KR20210086669A - 엑테이나시딘 유도체를 포함하는 약물 항체 컨쥬게이트 - Google Patents

엑테이나시딘 유도체를 포함하는 약물 항체 컨쥬게이트 Download PDF

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KR20210086669A
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마르샨테 마리아 델 카르멘 큐바스
솔로소 안드레스 프란체스
로자노 알폰소 라토레
바라자 발렌틴 마르티네즈
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파르마 마르 에스.에이.
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Abstract

화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 화학식을 갖는 약물 컨쥬게이트: 식 중 D는 다음 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
Figure pct00416

(I)
식 중 D는 존재할 경우 (X)b에, 또는 존재할 경우 (AA)w에, 또는 존재할 경우 (T)g에, 또는 (L) 공유결합하고; 암의 치료에 유용하다.

Description

엑테이나시딘 유도체를 포함하는 약물 항체 컨쥬게이트
본 발명은 신규 약물 컨쥬게이트, 약물 링커 화합물, 이의 제조 방법, 상기 약물 컨쥬게이트를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 항종양제로서의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 번호 제PCT/EP2018/060868호는 매우 유망한 항종양 활성을 나타내는 새로운 엑티나시딘(ecteinascidin) 유도체를 개시하고 있다. 이러한 특허 출원에 개시된 화합물 중 하나는 현재 고형 종양의 예방 및 치료를 위한 임상1 상 시험 중에 있다.
암의 치료는 암세포를 보다 효율적으로 표적화하고 사멸시키는 약제의 개발로 인해 최근 몇 년 동안 크게 발전하고 있다. 종양을 예를들어 설명하면, 연구자들은 암세포와 같은 표적 세포에 의해 선택적으로 발현되는 세포 표면 수용체 및 항원을 이용하여 종양 특이적 또는 종양 관련 항원에 결합하는 항체를 기반으로 하는 약학적 제제를 개발하고 있다. 이러한 효과를 달성하기 위해, 화학 요법 약물들(chemotherapeutic drugs), 박테리아, 식물 독소 및 방사성 핵종(radionuclides)과 같은 세포독성(cytotoxic) 분자들은 종양 특이적 또는 종양 관련 세포 표면 항원들(tumor-associated cell surface antigens)에 결합하는 단일클론 항체에 화학적으로 연결되고 있다.
따라서, ADC(antibody drug conjugates)는 복잡한 페이로드(payload), 링커 및 항체 구조를 고려할 때 개발에 필요한 도전적 영역을 나타내지만, 추가적인 ADC 제제를 개발해야 할 필요가 여전히 존재한다.
발명의 개요
새로운 활성을 나타내는 약물 컨쥬게이트를 개발할 필요가 있다. 이를 위해, 본 발명은 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 제조에 사용하기 위한 신규 약물 링커 화합물, 본 발명의 신규 약물 컨쥬게이트의 제조 방법, 상기 약물 컨쥬게이트를 함유하는 약학적 조성물과 이의 항종양제로의 용도, 및 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약물 컨쥬게이트를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 첫 번째 양태에 따르면, 본 발명은 약물 컨쥬게이트의 잔여 부분에 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 포함하는 약물 컨쥬게이트를 제공하는데, 상기 약물 컨쥬게이트는 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 화학식으로 표시되며, 여기서:
D는 다음 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
Figure pct00001
여기에서:
D는 존재할 경우 (X)b에, 또는 존재할 경우 (AA)w에, 또는 존재할 경우 (T)g에, 또는 링커기 L에 히드록시기 또는 아민기를 경유하여 공유결합하고;
Y는 -NH- 또는 -0- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이고;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 및
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이며,
단, R4가 수소인 경우 Y는 -0- 이고,
X 및 T는 동일하거나 상이할 수 있는 연장기이고;
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛이고;
L은 링커기이고;
w는 0 내지 12 범위의의 정수이고;
b는 0 또는 1의 정수이고;
g는 0 또는 1의 정수이고;
Ab는 적어도 하나의 항원 결합 사이트(antigen binding site)를 포함하는 모이어티(moiety)이고; 및
n은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)로서 1 내지 20의 범위이다.
본 발명의 두 번째 양태에 따르면, 본 발명은 약물 컨쥬게이트의 잔여 부분에 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 포함하는 약물 컨쥬게이트를 제공하는데, 상기 약물 컨쥬게이트는 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 화학식으로 표시되며, 여기서:
D는 다음 화학식 (IH) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
Figure pct00002
여기서:
상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점이고;
각각의 Y 및 Z는 -NH- 및 -0-에서 독립적으로 선택되고;
R1은 -OH 또는 -CN 이고;
R2는 -C(=0)Ra 그룹이고;
R3은 수소 또는 -ORb 그룹이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되되, 여기서 임의의 치환기는 하나 이상의 치환기 Rx이고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되되, 여기서 임의의 치환기는 하나 이상의 치환기 Rx이고;
치환기 Rx는 적어도 하나의 Ry기에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C12 알킬기, 적어도 하나의 Ry기에 의해 임의 치환될 수 있는 C2-C12 알케닐기, 적어도 하나의 Ry기에 의해 임의 치환될 수 있는 C2-C12 알키닐기, 할로겐 원자, 옥소기, 티오기, 시아노기, 니트로기, ORy, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, S(O)Ry, SO2Ry, P(O)(Ry)ORz, NRyRz, NRyCORz, NRyC(=O)NRyRz, NRyC(=NRy)NRyRz, ‘Ry, ORy, OCORy, OCOORy, NRyRz, NRyCORz 및 NRyC(=NRy)NRyRz’로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리에 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기에 의해 치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 포함하는 아르알킬기, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기에 의해 치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 포함하는 아르알킬옥시기, 및 하나 이상의 고리를 가지고, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하며 하나 이상의 치환기 Ry에 의해 임의 치환된 5원 내지 14원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, 상기 어떠한 기에 두 개 이상의 임의 치환기가 있을 경우, 임의 치환기들 Ry는 같거나 다를 수 있는 것이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C12 알킬기, 하나 이상의 고리 내에 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기에 의해 치환된 C1-C12 알킬기를 포함하는 아르알킬기, 및 하나 이상의 고리를 갖는 5원 내지 14원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기에 의해 치환된 C1-C12 알킬기를 포함하고 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X 및 Y는 같거나 다를 수 있는 연장기(extending group)이고;
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛이고;
L은 링커기이고;
w는 0 내지 12 범위의 정수이고;
b는 0 또는 1의 정수이고;
g는 0 또는 1의 정수이고;
여기서 w+b+g는 선택적으로 0 이 아니고
Ab는 적어도 하나의 항원결합 자리(antigen binding site)를 포함하는 모이어티이고; 및
n은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)로서 1 내지 20의 범위이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약물 컨쥬게이트의 잔여 부분에 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 포함하는 약물 컨쥬게이트를 제공하는데, 상기 약물 컨쥬게이트는 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 화학식으로 표시되며, 여기서:
D는 다음 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
Figure pct00003
식 중:
D는 존재할 경우 (X)b에, 또는 존재할 경우 (AA)w에, 또는 존재할 경우 (T)g에, 또는 링커기 L에 히드록시기 또는 아민기를 경유하여 공유결합하고;
Y는 -NH- 또는 -0- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이고;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이며,
단, R4가 수소인 경우 Y는 -0- 이고,
X 및 T는 동일하거나 상이할 수 있는 연장기이고;
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛이고;
L은 링커기이고;
w는 0 내지 12 범위의 정수이고;
b는 1이고;
g는 0 또는 1의 정수이고;
Ab는 적어도 하나의 항원 결합 사이트(antigen binding site)를 포함하는 모이어티(moiety)이고; 및
n은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)로서 1 내지 20의 범위이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약물 컨쥬게이트의 잔여 부분에 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 포함하는 약물 컨쥬게이트를 제공하는데, 상기 약물 컨쥬게이트는 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 화학식으로 표시되며, 여기서:
D는 다음 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
Figure pct00004
식 중:
D는 존재할 경우 (X)b에, 또는 존재할 경우 (AA)w에, 또는 존재할 경우 (T)g에, 또는 링커기 L에 히드록시기 또는 아민기를 경유하여 공유결합하고;
Y는 -NH- 또는 -0- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이며,
단, R4가 수소인 경우 Y는 -0- 이고,
X 및 T는 동일하거나 상이할 수 있는 연장기이고;
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛이고;
L은 링커기이고;
w는 2이고;
b는 1이고;
g는 0 또는 1의 정수이고;
Ab는 적어도 하나의 항원 결합 사이트(antigen binding site)를 포함하는 모이어티(moiety)이고; 및
n은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)로서 1 내지 20의 범위이다.
이하에서 훨씬 상세히 설명 및 예시하겠지만, 본 발명의 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트는 오늘날까지 페이로드로 사용되어 온, 우수한 항종양 활성을 나타내는 3가지 주요 세포독성 약물 패밀리에 기반한 제제에 더해서, 추가적인 약물 컨쥬게이트가 요구된다는 전술한 문제점을 해소하는 돌파구이다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 정의된 약물 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공하며, 여기서 D는 화학식 (IHa) 및 (IHb)로부터 선택된 약물 모이어티이다:
Figure pct00005
여기서 파선, R1, R2, R3, Y, 및 Z는 [화학식 IH]의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물을 제공하며, 여기서:
L1은 다음으로 이루어진 화학식 군으로부터 선택되는 링커이고:
Figure pct00006
각각의 파선은 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
G는 할로, -O-메실 및 -O-토실로부터 선택되고;
J는 할로, 히드록시, -N-숙신이미독시, -O-(4-니트로페닐), -O-펜타플루오로페닐, -O-테트라플루오로페닐 및 -O-C(O)-OR20으로부터 선택되며;
R19는 -C1-C12 알킬렌-, -C3-C8 카르보시클로, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C18 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C18 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C18 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C1-C12 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, -(C3-C8 카르보시클로)-C1-C12 알킬렌-, -C5-C14 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C14 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C14 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고;
R20은 C1-C12 알킬 또는 하나 이상의 방향족 고리들 내에 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로서, 상기 아릴기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환된 것이고;
r은 1-10 범위의 정수이며;
g는 0 또는 1의 정수이고;
b는 0 또는 1의 정수이며;
w는 0-12의 정수이고; 및
각각의 D, Rx, X, T, 및 AA는 본 발명의 첫 번째 양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, b+g+w는 0이 아니다. 다른 구현예에서, b+w는 0이 아니다. 또 다른 구현예에서, w가 0이 아닌 경우, b는 1이다. 또 다른 구현예에서, w가 0인 경우에 b는 1이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 제공하는데; 여기서 D, X, AA, T, L1, b, g 및 w는 각각 본원에 정의된 바와 같고; 그러나 추가로 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물이면 b+w+g는 0이 아니다.
본 발명의 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)는 1 내지 20의 범위이다. 추가적인 구현예에서 n은 1-12, 1-8, 3-8, 3-6, 또는 3-5의 범위이거나, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 바람직하게는 3, 4, 또는 5, 또는 4이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트에 사용하기 위한 약물 모이어티 D를 제공한다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트에서 페이로드로 사용하기 위한 약물 모이어티 D를 제공한다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 항체 약물 컨쥬게이트의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 약물 모이어티 D의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 암, 더욱 좋기로는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발성골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암의 치료를 위한, 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트를 제공한다. 가장 바람직하기게는 상기 암은 유방암이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 암이 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 암은 유방암이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 암, 더욱 바람직하게는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암의 치료를 위한 약제 제조를 위한, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 용도를 제공한다. 가장 바람직하게는 상기 암은 유방암이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 치료적 유효량 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 암, 더욱 바람직하게는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종 및 난소암으로부터 선택된 암의 치료에 사용되기 위한 것이다. 가장 바람직하게는 상기 암은 유방암이다. 본 발명에 따른 키트는 치료적 유효량의 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트 및 선택적으로 암 치료에서 약물 컨쥬게이트의 사용 지침(instructions for use)들을 포함할 수 있는데, 특히, 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암에 대한 사용이 바람직하며, 가장 바람직하게는 유방암에 대한 사용이 좋다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티 Ab를 약물 D와 컨쥬게이트시키는 것을 포함하는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트의 제조 방법이 제공되며, 여기서 약물 D, Ab 및 D는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에 대한 상세한 설명
다음은 본 발명의 모든 측면에 적용된다:
본 발명의 화합물에서, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있다. 하나의 선호되는 알킬기 클래스로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 더욱 선호되는 알킬기로는 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필과 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 부틸은 본 발명의 화합물에서 사용되는 알킬기로 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, 알케닐기는 분지 또는 비분지형이고, 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 좋기로는, 이들 알케닐기 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 더욱 좋기로는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기인 것이 바람직하다. 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐은 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알케닐 그룹이다.
본 발명의 화합물에서, 알키닐기는 분지 또는 비분지형이고, 하나 이상의 삼중 결합을 가질 수 있고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 좋기로는, 이들 알키닐기 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 더욱 좋기로는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 아릴기는 이격 및/또는 융합된 아릴기를 함유하는 복수개의 고리 화합물을 포함하는 단일 또는 복수개의 고리 화합물들이다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 이격되거나 융합된 고리를 함유하고, 6 내지 12개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 바람직한 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 특히 바람직한 아릴기는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 페난트릴 및 치환 또는 비치환된 안트릴을 포함한다.
적절한 헤테로시클릭기는 1 내지 3 개의 분리 및/또는 융합 고리, 및 5 내지 약 18개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족기(heteroaromatic groups) 및 헤테로지방족기(heteroalicyclic groups)를 포함한다. 바람직한 헤테로방향족 및 헤테로지방족기는 5 내지 10개의 고리 원자들을 함유하는데, 가장 바람직하게는 5, 6, 또는 7개의 고리 원자들을 함유하는게 좋다. 본 발명의 적절한 헤테로방향족기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 함유하며, 예컨대, 8-쿠마리닐을 비롯한 쿠마리닐, 8-퀴놀릴을 포함하는 퀴노릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리딜이 여기에 포함된다. 본 발명의 화합물에서 적절한 헤테로지방족기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 함유하며, 예컨대, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 여기에 포함된다.
상기 언급된 기들은 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 보호된 아미노, 보호된 SH, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭과 같은 하나 이상의 적합한 기에 의해 하나 이상의 적절한 위치에서 치환될 수 있는데, 각각의 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭에서 독립적으로 선택될 수 있다. 상기 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록에서 선택될 수 있다. 또한, 치환기에 하나 이상의 R' 기가 있는 경우, 각각의 R' 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 할로겐 치환기는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물에서, R20, Ra, Rb, Rc, Rx, Ry 및 Rz의 정의에 나오는 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 i-프로필기이며, 가장 바람직하게는 메틸기이다. M 및 Q의 정의에서, 이들은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있다. 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필과 n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하는 부틸은 본 발명의 화합물에서 사용되는 알킬기로 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, Ra, Rb, Rc, 및 Rx의 정의에 나오는 알케닐기는 분지 또는 비분지형이고, 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직하게는, 이들 알케닐기 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지형 알케닐기인 것이 좋다. 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐은 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알케닐 그룹이다.
본 발명의 화합물에서, Ra, Rb, Rc, 및 Rx의 정의에 나오는 알키닐기는 분지 또는 비분지형이고, 하나 이상의 삼중 결합을 가질 수 있고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 바람직하게는, 이들 알키닐기 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지형 알키닐기이다.
본 발명의 화합물에서, Rx, Ry 및 Rz의 정의에 나오는 할로겐 치환기는 F, Cl, Br 및 I을 포함하며, 좋기로는 Cl이다.
본 발명의 화합물에서, Rx의 정의에 나오는 5원 내지 14원의 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기는 하나 이상의 고리를 갖되 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 상기 고리(들) 내에 포함하는 헤테로시클릭기이다. 상기 헤테로시클릭기는 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족기일 수 있으며, 이 중 헤테로지방족기는 부분적으로 불포화될 수 있고, 방향족 헤테로시클릭기와 지방족 헤테로시클릭 양자는 모두 1 내지 3개의 이격되거나 융합된 고리를 함유한다. 바람직하게는 헤테로방향족 및 헤테로지방족기는 5 내지 10개의 고리 원자들을 함유한다. 본 발명의 화합물 중 적절한 헤테로방향족기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 함유하며, 예를 들면, 8-퀴놀릴과 이소퀴놀릴을 비롯한 퀴놀릴, 8-쿠마리닐을 비롯한 쿠마리닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리딜이 여기에 포함된다. 본 발명의 화합물에서 적절한 헤테로지방족기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자들을 함유하며, 예를 들면, 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 여기에 포함된다.
본 발명의 화합물에서, Rx 및 R20의 정의에 나오는 아릴기는 이격 및/또는 융합된 아릴기를 함유하고 6 내지 18개의 고리 탄소 원자를 함유하며 임의로 치환된 단일 또는 복수개의 고리 화합물들이다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 이격되거나 융합된 고리를 함유한다. 바람직한 아릴기는 6 내지 12개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 특히 바람직한 아릴기로는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 페난트릴 및 치환 또는 비치환된 안트릴를 포함하고, 가장 바람직한하게는 치환 또는 비치환된 페닐을 포함하며, 여기서 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물에서, Rx, Ry 및 Rz의 정의에 나오는 아르알킬기는 상기 정의 및 예시된 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 상기 정의 및 예시된 알킬기를 포함한다. 바람직한 예로는 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 페닐에틸 및 임의 치환된 나프틸메틸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에서, Rx의 정의에 나오는 아르알킬옥시기는 상기 정의 및 예시된 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 포함한다. 바람직하게, 알콕시 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 아릴기는 6 내지 12개의 탄소 고리를 가지고, 가장 좋기로는 아르알킬옥시기가 임의 치환된 벤질옥시, 임의 치환된 페닐에톡시 및 임의 치환된 나프틸메톡시이다.
본 발명의 화합물에서, Ry 및 Rz의 정의에 나오는 헤테로시클로알킬기는 상기 정의 및 예시된 바와 같은 하나 이상의 헤테로시클릴기에 의해 치환된 상기 정의 예시된 바와 같은 알킬기를 포함한다. 바람직하게, 헤테로시클로알킬기는 1 또는 2개의 고리 내에 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 포함하는 것으로서, 방향족, 또는 부분 포화되거나 완전히 포화된 것일 수 있다. 더욱 바람직하게, 헤테로시클로알킬기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로퓨라닐, 옥사틸, 티아닐, 8-퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 및 벤즈이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴기에 의해 치환된 메틸 또는 에틸기를 포함한다.
본 발명의 화합물에서, R19의 정의에 나오는 알킬렌기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌기이고, M, X, T, 및 R30의 정의에 나오는 알킬렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기이다. 바람직하게, R19의 정의에 나오는 알킬렌기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 더욱 바람직하게, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기이다. M의 경우, 바람직한 것은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기이다. X의 정의 중, X의 정의에 나오는 알킬렌기는 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기인 것이 좋다. T의 경우, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기가 바람직하다. R30의 정의에서, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌기가 바람직하고, 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌기가 가장 바람직하다. 혼동을 피하기 위해, 용어 "알킬렌"은 알칸디일기(alkanediyl groups)를 지칭하기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물에서, R19 및 M의 정의에 나오는 카르보시클로기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로서, 상기 시클로알킬기를 약물 컨쥬게이트의 잔부에 연결시키는 2개의 공유 결합을 시클로알킬 고리 상의 임의 위치에 갖는 것이다. 바람직하게, R19 및 M의 정의에 나오는 카르보시클로기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클로기이다.
본 발명의 화합물에서, R19의 정의에 나오는 아릴렌기는 하나 이상의 고리에 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로서, 상기 아릴렌기를 약물 컨쥬게이트의 잔부에 연결시키는 2개의 공유 결합을 방향족 고리 상의 임의 위치에 갖는 것이다. 바람직하게, R19의 정의에 나오는 아릴렌기는 방향족 고리 시스템의 임의 위치에 2개의 공유 결합을 갖는 1개 이상의 고리 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이며, 가장 바람직하게는 페닐렌기이다.
본 발명의 화합물에서, R19의 정의에 나오는 헤테로시클로기는 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 1 내지 3개의 이격되거나 융합된 고리를 함유하는 헤테로시클릴기로서, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하며, 상기 헤테로시클릭기의 고리계 내의 임의 위치에 2개의 공유 결합을 갖는 것이다. 상기 헤테로시클릭기는 헤테로방향족기 또는 헤테로지방족기일 수 있는 기이며, 후자는 부분적으로 불포화될 수 있다. 바람직하게, R19의 정의에 나오는 헤테로시클로기는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 1 내지 3개의 이격되거나 융합된 고리를 함유하는 헤테로시클릴기로서, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하며, 상기 헤테로시클릭기의 고리계 내의 임의 위치에 2개의 공유 결합을 갖는 것이다.
치환기 상에 임의 치환기 Rx, Ry, 또는 Rz가 두 개 이상 존재할 경우, 각각의 치환기 Rx는 같거나 다를 수 있고, 각각의 치환기 Ry는 같거나 다를 수 있으며, 각각의 치환기 Rz는 같거나 다를 수 있다.
본 발명 일 구체예에 따르면, 상기 D는 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00007
I
식 중:
Y는 -NH- 또는 -0- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 R4가 수소인 경우, Y는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IC의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00008
IC
식 중:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 ID의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00009
ID
식 중:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00010
IE
식 중:
Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00011
IA
식 중:
Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 화학식 IA의 화합물은 R4가 수소인 경우, Y는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IB의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00012
IB
식 중:
Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 -0Rb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물은 R4가 수소인 경우, Y는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00013
IF
식 중:
Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
R1은 -OH 이며;
R2는 -C(=0)Ra 기이고;
R3은 수소 또는 -0Rb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 IF의 화합물은 R4가 수소인 경우, Y는 -O-이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 IG의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
Figure pct00014
IG
식 중:
Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
R1은 -OH 또는 -CN- 이며;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소 또는 -0Rb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 화학식 IG의 화합물은 R4가 수소인 경우, Y는 -O-이다.
