 분석을 위해 통계학적 유의성을 제공한다. 일부 다른 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 항-FGF23 리간드로 치료받은 단일 대상체에서 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정된다. 예를 들어, 하나 이상의 PD 파라미터는 일정 기간동안 항-FGF23 리간드로 치료받은 대상체에서 측정될 수 있고, 이어서 대상체의 투여 용법은 측정된 대상체의 PD 파라미터를 기준으로 변형될 수 있다. 다른 말로, 하나 이상의 PD 파라미터를 사용하여 항-FGF23 리간드를 사용한 치료하에 대상체의 투여 용법을 "조정"할 수 있다.
일부 다른 구현예에서, 항-FGF23 리간드의 투여 용법은 하나 이상의 PD 파라미터의 예비 결정된 수준 또는 활성을 기준으로 결정된다. 예를 들어, 상기 예비 결정된 수준 또는 활성은 항-FGF23 리간드를 사용한 환자 집단을 치료하고 하나 이상의 PD 파라미터에 대한 목적하는 또는 표준 수준 또는 활성을 결정함을 통해 수득될 수 있다.
일반적으로, 약리동력학(PD)은 신체 상에 또는 신체내 또는 신체 상의 미생물 또는 기생충 및 약물 작용 메카니즘 및 약물 농도와 효과간의 관계 상에서 약물의 생화학적 및 생리학적 효과의 연구이다. 약리동력학은 흔히 신체에 대한 약물 복용에 대한 연구로서 요약된다. 본 발명의 활성제의 효과는 치료와 관련된 하나 이상의 PD 파라미터의 변화를 모니터링함에 의해 결정될 수 있고 따라서 활성제의 유효 투여 용법이 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 하나 이상의 PK 프로모터로부터의 임의의 입력 없이 또는 하나 이상의 PK 파라미터의 농도를 구하는 것이 결정된다. 일부 다른 구현예에서, 상기 투여 용법은 하나 이상의 PK 파라미터가, 투여 용법이 이미 충분하거나 적당한 것임을 지적한다 하더라도 변형된다.
본 발명의 활성제의 투여 용법을 결정하기 위해 본 발명에 사용될 수 있는 PD 파라미터는 혈청 인, TmP/GFR(포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수 비율 대 사구체 여과 비율), 최대 TmP/GFR, 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D, 및 혈청 25-하이드록시 비타민 D를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 혈청 인은 AUC 혈청 인, 예를 들어, 투여 간격 또는 피크 및 트로프 혈청 인내 AUClast, AUCinf, 또는 AUCn을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 활성제의 투여 용법은 만성 항-FGF23 리간드 치료요법 동안에 FGF23 수준에서 임의의 변화에 대해 충분한 결합제를 제공하기 위한 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정된다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 활성제의 투여 용법은 예를 들어, 성인 또는 어린이의 정상 FGF23 수준 또는 활성의 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%, 98%, 100%, 105%, 110%, 115%, 또는 120% 내에 FGF23 수준 또는 활성을 제공하기 위한 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정된다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 활성제의 투여 용법은 예를 들어, 정상 FGF23 수준 또는 활성의 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 또는 30% 초과 동안 정상 FGF23 수준 또는 활성으로부터 이탈하지 않는 FGF23의 안정한 수준 또는 활성을 유지하기 위한 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정한다.
일부 구현예에서, 투여 용법은 하나 이상의 PD 파라미터의 정상화 또는 안정화를 성취하기 위해 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 가능한한 기준선 수준 초과로 많이 가능한한 길게 및/또는 가능한한 안정하게 임의의 독성 문제를 유발하지 않으면서 하나 이상의 PD 파라미터를 유지하기 위해 결정한다. 예를 들어, 투여 용법은 예를 들어, 최소 또는 허용되는 변화 함께 기준선 초과의 안정한 수준에서 혈청 인을 유지하기 위해 결정한다. 또 다른 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 예비 결정된 수준, 예를 들어, 예비 결정된 표준 수준 정도로 하나 이상의 PD 파라미터를 유지하기 위해 결정한다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 투여 용법은 예비 결정된 표준 수준에서 혈청 인을 유지하기 위해, 예를 들어, 기준선 초과의 약 0.5 내지 1.5 mg/dL의 안정한 증가를 위해 결정한다. 또 다른 구현예에서, 상기 투여 용법은 예비 결정된 표준 수준에서 혈청 인을 유지하기 위해, 예를 들어, 기준선 초과의 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3 mg/dL의 안정한 증가를 위해 결정한다.
일부 구현예에서, 투여 용법은 예를 들어, 투여 주기 동안에 NaPi 수송체 활성의 실질적 감소 없이, NaPi 수송체에 대한 지속적 효과를 제공하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 예를 들어, 정상 NaPi 수송체 수준 또는 활성의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 또는 30% 초과 동안 정상 NaPi 수송체 수준 또는 활성으로부터 이탈하지 않는 안정한 NaPi 수송체 수준 또는 활성, 예를 들어, NaPi 수송체 수준 또는 활성을 제공하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 골 리모델링에서 증가를 제공하기 위해 결정한다.
본원에 사용된 바와 같이, PD 파라미터의 수준이 예비 결정된 표준 수준으로 향하는 경우, 이는 정상화로 불리운다. 본원에 사용된 바와 같이 PD 파라미터의 수준이 예비 결정된 표준 수준으로부터 이의 변화를 감소시키지 않는 경우 이것은 안정화로 불리운다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "예비 결정된 표준 수준"은 대상체의 특정 집단에서 특정 항-FGF23 리간드 치료요법을 위해 효과적인 투여 용법을 제공하는 하나 이상의 PD 파라미터의 평균, 대표적인 특징 또는 특성들을 나타내는 표준화된 데이터 또는 데이터 세트로부터 수득된 수준을 지칭한다. 상기 특징 또는 특성은 전사체 풍부함, 전사체 안정성, 전사 비율, 해독 비율, 해독후 변형, 단백질 풍부함, 단백질 안정성 및/또는 단백질 효소적 활성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체의 특정 집단은 약 5, 약 10, 약 20, 약 50, 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 1000, 약 5000, 약 10K 이상의 개별 대상체로 이루어진다. 예비 결정된 활성 프로필은 표준화된 데이터 세트 또는 대상체의 특정 집단이 모두 약물에 노출되기 전, 노출 동안에 또는 노출 후 수거된 데이터 세트일 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 집단은 항-FGF23 리간드의 효과적인 투여 용법 하에 대상체로 이루어진다.
일부 구현예에서, PD 파라미터는 혈청 인이다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 혈청 인의 곡선 이하 면적(AUC)을 기준으로 결정한다. 일부 구현예에서, AUC는 AUClast, AUCinf, 또는 AUCn이다. 일부 구현예에서, PD 파라미터는 투여 간격내에 혈청 인의 AUC이다. 일부 구현예에서, PD 파라미터는 피크 및 트로프 혈청 인이다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 예비 결정된 혈청 인 수준에 가깝거나 초과하는 치료 동안에 혈청 인 수준을 유지하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 환자에서 기준선 수준과 비교하는 경우 투여 주기 동안에 환자에서 인의 적당하고 안정한 증가를 제공하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 환자에서 기준선 수준 초과의 비교적 안정한 혈청 인 수준을 유지하기 위해 결정한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약 0.5 내지 약 1.5 mg/dL의 혈청 인에서의 안정한 증가는 충분할 가능성이 있다.
일부 구현예에서, 환자가 성인인 경우, 기준선 혈청 인 수준은 약 2.5 내지 약 4.5 mg/dL이다. 일부 구현예에서, 환자가 5 내지 12세의 어린이인 경우, 기준선 혈청 인 수준은 약 2.9 내지 약 5.7 mg/dL이다. 일부 구현예에서, 환자가 성인인 경우, 예비 결정된 혈청 인 수준은 기준선, 예를 들어, 약 2.5 내지 약 4.5 mg/dL의 수준 보다 약 0.5 mg 내지 1.5 mg/dL 높다. 일부 구현예에서, 환자가 5 내지 12세의 어린이인 경우, 예비 결정된 혈청 인 수준은 약 2.9 내지 약 5.7mg/dL의 기준선 보다 약 0.5mg 내지 1.5 mg/dL 높다. 일부 구현예에서, 환자의 연령에 따라, 예비 결정된 혈청 인 수준은 약 2.5 mg/dL, 약 2.6 mg/dL, 약 2.7 mg/dL, 약 2.8 mg/dL, 약 2.9 mg/dL, 약 3.0 mg/dL, 약 3.1 mg/dL, 약 3.2 mg/dL, 약 3.3 mg/dL, 약 3.4 mg/dL, 약 3.5 mg/dL, 약 3.6 mg/dL, 약 3,7 mg/dL, 약 3.8 mg/dL, 약 3.9 mg/dL, 약 4.0 mg/dL, 약 4.1 mg/dL, 약 4.2 mg/dL, 약 4.3 mg/dL, 약 4.4 mg/dL, 약 4.5 mg/dL, 약 4.6 mg/dL, 약 4.7 mg/dL, 약 4.8 mg/dL, 약 4.9 mg/dL, 약 5.0 mg/dL, 약 5.1 mg/dL, 약 5.2 mg/dL, 약 5.3 mg/dL, 약 5.4 mg/dL, 약 5.5 mg/dL, 약 5.6 mg/dL, 약 5.7 mg/dL, 약 5.8 mg/dL, 약 5.9 mg/dL, 약 6.0 mg/dL, 약 6.1 mg/dL, 약 6.2 mg/dL, 약 6.3 mg/dL, 약 6.4 mg/dL, 약 6.5 mg/dL, 약 6.6 mg/dL, 약 6.7 mg/dL, 약 6.8 mg/dL, 약 6.9 mg/dL, 약 7.0 mg/dL, 약 7.1 mg/dL, 약 7.2 mg/dL, 약 7.3 mg/dL, 약 7.4 mg/dL, 약 7.5 mg/dL, 약 7.6 mg/dL, 약 7.7 mg/dL, 약 7.8 mg/dL, 약 7.9 mg/dL 이상이다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 활성제의 투여 용법은 예를 들어, 성인 또는 어린이의 정상 혈청 인 수준 또는 활성의 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%, 98%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% 이상 이내 혈청 인 수준 또는 활성을 제공하기 위해 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정한다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 활성제의 투여 용법은 예를 들어, 정상 혈청 인 수준 또는 활성의 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30% 이상의 초과 동안 정상 혈청 인 수준 또는 활성으로부터 이탈하지 않는 혈청 인의 안정 수준 또는 활성을 유지하기 위한 하나 이상의 PD 프로모터를 기준으로 결정한다.
일부 구현예에서, PD 파라미터는 Tmp/GFR(포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수율 대 사구체 여과율의 비율)(문헌참조: Barth et al., Ann Clin Biochem 2000; 37: 79-81)이다. 일부 구현예에서, PD 파라미터는 피크 및 트로프 Tmp/GFR이다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 예비 결정된 Tmp/GFR에 가깝거나 이를 초과하는 치료 동안에 Tmp/GFR을 유지하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 환자에서 기준선 수준과 비교하는 경우 투여 주기 동안에 환자에서 Tmp/GFR의 적당한 증가를 제공하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 환자에서 기준선 수준 초과의 비교적 안정한 Tmp/GFR을 유지하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 예비 결정된 Tmp/GFR은 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3,4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9 이상이다.
일부 구현예에서, PD 파라미터는 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D이다. 일부 구현예에서, PD 파라미터는 피크 및 트로프 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D이다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 예비 결정된 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D에 가깝거나 유사하거나 초과하는 치료 동안에 혈청 1.25-디하이드록시 비타민 D를 유지할 목표로 결정한다. 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 환자에서 기준선 수준과 비교하는 경우 투여 주기 동안에 환자에서 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D의 적당한 증가를 제공하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 상기 투여 용법은 환자에서 기준선 초과의 비교적 안정한 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D를 유지하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 예비 결정된 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D는 약 40 pg/ML, 약 45 pg/ML, 약 50 pg/ML, 약 55 pg/ML, 약 60 pg/ML, 약 65 pg/ML, 약 70 pg/ML, 약 75 pg/ML, 약 80 pg/ML, 약 85 pg/ML, 약 90 pg/ML, 약 95 pg/ML, 약 100 pg/ML, 약 105 pg/ML, 약 110 pg/ML, 약 115 pg/ML, 약 120 pg/ML, 약 125 pg/ML, 약 130 pg/ML, 약 135 pg/ML, 약 140 pg/ML, 약 145 pg/ML, 약 150 pg/ML, 약 155 pg/ML, 약 160 pg/ML, 약 165 pg/ML, 약 170 pg/ML, 약 175 pg/ML, 약 180 pg/ML, 약 185 pg/ML, 약 190 pg/ML, 약 195 pg/ML, 약 200 pg/ML 이상이다.
일부 구현예에서, PD 파라미터는 혈청 25-하이드록시 비타민 D이다. 일부 구현예에서, PD 파라미터는 피크 및 트로프 혈청 25-하이드록시 비타민 D이다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 예비 결정된 혈청 25-하이드록시 비타민 D에 가깝거나 ?돐怜킬? 초과하는 치료 동안에 혈청 25-하이드록시 비타민 D를 유지하기 위한 목표로 결정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 환자에서 기준선과 비교하는 경우 투여 주기 동안에 환자에서 혈청 25-하이드록시 비타민 D의 적당한 증가를 제공하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 투여 용법은 환자에서 기준선 초과로 비교적 안정한 혈청 25-하이드록시 비타민 D를 유지하기 위해 결정한다. 일부 구현예에서, 예비 결정된 혈청 25-하이드록시 비타민 D는 약 25 nmol/L, 약 26 nmol/L, 약 27 nmol/L, 약 28 nmol/L, 약 29 nmol/L, 약 30 nmol/L, 약 31 nmol/L, 약 32 nmol/L, 약 33 nmol/L, 약 34 nmol/L, 약 35 nmol L, 약 36 nmol/L, 약 37 nmol/L, 약 38 nmol/L, 약 39 nmol/L, 약 40 nmol/L, 약 41 nmol/L, 약 42 nmol/L, 약 43 nmol/L, 약 44 nmol/L, 약 45 nmol/L, 약 46 nmol/L, 약 47 nmol/L, 약 48 nmol/L, 약 49 nmol/L, 약 50 nmol/L, 약 51 nmol/L, 약 42 nmol/L, 약 53 nmol/L, 약 54 nmol/L, 약 55 nmol/L, 약 56 nmol/L, 약 57 nmol/L, 약 58 nmol/L, 약 59 nmol/L, 약 60 nmol/L, 약 61 nmol/L, 약 62 nmol/L, 약 63 nmol/L, 약 64 nmol/L, 약 65 nmol/L, 약 66 nmol/L, 약 67 nmol/L, 약 68 nmol/L, 약 69 nmol/L, 약 70 nmol L, 약 71 nmol/L, 약 72 nmol/L, 약 73 nmol/L, 약 74 nmol/L, 약 45 nmol/L, 약 76 nmol/L, 약 77 nmol/L, 약 78 nmol/L, 약 79 nmol/L, 약 80 nmol/L 이상이다.
일부 구현예에서, 투여 용법은 하나 이상의 PK 파라미터를 기준으로 측정된 투여 용법 보다 더 빈번하게 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 투여 용법은 1개월 마다 투여 용법 보다 더 빈번하게 항-FGF23 리간드, 예를 들어, 항-FGF23 항체를 투여함을 포함한다. 예를 들어, 상기 투여 용법은 약 3일 마다, 약 5일 마다, 약 1주 마다, 약 10일 마다, 약 2주 마다, 약 17주 마다, 약 3주 마다, 약 25일 이상 마다 항-FGF23 리간드, 예를 들어, 항-FGF23 항체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정된 투여 용법에 따른 하나 이상의 항-FGF23 리간드를 투여함을 통해 FGF23 관련 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, FGF23 관련 장애는 FGF23 또는 FGF23 신호 경로의 하나 이상의 성분과 직간접적으로 관련된 임의의 병태 또는 장애를 포함한다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, FGF23 관련 장애는 XLH 또는 TIO이다. 일부 다른 구현예에서, 투여 용법은 개월 마다 2회, 예를 들어, 고정된 복용량에서 항-FGF23 항체를 사용함을 포함한다.
본 발명은 또한 예를 들어, 증가하는 골 리모델링을 통해 FGF23 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 골 장애이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에서 골 리모델링을 유도함을 포함한다. 일부 구현예에서, 골 리모델링은 항-FGF23 리간드, 예를 들어, 항-FGF23 항체에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 투여는 장애를 치료하기 위해 통계학적으로 유의적인 치료학적 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 마커의 기준선 수준과 비교하여 환자에서 마커의 증가를 유발한다. 일부 구현예에서, 마커는 혈청 1형 프로-콜라겐/N-말단(PINP), 카복시-말단 콜라겐 가교결합(CTX), 오스테오칼신, BALP, 혈청 CTx 및 뇨 NTX/크레아틴 비율로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 골 리모델링은 간엽 파골세포 계통 및 조혈 파골세포 계통의 상호작용에 의존하는 일련의 고도로 조절된 단계를 포함한다. 초기 "활성화" 단계는 분화, 이동 및 대형 다핵화된 파골세포의 융합을 유도하는 골아세포 및 골아세포 전구체 세포의 상호작용을 포함한다. 골 리모델링은 전신적으로 PTH, 1,25-디하이드록시 비타민 D 및 칼시토닌을 포함하는 호르몬, 및 성장 호르몬, 글루코코르티코이드 및 에스트로겐과 같은 여러 다른 전신 호르몬에 의해 조절된다. 골 리모델링의 국소 조절제는 사이토킨(IL-1, TNF, LI-6, IL-11, ODF, IL-4, IL-13, IL-18, IFN, OPG, 및 IL-1ra), 프로스타글란딘, 골아세포 분화 인자, 콜로니-자극 인자(예를 들어, M-CSF 및 GM-CSF), 류코트리엔, 산화질산, 및 성장 인자(예를 들어, IGF, TGFβ, FGF, PDGF, 및 PTHrP)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 2주 마다 투여 용법과 같은 1개월 마다 투여 용법 보다 더 빈번한 투여 용법을 사용하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항-FGF23 리간드를 투여함에 의해 FGF23 관련 장애를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 또는 3.5주마다 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 상염색체 우성 저인산염혈증 신성구루병/구루병(ADHR), X-관련 저인산염혈증(XLH), 상염색체 열성 저인산염혈증 신성구루병(ARHR), 섬유이형성증(FD), 섬유이형성증에 의한 합병증인 메쿤-알브라이트 증후군(MAS/FD), 얀센 골간단 연골 이형성증(얀센 증후군), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 종양-유도된 구루병(TIO), 만성 대사 산증 및 이소성 석회화로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애와 같은 비정상적 FGF23 신호 전달과 관련된 장애를 갖는다.
본 발명은 또한 혈청 포스페이트 수준을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 2주 마다 투여 용법과 같은 1개월마다 투여 용법 보다 더 빈번한 투여 용법을 사용하여 대상체에게 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-FGF23 리간드는 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 또는 3.5주마다 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 혈청 포스페이트 수준을 안정화시키거나 정상화시킨다. 일부 구현예에서, 방법은 예를 들어, 예비 결정된 수준에 근접한 혈청 포스페이트 수준을 유지하기 위해 혈청 포스페이트 수준의 스윙을 최소화한다.
하기의 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 설명한다. 본 실시예들은 물론 단지 특정 양태를 설명하는 것으로 이해되어야만 하고 본 발명의 범위에 대한 제한을 구성하는 것이 아닌 것으로 이해되어야만 한다.
실시예
실시예 1 - X-관련 저인산염혈증을 갖는 성인 대상체에서 KRN23의 제1 단계 I/II, 개방 표지, 반복 복용, 복용 상승 연구
개요:
조사자 및 연구 센터: 총 32명의 대상체는 미국 및 캐나다 6개 지역에 입회하였다
발병의 임상 단계: 단계 1/2.
주요 목적: 본 연구의 주요 목적은 X-관련 저인산염혈증(XLH)을 갖는 성인 대상체에서 KRN23 피하(SC) 투여의 반복 복용의 안전성 및 효능을 평가하는 것이었다.
2차 목적: 본 연구의 2차 목적은 약리동력학(PD), 약리역학(PK), 면역원성 및 삶의 질(QoL)에 대한 KRN23 SC 투여의 반복 복용의 효과를 평가하는 것이었다.
골 서브연구 목적: 골 미네랄 밀도 및 골 질에 대한 위약과 비교되는 KRN23 SC 투여의 반복 복용 효과를 평가하기 위한 것.
연구 설계 및 방법: 이것은 XLH를 갖는 성인 대상체에서 KRN23의 단계 I/II, 개방-표지, 복용-상승 및 다중 센터 연구였다. 상기 연구 설계는 3기로 이루어져 있다: 스크리닝, 치료기, 및 후속기. 스크리닝기 동안에, 모든 대상체는 스크리닝 방문(스크리닝기의 최대 지속 기간은 30일이었다)을 진행하였다. 스크리닝 방문 후(방문 1), 모든 적격의 대상체는 기준선(0일)에서 치료기에 등록하고 KRN23 0.05 mg/kg SC의 출발 복용량을 투여하였다. 대상체는 0.05 mg/kg → 0.1 mg/kg → 0.3 mg/kg -→0.6 mg/kg의 단계적 복용 상승을 사용하여 KRN23의 4회 복용까지(28일마다 1회 복용) 치료하였다. 내부 대상체 복용 상승은 복용-상승 알고리듬 및 다른 안전성 관찰(즉, 부작용[AE] 모니터링, 안전성 연구 파라미터, 면역원성 및 물리적 조사 발견)에 의해 가이드된 혈청 인 수준을 기초로 하였다. 치료기 완료시, 대상체는 후속기(최대 10일) 동안에 임상에서 최종 평가를 진행하였다.
골 서브연구는 다양한 골 파라미터에 대한 단일-맹검 KRN23 대 위약의 효과를 평가하기 위한 대상체의 서브세트에서 계획되었다. 대상체는 기준선에서 및 연구 최종일(120일) 말초 정량 계산된 토모그래피(pQCT) 및 이원-에너지 X선 흡광도측정기(DXA)를 포함하는 상기 서브연구 및 추가의 임상적 평가에 참여하기 위한 추가의 적격성 기준의 평가를 진행하였다. 장골능의 생검은 연장 연구(제2 단계 I/II 임상 시험)를 돌입한 상기 서브연구에서 대상체에 대해 수행되어야만 했다. 스폰서는 느린 증가로 인해 골 서브연구를 종료하였다.
