KR20210096951A - 루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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Abstract
본 발명은 루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 루테인 및 분산화제를 포함하는 건강기능식품 액상 조성물, 약학 액상 조성물 및 사료 액상 조성물과 상기 액상 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 루테인과 특정 친수성 고분자 분산안정화제를 포함하는 액상 조성물은 루테인이 입자 크기 2,000 nm 이하의 작은 크기로 현탁되어 있어, 유기용매와 계면활성제를 사용 없이도 분산안정성이 우수하며, 종래 유기용매나 계면활성제를 사용하는 경우와 달리, 부작용이 없고 우수한 생체이용율을 가지므로, 건강기능식품이나 약학 조성물, 사료 조성물로 적용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 루테인과 특정 친수성 고분자 분산안정화제를 포함하는 액상 조성물은 루테인이 입자 크기 2,000 nm 이하의 작은 크기로 현탁되어 있어, 유기용매와 계면활성제를 사용 없이도 분산안정성이 우수하며, 종래 유기용매나 계면활성제를 사용하는 경우와 달리, 부작용이 없고 우수한 생체이용율을 가지므로, 건강기능식품이나 약학 조성물, 사료 조성물로 적용하여 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 루테인 및 분산화제를 포함하는 건강기능식품 액상 조성물, 약학 액상 조성물 및 사료 액상 조성물과 상기 액상 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
루테인(Lutein)은 카로티노이드(Carotenoids)의 잔토필류(xanthophyll) 중에서 가장 다량으로 존재하는 색소로, 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 이의 화학식은 C40H56O2이다. 또한, 주황색 결정, 융점은 약 193℃, 빛의 흡수극대 파장은 508,475,445 nm의 특징을 가지는 화합물이다. 이의 동질 이성질체인 제아잔틴(Zeaxanthin)은 하기 화학식 2의 구조로, 루테인은 제아잔틴과 함께 눈의 각막, 동공 및 황반의 주요 구성성분이고, 상기 조직에 존재하는 유일한 카로티노이드임이 최근 연구에 의해 밝혀진 바 있다.
루테인은 피로한 눈의 건강을 도와주는 영양소로, 태양 및 산화에 의한 손상으로부터 눈을 보호해 주는 역할을 한다. 인간의 경우 카로티노이드를 합성하지 못하므로 루테인이 포함된 음식 또는 건강보조식품을 통해 루테인을 섭취할 수 있다. 루테인을 섭취하면 황반색소의 광 밀도가 증가하여 눈 질환이 있는 환자들에서 시각 기능이 개선되며, 눈의 유해활성산소에 의한 시세포 손상에 따른 노화과정을 효과적으로 억제함으로써, 백내장이나 노인성 황반변성(Age-related macular degeneration)과 같은 안구질환의 발생율을 감소시킬 수 있다 ([Bernstein P.S et al., Ophthalmology, 2002(109), 1780-1787] 및 [Kvansakul J et al., Ophthalmic and Physiological Optics, 2006(26), 362-371]). 루테인은 1994년 미국의 보조식품건강교육법안(DSHEA) 및 2008년 KFDA에서 각각 안전한 보조식품 및 건강기능성원료(기능성원료 인정 제2008-28호, 59호)로 인정받음에 따라, 최근 루테인을 이용한 건강음료, 기능성 식품 및 영양보조식품 등이 활발히 개발되고 있다.
한편, 노약자 특히 노인의 경우 정제나 캡슐제와 같은 고체 제제를 복용하기가 곤란한 경우가 있어, 복약 순응도를 개선하기 위해 액상 형태의 약학적 제제의 개발이 요구된다. 하지만, 루테인은 물에 난용성의 성질을 가지며, 지방 및 계면활성제 등에도 용해도가 낮아 약물을 용해시킨 액상 제형으로의 설계에 어려움이 있고, 용해시키기 위해 필요한 지방과 계면활성제 양이 많아 장기 복용 시 위장관 부작용이 발생할 수 있는 문제점이 있다고 보고된다([Hentschel R1, Jorch G. Acute side effects of surfactant treatment. J Perinat Med. 2002;30(2):143-8] 및 [Aulton's Pharmaceutics E-Book: The Design and Manufacture of Medicines, Michael E. Aulton, Kevin M.G. Taylor, Elsevier Health Sciences, 2013. 7. 29] 등).
뿐만 아니라, 루테인은 9개 이상의 이중결합이 있는 불포화 구조를 포함하고 있어 빛, 열, 공기(산소) 등의 환경에 매우 불안정하여 약물을 용해시킨 제형에서 쉽게 분해되는 문제점도 있다.