상기 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, 또는 IG의 바람직한 화합물은 하기 화학식 a 또는 b의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르일 수 있다:
Figure pct00015
상기 화합물이 화학식 a 또는 화학식 b의 화합물인 경우, R4는 수소가 아닐 수도 있다.
상기 화학식 I, IA, IB, ID, IF, 또는 IG의 바람직한 화합물은 하기 화학식 c의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르일 수 있다:
Figure pct00016
c
여기서:
R1은 -OH 또는 -CN- 이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3은 수소 또는 -0Rb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며; 그리고
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
혼동을 피하기 위해, 상기 화합물은 약물 모이어티 D일 수 있고, 존재할 경우 (X)b에, 또는 존재할 경우 (AA)w에, 또는 존재할 경우 (T)g에, 또는 링커기 L에 히드록시기 또는 아민기를 경유하여 공유결합으로 부착된다. 따라서, 컨쥬게이션될 때, 공유결합은 화합물에 있는 히드록시기 또는 아민기의 양성자를 대체한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
그리고, R1; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
그리고, R1; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
R1은 -OH 이고;
그리고, Y; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, 및 IFb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
R2는 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 -C(=O)Ra 기이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸이다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, Y; R1; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 일반식을 갖는 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; IB, IBa 또는 IBb의 화학식을 갖는 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸이다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 수소가 R3 기에서 가장 바람직하다;
그리고, Y; R1; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고, 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸이다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택된다. 더욱 바람직하게, R4는 -CH2NH2 일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, Y; R1; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH 이며;
R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸이다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, R1; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3는 수소 또는 -ORb 이고, 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3는 수소이며; 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3는 -ORb 이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 또는 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R1; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고, 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택된다. 보다 바람직하게 R4는 -CH2NH2 이다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH 이며;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH 이며;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고, 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며, 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시에서 선택된다. 가장 바람직한 R3은 수소이다;
그리고, R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH 이며;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고, 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택된다. 보다 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고, 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R1; R4; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고, 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R4는 -CH2NH2 일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1; R3; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고, 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이며; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 또는 메톡시이며, 가장 바람직한 R3은 수소이다;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고, 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있다. 보다 바람직하게, R4는 -CH2NH2 일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1; R2; 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH- 이며;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R4; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH- 이며;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 이며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R3; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R1은 -OH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH- 이고;
그리고, R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH 는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, R1; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R1; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH- 이고;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R1; R4; Rc; 및 ProtNH는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1; R3; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1; R2; 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R4; Rc; 및 ProtNH는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R3; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다;
그리고, R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물을 포함하는데, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R1은 -OH 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 일반식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물에서 R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되며; Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게 R4는 -CH2NH2 일 수 있으며, 가장 바람직하게 R4는 -CH2OH 이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
R1은 -OH 이고;
그리고, R2; R3; Ra, 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, IFc, 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, R1; R3; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
일반식 Ic, IDc, IFc, 또는 IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IAc의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IBc의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R1; R2; 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
R1은 -OH 이고;
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
그리고, R3; 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
R1은 -OH 이고;
일반식 Ic, IDc, IFc, 또는 IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IAc의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IBc의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R2; 및 Ra는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 Ic, IDc, IFc, 또는 IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IAc의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IBc의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다;
그리고, R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 일반식(general formula) Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물을 포함하는데, 여기서:
R1은 -OH 이고;
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며; Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다;
일반식 Ic, IDc, IFc, 또는 IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IAc의 화합물에서 R3은 수소이며; 그리고 일반식 IBc의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다.
다음의 바람직한 치환기(가능한 치환기에 의해 허용되는 경우)는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, Ic, IAc, IBc, IDc, IFc, 및 IGc의 화합물에 적용된다:
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R1은 -OH 이다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R3은 수소 또는 -ORb 기이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R3은 수소 및 메톡시이고, 가장 바람직한 R3 기는 수소이다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 수소, -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물에서, I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물의 R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH에서 선택되는 것이 특히 바람직하고; IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 R4는 CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택될 수 있으며; 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 보다 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2에서 선택될 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH 이다.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa의 화합물은 R4가 -CH2OH 또는 -CH2OC(=O)Rc 인 경우 특히 바람직하며, 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물은 R4가 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 인 경우 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, Y는 -NH- 인 것이 특히 바람직하다.
대안적으로, 본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 Y는 -O- 이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
R4는 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc 에서 선택되고;
특히 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa 및 IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고; 및
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
특히 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc, IGc의 화합물, 여기서:
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 Ic, IDc, IFc, IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IAc의 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IBc의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
Ra는 수소에서 선택되고, 그리고 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R4는 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc 에서 선택되고;
그리고,
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C1-C12 알키닐에서 선택된다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R4는 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc 에서 선택되고;
그리고,
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C1-C12 알키닐에서 선택된다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고;
그리고,
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고;
그리고,
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb, IGb의 화합물, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, ID, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc 에서 선택되고;
Ra는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고;
Ra는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc, IGc의 화합물, 여기서:
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 Ic, IDc, IFc, IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IAc 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IBc의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택된다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, IF, IG, Ia, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2OH 이고,
Ra는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고; 그리고
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택된다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, or IBa, ICa, IFa, 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, ID, IF, IG, Ia, IDa, IFa, IGa, Ib, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2OH 이고,
Ra는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고; 그리고
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택된다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH에서 선택되고,
Ra는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고; 그리고,
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH에서 선택되고,
Ra는 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고; 그리고,
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, ID, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2OH 이고;
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
특히 더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, 또는 IGa 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH에서 선택되고;
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
특히 더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2 인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, IF, IG, Ia, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 -ORb 기이고;
R4는 -CH2OC(=O)Rc 이고;
Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, 또는 IGa 화합물이다.
ㆍ화학식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc, 및 IGc의 화합물, 여기서:
일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 Ic, IDc, IFc, 또는 IGc의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시 기이고; 일반식 IAc 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IBc 화합물에서 R3은 메톡시이고; 그리고
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
본 발명에 따른 특히 더욱 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, IF, IG, Ia, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 메톡시이고;
R4는 -CH2OH 이고; 그리고
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, ID, IF, IG, Ia, IDa, IFa, IGa, Ib, IDb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 메톡시이고;
R4는 -CH2OH 이고; 그리고
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 메톡시이고;
R4는 -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고;
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, IGb의 화합물, 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 메톡시이고;
R4는 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고;
Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물, 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, ID, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 메톡시이고;
R4는 -CH2OH 이고;
Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 포함하는 부틸에서 선택된다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
일반식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물에서 R3은 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb 화합물에서 R3은 수소이며; 또는 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 R3은 메톡시이고;
R4는 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH 에서 선택되고;
Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 포함하는 부틸에서 선택되고; 그리고
ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이다.
ㆍ화학식 Ic 또는 IAc, IDc, IFc, 및 IGc의 화합물, 여기서:
일반식 Ic, IAc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
R3은 수소이고; 그리고
Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 포함하는 부틸에서 선택된다.
ㆍ화학식 Ic, IBc, IDc, IFc, 및 IGc의 화합물, 여기서:
일반식 Ic, IBc, IDc, 또는 IFc의 화합물에서 R2는 -C(=O)Ra 기이고; 일반식 IGc의 화합물에서 R2는 아세틸이며;
R3은 메톡시이고; 그리고
Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 포함하는 부틸에서 선택된다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 다음을 포함한다 :
ㆍ화학식 I, IA, IC, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2OH 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, ICa, IFa, 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, ID, IF, IG, Ia, IAa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2OH 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, IDa, IFa, 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -NH- 이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2NH2 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, ICb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
Y는 -O- 이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2NH2 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2OH 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, ICa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
R1은 -OH 이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2OH 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ia, IAa, ICa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이다.
ㆍ화학식 I, IA, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 화합물, 여기서:
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고; 그리고
R4는 -CH2NH2 이다.
가장 바람직한 화합물은 화학식 Ib, IAb, ICb, IDb, IEb, IFb, 또는 IGb의 화합물이다.
ㆍ화학식 Ic 또는 IAc, IDc, IFc, IGc의 화합물, 여기서:
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이다.
ㆍ화학식 Ic 또는 IBc, IDc, IFc, IGc의 화합물, 여기서:
R2는 아세틸이고; 그리고
R3은 메톡시이다.
ㆍ본 발명에 따른 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
특히 바람직한 화학식의 화합물:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
ㆍ 본 발명에 따른 다음 화학식의 화합물:
Figure pct00024
Figure pct00025
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
특히 바람직한 화학식의 화합물:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
더욱 바람직한 화학식의 화합물:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00032
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
본 발명에 따른 추가적으로 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00033
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
추가적으로 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00036
Figure pct00037
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
추가적으로 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
추가적인 바람직한 실시 양태에서, 상이한 치환기에 대해 전술한 선호도가 조합된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물에서 바람직한 치환(가능한 치환기에 의해 허용되는 경우)의 이러한 조합에 관한 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 상기 화합물은 약물 모이어티 D 일 수 있으며 히드록시 또는 아민기를 통해 (X)b(존재할 경우), 또는 (AA)w(존재할 경우), 또는 (T)g(존재할 경우), 또는 (L)에 공유 결합된다. 따라서, 컨쥬게이션 될 때 공유결합은 화합물의 하이드록시기 또는 아민기의 양성자를 대체한다.
본 발명에 따른 바람직한 약물 모이어티는 다음과 같다. 아래에 제시된 (X)b, (AA)w, (T)g 및 (L)의 바람직한 정의는 상기 기술된 모든 약물 모이어티 D 화합물에 적용 가능하다. 본 발명에 따른 바람직한 약물 모이어티는 다음을 포함한다:
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 모이어티, 여기서 L은 다음으로 구성된 군에서 선택된 링커기이다:
Figure pct00040
여기서
상기 파선은 Ab에 대한(우향 파선), 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점이고;
R19는 -C1-C12 알킬렌-, -C3-C8 카르보시클로, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C18 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C18 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C18 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C1-C12 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, -(C3-C8 카르보시클로)-C1-C12 알킬렌-, -C5-C14 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C14 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C14 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고;
R20은 -C1-C6 알킬렌- 기이고;
M은 -C1-C6 알킬렌-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, -(CH2CH2O)s-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-CON(H 또는 C1-C6 알킬)-C1-C6 알킬렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌, 페닐렌 모이어티가 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 페닐렌-C1-C6 알킬렌-, 및 -C1-C6 알킬렌-CON(H 또는 C1-C6 알킬)C1-C6 알킬렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 -N(H 또는 C1-C6 알킬)페닐렌- 및 -N(H 또는 C1-C6 알킬)-(CH2)s로 이루어진 군으로부터 선택되며;
r은 1 내지 10의 범위의 정수; 및
s는 1 내지 10의 정수이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 모이어티, 여기서 L은 다음으로 구성된 군에서 선택된 링커기이다:
Figure pct00041
여기서
상기 파선은 Ab에 대한(우향 파선), 및 존재할 경우 (AA)g에 대한, 또는 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선) 공유결합 지점을 가르킨다;
R19는 -C1-C12 알킬렌-, -O-(-C1-C12 알킬렌-), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C12 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C5-C12 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C12 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C12 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고; 및
R30은 -C1-C6 알킬렌- 기이고;
M은 -C1-C6 알킬렌-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, 및 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
r은 1 내지 6의 범위의 정수이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서 다음 화학식 (IV), (V), 및 (VI)으로부터 선택되는 것인 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00042
식 중:
X 및 Y는 본원에 정의된 연장기;
각각의 AA는 독립적으로 본원에 정의된 아미노산 유닛;
w는 0 내지 12 범위의 정수;
b는 0 또는 1의 정수;
g는 0 또는 1의 정수;
여기서 b + g + w는 선택적으로 0이 아니고;
D는 약물 모이어티;
Ab는 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티;
n은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기의 비(ratio)로서(여기서 L은 화학식 (IV), (V) 또는 (VI)에 정의된 바와 같음) 1 내지 20의 범위이고;
R19는 -C1-C8 알킬렌-, -O-(C1-C8 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C8 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C8 알킬렌-으로부터 선택되고, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고; 및
R30은 -C2-C4 알킬렌- 기; 및
M은 -C1-C3 알킬렌- 및 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-로 이루어진 군에서 선택된다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서 다음 화학식 (IV), (V), 및 (VI)으로부터 선택되는 것인 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00043
식 중:
X 및 T는 같거나 다를 수 있는 연장기;
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛;
w는 0 내지 12의 정수;
b는 0 또는 1의 정수;
g는 0 또는 1의 정수;
여기서 b + g + w는 선택적으로 0이 아니고;
D는 약물 모이어티;
Ab는 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티;
n은 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기의 비(ratio)로서(여기서 L은 (IV), (V) 또는 (VI)에 정의된 바와 같음), 1 내지 20의 범위이고;
R19는 -C1-C6 알킬렌-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 페닐렌-C1-C6 알킬렌-, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되고, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있고, 및 좋기로는 R19은 -C1-C6 알킬렌기이고;
R30은 -C2-C4 알킬렌- 기; 및
M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)- 이다.
ㆍ 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트의 정의에서, L은 상기 기에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고 (AA)w는 화학식 (II)를 갖는 것이 바람직하다:
Figure pct00044
식 중 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선), 및 링커에 대한(우향 파선) 공유결합 지점을 가리키고; 및
R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 벤질, p-히드록시벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸-, 페닐, 시클로헥실,
Figure pct00045
로 이루어진 군에서 선택되고; 및
w는 0 내지 12의 정수이다.
ㆍ 본 발명의 첫 번째 측면에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서, 식 중 L은 상기 기에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, (AA)w는 화학식 (II)을 갖는 것인 약물 컨쥬게이트:
식 중 R21은 출현하는 경우마다 수소, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 벤질, 인돌릴메틸, -(CH2)3NHCONH2,-(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 및 -(CH2)4NHC(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
w는 0 내지 6의 정수이다.
ㆍ 본 발명의 첫 번째 측면에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 a 약물 컨쥬게이트로서 식 중 L은 상기 기에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖는 것인 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00046
파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선) 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커에 대한(우향 파선) 공유결합 지점을 나타낸다;
R22는 메틸, 벤질, 이소프로필, sec-부틸 및 인돌릴메틸로부터 선택되고; 및
R23은 메틸, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로부터 선택된다.
ㆍ 본 발명의 양태에서 b+g+w는 0이 아니다. 추가 실시 양태에서, b + w는 0이 아니다. 또 다른 실시 양태에서, w가 0이 아닐 때, b는 1이다. 또한, 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트에서, L 및 (AA)w는 상기 기들에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것이 바람직하다:
식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨데 Z가 -NH- 인 경우):
-COO-(C1-C6 알킬렌)NH-;
-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
-COO-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-COCH2NH-;
-COO-(C1-C6 알킬렌)S-;
-COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨데 Z가 -O- 인 경우):
-CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-;
-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
-CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-COCH2NH-;
-CONH-(C1-C6 알킬렌)S-;
-CONH-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 및
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서, L 및 (AA)w는 상기 기들에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것인 약물 컨쥬게이트:
식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨데 Z가 -NH- 인 경우):
-COO-(C2-C4 알킬렌)NH-;
-COO-CH2-페닐렌-NH-, 식 중 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임;
-COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-COO-(C1-C6 알킬렌)S-;
-COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨데 Z가 -O- 인 경우):
-CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-;
-COO-CH2-페닐렌-NH-, 식 중 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임;
-CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-CONH-(C2-C4 알킬렌)S-;
-CONH-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-; 및
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서, L 및 (AA)w는 상기 기들에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것인 약물 컨쥬게이트:
식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨데 Z가 -NH- 인 경우):
-COO-CH2-페닐렌-NH-
-COO(CH2)3NHCOOCH2-페닐렌-NH-;
-COO(CH2)3NH-;
-COO(CH2)3-S-;
-COO(CH2)3NHCO(CH2)2S-; 또는
식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨데 Z가 -O- 인 경우):
-COO-CH2-페닐렌-NH-
-CONH(CH2)3NHCOOCH2-페닐렌-NH-;
-CONH(CH2)3NH-;
-CONH(CH2)3-S-;
-CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-; 및
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서, L, (AA)w, 및 (X)b는 상기 기들에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, T는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것인 약물 컨쥬게이트:
-CO-(C1-C6 알킬렌)-NH-;
-CO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-;
-COO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-;
j는 1-25의 정수이고, 및
g는 0 또는 1이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서, L, (AA)w, 및 (X)b는 상기 기들에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, T는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것인 약물 컨쥬게이트:
-CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-;
-CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-;
-COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-;
j는 1-10의 정수이고, 및
g는 0 또는 1이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 컨쥬게이트로서, L, (AA)w, 및 (X)b는 상기 기들에 대한 바람직한 정의에서 정의된 바와 같고, T는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것인 약물 컨쥬게이트:
-CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-;
-CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-;
-COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-;
j는 1-5의 정수이고, 및
g는 0 또는 1이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IGb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물에서 R1은 CN 또는 OH 이고, 화학식 IF, IFa 및 IFb의 화합물에서 R1은 OH이고, 화학식 IF, IFa 및 IFb의 화합물에서 R1은 OH이고, 더욱 좋기로는 R1은 CN인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, R2는 C(=O)Ra 이고, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이며, 더욱 좋기로는 R2는 아세틸인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, R3은 일반식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물에서 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 수소이며; 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이며, 더욱 좋기로는 R3은 수소인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, Y는 -NH- 또는 -O- 인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, Z는 -NH- 또는 -O- 이고, 보다 바람직하게 Z는 -NH- 인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, 식 중:
R1은 -CN 또는 -OH이고;
R2는 -C(=O)Ra 이고, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되며, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
R3은 수소 또는 -ORb 이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이고, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
Y는 -NH- 또는 -O- 이고; 및
Z는 -NH- 또는 -O- 인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, 식 중:
R1은 -CN 또는 -OH이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소 또는 메톡시, 보다 바람직하게는 수소이고;
Y는 -NH- 또는 -O- 이고; 및
Z는 -NH- 또는 -O- 인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, D는 화학식 (IHa) 또는 (IHb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며, 식 중:
R1은 -CN이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고;
Y는 -NH- 또는 -O- 이고; 및
Z는 -NH- 인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, 식 중 D는 하기 화합물에서 선택되거나:
Figure pct00047
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유 결합 사이트인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g가 상기 정의된 바와 같고, 식 중 D는 하기 화합물에서 선택되거나:
Figure pct00048
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유 결합 사이트인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 식 중 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티 Ab가 항원 결합 펩타이드인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티 Ab가 항체, 단일 도메인 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 포함하는 모이어티 Ab가 모노클로날, 폴리클로날 항체 또는 이중특이 항체이고 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 어느 종, 좋기로는 인간, 마우스 또는 토끼로부터 유래하는 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 갖는 모이어티 Ab는 인간 항체, 인간 항체의 항원-결합 단편, 인간화 항체, 인간화 항체의 항원-결합 단편, 키메라 항체, 키메라 항체의 항원-결합 단편, 글리코실화 항체 및 글리코실화 항체 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 갖는 모이어티 Ab는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 여기서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원-결합 단편인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 갖는 모이어티 Ab는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 여기서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 암세포 항원, 바이러스 항원, 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포의 항원, 미생물 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체, 및 좋기로는 암세포 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체인 것인 약물 컨쥬게이트이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 또 다른 바람직한 약물 컨쥬게이트는 L, (AA)w (X)b, and (T)g 및 D가 상기 정의된 바와 같고, 적어도 하나의 항원 결합 사이트를 갖는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 콜투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노투주맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 리파스투주맙, 로르보투주맙, 밀라투주맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 소피투주맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체에 대한 항원 결합 사이트를 포함하고, 더욱 바람직하게는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노투주맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체에 대한 항원 결합 사이트를 포함하고, 더욱 바람직하게는 압식시맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데노수맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 이노투주맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 실투시맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체에 대한 항원 결합 사이트를 포함하는 것인 약물 컨쥬게이트이다. 이들 중, 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노투주맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분인 것이 특히 바람직하고; 또는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 트라투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되는 항원이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 특히 바람직한 약물 컨쥬게이트는 다음을 포함한다:
(a) 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트:
L은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00049
식 중:
파선은 Ab에 대한(우향 파선), 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선) 공유결합 지점을 가리키고;
R19는 -C1-C12 알킬렌-, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C12 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C5-C12 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C12 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C12 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고;
R30은 -C1-C6 알킬렌- 기이고;
M은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 치환될 수 있는 -C1-C6 알킬렌-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)- 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
r은 1 내지 6의 정수이며;
(AA)w는 화학식 (II)를 갖고:
Figure pct00050
식 중 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선) 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커에 대한(우향 파선) 공유결합 지점을 가리키고; 및
R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 벤질, p-히드록시벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸-, 페닐, 시클로헥실,
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
w는 0 내지 12의 정수이며;
식 중 X는 하기로부터 선택된 연장기이며,
여기서 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-(C1-C6 알킬렌)NH-, -COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COO-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COCH2NH-, -COO-(C1-C6 알킬렌)S-, -COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-, -COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COCH2NH-, -CONH-(C1-C6 알킬렌)S-, -CONH-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-;
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
식 중 T는 -CO-(C1-C6 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-25의 정수이고;
g는 0 또는 1이고;
D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며 여기서:
R2는 일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물에서 -C(=O)Ra이고; 일반식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물에서 아세틸이며; Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되며, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
R3은 일반식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물에서 수소 또는 -ORb 기이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 수소이며; 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 -ORb 기이고; Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
식 중 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 인간 항체, 인간 항체의 항원-결합 단편, 인간화 항체, 인간화 항체의 항원-결합 단편, 키메라 항체, 키메라 항체의 항원-결합 단편, 글리코실화 항체 및 글리코실화 항체 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고; 및
n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기의 비(ratio)로서 1 내지 12의 범위이다.