진단: XLH의 보고된 임상 진단 및 온전한 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23) 수준 > 30 pg/mL, 포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수율 대 사구체 여과율(TmP/GFR) < 2.0 mg/dL, eGFR ≥ 60 mL/min(Cockcroft-Gault식을 사용한), 및 보정된 혈청 칼슘 수준 < 10.8 mg/dL(혈청 알부민이 < 4.0 g/dL인 경우)을 갖는 적어도 18세 연령의 남성 및 여성 대상체.
대상체 수(계획된 및 분석된): 대략 42명의 대상체가 계획되었고; 33명의 대상체가 입회를 위해 스크리닝되었고(연구의 개방 표지 부분에서 30명; 골 서브연구에서 3명); 골 서브연구에서 스크링된 3명의 대상체 중 1명은 적격 기준을 충족하지 못하였고 치료 할당 전 연구로부터 중단되었다.
대상체 성향
개방-표지
KRN23
N=30 		골 서브연구 총계
KRN23
N=31
KRN23
N=1 		위약
N= 1
입회 30 1 1 31
안전성 분석 세트 a 27 (90.0) 1 (100.0) 1 (100.0) 28 (90.3)
효능 분석 세트 b 26 (86.7) 1 (100.0) 1 (100.0) 27 (87.1)
치료요법 완료 25 (83.3) 1 (100.0) 1 (100.0) 26 (83.9)
철회에 대한 주요 이유
동의서의 대상체 철회 c 2 (6.7) 0 0 2 (6.5)
부작용 2 (6.7)d 0 0 2 (6.5) 2 (6.7)d 0 0 2 (6.5)
대상체는 포함/제외 기준을 충족하지 않았다 e 1 (3.3) 0 0 1 (3.2)
a: KRN23 또는 위약 중 적어도 하나의 복용량을 투여받은 모든 대상체
b: KRN23 또는 위약 중 적어도 하나의 복용량을 투여받고 적어도 1회의 28일 복용후 평가를 완료한 모든 대상체.
c: 대상체 0207 및 0212는 KRN23의 제1 투여 전 동의서를 철회하였다.
d: 대상체 0105는 투여 전 시작된 부작용으로 인해 중단하였고 대상체 0206은 TEAE (주사 부위 두드러기)로 인해 중단하였다.
e: 본 대상체는 스크리닝 실패이다.
시험 생성물, 투여 복용량 및 투여 방식, 배치 수:SC 주사용 KRN23: 복부로 SC 투여된 KRN23 0.05, 0.1, 0.3 또는 0.6 mg/kg.
개방-표지 부분: 5-mL 단일-용도 바이엘(배치 수: YU008B)에서 10mg/mL.
골 서브연구: 5-mL 단일-용도 바이엘(배치 수: YU008E)에서 10mg/mL.
비교 제제, 투여 복용량 및 투여 방식, 배치 수:
개방 표지 부분: 부재
골 서브연구: 복부로의 SC 투여를 위한 KRN23 위약(배치 수: PYU120413A).
치료 지속 기간: 치료 지속 기간은 110일까지 였다. 연구 총 지속 기간은 연장 연구에 돌입한 대상체에 대해서는 대략 150일이었고 연장 연구에 돌입하지 않은 대상체에 대한 195일이도록 계획되었다.
종점:
효능: 제1 효능 종점은 복용후 혈청 인 수준 ≤ 2.5 mg/dL; > 2.5 mg/dL 그러나 ≤ 3,5 mg/dL, > 3.5 mg/dL 그러나 ≤ 4.5 mg/dL; 및 > 4.5 mg/dL을 갖는 대상체의 수 및 %였다.
약리동력학: 2차 PD 종점은 하기에서 기준선으로부터의 변화를 포함했다:
ㆍ 혈청 인; 기준선으로부터 농도 시간 곡선 이하 면적(AUC); 혈청 인 수준의 시간 간격 > 2.5 mg/dL.
ㆍTmP/GFR 및 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D [1,25(OH)2D].
ㆍ혈청 25-하이드록시 비타민 D [25(OH)D], 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌, 온전한 부갑상선 호르몬(iPTH); 포스페이트의 관형 재흡수(TRP)의 2-시간 뇨 측정, 칼슘/크레아티닌 비율, 칼슘의 분획 분비(FECa); 및 인, 칼슘, 크레아티닌 및 칼슘/크레아티닌 비율의 24-시간 뇨 측정.
ㆍ성 호르몬: 에스트라디올, 테스토스테론, 유리된 테스토스테론 및 성 호르몬 결합 글로불린 (SHBG).
ㆍ 골 형성 바이오마커(골 알칼린 포스파타제 [BALP], 프로콜라겐 1형 N-프로펩타이드 [P1NP], 및 오스테오칼신) 및 골 재흡수 바이오마커(1형 콜라겐[CTx]의 카복시-말단 가교-결합된 텔로펩타이드) 및 오스테오칼신 및 1형 콜라겐의 아미노 말단 가교 결합된 텔로펩타이드(뇨 NTx).
약리역학:
ㆍ다중 복용 SC 투여 후 KRN23에 대한 PK 파라미터를 특징으로 한다.
ㆍ누적 투여로부터의 KRN23 복용 수준의 집단 PK를 특징으로 한다.
삶의 질:
ㆍ 연구 36-항목 짧은 형태, 버젼 2(SF-36v2) 및 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 골관절염 지수(WOMAC)를 기준으로 환자-보고된 결과(PRO)에서 기준선으로부터의 변화.
안전성: 안정성은 연구 약물에 대한 중증도 및 관계에 의한 부작용을 갖는 대상체의 수 및 %, 임상 연구 평가에서 기준선으로부터의 임상적으로 유의적인 변화(혈액학, 화학 및 뇨분석), 필수 징후, 물리적 및 신경학적 검사, 심장 계산된 토모그래피(CT)/관상 칼슘 스코링 및 대동맥 칼슘 스코어링, 신장 초음파, 전기심전도(ECG); 및 항-KRN23 항체 평가를 포함했다. 추가로, pQCT에 의한 측정시 팔목 및 정강뼈에서 골 파라미터의 변화, 및 골 미네랄 밀도에서 변화 및 DXA 스캔에 의한 측정시 골반 및 대퇴골 근위부에서 다른 골 파라미터는 골 서브연구에서 평가하였다.
통계학적 방법: 연속 데이터에 대한 절대 값 및 기준선으로부터 변화는 관찰 수, 평균, 표준 편차, 중앙, 최소 및 최대를 포함하여 서술적으로 요약하였다. 카테고리 변수는 빈도 카운트 및 %를 사용하여 요약하였다. 모든 데이터 요약은 하기의 치료 군을 위해 제공되었다: 개방 표지 치료(KRN23), 골 서브연구(KRN23 및 위약) 및 총 KRN23에서 단일-맹검 치료. 측정된 약동학적 파라미터는 다른 생화학적 파라미터와 함께 혈청 인 수준, TmP/GFR, 및 혈청 1,25(OH)2D를 포함했다. 이들 약동학적 파라미터에서 기준선으로부터의 변화에 대한 곡선 이하 면적은 철회 전(AUClast) 및 4회 투여 간격(AUC1, AUC2, AUC3 및 AUC4) 각각에 대한 치료 120일 또는 마지막 측정된 시점까지 계산하였고, 여기서, AUCn은 투여 간격 "n"에 대해 기준선(즉, 제1 복용 전)으로부터의 AUC였다. 치료-발생 부작용(TEAE)을 보고하는 대상체의 수 및 %는 치료 아암을 거쳐 평가하였다.
약력학적 및 PK-PD 방법: 기술적 통계는 혈청 KRN23 농도 데이터 및 PK 파라미터에 대해 사용하였다. 혈청 KRN23 샘플은 비-격실 방법을 사용하여 분석하였다. PK 파라미터(0에서 마지막 측정된 농도가지의 혈청 농도 시간 곡선 이하 면적[AUClast], 0에서 무한까지 혈청 농도-시간 곡선 이하 면적[AUCinf], 분포의 겉보기 용적[V/F], 겉보기 제거[CL/F], 및 4번째 투여 간격 후 말단 제거 반감기[t1/2])는 1일부터 120일까지 모든 누적된 복용에 대한 대상체 혈청 농도를 사용하여 평가하였다. 추가로, 각각의 투여 간격 n동안에, n번째 투여 간격에 대한 혈청 농도 시간 곡선 이하 면적[AUCn], 최대 혈청 농도[Cmax,n], 예비 복용 혈청 농도(Cmin,n), 및 피크 혈장 농도에 대한 시간[tmax, n]을 평가하였다. 산점도는 PK 및 PD 측정을 위해 AUCn 및 AUClast를 사용한 PK-PD 상관관계를 분석하기 위해 생성하였다. 농도(혈청 KRN23) 및 효과(기준선으로부터 혈청 인 증가) 관계는 실험식 Emax 모델에 의해 기재되었다.
잔체 연구 설계 및 계획: 상기 단계 Ι/Π, 개방 표지, 복용-상승 다중센터 연구는 XLH를 갖는 대략 42명의 남성 및 여성 성인 대상체를 등록하도록 계획하였다. 42명의 대상체 중에서, 18명은 골 서브연구에 있도록 계획되었다. 연구의 개방 표지 부분에 참여한 대상체는 120일 기간 동안 28일 마다 피하내(SC) 투여되는 KRN23의 4회 이하의 복용량(0.05, 0.1, 0.3, 및 0.6 mg/kg)을 투여받았다. 모든 대상체는 KRN23 0.05 mg/kg SC의 출발 복용량을 투여받았다. KRN23의 대상체내 단계적 복용 상승은 복용-상승 알고리듬 및 안전성 방정식(즉, AE 모니터링, 안전성 연구 파라미터, 면역원성 및 물리적 조사 발견)에 의해 가이드되는 혈청 인 수준을 기준으로 하였다. 골 서브연구에 참여한 대상체는 단일-맹검 KRN23 또는 위약으로 무작위화하였고 120일 기간 동안 28일 마다 SC 투여되는 4회 이하의 복용량의 KRN23(0.05, 0.1, 0.3, 및 0.6 mg/kg)을 투여받았다.
연구 약물치료: 하기 투여일자에 대상체는 복부로 (배꼽 주변의 1인치 반경을 회피하면서) SC 주사(들)을 통해 KRN23을 투여받았다: 0, 28, 56 및 84일자에, 0.05 mg/kg --> 0.1 mg/kg --> 0.3 mg/kg --> 0.6 mg/kg까지의 단계적 복용-상승을 사용한다. 대상체는 스케줄된 임상, 연구, PK 및 PD 평가에 대해 각각 투여 주기(4회 투여 주기)의 3, 7, 12, 18 및 26일째 복귀하였다. 모든 방문은 연구 방문 전에 적어도 8시간 동안 단식 상태(즉, 음식 및 물 이외의 다른 음료 섭취 금지)에서 수행하였다.
기준선에서 질환 특징: 효능 분석에서 대상체에 대해, 효능 분석 세트에서 모든 대상체에 대해 혈청 인, TmP/GFR, 1,25(OH)2D 및 온전한 FGF23의 수준을 포함하는 기준선 질환 특징은 하기 표에서 제공된다. 총체적으로, 기준선에서 평균 혈청 인 및 TmP/GFR 수준은 정상 참조 범위의 하한치 미만이었다. 기준선에서, 전체 평균 1,25(OH)2D 수준은 모든 대상체에 대해 정상 표준 범위 이내였다. 기준선 FGF23 수준은 52.8 내지 4620 pg/mL의 범위였다.
기준선 질환 특징 (효능 분석 세트)


특징 		개방-표지 치료 KRN23
N=26

골 서브연구 총계
KRN23
N=27
KRN23
N=1 		위약N=1
FGF23 (pg/mL)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 291.2 (886.24) 52.8 (NA) 86.6 (NA) 282.4 (870.24)
Min, Max (56.4, 4620.0) (52.8, 52.8) (86.6, 86.6) (52.8, 4620.0)
혈청 인 (mg/dL)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 1.89 (0.34) 2.0 (NA) 1.6 (NA) 1.89 (0.33)
Min, Max (1.2, 2.8) (2.0, 2.0) (1.6, 1.6) (1.2, 2.8)
TmP/GFR (mg/dL) a
n 26 1 1 27
평균 (SD) 1.61 (0.37) 1.45 (NA) 1.25 (NA) 1.60 (0.36)
Min, Max (0.84, 2.26) (1.45, 1.45) (1.25, 1.25) (0.84, 2.26)
혈청 1,25(OH) 2 D (pg/mL)
n 23 1 1 24
평균 (SD) 36.3 (14.52) 42.0 (NA) 67.0 (NA) 36.6 (14.25)
Min, Max (10, 62) (42, 42) (67, 67) (10, 62)
혈청 총 칼슘 (mg/dL)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 9.10 (0.38) 9.30 (NA) 9.30 (NA) 9.11 (0.38)
Min, Max (8.5, 10.2) (9.3, 9.3) (9.30, 9.30) (8.5, 10.2)
혈청 iPTH (pg/mL)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 82.2 (32.74) 74.0 (NA) 77.0 (NA) 81.9 (32.15)
Min, Max (38, 143) (74, 74) (77, 77) (38, 143)
BALP (μg/L)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 28.1 (12.96) 34.4 (NA) 20.7 (NA) 28.3 (12.77)
Min, Max (8.2, 52.4) (34.4, 34.4) (20.7, 20.7) (8.2, 52.4)
24-hr뇨 칼슘 (mg/24 hr)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 91.4 (65.66) 30.0 (NA) 54.0 (NA) 89.1 (65.46)
Min, Max (11, 253) (30, 30) (54, 54) (11, 253)
24-hr 뇨 크레아티닌 (g/24 hr)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 1.31 (0.62) 1.23 (NA) 1.04 (NA) 1.31 (0.61)
Min, Max (0.54, 3.01) (1.23, 1.23) (1.04, 1.04) (0.54, 3.01)
2-hr 칼슘 /크레아티닌 비율 (mg/g
크레아티닌)
n 26 1 1 27
평균 (SD) 49.4 (38.59) 7.0 (NA) 36.0 (NA) 47.8 (38.71)
Min, Max (11, 192) (7,7) 36, 36) (7, 192)
1,25(OH)2D = 1,25-디하이드록시비타민 D; BALP = 골 알칼린 포스파타제; FGF23 = 섬유아세포 성장 인자 23;hr = 시간; iPTH = 온전한 부갑상선 호르몬; Max = 최대; Min = 최소; NA = 적용될 수 없음;
SD =표준 편차; TmP/GFR = 포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수율 대 사구체 여과율. a: 정상범위: TmP/GFR에 대한 2.5-4.3
약력학적/약동학적 샘플링: KRN23의 PK의 평가를 위한 혈액 샘플은 하기 표 3에 나타낸 샘플링 스케줄에 따라 모든 대상체로부터 수거하였다. 혈청 샘플은 확인된 생분석학적 방법을 사용하여 KRN23 농도에 대해 분석하였다.
약리역학적 샘플 채취 스케줄
투여 주기 복용량에 상대적인 일수 * PK 샘플 시간
1 0 복용전
3 치료 방문
7 치료 방문
12 치료 방문
18 치료 방문
26 치료 방문
2 제2 투여 주기를 위한 28일 또는 0일 복용전
3 치료 방문
7 치료 방문
12 치료 방문
18 치료 방문
26 치료 방문
3 제3 투여 주기에 대한 56일 또는 0일 복용전
3 치료 방문
7 치료 방문
12 치료 방문
18 치료 방문
26 치료 방문
4 제4 투여 주기에 대한 84일 또는 0일 복용전
3 치료 방문
7 치료 방문
12 치료 방문
18 치료 방문
26 치료 방문
후속 방문 /조기 철회 제4 투여 주기/조기 철회를 위한 120 일 또는 36일 치료 방문
*각각의 방문에 대한 ±3일 윈도우
PD 파라미터의 평가를 위한 샘플은 투여 일자(0, 28, 56 및 84일), 각각의 투여 주기의 3, 7, 12, 18 및 26일자, 및 120일자(후속 방문/조기 철회)에 수거하였다. 추가로, 골 바이오마커의 측정을 위한 혈액 샘플은 기준선(0일)에서, 각각의 투여 주기(28, 56 및 84일)에서 및 후속 방문(120일)시에 수거하였다.연구 농도 측정: 혈청 샘플은 기관(Kyowa Hakko Kirin California, Inc. (KKC) formerly Kirin Pharma USA, Inc.)에서 확증된 샌드위치 효소 결합된 면역흡착 검정(ELISA) 방법을 사용하여 KRN23에 대해 분석하였다. KRN23 검정을 위한 정량(LLOQ)의 하한치는 50 ng/mL이었다. 표준 곡선은 KRN23에 대해 50 내지 3000 ng/ml의 범위를 가졌다. PD 파라미터에 대한 모든 혈액 및 뇨 샘플은 가용한 시판되는 검정 키트 및/또는 확증된 검정 방법을 사용하여 중앙 연구소에서 분석하였다.
결과의 요약
노출: 총 28명의 대상체는 KRN23으로 치료하였고(연구의 개방 표지 부분에서 27명 및 골 서브연구에서 1명) 및 1명의 대상체는 골 서브연구에서 위약으로 치료하였다. 투여된 KRN23의 평균 총 복용량은 각각 투여 간격 1, 2, 3, 및 4 동안에 0.05 ± 0.00 mg/kg, 0.10 ± 0.01 mg/kg, 0.28 ± 0.06 mg/kg, 및 0.48 ± 0.16 mg/kg이었다. 골 서브연구에서 위약 그룹에서 1명의 대상체는 모두 위약 4회 복용량을 투여받았다.
연구 집단: KRN23으로 치료받은 28명의 대상체 중에서, 중앙 연령은 41.9세였고(범위: 19 내지 66세); 대다수(67.9%; 19/28)는 여성이었고, 거의 모두(96.4%; 27/28)는 백인/코카시안이었고 1명은 흑인/아프리카계 미국인이었다. KRN23으로 치료받은 대상체의 중앙 키는 149.7cm이었고(범위: 121.9 내지 170.2 cm) 중앙 체중은 70.1kg(범위: 46.4 내지 121.9 kg)이었다. KRN23으로 치료받은 대상체의 중앙 체질량 지수는 30.7 kg/m2(범위 19.7 내지 67.6 kg/m2)이었다. 기준선에서 전체 평균 혈청 인 및 TmP/GFR 수준은 정상 참조 범위의 하한치 미만이었다. 기준선에서, 전체 평균 1,25(OH)2D 수준은 KRN23으로 치료받은 대상체에 대한 정상 참조 범위내에 있다. 기준선 FGF23 수준은 KRN23으로 치료받은 대상체에 대해 52.8 내지 4620.0 pg/mL 범위였다.
효능 결과: 혈청 인 수준 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL을 갖는 KRN23-치료된 대상체의 비율은 각각 제1, 제2, 제3 및 제4 투여 간격에서 기준선(제1 투여 간격에서 0일)의 3.7%에서 7일자(최대 효과 시간)에 14.8%, 37.0%, 74.1%, 및 70.4%까지 증가하였다. 혈청 인 수준은 임의의 시점에 임의의 대상체에서 4.5 mg/dL을 초과하지 않았다.
약동학적 분석:
실제 샘플링 시간은 PK 파라미터의 계산을 위해 사용하였다. 각각의 투여 주기 동안 PK 파라미터는 상기 주기에서 관찰된 PK 프로필을 기준으로 평가하였고 모든 복용량에 대한 PK 파라미터는 4회 투여 주기 동안에 투여받은 총 복용량을 기준으로 평가하였다. 하기의 PK 파라미터는 비-격실 분석 방법에 의해 혈청 농도-시간 데이터로부터 KRN23에 대해 결정하였다:
파라미터 정의
AUClast 선형 트라페조이달 법칙을 사용하여 결정된 모든 투여 주기(120 일 또는 조기 철회) 상에서 0시간으로부터 마지막 측정 가능한 농도의 시간까지의 혈청 농도-시간 곡선 이하의 면적
AUCinf 선형 트라페조이달 법칙을 사용하여 결정된 모든 투여 주기상에 서 0시간으로부터 무한까지 혈청 농도-시간 곡선 이하의 면적
AUCn n번째 투여 주기 동안에 혈청 농도-시간 곡선 이하의 면적
AUC%Etrap 외삽을 기준으로 하는 AUCinf의 %
Cmax,n n번째 투여 주기 동안에 최대 관찰된 혈청 농도
Cmin,n n번째 투여 주기의 종료 시점에서 복용전 관찰된 혈청 농도
tmax, n n번째 투여 주기 동안에 최대 관찰된 혈청 농도의 시간
t1/2 In2/λz로서 계산된 4번째 투여 주기 후 최종 제거 반감기
여기서, λz는 제거 단계와 관련된 속도 상수이다.
CL/F 치료/AUCinf의 120일 동안에 총 복용량으로서 계산된 겉보기 혈 청 제거
Vz//F 4회 투여 주기 후 CL/F/λz로서 계산된 최종 제거 단계를 기준으로 하는 분포 겉보기 용적
AUC 계산 목적을 위해, 상실된 혈청 수준은 인접한 시점 사이의 보간법에 의해 전가되지 않았다. 검정 정량의 하한치 미만의 모든 혈청 농도는 제로로서 나타냈다.
AUG1, AUC2, AUC3, 및 AUC4는 각각 투여 주기 1(0일에서 28일), 투여 주기 2(28일에서 56일), 투여 주기 3(56일에서 84일), 및 투여 주기 4(84일에서 120일)에서 평가하였다.
혈청 KRN23 농도에 대한 PK 분석은 PhoenixTM WinNonlin®(버젼 6.3, Pharsight - A CertaraTM Company, Mountain View, CA)과 함께 비격실 분석을 사용하여 수행하였다. 그래프 디스플레이는 SigmaPlot®(Systat Software, Inc., Point Richmond, CA)에 의해 생성하였다.
약동학적 결과:
ㆍ 제1 복용량(프로토콜 당 출발 복용량)에 대해 0.05mg/kg SC로부터 제4 복용량에 대한 0.48 ± 0.16 mg/kg까지의 각각의 연속 복용량과 함께 평균 KRN23 복용량은 증가하였다.
ㆍ 평균 혈청 인은 각각의 복용이 이어서 감소한 후 7일까지 최대 수준을 성취하였고 후속적 복용 전에 복용전 수준에 도달하지 않았다. 혈청 인에서의 증가는 특히 제3 및 제4 복용 후 정도가 임상적으로 의미있었다.