이러한 경우, 일반적으로 약물을 용해시키지 않고 수용액 중에 고체상태로 현탁시킨 분산 제형이 시도될 수 있다. 약물을 용해시키지 않고 고체상태로 현탁시킬 경우, 열역학적으로 보다 안정하여 높은 화학적 안정성을 확보할 수 있다는 장점이 있다. 하지만, 현탁된 약물의 입자가 10 um 이상으로 큰 경우에는 위장관 내에서의 용출속도가 느려 흡수속도가 늦고 이에 따라 위장관 내 흡수가 떨어지는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 고체상태의 약물을 보다 작은 크기로 고르게 수용액 중에 분산시킨 제형을 설계할 수 있다. 약물이 2,000 nm 이하의 크기인 경우, 고체상태로 액 중에 분산되어 있어 화학적 안정성이 우수한 동시에, 넓은 표면적을 가짐으로써 위장관 내 신속한 용출 및 흡수를 제공할 수 있다. 하지만 넓은 표면적을 가져 큰 값의 표면자유에너지를 보유한 나노현탁제형을 설계하기 위해서는, 적절한 분산화제의 선정과 제조공정의 확보가 필수적으로 요구된다. 적절한 분산화제와 선정과 제조공정의 확보되지 않을 경우 나노현탁제형은 보관 기간 동안 경시적인 층분리, 약물 뭉침, 및 침전 현상이 발생할 수 있다.
Chang 등은 루테인을 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)이라는 유기용매에 용해시킨 후, 분산화제를 포함하는 수용액에 적가 및 약물의 용해도를 떨어트리며 결정을 형성하는 반용매법 (anti-solvent method)를 이용하여 루테인 나노현탁제형을 제조한 바 있다. 이 때, 분산화제로서는 폴리비닐피롤리돈과 포스파티딜콜린 (phosphatidyl choline)이라는 인지질류를 사용하였다. 그러나, 상기 반용매법은 재현성이 떨어지고, 스케일-업(scale-up)이 어렵다는 단점이 있으며, 유기용매를 사용하여 제조하였기 때문에 잔존 유기용매에 의한 독성 및 환경 오염의 이슈가 존재한다.
Mitri 등은 유기용매를 사용하지 않고 로압호모게나이저(High pressure homogenization)라는 탑-다운(top-down) 방법을 이용하여 루테인의 나노현탁제형을 설계한 바 있다. 상기 나노현탁제형은 데실글루코사이드(decyl glucoside, Plantacare® 2000)라는 비이온성 계면활성제를 분산화제로 포함한다. Chang 등과 비교할 때, 상기 선행기술은 유기용매를 사용하지 않는다는 장점이 있으나, 분산화제로 계면활성제를 사용하고 있어 장기간 복용할 경우 심각한 위장관 부작용 일으킬 수 있다는 문제점이 있다. 특히, 대부분의 경우 루테인을 수개월 내지 평생 동안 복용하는 경우가 많기 때문에, 위장관 부작용은 더욱 심각한 문제가 될 수 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 위장관 부작용 이슈가 적은 친수성의 고분자인 특정 분산화제를 이용할 경우, 유기용매와 계면활성제를 사용하지 않아도 루테인을 2,000 nm 이하의 평균 입자도를 가진 미세 크기로 현탁시킬 수 있는 액상 조성물을 제조할 수 있고, 특히 유기용매나 계면활성제를 사용한 경우와 달리 부작용이 없고 안정하며, 용출률과 체내이용률이 현저히 우수하다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
논문 1. Chang D, Ma Y, Cao G, Wang J, Zhang X, Feng J, Wang W. Improved oral bioavailability for lutein by nanocrystal technology: formulation development, in vitro and in vivo evaluation. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2018 Aug;46(5):1018-1024.
논문 2. Mitri K, Shegokar R, Gohla S, Anselmi C, Muller RH. Lutein nanocrystals as antioxidant formulation for oral and dermal delivery. Int J Pharm. 2011 Nov 25;420(1):141-6.
본 발명의 목적은 루테인과 분산화제를 포함하는 건강기능식품 액상 조성물, 약학 액상 조성물, 및 사료 액상 조성물과 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명을 구현하는 본 발명의 양태는, 루테인 및 분산화제를 포함하고, 평균입자도가 2,000 nm 미만의 크기를 가지는 건강기능식품 액상 조성물이다.
하나의 구체예로서, 상기 분산화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카보머 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 루테인은 마리골드 추출물에 포함된 것을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로서, 상기 상기 루테인은 액상 조성물의 총량을 기준으로 0.001 내지 10 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로서, 상기 분산화제는 액상 조성물 총량을 기준으로 0.001 내지 10 w/v%로 포함되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로서, 상기 조성물은 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제, pH 조절제, 착색제, 안정화제, 및 유화제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
다른 하나의 양태는, 루테인 및 분산화제를 포함하고, 평균입자도가 2,000 nm 미만의 크기를 가지는 약학 액상 조성물이다.