(b) 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00052
식 중:
R19는 -C1-C8 알킬렌-, -O-(C1-C8 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C8 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 및 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C8 알킬렌-으로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고;
R30은 -C2-C4 알킬렌- 기이고;
M은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 치환될 수 있는 -C1-C3 알킬렌-, 및 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카르보시클로)으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(AA)w는 화학식 (II)를 갖고:
Figure pct00053
식 중:
파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선) 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커에 대한(우향 파선) 공유결합 지점을 가리키고;
R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 벤질, 인돌릴메틸, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 및 -(CH2)4NHC(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
w는 0 내지 6의 정수이며;
식 중 X는 하기로부터 선택된 연장기이며,
D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-(여기서 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임), -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-(식 중 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임), -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -CONH-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-;
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-10의 정수이고;
g는 0 또는 1이고;
D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며 여기서:
R2는 아세틸이고;
R3은 일반식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 화합물에서 수소 또는 메톡시이고; 일반식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물에서 수소이며; 일반식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물에서 메톡시이고; 바람직게 R3은 수소이고;
식 중 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 암세포 항원, 바이러스 항원, 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포의 항원, 미생물 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체, 및 좋기로는 암세포 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체에서 선택되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고; 및
n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기 (여기서 L은 화학식 (IV), (V), (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 8의 범위이다.
(c) 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00054
식 중:
R19는 -C1-C6 알킬렌-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 페닐렌-C1-C6 알킬렌-, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되고, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있고, 및 좋기로는 R19은 -C1-C6 알킬렌기이고;
R30은 -C2-C4 알킬렌-기;
M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-;
w는 0 또는 2이되, w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 가지며:
Figure pct00055
식 중 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(좌향 파선) 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 및 링커에 대한(우향 파선) 공유결합 지점을 나타내고;
R22는 메틸, 벤질, 이소프로필, sec-부틸 및 인돌릴메틸로부터 선택되며;
R23은 메틸, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로부터 선택되고;
X는 -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-[상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임], -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C1-C6 알킬렌)S-, -COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-;
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1 이고;
상기 식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH- 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군에서 선택되고, j는 1-5의 정수이고;
g는 0 또는 1이고,
D는 화학식 I, IA, IC, ID, IE, IG, IH, Ia, IAa, ICa, IDa, IEa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IEb, IGb, (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며 여기서:
R1은 CN이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소이고;
Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
Z는 -NH-;
ㆍ 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 콜투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 리파스투주맙, 로르보투주맙, 밀라투주맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 소피투주맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체에 대한 항원결합 자리를 포함하고, 더욱 바람직하게는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 모노클로날 항체에 대한에 대한 항원결합 자리를 포함하며, 더욱 바람직하게는 압식시맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데노수맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 실투시맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 모노클로날 항체에 대한 항원결합 자리를 포함하는 것인 모이어티 Ab이다. 이들 중, 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 또는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 트라투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되는 모노클로날 항체에 대한 항원결합 자리를 포함하는 것인 모이어티 Ab이고; 및
n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기 (여기서 L은 화학식 (IV), (V), (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위이다.
(d) 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00056
식 중:
R19는 -C2-C6 알킬렌-;
R30은 -C2-C4 알킬렌- ;
M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-;
w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖는 것인 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00057
식 중 R22는 이소프로필, R23은 -(CH2)3NHCONH2이고, 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한 공유결합 지점, 또는 약물 모이어티에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한 공유결합 지점(좌향 파선) 또는 링커에 대한 공유결합 지점(우향 파선)을 나타내고;
X는 -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고;
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고; 식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
g는 0 또는 1이고;
D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티:
Figure pct00058
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점이고;
적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되거나, 또는 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되며; 및
n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기(식 중 L은 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위이다.
(e) 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00059
식 중:
R19는 -C2-C6 알킬렌-;
R30은 -C2-C4 알킬렌- ;
M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-;
w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖는 것인 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00060
식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2에서 선택되고, 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한 공유결합 지점, 또는 약물 모이어티에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한 공유결합 지점(좌향 파선), 또는 링커에 대한 공유결합 지점(우향 파선)을 나타내고;
X는 -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고;
b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
g는 0 또는 1이고;
D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티:
Figure pct00061
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유결합 자리이고;
적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되거나, 또는 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되며; 및
n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기(식 중 L은 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위이다.
(f) 화학식 (IV)에 따른 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00062
식 중:
R19은 -C2-C5 알킬렌-;
w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖고:
Figure pct00063
식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 또는 -(CH2)3NHCONH2에서 선택되고, 및 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한 공유결합 지점, 또는 약물 모이어티에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한 공유결합 지점(좌향 파선), 또는 링커에 대한 공유결합 지점(우향 파선)을 나타내고; 및
X는 -COOCH2-페닐렌-NH 기이고,
b는 1이고;
T는 화학식 -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]4-NH-의 연장기이고;
g는 0 또는 1이고;
또는 화학식 (V)의
Figure pct00064
M은 -메틸-시클로헥실렌-이고;
b는 1이고;
w는 0이고;
X는 -(CH2)3S- 및 -(CH2)3NHCO(CH2)2S-에서 선택되는 연장기이고;
g는 0이고;
또는 화학식 (VI)의
Figure pct00065
식 중 R19은 -C2-C5 알킬렌-;
R30는 -C3 알킬렌-;
w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)이고:
Figure pct00066
식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2에서 선택되고, 및 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한 공유결합 지점, 또는 약물 모이어티에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한 공유결합 지점(좌향 파선), 또는 링커에 대한 공유결합 지점(우향 파선)을 나타내고; 및
X는 -COOCH2-페닐렌-NH- 기이고;
b는 1이고;
T는 화학식 -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]4-NH-의 연장기이고;
g는 0 또는 1이고;
D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티:
Figure pct00067
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한 공유결합 지점이고;
적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노투주맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되거나, 또는 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되며; 및
n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기(식 중 L은 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위이고, 바람직하게는 4이다.
g) 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 항체 약물 컨쥬게이트:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및 각각의
Figure pct00072
및
Figure pct00073
는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 각각 독립적으로 선택되고, 및 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 항체 약물 컨쥬게이트는 다음을 제외한다:
Figure pct00074
보다 바람직하게는 항체 약물 컨쥬게이트는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00075
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00076
는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 또는 항원 결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되고,
Figure pct00077
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00078
는 트라스투주맙 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되고,
Figure pct00079
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00080
는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되고, 보다 바람직하게는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00081
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00082
는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00083
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00084
는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00085
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00086
는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되고, 보다 바람직하게는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이다.
h) 다음으로 구성된 군에서 선택된 본 발명에 따른 항체 약물 컨쥬게이트 :
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및 각각의
Figure pct00092
및
Figure pct00093
는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 각각 독립적으로 선택되고, 및 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고; 또는
Figure pct00094
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00095
는 항-CD13 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이다.
보다 바람직하게는 항체 약물 컨쥬게이트는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00096
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00097
는 항-CD13 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이다.
Figure pct00098
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00099
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00100
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00101
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00102
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00103
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00104
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00105
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00106
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00107
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00108
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00109
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00110
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00111
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00112
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00113
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00114
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00115
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이고,
Figure pct00116
식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
Figure pct00117
는 트라스투주맙, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 항체 약물 컨쥬게이트는 단리되거나 정제된 형태여야 한다.
본 발명에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H에 따른 바람직한 화합물에는 다음이 포함된다:
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물로서 식 중 D, X, AA, T, L1, b, g 및 w는 본 발명에서 정의된 바와 같고; 그러나 추가적으로 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물로서 식 중:
L1은 다음 화학식의 링커:
Figure pct00118
식 중:
파선은 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 (X)b에 대한, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R19는 -C1-C12 알킬렌-, -O-(-C1-C12 알킬렌-), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C12 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C5-C12 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C12 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C12 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고;
r은 1-6의 범위의 정수이고; 및
각각의 D, Rx, X, AA, T, b, g, 및 w는 본 발명에서 정의된 바와 같고; 그러나 추가적으로 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물로서 식 중:
L1은 다음 화학식의 링커:
Figure pct00119
식 중:
파선은 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 (X)b에 대한, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R19는 -C1-C8 알킬렌-, -O-(-C1-C8 알킬렌-), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C8 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C8 알킬렌- 으로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고;
(AA)w는 화학식 (II)를 가지며:
Figure pct00120
식 중 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 D에 대한(좌향 파선) 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한(우향 파선)에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
식 중 R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 벤질, 인돌릴메틸, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 및 -(CH2)4NHC-(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 w는 0 내지 6의 정수를 나타내며;
X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것이 바람직한데:
식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 -COO-CH2-페닐렌)-NH, -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-; 또는
식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 -COO-CH2-페닐렌-NH-, -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -CONH-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-;
T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고, 여기서 j는 1-10의 정수이고;
b는 0 또는 1이고;
g는 0 또는 1이고;
여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 약물 모이어티이고; 및 하이드록시 또는 아민기를 통해 공유 결합되고; 또는
화학식 (IHa) 또는 화학식 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체로서:
Figure pct00121
식 중 (IHa) 및 (IHb)의 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 L1에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이며;
R3은 수소 또는 -C(=O)Rb 기이고, 여기서 Rb 는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 임의 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이며;
Y는 -NH- 또는 -O-; 및
Z는 -NH- 또는 -O-이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물로서 식 중:
L1은 다음 화학식의 링커:
Figure pct00122
식 중:
파선은 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 (X)b에 대한, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R19는 -C1-C6 알킬렌-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것인 페닐렌-C1-C6 알킬렌-으로부터 선택되고, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것이고, 좋기로는 R19는 C1-C6 알킬렌기이며;
w는 0 또는 2이고, w가 2인 경우, (AA)w는 화학식 (III)를 가지고:
Figure pct00123
식 중 파선은 존재할 경우 X(좌향 파선)에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한(우향 파선)에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R22는 메틸, 벤질, 이소프로필, sec-부틸 및 인돌릴메틸로부터 선택되고;
R23은 메틸, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로부터 선택되며;
X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고:
식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO(CH2)3NHCOO-CH2-페닐렌-NH, -COO-(CH2)3)NH-, -COO(CH2)3-S-, 및 -COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S- ; 또는
식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -COO-CH2-페닐렌-NH-, -CONH(CH2)3NHCOOCH2-페닐렌-NH-, -CONH(CH2)3NH-, -CONH(CH2)3-S-, 및 -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-,
식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
b는 0 또는 1이고;
g는 0 또는 1이고;
여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
D는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, 및 IGb의 약물 모이어티이고; 및 하이드록시 또는 아민기를 통해 공유 결합되고; 또는
화학식 (IHa) 또는 화학식 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체로서:
Figure pct00124
식 중 (IHa) 및 (IHb)의 파선은 공유결합 지점을 나타내고;
R1은 -CN 또는 -OH이고;
R2는 아세틸이고;
R3은 수소 또는 메톡시, 바람직하게는 수소이며;
Y는 -NH- 또는 -O-; 및
Z는 -NH- 또는 -O-이다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물로서 식 중:
L1은 다음 화학식의 링커:
Figure pct00125
식 중:
파선은 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 (X)b에 대한, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R19는 -C2-C6 알킬렌- 이고,
w는 0 또는 2이고, w가 2인 경우, (AA)w는 화학식 (III)를 가지고:
Figure pct00126
R22는 이소프로필이고, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2로부터 선택되고, 여기서 파선은 X(좌향 파선)에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한(우향 파선)에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
X는 -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO(CH2)3NHCOO-CH2-페닐렌-NH, -COO-(CH2)3)NH-, -COO(CH2)3-S-, 및 -COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고:
식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
b는 0 또는 1이고;
g는 0 또는 1이고;
여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체로서
Figure pct00127
식 중 파선은 공유결합 지점을 나타낸다.
ㆍ 본 발명에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물로서 식 중:
L1은 다음 화학식의 링커:
Figure pct00128
식 중:
파선은 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 (X)b에 대한, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
R19는 -C2-C5 알킬렌- 이고,
w는 0 또는 2이고, w가 2인 경우, (AA)w는 화학식 (III)를 가지고:
Figure pct00129
R22는 이소프로필이고, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2로부터 선택되고, 여기서 파선은 X(좌향 파선)에 대한 및 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한(우향 파선)에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
X는 -COO-CH2-페닐렌-NH- 기이고,
T는 -CO-(CH2)2-[O-(CH2)2]4-NH- 기이고;
b는 0 또는 1이고;
g는 0 또는 1이고;
여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체로서;
Figure pct00130
식 중 파선은 공유결합 지점을 나타낸다.
ㆍ 다음에서 선택되는 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1의 화합물:
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
ㆍ 다음에서 선택되는 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1의 화합물:
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
본 발명의 약물 컨쥬게이트에서 "약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체"이라는 용어는 약학적으로 허용가능 모든 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체 형태 또는 환자에게 투여시 전술한 화합물을 직간접적으로 제공할 수 있는 그 밖의 모든 화합물을 가리킨다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염 역시도 본 발명의 범위에 포함되는데, 이는 약학적으로 허용가능한 염을 만드는데 이들이 이용될 수도 있기 때문이다. 염, 전구약물 및 유도체의 제조는 공지기술 방법으로 수행할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 제공된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성된다. 일반적으로 이러한 염들은 예컨대, 이들 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로서 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가염의 예로는 무기산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 그리고 유기산 부가염 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 들 수 있다. 알칼리 부가염의 예로는 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘 및 암모늄염과 같은 무기염 및 예컨대, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염과 같은 유기 알칼리염을 들 수 있다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트는 유리 화합물 또는 용매화물(예컨대 수화물)과 같은 결정 형태일 수 있고 이들 두 가지 형태 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화 방법은 일반적으로 기술 분야에 알려져 있다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트의 전구약물인 모든 화합물도 본 발명의 범위와 정신에 포함된다. "전구약물(prodrug)"이라는 용어는 최광의로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들도 포괄한다. 이러한 유도체들은 통상의 기술자에게 익숙한 용어이며, 여기에는 예컨대 유리 히드록시기가 에스테르 유도체로 전환되는 화합물도 포함된다. 많은 적절한 전구약물들이 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 예컨대 문헌 [Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)]에 기재되어 있으며 위 문헌들의 내용은 본원발명에 참조 병합된다.
본 발명의 화합물과 관련하여, 약학적으로 허용가능한 에스테르는 특히 제한되지 않으며 통상의 기술자가 얼마든지 선택할 수 있다. 상기 에스테르의 경우, 이러한 에스테르는 생체 내(in vivo)에서 가수분해와 같은 생물학적 프로세스에 의해 분해될 수 있는 것이 바람직하다. 상기 에스테르를 구성하는 기(그의 에스테르가 -COOR로 표기될 경우 R로 표시되는 기)는 예컨대, 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 또는 t-부톡시메틸과 같은 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기; 예컨대 2-메톡시에톡시메틸와 같은 C1-C4 알콕실화 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기; 예컨대 페녹시메틸과 같은 C6-C10 아릴옥시 C1-C4 알킬기; 예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬기; 예컨대 메톡시카르보닐메틸과 같은 C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기; 예컨대 시아노메틸 또는 2-시아노에틸과 같은 시아노 C1-C4 알킬기; 예컨대 메틸티오메틸 또는 에틸티오메틸과 같은 C1-C4 알킬티오메틸기; 예컨대 페닐티오메틸 또는 나프틸티오메틸과 같은 C6-C10 아릴티오메틸기; 예컨대 2-메탄설포닐에틸 또는 2-트리플루오로메탄설포닐에틸과 같이, 할로겐 원자(들)에 의해 임의 치환될 수 있는 C1-C4 알킬설포닐 C1-C4 저급 알킬기; 예컨대 2-벤젠설포닐에틸 또는 2-톨루엔설포닐에틸과 같은 C6-C10 아릴설포닐 C1-C4 알킬기; 예컨대 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 또는 1-피발로일옥시헥실과 같은 C1-C7 지방족 아실옥시 C1-C4 알킬기; 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 또는 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 a C5-C6 시클로알킬카르보닐옥시 C1-C4 알킬기; 예컨대 벤조일옥시메틸과 같은 C6-C10 아릴카르보닐옥시 C1-C4 알킬기; 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필과 같은 C1-C6 알콕시카르보닐옥시 C1-C4 알킬기; 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸과 같은 C5-C6 시클로알킬옥시카르보닐옥시 C1-C4 알킬기; 예컨대 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 또는 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 [5-(C1-C4 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기; [5-(C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐 원자(들)에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸기 예컨대 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸 또는 [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸; 또는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 기(들)에 의해 임의 치환될 수 있는 프탈리딜기, 예컨대 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 또는 디메톡시프탈리딜일 수 있으며, 좋기로는 피발로일옥시메틸기, 프탈리딜기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기인 것이 바람직하고, 더욱 좋기로는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기인 것이 바람직하다.
본 발명에서 칭해지는 모든 화합물은 그러한 특정 화합물 뿐 아니라 그의 변형체 또는 관련 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 발명의 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 에난티오머 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명에서 지칭되는 화합물의 모든 광학이성질체 및 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포괄되는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명에서 주어지는 어떤 화합물이든 그것은 라세메이트, 하나 이상의 에난티오머 형태(enantiomeric form), 하나 이상의 부분입체이성질체 형태(diastereomeric forms), 하나 이상의 아트로프이성질체 형태(atropisomeric form) 및 그의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)]n-Ab의 약물 컨쥬게이트와 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1 또는 D-X-(AA)w-(T)g-H의 화합물은 그들의 비대칭성 또는 부분입체이성질체에 따라 에난티오머를 포함할 수 있다. 이중결합과 관련한 입체이성질성 역시도 가능하므로, 몇몇 경우, 해당 분자는 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체로서 존재할 수 있다. 만일 분자가 이중결합을 여러 개 함유할 경우, 각각의 이중결합은 그 자체의 입체이성질성을 가질 것인데 이러한 입체이성질성은 해당 분자의 다른 이중결합의 입체이성질성과 같거나 다를 수 있다. 이성질체의 단일 이성질체 및 그의 혼합물 역시도 본 발명의 범위에 포함된다.