ㆍ 피크 및 트로프(복용 전) 평균 혈청 인 수준 및 AUCn은 연속 복용량과 함께 증가하였다. 상기 평균 최대 혈청 인 수준은 제1 복용 후 2.21 ± 0.33 mg/dL로부터 제4 복용 후 3.03 ± 0.42 mg/dL까지 증가하였다.
ㆍ TmP/GFR 결과는 혈청 인에 대해 관찰된 것과 동일한 패턴을 나타냈다. 제1 복용 후 평균 최대 TmP/GFR은 1.93 ± 0.45 mg/dL이었고; 이것은 제4 복용 후2.97 ± 0.67 mg/dL까지 증가하였다. TmP/GFR에서 증가 정도는 혈청 인에서의 것과 유사하였고 임상적으로 의미있었다.
ㆍ 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 각각의 복용 후 3일 내지 7일째 최대 수준까지 증가하였고 이어서 다음 복용 전에 기준선 수준 근처까지 복귀하였다. 한편, 관찰된 패턴은 혈청 인 및 TmP/GFR과 함께 나타낸 것들과 동일하였다.
ㆍ FGF23과 혈청 인 사이에는 상관관계가 없었다. 유사하게, 혈청 인에서의 증가는 기준선 FGF23 수준과는 상관관계가 없었다.
ㆍ KRN23 치료의 어떠한 의미있는 효과는 다른 혈청 및 뇨 PD 파라미터에 대한 기준선으로부터의 평균 변화에 대해 관찰되지 않았다. 다른 혈청 및 뇨 PD 파라미터에 대한 평균 값은 기준선과 비교하여 KRN23 투여 후 변화되지 않았다. 혈청 파라미터는 25(OH)D, 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌, iPTH, 에스트라디올, 유리된 테스토스테론, 총 테스토스테론, 및 SHBG를 포함했다. 뇨 마커는 TRP, 칼슘/크레아티닌 비율, 및 FECa의 2시간 측정, 및 인, 칼슘, 크레아티닌 및 칼슘/크레아티닌 비율의 24-시간 측정을 포함했다.
ㆍ 골 형성(BALP, PINP 및 오스테오칼신) 및 골 재흡수(CTx 및 NTx/크레아티닌)의 혈청 마커는 KRN23 투여 후 증가하는 경향이 있다.
약동학적 분석: 간략하게, 기준선으로부터 변화에 대한 곡선 이하 면적(AUClast)은 하기의 PD 파라미터 각각에 대한 4회 투여 주기(AUC1, AUC2, AUC3 및 AUC4) 각각에 대해 및 철회 전 마지막 측정된 시점까지 또는 치료 120일 상에서 계산하였다:
ㆍ 칼슘 항상성: 알부민, 이온화된 칼슘, 보정된 칼슘
ㆍ PD 파라미터: 칼시토닌, 온전한 PTH, 혈청 크레아티닌, 혈청 인, 혈청 총 칼슘
ㆍ 비타민 D: 1,25-디하이드록시 비타민 D(1,25(OH2)D), 25-하이드록시 비타민 D(25(OH)D)
ㆍ 골 바이오마커: 골 알칼린 포스파타제, c-텔로펩타이드(CTX), n-텔로펩타이드(NTX), NTX/크레아티닌 비율, 오스테오칼신, 프로콜라겐 1(P1NP)
ㆍ 성 호르몬: 에스트라디올, 테스토스테론, 유리된 테스토스테론 및 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)
ㆍ 24-시간 뇨: 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율, 크레아티닌, 포스페이트
ㆍ 2-시간 뇨: 크레아티닌, 무작위 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율, 칼슘의 분획적 분비(FECa), 인, 포스페이트의 관형 재흡수(TRP), 계산된 Tmp/GFR
PD 파라미터에 대해, AUC1, AUC2, AUC3 및 AUC4는 각각 투여 주기 1(0일 내지 28일), 투여 주기 2(28일 내지 56일), 투여 주기 3(56일 내지 84일) 및 투여 주기 4(84일 내지 120일)에서 평가하였다. 혈청 PD AUClast는 0일 내지 120일까지 또는 조기 철회까지 평가하였다. 복용전 샘플이 n번째 투여 간격 동안 취하지 않은 경우 이전 투여 간격으로부터 마지막 샘플은 복용전 샘플로서 사용하였다.
약력학적 및 PK-PD 관계:
ㆍ PK 노출(Cmax.n, Cmin,n, AUCn 값)은 4회 투여 간격에 걸쳐 유사한 평균 tmax 값과 복용량 비례 방식으로 증가하였다. 제4 투여 간격 후 평가된 최종 t1/2는 16.4 ± 5.8일이었다.
ㆍ 혈청 KRN23 및 인 농도는 각각의 복용 후 대략 동일한 시점(대략 7일)에서 최대 수준에 도달하였고 이들의 농도는 병행하여 증가하고 감소하였고, 이는 실험식 Emax 모델에 의해 기재된 직접적인 PK-PD 관계를 지지한다. 혈청 인 수준에서 증가에 대한 KRN23의 최대 효과(Emax)는 1.788 mg/dL이었고 Emax 50%(EC50)에 도달하는 KRN23 농도는 2742 ng/mL이었다.
ㆍ 혈청 인, TmP/GFR 및 1,25(OH)2D에서 기준선으로부터의 변화에 대한 AUCn 또는 AUClast는 증가하는 KRN23 PK 노출(AUCn 또는 AUClast)과 비례하여 증가하였다.
ㆍ KRN23 치료의 어떠한 의미있는 효과도 다른 PD 파라미터에 대해 기준선으로부터의 변화(혈청 알부민, 이온화된 칼슘, 보정된 칼슘, 칼시토닌, iPTH, 크레아티닌, 총 칼슘, 25(OH)D, 에스트라디올, 유리된 테스토스테론, 총 테스토스테론, SHBG; 및 2시간 뇨 TRP, 칼슘/크레아티닌 비율, 및 FECa; 및 24시간 뇨 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율, 크레아티닌, 및 포스페이트)에 대해 AUCn 또는 AUClast 상에서 관찰되지 않았다.
ㆍ KRN23 AUC에 대한 기준선으로부터 골 형성 마커(BALP, P1NP, 및 오스테오칼신) 및 골 재흡수 마커(CTx 및 NTx/크레아티닌 비율) 변화는 KRN23 치료 후 양성의 증가 경향을 보여주었다.
생활의 질: 2 PRO 장비(SF-36v2 및 WOMAC)를 사용한 KRN23 치료는 XLH를 갖는 대상체의 건강 상태를 의미있게 개선시켰다:
ㆍ 모든 10명의 SF-36v2 측정은 기준선과 비교하여 치료 종료 시점에 개선을 보여주었고 통계학적으로 유의적인 개선은 3개 측정(신체 건강[RP], 신체 통증[BP] 및 신체 동의서 요약[PCS]로 인한 역할 제한; p < 0.05)에 대해 관찰되었다. 다중도에 대해 보정된 경우, RP만이 통계학적으로 유의적이었다(pm < 0.05).
ㆍ 모든 3명의 WOMAC 측정은 기준선과 비교하여 치료 종료 시점에 개선을 보여주었고 통계학적으로 유의적인 개선은 2개 측정(신체 기능 및 경직; p < 0.05)에 대해 관찰되었다.
ㆍ 일반적인 US 집단과 비교하여, 연구 집단은 기준선 BP, 신체 기능(PF), RP 및 PCS 스코어에서 보다 큰 결손을 나타냈다. 연구 종료 시점에, RP에서의 결손은 제거하였고(p < 0.05) PF, BP 및 PCS에서의 결손은 감소하였다. 모든 다른 스코어는 보다 양호한 건강(사회적 기능[SF], 감정 문제로 인한 역할 제한[RE], 활력[VT], 정신 건강[MH], 정신 성분 요약[MCS], 및 일반적인 건강[GH])을 향한 개선을 보여주었다.
ㆍ 골관절염을 갖는 환자와 비교하여, 연구 집단에 대한 질환 측정의 기준선 부하는 8개 스케일(RP, RE, BP, PF, PCS, VT, MH, 및 MCS)에 대해 유사하고 GH 및 SF에 대해 유의적으로 우수하였다. 연구 종료 시점에, 통계학적으로 유의적인(p < 0.05 및 pm < 0.05) 개선으로 개선된 모든 스코어는 골관절염을 갖는 환자와 비교하여 연구 집단에 대한 RP에 대해 관찰되었다.
ㆍ QoL 스코어에서의 변화는 하기의 임상적 측정과 적당히 서로 관련되었다(상관관계에 대해 0.3의 임계치):
- BP, GH 및 경직 스코어에서의 기준선으로부터의 변화는 KRN23 PK 노출(AUClast)과 적당히 서로 관련되었다;
- BP 및 RE 스코어에서 기준선으로부터의 변화는 기준선으로부터 혈청 인 및 TmP/GFR 변화(AUClast)와 적당히 서로 관련되었다;
- 통증 스코어에서 기준선으로부터의 변화는 기준선으로부터 1,25(OH)2D 변화(AUClast)와 적당히 서로 관련되었다.
안전성 결과:
ㆍ KRN23은 상기 대상체 집단에서 4개의 상승 복용의 SC 투여 후 매우 관용성이었다.
ㆍ 어떠한 사망 또는 SAE도 없었다. 하나의 대상체는 TEAE(주사 부위 두드러기) 때문에 연구로부터 철회되었다. 본 반응은 KRN23의 제3 복용 후 57일째에 주지되었고 적당한 강도가 고려되었고 아마도 연구 약물과 관련되었다. 대상체는 프레드니손 및 디펜하이드라민으로 치료하였다.
ㆍ 거의 모든 대상체(KRN23으로 치료받은 25명 대상체, 89.3% 및 위약으로 치료받은 1명의 대상체)는 연구 동안에 적어도 1개의 TEAE를 가졌다. KRN23으로 치료 받은 대상체에 대해 대부분의 공통된(적어도 5명 대상체에 대해 보고된) TEAE는 비인두염(8명 대상체, 28.6%, 각각), 관절통(7명의 대상체, 25,0%), 및 설사, 요통 및 하지불안 증후군(5명 대상체, 17.9%, 각각)이었다.
ㆍ 치료 관련 TEAE는 KRN23으로 치료받은 10명의 대상체(35.7%)에 대해 보고되었고; 어떠한 치료 관련 TEAE는 위약 그룹에서 1명의 대상체에 대해 보고되지 않았다. 설사는 1명 초과의 KRN23-치료된 대상체(2명의 대상체, 7.1%)에 대해 보고된 유일한 치료 관련 TEAE이었다. 모든 TEAE는 2개의 KRN23-치료된 대상체(1명은 중증 근육통 및 1명은 중증 외상후 통증)를 제외하고는 강도에서 경미하거나 온건한 것으로 고려되었다. 어떠한 생명에 위협적이거나 치명적인 TEAE는 보고되지 않았다.
ㆍ 연구 동안에 연구 비정상에 대해 어떠한 관찰 가능한 패턴이 없었다. 3명의 대상체는 조사자에 의해 TEAE(감소된 호중구 계수, 철 결핍 빈혈, 증가된 혈액 크레아티닌 포스포키나제)인 것으로 고려되는 연구 비정상을 가졌고; 그러나, 임상적으로 유의적인 것으로 고려되지 않았고 치료를 요구하지 않았고 연구로부터 대상체의 중단을 유발하지 않았다.
ㆍ치료 효과를 시사하였던 수득된 다른 안전성 파라미터의 패턴(필수 징후, 신체 및 신경학적 검사 발견, 심장 CT 스캔, 신장 초음파 및 전기심전도)에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.
ㆍ어떠한 대상체도 투여 후 항-KRN23 항체를 생성하지 못했다. 어떠한 양성 항-KRN23 항체도 주사 부위 반응(두드러기)을 경험한 1명의 대상체에 대해 검출되지 않았다. 어떠한 다른 대상체도 임의의 과민성 반응을 경험하지 않았다.
ㆍ KRN23 치료 후 혈청 칼슘 농도, 칼슘의 뇨 분비, 신석회증 또는 관상 동맥 칼슘 스코어가 증가되었다는 증거가 없었다.
결론: 투여 간격 동안에 혈청 인, TmP/GFR, 및 혈청 1,25(OH)2D 수준에 대한 KRN23의 전체 지연된 효과; 4회 투여 후 QoL 스코어에서 개선; 혈청 KRN23 농도 및 혈청 인 수준에서의 증가에 대한 직접적인 PK-PD 관계; 및 상기 연구에서 XLH를 갖는 성인 대상체에서 바람직한 안전성 프로필은 XLH를 갖는 환자에서 KRN23의 잠재적 용도를 시사한다.
X-관련 저인산염 혈증을 갖는 성인 대상체에서 KRN23의 효능 분석, 약동학적, 및 약력학적 파라미터
제1 효능 - 혈청 인 수준
대상체는 ≤ 2.5 mg/dL, > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL, > 3.5 내지 ≤ 4,5 mg/dL, 또는 > 4.5 mg/dL의 최대 혈청 인 수준을 갖는다. 기준선에서(제1 투여 간격의 0일), KRN23으로 치료받은 거의 모든(26명의 대상체, 96.3%) 대상체는 2.5 mg/dL 미만의 혈청 인 수준을 가졌고; 1명의 대상체는 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL 수준을 가졌다:
카테고리에 의한 혈청 인 수준과 함께 KRN23으로 치료받은 대상체의 비율 (효능 분석 집단)





방문 일 /상대적 일 		KRN23으로 치료받은 대상체의 수(%), N=27
혈청 인 수준의 카테고리 (mg/dL)
≤ 2.5 > 2.5 내지 ≤ 3.5 > 3.5 내지 ≤ 4.5 > 4.5
투여 간격 1
방문 2 (일 0)/0 26 (96.3) 1 (3.7) 0 0
방문 4 (일 7)/7 23 (85.2) 4 (14.8) 0 0
방문 7 (일 26)/26 26 (96.3) 1 (3.7) 0 0
투여 간격 2
방문 8 (일 28)/0 26 (96.3) 1 (3.7) 0 0
방문 10 (일 35)/7 17 (63.0) 10 (37.0) 0 0
방문 13 (일 54)/26 25 (92.6) 2 (7.4) 0 0
투여 간격 3
방문 14 (일 56)/0 23 (85.2) 2 (7.4) 0 0
방문 16 (일 63)/7 7 (25.9) 20 (74.1) 0 0
방문 19 (일 82)/26 19 (70.4) 8 (29.6) 0 0
투여 간격 4
방문 20 (일 0)/0 18 (66.7) 6 (22.2) 0 0
방문 22 (일 91)/7 3 (11.1) 19 (70.4) 4 (14.8) 0
방문 25 (일 110)/26 14 (51.9) 12 (44.4) 0 0
연구 첫번째 120일 동안에, KRN23으로 치료받은 대상체에 대해 > 2.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 갖는 평균 총 시간은 27.8 ± 17.9일이었다. 골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, 혈청 인 수준은 기준선(1.6 mg/dL)으로부터 연구 종료(방문 26)(2.0 mg/dL)까지 거의 변화가 없는 상태였고 복용후 수준은 1.5 내지 2.1 mg/dL 범위였다.
각각의 투여 간격 동안에, 최대 혈청 인 수준은 7일자로 성취되었다:
Figure pat00001
7일자 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 갖는 KRN23-치료된 대상체의 비율은 투여 간격 1에서 14.8%에서 각각의 투여 간격 2, 3, 및 4에서 37.0%, 74.1%, 및 70.4%로 증가하였다.
91일자로(제4 투여 간격의 7일), KRN23으로 치료받은 대다수의 대상체(19명 대상체, 70.4%)는 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 가졌고; 3명의 대상체(11.1%)는 2.5 mg/dL 미만의 수준을 가졌고 4명(14.8%)은 > 3.5 내지 ≤ 4.5 mg/dL의 수준을 가졌다. 110일까지(제4 투여 간격의 26일), 12명(44.4%)의 대상체는 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 가졌고 14명(51.9%)은 2.5 mg/dL 미만의 수준을 가졌다. 혈청 인 수준은 임의의 대상체에서 임의의 시점에 4.5 mg/dL를 초과하지 않았다.
요약하면, KRN23의 평균 최대 효과는 제4 투여 간격 후 7일째에 일어났다. 23명의 총 대상체(85.2%)는 > 2.5 mg/dL 및 ≤ 4.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 가졌다.
약동학적 결과
혈청 인
평균 혈청 인 수준은 하기 표 6에 요약되어 있고 도 1에 그래프로 나타냈다.
Figure pat00002
평균 KRN23 복용량은 투여 간격 1, 2, 3 및 4 동안 각각 0.05 ± 0.0, 0.10 ± 0.01, 0.28 ± 0.06, 및 0.48 ± 0.16 mg/kg이었다. 각각의 4회 투여 간격 동안에, 평균 혈청 인 농도는 7일까지 최대 농도로 증가하였고 이어서 다음 투여 전에 감소하였고; 복용 전 및 복용 후 수준 둘다는 복용 수가 120일 치료 기간 동안에 증가함에 따라 증가하였다. 복용이 제1 투여 간격에서 제4 투여 간격까지 증가함에 따라 최대 평균 혈청 인 농도는 2.21 ± 0.33 mg/dL에서 3.03 ± 0.42 mg/dL까지 증가하였고, 각각의 투여 전에 평균 혈청 인 농도는 1.89 ± 0.33에서 2.27 ± 0.32 mg/dL까지 증가하였고, 평균 AUCn은 5.68 ± 5.04에서 28.20 ± 12.43 mgㆍ일/dL까지 증가하였다.
혈청 인의 피크 및 트로프 변동은 각각의 투여 간격 동안에 낮았다. 제4 투여 간격에서, 평균 혈청 인 농도는 0.76 mg/dL 차이(33%)와 함께 피크(3.03 ± 0.42 mg/dL) 내지 트로프(2.27 ± 0.32 mg/dL)로 변동하였다. 대상체간 변동성은 또한 혈청 인 농도에 대해서 낮았다. 제4 투여 간격에서, 혈청 인 수준의 대상체간 변화는 트로프 및 피크 농도(= SD/평균 x 100%; 0.42/3.03 x 100%) 둘다에 대해 단지 14%였다.
포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수 비율 대 사구체 여과 비율
KRN23을 사용한 다중 복용으로 치료받은 대상체에 대한 평균 TmP/GFR 값은 하기 표 7에 요약하고 도 2에서 그래프로 나타냈다.
Figure pat00003
각각의 4회 투여 간격 동안에, 평균 TmP/GFR은 7일까지 최대 수준으로 증가하였고 다음 투여 전에 감소하였고; 복용 전 및 복용 후 수준 둘다는 복용 횟수가 120일 치료 기간 동안에 증가함에 따라 증가하였다. 복용이 제1 투여 간격에서 제4 투여 간격으로 증가에 따라 최대 평균 TmP/GFR은 1.93 ± 0.45 mg/dL에서 2.97 ± 0.67 mg/dL로 증가하였고, 각각의 투여 전에 평균 TmP/GFR은 1.60 ± 0.36에서 2.05 ± 0.34 mg/dL로 증가하였고, 평균 AUCn은 5.23 ± 6.12 mgㆍ일/dL에서 28.55 ± 13.40 mgㆍ일/dL로 증가하였다.
혈청 인에 대한 AUClast 및 AUCn 대 TmP/GFR에 대한 AUClast의 산점도는 도 3에 나타낸다. 혈청 인 및 TmP/GFR은 선형으로 서로 관련이 있었다(각각 피어슨 상관관계 = 0.828 및 0.900).
기준선으로부터 혈청 인 변화에 대한 AUClast(63.59 ± 31.58 mgㆍ일/dL) 및 기준선으로부터 TmP/GFR 변화에 대한 AUClast(68.42 ± 37.96 mgㆍ일/dL)는 유사하였다.
문헌 보고된 수학식을 사용하여 평균 계산된 TmP/GFR 값 대 노모그램으로부터 수동으로 판독된 평균 TmP/GFR 값은 도 4에 나타낸다. 높은 상관관계 계수(피어슨 상관관계 = 0.9963)는 계산된 TmP/GFR의 사용이 노모그램으로부터 수동으로 판독된 TmP/GFR에 상응함을 보여준다. 따라서, 계산된 TmP/GFR 값은 상기 보고서에 제공한다. 골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, TmP/GRF 수준은 기준선(1.3 mg/dL)에서 연구 종료 시점(방문 26)(1.6 mg/dL)까지 근본적으로 변화되지 않은 상태로 유지되었고 복용후 수준은 1.3 내지 1.8 mg/dL 범위였다.
1,25-디하이드록시비타민 D
KRN23으로 치료받은 대상체에 대한 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 도 5에 그래프로 나타낸다.
각각 4회의 투여 간격 동안에, 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 3일 또는 7일까지 최대 수준으로 증가하였고 이어서 다음 투여 전에 거의 기준선 수준까지 복귀하였고; 복용 전 및 복용 후 수준 둘다는 복용 횟수가 120일 치료 기간 동안에 증가함에 따라 증가하였다. 복용이 제1 투여 간격 내지 제4 투여 간격까지 증가함에 따라 최대 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 53.1 ± 25.44에서 94.1 ± 45.99 pg/mL로 증가하였고, 각각의 복용 전에 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 36.6 ± 14.25에서 43.8 ± 13.72 pg/mL로 증가하였고, 평균 AUCn은 144.81 ± 209.12에서 1015.61 ± 483.10 pgㆍ일/mL로 증가하였다. 표 8을 참조한다:
Figure pat00004
골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, 1,25(OH)2D 수준은 기준선(67 pg/mL)에서 연구 종료 시점(방문 26)(53.0 pg/mL)까지 근본적으로 변화되지 않은 상태로 유지되었고 복용후 수준은 46 내지 70 pg/mL 범위였다.
다른 약동학적 결과
기준선에서 혈청 온전한 FGF23 수준에서 평균 값은 하기 표 9에 요약한다. 개별 인 농도 대 기준선에서 온전한 FGF23 수준의 산점도를 생성하였고 이들 2개의 기준선 파라미터 간의 상관관계는 관찰되지 않았다(데이타는 나타내지 않음).
Figure pat00005
Figure pat00006
KRN23으로 치료받은 대상체에 대한 시간 경과에 따른 평균 혈청 전체 및 미결합된 FGF23 수준은 각각 하기 표 10 및 11에 요약한다.