또 다른 하나의 양태는, 루테인 및 분산화제를 포함하고, 평균입자도가 2,000 nm 미만의 크기를 가지는 사료 액상 조성물이다.
또 다른 하나의 양태는,
(1) 분산화제를 수용액에 첨가하여 용해시키는 단계;
(2) 상기 (1)에서 제조된 분산화제를 포함하는 수용액에 루테인 또는 이를 포함하는 소재를 분산하는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)에서 제조된 분산액에 충격을 가하여 고체상태의 활성 성분을 미세 현탁시키는 단계를 포함하는, 루테인을 포함하는 액상 조성물의 제조방법이다.
다른 구체예로서, 상기 분산화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카보머 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 루테인과 특정 친수성 고분자 분산안정화제를 포함하는 액상 조성물은 루테인이 입자 크기 2,000 nm 이하의 작은 크기로 현탁되어 있어, 유기용매와 계면활성제를 사용 없이도 분산안정성이 우수하며, 종래 유기용매나 계면활성제를 사용하는 경우와 달리, 부작용이 없고 우수한 생체이용율을 가지므로, 건강기능식품이나 약학 조성물, 사료 조성물로 적용하여 사용할 수 있다.
도 1은 액상 조성물의 제조직후 성상과 원심분리 후 성상을 나타낸 것이다.
본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 출원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
아울러, 본원의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 양태는 루테인 및 분산화제를 포함하는 건강기능식품 액상 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 하나의 양태는 루테인 및 분산화제를 포함하는 약학 액상 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 루테인 및 분산화제를 포함하는 사료 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 용어 "루테인"은 카로티노이드(Carotenoids)의 잔토필류(xanthophyll)에 속한 색소로 화학식은 C40H56O2이고, 주황색 결정, 융점은 약 193℃, 빛의 흡수극대 파장은 508,475,445 nm의 특징을 가진다.
구체적으로, 상기 루테인은 마리골드 추출물에 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 루테인을 포함하는 식물체라면 모두 포함될 수 있다.
상기 루테인은 본 발명에 따른 조성물에 현탁 상태로 포함될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "현탁 상태"는 물질이 실질적으로는 용매 또는 분산매에 거의 용해되어 있지 아니한 상태를 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에서 활성성분인 상기 루테인은 당해 활성성분(즉, 루테인)의 총 함량 중에서 용해된 형태가 차지하는 비율이 10%(w/w) 이하, 바람직하게는 5%(w/w) 이하일 수 있다.
상기 루테인의 용해도가 높아져 경구 액상 제형 중에 용해된 양이 증가되면, 시간이 경과함에 따라 약물의 분해가 증가하여 액상 제형의 안정성이 저하될 수 있다. 따라서, 본 발명에서 상기 루테인이 용해되는 양은 가능한 한 상기 범위 내로 억제되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 루테인은 액상 조성물의 총량을 기준으로, 루테인로서 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.002 내지 1 w/v%, 보다 바람직하게는 0.005 내지 0.5 w/v%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 루테인는 그 함량이 0.001 w/v% 이하인 경우, 환자가 치료 효과를 달성하기 위하여 1,000 mL 이상의 상당히 많은 양의 액상 제형을 하루동안 복용해야 하는 불편함을 해소할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 상기 루테인이 그 함량이 10 w/v% 이하인 경우, 환자가 0.1 mL 이하의 상당히 적은 양의 액제를 복용해야 하기 때문에 겪을 수 있는 용량 조절의 어려움을 해소할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "분산화제"는 큰 입자와 응집한 입자를 분쇄하여 보다 작은 입자와 콜로이드 입자로 만들 때 생성된 미소 입자의 응집을 방지하기 위해 추가하는 물질로, 분산안정화제 또는 분산제와 혼용되어 사용될 수 있고, 이에는 계면 활성제, 고분자 물질 등의 흡착성 물질이나 펩타이저도 포함될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 액상 조성물은 상기 루테인이 분산매 중에 고르게 현탁되도록 하기 위해, 분산화제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl Methylcellulose, 이하, "HPMC"로 약칭) 또는 폴리아크릴릭산 (Poly(acrylic acid), 이하 "카보머"로 약칭) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 현탁화제는 루테인이 액상 조성물 내에서 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 장기 보관 시에도 뭉침, 응집, 침전 형성 등을 막을 수 있다.