뿐만 아니라, 본 발명에서 칭해지는 화합물들은 기하이성질체(즉, cis 및 trans 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 아트로프이성질체로서 존재할 수도 있다. 특히, 호변이성질체(tautomer)는 평형상태로 존재하는 화합물의 두 개 이상의 구조이성질체 중 하나를 가리키는 것으로 하나의 이성질체 형태로부터 나머지 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환된다. 흔한 호변이성질체 쌍의 예로는 아민-아민, 아미드-아미드, 케토-에놀, 락탐-락팀 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에서 칭해지는 임의의 화합물은 매질 내에 그러하나 형태가 존재할 경우 그의 수화물, 용매화물, 및 폴리모르프, 및 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명에서 지칭되는 화합물들의 모든 기하이성질체, 호변이성질체, 아트로프이성질체, 수화물, 용매화물, 폴리모르프, 및 동위원소 표지된 형태 및 이들의 혼합물 역시 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명에 개시된 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 유기 화학에서 보호기에 대한 일반적인 검토는 문헌 [Wuts, PGM and Greene TW in Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. Wiley-Interscience] 및 문헌 [Kocienski PJ in Protecting Groups, 3rd Ed. Georg Thieme Verlag]에 기재되어 있다. 이들 참고 문헌은 OH, 아미노 및 SH 기의 보호기에 대한 섹션을 제공한다. 이러한 모든 참고 문헌은 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명의 범위 내에서 OH 보호기는 적절히 보호된 OH기의 형성을 통해 OH의 보호로 인한 O-결합 모이어티로 정의된다. 이러한 보호된 OH기의 예로는 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 설포네이트, 설페네이트 및 설피 네이트, 탄산염 및 카르바메이트를 포함한다. 에테르의 경우 OH에 대한 보호기는 메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, [(3,4-디메톡시벤질)옥시]메틸, p-니트로벤질옥시메틸, o-니트로벤질옥시메틸, [(R)-1-(2-니트로페닐)에톡시]메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구이아콜메틸, [(p-페닐페닐)옥시]메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-시아노에톡시메틸, 비스(2- 클로로에톡시)메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸 실릴)에톡시메틸, 멘톡시메틸, O-비스(2-아세톡시-에톡시)메틸, 테트라히드로피라닐, 불소테트라히드로피라닐, 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐, 4-메 톡시-테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)-페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로 페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-히드록시에틸, 2-브로모에틸, 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디아니실-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐이소프로필, 1-(2-시아노에톡시)에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(벤질티오)에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 시클로헥실, 1-메틸-1'-시클로프로필메틸, 알릴, 프레닐, 신나밀, 2-페날릴, 프로파길, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 펜타디에닐니트로벤질, 펜타디에닐니트로피페로닐, 할로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 2,6-디플루오로벤질, p-시아노벤질, 불소벤질, 4-플루오로알콕시벤질, 트리메틸실릴크실릴, p-페닐벤질, 2-페닐-2-프로필, p-아실아미노벤질, p-아지도벤질, 4-아지도-3-클로로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, p-(메틸설피닐)벤질, p-실레타닐벤질, 4-아세톡시벤질, 4-(2-트리메틸실릴)에톡시메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴N-옥사이드, 2-퀴놀리닐메틸, 6-메톡시-2-(4-메틸페닐)-4-퀴놀린메틸, 1-피레닐메틸, 디페닐메틸, 4-메톡시디페닐메틸, 4-페닐디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, 트리스(4-t-부틸페닐)메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐-메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 4,4'-디메톡시-3''-[N-(이미다졸릴메틸)]트리틸, 4,4'-디메톡시-3''-[N-(이미다졸릴에틸)카르바모일]트리틸, 비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4-(17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸)-4, 4''-디메톡시트리틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-페닐티오크산틸, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1, 3-벤조디티올란-2-일, 4, 5-비스(에톡시카르보닐)-[1,3]-디옥솔란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-이산화물에서 선택될 수 있다. 실릴 에테르의 경우, OH에 대한 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸헥실실릴, 2-노르보르닐디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리-p-자일릴실릴, 디페닐메틸실릴, 디-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트리메틸실릴)실릴, (2-히드록시스티릴)디메틸실릴, (2-히드록시스티릴)디이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시디페닐실릴, 1,1,3,3-테트라이소프로필-3-[2-(트리페닐메톡시)에톡시]디실록산-1-일 및 불소실릴로부터 선택될 수 있다. 에스테르의 경우, OH에 대한 보호기는 포름산염, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리클로로아세타미데이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 페닐아세테이트, 디페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 비스플루오로에이트, 4,4-(프로파노일,4-펜테노에이트에틸렌디티오)펜타노에이트, 5[3-비스(4-메톡시페닐)히드로-옥시메틸페녹시]레불리네이트, 피발로에이트, 1-아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 4-브로모벤조에이트, 2,5- 디플루오로벤조에이트, p-니트로벤조에이트, 피콜리네이트, 니코티네이트, 2-(아지도메틸)벤조에이트, 4-아지도-부티레이트, (2-아지도 메틸)페닐아세테이트, 2-{[(트리틸티오)옥시]메틸}벤조 에이트, 2-{[(4-메톡시트리틸티오)옥시]메틸}벤조에이트, 2-{[메틸(트리틸티오)아미노]메틸}벤조에이트, 2-{{[(4-메톡시트리틸)티오]메틸아미노}메틸}벤조에이트, 2-(알릴옥시)페닐아세테이트, 2-(프레닐옥시메틸)벤조에이트, 6-(레불리닐옥시메틸)-3-메톡시-2-니트로벤조에이트, 6-(레불리닐옥시메틸)-3-메톡시-4-니트로벤조에이트, 4-벤질옥시부티레이트, 4-트리알킬실릴옥시-부티레이트, 4-아세톡시-2,2-디메틸부티레이트, 2,2-디메틸-4-펜테노에이트, 2-요오도벤조에이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 4-(메틸티오-메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2-(클로로아세톡시메틸)벤조에이트, 2-[(2-클로로아세톡시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(벤질옥시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(4-메톡시벤질-옥시)에틸]벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐-아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 질산염, 알킬N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트 및 2-클로로벤조에이트에서 선택될 수 있는 그것이 부착된 보호되지 않은 OH의 산소 원자와 함께 에스테르를 형성한다. 설포네이트, 설페네이트 및 설피네이트의 경우, OH에 대한 보호기가 부착되어 있는 설페이트, 알릴설포네이트, 메탄설포네이트, 벤질설포네이트, 토실레이트, 2-[(4-니트로페닐)에틸]설포네이트, 2-트리플루오로메틸벤젠설포네이트, 4-모노메톡시트리틸설페네이트, 알킬2,4-디니트로페닐설페네이트, 2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-3-온-1-설피네이트 및 디메틸포스피노티오일에서 선택될 수 있는 보호되지 않은 OH의 산소 원자와 함께 설포네이트, 설페네이트 또는 설피 네이트를 형성한다. 카르보네이트의 경우, OH에 대한 보호기는 메틸 카르보네이트, 메톡시메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트, 브로모에틸 카르보네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트, 2-[디메틸(2-나프틸메틸)실릴]에틸 카르보네이트, 2-(페닐설포닐)에틸 카르보네이트, 2-(트리페닐포스포니오)에틸 카르보네이트, 시스-[4-[[(메톡시트리틸)설페닐]옥시]테트라히드로푸란-3-일]옥시 카르보네이트, 이소부틸 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, 신나밀 카르보네이트, 프로파길 카르보네이트, p-클로로페닐 카르보네이트, p-니트로페닐 카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 6-브로모-7-하이드록시쿠마린-4-일메틸 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 안트라퀴논-2-일메틸 카르보네이트, 2-단실에틸 카르보네이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르보네이트, 2-(2,4-디니트로페닐)에틸 카르보네이트, 2-(2-니트로페닐)프로필 카르보네이트, 2-(3,4-메틸렌디옥시-6-니트로페닐)프로필 카르보네이트, 2-시아노-1-페닐에틸 카르보네이트, 2-(2-피리딜)아미노-1-페닐에틸 카르보네이트, 2-[N-메틸-N-(2-피리딜)]아미노-1-페닐에틸 카르보네이트, 페나실 카르보네이트, 3',5'-디메톡시벤조인 카르보네이트, 메틸디티오 카르보네이트 및 S-벤질티오 카르보네이트에서 선택될 수 있는 그것이 부착되어 있는 보호되지 않은 OH의 산소 원자와 함께 카르보네이트를 형성한다. 그리고 카르바메이트의 경우, OH에 대한 보호기는 디메틸티오 카르바메이트, N-페닐 카르바메이트 및 N-메틸-N-(o-)니트로 페닐) 카르바메이트로부터 선택될 수 있는 그것이 부착되어있는 보호되지 않은 OH의 산소 원자와 함께 카르바메이트를 형성한다.
본 발명의 범위 내에서 아미노 보호기는 적절히 보호된 아미노기의 형성을 통한 아미노기의 보호로부터 생성되는 N-결합 모이어티로 정의된다. 보호된 아미노기의 예로는 카르바메이트, 우레아, 아미드, 헤테로사이클릭 시스템, N-알킬 아민, N-알케닐 아민, N-알키닐 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, N-메탈 유도체, N-N 유도체, N-P 유도체, N-Si 유도체 및 N-S 유도체를 포함한다. 카르바메이트의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,6-다이-t-부틸-9-플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,7-비스(트라이메틸실릴)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 카르바메이트, 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트, 벤즈[f]인덴-3-일메틸 카르바메이트, 1,1-다이옥소벤조[b]-티오펜-2-일메틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐-3-페닐-1-프로프-2-에닐 카르바메이트, 2,7-다이-t-부틸-[9,(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카르바메이트, 2,2,2-트라이클로로에틸 카르바메이트, 2-트라이메틸실릴에틸 카르바메이트, (2-페닐-2-트라이메틸실릴)에틸 카르바메이트, 2-페닐에틸 카르바메이트, 2-클로로에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 카르바메이트, 2-(2'-피리딜)에틸 카르바메이트, 2-(4'-피리딜)에틸 카르바메이트, 2,2-비스(4'-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 2-[(2-니트로페닐)다이티오]-1-페닐에틸 카르바메이트, 2-(N,N-다이사이클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트, 플루오러스 BOC 카르바메이트, 1-아다만틸 카르바메이트, 2-아다만틸 카르바메이트, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트, 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트, 트라이아이소프로필실릴옥시 카르바메이트, 비닐 카르바메이트, 알릴 카르바메이트, 프레닐 카르바메이트, 1-아이소프로필알릴 카르바메이트, 신나밀 카르바메이트, 4-니트로신나밀 카르바메이트, 3-(3'-피리딜)프로프-2-에닐 카르바메이트, 헥사다이에닐 카르바메이트, 프로파르길 카르바메이트, 1,4-부트-2-이닐 비스카르바메이트, 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬 다이티오카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 3,5-다이-t-부틸벤질 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트, p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트, 4-트라이플루오로메틸벤질 카르바메이트, 플루오러스 벤질 카르바메이트, 2-나프틸메틸 카르바메이트, 9-안트릴메틸 카르바메이트, 다이페닐메틸 카르바메이트, 4-페닐아세톡시벤질 카르바메이트, 4-아지도벤질 카르바메이트, 4-아지도-메톡시벤질 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(다이하이드록시보릴)-벤질 카르바메이트, 5-벤즈아이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐설포닐)에틸 카르바메이트, 2-(2,4-다이니트로페닐설포닐)에틸 카르바메이트, 2-(4-트라이플루오로메틸페닐설포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-다이티아닐)]메틸 카르바메이트, 2-포스포니오에틸 카르바메이트, 2-[페닐(메틸)설포니오]에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(트라이페닐포스포니오)에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, 2-단실에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 4-메틸티오페닐 카르바메이트, 2,4-다이메틸티오페닐 카르바메이트, m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카르바메이트, α-메틸니트로피페로닐 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, 2-니트로페닐에틸 카르바메이트, 6-니트로베라트릴 카르바메이트, 4-메톡시페나실 카르바메이트, 3',5'-다이메톡시벤조인 카르바메이트, 9-잔테닐메틸 카르바메이트, N-메틸-N-(o-니트로페닐) 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카르바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카르바메이트, 사이클로부틸 카르바메이트, 사이클로펜틸 카르바메이트, 사이클로헥실 카르바메이트, 아이소부틸 카르바메이트, 아이소보르닐 카르바메이트, 사이클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 다이아이소프로필메틸 카르바메이트, 2,2-다이메톡시-카르보닐비닐 카르바메이트, o-(N,N-다이메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸-카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 부티닐 카르바메이트, 1,1-다이메틸프로피닐 카르바메이트, 2-요오도에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4'-피리딜)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트라이메틸벤질 카르바메이트, 아이소니코티닐 카르바메이트, 4-(트라이메틸-암모늄)벤질 카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, 2,4,6-트라이-t-부틸페닐 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트 및 S-벤질 티오카르바메이트로부터 선택될 수 있는 카르바메이트를 형성한다. 우레아의 경우, 아미노기의 보호기는 페노티아지닐-(10)-카르보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐, N'-페닐아미노티오카르보닐, 4-하이드록시페닐아미노카르보닐, 3-하이드록시트립트아미노카르보닐 및 N'-페닐아미노티오카르보닐로부터 선택될 수 있다. 아미드의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트라이클로로아세트아미드, 트라이플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 펜트-4-엔아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 아미드, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, 2,2-다이메틸-2-(o-니트로페닐)아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, o-니트로벤즈아미드, 3-(4-t-부틸-2,6-다이니트로페닐)-2,2-다이메틸프로판아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 2-(아세톡시메틸)벤즈아미드, 2-[(t-부틸다이페닐실록시)메틸]벤즈아미드, 3-(3',6'-다이옥소-2',4',5'-트라이메틸사이클로헥사-1',4'-다이엔)-3,3-다이메틸프로피온아미드, o-하이드록시-트랜스-신나미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 아세토-아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, (N'-다이티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드 및 N-아세틸메티오닌 아미드로부터 선택될 수 있는 아미드를 형성한다. 헤테로시클릭계의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이클로로프탈이미드, N-테트라클로로프탈이미드, N-4-니트로프탈이미드, N-티오다이글리콜로일, N-다이티아석신이미드, N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,3-다이메틸말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-2,5-비스(트라이아이소프로필실록시)피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가물, N-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-다이실라아이소인돌린, N-다이페닐실릴다이에틸렌, N-5-치환된-1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, N-5-치환된-1,3-벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈 및 1,3,5-다이옥사진으로부터 선택될 수 있는 헤테로시클릭계를 형성한다. N-알킬, N-알케닐, N-알키닐 또는 N-아릴 아민의 경우, 아미노기의 보호기는 N-메틸, N-t-부틸, N-알릴, N-프레닐, N-신나밀, N-페닐알릴, N-프로파르길, N-메톡시메틸, N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-시아노메틸, N-2-아자노르보르넨, N-벤질, N-4-메톡시벤질, N-2,4-다이메톡시벤질, N-2-하이드록시벤질, N-페로세닐메틸, N-2,4-다이니트로페닐, o-메톡시페닐, p-메톡시페닐, N-9-페닐플루오레닐, N-플루오레닐, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드, N-7-메톡시쿠마르-4-일메틸, N-다이페닐메틸, N-비스(4-메톡시페닐)메틸, N-5-다이벤조수베릴, N-트라이페닐메틸, N-(4-메틸페닐)다이페닐메틸 및 N-(4-메톡시페닐)다이페닐메틸로부터 선택될 수 있다. 이민의 경우, 아미노기의 보호기는 N-1,1-다이메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-다이페닐메틸렌, N-[2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌), N-(N',N'-다이벤질아미노메틸렌), N-(N'-t-부틸아미노메틸렌), N,N'-아이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-사이클로헥실리덴 및 N-t-부틸리덴으로부터 선택될 수 있다. 에나민의 경우, 아미노기의 보호기는 N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)에틸, N-(1,3-다이메틸-2,4,6-(1H,3H,5H)-트라이옥소피리미딘-5-일리덴)-메틸, N-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-1-부테닐 및 N-(1-아이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)로부터 선택될 수 있다. N-금속 유도체의 경우, 아미노기의 보호기는 N-보란, N-다이페닐보린산 에스테르, N-다이에틸보린산 에스테르, N-9-보라바이사이클로노난, N-다이플루오로보린산 에스테르 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 선택될 수 있으며; 또한 N-페닐(펜타카르보닐크롬)카르베닐, N-페닐(펜타카르보닐-텅스텐)카르베닐, N-메틸(펜타카르보닐크롬)카르베닐, N-메틸(펜타카르보닐텅스텐)카르베닐, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트 및 18-크라운-6-유도체를 포함한다. N-N 유도체의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, N-니트로아미노, N-니트로소아미노, 아민 N-옥사이드, 아지드, 트라이아젠 유도체 및 N-트라이메틸실릴메틸-N-벤질하이드라진으로부터 선택될 수 있는 N-N 유도체를 형성한다. N-P 유도체의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 다이페닐포스핀아미드, 다이메틸티오포스핀아미드, 다이페닐티오포스핀아미드, 다이알킬 포스포르아미데이트, 다이벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트 및 이미노트라이페닐포스포란으로부터 선택될 수 있는 N-P 유도체를 형성한다. N-Si 유도체의 경우, NH2의 보호기는 t-부틸다이페닐실릴 및 트라이페닐실릴로부터 선택될 수 있다. N-S 유도체의 경우, 보호된 아미노기는 N-설페닐 또는 N-설포닐 유도체로부터 선택될 수 있다. N-설페닐 유도체는 벤젠설펜아미드, 2-니트로벤젠설펜아미드, 2,4-다이니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트라이페닐메틸설펜아미드, 1-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이페닐)에틸설펜아미드 및 N-3-니트로-2-피리딘설펜아미드로부터 선택될 수 있다. N-설포닐 유도체는 메탄설폰아미드, 트라이플루오로메탄설폰아미드, t-부틸설폰아미드, 벤질설폰아미드, 2-(트라이메틸실릴) 에탄설폰아미드, p-톨루엔설폰아미드, 벤젠설폰아미드, o-아니실설폰아미드, 2-니트로벤젠설폰아미드, 4-니트로벤젠설폰아미드, 2,4-다이니트로벤젠설폰아미드, 2-나프탈렌설폰아미드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드, 2-(4-메틸페닐)-6-메톡시-4-메틸설폰아미드, 9-안트라센설폰아미드, 피리딘-2-설폰아미드, 벤조티아졸-2-설폰아미드, 페나실설폰아미드, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드, 2,4,6-트라이메톡시벤젠설폰아미드, 2,6-다이메틸-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 펜타메틸벤젠설폰아미드, 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드, 4-메톡시벤젠설폰아미드, 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아미드, 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드, 3-메톡시-4-t-부틸벤젠설폰아미드 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, SH의 보호기는 적절한 보호된 SH 기의 형성을 통해 SH 기의 보호로 인해 형성된 S-결합된 부분인 것으로 정의된다. 이러한 보호된 SH 기의 예로는 티오에테르, 다이설파이드, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카르보네이트 및 티오카르바메이트를 들 수 있다. 티오에테르의 경우, SH의 보호기는 S-알킬, S-벤질, S-p-메톡시벤질, S-o-하이드록시벤질, S-p-하이드록시벤질, S-o-아세톡시벤질, S-p-아세톡시벤질, S-p-니트로벤질, S-o-니트로벤질, S-2,4,6-트라이메틸벤질, S-2,4,6,-트라이메톡시벤질, S-4-피콜릴, S-2-피콜릴-N-옥사이드, S-2-퀴놀리닐메틸, S-9-안트릴메틸, S-9-플루오레닐메틸, S-잔테닐, S-페로세닐메틸, S-다이페닐메틸, S-비스(4-메톡시페닐)메틸, S-5-다이벤조수베릴, S-트라이페닐메틸, 4-메톡시트리틸, S-다이페닐-4-피리딜메틸, S-페닐, S-2,4-다이니트로페닐, S-2-퀴놀릴, S-t-부틸, S-1-아다만틸, S-메톡시메틸, S-아이소부톡시메틸, S-벤질옥시메틸, S-1-에톡시에틸, S-2-테트라하이드로피라닐, S-벤질티오메틸, S-페닐티오메틸, S-아세트아미도메틸(Acm), S-트라이메틸아세트아미도메틸, S-벤즈아미도메틸, S-알릴옥시카르보닐아미노메틸, S-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(N'-피페리디노)-페닐-N-알릴옥시카르보닐아미노메틸, S-프탈이미도메틸, S-페닐아세트아미도메틸, S-아세틸메틸, S-카르복시메틸, S-시아노메틸, S-(2-니트로-1-페닐)에틸, S-2-(2,4-다이니트로페닐)에틸, S-2-(4'-피리딜)에틸, S-2-시아노에틸, S-2-(트라이메틸실릴)에틸, S-2,2-비스(카르보에톡시)에틸, S-(1-m-니트로페닐-2-벤조일)에틸, S-2-페닐설포닐에틸, S-1-(4-메틸페닐설포닐)-2-메틸프로프-2-일 및 S-p-하이드록시페나실로부터 선택될 수 있다. 다이설파이드의 경우, 보호된 SH 기는 S-에틸 다이설파이드, S-t-부틸 다이설파이드, S-2-니트로페닐 다이설파이드, S-2,4-다이니트로페닐 다이설파이드, S-2-페닐아조페닐 다이설파이드, S-2-카르복시페닐 다이설파이드 및 S-3-니트로-2-피리딜 다이설파이드로부터 선택될 수 있다. 실릴 티오에테르의 경우, SH의 보호기는 실릴 에테르에 의한 OH의 보호에 대하여 상기에 열거된 기의 목록으로부터 선택될 수 있다. 티오에스테르의 경우, SH의 보호기는 S-아세틸, S-벤조일, S-2-메톡시아이소부티릴, S-트라이플루오로아세틸, S-N-[[p-바이페닐릴)-아이소프로필옥시]카르보닐]-N-메틸-γ-아미노티오부티레이트 및 S-N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-γ-아미노티오부티레이트로부터 선택될 수 있다. 티오카르보네이트의 경우, SH의 보호기는 S-2,2,2-트라이클로로에톡시카르보닐, S-t-부톡시카르보닐, S-벤질옥시카르보닐, S-p-메톡시벤질옥시카르보닐 및 S-플루오레닐메틸카르보닐로부터 선택될 수 있다. 티오카르바메이트의 경우, 보호된 SH 기는 S-(N-에틸카르바메이트) 및 S-(N-메톡시메틸카르바메이트)로부터 선택될 수 있다.
이러한 기에 대한 언급은 OH, 아미노 및 SH 기의 보호기에 대한 단순한 예시로서 언급되었지만, 상기 기능을 갖는 추가의 기가 당업자에게 공지되어 있을 수 있으므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"이라는 용어로 규정되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든 그렇지 않든 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것으로 이해되며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하여 당업자에게 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하고자 하는 것이다.
"항체-약물-컨쥬게이트(ADC)"는 세포 독성 분자를 암세포에 전달하기위한 표적 전략을 나타낸다(예를 들어, 국제 특허출원 WO-A-2004/010957, WO-A-2006/060533 및 WO-A-2007/024536). 이러한 화합물은 일반적으로 약물, 독소 및 방사성핵종 "컨쥬게이트"라고 한다. 종양 세포 사멸은 약물 컨쥬게이트가 종양 세포에 결합하고 약물 모이어티의 세포 독성 활성을 방출 및/또는 활성화할 때 발생한다. 약물 컨쥬게이트에 의해 제공되는 선택성은 정상 세포에 대한 독성을 최소화하여 환자의 약물 내약성을 향상시킨다. 시판 승인을 받은 이러한 유형의 약물 항체 컨쥬게이트의 세 가지 예는 급성 골수성 백혈병에 대한 젬투주맙 오조가미신, 재발성 및 불응성 호지킨 림프종 및 역형성 대 세포 림프종에 대한 브렌툭시맙 베도틴, 유방암, 특히 HER2+에 대한 아도-트라스투주맙 엠탄신이다.
암 치료에 있어서 약물의 효능은 대체로 암 조직과 정상 조직 간의 성장속도, 생화학적 경로 및 생리학적 특징에 있어서의 차이에 따라 달라진다. 결국, 대부분의 표준 화학치료법은 비교적 비특이적이고 최적하(suboptimal) 치료 효과를 일으키는 투여량-제한적인 독성을 나타낸다. 건강한 조직이 아니라 악성 세포를 선택적으로 표적화하는 한 가지 접근법은 종양 세포 표면에서 발현되는 종양-관련 항원들을 인식하는 특이적인 모노클로날 항체들(mAbs)을 이용하는 것이다[Meyer, D.L. & Senter, P.D. (2003) Recent advances in antibody drug conjugates for cancer therapy. Annu. Rep. Med. Chem., 38, 229-237; Chari, R.V. (2008) Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs. Acc. Chem. Res. 41, 98-107]. mAbs 및 유도체들은 현재 치료 분자 분야 중에서도 급성장 중에 있다. 지난 25년간 암 및 염증성 질환에 대해 30종이 넘는 G-타입 면역글로불린(IgG) 및 관련 제제가 승인되었다.