총 FGF23의 복용전 농도는 KRN23 복용 횟수와 함께 증가하였고 제4 투여 간격(110일, 마지막 투여 후 26일) 후 최대 수준에 도달하였다. 이후, 감소하는 경향은 연구 종료 시점(120일, 마지막 투여 후 36일)까지 관찰되었다(도 6). 전체 FGF23은 기준선에서 120.2 ± 93.9 pg/mL이었고 110일째에 122446 ± 79450 pg/mL까지 증가하였다. 미결합된 FGF23의 복용전 농도는 전체 FGF23과 유사한 패턴을 따랐고 동일한 스케일에서 플롯팅되는 경우 전체 FGF23과 비교하여 무시할만한 것으로 나타났다(도 6). 미결합된 FGF23은 기준선에서 100 ± 58 pg/mL이었고 110일째에 7024 ± 5035 pg/mL까지 증가하였다. 미결합된 FGF23이 KRN23 투여 후 증가하였지만, 전체 FGF23의 단지 소분획이었다(110일에 5.74%).
위약 그룹에서 1명의 대상체에 대해 예상된 바와 같이, 미결합된 FGF23은 복용전에서(62.7 pg/mL) 연구 종료 시점(59.8 pg/mL)까지 근본적으로 유지되었고 59.8 내지 90.5 pg/mL 범위였다.
기준선으로부터 혈청 인 변화에 대한 AUClast 대 기준선에서 온전한 FGF23의 산점도를 생성하였고 혈청 인에 대해 AUClast 및 기준선 온전한 FGF23 간에는 어떠한 상관관계도 없었다(피어슨 상관관계 = 0.0943).
하기의 PD 파라미터에 대해 KRN23으로 치료받은 대상체에 대해 시간 경과에 따른 평균 값에 대해 어떠한 경향도 주지되지 않았다: 혈청 중 25(OH)D, 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌, 및 iPTH, 또는 2-시간 뇨 TRP, 2-시간 뇨 칼슘/크레아티닌 비율, 2-시간 뇨 FECa, 24-시간 뇨 인, 24-시간 뇨 칼슘, 24-시간 뇨 크레아티닌, 24-시간 뇨 칼슘/크레아티닌 비율을 포함하는, 뇨 중 다른 PD 파라미터에 대해서도 주지되지 않았다.
시간 경과에 따른 평균 에스트라디올, 테스토스테론, 유리된 테스토스테론, 및 SHBG가 관찰되었다. 이들 파라미터에서 시간 경과에 따른 평균 값에 대해 어떠한 경향이 주지되지 않았다.
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
골 형성 파라미터
시간 경과에 따른 평균 혈청 BALP, PINP, 및 오스테오칼신 값도 또한 관찰되었다. 평균 PINP 수준은 0일자에 64.1 ± 30.7 ng/mL에서 연구 종료 시점(120일)에서 123.0 ± 75.1 ng/mL로 증가하였다. 수치적 증가는 또한 혈청 오스테오칼신(0일자에 29.3 ± 17.7 ng/mL에서 연구 종료 시점(120일)에 42.3 ± 25.7 ng/mL까지) 및 BALP(0일자에 28.3 ± 12.8 mcg/L에서 연구 종료 시점(120일)에 38.1 ± 23.3 mcg/L)에서 주지되었다.
골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, 혈청 BALP 및 PINP에 대한 평균 값은 시간 경과에 따라 근본적으로 변화하지 않은 상태로 남았다(BALP는 0일자에 20.7 mcg/L이었고 연구 종료 시점(120일자)에 20.6 mcg/L이었고: 오스테오칼신은 0일자에 17.1 ng/mL이었고 연구 종료 시점(120일자)에 19.4 ng/mL이었다). 수많은 질환은 평균 혈청 PINP 수준(0일자에 91.0 ng/mL에서 연구 종료 시점(120일자)에 60.0 ng/mL이었다)에서 주지되었다.
골 재흡수 파라미터
시간 경과에 따른 평균 혈청 CTx 및 NTx/크레아티닌 비율 값이 관찰되었다. 수많은 질환은 혈청 CTx(0일자에 752.0 ± 389.5 pg/mL에서 연구 종료 시점(120일)에서 947.3 ± 504.7 pg/mL까지) 및 NTx/크레아티닌 비율(0일자에 41.8 ± 20.3 nmoLㆍBCE/mmoL에서 연구 종료 시점(120일)에 56.9 ± 34.0 nmoLㆍBCE/mmoL까지)에서 주지되었다.
골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, CTx는 시간 경과에 따라 거의 변화되지 않은 상태로 남아있다(0일자에 613.0 pg/mL 및 연구 종료 시점(120일)에 570.0 pg/mL). 수치 증가는 NTx/크레아티닌 비율(0일자에 25.0 nmoLㆍBCE/mmoL에서 연구 종료 시점(120일)에 40.0 nmoLㆍBCE/mmoL)에서 주지되었다.
약력학적 결과
비-격실 분석
각각의 투여 간격에서 투여된 총 복용 요약은 하기 표 12에 제공된다.
투여 간격에 의한 연구 약물 투여 총 복용량 (mg/kg) (안정성 분석 세트)
개방 -표지
KRN23 		골 서브연구 총계
KRN23
KRN23 Placebo
복용량 1
N 27 1 1 28
평균 (SD) 0.050 (0) 0.050 (NA) 0 0.050 (0)
중앙 0.050 0.050 (NA) 0 0.050
범위 (0.05, 0.05) (0.05, 0.05) (0, 0) (0.05, 0.05)
복용량 2
N 26 1 1 27
평균 (SD) 0.10 (0.01) 0.10 (NA) 0 0.10 (0.01)
중앙 0.10 0.10 0 0.10
범위 (0.05, 0.10) (0.10, 0.10) (0, 0) (0.05, 0.10)
복용량 3
N 26 1 1 27
평균 (SD) 0.28 (0.06) 0.30 (NA) 0 0.28 (0.06)
중앙 0.30 0.30 0 0.30
범위 (0.05, 0.30) (0.30, 0.30) (0, 0) (0.05, 030)
복용량 4
N 25 1 1 26
평균 (SD) 0.48 (0.16) 0.30 (NA) 0 0.48 (0.16)
중앙 0.60 0.30 0 0.60
범위 (0.10, 0.60) (0.30, 0.30) (0, 0) (0.10, 0.60)
SD = 표준 편차.KRN23의 평균 혈청 농도는 도 7에 그래프로 나타낸다. KRN23에 대한 PK 파라미터의 요약은 하기 표 13 및 표 14에 제공된다.
XLH를 갖는 성인 대상체에게 28일마다 KRN23의 내부-복용량-상승 (출발 복용량 0.05 mg/kg SC) (약리역학적 분석 세트)
투여
간격
통계학적 		t max,n
(일) 		C max,n
(ng/mL) 		C min,n
(ng/mL) 		AUC n
(ng.일 /mL)
1 N 27 27 27 27
평균 (SD) 8.50 (2.90) 386 (145) 147 (53.4) 7260 (2630)
Min, Max 2.98, 14.9 193, 688 60.7, 253 2980, 13200
중앙 7.94 374 139 6560
CV% 34 38 36 36
2 N 27 27 27 27
평균 (SD) 7.04 (1.71) 947 (307) 364 (130) 17900 (5310)
Min, Max 3.95, 11.9 356, 1710 119, 662 6500, 28600
중앙 6.96 870 373 16900
CV% 24 32 36 30
3 N 27 27 27 27
평균 (SD) 7.45 (3.83) 2490 (843) 1080 (587) 50900 (18000)
Min, Max 1.96, 19.9 421, 3950 104, 2560 9500, 98000
중앙 6.95 2540 1080 48300
CV% 51 34 54 35
4 N 26 26 26 26
평균 (SD) 7.00 (3.22) 4750 (1800) 1470 (827) 109000 (40600)
Min, Max 2.87, 15.0 1030, 8110 166, 2890 23800, 178000
중앙 6.89 5030 1310 103000
CV% 46 38 56 37
AUCn = n번째 투여 간격에서 혈청 농도-시간 곡선 이하 면적; Cmax,n = 투여 간격 동안에 최대 혈청 농도; Cmin,n = 복용전, n번째 투여 간격 종료시 관찰된 혈청 농도; CV% = 변형, %의 계수; Max = 최대; Min = 최소; SD = 표준 편차; tmax,n = n번째 투여 간격 동안에 최대 관찰된 혈청 농도의 시간; XLH = X-관련된 저인산염혈증.
Figure pat00012
평균 tmax 값은 4회 투여 간격을 거쳐 유사하였고 7.00 내지 8.50 일 범위였다. 개별 tmax 값은 모든 투여 간격에 걸쳐 1.96 내지 19.9일 범위였다. 평균 Cmax,n, Cmin,n, 및 AUCn 값은 투여 간격 1 내지 4에서 복용량 증가와 비례하여 증가하였다. AUClast에 대한 대상체 간 변화는 30%였다. Cmax,n 및 Cmin,n으로부터 대상체 간 변화는 모든 4회 투여 간격에 걸쳐 각각 32% 내지 38% 범위 및 36% 내지 56% 범위였다. 투여 간격 4에서 마지막 투여 후 KRN23에 대한 평균 t1/2 값은 16.4 ± 5.8일이었다(개별 값은 5.58 내지 29.5일 범위였다). 모든 4회 간격에 대해 계산된 KRN23에 대한 평균 CL/F 및 Vz/F는 각각 0.186 ± 0.078 mL/hr/kg 및 98.3 ± 34.6 mL/kg이었다.
약력학적 및 약동학적 관계
혈청 인에 대한 PK-PD 상관관계: 기준선으로부터 혈청 인 변화의 AUCn 및 AUClast 대 KRN23 AUCn 및 AUClast의 플롯은 각각 도 8에 나타낸다. 기준선으로부터 혈청 인 변화에 대한 AUCn은 KRN23 AUCn(r = 0.612)의 증가에 따라 선형적으로 증가하였다. 기준선으로부터 혈청 인 변화에 대한 AUClast는 KRN23 AUClast(r = 0.680)의 증가에 따라 선형적으로 증가하였다.
TmP/GFR에 대한 PK-PD 상관관계: 기준선으로부터 TmP/GFR 변화의 AUCn 및 AUClast 대 KRN23 AUCn 및 AUClast의 플롯은 각각 도 9에 나타낸다. 기준선으로부터 TmP/GFR 변화에 대한 AUCn은 KRN23 AUCn(r=0.810)에서의 증가에 따라 선형적으로 증가하였다. 기준선으로부터 혈청 인 변화에 대한 AUClast는 KRN23 AUClast(r = 0.698)에서 증가에 따라 선형적으로 증가하였다.
1,25-디하이드록시 비타민 D에 대한 PK-PD 상관관계: 기준선으로부터 1,25(OH)2D 변화의 AUCn 및 AUClast 대 KRN23 AUCn 및 AUClast의 플롯은 각각 도 10에 나타낸다. 기준선으로부터 1,25(OH)2D 변화에 대한 AUCn은 KRN23 AUCn(r = 0.417)에서 증가에 따라 선형적으로 증가하였다. 기준선으로부터 1,25(OH)2D 변화에 대한 AUClast는 KRN23 AUClast(r = 0.272)에서의 증가에 따라 선형적으로 증가하였다.
다른 PD 마커에 대한 PK-PD 상관관계: 다른 PD 파라미터에 대한 개별 AUC 대 KRN23 AUC의 플롯은 상관관계를 나타내지 않았고; 이들은 알부민, 이온화된 칼슘, 보정된 칼슘, 칼시토닌, iPTH, 크레아티닌, 총 칼슘, 25(OH)D, NTx, 에스트라디올, 유리된 테스토스테론, 총 테스토스테론, SHBG의 혈청 측정; 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율, 크레아티닌, 포스페이트의 24시간 뇨 측정; 및 크레아티닌, 무작위 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율, FECa; 인 및 TRP의 2시간 뇨 측정을 포함했다. 이들 결과는 KRN23의 다중 복용 투여가 임의의 이들 PD 파라미터에 영향을 주지 않았음을 시사한다.
골 마커에 대한 PK-PD 상관관계: 기준선으로부터 골 형성 마커(BALP, P1NP, 및 오스테오칼신) 및 골 재흡수 마커(CTx 및 NTx/크레아티닌 비율) 변화에 대한 AUC 대 KRN23 AUC의 산점도는 KRN23 치료 후 증가하는 양성 경향을 보여주었다. 추가의 세부 사항은 PK-PD 리포트에 제공된다.
인 농도 및 KRN23 농도에서 기준선으로부터 변화 간에 집단 PK-PD 분석의 결과는 하기 표 15 및 도 11에 요약한다.
Figure pat00013
혈청 KRN23 농도와 혈청 인 수준에서의 증가의 PK-PD 관계는 Emax 모델에 의해 기재되었다. Emax 모델은 낮은 MOF에 의해 지적된 바와 같이 선형 모델 보다 우수한 것으로 나타났다. 혈청 인 수준에서의 최대 효과 증가는 1.788 mg/dL(Emax)이었다. 최대 효과의 50%(EC50)에 도달하는 KRN23 농도는 2742 ng/mL이었다.
각각의 투여 주기에서 KRN23 복용과 투여된 총 복용의 요약은 하기 표 16에 제공된다.
Figure pat00014
KRN23의 평균 혈청 농도는 도 7에 도시한다. KRN23에 대한 요약 PK 파라미터는 표 13 및 표 14에 제공된다. 단위 전환과 함께 요약된 PK 파라미터는 표 17에 제공된다.
Figure pat00015
모든 27명의 대상체는 투여 주기 1 동안에 0.05 mg/kg의 출발 KRN23 복용량을 투여받았고; 27명의 대상체 중 26명은 투여 주기 2에서 0.1 mg/kg 복용량을 투여받았고; 27명의 대상체 중 25명은 투여 주기 3에서 0.3 mg/kg의 KRN23 복용량을 투여 받았다. 투여 주기 4동안에, 26명의 대상체 중 16명은 0.6 mg/kg KRN23 복용량을 투여받았고, 26명의 대상체 중 9명은 0.3 mg/kg 복용량을 투여 받았고, 26명의 대상체 중 1명은 0.1 mg/kg 복용량을 투여받았다. 투여된 평균±SD KRN23 복용량은 각각 투여 주기 1, 2, 3 및 4 동안에 0.05±0.00 mg/kg, 0.10±0.01 mg/kg, 0.28±0.06 mg/kg, 및 0.48±0.16 mg/kg이었다. 4회 투여 주기 상에서 평균±SD 총 복용량은 0.89 ± 0.22 mg/kg이었다.
평균 tmax 값은 4회 투여 주기에 걸쳐 유사하였고 7.00 내지 8.50일 범위였다. 개별 tmax 값은 모든 투여 주기에서 1.96 내지 19.9일 범위였다. 평균 Cmax, n, Cmin,n, 및 AUCn 값은 투여 주기 1 내지 4에서 복용량 증가에 비례하여 증가하였다. AUClast에 대한 대상체 간 변화는 30%였다. Cmax,n 및 Cmin,n으로부터 대상체 간 변화는 모든 4회 투여 주기에 걸쳐 32% 내지 38% 범위 및 36% 내지 56% 범위였다.
투여 주기 4에서 마지막 투여 후 KRN23에 대한 평균 ± SD t1/2 값은 16.4 ±5.83일이었다(개별 값은 5.58 내지 29.5일 범위였다). 모든 4회 주기 동안 계산된 KRN23에 대한 평균±SD CL/F 및 Vz/F은 각각 4.48±1.87 mL/일/kg 및 98.3±34.6 mL/kg이었다.
약력학적 결론:
ㆍ KRN23에 대한 PK 노출(Cmax.n, Cmin,n, AUCn 값에 의해 평가됨)은 복용량 비례 방식으로 증가되는 복용량과 함께 증가하였다.
ㆍ KRN23의 평균 말단 반감기는 16.4일이었다(범위: 5.58 내지 29.5일).
ㆍ 평균 tmax 값은 4회 투여 주기에 걸쳐 유사하였고 7.00 내지 8.50일 범위였다(범위: 1.96 내지 19.9일).
PK-PD 상관관계 결론:
ㆍ혈청 인에서 기준선으로부터의 변화에 대한 AUCn 또는 AUClast는 KRN23 PK 노출 증가에 따라 선형적으로 증가하였다(AUCn 또는 AUClast).
ㆍ TmP/GFR에서 기준선으로부터의 변화에 대한 AUCn 또는 AUClast는 KRN23 PK 노출 증가에 따라 선형적으로 증가하였다(AUCn 또는 AUClast).
ㆍ 1,25-디하이드록시 비타민 D에서 기준선으로부터의 변화에 대한 AUCn 또는 AUClast는 KRN23 PK 노출 증가에 따라 선형적으로 증가하였다(AUCn 또는 AUClast).
ㆍ KRN23 치료의 어떠한 의미있는 효과도 PD 파라미터(알부민, 이온화된 칼슘, 보정된 칼슘, 칼시토닌, 온전한 PTH, 크레아티닌, 총 칼슘, 25-하이드록시 비타민 D, NTX, 에스트라디올, 유리된 테스토스테론, 총 테스토스테론, 혈청 중 SHBG; 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율; 크레아티닌, 24시간 뇨 중 포스페이트; 크레아티닌, 무작위 칼슘, 칼슘/크레아티닌 비율, FECa, 인, 2시간 뇨 중 TRP)의 대부분에 대해 기준선으로부터의 변화에 대한 AUCn 또는 AUClast에 대해 관찰되지 않았다.
ㆍ 골 알칼린 포스파타제, CTX, NTX/크레아티닌 비율, 오스테오칼신, P1NP에서의 증가는 KRN23 치료 후 관찰되었지만 KRN23 노출과의 상관관계는 약하였다.
실시예 2: 제2 단계 I/II 임상 연구
연구 설계 및 방법: 이것은 상기된 제1 단계 I/II 임상 연구로부터 적격의 XLH 대상체로 이루어진 확대된 단계 I/II 개방 표지, 단일 아암, 반복 복용, 다중센터 장기 확대 연구이다. 상기 연구 설계는 2기로 이루어진다: 치료기 및 후속기. 기준선에서, 대상체는 본 연구에 대한 적격성에 대해 평가하였다. 본 연구의 KRN23 개방 표지 부분으로 입회한 모든 적격의 대상체는 복용 상승 알고리듬 및 안전성 평가에 의해 가이드된 제1 단계 I/II 연구의 연구 목적 방문(방문 26, 120일)으로부터 이들의 혈청 인 수준을 기준으로 KRN23의 출발 복용량을 투여받았다. 치료기 동안에, 각각의 대상체는 28일마다(12회 복용까지) 1회 SC로 개방 표지 KRN23을 투여받았다. 후속적 대상체간 복용 상승은 연구 및 안전성 평가에 대한 복용 상승 알고리듬에 의해 가이드된 혈청 인 수준을 기준으로 한다. 치료기 동안에, 방문 1 내지 48로부터 총 48회 스케줄된 임상 평가를 진행하였다. 이들 스케줄된 평가의 적어도 12회는 요구되는 임상 방문인 반면, 나머지 36회 방문은 임상에서 및/또는 가정 건강 전문의에 의해 수행될 수 있다. 치료기의 완료시, 대상체는 연구 목적 임상 방문(방문 49)을 진행하고 후속기 동안에 추가의 가정 또는 임상 방문(방문 50)을 진행한다. 대상체는 총 대략 13.5개월 동안 참여한다: 치료기 동안에 대략 11개월(48주/336일) 및 후속기 동안에 대략 2.5개월. 제1 단계 I/II 골 서브연구로부터 적격의 대상체는 본 서브연구 확대 부분에 참여할 수 있었다. 대상체는 제1 단계 I/II 연구에서 수용된 동일한 용법을 계속하였다. 골 서브연구는 불량한 증가(accrual)로 인해 2013년 8월에 종료하였고; 본래 제안된 분석은 가능할 수 없다. 상기 연구를 위한 안전성 평가는 치료 발생 부작용(TEAE) 모니터링, 안전성 연구 파라미터, 면역원성 및 물리적 검사 발견을 포함한다.
연구 진입 표준 둘다를 만족할만하게 완수한 대상체는 적격하였다. 상기 연구 집단은 XLH의 보고된 임상 진단 및 온전한 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23) 수준 > 30 pg/mL, 포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수율 대 사구체 여과율의 비율(TmP/GFR) < 2.0 mg/dL, 평가된 사구체 여과율(eGFR) ≥ 60 mL/min(콕크로프트-콜트 식(Cockcroft-Gault formula)), 및 보정된 혈청 칼슘 수준 < 10.8 mg/dL(혈청 알부민이 < 4.0 g/dL인 경우)를 갖는 적어도 18세의 남성 및 여성을 포함했다.
대상체의 수(계획된 및 분석된): 35명 이하의 대상체를 계획하였고; 23명의 대상체는 입회(연구의 개방 표지 부분에서 21명; 골 서브연구에서 2명)를 위해 스크리닝하였고; 모든 대상체는 적격성 기준을 충족하였고 상기 연구에 입회하였다.
시험 생성물, 투여 복용량 및 투여 방식, 및 배치 수: 골 서브연구에서 개방 표지 KRN23 및 KRN23 치료: SC 주사를 위한 KRN23, 0.05, 0.10, 0.30, 0.60, 또는 1.0 mg/kg을 28일마다 복부로의 1회 SC 주사에 의해 투여받음. (배치 수: YU008B, YU008E, YU008F, YU009A, YU009B, YUO11A, 및 YUOl1B). 대상체는 필요하다면 0.03 mg/kg으로 점감시킬 수 있다.
비교 제제, 복용량, 및 투여 방식, 배치 수: 골 서브연구: SC 주사용 KRN23 위약, 28일마다 1회 복부로의 SC 주사에 의해 투여받음. (배치 수: PYU090908C 및 PYU120413A).
치료 지속기간: 본 연구에서 치료 지속기간은 총 대략 13.5 개월 동안 치료기 동안에 대략 11개월(48주/336일) 및 후속기에서 2.5개월.
종점:
1차: 1차 종점은 :
ㆍ 조사 생성물에 대한 중증도 및 관계에 의한 부작용(AE)의 수 및 %
ㆍ 활력 징후에서 임상적으로 유의적인 변화 수, 연구 시험, 물리적 검사, 전기심전도(ECG), 신장 초음파 및 심장 계산된 토모그래피(CT)/관상 칼슘 스코어링(CCS) 및 대동맥 칼슘 스코어링(ACS)
ㆍ 복용후 혈청 인 수준을 갖는 대상체의 수 및 %: < 2.5 mg/dL; > 2.5 mg/dL이지만 ≤ 3.5 mg/dL; > 3,5 mg/dL이지만 ≤ 4,5 mg/dL and > 4,5 mg/dL
ㆍ 항-KRN23 항체를 생성하는 대상체의 수의 평가를 통한 KRN23 SC 투여의 반복-복용의 안전성 및 효능을 평하기 위해 설계하였다.