상기 HPMC(Hydroxypropyl Methylcellulose)는 셀룰로오스의 메칠에텔 및 하이드록시프로필에텔의 혼합물로, HPMC 내의 메톡시기 및 하이드록시프로필기의 치환도에 따라 다양한 종류의 HPMC가 존재한다.
본 발명에서는 HPMC라면 제한되지 않고 사용될 수 있으나, 구체적으로는 유형 2910 (METHOCEL E, 메톡시기 28-30%, 하이드록시프로필기 7-12%), 유형 2906 (METHOCEL F, 메톡시기 27-30%, 하이드록시프로필기 4-8%), 유형 2208 (METHOCEL K, 메톡시기 19-24%, 하이드록시프로필기 4-12%) 또는 유형 1828 (METHOCEL J, 메톡시기 16.5-20%, 하이드록시프로필기 23-32%)의 HPMC가 사용될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니며, 보다 구체적으로는, HPMC 유형 2910, HPMC 유형 2208 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.
상기 카보머는 산성 고분자화합물로 주로 아크릴산이 중합된 것으로, 이를 건조한 것은 정량할 때 카르복실기(COOH ： 45.02) 57.7~63.4%를 함유한다.
카보머는 분자량에 따라 다양한 종류의 등급이 존재하는데, 본 발명에서는 특별히 제한되지 않고 임의의 종류의 카보머가 사용될 수 있다. 예를 들어, 카보머(Carbomer) 910 (분자량 3,000-7,000), 카보머934(분자량 30,500-39,400), 카보머934P (분자량 29,400-39,400), 카보머940 (분자량40,000-60,000), 카보머941 (분자량 4,000-11,000), 카보머1342 (분자량 9,500-26,500)등의 카보머가 사용될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 HPMC 또는 카보머, 또는 이들의 혼합물은 액상 조성물 총량을 기준으로 0.001 내지 10 w/v%, 구체적으로는 0.01 내지 7.0w/v%, 보다 구체적으로는 0.05 내지 5.0 w/v%의 양으로 사용할 수 있다. 분산화제의 함량이 0.001%(w/v) 이하인 경우에는 활성성분의 액상 제형 내 분산성이 저하될 수 있으며, 분산화제의 함량이 10%(w/v) 이상인 경우에는 액상 제제의 점도가 지나치게 증가하여 성상이 겔처럼 변할 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제, pH 조절제, 착색제, 안정화제, 및 유화제로 이루어지는 군으로부터 1종 이상이 선택되어 포함될 있다. 상기 첨가제를 포함함으로써, 본 발명의 액상 조성물은 맛 또는 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
상기 점도 조절제는 최종제품의 점도를 증가 또는 감소시키는 성분으로 제품의 안정성, 질감 및 사용성에 중요한 영향을 미치고, 점도증가제와 점도감소제로 나눌 수 있다. 본 발명에서는 예를 들어, 한천 분말, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카올린, 포비돈, 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌글리콜, 잔탄검, 및 로커스트빈검의 검류로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질이 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않고 공지된 점도 조절제라면 제한 없이 포함될 수 있다.
상기 점도 조절제는 액상 조성물이 일정 점도를 갖도록 액상 조성물 총량을 기준으로 0.001 내지 20 w/v%, 구체적으로는 0.01 내지 10 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 감미제는 액상 제제의 맛을 개선시켜 복약 순응도를 개선할 수 있는 물질로, 예를 들어, 고과당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스, 아세설팜 칼륨, 및 글리세린으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질이 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않고 공지된 감미제라면 제한 없이 포함될 수 있다.