대안적인 전략은 작은 항신생물 분자(anti-neoplastic molecules)를 운반체(반감기 증가)와 표적화제(선택성)로 사용되는 모노클로날 항체들(mAbs)에 화학적으로 켠쥬게이션하는 것이다. 종양-관련 항원들(tumor-associated antigens)에 대한 높은 선택성, 우수한 약력학 및 비교적 낮은 내재 독성으로 인해, 표적화 약물을 전달하는데 모노클로날 항체들(mAbs)을 이용하려는 시도가 광범위하게 행해져 왔다. mAb-약물 컨쥬게이트 (ADCs: mAb-drug conjugates)는 항암 약물을 대개는 조건적으로 안정화된 링커 시스템을 통해 mAbs에 공유적으로 링크시킴으로써 형성된다. 세포 표면 항원에 결합되면, 대부분의 ADCs에 사용된 mAbs는 효소, 저pH 또는 환원제가 약물 방출을 용이하게 하는 장소인 리소좀이나 기타 세포 내 구획으로 능동적으로 수송된다. 그러나, 현재 개발 중인 ADCs는 제한되어 있다.
항원은 독성 및 표적 이탈 효과를 제한하기 위해 종양 세포에 대해 높은 선택성을 가져야 한다. B-세포(예컨대, CD20, CD22, CD40, CD79), T-세포(CD25, CD30), 암종 세포(HER2, EGFR, EpCAM, EphB2, PSMA), 내피(엔도글린), 또는 간질 세포(섬유모세포 활성화 단백질)에서 과발현되는 항원들을 비롯하여, 이루 열거하기도 힘들 정도로 많은 종양-관련 항원들이 전임상 모델 및 임상 시험에서 연구 조사된 바 있다[Teicher BA. Antibody-drug conjugate targets. Curr Cancer Drug Targets 9(8):982-1004, 2009]. ADC 표적의 주요하고도 중요한 특징은 내면화되는 그의 능력인데; 이 능력은 항원 그 자체의 내재적인 특징일 수 있고 또는 그의 항원에 대한 항체의 결합에 의해 유도될 수도 있다. 실상, ADC 내면화는 약물 페이로드의 세포 외 전달과 연관된 독성을 저감시키는데 있어 매우 중요하다.
컨쥬게이트된 소분자와 관련하여 그리고 수많은 추정 항원 표적과 대조적으로, ADCs에서 페이로드로서 사용되는 세포독성 약물은 제한된 숫자의 패밀리들이 현재 활발히 임상 시험 중에 있는데, 이의 예로는: 칼리케아미신 (Pfizer), 듀오카르미신 (Synthon), 피롤로벤조디아제핀 (Spirogen), 이리노테칸 (Immunomedics), 메이탄시노이드 (DM1 및 DM4; ImmunoGen + Genentech/ Roche, Sanofi-Aventis, Biogen Idec, Centocor/Johnson & Johnson, Millennium/Takeda), 및 아우리스타틴 (MMAE 및 MMAF; Seattle Genetics + Genentech/Roche, MedImmune/AstraZeneca, Bayer-Schering, Celldex, Progenics, Genmab)을 들 수 있다. 칼리케아미신, 듀오카르미신 및 피롤로벤조디아제핀은 DNA 마이너 그루브 결합제이고, 이리노테칸은 토포이소머라제 I 저해제인 반면, 메이탄시노이드 및 아우리스타틴은 튜불린 탈극화제이다.
흥미롭게도, 이들 세포독성-유도된 3가지 대표적인 ADCs가 말기 임상시험 단계에 도달해있다. 안정한 링커에 의해 메이탄시노이드 반합성 약물에 링크된 트라스투주맙인 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)(말기 HER2 양성 유방암에 대해 2013년 2월 22일자로 FDA 승인됨); 산에 불안정한 링커(아세틸페녹시-부탄산)에 의해 칼리케아미신에 컨쥬게이트된 인간화 항-CD22 mAb(G5/44, IgG4)인 이노투주맙 오조가미신(CMC-544)(B-세포 비호지킨 림프종); 말레이미데카프로일- 발릴-시트룰리닐-p-아미노벤질카르바메이트 링커를 통해 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 링크된 인간화 항-CD30 mAb인 브렌툭시맙 베도틴 (역형성 큰세포 림프종 및 호지킨 림프종에 대해 2011년 8월 19일자로 FDA 승인됨).
링커(linkers)는 ADC 구조의 핵심 성분이다. 2세대 링커의 몇몇 클래스들이 조사되었는데, 여기에는 산-불안정한 히드라존 링커(리소좀)(예컨대 겜투주맙 및 이노투주맙 오조가미신); 디설파이드-기반 링커(환원성 세포대 환경)(reductive intracellular; 비분해성 티오에테르 링커(리소좀에서 이화성 분해)(예컨대, 트라스투주맙 엠탄신); 펩타이드 링커 (예컨대 시트룰린-발린)(카텝신-B와 같은 리소좀 프로테아제) (예컨대 브렌툭시맙 베도틴)이 포함된다: 예컨대, WO-A-2004/010957, WO-A-2006/060533 및 WO-A-2007/024536 참조. 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography, SEC)에 의한 항체-약물 컨쥬게이트의 정제 역시도 설명된 바 있다[예컨대, Liu et al., Proc. Natl. Acad. Set (USA), 93: 8618-8623 (1996), 및 Chari et al., Cancer Research, 52: 127-131 (1992)].
트라스투주맙(Herceptin)은 HER2/neu 수용체를 간섭하는 모노클로날 항체이다. 이것의 주요 용도는 어떤 유방암을 치료하는 것이다. HER 수용체는 세포막에 매립된 단백질로서 세포 외부로부터의 분자 시그널을 세포 내부로 교통시키고 유전자를 작동시키거나 끄는 역할을 한다. HER 단백질은 세포 증식을 촉진한다. 몇몇 경우, HER2는 특히 특정 유형의 유방암에서 과발현되어 암 세포를 걷잡을 수 없이 재생시킨다.
HER2 유전자는 초기 단계의 유방암의 20-30%에서 증폭되는데, 이로 인해 세포막에서의 표피성장인자(EGF) 수용체가 과발현되게 된다. 몇몇 유형의 암에서, HER2는 성장 인자가 수용체에 도달하여 이것과 결합하는 일 없이 시그널을 보낼 수 있어, 세포에서의 그의 효과를 구조적으로 만든다; 그러나, 트라스투주맙은 이 경우 효과가 없다.
HER2 경로는 정상적으로 기능할 때 세포 성장과 분열을 촉진한다; 그러나 이것이 과발현되면, 세포 성장이 정상 한계를 넘어서서 가속화된다. 몇몇 종류의 암에서 이 경로는 급속한 세포 성장 및 증식 촉진 및 따라서 종양 형성을 촉진하는데 이용된다. 암 세포에서 HER2 단백질은 정상 세포에서보다 100배 더 많이 발현될 수 있다(세포 1개 당 200만개 대 20,000개). 이와 같은 과발현은 강하고도 항상적인 증식 시그널링으로 이어지고 종국적으로 종양이 형성된다. HER2의 과발현은 또한 체크포인트의 불활성화를 유발하여, 증식을 더 심화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물에서, Ab는 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티이다. 별도 구체예에서, Ab는 표적 세포, 좋기로는 동물 세포 및 더욱 좋기로는 인간 세포에 결합할 수 있는 적절한 물질이면 어느 것이든 무방하다. 이러한 물질의 예로는 림포카인, 호르몬, 성장인자 및 영양소-전달 분자(예컨대 트랜스페린)을 들 수 있다. 다른 예에서, Ab는 압타머일 수 있고, 핵산 또는 펩티드 압타머를 포함 할 수 있다.
Ab가 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티인 경우, 상기 모이어티는 좋기로는 항원-결합 펩타이드 또는 폴리펩타이드인 것이 바람직하다. 바람직한 일 구체예에서, 이 모이어티 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트에서 '항체'라는 용어는 여하한 면역글로불린, 좋기로는 전장(full-length) 면역글로불린을 가리킨다. 좋기로는, 이 용어는 모노클로날 항체들, 폴리클로날 항체, 다중특이 항체, 예컨대 이중특이 항체 및 그의 항체 단편을, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 모두 포괄한다. 항체는 어떤 종으로 유래되어도 무방하지만, 좋기로는 래트 또는 마우스와 같은 설치류, 인간 또는 토끼 기원인 것이 바람직하다. 별법으로, 항체, 좋기로는 모노클로날 항체들은 그의 인간화 항체, 키메라 항체 또는 그의 항체 단편일 수 있다. "키메라 항체"는 또한 비인간 영장류(예컨대 구세계 원숭이(Old World Monkey), 유인원(Ape))으로부터 유래된 가변부 도메인 항원-결합 서열 및 인간의 불변부 서열을 포함하는 "영장류화(primatised)" 항체 역시도 포함할 수 있다. 면역글로불린은 또한 어떠한 종류(예컨대 IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 어떠한 클래스 (예컨대, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 및 IgA2) 또는 어떠한 면역글로불린 분자의 서브클래스이든 무방하다.
용어 '모노클로날 항체'는 B 계통 세포, 종종 하이브리도마의 단일 클론에 의해 생산된 항체 분자들의 실질적으로 균질한 집단(즉 그 집단을 포함하는 개체의 항체들이 소량 존재할지도 모를 자연발생적인 가능한 돌연변이를 제외하고는 동일함)을 가리킨다. 중요한 것은, 각각의 모노클로날이 동일한 항원 특이성을 갖는다는 것이며 - 즉, 항원 상의 단일한 결정기에 지향된다는 것이다.
모노클로날 항체들의 생산은 공지기술 방법에 의해 수행가능하다. 그러나, 일례로서, 모노클로날 항체들은 하이브리도마 방법(Kohler et al (1975) Nature 256:495), 인간 B 세포 하이브리도마 기술(Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4: 72), 또는 EBV-하이브리도마 기술(Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96)에 의해 만들어질 수 있다. 별법으로, 모노클로날 항체는 재조합 DNA 방법 (US 4816567 참조)으로 만들어지거나 또는 문헌[Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. MoI. Biol., 222:581-597]에 설명된 기술을 이용하여 파지 항체 라이브러리로부터 분리될 수 있다.
폴리클로날 항체들은 상이한 결정기(에피토프)들에 지향된 항체들이다. 이 이종 항체 집단은 기술분야에 공지인 다양한 공정을 이용하여 면역화된 동물의 혈청으로부터 유래될 수 있다.
'이중특이 항체'라는 용어는 2종의 상이한 모노클로날 항체들로 이루어진 인공 항체를 가리킨다. 이들은 단일 항원 상의 2개의 인접한 에피토프들 중 어느 하나에 결합할 수 있음으로 해서, 항체결합력(avidity)와 특이성 두 가지 모두를 증가시키거나 수많은 응용, 특히 세포독성 T-세포 및 내추럴 킬러(NK) 세포의 재동원(recruitment) 또는 암 치료용 세포독성 약물이나 방사성핵종들, 독소의 재표적화를 위해 두 가지 서로 다른 항원들에 결합한다(Holliger & Hudson, Nature Biotechnology, 2005, 9, 23). 이중특이 항체는 한쪽 팔에 제1결합 특이성을 갖는 하이브리드 면역글로불린 중쇄, 다른 팔에는 하이브리드 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍(제2 결합 특이성을 제공함)을 가질 수 있다. 이 비대칭 구조는 원치 않는 면역글로불린 사슬 조합으로부터 목적하는 이중특이 화합물의 분리를 용이하게 해주는데, 이는 이중특이 분자의 오직 반쪽에만 면역글로불린 경쇄가 존재함으로 해서 쉬운 분리 방법을 제공해주기 때문이다(WO 94/04690; Suresh et al., Methods in Enzymology, 1986, 121:210; Rodrigues et al., 1993, J. of Immunology 151:6954-6961; Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167; Carter et al., 1995, J. of Hematotherapy 4:463-470; Merchant et al., 1998, Nature Biotechnology 16:677-681).
하이브리드 또는 이중특이 항체의 제조방법은 공지되어 있다. 한 가지 방법에서, 이중특이 항체는 2개의 상이한 Fab 또는 scFv 모듈의 유전자 융합 또는 화학적 가교에 의해 2개의 하이브리도마를 단일의 "쿼드로마(quadroma)"로 융합시킴으로써 생산된다(Holliger & Hudson, Nature Biotechnology, 2005, 23(9), 1126-1136).
'키메라(chimeric)' 항체라는 용어는 항체 내의 상이한 부분들이 상이한 동물들로부터 유래된 항체를 가리킨다. 예를 들어, 키메라 항체는 마우스의 가변부와 인간의 불변부로부터 유래될 수 있다. 이와 대조적으로, '인간화 항체'는 비록 비인간-부분이 함유되어 있더라도 주로 인간으로부터 유래된 것을 가리킨다. 특히, 인간화 항체는 수용체의 초가변부(hypervariable region)로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성 및 효능을 갖는 비인간 종(공여자(donor) 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변부로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(recipient antibody)이다. 몇몇 예에서는 인간 면역글로불린의 프레임 워크부(FR: framework region) 잔기들이 대응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수혜자(recipient) 항체 또는 공여자 항체에서는 발견되지 않는 잔기들을 포함할 수도 있다. 이러한 변형들은 항체 성능을 더욱 정교하게 하도록 만들어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 초가변부 루프들 전부 또는 실제로 전부가 비인간 면역글로불린의 그것에 대응하고 FR의 전부 또는 실제로 전부가 인간 면역글로불린 서열의 그것인, 적어도 하나, 대체로 2개의 가변 도메인을 실제로 포함한다. 인간화 항체는 또한 임의로 면역글로불린 불변부(Fc)의 적어도 일부, 일반적으로는 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 포함한다.
재조합 항체들 예컨대 키메라 및 인간화 모노클로날 항체들은 공지의 재조합 DNA 기술에 의해 제조될 수 있다. 완전한 인간(completely human) 항체들은 내인성 면역글로불린 중쇄 유전자와 경쇄 유전자를 발현할 수 없으나, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자는 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 제조될 수 있다. 트랜스제닉 마우스는 선택된 항원에 의해 보통 방식으로 면역화된다. 항원에 지향된 모노클로날 항체들은 통상적인 하이브리도마 기술을 이용하여 얻을 수 있다. 트랜스제닉 마우스에 의해 생산된 인간 면역글로불린 트랜스유전자들은 B 세포 분화 동안 재배열하고 이어서 클래스 스위칭 및 체세포 돌연변이를 일으킨다. 따라서, 이러한 기술을 이용함으로써 치료적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 만들 수 있다. 인간 항체의 제조 기술에 관한 개관은 예컨대 문헌[Lonberg 및 Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93)]에서 찾아볼 수 있다. 인간 항체 및 인간 모노클로날 항체들의 제조 기술 및 이러한 항체의 제조 프로토콜에 관하여는 예컨대 미국특허 Nos. 5625126; 5633425; 5569825; 5661016; 5545806를 참조할 수 있으며 이들 문헌은 각각 그 내용 전체가 본 발명에 참조 병합되었다. 다른 인간 항체들도 예컨대, Abgenix, Inc.(Freemont, CA) 및 Genpharm(San Jose, CA)사로부터 구입가능하다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트에서 '항원-결합 단편'이라는 용어는 전장 항체의 일부를 가리키는 것으로 항체의 그러한 항원-결합 단편이 대응하는 전장 항체의 항원-결합 기능을 유지하는 것이다. 항원-결합 단편은 어떤 항체의 가변부의 일부를 포함할 수 있으며, 상기 일부는 CDR1, CDR2 및 CDR3로부터 선택된 적어도 하나, 둘 또는 바람직하게는 셋의 CDR를 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 또한 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 일부를 포함할 수 있다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, scFv, di-scFv, sdAb, 및 BiTE(이중 특히 T 세포 인게이저), 나노바디, 다이아바디, 다이아바디-Fc 융합체, 트라이바디 및 테트라바디; 미니바디; 선형 항체; Fab 발현 라이브러리에 의해 생산되는 단편, 항-이디오타입(항-ID) 항체, CDR(보체결정부: complementary determining region) 및 예컨대 암세포 항원들, 바이러스 항원들 또는 미생물 항원들과 같은 표적 항원에 면역특이적으로 결합하는 전술한 것들의 에피토프-결합 단편, 예컨대 낙타과(camelid) VHH 도메인 및 상어의 V-NAR와 같이 중쇄만을 포함하는 단일-사슬 또는 단일-도메인 항체 분자; 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이 항체를 들 수 있다. 비교를 위해, '항체'라 칭해지는 전장 항체는 VL 및 VH 도메인뿐만 아니라 완전한 경쇄 및 중쇄 불변 도메인도 포함하는 것이다.
항체는 또한 항체의 Fc 영역(본래의 서열 Fc 영역 또는 수용체 결합을 변형시키기 위해 기술분야의 방법에 따라 조작된 아미노산 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 부여하는 하나 이상의 이펙터 기능을 가질 수 있다. 항체 이펙터 기능의 예로는 CIq 결합: 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개형 세포독성(ADCC); 포식작용; 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체; BCR)의 하향조절 등을 들 수 있다.
항체는 또한 예컨대 암세포 항원, 바이러스 항원, 또는 미생물 항원과 같은 표적 항원에 면역 특이적으로 결합하는 항체 또는 종양 세포에 결합하는 기타 항체의 기능적 활성 단편(본원에서 면역학적 활성 부분이라고도 함), 유도체 또는 유사체일 수도 있다. 이와 관련하여, 기능적으로 활성적이라는 것은 그 단편, 유도체 또는 유사체가 유래된 항체가 인식한 항원과 동일한 항원을 인식하는 항-이디오타입 항체를 그 단편, 유도체 또는 유사체가 이끌어낼 수 있음을 의미한다. 특히, 예시적인 구체예에서, 면역글로불린 분자의 이디오타입의 항원성은 그 항원을 특이적으로 인식하는 CDR 서열에 대한 C-말단인 CDR 서열과 프레임워크를 결실시킴으로서 향상될 수 있다. 어떤 CDR 서열이 항원에 결합하는지를 알아내기 위해, 공지의 결합분석법(예컨대 BIA 코어 분석법)에 의해, CDR 서열을 함유하는 합성 펩타이드를 결합 분석법에서 항원과 함께 사용할 수 있다[예컨대, Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md; Kabat E et al., 1980, J. of Immunology 125(3):961-969) 참조].
'항체'라는 용어는 또한 예컨대 N-말단 또는 C-말단에서 그 항체가 아닌 다른 단백질(또는 그의 일부, 예컨대 그 단백질의 적어도 10, 20 또는 50 아미노산 부분)의 아미노산 서열과 공유결합(예컨대 펩타이드 결합)을 통해 융합되는 항체의 융합 단백질 또는 그의 기능적 활성 단편을 포함할 수도 있다. 항체 또는 그의 단편은 불변 도메인의 N-말단에서 다른 단백질과 공유적으로 결합될 수도 있다.
또한, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편들은 여하한 종류의 분자의 공유결합에 의해(단 그러한 공유결합이 항체로 하여금 그의 항원 결합 면역특이성을 허용해야 함) 변형된 항체 또는 그의 항원-결합 단편들의 유사체 또는 유도체도 포함할 수 있다. 이러한 변형의 예로는 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 포스포릴화, 아미드화, 공지의 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해, 세포성 항체 유닛 또는 기타 단백질에 대한 결합 등을 들 수 있다. 비제한적인 예로서 특이적인 화학 분해, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 존재 하에서의 대사 합성 등과 같은 공지기술에 의해 수많은 화학적 변형이 행해질 수 있다. 이에 더해, 유사체 또는 유도체는 하나 이상의 비자연적인 아미노산을 함유할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 항체의 Fc 도메인에 변형(예컨대 치환, 결실 또는 부가)을 가질 수도 있다. 특히, 이러한 변형은 Fc-힌지부에 존재하여 FcRn 수용체에 대한 결합을 증가시킬 수 있다(WO 97/34631).
일 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트 내의 항체는 질병, 좋기로는 암 치료에 유용한 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 좋기로는 모노클로날 항체일 수 있다. 암은 유방암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 흑색종, 백혈병, 폐암, 다발골수종, 림프종(예컨대 호지킨병 및 비호지킨 림프종), 고형 종양 예컨대 육종 및 암종, 흑색종, 중피종, 골육종, 난소암 및 신장암일 수 있다. 바람직한 구체예에서 암은 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암일 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서 암은 대장암, 유방암, 백혈병, 림프종, 및 난소암일 수 있다.
암 치료에 유용할 수 있는 항체의 예로는 다음의 항원에 대한 항체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: CA125 (난소), CA15-3 (암종), CA19-9 (암종), L6 (암종), 루이스(Lewis) Y (암종), 루이스 X (암종), 알파 태아단백 (암종), CA 242 (대장), 태반 알칼리 포스파타제 (암종), 전립선 특이 항원 (전립선), 전립선의 산 포스파타제 (전립선), 표피성장인자 (암종) 예컨대 EGF 수용체 2 단백질 (유방암), MAGE-I (암종), MAGE-2 (암종), MAGE-3 (암종), MAGE-4 (암종), 항-트랜스페린 수용체 (암종), p97 (흑색종), MUCl-KLH (유방암), CEA (대장), gplOO (흑색종), MARTl (흑색종), PSA (전립선), IL-2 수용체 (T-세포 백혈병 및 림프종), CD20 (비호지킨 림프종), CD52 (백혈병), CD33 (백혈병), CD22 (림프종), 인간 융모생식선자극호르몬 (암종), CD38 (다발골수종), CD40 (림프종), 뮤신 (암종), P21 (암종), MPG (흑색종), 및 Neu 종양유전자 산물 (암종)을 들 수 있다. 몇 가지 특이적이고 유용한 항체의 예로는, BR96 mAb(Trail, P. A., et al Science (1993) 261, 212-215), BR64 (Trail, PA, et al Cancer Research (1997) 57, 100-105), CD40 항원에 대한 mAb, 예컨대 S2C6 mAb (Francisco, J. A., et al Cancer Res. (2000) 60:3225-3231), CD70 항원에 대한 mAb, 예컨대 1F6 mAb, 및 CD30 항원에 대한 mAb, 예컨대 AClO (Bowen, M. A., et al (1993) J. Immunol., 151:5896- 5906; Wahl et al., 2002 Cancer Res. 62(13):3736-42)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 종양 관련 항원들과 결합하는 그 밖의 많은 내면화 항체들이 이용 가능하며 또한 검토되어 왔다 (Franke, A. E., et al Cancer Biother Radiopharm. (2000) 15:459-76; Murray, J. L., (2000) Semin Oncol, 27:64-70; Breitling, F., 및 Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, and Sons, New York, 1998).