2차: 2차 종점은 치료 그룹에 의해 하기의 파라미터를 평가하기 위해 설계하였고; 변화는 기준선으로부터 계산하였다(방문 2, 제1 단계 I/II 임상 시험의 0일):
ㆍ 혈청 인 수준에서의 변화
ㆍ 칼슘 항상성에서 변화: 1,25(OH)2D(1,25-디하이드록시 비타민 D), 25(OH)D(25-하이드록시 비타민 D), 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌, 및 iPTH(온전한 부갑상선 호르몬)
ㆍ 2시간 뇨로부터 측정된 바와 같이 TmP/GFR 비율, 포스페이트의 관형 재흡수(TRP), 뇨 칼슘/크레아티닌 비율, 및 칼슘의 분획적 분비(FECa)에서의 변화
ㆍ 24시간 뇨로부터 측정된 바와 같이 뇨 포스페이트, 칼슘, 크레아티닌 및 뇨 칼슘/크레아티닌 비율에서의 변화
ㆍ 골 바이오마커에서의 변화: 혈청 BALP(골 알칼린 포스파타제), P1NP(프로콜라겐 1형 N-프로펩타이드), CTx(1형 콜라겐의 카복시-말단 가교결합된 텔로펩타이드), 및 오스테오칼신, 및 뇨 NTx(1형 콜라겐의 아미노 말단 가교결합된 텔로펩타이드)
ㆍ 성 호르몬에서의 변화: 에스트라디올, 테스토스테론, 유리된 테스토스테론, 및 성 호르몬 결합 글로빈(SHBG)
ㆍ 제1 및 제2 단계 I/II 임상 시험 연구 둘다에 걸쳐 누적된 복용량으로부터 KRN23의 집단 PK의 특징 분석
ㆍ SF-36v2(결과 연구 36-항목 짧은 형태, 용적 2) 및 WOMAC(웨스턴 온타리오 및 맥마스터 골관절염 지수)에서 QoL 평가에서의 변화
결과 요약: 상기 임상적 연구 요약은 2013년 8월 12일자 데이터 컷오프 날짜로부터 가용한 예비 데이터를 기준으로 한다.
노출: 총 22명의 대상체들은 KRN23(연구의 개방 표지 부분에서 21명 및 골 서브연구에서 1명)으로 치료하였고 1명의 대상체는 골 서브연구에서 위약으로 처리하였다. 초기 투여 간격(투여 간격 1)에서, 평균 KRN23 복용량은 0.541 ± 0.2039 mg/kg이었다. 후속적 투여 간격에서, 평균 KRN23 복용량은 증가하였고 좁은 범위에서 다양하였다(0.733 ± 0.2817 mg/kg 내지 0.865 ± 0.2618 mg/kg). KRN23으로 치료받은 대부분의 대상체(19/22, 86.4%)는 데이터 컷오프 날짜로부터 모두 12개의 계획된 복용량을 투여받았고; 1개 위약 치료받은 대상체는 데이터 컷오프 날짜로부터 3회 위약 복용량을 투여받았다.
연구 집단: KRN23으로 치료된 22명의 대상체 중에서, 중앙 연령은 42.5세였고(범위: 20 내지 67세), 대다수(13/22, 59.1%)는 여성이었고, 거의 모두(21/22, 95.5%)는 백인/코카시안종이고 1명(4.5%)은 흑인/아프리카계 미국인/아프리카계 캐리비언이다. 중앙 키는 148.79 cm(범위: 121.9 내지 170.2 cm)였고 중앙 체중은 75.30 kg(범위: 51.3 내지 124.3 kg)였다.
기준선에서 혈청 인 및 TmP/GFR 수준은 모든 대상체에 대해 정상 참조 범위의 하한치 미만이었다. 기준선에서, 전체 평균 1,25(OH)2D 수준은 정상 참조 범위 내에 있었다. 기준선 비결합된 온전한 FGF23 수준은 KRN23 치료된 대상체에 대해 54 내지 268 pg/mL 범위였다.
효능 결과:
ㆍ전처리 기준선에서, 모든 대상체는 < 2.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 가졌다. KRN23 투여 후, 최대 PD 효과(피크)의 시간은 7일 및 14일상에서 관찰되었다. KRN23의 제1 복용 후, 대상체의 77.1%(7일) 및 81.8%(14일)는 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL의 표적 범위 내에서 혈청 인 수준을 증가시켰다. 상기 피크 효과는 45.5% 내지 81.8% 범위의 연구에 걸쳐 비교적 일정하였다. 표적 범위내 대상체의 %는 일반적으로 7일 및 14일째에 유사하였다. 어떠한 혈청 인 수준 > 4.5 mg/dL도 연구에서 임의의 시점에 임의의 대상체에 대해 보고되지 않았다.
약동학적 결과:
ㆍ각각의 12회 투여 간격 동안에, KRN23 치료된 대상체의 평균 혈청 인 농도는 7일 또는 14일까지 실질적으로 증가하였고 이어서 투여 간격 종점에서 감소하였지만 기준선 이상으로 유지되었다. 모든 대상체는 모든 방문에서 기준선으로부터의 증가를 경험하였다. 평균 혈청 인 농도는 전처리 기준선에서 1.85 ± 0.282 mg/dL로부터 투여 간격 1의 14일째 2.87 ± 0.392 mg/dL의 최대 수준까지 증가하였고, 상기 최대 수준은 연구 전반에 걸쳐 2.71 ± 0.428 mg/dL 내지 2.96 ± 0.468 mg/dL의 범위 이내에 유지하였다. 복용 후 25일째에, 33% 내지 57%의 대상체는 여전히 표적 범위(> 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL) 내에 있고 투여 간격 종점에서, 23.8% 내지 38.1 %의 대상체는 표적 범위(> 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL) 내에 유지하였다.
ㆍ TmP/GFR은 과량의 FGF23의 KRN23-매개된 억제가 혈청 인을 증가시키는 제안된 메카니즘이다. TmP/GFR 결과는 혈청 인에 대해 관찰된 것과 동일한 패턴을 따랐다. 평균 TmP/GFR은 1.564 ± 0.3012의 전처리 기준선 수준으로부터 각각의 투여 간격의 14일째에 2.408 ± 0.7205 mg/dL 내지 2.921 ± 0.5990 mg/dL의 최대 범위로 증가하였다. TmP/GFR에서 상기 정도의 증가는 임상적으로 의미가 있고 혈청 인의 증가와 밀접하게 관련이 있었다.
ㆍ 각각의 12회 투여 간격 동안에, 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 7일까지 최대 수준으로 증가하였고 이어서 다음 투여 전에 기준선에 상응하는 수준까지 감소하였다.
ㆍ 기준선과 비교하여 KRN23 투여 후 다른 혈청 및 뇨 PD 파라미터에 대해 시간 경과에 따른 평균 값에서 어떠한 경향도 주지되지 않았다. 혈청 파라미터는 25(OH)D, 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌 및 iPTH를 포함했다. 뇨 마커는 TRP, 칼슘/크레아티닌 비율 및 FECa의 2시간 측정 및 인, 칼슘, 크레아티닌 및 칼슘/크레아티닌 비율의 24시간 측정을 포함했다.
ㆍ 골 형성 및 재흡수의 바이오마커는 치료 효과의 징후를 제공할 수 있다. P1NP는 제1 단계 I/II 임상 시험 연구의 기준선에서 69.6 ± 29.86 ng/mL로부터 170.4 ± 100.79 ng/mL까지 증가하였고, 이는 148.1%의 % 변화 증가를 나타낸다. 증가는 모든 측정 후 기준선에서 관찰되었다. 평균 혈청 오스테오칼신 및 BALP는 또한 연구 전반에 걸쳐 증가하였지만 보다 덜 증가하였다. 골 재흡수 파라미터(Ctx 및 NTx)에서 기준선으로부터의 증가가 또한 관찰되었다.
PK 및 PK-PD 관계: 집단 PK 분석은 최종 연구 보고서에 포함된다. 임의의 PK-PD 관계 분석은 최종 연구 보고서에 포함된다.
삶의 질: 제2 단계 I/II 임상 시험 연구 동안에 대상체의 QoL 평가로부터 데이터의 분석은 상기 보고 날로부터 가용하지 않았고 최종 연구 보고서에 포함된다.
안전성 결과:
ㆍ KRN23은 상기 대상체 집단에서 12회 이하의 복용량의 SC 투여 후 매우 관용성이었다.
ㆍ 연구에서 보고된 사망 또는 생명 위협적인 TEAE가 없었다. SAE는 KRN23으로 치료받은 3명의 대상체에 대해 보고되었다(경추 척추관협착증, 유방암, 및 고혈압 위험; 각각 1명의 대상체). KRN23으로 치료받은 2명의 대상체는 KRN23과 능히 관련된 TEAE로 인해 연구로부터 중단하였다: 1명의 대상체에서 DLT로서 간주되는 중증 또는 쇠약 하지불안증후군(RLS), 및 DLT로 간주되지 않은 온건한 신석증은 여전히 다른 대상체의 중단을 유도한다.
ㆍ TEAE는 KRN23으로 치료된 대부분의 대상체(20명 대상체, 90.9%) 및 연구 동안에 위약으로 치료받은 1명의 대상에 대해 보고되었다. KRN23 치료된 그룹에서, 대부분의 공통된 TEAE(적어도 3명의 대상체에 대해 보고된)는 주사 부위 반응, 축녹증, 및 관절통(각각의 5명의 대상체, 22.7%); 복부 불괘감, 요통, 심한 통증 및 현기증(각각 4명의 대상체, 18.2%); 및 어지럼증, 피로, 바이러스 위장염, 비인두염, 두통 및 RLS(각각 3명의 대상체, 13.6%)였다.
ㆍ 치료 관련된 TEAE는 KRN23으로 치료받은 14명의 대상체(63.6%)에 대해 보고되었다. 주사 부위 반응(5명의 대상체, 22.7%); 관절통 및 RLS(각각 3명의 대상체, 13.6%); 및 주사 부위 통증(2명의 대상체, 9.1%)은 1명 초과의 KRN23-치료된 대상체에 대해 보고된 치료 관련된 것으로서 분류된 유일한 TEAE였다. 중증 또는 무능력 TEAE는 KRN23으로 치료된 5명의 대상체(22.7%)에 대해 보고되었다: 불가능한 연구 약물-관련된 유방암, 능히 연구 약물 관련된 RLS, 근육통 및 연구 약물 관련되지 않은 고혈압 위험, 연구 약물 관련되지 않은 척추관협착증, 및 외상후 통증 및 연구 약물 관련되지 않은 심한 통증.
ㆍ 연구 동안에 임상적으로 유의적인 연구 비정상에서 어떠한 식별가능한 패턴이 없었다. 4명의 대상체는 조사자가 TEAE인 것으로 간주된 연구 비정상을 가졌다: 연구 약물과 능히 관련된 온건한 호중구 계수는 감소하였고 백혈구 세포 계수도 감소하였고; 연구 약물과 관련하여 능히 약간 혈압이 감소하였고; 연구 약물과 관련되지 않은 혈액 트리글리세라이드가 약간 증가하였고; 연구 약물과 관련될 가능성이 없는 알라린 아미노트랜스퍼라제가 약간 증가하였고 연구 약물과 관련될 가능성이 없는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제가 약간 증가하였고, 연구 약물과 능히 관련하여 혈액 크레아티닌 포스포키나제가 약간 증가하였다. 이들 반응은 심각하거나 임상적으로 유의적인 것으로 고려되지 않았고, 치료를 요구하지 않았고, 연구로부터 대상체의 중단을 유발하지 않았다.
ㆍ 관련된 어떠한 부작용의 심장 효과가 심장 CT 스캔 또는 ECG에서 주지되지 않았다. ECG의 별도의 독립적인 심장병 전문의 평가는 전처리 ECG(제1 또는 제2 단계 I/II 임상 시험 연구에서)를 제2 단계 I/II 임상 시험 연구에서 후처리 ECG와 비교하는 경우 ESTES 기준에 의한 LVH의 증거 또는 변화에 대해 보여주지 않았다.
ㆍ 어떠한 부작용의 신장 효과도 신장 초음파에 대해 주지되지 않았고 iPTH, 혈청 및 24-시간 뇨 칼슘에서 어떠한 치료 관련 변화가 주지되지 않았다. 어떠한 임상적으로의 유의적인 이소성 무기물화 변화도 관찰되지 않았다.
ㆍ 치료 관련 부작용을 시사하는 다른 안전성 파라미터(활력 징후, 신체 및 신경학적 검사 발견)의 패턴에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.
ㆍ 어떠한 대상체도 투여 후 항-KRN23 항체를 생성하지 않았거나 과민성 반응을 나타내지 않았다.
ㆍ 신장을 포함하는, 연구된 임의의 골외 조직에서 증가된 석회화에 대한 증거가 없었다.
결론:
지금까지 상기 연구로부터의 데이터는 KRN23이 SC 투여 후 FGF23 작용을 차단하는 모델과 일치하고, 이는 포스페이트의 증가된 관형 재흡수(TmP/GFR)로 인한 혈청 인 수준에서의 지속적인 증가를 유도한다. 증가된 1,25(OH)2D는 또한 과량의 FGF23의 억제를 기준으로 예상된 바와 같이 관찰되었다. 골 형성 및 재흡수 마커에서의 증가가 또한 관찰되었다. 이를 종합해 보면, 이들 바이오마커에서의 변화는 KRN23이 골 질에서 임상적 개선을 제공할 수 있고, 신성구루병과 관련된 변화를 역전시키고 궁극적으로 다리의 휨, 통증 및 XLH를 갖는 환자의 특징적인 짧은 키와 같이 신체 결과를 개선시킬 수 있는 가설을 지지한다.
본 연구로부터 가용한 데이터는 대부분의 경우에 0.6 또는 1.0 mg/kg으로 KRN23이 28일마다 SC로 투여되는 경우 피크 혈청 인 수준을 1.85 mg/dL의 평균 전처리 기준선 수준으로부터 2.5-3.5 mg/dL 범위까지 개선시킴을 입증하였다. 상기 개선은 48주(336일) 및 12회 KRN23 복용 기간 동안 지속한다.
상기 데이터는 또한 KRN23 치료가 TmP/GFR을 개선시킴을 입증하였고; 상기 효과는 각각의 치료 후 거의 28일 동안 지속하고 48주 및 12회 복용 동안 유지된다. 상기 결과는 KRN23이 신장에서 나트륨 포스페이트 공동수송체에서의 감소를 역전시켜 신장 관형에서 포스페이트 재흡수의 효율에서의 실질적인 증가를 유도하는 개념과 일치한다. TmP/GFR에서의 증가 정도는 임상적으로 의미가 있고 혈청 인과 상관관계가 있고 이는 과량의 FGF23의 KRN23 매개된 억제가 목적하는 효과를 성취한다는 가능한 메카니즘을 지적한다.
본 연구로부터의 데이터는 또한 KRN23 치료가 혈청 1,25(OH)2D 수준을 증가시킴을 보여주었다. 이것은 KRN23이 혈청 25 하이드록시 비타민 D를, 장에서 포스페이트 흡수를 능동으로 자극하는 1,25 디하이드록시 형태로 전환하기 위해 요구되는 1-알파 하이드록실라제의 감소된 발현을 역전시킨다는 개념과 일치한다. 골 형성 및 재흡수의 바이오마커에서 개선은 골 리모델링에서 증가를 시사한다. 혈청 인에서 이들 개선 및 증가는 골 질이 XLH를 갖는 환자에서 개선시키는 메카니즘인 것으로 예상된다.
KRN23은 1.0 mg/kg이하에서 SC로 투여되는 12회 이하의 약물 복용과 함께 48주의 기간 동안 성인 XLH 대상체에 의해 매우 관용성이었다. 어떠한 사망 또는 생명에 위협적인 TEAE가 발생하지 않았다. 치료 관련 TEAE는 주사 반응 부위; 관절통 및 RLS; 및 주사 부위 통증을 포함했다. SAE(연구 약물이 관련될 가능성이 없거나 관련되지 않은 것으로 평가된)는 3명의 대상체에 대해 보고되었다. 치료 관련 부작용을 시사하는 연구 비정상의 어떠한 식별 가능한 임상적으로 유의적인 경향도 주지되지 않았다.
신장의 석회화는 능히 사전 포스페이트 치료요법으로 인해, KRN23 치료 전에 기준선에서 대상체에서 흔한 발견이었다. 신장 초음파 및 심장의 초-신속 CT 스캔을 사용하는 본 연구에서의 데이터를 포함하는 지금까지 KRN23에 대한 임상적 데이터는 이들 2개의 가장 민감한 기관에서 석회화에서 유의적이고 신규한 외관 또는 임의의 증가를 동정하지 못했다. 추가로, 혈청 또는 뇨 칼슘 또는 PTH에서의 어떠한 증가도 관찰되지 않았고 인 수준은 정상의 상한치를 결코 초과하지 않았고, 따라서, 이소성 무기물화와 통상적으로 관련된 주요 생화학적 파라미터는 상기 장기 관찰 연구 상에서 KRN23 투여에서는 발생하지 않았다.
결론적으로, KRN23 치료는 매우 관용성이었고 치료 48주 전반에 걸쳐 각각의투여 간격에서 혈청 인, TmP/GFR, 및 혈청 1,25(OH)2D 수준을 증가시켰다. 어떠한 오프 표적 효과는 관찰되지 않았다. 약동학적 및 생화학적 마커에서 이들 임상적으로 의미있는 증가 및 XLH를 갖는 성인 대상체에서 바람직한 안전성 프로필은 XLH를 갖는 환자에 대한 KRN23 치료의 강한 용도를 시사한다.
효능 평가
기준선에서 질환 특징
효능 분석 세트에서 대상체에 대한 혈청 인 수준, TmP/GFR, 1,25(OH)2D, 및 미결합된 온전한 FGF23의 수준을 포함하는 기준선 질환 특징은 하기 표 18에 나타낸다. 기준선에서 혈청 인 및 TmP/GFR 수준은 모든 대상체에 대해 정상 표준 범위의 하한치 미만이었다. 기준선에서, 전체 평균 1,25(OH)2D 수준은 정상 표준 범위 내에 있다(Kratz 2012). 기준선 미결합된 온전한 FGF23 수준은 KRN23-치료된 대상체에 대해 54 내지 268 pg/mL 범위였다.
Figure pat00016
Figure pat00017
1차 효능 - 혈청 인 수준
전처리 기준선에서(방문 2, 제1 단게 I/II 임상 시험 연구의 0일), KRN23으로 치료받은 모든 22명의 대상체(100%) 및 위약으로 치료받은 1명의 대상체는 < 2.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 가졌다. 각각 28일 투여 간격 동안에, 최대 혈청 인 수준(피크)은 7 또는 14일째에 성취하였다(표 19). 제1 KRN23 치료 후 7일 및 14일째에(투여 간격 1), 대다수의 대상체(17-18명 대상체, 77.3%-81.8%)의 혈청 인 수준은 < 2.5 mg/dL에서 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL의 표적 범위로 증가시켰다. 상기 피크 효과는 45.5% 내지 81.8% 범위에 이르는 연구 전반에 걸쳐 비교적 일정하였다. 표적 범위내 대상체의 %는 연구 기간 전반에 걸쳐 7일 및 14일 둘다에 대해 일반적으로 유사하였다. 7일 또는 14일째 피크 혈청 인 수준은 연구 전반에 걸쳐 0 내지 3명의 KKN23-치료된 대상체(0-13.6%)에 대해 > 3.5 내지 ≤ 4.5 mg/dL 범위로 증가하였지만 > 4.5 mg/dL의 혈청 인 수준은 임의의 시점에서 임의의 대상체에 대해 보고되지 않았다.
Figure pat00018
Figure pat00019
각각의 데이터 열은 상기 방문/시점에 대해 가용한 데이터를 제공하고 각각의 방문에서 대상체의 총수(및 관련 %)는 소실 데이터가 있어 22명(또는 100%)까지 부가될 수 없음을 주지한다. 혈청 인이 각각의 시점에서 표적 범위(> 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL) 내에 유지되는 대상체의 %는 혈청 인 데이터가 상기 시점에서 모든 상기 대상체에 대해 수득되든지에 상관없이 임의의 수의 KRN23 복용량을 투여받은 총 22명의 대상체를 기준으로 분모로 계산되었다. 데이터 컷-오프 날짜로부터, 3명의 대상체는 모든 이들의 계획된 KRN23 복용량을 투여받지 못했고(1명의 대상체는 1회 복용량을 투여받고 중단되었고; 1명의 대상체는 5회 복용량을 투여받았고 1명의 대상체는 7회 복용량을 투여받았고 연구에 계속 참여하였다), 몇몇 시점에서 혈청 인 데이터는 치료받고 연구에 계속 참여하는 모든 대상체에 대해 가용하지 않았다. 따라서, 몇몇 경우에, 상기 계산된 %는 2.5 mg/dL 초과의 혈청 인을 성취하는 대상체의 응답율을 과소평가할 수 있다.
골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, 혈청 인 수준은 기준선(1.60 mg/dL)으로부터 본질적으로 변화되지 않은 상태로 유지되었고, 복용 후 수준은 1.70 내지 2.00 mg/dL이었다.
요약하면, RRN23은 피크 또는 트로프 중 어느 하나에서 거의 모든 데이터 시점에서 모든 대상체에서의 기준선으로부터 혈청 인 수준을 증가시켰고, 대부분의 치료받은 대상체는 표적 치료요법 목표(> 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL)를 성취하였다. 상기 효과는 48주까지 동안 유지하였다.
약동학적 결과
혈청 인: 평균 혈청 인 수준은 도 12에 그래프로 나타낸다.
복용량은 피크 및 트로프 인 수준 및 예비 한정된 조정 용법을 기준으로 조정되기 때문에, KRN23 복용량은 대상체마다 그리고 연구 과정 전반에 걸쳐 다양하다. 평균 KRN23 복용량은 본 연구에서 0.541 ± 0.2039 mg/kg 내지 0.865 ± 0.2618 mg/kg 이었다.