천연 감미제인 단당류, 이당류 및 당알코올류는 액상 조성물에서 감미제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 루테인의 액상 조성물 내에서 활성성분의 응집 및 침전을 억제하여 액상 제형의 물리적 안정성을 동시에 개선할 수 있다. 이러한 단당류, 이당류 및 당알코올류로 사용되는 물질로는, 예를 들어, 단당류로서 글루코즈, 프럭토즈 및 갈락토즈 등을 사용할 수 있고, 이당류로서 슈크로즈(백당), 락토즈 및 말토즈 등을 사용할 수 있고, 당알코올류로서 에리트리톨, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 소르비톨, 또는 자일리톨 등이 사용될 수 있다. 구체적으로는 글루코즈, 프럭토즈, 갈락토즈, 백당, 말토즈, 소르비톨, 자일리톨이 사용될 수 있으며, 상기 단당류, 이당류 또는 당알코올류는 액상 조성물의 총량을 기준으로 5 내지 70 w/v%, 구체적으로는 20 내지 60 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 착향제는 액상 조성물의 복용 시에 향을 느낄 수 있도록 하는 첨가제로서 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 착향제로는 예를 들어, 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향, 종합 과일 향, 바닐라 향, 및 민트 향으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 물질이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않고, 공지된 착향제라면 포함될 수 있다. 상기 착향제는 액상 조성물의 총량을 기준으로 0.1 내지 5 w/v%, 구체적으로는 0.2 내지 3 w/v%의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 보존제는 액상 조성물의 보관 시에 미생물의 증식을 억제할 수 있는 첨가제로, 예를 들어, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 프로필, 소르빈산 칼륨, 및 벤조산 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질이 사용될 수 있다. 보존제는 각각 조성물 총량을 기준으로 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.02 내지 1 w/v%의 양으로 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명의 액상 조성물은 조성물의 산도를 적정 수준으로 조절하는 pH 조절제, 액상 조성물이 색을 나타내게 할 수 있는 착색제, 안정성을 향상시킬 수 있는 안정화제, 액상 조성물의 성상을 개선시킬 수 있는 유화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 액상 조성물은 분산매 또는 용매로서 물을 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 액상 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로,
(1) 카보머 또는 HPMC를 수용액에 첨가하여 용해시키는 단계;
(2) 상기 (1)에서 제조된 분산화제를 포함하는 수용액에 루테인 또는 이를 포함하는 소재를 분산하는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)에서 제조된 분산액에 충격을 가하여 고체상태의 활성 성분을 미세 현탁시키는 단계를 포함하는, 루테인을 포함하는 액상 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 액상 조성물은 예를 들면, 밀링(milling), 균질화(homogenization), 침전, 용매 증발, 동결, 주형 에멀젼 방법(template emulsion technique), 초임계 유체 방법, 나노-전기방사(nano-electrospray), 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 제조될 수 있으며, 그 외 공지된 방법이면 다 적용하여 제조할 수 있다. 상기 밀링은 구체적으로는 습식 밀링(wet milling)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 방법은 루테인의 나노현탁상태의 액상 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서, 루테인과 하나이상의 분산화제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 분산화제는 루테인 입자의 크기 감소 전에, 그 동안에, 또는 그 이후에 루테인과 접촉될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장(沈降場) 흐름 분획법(分劃法)(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란(light scattering) 및 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 공지된 다른 방법에 의해 측정되었을 때, 중량 또는 그 밖의 다른 적절한 측정 단위(measurement technique)(즉, 부피, 개수, 등)에 의할 때, 루테인 입자의 50% 이상이 약 2,000 nm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 루테인의 입자도가 2,000 nm 미만일 경우 통상의 약물이 10 um 이상의 입자도를 가지는 현탁 제형에 비해 높은 용출속도와 양을 제공하여 체내에서 높은 흡수율을 나타낼 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.
실시예 1. HPMC 또는 카보머를 포함하는 루테인의 나노현탁 조성물의 제조(실시예 1 내지 12)
하기 표 1의 조성 및 함량으로 실시예 1 내지 12의 루테인 함유 액상 조성물을 제조한다.
구체적으로, 제조방법은 다음과 같다:
실시예 1 내지 6의 경우, 비커에 멸균 정제수 약 20 mL을 넣고 교반하면서 HMPC 또는 카보머를 가하여 용해하였다. 그 다음 보존제와 감미제를 차례로 가한 뒤, 15분 동안 교반하여 용해하였다. 이후, 루테인을 투입하고, 30분간 교반하였다. 다음으로 프로브 타입의 울트라 소니케이터 (probe-type ultra-sonicator (Vibracell VC-505, Sonics & Materials, Newtown, CT, USA)을 이용하여 13 mm 프로브로 11 watts의 세기로 1분 간격으로 15회 소니케이션하여 제조하였다.
실시예 7 내지 12의 경우, 비드 밀링 기술을 이용하여 루테인 나노현탁액을 제조하였다. 구체적으로, 에펜로르프 튜브에 증류수 1 mL을 가하고, HMPC 또는 카보머를 가하여 용해한 후, 보존제와 감미제를 차례로 가한 뒤, 진탕교반하여 용해하였다. 이후 루테인을 투입하고, 10분간 보르텍싱하였다. 이후 0.3 mm 직경의 지르코니아 비드 1000 mg을 에펜로르프 튜브에 담은 후 ZentriMix 380 R (Andreas Hettich GmbH und Co KG, Tuttlingen, Germany)를 이용하여 1,500 rpm에서 2시간 동안 밀링하여 액상 제형을 제조하였다.