본 발명은 이들 항체와 관련된 암 치료를 포함한다.
기타 종양-관련 항원들의 비제한적인 예로는, BMPR1B, E16, STEAP1, STEAP2, 0772P. MPF, Napi3b, Sema5b, PSCA hlg, ETBR, MSG783, TrpM4, CRIPTO, CD21, CD79b, FcRH2, HER2, NCA, MDP, IL20Rα, Brevican, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CD79A, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, CD72, LY64, FCRH1, IRTA2 및 TENB2를 들 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 항체는 바이러스 항원, 미생물 항원 또는 자가면역질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포의 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 좋기로는 모노클로날 항체일 수 있다.
바이러스 항원으로는 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 여하한 모든 바이러스 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 예컨대 HIV gpl20, HIV nef, RSV F 당단백질, 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제, 인플루엔자 바이러스 헤마글리티닌, HTLV tax, 단순포진 바이러스 당단백질(예컨대, Gb, Gc, Gd, 및 Ge) 및 B형 간염 표면 항원을 들 수 있다.
미생물 항원의 예로는 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 여하한 미생물 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 사카라이드, 폴리사카라이드 또는 지질 분자(예컨대 세균, 진균, 병원성 원생동물 또는 효모 폴리펩타이드, 예컨대, LPS 및 캡슐 폴리사카라이드)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 종양 세포와 같은 세포에 존재하는 에피토프에 결합한다. 바람직하게는, 세포가 종양 세포인 경우, 종양 세포 에피토프는 비 종양 세포에 존재하지 않거나 종양 세포에서보다 더 낮은 농도 또는 상이한 입체 구성으로 존재한다.
일 구체예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음 항원 중 하나와 관련하여 존재하는 에피토프에 결합한다: CA125, CA15-3, CA19-9 L6, 루이스(Lewis) Y, 루이스 X, 알파 태아 단백질, CA 242, 태반 알칼리 포스파타제, 전립선 특이 항원, 전립선 산 포스파타제, 표피성장인자, 예컨데 EGF 수용체 2 단백질, MAGE-I, MAGE -2, MAGE-3, MAGE-4, 항-트랜스페린 수용체, p97, MUCl-KLH, CEA, gplOO, MARTl, PSA, IL-2 수용체, CD20, CD52, CD33, CD22, 인간 융모생식선자극호르몬, CD38, CD40, 뮤신, P21, MPG, Neu 종양유전자 산물, BMPR1B, E16, STEAP1, STEAP2, 0772P. MPF, Napi3b, Sema5b, PSCA hlg, ETBR, MSG783, TrpM4, CRIPTO, CD21, CD79b, FcRH2, HER2, NCA, MDP, IL20Rα, Brevican, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CD79A, CXCR5, HLA -DOB, P2X5, CD72, LY64, FCRH1, IRTA2, TENB2, 바이러스 항원 (예 : 면역반응을 유발할 수 있는 바이러스 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 HIV gpl20, HIV nef, RSV F 당단백질, 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제, 인플루엔자 바이러스 헤마글리티닌, HTLV tax, 단순포진 바이러스 당단백질(예: Gb, Gc, Gd 및 Ge) 및 B형 간염 표면 항원), 면역 반응을 이끌어낼 수 있는 미생물 항원(모든 미생물 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 사카라이드, 폴리사카라이드 또는 지질 분자(예컨대 세균, 진균, 병원성 원생동물 또는 효모 폴리펩타이드, 예컨대, LPS 및 캡슐 폴리사카라이드) 또는 자가 면역 질환과 관련된자가 면역 항체를 생성하는 세포의 항원.
일 구체예에서, 항원이 ErBB2(ERBB2, CD340 또는 HER2로도 알려짐; 이러한 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있음)인 경우, 항체 또는 항원 결합 단편은 다음 에피토프 중 하나 이상에 결합할 수 있다: ARHC L(서열번호: 1), QNGS(서열번호 2) 및 PPFCVARC PSG(서열번호 3). 이들 에피토프는 인간 HER2 폴리펩타이드 서열의 위치 557-561, 570-573 및 593-603에 각각 상응한다(Accession: NM_004448, Version: NM_004448.3).
다른 구체예에서, 항체는 바이러스 또는 미생물 감염, 즉 감염성 질환의 치료 또는 예방에 대해 알려진 임의의 항체일 수 있다. 이러한 항체의 예로는, HIV 감염 치료에 유용한 CD4 융합 항체인 PRO542 (Progenies); B형 간염 바이러스의 치료에 유용한 인간 항체인 OsTAVIR(Protein Design Labs, Inc., CA); 거대세포바이러스(CMV)의 치료에 유용한 인간화 IgG1 항체인 PROTOVIR(Protein Design Labs, Inc., CA); 및 항-LPS 항체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
감염성 질환의 치료에 유용한 기타 항체로는 다음을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: 병원성 세균(스트렙토코커스 파이로게네스, 스트렙토코커스 뉴모니에, 네이세리아 고노레아, 네이세리아 메닝기티디스, 코리네박테리움 디프테리아, 클로스트리듐 보툴리눔, 클로스트리듐 퍼프링겐스, 클로스트리듐 테타니, 헤모필러스 인플루엔자, 클렙시엘라 뉴모니에, 클렙시엘라 오자에나스, 클렙시엘라 리노셀레로모티스, 스타필로코커스 아우레우스, 비브리오 콜레라, 에스케리치아 콜라이, 슈도모나스 에루지노사, 캄필로박터(비브리오) 페투스, 에어로모나스 히드로필라, 바실러스 세레우스, 에드워즈시엘라 타르다, 예르시니아 엔테로콜리티카, 예르시니아 페스티스, 예르시니아 슈도튜베르쿨로시스, 시겔라 다이센테리아, 시겔라 플렉스네리, 시겔라 손네이, 살모넬라 타이피무리움, 트레포네마 팔리둠, 트레포네마 퍼테누, 트레포네마 카라테눔, 보렐리아 빈센티이, 보렐리아 부르그도르페리, 렙토스피라 익테로헤르노라지, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 뉴모시스티스 카르니이, 프란시엘라 툴라렌시스, 브루셀라 아보르투스, 브루셀라 수이스, 브루셀라 멜리텐시스, 미코플라즈마 spp., 리케챠 프로와제키, 리케챠 츠츠가무시, 클라미디아 spp.)으로부터의 항원에 대한 항체; 병원성 진균(콕시디오이데스 이미티스, 아스퍼질러스 푸미가투스, 캔디다 알비칸스, 블라스토마이세스 다머티티디스, 크립토코커스 네오포르만스, 히스토플라즈마 캡술라툼)으로부터의 항원에 대한 항체; 원생동물(엔토메바 히스톨리티카, 톡소플라즈마 곤디이, 트리코모나스 테나스, 트리코모나스 호미니스, 트리코모나스 바기날리스, 트리오아노소마 감비엔스, 트리파노소마 로데시엔스, 트리파노소마 크루치, 레이시마니아 도노바니, 레이시마니아 트로피카, 레이시마니아 브라질리엔시스, 뉴모시스티스 뉴모니아, 플라스모디움 비박스, 플라스모디움 팔시파룸, 플라스모디움 말라리아)로부터의 항원에 대한 항체; 또는 기생충(엔테로비우스 버미큘라리스, 트리추리스 트리치우라, 아스카리스 룸브리코이데스, 트리치넬라 스피랄리스, 스트롱길로이데스 스테르코랄리스, 쉬스토조마 야모니쿰, 쉬스토조마 만소니, 쉬스토조마 헤마토비움 및 갈고리충)으로부터의 항원에 대한 항체.
바이러스 질환의 치료에 유용한 기타 항체의 예로는 다음의 비제한적인 병원성 바이러스의 항원들에 대한 항체를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: 폭스바이러스과, 헤르페스 바이러스과, 단순포진 바이러스 1, 단순포진 바이러스 2, 아데노바이러스과, 파포바이러스과, 엔테로바이러스과, 피코르나바이러스과, 파르보바이러스과, 레오바이러스과, 레트로바이러스과, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리, 홍역, 호흡기세포융합 바이러스, 풍진, 아르보바이러스과, 라브도바이러스과, 아레나바이러스과, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 비A형/비B형 간염 바이러스, 리노바이러스과, 코로나바이러스과, 로토바이러스과 및 인체면역결핍 바이러스.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 항체는 자가면역 질환의 예방 치료를 위한 것으로 알려진 항체일 수도 있으며, 그 예로서 다음을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다: Th2-림프구 관련 질환(예컨대 아토피 피부염, 아토피 천식, 비결막염, 알레르기 비염, 오멘 증후군, 전신 경화증, 및 이식편대숙주질환); Th1 림프구-관련 질환(예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브씨병, 원발성 담즙성 간경화증, 베게너 육아종증 및 결핵); 활성화된 B 림프구-관련 질환 (예컨대 전신 홍반 루푸스, 굿파스처 증후군, 류마티스 관절염, 및 I형 당뇨병); 및 활동성 만성 간염, 에디슨병, 알레르기성 폐포염, 알레르기 반응, 알레르기 비염, 알포트 증후군, 아나필락시스, 강직성 척추염, 항-인지질 증후군, 관절염, 회충증, 아스페르길루스증, 아토피 알레르기, 아토피 피부염, 아토피 비염, 베체트병, 새-사육가 폐(Bird-Fancier's Lung), 기관지 천식, 카플란 증후군, 심근병증, 소아지방변증(Celiac Disease), 샤가스병, 만성 사구체신염, 코간 증후군(Cogan's Syndrome), 한냉응집소증, 선천성 풍진 감염, CREST 증후군, 크론병, 한랭글로불린혈증, 쿠싱 증후군, 피부근염, 원반모양루푸스, 드레슬러 증후군, 이튼-램버트 증후군, 에코바이러스 감염, 뇌척수염, 내분비 눈병증, 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스 감염, 말 폐기종(Equine Heaves), 홍반성루푸스, 이반 증후군, 펠티 증후군, 섬유근육통, Fuch's 모양체염, 위 위축, 위장관 알레르기, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 이식편대숙주질환, 그레이브씨병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쉔라인 자반증(Henoch-Schonlein Purpura), 특발성 부신 위축, 특발성 폐섬유화증, IgA 신장병, 염증성 장질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 소아 관절염, 소아 당뇨병(I형), 램버트-이튼 증후군, 제엽염, 편평태선, 루포이드간염, 루푸스 림프구감소증, 메니에르병, 혼합결합조직병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 악성 빈혈, 다분비선 증후군, 초로기 치매, 원발 무감마글로블린혈증, 원발성 담즙 간경화, 건선, 건선 관절염, 레이노 현상(Raynauds Phenomenon), 반복유산, 라이터 증후군, 류마티스열, 류마티스 관절염, Sampter 증후군, 주열흡충증, 슈미트 증후군, 피부경화증, 슐만 증후군(Shulman's Syndrome), 쇼그렌 증후군, 근강직 증후군, 교감성 안구염증(Sympathetic Ophthahnia), 전신 홍반 루푸스, 타까야수 동맥염, 측두 동맥염, 갑상선염, 혈소판감소증, 갑상선 중독증, 중독성 표피박리증, B형 인슐린 저항, I형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 백반증, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 베게너 육아종증.
자가면역 항체를 생산하는데 책임이 있는 세포의 항원에 대한 면역특이적인 항체들은 통상의 기술자에게 알려진 방법, 예컨대 화학 합성법 또는 재조합 발현 기술에 의해 얻을 수 있다. 자가면역 항체의 비제한적인 예로는, 항-핵 상체; 항 ds DNA; 항 ss DNA, 항 카디오리핀 항체 IgM, IgG; 항 인지질 항체 IgM, IgG; 항 SM 항체; 항 미토콘드리아 항체; 갑상선 항체; 미소체 항체; 갑상선글로불린 항체; 항 SCL-70; 항-Jo; 항-U1RNP; 항-La/SSB; 항 SSA; 항 SSB; 항 페리탈 세포 항체; 항 히스톤; 항-RNP; C-ANCA; P-ANCA; 항 동원체; 항-피브릴라린 및 항-GBM 항체를 들 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 항체는 활성화된 림프구 상에서 발현되는 수용체 또는 수용체 복합체 양자 모두에 결합할 수 있는 것으로서, 예컨대 자가면역 질환과 연관된 항체일 수 있다. 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 멤버, TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버, 인테그린, 인터류킨, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주조직적합 단백질, 렉틴 또는 보체조절 단백질(complement control protein)을 포함할 수 있다. 적절한 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버의 비제한적인 예로는 CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD13, CD19, CD22, CD28, CD79, CD90, CD152/CTLA-4, PD-I, 및 ICOS를 들 수 있다. 적절한 TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버의 비제한적인 예로는 CD27, CD40, CD95/Fas, CD134/OX40, CD137/4-1BB, TNF-Rl, TNFR-2, RANK, TACI, BCMA, 오스테오프로테게린, Apo2/TRAEL-Rl, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRABL-R4, 및 APO-3을 들 수 있다. 적절한 인테그린의 비제한적인 예로는 CDl Ia, CDlIb, CDlIc, CD18, CD29, CD41, CD49a, CD49b, CD49c, CD49d, CD49e, CD49f, CD103, 및 CD104를 들 수 있다. 적절한 렉틴의 비제한적인 예로는 C형, S형, 및 I형 렉틴을 들 수 있다.
분자 표적 또는 목적하는 항원, 예컨대 ErbB2 항원에 결합하는 항체는 상기 항원을 발현하는 세포를 표적화하는데 그 항체가 유용할 정도로 충분한 친화도로 그 항원과 결합할 수 있는 항체이다. 항체가 ErbB2에 결합하는 항체이면, 이것은 다른 ErbB 수용체와 반대로 대개 ErbB2에 우선적으로 결합할 것이고, EGFR, ErbB 3 또는 ErbB4와 같은 다른 단백질과는 유의적으로 교차-반응하지 않는 항체일 수 있다. 이러한 구체예에서, 이들 비-ErbB2 단백질에 대한 항체의 결합(예컨대 내인성 수용체에 대한 세포 표면 결합) 정도는 형광 활성화 세포 소팅(fluorescence activated cell sorting: FACS) 분석 또는 방사능면역침전법(radioimmunoprecipitation: RIA)에 의해 측정 시 10% 미만일 것이다. 때로, 항- ErbB2 항체는 예컨대 문헌[Schecter et al., Nature 312:513 (1984) 및 Drebin et al., Nature 312:545-548 (1984)]에 설명된 바와 같이 래트의 neu 단백질과 유의적으로 교차-반응하지 않을 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 표적 또는 약물 컨쥬게이트의 항체는 하기 표의 항체 또는 표적으로부터 선택될 수 있다. 이러한 항체는 표적 항원에 대해 면역특이적이며 상업적으로 구입할 수도 있고 또는 예컨대 재조합 발현기술과 같은 기술 분야의 공지 방법에 의해 제조될 수도 있다.
명칭 상품명 표적
3F8 GD2 갱글리오사이드
8H9 B7-H3
Abagovomab CA-125 (이미테이션)
Abciximab ReoPro CD41 7E3
Abituzumab CD51
Abrilumab 인테그린 a4β7
Actoxumab 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)
Adalimumab Humira TNF-α
Adecatumumab EpCAM
Atidortoxumab 스트렙토코쿠스 아우레우스 알파 톡신(Staphylococcus aureus alpha toxin)
Aducanumab 베타 아밀로이드
Afasevikumab IL17A 및 IL17F
Afutuzumab CD20
Alemtuzumab Campath, Lemtrada CD52
Alirocumab Praluent PCSK9
Altumomab Hybri-ceaker CEA
Amatuximab 메조텔린(Mesothelin)
Andecaliximab 젤라티나아제 B(gelatinase B)
Anetumab MSLN
Anifrolumab 인터페론 α/β 수용체
Anrukinzumab IL-13
Apolizumab HLA-DR β-체인
Aprutumab FGFR2
Ascrinvacumab 액티빈 수용체 유사 키나아제(Activin receptor-like kinase 1)
Aselizumab L-셀렉틴 (CD62L)
Atezolizumab Tecentriq PD-L1
Atidortoxumab 스트렙토코쿠스 아우레우스 알파 톡신
Atinumab RTN4
Atorolimumab 레수스 인자(Rhesus factor)
Avelumab Bavencio PD-L1
Azintuxizumab CD319
Bapineuzumab 베타 아밀로이드
Basiliximab Simulect CD25 (α chain of IL-2 receptor)
Bavituximab 포스파티딜세린(phosphatidylserine)
BCD-100 PD-1
Bectumomab LymphoScan CD22
Begelomab DPP4
Belantamab BCMA
Belimumab Benlysta BAFF
Bemarituzumab FGFR2
Benralizumab Fasenra CD125
Berlimatoxumab 스트렙토코쿠스 아우레우스 bi-component leukocidin
Bersanlimab ICAM-1
Bertilimumab CCL11 (eotaxin-1)
Besilesomab Scintimun CEA-연관 항원
Bevacizumab Avastin VEGF-A
Bezlotoxumab Zinplava 클로스트리듐 디피실
Blinatomumab Blincyto CD19, CD3
Bimagrumab ACVR2B
Bimekizumab IL 17A and IL17F
Birtamimab 혈청 아밀로이드 A 단백질
Bivatuzumab CD44 v6
BIVV009 C1s
Bleselumab CD40
Blontuvetmab Blontress CD20
Blosozumab SOST
Bococizumab 신경세포 자멸사 조절 단백질분해효소-1(Neural apoptosis-regulated proteinase 1)
Brazikumab IL23
Brentuximab Adcentris CD30 (TNFRSF8)
Briakinumab IL-12, IL-23
Brodalumab Siliz IL-17
Brontictuzumab Notch 1
Burosumab Crysvita FGF 23
Cabiralizumab CSF1R
Camidanlumab CD25
Camrelizumab Programmed cell death 1
Canakinumab Ilaris IL-1
Cantuzumab MUC-1
Capromab Prostascint 전립선 암종 세포
Carlumab MCP-1
Carotuximab 엔도글린
Catumaxomab Removab EpCAM, CD3
CC49 TAG-72
cBR96 루이스-Y 항원
Cedelizumab CD4
Cemiplimab PCDC1
Cergutuzumab IL2
Cetrelimab Programmed cell death 1
Cetuximab Erbitux EGFR
Cibisatamab CEACAM5
Cixutumumab IGF-1 수용체 (CD221)
Clazakizumab IL6
Clenoliximab CD4
Clivatuzumab hPAM4-Cide MUC1
Codrituzumab 글리피칸 3
Cofetuzumab PTK7
Coltuximab CD19
Conatumumab TRAIL-R2
Concizumab TFPI
Cosfroviximab ZMapp 에볼라 바이러스 당 단백질
CR6261 인플루엔자 A 혈구 응집소
Crenezumab 1-40-β-아밀로이드
Crizanlizumab 셀렉틴 P
Crotedumab GCGR
Cusatuzumab CD70
Dacetuzumab CD40
Daclizumab Zenapax CD25 (IL-2 수용체의 α 체인)
Dalotuzumab IGF-1 수용체 (CD221)
Dapirolizumab pegol CD154 (CD40L)
Daratumumab Darzalex CD38
Dectrekumab IL-13
Demcizumab DLL4
Denintuzumab CD19
Denosumab Prolia RANKL
Depatuxizumab EGFR
Derlotuximab 히스톤 콤플렉스
Detumomab B 림프종 세포
Dezamizumab 혈청 아밀로이드 P 성분
Dinutuximab Unituxin GD2 강글리오사이드
Diridavumab 혈구 응집소
Domagrozumab GDF-8
Drozitumab DR5
Duligotuzumab ERBB3 (HER3)
Dupilumab Dupixent IL4
Durvalumab Imfinzi PD-L1
Dusigitumab ILGF2
Ecromeximab GD3 강글리오사이드
Eculizumab Soliris C5
Edobacomab 엔도톡신
Edrecolomab Panorex EpCAM
Efalizumab Raptiva LFA-1 (CD11a)
Eldelumab 인터페론 감마 유도 단백질
Elezanumab RGMA
Elgemtumab ERBB3 (HER3)
Elotuzumab Empliciti SLAMF7
Elsilimomab IL-6
Emactuzumab CSF1R
Emapalumab Gamifant 인터페론 감마
Emibetuzumab HHGFR
Emicizumab Hemlibra 활성화 F9, F10
Enapotamab AXL
Enavatuzumab TWEAK 수용체
Enfortumab 넥틴-4
Enlimomab pegol ICAM-1 (CD54)
Enoblituzumab CD276
Enokizumab IL9
Enoticumab DLL4
Ensituximab 5AC
Epitumomab 에피시아린
Epratuzumab CD22
Eptinezumab 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드
Erenumab Aimovig CGRP
Ertumaxomab Rexomun HER2/neu, CD3
Etaracizumab Abegrin 인테그린 αvβ3
Etigilimab TIGIT
Etrolizumab 인테그린 β7
Evinacumab 안지오포이에틴 3
Evolocumab Repatha PCSK9
Exbivirumab B형 간염 표면 항원
Fanolesomab NeutroSpec CD15
Faralimomab 인터페론 수용체
Faricimab VEGF-A and Ang-2
Farletuzumab 엽산 수용체 1
Fasinumab HNGF
FBTA05 Lymphomun CD20
Felvizumab RS 바이러스
Fezakinumab IL-22
Fibatuzumab 에프린 수용체 A3
Ficlatuzumab HGF
Figitumumab IGF-1 수용체 (CD221)
Firivumab 인플루엔자 A 바이러스 혈구 응집소
Flanvotumab TYRP1 (당단백질 75)
Fletikumab IL-20
Fontolizumab HuZAF IFN-γ
Foralumab CD3 엡실론
Foravirumab 광견병 바이러스 당 단백질
Fremanezumab 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드 알파
Fresolimumab TGF-β
Frunevetmab NGF
Fulranumab NGF
Futuximab EGFR
Galcanezumab 칼시토닌
Galiximab CD80
Ganitumab 1 수용체 (CD221)
Gantenerumab 베타 아밀로이드
Gatipotuzumab MUC1
Gavilimomab CD147 (분지)
Gedivumab 헤마글루티닌 HA
Gemtuzumab Mylotarg CD33
Gevokizumab IL-1β
Gilvetmab PCDC1