각각의 12회 투여 간격 동안에, 평균 혈청 인 농도는 7일 또는 14일까지 임상적으로 의미있는 최대 수준까지 증가하였고 이어서 감소하였지만 다음 투여 전 이전-복용 수준으로 복귀하지 않았다. 모든 대상체는 모든 방문에서 기준선으로부터의 증가를 경험하였다. 이들 대상체의 평균 혈청 인 농도는 이전 치료 기준선(제1 단계 I/II 임상 시험 연구일 0일)에서 1.85 ± 0.282 mg/dL로부터 투여 간격 1의 14일째에 2.87 ± 0.392 mg/dL의 최대 수준까지 증가하였고 연구 전반에 걸쳐 최대 수준은 2.71 ± 0.428 mg/dL 내지 2.96 ± 0.468 mg/dL의 범위 내로 유지되었다. 혈청 인에서 기준선으로부터의 최대 평균 변화는 연구 전반에 걸쳐 0.87 ± 0.444 mg/dL 내지 1.10 ± 0.412 mg/dL의 범위 내에 유지되었다(표 20). 투여 간격의 말단(0일)에서 평균 혈청 인 농도는 기준선 이상으로 유지되었고 상기 범위는 2.25 ± 0.353 mg/dL 내지 2.52 ± 0.436 mg/dL이었다.
Figure pat00020
투여 간격의 7일째 또는 14일째 최대 평균 혈청 인 값으로부터 하기 투여 간격의 0일째 최소 값까지 피크 및 트로프 변동은 연구 전반에 걸쳐 낮았다. 예를 들어, 2.96 ± 0.468 mg/dL(방문 10, 투여 간격 3, 7일)의 최대 평균 피크 값에 이어서 0.54 mg/dL 차이(22.3%)에 대해 2.42 ± 0.396 mg/dL의 트로프 값(방문 13, 투여 간격 4, 0일)으로 이어졌다. 2.25 ± 0.353 mg/dL(방문 5, 투여 간격 2, 0일) 및 2.25 ± 0.301(방문 45, 투여 간격 12, 0일)의 최소 평균 트로프 값은 각각 0.62 mg/dL(27.6%) 및 0.46 mg/dL(20.4%)의 차이에 대해 2.87 ± 0.392 mg/dL(방문 3, 투여 간격 1, 14일) 및 2.71 ± 0.428 mg/dL(방문 42, 투여 간격 11, 7일)의 이전의 투여 간격에서의 피크 값을 뒤따랐다. 가용한 피크-트로프 쌍의 11개 중 10개에 대한 차이는 17.9% 내지 27.6%의 범위에 속하였고; 시간 경과에 따라 일정한 PD 효과를 나타낸다. 대상체 간 변화는 또한 혈청 인 농도에 대해서 비교적 낮았다. 예를 들어, 복용 후 혈청 인 수준의 대상체 간 변화(SD/평균 x 100%)는 연구 초기에 (투여 간격 1-2) 및 연구 종료 시점(투여 간격 11-12)에서 쌍을 이루는 트로프 및 피크 농도 둘다에 대해 13.4% 내지 15.8% 범위였다. 이들 결과는 최소 가변성 및 일정한 PD 효과를 강조한다.
포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수율/사구체 여과율
각각의 투여 간격에서 각각의 KRN23 복용 후 14일 및 25일째에 수거된 2시간 뇨 샘플을 사용하여 TmP/GFR을 계산하였다. 평균 TmP/GFR은 도 13에 그래프로 나타낸다.
TmP/GFR은 KRN23 매개된 과량의 FGF23의 억제가 인 수준을 증가시키는 제안된 메카니즘이다. TmP/GFR은 혈청 인과 동일한 패턴을 따랐고 이는 KRN23 치료 후 증가된 혈청 인 수준이 주로 신장 근위 세뇨관으로부터의 증가된 인 재흡수 때문임을 시사한다. 모든 투여 간격 및 모든 대상체에서, 평균 TmP/GFR은 기준선(방문 2, 상기 연구의 0일)과 비교하여 14일째에 임상적으로 유의적인 양으로 증가하였고 이어서 다음 투여 전에 이전 복용량 수준을 향해 감소하였다(표 21). 평균 TmP/GFR은 1.564 ± 0.3012의 기준선 수준에서 각각의 투여 간격의 14일째에 2.408 ± 0.7205 mg/dL 내지 2.921 ± 0.5990 mg/dL 범위 내의 수준까지 증가하였고; 기준선으로부터 14일째 변화는 0.849 ± 0.7665 내지 1.352 ± 0.5892 범위였다. 25일째 TmP/GFR 수준은 2.195 ± 0.3819 mg/dL 내지 2.551 ± 0.6538 mg/dL 범위였고, 기준선으로부터의 변화는 0.636 ± 0.3085 내지 1.004 ± 0.6777 범위였다.
Figure pat00021
골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, TmP/GFR 수준은 데이터 컷오프 날짜(방문 8, 투여 간격 2, 25일)(1.650 mg/dL)로부터 완료된 마지막 평가까지 기준선(1.250 mg/dL)으로부터 거의 변화하지 않은 상태로 유지되었고 복용 후 수준은 1.550 내지 2.000 mg/dL 범위였다.
1,25-디하이드록시 비타민 D
KRN23으로 치료받은 대상체에 대한 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 도 14에 그래프로 나타낸다.
각각의 12회 투여 간격 동안에, 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 7일까지 최대 수준까지 증가하였고 이어서 다음 투여 전에 기준선에 상응하는 수준까지 감소하였다. 제1 투여 간격에서 마지막 투여 간격까지 시간 경과에 따른 1,25(OH)2D에 대한 감소된 피크 수준을 향하는 경향이 있다(표 22). 기준선(방문 2, 제1 단계 1/11 임상 연구의 0일)에서 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 36.4 ± 12.64였고 각각의 투여 간격 7일째에 53.1 ± 20.28 pg/mL 내지 92.0 ± 43.21 pg/mL의 범위 내의 최대치까지 증가하였다. 혈청 1,25(OH)2D 수준에서 기준선으로부터 7일 최대 변화는 연구 전반에 걸쳐 19.6 ± 15.91 pg/mL 내지 63.4 ± 35.52 pg/mL의 범위 내로 유지되었다.
골 서브연구에서 위약으로 치료받은 1명의 대상체에 대해, 1,25(OH)2D 수준은 기준선(67.0pg/mL)에서 데이터 컷오프 날짜(방문 10, 투여 간격 3, 7일)(50.0pg/mL)로부터 완료된 마지막 평가까지 근본적으로 변화되지 않은 상태로 유지되었고 복용 후 수준은 34.0 내지 72.0 pg/mL 범위였다.
Figure pat00022
다른 약동학적 결과
기준선에서 온전한 총 혈청 FGF23 수준의 평균 값을 기록하였다. 총 FGF23 ECLA 분석은 혈청 중에 복합체화된 또는 미결합되든지 상관없이 KRN23의 존재하에 내인성 FGF23을 측정한다. 표준(재조합 인간 FGF23 [rhFGF23]) 및 샘플은 완충액 매트릭스에서 과량의 KRN23으로 항온처리하고 이어서 상기 분석에 의해 검출하였다. 상기 분석은 샘플 중에 모든 내인성 FGF23을 나타내는 KRN23/FGF23 복합체를 측정한다. 상기 분석은 혈청 중 내인성 FGF23/RN23 복합체가 rhFGF23/KRN23 복합체 표준 곡선에 대한 병행 선형 반응을 산출하지 못하기 때문에 제한되고, 따라서, ECLA를 사용하는 총 FGF23에 대한 모든 결과는 표준 곡선에 상대적이고 내인성 FGF23 농도에서의 증가 또는 감소 경향을 기재하기 위해서만 사용될 수 있다.
제1 단계 I/II 임상 시험에서 KRN23으로 치료받아야 하는 대상체에 대해, 온전한 총 평균 혈청 FGF23 수준은 KRN23을 사용한 임의의 치료 전에 기준선(방문 2, 제1 단계 I/II 임상 연구에서 0일)에서 94.7 ± 105.19 pg/mL였다. KRN23 치료 연구 완료 후, 상기 값은 제2 단계 I/II 임상 시험(방문 1, 투여 간격 1, 0일)에서 제1 방문 시점(방문 1, 투여 간격 1, 0일)에 42100.0 ± 31524.88 pg/mL로 증가하였다. 온전한 총 평균 혈청 FGF23은 일반적으로 제2 단계 I/II 임상 시험에서 증가하는 수의 KRN23 복용량과 함께 추가로 증가하였고 방문 45(투여 간격 12, 0일)에서 최대 510818.8 ± 354649.07 pg/mL에 도달하였다(도 15a).
미결합된 FGF23에 대한 검정은 대량의 결합된 FGF23의 존재하에 수행하기 어렵고 유리된 FGF23의 수준이 실제로 순환계에서 부재이거나 단순히 상기 검정에서 와해된건지 신뢰하기 어렵다. 개발된 바와 같은 검정을 사용하여, 미결합된 온전한 FGF23의 평균 수준은 KRN23으로 치료받은 대상체에서 방문 33을 통해 총 온전한 FGF23의 것과 유사한 패턴을 따랐고; 이어서 미결합된 형태의 평균 값은 방문 49에 다시 상승하기 전에 방문 37, 41 및 45에서 감소하였다(도 15b). 평균 미결합된 온전한 FGF23 수준은 기준선에서 103.5 ± 62.77 pg/mL이었고 방문 33에서 25283.3 ± 33810.42 pg/mL로 증가하였고 방문 49에서 25657.9 ± 13461.86 pg/mL로 증가하였다. 미결합된 온전한 FGF23은 KRN23 투여 후 증가하였지만, 전체 온전한 FGF23의 작은 분획물만을 나타냈고; 미결합된 형태의 평균 피크 값은 전체 온전한 FGF23의 5%이다. 따라서, 이것이 상기 의미에서 정확한지를 결정하기가 어렵다.
KRN23 치료는 유리된 것인지의 여부에 상관없이 겉보기 유리된 FGF23은 상기와 관련하여 생체내에서 활성이 아님을 시사하는 겉보기 값이 전체 및 미결합된 온전한 FGF23에서의 겉보기 증가에도 불구하고 증가된 혈청 인 수준을 유도하였다.
혈청 인 및 TmP/GFR에 대한 KRN23 치료 효과와는 대조적으로, 하기 PD 파라미터: 혈청 중 25(OH)D, 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌, 및 iPTH; 또는 2시간 뇨 TRP, 2시간 뇨 칼슘/크레아티닌 비율, 2시간 뇨 FECa, 24시간 뇨 인, 24시간 뇨 칼슘, 24시간 뇨 크레아티닌 및 24시간 뇨 칼슘/크레아티닌 비율을 포함하는 뇨 중 다른 PD 파라미터에 대한 KRN23으로 치료받은 대상체에 대한 시간 경과에 따른 평균 값에서 어떠한 경향도 주지되지 않았다.
평균 에스트라디올, 테스토스테론, 유리된 테스토스테론, 및 KRN23으로 치료받은 대상체에 대해 시간 경과에 따른 SHBG를 또한 측정하였다. 이들 파라미터에서 시간 경과에 따른 평균 값에 대해 어떠한 경향도 주지되지 않았다.
골 바이오마커
골 형성 파라미터: 골 형성 및 재흡수의 바이오마커는 치료 효과의 징후를 제공할 수 있다. 시간 경과에 따른 평균 혈청 BALP, P1NP, 및 오스테오칼신 값을 측정하였다. P1NP는 제1 단계 I/II 임상 시험 연구의 기준선에서 69.6 ± 29.86 ng/mL로부터 방문 17에 최대 170.4 ± 100.79 ng/mL까지 증가하였고, 이는 148.1%의 % 변화 증가를 나타낸다. 상기 값은 방문 33/투여 간격 9/0일째에 155.2 ± 75.95 ng/mL에서 상승된 채로 유지되었다. 혈청 오스테오칼신 및 BALP는 또한 증가하였지만 연구 전반에 걸쳐 덜한 정도로 증가하였다. 이들 데이터는 KRN23이 골형성을 증가시킴을 시사하고 이것은 골 질이 개선될 수 있고 신성구루병 변화가 역전되고 골 형태가 회복되는 메카니즘일 수 있다.
골 재흡수 파라미터: 시간 경과에 따른 평균 혈청 CTx 및 NTx 값을 측정하였다. KRN23으로 치료받은 대상체에 대해, 수치적 증가는 혈청 CTx(방문 1/투여 간격 1/0일에 845.1 ± 345.77 pg/mL로부터 방문 17/투여 간격 5/0일째 1090.5 ± 570.55 pg/mL 및 방문 33/투여 간격 9/0일 1157.2 ± 542.25pg/mL)에서 주지되었다. CTX에서 이들 변화는 기준선으로부터 대략 73% 변화 정도로 있다. NTx는 또한 증가하였다(방문 1/투여 간격 1/0일에 246.2 ± 578.65 nm 골 콜라겐 등가물 [BCE]/mL로부터 방문 17/투여 간격 5/0일에 346.5 ± 611.50 nm BCE 및 방문 33/투여 간격 9/0일에 344.6 ± 566.55 nm BCE까지).
이들 데이터는 KRN23이 골 형성 뿐만 아니라 골 재흡수를 증가시킴을 입증하고 골 리모델링 및 턴오버 + 혈청 인 수준의 정상화에서 상기 증가는 KRN23이 골 질을 개선시키는 주요 생리학적 메카니즘일 가능성이 높다.
효능 결론
본 연구에서, 혈청 인은 효능 종점 및 주요 PD 파라미터인 것으로 간주된다. 이전 치료 기준선에서, 모든 대상체는 < 2.5 mg/dL의 혈청 인 수준을 가졌다. KRN23 투여 후, 최대 PD 효과(피크) 시간은 7일 및 14일째 관찰되었다. KRN23의 제1 투여 후, 대상체 77.1%(7일) 및 81.8% (14일)는 > 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL 표적 범위내에서 증가된 혈청 인 수준을 가졌다. 이러한 피크 효과는 45.5% 내지 81.8% 범위에 이르는 연구 전반에 거쳐 비교적 일정하였다. 표적 범위내 대상체의 %는 일반적으로 7일 및 14일에 유사하였다. > 4.5 mg/dL의 어떠한 혈청 인 수준도 연구에서 임의의 시점에서 임의의 대상체에 대해 보고되지 않았다.
약동학
ㆍTmP/GFR은 과량의 FGF23의 KRN23 매개된 억제가 인 수준을 증가시킨다. KRN23이 TmP/GFR을 증가시키는 제안된 메카니즘이고; TmP/GFR에서 증가 정도는 임상적으로 의미있고 혈청 인 증가와 밀접한 상관관계가 있다. 관찰된 PD 효과는 인 재흡수 및 원위 세뇨관 수준 혈청 인을 증가시켜 목적하는 임상적 효과를 성취함에 의해 KRN23 작용의 가능한 메카니즘을 나타낸다.
ㆍ 각각의 12회 투여 간격 동안에, 평균 혈청 1,25(OH)2D 수준은 7일까지 최대 수준까지 증가하였고 이어서 다음 투여 전에 기준선에 상응하는 수준까지 감소하였다. 1,25 비타민 D는 KRN23의 작용 메카니즘과 친밀하게 관련된 또 다른 PD 파라미터이고 또한 동일한 일시적 프로필: 복용후 신속한 증가, 7일째 정점에 도달한 후 증가하였고 투여 간격의 종점에서 기준선 수준을 향해 복귀하였다.
ㆍ 모든 다른 대사적 파라미터: 25(OH)D, 총 칼슘, 이온화된 칼슘, 칼시토닌 및 iPTH; TRP, 칼슘/크레아티닌 비율 및 FEECa의 뇨 측정, 및 인, 칼슘, 크레아티닌 및 칼슘/크레아티닌 비율의 24시간 뇨 측정은 상당히 변화하지 않았다. 따라서, 오프 표적 효과는 관찰되지 않았고; 온-표적 PD 파라미터에서 변화, 근본적으로 혈청 인 및 1,25(OH)2D는 칼슘 및 PTH 대사를 변화시키는 것으로 나타나지 않았다.
ㆍ 골 형성의 마커는 유의적으로 증가하였고, 특히, P1NP 및 골 재흡수의 마커, CTx 및 NTx는 또한 덜한 정도이지만 증가하였다. 이들 결과는 KRN23이 XLH를 갖는 환자에서 골 질에서의 개선을 유도할 수 있는 골 리모델링을 증가시킴을 입증한다.
골 무기물화의 최대 네트 생산은 XLH의 치료에서 투여 주기상에서 꾸준히 적당한 수준의 포스페이트를 요구한다. 본 발명은 부분적으로 총 결합된 FGF23 수준에서의 변화가 KRN23을 사용한 치료요법 동안에 일어나 적당한 KRN23 약물 PK에도 불구하고 PD 효과를 여전히 유지하면서 각각의 1개월 주기의 후반 절반 동안 치료 효과의 전형적인 감소 패턴과의 복합체 PK/PD 관계를 유도한다는 관찰을 기준으로 한다.
FGF23 생성은 선행 기술의 데이터에 의해 예상되지 않는 방식으로 PK/PD의 측정으로부터 이로울 수 있는 항-FGF23 제제를 사용한 치료 요법 동안에 증가한다. KRN23 모노클로날 항체 약물 PK 데이터는 매월 주사가 적당한 치료요법일수 있음을 보여주지만, 증가된 수준의 혈장 결합된 FGF23 수준은 혈청 포스페이트 촉진 활성에서의 감소를 제공할 수 있다. 혈청 포스페이트 풀은 총 체중 포스페이트의 1%만을 포함하고 투여 주기의 후반 절반 동안에 네트 골 형성 활성에서의 잠재적 감소를 유도하는 1개월 주기의 후자 절반 동안에 감소하기 시작할 가능성이 높다. 포스페이트 수준은 포스페이트 수준을 지지하기 위해 신체에 의해 유도되는 골로부터 포스페이트 회수의 변화하는 패턴 때문에 신체 중에 네트 포스페이트 균형의 충격을 평가하기에 충분히 감소하지 않을 수 있다. 1개월 마다 투여하고 1개월 마다 2회 투여하지 않도록 교시하는 예상된 PK 예측된 계획에도 불구하고, PD 데이터는 반복적인 투여 동안에 포스페이트의 증가하는 감소를 보여주고 보다 높은 결합된 FGF23 생성은 투여 q2 주의 항-FGF23 제제의 잠재적인 최적화 투여를 유도한다. 이것은 특히 어린이에서 유리할 수 있다.
발생하는 제2 변화는 투여 주기 동안에 1개월 마다 투여 주기의 후자 절단 동안에 포스페이트 수송체 발현이 덜하여 유발될 가능성이 높은 포스페이트 재흡수에서의 가능한 감소이다. 수송체 발현을 증가시키고 감소시키는 주기적 패턴은 덜 효율적인 주기적 생산을 유도하고 주기가 수송체 발현을 구동시킴에 따라 Na Pi 공수송체의 파괴를 유도할 가능성이 있고 KRN23의 하강 효과 동안에 수송체가 다시 분해되게 한다. 1개월마다 2회의 보다 빈번한 투여 동안에, FGF23의 보다 효율적인 꾸준한 포획이 FGF23에 대한 1개월 마다 복용 효과에 대한 능가하는 비례로 증가된 안정한 수송체 발현으로부터 포스페이트 재흡수에 대한 누적 네트 효과를 유도한다. 2주마다 수송체의 파괴를 유발하지 않음에 의해, 수송체 단백질 자신의 PK는 수송체의 누적 효과 및 포스페이트 재흡수에서 능가하는 비례적 이득을 유도한다. 따라서, 혈청 포스페이트에 대한 비례적 PD 효과 대신, 빈번한 투여가 감소 없이 NaPi 수송체 축적에 대한 누적 효과 및 현재 보다 높은 성취가능한 포스페이트 수준을 유도한다.
FGF23 관련 장애를 치료하는 기존의 해결책은 FGF23 항체(예를 들어, KRN23)의 1개월 마다 투여이고 이는 단계 1에서 고체 PK 데이터를 기준으로 하고 이는 1개월 마다 투여가 명백히 충분하고 이것이 특히 성인 처럼 덜 포스페이트를 필요로 하는 환자에게 효과적인 복용량일 수 있음을 시사한다. 보다 높은 포스페이트 필요성을 갖는 소아 또는 환자에서, 결합된 FGF23의 증가된 수준 및 포스페이트의 연합된 PD 곡선은 1개월 마다 2회 투여 간격에 의해 최적으로 제공된다.
본 발명은 1개월 보다 차라리 1개월 마다 2회 예상되지 않는 투여 효과에 대한 신규 통찰이다. 이것은 혈청 포스페이트에 대해 그리고 잠재적으로 골 치료 이득에서 AUC에 의한 결정시 1개월 마다 복용 효과를 벗어나거나 이에 비례하는 동일한 총 1개월마다의 투여에 대해 증가되고 보다 안정한 포스페이트 수준이 명백해질 것이다.
실시예 3: KRN23을 사용한 FGF23의 억제는 증가된 골 리모델링을 유도한다
본 발명의 발명자는 성인 및 어린이에서 XLH에 의해 유발되는 구루병의 병리학적 변화를 치료하고 역전시키는데 있어서 FGF23에 대한 항체(예를 들어, KRN23)를 사용한 FGF23 억제의 특이적 효과를 관찰했다. KRN23을 사용한 치료는 이전에 공지된 바와 같이 포스페이트 항상성을 보정한다. 신규하고 예측되지 않은 것은 FGF23의 억제가 P1NP(혈청 1형 프로-콜라겐/N-말단) 및 오스테오칼신과 같은 골 형성의 마커에서 관찰된 증가와 함께 골 리모델링에서 심오한 증가를 활성화시키고 또한 골 재흡수 CTX(카복시-말단 콜라겐 가교결합)의 마커를 증가시킨다는 것이다. 하기 표 23 내지 26을 참조한다. 낮은 골 리모델링은 구루병의 조직병리학적 변화 특징, 구체적으로 무기물화된 골 부재로 인해 골아세포 활성의 부재를 설명하는 긴 "무기물화 지체 시간 및 오스테오이드 및 오스테오이드 벽 두께상의 증가를 반영한다. FGF23의 차단은 신장 포스페이트 재흡수, 1,25 VitD 생성 및 증가된 골 무기물화를 변화시킬 것으로 예상되지만, 임상적 데이터는 또한 골 리모델링(형성 및 재흡수)의 증가가 구루병을 역전시키고 골 구조, 밀도를 복구하고 휨을 예방하는 골 질을 개선시키고 골격의 정상적 형태를 허용함을 시사한다.