각 성분의 구체적인 함량은 하기 표 1에 따른다.
| 물질 (g) | 배합목적 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 |
| 루테인 (마리골드 추출물 중 5% 함유) (루테인으로서 분량임) | 주성분 | 0.5 | 0.005 | - | - | - | 0.1 |
| 루테인 (순도 87%, 시그마) | 주성분 | - | - | 1.0 | 0.002 | 0.005 | - |
| Methocel E4M | 분산화제 | 3 | 0.5 | ||||
| Methocel K4M | 분산화제 | 0.1 | |||||
| Methocel F4M | 분산화제 | 0.5 | |||||
| Methocel K100LV | 분산화제 | 0.1 | |||||
| Methocel E50LV | 분산화제 | 1 | 0.01 | ||||
| Methocel E5 | 분산화제 | 0.01 | 0.5 | ||||
| 카보머934 | 분산화제 | 2.0 | |||||
| 카보머940 | 분산화제 | ||||||
| 카보머941 | 분산화제 | ||||||
| 소르빈산 칼륨 | 보존제 | 0.03 | - | - | 0.03 | - | 0.03 |
| Methyl paraben | 보존제 | - | 0.02 | 0.02 | - | 0.02 | - |
| Propylene paraben | 보존제 | - | 0.01 | 0.01 | - | 0.01 | - |
| 백당 | 감미제 | - | 20 | - | 70 | - | - |
| 글루코즈 | 감미제 | - | - | 20 | - | - | 60 |
| 슈크랄로즈 | 감미제 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | - | - | - |
| 아스코르브산 | 항산화제 | 1 | 1 | ||||
| 비타민 B군 복합물질 | 항산화제 | 0.1 | 0.1 | ||||
| 수산화나트륨 | pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 용매 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 총량 | - | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL |
| 물질 (g) | 배합목적 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 실시예 11 | 실시예 12 |
| 루테인 (순도 87%, 시그마) | 주성분 | 0.02 | 0.1 | 1.0 | 0.002 | 0.2 | 0.5 |
| Methocel K4M | 분산화제 | 0.2 | |||||
| Methocel K100LV | 분산화제 | 0.3 | |||||
| Methocel E50LV | 분산화제 | 1.5 | |||||
| Methocel E5 | 분산화제 | 1.0 | |||||
| 카보머934 | 분산화제 | 1.0 | |||||
| 카보머940 | 분산화제 | 1.0 | 0.5 | 0.5 | |||
| 카보머941 | 분산화제 | 2.0 | 0.2 | ||||
| 벤조산나트륨 | 보존제 | 0.03 | - | - | 0.03 | - | 0.03 |
| 백당 | 감미제 | - | 20 | - | 70 | - | - |
| 아스코르브산 | 항산화제 | 1 | 1 | - | 1 | ||
| 비타민 B군 복합물질 | 항산화제 | 0.1 | - | 0.1 | |||
| 수산화나트륨 | pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 용매 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 총량 | - | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL |
실시예 2. 다른 분산화제를 포함하는 루테인 현탁 조성물의 제조(비교예 1 내지 11)
하기 표 2의 조성 및 함량으로 비교예 1 내지 11의 루테인 함유 액상 조성물을 제조하였다.
구체적인 제조방법은 상기 실시예 1 내지 6의 제조방법에 준한다.
| 물질 (g) | 배합목적 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 |
| 루테인 (순도 87%, 시그마) | 주성분 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| PVP K17 | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Kollidon VA64 | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Avicel RC 591 | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Hydroxyethyl cellulose HX | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Polyethylene oxide N12K | 분산화제 | 1.0 | |||||
| VIVAPUR MCC | 분산화제 | 1.0 | |||||
| 수산화나트륨 | pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 용매 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 총량 | - | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL |
| 물질 (g) | 배합목적 | 비교예 7 | 비교예 8 | 비교예 9 | 비교예 10 | 비교예 11 | |
| 루테인 (순도 87%, 시그마) | 주성분 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | |
| Agarose | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Xanthan gum | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Carboxy methyl cellulose Sodium | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Kaolin | 분산화제 | 1.0 | |||||
| Methylcellulose (METHOCEL A15) | 분산화제 | 1.0 | |||||
| 수산화나트륨 | pH조절제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | |
| 정제수 | 용매 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | |
| 총량 | - | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | 100 mL | |
실시예 3. HPMC 또는 카보머를 포함하는 루테인의 현탁 조성물의 제조(비교예 12 내지 13)
하기 표 3의 조성 및 함량으로 비교예 1 내지 11의 루테인 함유 현탁 조성물을 제조한다. 해당 조성을 보르텍서를 이용하여 균일하게 혼합하여 제조하였다. 해당 제형은 마시터 사이져를 이용하여 평균 입자도를 분석한 결과 비교예 12와 13의 액상 조성물은 각각 12 um 및 15 um의 입도를 나타내었다.