Gimsilumab CSF2
Girentuximab Rencarex 탄산탈수효소 9 (CA-IX)
Glembatumumab GPNMB
Golimumab Simponi TNF-α
Gomiliximab CD23 (IgE 수용체)
Gosuranemab tau 단백질
Guselkumab Tremfya IL23
Ianalumab BAFF-R
Ibalizumab Trogarzo CD4
Ibritumomab Zevalin CD20
Icrucumab VEGFR-1
Idarucizumab Praxbind 다비가트란 (dabigatran)
Ifabotuzumab EPHA3
Iladatuzumab CD97B
IMAB362 CLDN18.2
Imalumab MIF
Imaprelimab MCAM
Imciromab Myoscint 심장 미오신(cardiac myosin)
Imgatuzumab EGFR
Inclacumab 셀렉틴 P
Indatuximab SDC1
indusatumab GUCY2C
inebilizumab CD19
Infliximab Remicade TNF-α
Inolimomab CD25 (IL-2 수용체의 α 체인)
Inotuzumab Besponsa CD22
Intetumumab CD51
Ipilimumab Yervoy CD152
Iomab-B CD45
Iratumumab CD30 (TNFRSF8)
Isatuximab CD38
Iscalimab CD40
Istiratumab IGF1R, CD221
Itolizumab Alzumab CD6
Ixekizumab Taltz IL-17A
Keliximab CD4
Labetuzumab CEA-Cide CEA
Lacnotuzumab CSF1, MCSF
Ladiratuzumab LIV-1
Lanadelumab 칼리크레인(kallikrein)
Landogrozumab GDF-8
Laprituximab EGFR
Larcaviximab 에볼라바이러스 당단백질(Ebolavirus glycoprotein)
Lebrikizumab IL-13
Lemalesomab NCA-90 (과립구 항원)
Lendalizumab C5
Lenvervimab B형 간염 표면 항원
Lenzilumab CSF2
Lerdelimumab TGF beta 2
Leronlimab CCR5
Lesofavumab 헤마글루티닌 HA
Lexatumumab TRAIL-R2
Libivirumab B형 간염 표면 항원
Lifastuzumab Phosphate-sodium co-transporter
Ligelizumab IGHE
Lilotomab CD37
Lintuzumab CD33
Lirilumab KIR2D
Lodelcizumab PCSK9
Lokivetmab Cytopoint 카니스 루푸스 파밀리아리스(Canis lupus familiaris) IL31
Loncastuximab CD19
Losatuxizumab EGFR, ERBB1 HER1
Lorvotuzumab CD56
Lucatumumab CD40
Lulizumab pegol CD28
Lumiliximab CD23 (IgE 수용체)
Lumretuzumab ERBB3 (HER3)
Lupartumab LYPD3
Lutikizumab 인터루킨 1 알파
MABp1 Xilonix IL1A
Mapatumumab TRAIL-R1
Margetuximab HER2
Marstacimab TFPI
Maslimomab T-세포 수용체
Mavrilimumab GMCSF 수용체 α-체인
Matuzumab EGFR
Mepolizumab Bosatria IL-5
Metelimumab TGF 베타 1
Milatuzumab CD74
Minretumomab TAG-72
Mirikizumab IL23A
Mirvetuximab 엽산 수용체 알파
Mitumomab GD3 강글리오사이드
Modotuximab EGFR 세포 외 도메인 III
Mogamulizumab Poteligeo CCR4
Monalizumab NKG2A
Morolimumab 레서스 인자(Rhesus factor)
Mosunetuzumab CD3E, MS4A1, CD20
Motavizumab Numax RS 바이러스(respiratory syncytial virus)
Moxetumomab CD22
Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 CD3
Namilumab CSF2
Naratuximab CD37
Narnatumab RON
Natalizumab Tysabri 인테그린 α4
Navicixizumab DLL4
Navivumab 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 HA
Naxitamab C-Met
Nebacumab 내독소(endotoxin)
Necitumumab Portrazza EGFR
Nemolizumab IL31RA
Nerelimomab TNF-α
Nesvacumab 안지오포이에틴 2
Netakimab 인터루킨 17A
Nimotuzumab Theracim, Theraloc EGFR
Nirsevimab RSVFR
Nivolumab Opdivo PD-1
Obiltoxaximab Anthim Bacillus anthracis 탄저병(anthrax)
Obinutuzumab Gazyva CD20
Ocaratuzumab CD20
Ocrelizumab Ocrevus CD20
Odulimomab LFA-1 (CD11a)
Ofatumumab Arzerra CD20
Olaratumab Lartruvo PDGF-R α
Oleclumab 5'-뉴클레오타제(nucleotidase)
Olendalizumab 보체(Complement) C5a
Olokizumab IL6
Omalizumab Xolair IgE Fc 부위
OMS721 MASP-2
Onartuzumab 인간 산란인자 수용체 키나아제(human scatter factor receptor kinase)
Ontuxizumab TEM1
Onvatilimab VSIR
Opicinumab LINGO-1
Oregovomab OvaRex CA-125
Orticumab oxLDL
Otelixizumab CD3
Otilimab GMCSF
Otlertuzumab CD37
Oxelumab OX-40
Ozanezumab NOGO-A
Ozoralizumab TNF-a
Pagibaximab 리포테이코산(lipoteichoic acid)
Palivizumab Synagis, Abbosynagis 호흡기 세포 융합 바이러스의 F 단백질(F protein of respiratory syncytial virus)
Pamrevlumab CTGF
Panitumumab Vectibix EGFR
Pankomab Tumor specific glycosylation of MUC1
Panobacumab 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)
Parsatuzumab EGFL7
Pascolizumab IL-4
Pasotuxizumab 엽산 가수분해효소
Pateclizumab LTA
Patritumab ERBB3 (HER3)
Pembrolizumab Keytruda PD1
Pemtumomab Theragyn MUC1
Perakizumab IL17A
Pertuzumab Omnitarg HER2/neu
Pidilizumab PD-1
Pinatuzumab CD22
Pintumomab 선암 항원
Placulumab 인간 TNF
Plozalizumab CCR2
Pogalizumab TNFR 슈퍼패밀리 멤버 4
Polatuzumab CD79B
Ponezumab 인간 베타-아밀로이드
Porgaviximab 자이르 에볼라 바이러스 당 단백질
Prasinezumab NACP
Prezalizumab ICOSL
Priliximab CD4
Pritoxaximab 대장균 시가 독소 1 형
Pritumumab 비멘틴
PRO 140 CCR5
Quilizumab IGHE
Racotumomab Vaxira NGNA 강글리오사이드
Radretumab 피브로넥틴 엑스트라 도메인-B
Rafivirumab 광견병 바이러스 당 단백질
Ralpancizumab 신경 세포 자멸사 조절 단백질 분해 효소 1
Ramucirumab Cyramza VEGFR2
Ranevetmab NGF
Ravagalimab CD40
Ravulizumab C5
Raxibacumab 탄저병 독소, 보호 항원
Refanezumab 수초 관련 당 단백질(Myelin-associated glycoprotein)
Regavirumab 거대 세포 바이러스 당단백 B(cytomegalovirus glycoprotein B)
Relatlimab LAG3
Remtolumab 인터루킨 17 알파, TNF
Reslizumab Cinqair IL-5
Rilotumumab HGF
Rinucumab 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타.
Risankizumab IL23A
Rituximab MabThera, Rituxan CD20
Rivabazumab pegol 녹농균 3형 분비계(Pseudomonas aeruginosa type III secretion system)
Robatumumab IGF-1 수용체 (CD221)
Rmab RabiShield 광견병 바이러스 G 당 단백질
Roledumab RHD
Romilkimab 인터루킨 13
Romosozumab Evenity 스클레로스틴(sclerostin)
Rontalizumab IFN-α
Rosmantuzumab 루트 플레이트-특이 스폰딘 3(Root plate-specific spondin 3)
Rovalpituzumab DLL3
Rovelizumab LeukArrest CD11, CD18
Rozanolixizumab FCGRT
Ruplizumab Antova CD154 (CD40L)
SA237 IL-6R
Sacituzumab TROP-2
Samalizumab CD200
Samrotamab LRRC15
Sapelizumab IL6R
Sarilumab Kevzara IL6
Satralizumab IL6 수용체
Satumomab TAG-72
Secukinumab Cosentyx IL-17A
Selicrelumab CD40
Seribantumab ERBB3 (HER3)
Setoxaximab 대장균 시가 독소 2 형
Setrusumab SOST
Sevirumab 거대세포 바이러스
Sibrotuzumab FAP
SGN-CD19A CD19
SHP647 점막 에드레스 세포 부착 분자
Sifalimumab IFN-α
Siltuximab Sylvant IL-6
Simtuzumab LOXL2
Sintilimab PD-1
Siplizumab CD2
Sirtratumab SLITRK6
Sirukumab IL-6
Sofituzumab CA-125
Solanezumab 베타 아밀로이드
Sonepcizumab 스핑고신 -1- 인산염
Sontuzumab 에피시아린(episialin)
Spartalizumab PDCD1, CD279
Stamulumab 미오스타틴(myostatin)
Suptavumab RSVFR
Sutimlimab C1S
Suvizumab HIV-1
Suvratoxumab 황색 포도상구균 알파 독소(Staphylococcus aureus alpha toxin)
Tabalumab BAFF
Tacatuzumab AFP-Cide 알파 태아 단백(alpha-fetoprotein)
Talacotuzumab CD123
Talizumab IgE
Tamtuvetmab Tactress CD52
Tanezumab NGF
Taplitumomab CD19
Tarextumab Notch 수용체
Tavolimab CD134
Tefibazumab Aurexis 응집 인자 A(clumping factor A)
Telisotuzumab HGFR
Tenatumomab tenascin C
Teneliximab CD40
Teplizumab CD3
Tepoditamab 수지상 세포 관련 렉틴 2(Dendritic cell-associated lectin 2)
Teprotumumab IGF-1 수용체 (CD221)
Tesidolumab C5
Tetulomab CD37
Tezepelumab TSLP
Tibulizumab BAFF
Tildrakizumab Ilumya IL23
Tigatuzumab TRAIL-R2
Timigutuzumab HER2
Timolumab AOC3
Tiragotumab TIGIT
Tislelizumab PCDC1, CD279
Tisotumab 응고 인자 III(Coagulation factor III)
Tocilizumab Actemra, RoActemra IL-6 수용체
Tomuzotuximab EGFR, HER1
Toralizumab CD154 (CD40L)
Tosatoxumab 황색 포도상 구균
Tositumomab Bexxar CD20
Tovetumab CD140a
Tralokinumab IL-13
Trastuzumab Herceptin HER2/neu
TRBS07 Ektomab GD2 강글리오사이드
Tregalizumab CD4
Tremelimumab CTLA-4
Trevogrumab 성장 분화 인자 8
Tucotuzumab EpCAM
Tuvirumab B 형 간염 바이러스
Ublituximab MS4A1
Ulocuplumab CXCR4 (CD184)
Urelumab 4-1BB (CD137)
Urtoxazumab 대장균
Ustekinumab Stelara IL-12, IL-23
Utomilumab 4-1BB (CD137)
Vadastuximab CD33
Vanalimab CD40
Vandortuzumab STEAP1
Vantictumab 프리즐드(Frizzled receptor)
Vanucizumab 안자오포이에틴 2(angiopoietin 2)
Vapaliximab AOC3 (VAP-1)
Varisacumab VEGF-A
Varlilumab CD27
Vatelizumab ITGA2 (CD49b)
Vedolizumab Entyvio 인테그린 α4β7
Veltuzumab CD20
Vepalimomab AOC3 (VAP-1)
Vesencumab NRP1
Visilizumab Nuvion CD3
Volociximab 인테그린 α5β1
Vonlerolizumab CD134
Vopratelimab ICOS
Vorsetuzumab CD70
Votumumab HumaSPECT 종양 항원 CTAA16.88
Vunakizumab 인터루킨 17 알파
Xentuzumab IGF1, IGF2
XMAB-5574 CD19
Zalutumumab HuMax-EGFr EGFR
Zanolimumab HuMax-CD4 CD4
Zatuximab HER1
Zenocutuzumab ERBB3, HER3
Ziralimumab CD147 (분지)
Zolbetuximab CLDN18
Zolimomab CD5
상기 기재에 더해, 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트의 항체는 육종 치료를 위한 인간화 항체인 Vitaxin; 비호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-HLA-DR 항체인 Smart IDlO; 비호지킨 림프종의 치료를 위한 방사능 표지된 쥐의 항-HLA-DrlO 항체인 Oncolym; 및 호지킨병 또는 비호지킨 림프종의 치료를 위한 인간화 항-CD2 mAb인 Allomune일 수 있다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트의 항체는 여하한 질병, 좋기로는 암의 치료에 사용되는 것으로 알려진 여하한 항체-단편일 수도 있다. 반복하지만, 이러한 항체 단편은 표적 항원에 대해 면역특이적이며, 상업적으로 입수가능하거나 예컨대 재조합 발현 기술과 같은 공지 방법에 의해 제조될 수도 있다. 입수가능한 이러한 항체의 예로는 하기 표에 기재된 것들을 들 수 있다.
단편 종류/포맷 명칭 상표명 표적
Fab/chimeric abciximab ReoPro CD41 (integrin alpha-IIb)
Fab/humanised abrezekimab Interleukin 13
F(ab')2/mouse Afelimomab TNF-a
F(ab')2/humanised Alacizumab pegol VEGFR2
Fab/mouse Anatumomab TAG-72
Fab/ovine CroFab 뱀독
Fab/ovine DigiFab 디곡신(Digoxin)
Fab/ovine Digibind 디곡신(Digoxin)
Fab'/mouse arcitumomab CEA-scan CEA
Fab'/mouse bectumomab LymphoScan CD22
Fab'/mouse biciromab FibriScint 피브린 II, 베타체인
BiTE/mouse Blinatumomab Blincyto CD19
scFv/humanised brolucizumab VEGFA
sdAb/humanised caplacizumab Cablivi VWF
Fab'/PEGylated
humanised		 certolizumab pegol Cimzia TNF-α
Fab/humanised citatuzumab EpCAM
F(ab')2/mouse dorlimomab 미상
scFv/chimeric
humanised		 duvortuxizumab CD19, CD3E
scFv/human efungumab Mycograb Hsp90
F(ab')2/humanised erlizumab ITGB2 (CD18)
Di-scFy flotetuzumab IL-3 수용체
scFv/human gancotamab 미상
F(ab')2/mouse igovomab Indimacis-125 CA-125
Fab/humanised lampalizumab CFD
scFv/humanised letolizumab TRAP
Fab/mouse nacolomab C242 항원
Fab/mouse naptumomab 5T4
Fab/mouse nofetumomab 미상
scFv/humanised oportuzumab Vicinium EpCAM
Fab/humanised ranibizumab Lucentis VEGF-A
BiTE/mouse Solitomab EpCAM
Fab'/mouse sulesomab LeukoScan NCA-90 (과립구 항원)
Fab Tadocizumab 인테그린 αIIbβ3
Fab/mouse Telimomab 미상
scFv/humanised Vobarilizumab IL6R
Fab/humanised Thromboview D-이량체
Fab/PEGylated
humanised		 CDP791 VEGF
Fab/bispecifichumanised MDX-H210 Her2/Neu &
CD64 (γFcR1)
scFv/humanised Pexelizumab 보체 C5
(ScFv)4 fused to
streptavidin mouse		 CC49 TAG-72
범 암종 항원
ScFv fused to β-lactamasehuman SGN-17 P97 항원
ScFv fused to PEG
human		 F5 scFv-PEG
Immunoliposome		 Her2
Diabody
(VH-VL)2
human		 C6.5K-A Her2/Neu
Diabody(VH-VL)2
human		 L19
L19-γIFN		 피브로넥틴 EDB 도메인
Diabody(VL-VH)2
human		 T84.66 CEA
Minibody
(scFv-CH3)2
murine-human chimera
(minibody)		 T84.66 CEA
Minibody
murine-human chimera
(minibody)		 10H8 Her2
ScFv dimer Fc
(ScFv)2-Fc
murine-human chimera
(minibody)		 T84.66 CEA
Bispecific scFv
(VL-VH-VH-VL)
mouse		 r28M CD28 및 MAP
Bispecific scFv(VL-VH-VH-VL)
origin unknown		 BiTE MT103 CD19 및 CD3
Bispecific scFv(VL-VH-VH-VL)
origin unknown		 BiTE Ep-CAM 및 CD3
Bispecific tandem diabody
(VH-VL- VH -VL) (mouse)		 Tandab CD19 및 CD3
VhH-β-lactamase fusion
camelid		 Nanobody CEA
Dab/human Anti-TNFα dAb TNFα
VhH/camelid Nanobody TNFα
VhH/camelid Nanobody 폰 빌리브란트 인자
Fab 단편, 항원-결합(한쪽 암)
F(ab’)2 단편, 항원-결합, 힌지 부분 포함(양쪽 암)
Fab’ 단편, 항원-결합, 힌지 부분 포함(양쪽 암)
scFv 단일-사슬 가변 단편
di-scFv 다이메릭, 단일-사슬 가변 단편
(Holliger & Hudson, Nature Biotechnology, 2005, 23(9), 1126-1136).
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 항체는 세포 표면 항원을 표적으로 한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 항체는 ErbB 유전자에 의해 인코딩된 수용체에 결합할 수 있다. 이 항체는 EGFR, HER2, HER3 및 HER4로부터 선택된 ErbB 수용체에 특이적으로 결합할 수 있다. 좋기로는, 약물 컨쥬게이트 내의 항체는 HER2 수용체의 세포 외 도메인에 특이적으로 결합하여 HER2 수용체를 과발현하는 종양 세포의 성장을 저해할 수 있다. 약물 컨쥬게이트의 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 쥐의 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다. 좋기로는, 인간화 항체는 huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 또는 huMAb4D5-8(트라스투주맙), 특히 좋기로는 트라스투주맙일 수 있다. 항체는 또한 항체 단편, 예컨대 Fab 단편일 수도 있다.
그 밖의 바람직한 항체에는 다음이 포함된다:
(i) 항-CD4 항체들. 약물 컨쥬게이트의 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 쥐의 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다;
(ii) 항-CD5 항체들. 약물 컨쥬게이트의 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 쥐의 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다;
(iii) 항-CD13 항체들. 약물 컨쥬게이트의 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 쥐의 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다; 및
(iv) 항-CD20 항체들. 약물 컨쥬게이트의 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 쥐의 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다. 좋기로는, 인간화 항체는 리툭시맙 또는 그의 항체 단편, 예컨대 Fab 단편인 것이 바람직하고; 및
(v) 항-CD30 항체들. 약물 컨쥬게이트의 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 쥐의 모노클로날 항체, 키메라 항체, 또는 인간화 항체일 수 있다. 좋기로는, 인간화 항체는 리툭시맙 또는 그의 항체 단편, 예컨대 Fab 단편인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서, 약물 항체 컨쥬게이트는 다음 중 하나 이상을 구현할 수 있다: 약물 항체 컨쥬게이트는 (i) 증가된 세포독성(또는 세포 생존의 감소), (ii) 증가된 세포증식 억제 활성(세포 정체), (iii) 표적 항원 또는 에피토프에 대한 증가된 결합 친화성, (iv) 컨쥬게이트의 내재화 증가, (v) 환자 부작용 감소 및/또는 (vi) 독성 프로파일 개선. 이러한 증가는 동일하거나 상이한 에피토프 또는 항원에 결합하는 당업계에 공지된 약물 항체 컨쥬게이트에 비해 상대적 일 수 있다.
약물 항체 컨쥬게이트의 제조 방법
본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트는 기술 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 상이한 프로세스들을 이용하여 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티를 항체 예컨대 수 개의 상이한 약물들에 대한 항체에 컨쥬게이션시키는 프로세스들이 이전에도 설명되어 왔고 예컨대, WO-A-2004/010957, WO-A-2006/060533 및 WO-A-2007/024536에 예시되어 있으며, 이 문헌들의 내용은 본 발명에 참조 병합되었다. 이들 프로세스들은 약물, 독소 또는 방사성핵종을 유도화시켜 예컨대 항체와 같은 모이어티에 부착시킬 수 있는 링커기를 사용하는 것을 포함한다. 예컨대 항체와 같은 모이어티에 대한 결합은 일반적으로 다음의 세 가지 경로 중 하나에 의한다: 항체 내의 디설파이드기의 부분적인 환원 후 시스테인 내의 유리 티올기를 경유; 항체 내의 라이신 내의 유리 아미노기를 경유; 및 항체 내의 세린 및/또는 쓰레오닌 내의 유리 히드록실기를 경유. 결합 방법은 예컨대 항체와 같은 모이어티 상의 결합 자리에 따라 다양하다. 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography, SEC)에 의한 항체-약물 컨쥬게이트의 정제 역시도 설명된 바 있다[예컨대, Liu et al., Proc. Natl. Acad. Set (USA), 93: 8618-8623 (1996), 및 Chari et al., Cancer Research, 52: 127-131 (1992)].