골 형성 및 재흡수에서의 증가는 XLH에서 및 특히 구루병에서 근본적인 골 병리학이 치유될 수 있다는 신규 추가의 메카니즘이다. 본 발명은 또한 골 형성 및 재흡수의 마커의 측정이 또한 골의 재생 및 불량한 무기물화 골의 정상적인 라멜라 무기물 골로의 대체를 모니터링하는 방법일 수 있음을 주장한다. 이것은 능동적으로 관리될 수 있기 때문에, KRN23 또는 유사한 FGF23 제제의 투여는 골 치유와 관련된 스코어로서 골 재흡수 및 합성 마커를 기준으로 조절될 수 있다.
XLH의 이전의 치료는 경구 포스페이트 및 칼시트리올 또는 다른 비타민 D 유사체를 사용한 보충 치료요법으로 이루어지고 상기 치료는 XLH 질환의 일부 측면을 개선시킬 수 있지만 골 리모델링을 증가시키지 않고 따라서 이것이 상기 환자에서 구루병을 개선시킬 수 있는지는 불명확하다. 구루병은 XLH를 갖는 성인 환자가 골 통증, 마이크로 및 스트레스 골절, 골절 치유 지연을 갖는지에 대한 이유이다. XLH 모델 마우스에서 FGF23 항체를 투여하는 이전의 연구에서 생검 데이터는 구루병으로부터 정상 골로의 변화 및 조직형태 계측 골 리모델링에서의 변화를 보여준다. 문헌[Aono et al. (Therapeutic Effects of Anti-FGF23 Antibodies in Hypophosphatemia Rickets/Osteomalacia. J Bone Miner Res. 2009)]을 참조한다.
본 발명은 이들 임상 합병증을 개선시키기 위해, 골 리모델링을 활성화시킬 필요가 있음을 지적한다. 상기 효과는 현재 치료 표준물로는 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명은 골 리모델링을 활성화시킴에 의해, XLH와 같은 비정상적 FGF23 신호 전달로 인한 장애를 치료하는 새로운 방법을 제공한다. 예를 들어, 도 16에 따라, XLH 환자에서, 증가된 FGF23 폴리펩타이드는 감소된 혈청 포스페이트 및 1,25(OH)2D를 유도하고, 이것은 감소된 골 무기물화(구루병)을 유도한다. 이어서 구루병은 감소된 골아세포 활성 및 골 리모델링을 유도한다. 결과로서, 환자들은 골 기형, 골절 및 느린 골절 치유와 같은 불량한 골 질 및 통증을 경험한다. KRN23과 같은 항-FGF23 리간드의 투여는 FGF23 신호 전달을 억제하고 혈청 포스페이트 및 1,25(OH)2D를 정상화함에 따라서 증가된 골 무기물화 및 구루병의 보정을 유도한다. 결과로서, 파골세포 및 골아세포 활성 및 골 리모델링은 상향조절되고 불량한 질의 골은 정상 라멜라 골로 대체되어 이는 궁극적으로 복구된 골격 건강 및 골절 치유를 유도한다.
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실시예 4: 무작위화된 개방 표지, 복용량 발견, X-관련된 저인산염혈증(XLH)을 갖는 소아 환자에서 항-FGF23 항체인 KRN23의 약동학적 및 안전성을 평가하기 위한 단계 2 연구
합리적:
X-관련된 저인산염혈증(XLH)은 신장 포스페이트 소모 장애 및 가장 공통된 유전가능한 형태의 구루병이다. XLH 환자에서, 높은 순환 수준의 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)은 신장에서 정상적 포스페이트 재흡수를 손상시킨다. 저인산염혈증 및 낮은-정상 순환계 1,25-디하이드록시 비타민 D(1,25(OH)2D) 수준은 전형적인 생화학적 발견이다. 낮은 혈청 인 수준은 골의 저인산염혈증, 및 신성구루병, 다리의 휨 및 작은 키를 포함하는 관련 기형을 유발한다. 현재 치료 기준(SOC) 치료요법은 활성 비타민 D 대사물의 적당한 복용과 조합된 경구 포스페이트의 하루 다중 복용으로 이루어진다. 고도의 순응 및 모니터링과 함께 취해지는 경우 SOC 치료요법은 골격 질환을 개선시킬 수 있지만 흔히 골 및 성장 기형을 완전히 해결하지 못하고 질환의 병리생리학적 원인인 높은 FGF23 수준에 의해 유도된 신장 포스페이트 소모을 표적화하지 못한다. SOC 치료요법은 또한 신석회증, 고칼슘혈증 및 부갑상선 기능 항진증과 같은 잠재적인 위험을 회피하기 위해 주의 깊은 모니터링을 요구한다. 보다 효율적이고, 안전하고 간편한 치료요법이 명백히 요구된다.
KRN23은 FGF23에 결합하여 이의 활성을 억제하여 정상적인 포스페이트 항상성을 복구함에 의해 XLH를 치료하기 위해 개발된 완전한 재조합 인간 모노클로날 IgG1 항체이다. 3개의 임상적 시험은 XLH를 갖는 성인에서 수행되었다. 단계 1 연구는 KRN23의 약역학적(PK) 프로필을 확립하였다. 단계 1/2 연구 및 관련 확대 연구는 포스페이트 대사에 대한 KRN23의 약동학(PD) 및 포스페이트-칼슘 미네랄 조절 시스템의 관련 측정을 평가하였다. 이들 연구로부터 안전성 데이터는 단일 및 반복적인 1개월 마다 1.0 mg/kg까지의 복용량의 KRN23이 성인 XLH 대상체에 대해 매우 관용성이었음을 보여주었다. KRN23은 혈청 인 수준을 충분히 증가시킴으로써 골 생리, 구조 및 기능에서의 개선이 예상된다. 이들 데이터는 XLH와 관련된 가장 중증의 신체적 및 건강 증상을 경험한 어린이에서 KRN23의 치료학적 이득을 평가하기 위해 추가 연구의 개시를 지지한다. 현재, 소아 XLH 환자에서 어떠한 승인된 치료가 없고 의학적 필요성이 고도로 충족되지 않는다.
XLH를 갖는 성인 및 어린이는 동일한 근본적 결함을 갖지만 질환의 상이한 단계에 처해 있다. 어린이에서, 정상적인 인 수준은 골 형성을 촉진시키기 위해 보다 높은 반면, 성인에서 정상적 범위는 보다 낮아 골 형성을 위한 감소된 요구와 일치한다. 따라서, 보다 소량이고 보다 빈번한 투여는 소아 저인산염혈증 환자가 정체기 없이 치료 효과를 최대화하고, 혈청 인 수준이 정상 범위에 가까워지도록 하고 트로프를 최소화하도록 하기 위해 바람직할 수 있다. 상기 단계 2 연구는 소아 XLH 환자에서 다중 복용 및 복용 용법으로 투여되는 KRN23의 PD 및 안전성을 조사한다.
상기 연구는 2개의 기로 이루어진다: 16주 개별 복용 적정기 및 48주 치료기. KRN23의 복용 반응은 3개의 출발 복용 수준에서 평가한다. 1개월 마다(Q4) 및 2주마다(즉, 격주로; Q2)의 투여 용법이 또한 비교된다. KRN23 투여는 개별적으로 혈청 인 수준에 따라 필요시 4주 마다 조정한다. 상기 목표는 칼슘 조절 시스템에서의 변화를 최소화하면서 표적 범위에서 안정한 혈청 인 수준을 성취하는 것이다. 본 연구에서 수집된 데이터는 투여 전략을 확립하고 XLH를 갖는 어린이에서 단계 3 임상 시험을 위해 설계 및 종점 선택을 위한 정보를 제공한다.
목적
연구 목적은 다음과 같다:
ㆍ 소아 XLH 환자에서 안전성 및 PD 효과를 기준으로 KRN23의 복용량 및 투여 용법을 동정하는 것
ㆍ 이소성 무기물화 위험, 심혈관 효과 및 면역원성 프로필을 포함하는 XLH를 갖는 어린이의 치료를 위한 KRN23의 안전성 프로필을 확립하는 것
ㆍ 소아 XLH 환자에서 1개월 마다(Q4) 및 2주 마다(Q2) 복용 용법으로 시험된 KRN23의 PK/PD를 특징 분석하는 것
ㆍ 소아 XLH 환자에서 골 건강의 마커에 대한 KRN23 치료의 PD 효과를 결정하는 것
ㆍ 골 건강 및 기형, 근력 및 운동 기능에 대한 KRN23의 임상 효과의 예비 평가를 수득하는 것 및
ㆍ 소아 XLH 환자에서 통증, 장애 및 삶의 질을 포함하는, 환자 보고된 결과에 대한 KRN23의 효과의 예비 평가를 수득하는 것
연구 설계 및 방법:
본 연구는 무작위화된, 다중센터, 개방 표지, 복용량 발견, 단계 2 연구이다. 상기 연구는 총 64주 동안 1개월 마다(Q4, 28일 ± 3일) 또는 2주마다(Q2, 14일 ± 2일) 피하(SC) 주사를 통해 투여되는 KRN23의 PD 및 안전성 평가하기 위해 XLH가 있는 5 내지 12세의 사춘기 전 어린이에서 수행된다. 상기 연구는 16주 개별 복용 적정 기간에 이어서 48주 치료기로 이루어진다. 상기 연구는 XLH 및 골 질환의 방사선 사진 증거를 갖는 대략 30명의 소아 환자들을 입회시킨다. 대상체는 무작위화 전에 그리고 연구 지속 기간에 걸쳐 경구 포스페이트 및 비타민 D 대사물 치료요법을 중단할 필요가 있다.
본 연구에서는 3개의 코호트가 있다(n = 코호트 당 10); 각각 Q4(n= 5) 및 Q2(n=5) 투여 그룹. 대상체는 각각의 코호트 내에서 Q4 또는 Q2 투여 용법으로 1:1로 무작위화하고; 무작위화는 대상체 성별로 계층화한다. 성별 균형의 수준을 유지하기 위해, 성별 중 20명 이하의 환자를 연구에 입회시킬 수 있다. 코호트는 후속적으로 입회한다. 제1 코호트는 최저 복용량(0.2 mg/kg Q4 및 0.1 mg/kg Q2)을 조사하고 먼저 입회한다. 상기 소아 집단에서 부가된 예비 측정으로서, 제2 코호트(0.4 mg/kg Q4 및 0.2 mg/kg Q2)는 제1 코호트에서 4번째 대상체가 주 4 방문을 완료할 때까지 투여를 시작할 수 없다. 제3 코호트는 최고 출발 복용량(0.6 mg/kg Q4 및 0.3 mg/kg Q2)으로 투여된다.
초기 16주 적정기는 표적 피크 PD 효과를 성취하기 위해 요구되는 KRN23 복용량을 동정하도록 의도된다. 상기 목표는 표적 범위에서 혈청 인 수준을 유지하는 개별화된 KRN23 복용량을 동정하는 것이지만 복용량 수준은 Q4 용법에 대해 2.0 mg/kg 및 Q2 용법에 대해 1.0 mg/kg을 초과하지 말아야 한다. 본 연구를 위한 표적 단식 혈청 인 범위는 KRN23의 피크 PD 효과를 기준으로 3.5-4.5 mg/dL(1.13-1.45 mmol/L)이다.
상기 복용량은 2주 복용후(피크) 단식 혈청 인 수준을 기준으로 필요시 4주 마다 조정된다. KRN23 복용 적정 도식(표 27)은 피크 단식 혈청 인 수준이 표적 범위의 밖에 있는 경우 가이드라인로서 사용된다. 혈청 인 수준은 상승하지만 적정 시기 말기까지 허용되는 표적 범위에 아직 도달하지 않았고, 상기 적정은 표적에 도달할 때까지 치료기까지 계속될 수 있고, 단, 어떠한 안전성 문제가 없어야 한다.
Figure pat00028
적정 기간 말기에, 30명의 대상체 집단은 필수적으로 2개 그룹의 15명 대상체로 이루어지고 각각은 Q4 주 또는 Q2 주 빈도로 KRN23의 개별적으로 최적화된 투여이다. 안전성 및 선택된 PD 데이터의 분석은 적정기의 말기(16주)에 계획된다. 제2 분석은 치료 결과를 기준선(사전-용량)과 비교하기 위해 제1 24주의 치료기(40주) 후 계획된다. 도 17은 전체 연구 설계의 도식을 제공한다.
대상체의 수:
대략적으로 30명의 소아 대상체는 연구에 입회한다. 철회하거나 상기 연구로부터 제거된 대상체는 케이스별 기준으로 대체될 수 있다.
내포 및 배제를 위한 진단 및 기준:
본 연구에 참여할 적격의 개체는 하기의 기준 모두를 충족해야만 한다:
1) 남성 또는 여성, 5세 내지 12세, 포괄적, 개방 성장 플레이트를 가짐
2) 유방 및 고환 발병(≥ 8세의 어린이에서만 평가됨)을 기준으로 2 이하의 태너(Tanner) 단계
3) 하기중 하나에 의해 지지되는 XLH의 진단:
ㆍ 환자에서 확인된 PHEX 돌연변이 또는 적당한 X-관련된 유전을 갖는 직접 관련된 계열 구성원
ㆍ 카이노스 검정에 의한 혈청 iFGF23 수준 ≥ 30 pg/mL
4) 하기를 포함하는 XLH와 관련된 생화학적 발견:
ㆍ혈청 인 ≤ 2.8 mg/dL(0.904 mmol/L)*
ㆍ연령 조정된 정상 범위내 혈청 크레아티닌*
5) 연령 및 성별에 대한 서있는 키에 의해 정의된 바와 같은 작은 키 < 25%(CDC 2000 당)
6) 손목 및/또는 무릎, 및/또는 대퇴부/경골 휨에서 신성구루병을 포함하는활성 골 질환의 방사선 사진 증거
7) 기록 성장, 생화학적 및 방사선 사진 데이터 및 질환 병력의 수집을 위한 사전 의학적 기록에 대한 접근법의 제공.
8) 임의의 연구 관련 과정 전 서명 또는 구두 동의서(가능한 경우) 및 연구의 특성이 설명된 후 합법적으로 위임된 대표에 의한 서면 사전 동의서
9) 조사자의 의견으로 모든 연구 측면을 완료할 의지 및 완료할 수 있고 연구 방문 스케줄의 고수 및 평가 준수.
하기의 임의의 제외 기준을 충족하는 개체는 연구에 참여할 자격이 없다:
1) 스크리닝 방문 2 전 14일 이내에 약리학적 비타민 D 대사물 또는 유사체(예를 들어, 칼시트리올, 독세르칼시페롤 및 파리칼시톨)의 용도; 세척 제거는 스크리닝 기간 동안 일어나지 않을 것이다
2) 스크리닝 방문 2 전 7일 이내에 경구 포스페이트의 용도; 세척제거는 스크리닝 기간 동안에 일어날 것이다
3) 스크리닝 방문 1 전 7일 이내에 수산화알루미늄 제산제(예를 들어, Maalox® 및 Mylanta®), 전신성 코르티코스테로이드 및 티아지드의 용도
4) 스크리닝 방문 1 전 1년 이내에 성장 호르몬의 용도
5) 스크리닝 방문 1 전 2년 이내에 6개월 이상동안 비스포스포네이트의 용도
6) 하기의 스케일을 기준으로 ≥ 3 등급화된 신장 초음파에 대한 신석회증의 존재:
0 = 정상
1 = 연수 피라미드 주변에 희미한 고반향성 테
2 = 전체 피라미드를 희미하게 채우는 에코우를 갖는 보다 강한 반향적 테
3 = 피라미드 전반에 걸쳐 균일하게 강한 에코우
4 = 결석 형성: 피라미드 말단에 하나의 에코우의 단독 포커스
7) 임상적 시험 기간 내에 스테이플, 8-플레이트 또는 골절술을 포함하는 계획되거나 추천된 정형외과 수술
8) 연령 조정된 정상 제한치 범위 밖의 혈청 칼슘 수준으로서 정의되는 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증*
9) 조사자에 의한 결정시 3원 부갑상선 기능 항진증의 증거
10) 스크리닝 방문 1 전 2개월 이내에 PTH(예를 들어, Sensipar®, cinacalcet)를 억제하기 위한 약물의 용도
11) 조사자의 관점에서 상기 대상체를 불량한 치료의 고위험, 순응도 또는 연구를 완료하지 않은 것에 위치시키는 임의의 병태의 존재 또는 병력.
12) 연구 참여를 방해하거나 안전성에 영향을 미치는 동반 질환 또는 병태의 존재
13) 인간 면역결핍 바이러스 항체, B형 간염 표면 항원 및/또는 C형 간염 항체에 대해 양성
14) 재발 감염 또는 감염 성향 또는 공지된 면역결핍의 병력
15) 스크리닝 방문 1전 90일 이내 치료학적 모노클로날 항체의 용도 또는 임의의 모노클로날 항체에 대한 알레르기 또는 과민성 반응의 병력
16) 조사자의 판단하에 대상체를 부작용에 대한 증가된 위험에 위치하는 KRN23 부형제에 대해 임의의 과민성의 존재 또는 병력.
17) 스크리닝전 30일 이내에 임의의 조사적 생성물 또는 조사적 약물처리 장치의 용도, 또는 모든 스케줄된 연구 평가의 완료 전 임의의 조사적 제제에 대한 요구.
* 스크리닝 방문 2에서 수집된 밤새 단식(min. 8시간) 값을 기준으로 결정된 기준
조사적 생성물, 투여 복용량 및 방식: KRN23은 10 mg/mL 또는 30 mg/mL의 농도에서 1mL의 KRN23을 함유하는 단일 용도 5-ml 바이알에서 멸균의 투명한 무색 방부제 부재 용액이다. 대상체는 복부, 상부 아암 및 넓적다리로 SC 주사를 통한 연구 약물을 투여받는다: 상기 주사 부위는 각각의 주사와 함께 교대한다. 대상체는 후속적으로 최저 복용 그룹으로 개시하는 코호트로 입회하고 최저 복용 그룹으로 개시하고 투여 용법(Q2 또는 Q4)(도 21)으로 무작위화하고 이어서 개별적으로 3.5-4.5 mg/dL(1.13-1.45 mmol/L)의 표적 밤새 단식 혈청 인 범위를 성취하도록 적정한다. 본 프로토콜에서 허용되는 최대 복용량은 Q4 용법에 대해 2.0 mg/kg이고 Q2 용법에 대해 1.0 mg/kg이다.
참조 치료요법, 복용량 및 투여 방식: 연구 설계는 개방 표지이고; 모든 대상체는 조사적 생성물을 투여받는다. 어떠한 위약 또는 참조 치료요법은 본 연구에서 투여되지 않는다.
치료의 지속기간: 연구는 2개의 기로 이루어진다: 16-주 개별 복용 적정 기간에 이어서 48주 치료기. 본 연구에서 치료의 계획된 지속 기간은 64주이다.
평가를 위한 기준:
약동학적c* :
ㆍ 혈청 인
ㆍ 혈청 1,25(OH)2D
ㆍ 뇨 인
* 포스페이트 재흡수: 포스페이트의 신장 관형 최대 재흡수율 대 사구체 여과율의 비율(TmP/GFR), 및 포스페이트의 관형 재흡수(TRP)
* 골 바이오마커: 프로콜라겐 1형 N-프로펩타이드 (P1NP), 1형 콜라겐(CTx)의 카복시-말단 가교 결합된 텔로펩타이드, 및 알칼린 포스파타제(ALP)
8시간의 최소 밤새 단식 시간 후 및 투여 용법 당 약물 투여(적용될 수 있는 경우) 전 수거될 혈액 및 뇨.
효능 - 골 건강:
* 성장: 서있는 키, 앉은 키, 팔 길이 및 다리 길이가 측정된다.
서있는 키를 기준으로 하는 성장 %는 조직학적 데이터가 가용한 경우 치료 전 및 후에 유도된다
* 신성구루병 및 골단(성장판) 기형의 중증도: 질환 특이적 정성 RGI-C(Radiograph Global Impression of Change) 스코링 시스템 및 영양성 신성구루병에 대해 개발된 스케일의 변형된 버젼을 사용하는 양측면 후전위(PA) 손/손목 및 전후방향(AP) 무릎 방사선 사진의 중앙 판독
* 과간(intercondylar) 거리 및 과간(intermalleolar) 거리에 의해 평가되는 보다 낮은 극한 기형. 보다 낮은 극한 기형 및 서있는 긴 다리 필름상에서 관찰된 휨과 관련된 특이적 기형은 또한 정성적 RGI-C 스코어링 시스템을 사용하여 평가된다
* 팔뚝 및 경골의 XtremeCT에 의해 평가되는 바와 같은 피질 및 소주 격실에서 골 미네랄 밀도 또는 내용 (장비의 가용성에 의존하여 선택된 부위에서 수행됨)
효능 - 임상적 결과:
* 보행 능력: 6분 보행 시험(6MWT) 총 거리 및 예측된 정상 %
* 그로스 운동 기능: 달리기 속도, 민첩성 및 강도를 평가하기 위한 운동 숙련의 브뤼닝-오세레트스키(Bruininks-Oseretsky) 시험 - 제2판 (BOT-2) 서브시험
* 근력: 하기의 근육 그룹에서 양측면 손에 의한 동력 측정법(HHD): 그로스 그립, 무릎 굴근, 무릎 신근, 고관절 굴근, 고관절 신근 및 고관절 외향근
* 기능성 장애 및 통증: 기관(Pediatric Orthopedic Society of North America Pediatric Outcomes Data Collection Instrument (POSNA PODCI))
* 건강 관련 삶의 질: 어린이 건강 조사에 대한 SF-10 (SF-10)
약력학적:
* 혈청 KRN23(이전 복용 수준)
안전성 평가: 안전성은 기준선으로부터 스케줄된 시점까지의 임상적으로 유의적인 변화를 포함하는, 부작용(AE) 및 중증 부작용(SAE)의 발생정도, 빈도 및 중증도에 의해 평가된다. 일반적 안전성 변화는 다음을 포함한다:
* 활력 징후 및 체중
* 간격 기록 및 신체 검사
* GFR
* 목적하는 추가의 KRN23/XLH 생화학적 파라미터(혈청 25(OH)D, 아밀라제, 크레아티닌, 및 iFGF23 [총계, 결합된 및 미결합된])를 포함하는 화학, 혈액학 및 뇨분석
* 항-KRN23 항체 시험 및 복용량 제한 독소
* 동시 약물치료
이소성 무기물화 안전성 평가는 다음을 포함한다:
* 신장 초음파
* ECHO 및 ECG
* 혈청 칼슘, 인 및 iPTH; 뇨 칼슘 및 크레아티닌
데이터 모니터링 위원회(Data Monitoring Committee)(DMC): 대사적 골 질환에서 전문지식을 갖는 구성원을 포함하는 독립적 DMC 및 어린이에서 임상 시험의 수행은 시험 전반에 걸쳐 통상의 기반상에서 대상체 안전성을 모니터링하기 위한 자문 능력에서 작용한다. 상기 DMC는 또한 4분기 데이터 검토를 위해 충족한다.