| 물질 (g) | 배합목적 | 비교예 12 | 비교예 13 |
| 루테인 (순도 87%, 시그마) | 주성분 | 0.2 | 0.2 |
| 카보머940 | 분산화제 | 0.01 | |
| Methocel E50LV | 분산화제 | 0.01 | |
| 수산화나트륨 | pH조절제 | 적량 | 적량 |
| 정제수 | 용매 | 적량 | 적량 |
| 총량 | - | 100 mL | 100 mL |
실험예 1: 조성물의 물리적 안정성 평가
실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 11의 조성물 각각을 에펜도르프 튜브에 담고, 13000 rpm에서 10분간 원심분리하여 물리적으로 불안정할 수 있는 가속 혹은 가혹의 조건을 유도하였다. 원심분리 이후 조성물을 손으로 흔든 후 재분산시킨 후 응집 또는 침전 여부 등을 육안으로 평가하였으며, 입자의 크기를 제타 나노 사이져를 이용하여 측정하였다. 해당 결과를 표 4 및 도 1에 나타내었다. 도 1은 실시예 1, 3, 6, 9와 비교예 1, 4, 7, 10의 성상을 대표적으로 나타내었다.
| 제조직후 성상 | 원심분리 후 성상 | 원심분리 후 입자의 평균 입자도 (nm) | |
| 실시예 1 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 1562.6 nm |
| 실시예 2 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 352.2 nm |
| 실시예 3 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 1364.4 nm |
| 실시예 4 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 450.1 nm |
| 실시예 5 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 512.0 nm |
| 실시예 6 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 623.7 nm |
| 실시예 7 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 210.2 nm |
| 실시예 8 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 360.9 nm |
| 실시예 9 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 520.5 nm |
| 실시예 10 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 274.5 nm |
| 실시예 11 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 452. 3 nm |
| 실시예 12 | 매우 균일한 상태로, 눈에 띄는 입자나 이물이 관찰되지 않음 | 재현탁이 용이하며, 현탁 후 성상이 원심분리 전과 유사함. | 371. 1 nm |
| 비교예 1 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 2 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 3 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 4 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 5 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 6 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 7 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 8 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 9 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 10 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
| 비교예 11 | 약물의 일부 뭉침과 침전이 발견되며, 균일하지 않은 성상을 보임 | 균일한 재현탁이 어려우며, 약물의 뭉침이 크게 증가함. | 성상이 불균일하여 신뢰할 수 있는 값의 측정이 불가함. |
그 결과, 본 발명에 따라 제조된 HMPC 또는 카보머 또는 이들의 혼합물을 포함하는 실시예 1 내지 12의 조성물은 모두 활성성분이 균일하게 분산되어 있는 상태이었으며, 원심분리한 이후에 가라앉은 약물도 역시 손으로 흔들어 줄 경우 쉽게 재현탁되었다. 이후 균일하게 분산된 상태를 유지하였으며 평균입자도 2,000 nm 이하의 입도를 나타내었다.
반면, 비교예 1 및 11의 조성물은 약물이 균일하게 분산되지 못하였으며, 원심분리 후 약물의 응집과 침전이 확연히 증가하였다. 이러한 약물 현탁의 불균일성은 약물 복용의 정확성과 재현성을 저하시키기 때문에 액상 제형 설계에 부적합하다는 것을 시사하는 것이다.
실험예 2: 동물에서의 약동학적 평가
본 발명의 루테인 약학 조성물의 체내 흡수정도를 확인하기 위하여 하기와 같이 약동학적 시험을 실시하였다. 정상 흰쥐 (SD, 6주령, 250 내외)를 3일간 고체 사료와 물을 자유롭게 섭취하는 조건에서 순화하였다. 이후 상기 실시예 11과 비교예 12의 액상 조성물을 존데를 이용하여 루테인으로서 30 mg/kg에 해당하는 양을 투여하였다. 투여 2시간과 4시간 후, 개체의 경정맥에서 혈액 2 ml를 취하여 항응고제(1000 IU/ml, 헤파린, 5 ul)가 첨가된 튜브에 넣고 잘 흔들어 주었다. 제조된 시료는 13000 rpm에서 10분간 원심분리하여 혈장을 취하였다. 이후 혈장 500 ul에 내부표준물질 용액 (아스타잔틴 100 ng/ml) 20 ul를 가한 후 에탄올 1 ml을 가하여 제단백하였다. 이후 헥산 1 ml을 가하고 1분간 볼텍싱하였다. 3,000 rpm에서 5분간 원심분리한 후 상층액을 0.2 ml 취하여 질소 가스 하에서 증발시켰다. HPLC 분석 이동상 150 ul를 가하고 30초간 볼텍싱하여 재용해시킨 후 HPLC에 상층액 100 ul를 주입하였다.