통계학적 방법: 통계학적 평가의 완전한 기재는 통계학적 분석 계획으로 제공된다.
샘플 크기: 코호트 당 10개의 샘플 크기는 0.05 유의성의 2-측면 수준에서 적어도 0.8mg/dL의 기준선으로부터 혈청 인 증가를 검출하여, 0.7 mg/dL이하의 표준 편차를 추정하는 적어도 90% 파워를 제공한다. 추가로, 30명 대상체의 총 샘플 크기(Q4 또는 Q2 용법 당 15명 대상체)는 0.4의 표준 편차 및 0.05의 2-측면 수준의 유의성을 추정하는 2개의 투여 용법 사이의 0.5 mg/dL 차이를 검출하기 위해 적어도 90% 파워를 제공한다. 포스페이트 및 미네랄 조절는 KRN23을 사용하여 지금까지 임상적 경험을 기준으로 적당히 가동된다. 골 건강을 위한 가동 정도는 공지되지 않은 예측된 효과 정도에 의존한다. 그러나, 적어도 포스페이트 조절를 위한 가동은 경구 포스페이트 대체 치료요법과의 이전의 경험을 토대로 개선된 골 건강에 대한 잠재력을 제공해야만 한다.
약동학 및 효능 분석: 2개의 투여 용법을 비교하는 PD 및 효능의 분석은 기준선으로서 0주와 함께 40주 및 64주에서 수행된다. 추가로, PD 및 안전성 데이터는 각각의 코호트를 위해 요약하고 각각의 코호트 후 코호트내 각각의 복용 용법은 적정 기간(16주)을 완료했다. 설명적 통계량은 데이터를 요약하기 위해 사용된다. 연속 변수에 대해, 평균, 표준 오차, 중앙, 최소 및 최대가 제공된다. 별개의 데이터에 대해, 빈도 및 % 분포가 제공된다. 시간 경과에 따른 변화 및 PD 변수와의 효능 연합을 요약하고 평가한다.
안전성 분석: 임의의 양의 연구 약물을 투여받은 모든 대상체는 안전성 분석에 포함된다. 코호트내 각각의 코호트 및 각각의 복용의 안전성이 평가된다.
실시예 1의 다중-복용, 복용 상승 단계 1/2 연구는 성인 XLH 대상체에서 수행하였다. KRN23은 28일마다 1회 투여되는 4개의 대상체내 상승 복용량 (0.05 mg/kg→ 0.1 mg/kg --> 0.3 mg/kg→0.6 mg/kg)의 SC 투여 후 매우 관용성이었다. 표적 범위 (> 2.5 내지 ≤ 3.5 mg/dL)내 혈청 인 수준과 함께 KRN23-치료된 대상체의 비율은 KRN23 복용과 함께 증가하였지만 임의의 시점에서 임의의 대상체에서 정상 범위의 상한치 (4.5 mg/dL)를 초과하지 않았다. 혈청 KRN23 농도와 혈청 인 수준간의 직접적인 PK-PD 관계는 상기 연구에서 주지되었다. 실시예 2의 관련 확대 연구에서, 1개월 마다 투여되는 1.0 mg/kg 이하의 KRN23 복용량은 48주 기간에 걸쳐 성인 XLH 대상체에서 매우 관용성이었다.
XLH를 갖는 성인 및 어린이는 동일한 기본 결함을 갖지만 질환의 상이한 단계에 있다. 어린 시절에, 정상 인 수준은 골 형성을 촉진시키기 위해 높고 성인에서는 정상 범위가 낮아서 골 형성을 위한 요구가 감소한다는 것과 일치한다. XLH의 성공적인 치료는 혈청 인 수준에서의 지속적인 증가를 필요로 한다 (문헌참조: Carpenter et al. 2011). 보다 소량이고 보다 빈번한 투여가 정상 범위에 보다 근접한 혈청 인 수준을 유지하여 치료 효과를 최대화하고 트로프를 최소화하기 위해 소아 저인산염혈증 환자를 위해 바람직할 수 있다. 따라서, 본 연구의 주요 목적은 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 부갑상선 기능 항진증을 회피하면서, 소아 XLH 환자에 대한 최적의 KRN23 투여 용법 둘다를 결정하고 신성구루병 및 관련 임상적 결과를 개선시키는 최적의 허용되는 복용량을 동정하는 것이다.
상기 연구의 복용량 모색 목표는 표적 범위에서 혈청 인 수준을 유지하는 개별화된 KRN23 복용량을 동정하는 것이다. 복용량 모색은 3개의 별개의 투여 코호트에서 점진적으로 수행되고 각각은 상이한 출발 복용 수준 및 복용 용법 (Q4 또는 Q2)을 평가한다. 모든 3개의 코호트에 대한 출발 복용량은 성인 XLH에서 연구된 최고 복용량 미만이다(1개월 마다 투여되는 1mg/kg). 복용량 상승은 혈청 인, 안전성 및 관용성에 대한 PD 효과를 기준으로 적정한다. 투여를 개시하고 16주 기간 상에서 단계적 조절 양상으로 적정하여 정상 범위의 연령 조정된 상한치 미만의 표적 범위에서 혈청 인 수준을 성취한다.
성장하는 어린이에서 인 요구량이 성인에서 보다 높기 때문에, 상기 설계는 Q4 용법 동안 2.0 mg/kg 및 Q2 용법 동안 1.0 mg/kg 정도로 높은 복용량 수준을 증가시키기 위한 단서를 제공한다. 성인 XLH 환자에서 KRN23을 사용한 이전의 연구는 어떠한 "오프 표적" 효과를 보여주지 않았고 따라서 안전성 프로필은 PD 효과, 근본적으로 증가된 혈청 인과 유일하게 관련된 것으로 예상된다. 혈청 인 표적 범위는 정상 범위 상한치 미만으로 한정되기 때문에, 복용량-관련된 안전성 문제의 가능성은 낮다. 이들 이전의 연구로부터 포스페이트 조절에 대한 효능 데이터는 또한 포스페이트 대사가 명백히 상이한 소아 환자들에서의 경우이거나 아닐 수 있는 0.6-1.0 mg/kg 사이의 효과에서 정체기가 있음을 시사한다. 따라서, 상기 프로토콜은 성인 데이터를 기준으로 하는 예상된 복용량이 수용된 안전한 범위 내에서 혈청 인에서의 허용되는 증가를 성취하기에 부적절한 경우 제한된 유동성이 증분된 보다 높은 복용량에 적응하도록 하였다.
상기 연구를 위한 표적 단식 혈청 인 범위는 복용후 대략 14일인, KRN23의 피크 PD 효과를 기준으로 3.5-4.5 mg/dL(1.13-1.45 mmol/L)이다. 표적 범위는 어린이에서 낮은 범위 내지 중간 범위의 정상 값을 나타낸다. 상기 수준은 신성구루병 및 다른 골 결함을 개선시키기에 충분하고 이소성 무기물화의 위험을 최소화한다. 상기 복용량은 하기 세부적인 적정 계획에 따라 2주 복용 후(피크) 단식 혈청 인 수준을 기준으로 필요시 4주마다 조정한다. 적정 계획(표 28)은 피크 단식 혈청 인 수준이 표적 범위를 벗어나 있는 경우 복용 조정을 위한 가이드라인으로서 사용된다. 혈청 인 수준이 상승하지만 적정기 말기까지 허용되는 표적 범위에 여전히 도달하지 않은 경우, 상기 적정은 표적 범위에 도달할때까지 치료기로 계속할 수 있고 단, 어떠한 안전성 문제도 없다.
Figure pat00029
본 연구에서 치료의 계획 지속기간은 64주이다. 본 연구는 2기로 이루어진다: 16주 개별 복용량 적정기에 이어서 48주 치료기.
실시예 5: 소아 단계 2 연구로부터의 예비 결과
본 실시예는 KRN23의 Q2W 투여가 혈청 인 수준에서의 안정하고 일정한 증가를 제공하고 Q4W 투여 용법은 보다 큰 혈청 인 피크 및 트로프를 생성함을 예시한다.
본 실시예에서, 3개의 코호트와 함께 Q2W 치료 그룹에서 18명의 XLH 환자가 있다: (1) 0.1 mg/kg의 출발 복용량을 사용하고, (2) 0.2 mg/kg의 출발 복용을 사용하고 (3) 0.3 mg/kg의 출발 용량을 사용한다. 또한 3개의 코호트와 함께 Q4W 치료 그룹에는 18명의 환자가 있다: (1) 0.2 mg/kg의 출발 복용량을 사용하고, (2) 0.4 mg/kg의 출발 복용량을 사용하고, (3) 0.6 mg/kg의 출발 복용량을 사용한다. 환자들은 연령이 5 내지 12세 범위에 있고 평균 연령은 8.2세이다.
실시예 4에 주지된 바와 같이, 연구의 계획된 지속 기간은 64주이고 2개의 기로 이루어진다: 16-주 개별 복용량 T 적정기에 이어서 48주 치료기. 치료 16주를 통한 Q2W 치료 그룹에서 혈청 인 수준은 도 18에 나타내고 이는 KRN23을 사용한 치료의 16주 동안에 혈청 인 수준에서 비교적 일정하고 안정한 증가를 도시한다. 대조적으로, Q4W 치료 그룹에서 혈청 인 수준은 도 19에 설명된 바와 같이 보다 큰 피크 및 트로프를 보여주었다. 모든 코호트에 걸친 Q2W 치료 그룹 대 Q4W 치료 그룹에서 혈청 인 수준의 병행 비교는 도 20에 도시된다. 24주를 통한 Q2W 및 Q4W 치료 그룹에서 혈청 인 수준의 수치적 도식은 하기 표 29에 나타낸다.
Figure pat00030
혈청 인 수준을 사용한 관찰과 유사하게, Q2W 치료 그룹에서 TmP/GFR 수준은 또한 Q4W 치료 그룹과는 대조적으로 보다 일정하고 보다 안정한 페이스로 증가하였다. 치료 16주를 통한 Q2W 치료 그룹에서 TmP/GFR 수준은 도 21에 나타내고, Q4W 치료 그룹에서 TmP/GFR 수준은 도 22에 나타낸다. 모든 코호트에 걸친 Q2W 치료 그룹 대 Q4W 치료 그룹에서 TmP/GFR 수준의 병행 비교는 도 23에 도시한다. 24주를 통한 Q2W 및 Q4W 치료 그룹에서 혈청 인 수준의 수치적 도식은 하기 표 30에 나타낸다.
Figure pat00031
1,25(OH)2D의 수준은 혈청 인과 유사한 프로필을 따랐다. 28주를 통한 Q2W 및 Q4W 치료 그룹에서 1,25(OH)2D의 수치적 도식은 하기 표 31에 나타낸다.
Figure pat00032
골 바이오마커 혈청 알칼린 포스파타제(ALP)의 수준을 또한 측정하고 도 24에 도시된 바와 같이 2개의 치료 용법에 대해 시간 경과에 따른 감소를 보여주었다.
안전성 측면에서, 어떠한 중증 부작용도 치료 16주를 통해 관찰되지 않았고 중단시키는 부작용이 없었다. 이것은 KRN23이 안전하고 Q2W 및 Q4W 투여 용법의 첫 16주를 통해 매우 관용성이었다. 또한 혈청 및 뇨 칼슘 수준에서 관찰가능한 변화가 없었고 평균 iPTH에서 최소 변화가 있었고 성인에서 관찰된 것과 유사하였다. 마지막으로, FGF23 수준은 하기 표 32에 설명된 바와 같이 KRN23 치료 과정 상에서 증가하는 것으로 나타났다.
Figure pat00033
결론적으로, 혈청 인 수준에서 복용량 반응은 성인 및 소아 환자에서 유사한 것으로 나타나고 주지할만한 피크 및 트로프는 Q2W 용법에서 훨씬 일정하고 보다 안정한 증가와는 대조적으로 Q4W 용법에서 관찰된다. 본 실시예에서 결과는 추가로 1 mg/kg의 KRN23 치료제에 응답한 혈청 인 수준에서 대략 1 mg/dL의 증가를 지적한다. 추가로, TmP/GFR 및 1,25(OH)2D 수준은 일반적으로 Q2W 투여 치료 그룹에서 시간 경과에 따라 보다 안정하고 일정하게 증가하는, Q2W 및 Q4W 투여에 응답하여 혈청 인 수준과 동일한 프로필을 따랐다.
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Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Val Asp Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 10 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C10 antibody light chain <400> 10 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly 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<223> May be His <220> <221> VARIANT <222> (3) <223> May be Thr <400> 11 Arg Xaa Xaa Arg 1 <210> 12 <211> 251 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Leu Gly Ala Arg Leu Arg Leu Trp Val Cys Ala Leu Cys Ser Val 1 5 10 15 Cys Ser Met Ser Val Leu Arg Ala Tyr Pro Asn Ala Ser Pro Leu Leu 20 25 30 Gly Ser Ser Trp Gly Gly Leu Ile His Leu Tyr Thr Ala Thr Ala Arg 35 40 45 Asn Ser Tyr His Leu Gln Ile His Lys Asn Gly His Val Asp Gly Ala 50 55 60 Pro His Gln Thr Ile Tyr Ser Ala Leu Met Ile Arg Ser Glu Asp Ala 65 70 75 80 Gly Phe Val Val Ile Thr Gly Val Met Ser Arg Arg Tyr Leu Cys Met 85 90 95 Asp Phe Arg Gly Asn Ile Phe Gly Ser His Tyr Phe Asp Pro Glu Asn 100 105 110 Cys Arg Phe Gln His Gln Thr Leu Glu Asn Gly Tyr Asp Val Tyr His 115 120 125 Ser Pro Gln Tyr His Phe Leu Val Ser Leu Gly Arg Ala Lys Arg Ala 130 135 140 Phe Leu Pro Gly Met Asn Pro Pro Pro Tyr Ser Gln Phe Leu Ser Arg 145 150 155 160 Arg Asn Glu Ile Pro Leu Ile His Phe Asn Thr Pro Ile Pro Arg Arg 165 170 175 His Thr Arg Ser Ala Glu 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Lys Gly Thr Ala Asp Phe Phe Ala Leu Cys Phe Gly Pro Thr 260 265 270 Leu Ser Phe Gln Leu Leu Asp Pro His Met Lys Phe Arg Gln Leu Glu 275 280 285 Ser Pro Asn Leu Arg Gln Leu Leu Ser Trp Ile Asp Leu Glu Phe Asn 290 295 300 His Pro Gln Ile Phe Ile Val Glu Asn Gly Trp Phe Val Ser Gly Thr 305 310 315 320 Thr Lys Arg Asp Asp Ala Lys Tyr Met Tyr Tyr Leu Lys Lys Phe Ile 325 330 335 Met Glu Thr Leu Lys Ala Ile Lys Leu Asp Gly Val Asp Val Ile Gly 340 345 350 Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Met Asp Gly Phe Glu Trp His Arg Gly Tyr 355 360 365 Ser Ile Arg Arg Gly Leu Phe Tyr Val Asp Phe Leu Ser Gln Asp Lys 370 375 380 Met Leu Leu Pro Lys Ser Ser Ala Leu Phe Tyr Gln Lys Leu Ile Glu 385 390 395 400 Lys Asn Gly Phe Pro Pro Leu Pro Glu Asn Gln Pro Leu Glu Gly Thr 405 410 415 Phe Pro Cys Asp Phe Ala Trp Gly Val Val Asp Asn Tyr Ile Gln Val 420 425 430 Asp Thr Thr Leu Ser Gln Phe Thr Asp Leu Asn Val Tyr Leu Trp Asp 435 440 445 Val His His Ser Lys Arg Leu Ile Lys Val Asp Gly Val Val Thr Lys 450 455 460 Lys Arg Lys Ser Tyr Cys Val Asp Phe Ala Ala Ile Gln Pro Gln Ile 465 470 475 480 Ala Leu Leu Gln Glu Met His Val Thr His Phe Arg Phe Ser Leu Asp 485 490 495 Trp Ala Leu Ile Leu Pro Leu Gly Asn Gln Ser Gln Val Asn His Thr 500 505 510 Ile Leu Gln Tyr Tyr Arg Cys Met Ala Ser Glu Leu Val Arg Val Asn 515 520 525 Ile Thr Pro Val Val Ala Leu Trp Gln Pro Met Ala Pro Asn Gln Gly 530 535 540 Leu Pro Arg Leu Leu Ala Arg Gln Gly Ala Trp Glu Asn Pro Tyr Thr 545 550 555 560 Ala Leu Ala Phe Ala Glu Tyr Ala Arg Leu Cys Phe Gly Glu Leu Gly 565 570 575 His His Val Lys Leu Trp Ile Thr Met Asn Glu Pro Tyr Thr Arg Asn 580 585 590 Met Thr Tyr Ser Ala Gly His Asn Leu Leu Lys Ala His Ala Leu Ala 595 600 605 Trp His Val Tyr Asn Glu Lys Phe Arg His Ala Gln Asn Gly Lys Ile 610 615 620 Ser Ile Ala Leu Gln Ala Asp Trp Ile Glu Pro Ala Cys Pro Phe Ser 625 630 635 640 Gln Lys Asp Lys Glu Val Ala Glu Arg Val Leu Glu Phe Asp Ile Gly 645 650 655 Trp Leu Ala Glu Pro Ile Phe Gly Ser Gly Asp Tyr Pro Trp Val Met 660 665 670 Arg Asp Trp Leu Asn Gln Arg Asn Asn Phe Leu Leu Pro Tyr Phe Thr 675 680 685 Glu Asp Glu Lys Lys Leu Ile Gln Gly Thr Phe Asp Phe Leu Ala Leu 690 695 700 Ser His Tyr Thr Thr Ile Leu Val Asp Ser Glu Lys Glu Asp Pro Ile 705 710 715 720 Lys Tyr Asn Asp Tyr Leu Glu Val Gln Glu Met Thr Asp Ile Thr Trp 725 730 735 Leu Asn Ser Pro Ser Gln Val Ala Val Val Pro Trp Gly Leu Arg Lys 740 745 750 Val Leu Asn Trp Leu Lys Phe Lys Tyr Gly Asp Leu Pro Met Tyr Ile 755 760 765 Ile Ser Asn Gly Ile Asp Asp Gly Leu His Ala Glu Asp Asp Gln Leu 770 775 780 Arg Val Tyr Tyr Met Gln Asn Tyr Ile Asn Glu Ala Leu Lys Ala His 785 790 795 800 Ile Leu Asp Gly Ile Asn Leu Cys Gly Tyr Phe Ala Tyr Ser Phe Asn 805 810 815 Asp Arg Thr Ala Pro Arg Phe Gly Leu Tyr Arg Tyr Ala Ala Asp Gln 820 825 830 Phe Glu Pro Lys Ala Ser Met Lys His Tyr Arg Lys Ile Ile Asp Ser 835 840 845 Asn Gly Phe Pro Gly Pro Glu Thr Leu Glu Arg Phe Cys Pro Glu Glu 850 855 860 Phe Thr Val Cys Thr Glu Cys Ser Phe Phe His Thr Arg Lys Ser Leu 865 870 875 880 Leu Ala Phe Ile Ala Phe Leu Phe Phe Ala Ser Ile Ile Ser Leu Ser 885 890 895 Leu Ile Phe Tyr Tyr Ser Lys Lys Gly Arg Arg Ser Tyr Lys 900 905 910 <210> 16 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-FGF23 antibody heavy chain variable region <400> 16 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ile Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Val Asp Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Met 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 17 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-FGF23 antibody light chain variable region <400> 17 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Asp Tyr Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105

Claims (20)

  1. 항-FGF23 리간드를 사용하는 방법으로서,
    유효량의 항-FGF23 리간드를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항-FGF23 리간드의 투여 용법이 상기 대상체에서 상기 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정되는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드의 상기 PD 파라미터가 투여 간격내 AUC 혈청 인, 피크 및 트로프 혈청 인, Tmp/GFR, 혈청 1,25-디하이드록시 비타민 D, 및 혈청 25-하이드록시 비타민 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 항-FGF23 항체, FGF23 안티센스 올리고뉴클레오타이드, FGF23의 소분자 억제제 및 FGF23 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 항-FGF23 항체인, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 및 서열번호 6으로부터 선택되는 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드의 상기 투여 용법이 투여 주기 상에서 사전 결정된 수준의 혈청 인을 제공하는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 투여 용법이 투여 주기 동안에 NaPi 수송체 활성의 감소 없이 NaPi 수송체에 대한 지속적 효과를 제공하는 투여 빈도를 포함하는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 투여 용법이 2주 마다 항-FGF23 리간드를 투여함을 포함하는, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 투여 용법이 골 리모델링(bone remodeling)에서 증가를 제공하는, 방법.
  10. FGF23과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서,
    유효량의 항-FGF23 리간드를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항-FGF23 리간드가 상기 대상체에서 상기 항-FGF23 리간드의 하나 이상의 PD 파라미터를 기준으로 측정되는 투여 용법으로 투여되는, 방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 항-FGF23 항체인, 방법.
  12. 청구항 10에 있어서,
    상기 대상체가 XLH를 갖는, 방법.
  13. 청구항 10에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 항체이고 상기 투여 용법이 2주 마다 상기 항-FGF23 항체를 투여함을 포함하는, 방법.
  14. 청구항 10에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드의 상기 투여 용법이 투여 주기 상에서 사전 결정된 수준의 혈청 인을 제공하는, 방법.
  15. 골 리모델링을 증가시키는 방법으로서,
    유효량의 항-FGF23 리간드를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항-FGF23 리간드가 혈청 1형 프로-콜라겐/N-말단(P1NP) 및 카복시-말단 콜라겐 가교결합(CTX)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 마커의 증가를 유발하는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 대상체가 XLH를 갖는, 방법.
  17. FGF23과 관련된 병태를 치료하는 방법으로서,
    유효량의 항-FGF23 리간드를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 항-FGF23 리간드가 2주 마다 또는 4주 마다 투여되는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 항-FGF23 항체인, 방법.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 대상체가 XLH를 갖는, 방법.
  20. 청구항 17에 있어서,
    상기 항-FGF23 리간드가 항체이고 상기 투여 용법이 2주마다 상기 항-FGF23 항체를 투여함을 포함하는, 방법.
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