구체적으로, 분석에 사용한 HPLC 분석조건은 다음과 같다.
[HPLC 분석조건]
검출기: UV (446 nm)
컬럼: Inertsil ODS C18 (5 um, 4.6 × 250mm)
이동상: 메탄올 : 아세토니트릴 : = 5 : 95 (V/V/V)
유속: 1.0 ml/분
| 실시예 11 | 비교예 12 | |
| 투여 2시간 후 혈중 농도 (ng/ml) | 18.6 ± 3.5 | 1.8 ± 0.4 |
| 투여 4시간 후 혈중 농도 (ng/ml) | 34.6 ± 7.2 | 8.8 ± 3.7 |
그 결과, 상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 루테인 나노현탁 제형 (실시예 11)은 약물의 입자도가 12 um인 통상의 현탁 제형 (비교예 12)에 비해 유의적으로 높은 혈중 농도, 즉 높은 체내 흡수율을 나타내는 것을 알 수 있었다.
상기 결과를 종합하면, 본 발명에 따른 액상 조성물은 우수한 분산 안정성을 가질 뿐만 아니라, 높은 생체 이용율을 나타내는 것을 확인할 수 있는 바, 이로써 건강기능식품, 약학 조성물 또는 사료 조성물에 적합하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
Claims (10)
- 루테인 및 분산화제를 포함하고, 평균입자도가 2,000 nm 미만의 크기를 가지는 건강기능식품 액상 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분산화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카보머 또는 이들의 혼합물인 것인, 건강기능식품 액상 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 루테인은 마리골드 추출물에 포함된 것인, 건강기능식품 액상 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 루테인은 액상 조성물의 총량을 기준으로 0.001 내지 10 w/v%로 포함되는 것인, 건강기능식품 액상 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분산화제는 액상 조성물 총량을 기준으로 0.001 내지 10 w/v%로 포함되는 것인, 건강기능식품 액상 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 점도 조절제, 감미제, 착향제, 보존제, pH 조절제, 착색제, 안정화제, 및 유화제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 건강기능식품 액상 조성물.
- 루테인 및 분산화제를 포함하고, 평균입자도가 2,000 nm 미만의 크기를 가지는 약학 액상 조성물.
- 루테인 및 분산화제를 포함하고, 평균입자도가 2,000 nm 미만의 크기를 가지는 사료 액상 조성물.
- (1) 분산화제를 수용액에 첨가하여 용해시키는 단계;
(2) 상기 (1)에서 제조된 분산화제를 포함하는 수용액에 루테인 또는 이를 포함하는 소재를 분산하는 단계; 및
(3) 상기 단계 (2)에서 제조된 분산액에 충격을 가하여 고체상태의 활성 성분을 미세 현탁시키는 단계를 포함하는, 루테인을 포함하는 액상 조성물의 제조방법. - 제9항에 있어서, 상기 분산화제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카보머 또는 이들의 혼합물인 것인, 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200010658A KR20210096951A (ko) | 2020-01-29 | 2020-01-29 | 루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200010658A KR20210096951A (ko) | 2020-01-29 | 2020-01-29 | 루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR20210096951A true KR20210096951A (ko) | 2021-08-06 |
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|---|---|---|---|
| KR1020200010658A KR20210096951A (ko) | 2020-01-29 | 2020-01-29 | 루테인을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법 |
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| KR (1) | KR20210096951A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230067746A (ko) | 2021-11-08 | 2023-05-17 | (주) 에이치엔에이파마켐 | 루테인을 유효성분으로 함유하는 액상 조성물 및 사료 조성물 |
-
2020
- 2020-01-29 KR KR1020200010658A patent/KR20210096951A/ko not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 논문 1. Chang D, Ma Y, Cao G, Wang J, Zhang X, Feng J, Wang W. Improved oral bioavailability for lutein by nanocrystal technology: formulation development, in vitro and in vivo evaluation. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2018 Aug;46(5):1018-1024. |
| 논문 2. Mitri K, Shegokar R, Gohla S, Anselmi C, Muller RH. Lutein nanocrystals as antioxidant formulation for oral and dermal delivery. Int J Pharm. 2011 Nov 25;420(1):141-6. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20230067746A (ko) | 2021-11-08 | 2023-05-17 | (주) 에이치엔에이파마켐 | 루테인을 유효성분으로 함유하는 액상 조성물 및 사료 조성물 |
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