전술한 바와 같이, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 약물 페이로드는 국제 특허 출원 no. PCT/EP2018/060868(이들 문헌의 내용은 본 발명에 참조 병합됨)에 개시되었거나 그 개시 범위에 포함되는 엑테이나스시딘(ecteinascidin) 유도체이다. 이들 화합물은 본 출원에 기재된 방법에 따라 합성된다.
전술된 바와 같이, 본 발명에 따라 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab를 본 발명에서 정의된 바와 같은 화학식 (IH), (IHa) 또는 (IHb), Ab 및 D의 약물 D와 컨쥬게이트시키는 것을 포함하는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트의 제조 방법의 일례는 다음과 같은 본 발명의 화학식 (G) 또는 (G')의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조를 포함하는데:
Figure pct00137
상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(i) 화학식 (IH)-H의 약물(D-H):
Figure pct00138
식 중 (IH)-H의 정의에서 치환기는 화학식 (IH)에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 화학식 (D') 또는 (E)의 화합물과 함께 반응하여:
Figure pct00139
각각 화학식 (F) 또는 (F')의 화합물을 얻고:
Figure pct00140
(ii) 컨쥬게이션시킬 항체 내의 하나 이상의 디설파이드 결합을 부분 환원시켜 유리 티올기를 갖는 환원된 항체 Ab-SH를 얻고:
Figure pct00141
및
(iii) 유리 티올기를 갖는 부분 환원된 항체 Ab-SH를 단계 (i)에서 생산된 화학식 (F) 또는 (F')의 화합물과 반응시켜 각각 화학식 (G) 또는 (G')의 목적하는 약물 항체 컨쥬게이트를 얻는다:
Figure pct00142
이 프로세스의 또 다른 바람직한 구체예에서, 항체는 브렌투시맙, 겜투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되거나, 또는 트라스투주맙 및 항-CD4 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되며, 가장 좋기로는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분인 것이 바람직하다. 또한, 이 모노클로날 항체의 부분 환원은 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 히드로클로라이드(TCEP)를 이용하여 수행된다.
본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조 방법의 또 다른 예는, 다음과 같은 화학식 (W) 또는 (W')의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조를 포함하되 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:
Figure pct00143
상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(i) 항체를 2-이미노티올란 하이드로클로라이드(Traut‘ 시약)와 반응시켜 티올-활성화 항체를 생성하고:
Figure pct00144
(ii) 티올-활성화 항체를 화학식 (F) 또는 (F')의 화합물과 반응시켜 화학식(W) 또는 (W')의 각각 목적하는 약물 항체 컨쥬게이트를 얻는다:
Figure pct00145
이 프로세스의 또 다른 바람직한 구체예에서, 항체는 브렌투시맙, 겜투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되거나, 또는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되며, 가장 좋기로는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분인 것이 바람직하다.
본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조 방법의 또 다른 예는, 다음과 같은 화학식 (O) 또는 (P)의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조를 포함하되 상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:
Figure pct00146
(i)
(a) 화학식 (IH-H)의 약물(D-H):
Figure pct00147
[식 중 (IH)-H의 정의에 나오는 치환기들은 상기 정의된 바와 같음]을 화학식 X2-C(O)-X1의 화합물(식 중 X1 및 X2는 이탈기임)과 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 얻고:
Figure pct00148
및, -(C=O)X1 모이어티의 결합 지점은 화학식 D-H의 화합물의 유리 -NH2기이고, 또는
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IH)-H의 상기 약물(D-H)을 4-니트로-페닐클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 (J)의 화합물을 얻고:
Figure pct00149
및 (4-니트로페닐)-O-CO- 기의 결합 지점은 상기 (a)에서 X1(CO) 모이어티에 대한 것과 동일하다;
(ii) 어느 한쪽:
(c) 단계 (i)에서 생산된 화학식 (B)의 화합물을 화학식 HO-(CH2)1-6NHProtNH의 히드록시 화합물과 반응시키고, 결합된 화합물에서 ProtNH기를 제거하여 화학식 (C)의 화합물을 얻고:
Figure pct00150
이어서 얻어진 화학식 (C)의 화합물을 화학식 Me-S-S-(CH2)1-3-CO2H의 화합물과 반응시켜 화학식 (K)의 화합물을 얻거나:
Figure pct00151
, 또는
(d) 단계 (i)에서 생산된 화학식 (J)의 화합물을 화학식 HO-(CH2)1-3SProtSH 의 화합물과 반응시키고, 결합된 화합물에서 ProtSH기를 제거하여 화학식 (L)의 화합물을 얻고:
Figure pct00152
(iii) 단계 (ii)에서 생산된 (K) 또는 (L)을 디설파이드 환원 조건 하에서 디티오트레이톨과 반응시켜 각각 화학식 (M) 및 (N)을 얻고:
Figure pct00153
(iv) 컨쥬게이트시킬 항체를 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트와 반응시켜 하나 이상의 라이신기에서 상기 항체를 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르보닐기로 유도화시키고:
Figure pct00154
(v) 단계 (iv)에서 생산된 유도화된 항체를 단계 (iii)에서 생산된 (M) 또는 (N)과 반응시켜 화학식 (O) 또는 (P)의 목적하는 약물 항체 컨쥬게이트를 얻는다:
Figure pct00155
상기 화학식 X2-C(O)-X1의 화합물은 좋기로는 1,1'-카르보닐디이미다졸인 것이 바람직하다. 마찬가지로, 화학식 (B)의 화합물과 반응하는 히드록시 화합물은 좋기로는 HO-(CH2)2-4-NHProtNH, 및 더욱 좋기로는 HO-(CH2)3-NHProtNH인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 화학식 (C)의 화합물과 반응하여 화학식 (K)의 화합물을 결과시키는 화합물은 3-(메틸디설파닐)프로판산이다.
본 발명의 다른 바람직한 일 구체예에서, 화학식 J의 화합물과 반응하여 화학식 (L)의 화합물을 결과시키는 HO-(CH2)1-3-SHProtSH 화합물은 HO-(CH2)3-SHProtSH 이다.
약물 링커 모이어티에 대한 결합이, 예컨대 모노클로날 항체와 같이 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티에서 디설파이드기의 부분 환원 후 시스테인에서 유리 티올기를 경유한 것일 경우, 상기 부분 환원은 일반적으로, 예컨대 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 히드로클로라이드(TCEP) 또는 디티오트레이톨(DTT)과 같은 적절한 환원제의 첨가에 의한 디설파이드 결합의 부분 환원에 앞서서 먼저 적절한 농도로 희석한 후 용액을 완충시킴으로서 수행된다. 모노클로날 항체와 같은 환원될 모이어티와 환원제의 적절한 비(ratio), 반응 조건 및 환원 시간을 선택함으로써, 요망되는 유리 티올 대 모이어티의 비, 예컨대 모노클로날 항체 하나 당 4개의 유리 티올기를 얻는 것이 가능하다.
부분 환원된 모이어티, 예컨대 전술한 바와 같이 제조된 유리 티올기를 갖는 부분 환원된 모노클로날 항체를 이어서 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1(식 중 이러한 화합물에서 L기는 티올기와 자유롭게 반응하는 말레이미드기임)의 본 발명의 약물-링커 화합물과 반응시킨다. 얻어진 약물 항체 컨쥬게이트는 예컨대 크기 배제 크로마토그래피(size exclusion chromatography, SEC)와 같은 공지의 적절한 수단에 의해 정제시킨다[예컨대, Liu et al., Proc. Natl. Acad. Set (USA), 93: 8618-8623 (1996), 및 Chari et al., Cancer Research, 52: 127-131 (1992) 참조].
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 부분 환원된 모노클로날 항체는 트라스투주맙 또는 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 좋기로는 트라스투주맙 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분; 또는 좋기로는 항-CD13 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 예컨대 모노클로날 항체와 같은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티의 라이신은 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트와 먼저 반응될 수 있다. 항체 상의 유리 아민기는 N-히드록시숙신이미드 에스테르와 반응하여 말레이미드-활성화된 항체를 생성할 수 있다:
Figure pct00156
말레이미드-활성화된 항체는 이어서 반응성 티올 모이어티를 갖는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물과 반응될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 예컨대 모노클로날 항체와 같은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티의 라이신은 2-이미노티올란 하이드로클로라이드(Traut´s 시약)과 먼저 반응될 수 있다. 항체 상의 유리 아민기는 이미딕 티올락톤과 반응하여 티올-활성화된 항체를 생성할 수 있다.
Figure pct00157
항체 내 디설파이드기의 부분 환원 후 시스테인 내 유리 티올기를 경유한 컨쥬게이션에 의한 본 발명의 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조방법의 하나의 특별한 예를 도 1에 나타내었다.
항체 내 디설파이드기의 부분 환원 후 Traut´s 시약으로 항체 반응 후 라이신의 유리 아미노기와 컨쥬게이션에 의한 본 발명의 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 약물 항체 컨쥬게이트의 제조방법의 다른 특별한 예를 도 2에 나타내었다.
본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트를 포함하는 조성물 및 그의 용도
본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명의 일반 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab을 갖는 약물 컨쥬게이트의 투여 형태의 예로는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 눈 및 코내 투여를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 좋기로는, 조성물을 비경구 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 약물 컨쥬게이트가 동물, 좋기로는 인간에게 의약 조성물 투여 후 생체이용가능하게 되도록 조성될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 투여 유닛(dosage units)의 형태일 수 있고, 예컨대 하나의 정제는 단일 투여 유닛일 수 있으며, 에어로졸 형태의 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트의 용기는 복수개의 투여 유닛을 담을 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 조성물이 예컨대 정제 또는 분말 형태가 되도록 미립자일 수 있다. 조성물이 경구용 시럽 또는 주사가능한 액체일 경우 담체(들)은 액체일 수 있다. 또한, 담체(들)은 예컨대 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하도록 가스상일 수 있다. "담체(carrier)"라는 용어는 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트가 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트 또는 부형제를 가리킨다. 이러한 약학적 담체는 액체, 예컨대 물 및 오일일 수 있으며 여기에는 페트롤륨, 동물, 식물 또는 합성 기원, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광물유, 참기름 등이 포함된다. 담체는 염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드상 실리카, 우레아 등일 수 있다. 이에 더해, 보조제, 안정화제, 농후제, 윤활제 및 착색제를 사용할 수도 있다. 일 구체예에서, 동물에게 투여시, 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트 또는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균된 것이다. 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트가 정맥 투여되는 경우에는 물이 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 역시 특히 주사가능한 용액에서 액체 담체로서 이용가능하다. 적절한 약학적 담체는 또한 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 당밀, 쌀, 밀, 석회(chalk), 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리콜 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조된 스킴 밀크, 글리셀ㄹ, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 요망되는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제도 함유할 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 본 발명의 조성물은 좋기로는 고체 또는 액체 형태인 것이 바람직하고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태도 고체 또는 액체로서 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 압착 정제, 알약(pill), 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 조성될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 일반적으로 1종 이상의 불활성 희석제를 함유한다. 이에 더해, 다음 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제(binders) 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕괴제 예컨대 알긴산, 소듐 알지네이트, 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 활택제 예컨대 콜로이드상 이산화규소; 감미료 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 풍미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제; 및 착색제.
조성물이 캡슐 형태(예컨대 젤라틴 캡슐)로 존재할 경우, 이것은 전술한 유형의 물질에 더해, 액상 담체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린 또는 지방 오일을 함유할 수 있다.
조성물은 액체, 예컨대 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태일 수 있다. 액체는 경구 투여 또는 주사 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여가 의도되는 경우, 조성물은 1종 이상의 감미료, 보존제, 염료/착색제 및 풍미 증진제를 포함할 수 있다. 주사에 의해 투여하고자 하는 조성물에서는, 1종 이상의 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정화제 및 등장제를 포함할 수도 있다.
바람직한 투여 경로는 비경구 투여이며 여기에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 비강내, 뇌내, 심실내(intraventricular), 경막내, 질내 또는 경피 경로가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 임상의의 재량에 맡겨지며, 부분적으로는 의학적 병태가 발생한 개소(예컨대 암의 발생 부위)에 따라 달라질 것이다. 보다 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트는 정맥 투여된다.
본 발명의 액체 조성물은 이들이 용액이건, 현탁액이건 또는 기타 형태이건, 다음 중 1종 이상도 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 좋기로는 생리식염수, 링거 용액, 등장성 소듐 클로라이드, 고정유(fixed oils) 예컨대 합성 모노 또는 디글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 기타 용매; 항균제 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 및 긴장성(tonicity)를 조절하기 위한 물질 예컨대 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구용 조성물은 앰풀, 유리, 플라스틱 또는 기타 소재로 만들어진 일회용 시린지 또는 다회 투여용 바이알 내에 봉입될 수 있다. 생리식염수가 바람직한 아쥬반트이다.
특정 질환이나 병태를 치료하는데 효과적인 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 양은 질환 또는 병태의 특성에 따라 달라지며 표준 임상 기술에 의해 알아낼 수 있다. 이에 더해, 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 분석법을 이용하면 최적 투여량 범위를 알아내는데 도움이 될 수 있다. 조성물에 사용될 정확한 투여량은 투여 경로 및 질병 또는 질환의 위중도에 의해서도 달라질 수 있으며, 임상의의 판단과 각 환자가 처한 상황에 따라 결정되어야 한다.
본 발명의 조성물은 적절한 투여량이 얻어지도록 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 유효량을 포함한다. 화합물의 정확한 투여량은 특정 포뮬레이션, 투여 형태, 및 그의 특정 자리, 숙주 및 치료되는 질환, 예컨대 암, 및 그렇다면 종양의 유형에 따라 달라진다. 예컨대 연령, 체중, 성별, 다이어트, 투여 시기, 배설률, 숙주의 상태, 약물 조합, 반응 민감성 및 질병의 위중도와 같은 기타 인자들도 고려하여야 한다. 투여는 최대 관용 투여량 범위 내에서 지속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물은 예컨대 주입, 볼루스 주사, 상피 또는 점막 라이닝을 통한 흡수와 같은 편리한 경로로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 1종 이상의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물을 치료가 요구되는 개소에 국소적으로 투여하는 것이 요구될 수 있다. 일 구체예에서, 투여는 암, 종양 또는 신생물 또는 예비-신생물 조직의 개소(또는 이전 개소)에 직접 주사함으로써 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투여는 자가면역 질환의 발현 개소(또는 이전 개소)에 직접 주사함으로써 수행될 수 있다.
예컨대 흡입기나 분무기의 사용에 의해, 그리고 에어로졸화제를 이용하는 제제 또는 플루오로카본 내 관류를 통해 또는 합성 폐 계면활성제를 이용함으로써 폐 투여 역시도 수행가능하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약물 항체 컨쥬게이트 또는 조성물은 예컨대 트리글리세라이드와 같은 전통적인 결합제 및 담체와 함께 좌제로서 조성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지속-방출 제제, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이제, 현탁제 또는 용도에 맞는 기타 형태를 취할 수 있다. 그 밖의 적절한 약학적 담체의 예는 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"(E. W. Martin)에 설명되어 있다.
본 발명의 의약 조성물은 제약 분야에 잘 알려진 방법론을 이용하여 제조 가능하다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물은 본 발명의 약물 컨쥬게이트를 물과 조합시켜 용액을 형성하도록 함으로써 제조할 수 있다. 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제를 첨가할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 약물 컨쥬게이트 및 조성물이 특히 암 치료에 효과적임을 발견하였다.
따라서, 전술한 바와 같이, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암에 걸린 인간의 치료 방법을 제공하되, 이 방법은 본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물의 치료적 유효량을 병에 걸린 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것이다. 본 발명은 암 및 더욱 좋기로는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용되기 위한 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트를 제공된다. 상기 가장 바람직한 암은 유방암이다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트 및 조성물은 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하거나 또는 동물에서 암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 약물 컨쥬게이트 및 조성물은 따라서 동물의 암 치료를 위한 다양한 설정에서 사용될 수 있다. 약물-링커-적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티를 포함하는 본 발명의 컨쥬게이트는 종양 세포 또는 암 세포에 약물 또는 약물 유닛을 전달하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트의 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티는 암-세포 또는 종양-세포-관련 항원과 결합하거나 이에 회합(associates)하여 본 발명의 본 발명의 약물 컨쥬게이트가 수용체-매개된 세포내이입(endocytosis)을 통해 종양 세포 또는 암 세포 내부로 흡수될 수 있는 것으로 여겨지나 어떤 이론에 구애되는 것은 아니다. 항원은 종양 세포 또는 암 세포에 부착될 수 있거나 종양 세포 또는 암 세포와 관련된 세포외 기질 단백질 일 수 있다. 일단 세포 내로 들어가게 되면, 링커 유닛 내의 하나 이상의 특이 서열들이 하나 이상의 종양-세포 또는 암-세포-관련 프로테아제 또는 하이드롤라제에 의해 가수분해적으로 분리되어, 약물 또는 약물-링커 화합물이 방출되게 된다. 방출된 약물 또는 약물-링커 화합물은 세포 내로 이동하고 세포독성 활성이 유도된다. 또 다른 구체에에서, 약물 또는 약물 유닛은 종양 세포 또는 암 세포 외부에서 본 발명의 약물 컨쥬게이트로부터 분리되고, 이어서 약물 또는 약물-링커 화합물이 세포 내로 침투하게 된다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티는 종양 세포 또는 암 세포에 결합한다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티는 종양 세포 또는 암 세포의 표면에 있는 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티는 종양 세포 또는 암 세포와 연관된 세포외 매트릭스 단백질인 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티의 특정 종양 세포 또는 암 세포에 대한 특이성은 가장 효과적으로 치료되는 종양이나 암을 결정하는데 있어서 중요할 수 있다. 예를 들어, 트라스투주맙 유닛을 갖는 본 발명의 약물 컨쥬게이트는 백혈병, 폐암, 결장암, 림프종(예컨대 호지킨병, 비호지킨 림프종), 고형 종양 예컨대 육종 및 암종, 다발골수종, 신장암 및 흑색종을 비롯한 항원 양성 암종을 치료하는데 유용할 수 있다. 암은 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종 또는 난소암인 것이 좋다. 예를 들어, 리툭시맙 유닛을 갖는 본 발명의 약물 컨쥬게이트는 CD-20 발현 종양 예컨대 백혈병 및 림프종을 비롯한 혈액암 치료에 유용하다. 예를 들어, 항-CD4 항체 유닛을 갖는 본 발명의 약물 컨쥬게이트는 예컨대 림프종을 비롯한 혈액암과 같은 CD-4 발현 종양을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 항-CD5 항체 유닛을 갖는 본 발명의 약물 컨쥬게이트는 예컨대 백혈병 및 림프종을 비롯한 혈액암과 같은 CD-5 발현 종양을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 항-CD13 항체 유닛을 갖는 본 발명의 약물 컨쥬게이트는 예컨대 백혈병 및 림프종을 비롯한 혈액암과 같은 CD-13 발현 종양을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트로 치료될 수 있는 기타 특정 유형의 암으로는 모든 유형의 백혈병을 비롯한 혈액-산생 암; 림프종, 예컨대 호지킨병, 비호지킨 림프종 및 다발골수종을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
특히, 본 발명의 약물 컨쥬게이트 및 조성물은 유방암을 치료하는데 탁월한 활성을 나타낸다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트 및 조성물은 컨쥬게이션 특이적인 종양 또는 암을 표적화하므로 이들 컨쥬게이트의 일반적인 독성을 감소시킨다. 링커 유닛은 혈액 내 약물 항체 컨쥬게이트를 안정화시키는 한편 종양-특이적인 프로테아제에 의해 분리가능하고 세포 내에서 가수분해될 수 있으므로, 약물을 방출시킨다.
본 발명의 약물 컨쥬게이트 및 조성물은 암 치료법으로서 외과수술이 실시된 동물에게 투여될 수도 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 부가적인 치료법은 방사선 요법이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물은 방사선 요법과 병행해서 투여될 수 있다. 방사선 요법은 본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물로 치료하기 전 또는 후에 동시에 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물은 방사선 요법과 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 특정 구체예에서, 방사능 치료는 본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물의 투여 전 또는 투여 후, 좋기로는 본 발명의 약물 컨쥬게이트 또는 조성물의 투여로부터 적어도 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주일, 1개월, 더욱 좋기로는 수개월(예컨대 최대 3개월) 투여 전후로 투여되는 것이 바람직하다.
방사능 치료와 관련하여, 치료하고자 하는 암의 종류에 따라 여하한 방사능 치료 프로토콜이건 사용가능하다. 비제한적인 예로서, x-선 방사능이 조사될 수 있으며; 특히, 깊숙한 종양에 고에너지 메가전압(1MeV 에너지를 초과하는 에너지)를 사용할 수 있고, 피부암에는 전자빔 및 오르토전압 x-선 방사능이 사용될 수 있다. 감마선 방출 방사능동위원소, 예컨대 라듐, 코발트 및 기타 원소의 방사능 동위원소들도 투여가능하다.
본 발명에서는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트의 치료적 활성량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트가 제공된다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 및 임의로 암 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 제공되는데, 보다 바람직하게 상기 암은 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 이러 측면에 따른 키트는 암, 및 더욱 좋기로는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암의 치료에 사용된다. 가장 바람직한 키트는 유방암의 치료에 사용된다.
첨부된 도면을 참조로 본 발명을 도해하여 더욱 상세히 설명한다:
도 1은 항체에 대한 컨쥬게이션이 유리 티올기를 경유한 것인 본 발명에 따른 한 가지 방법의 개략도이다;
도 2는 항체에 대한 컨쥬게이션이 유리 아미노기를 경유한 것인 본 발명에 따른 한 가지 방법의 개략도이다;
도 3은 HER2-양성(검정 심볼) 또는 HER2- 음성(중공 심볼) 세포주에서 ADC 1의 항증식(antiproliferative) 포텐셜을 평가하기 위해 수행된 하나의 대표적인 실험에 해당하는 용량-반응 곡선이다(점선은 SD를 나타내는 오차 막대를 갖는 삼중 평균에 해당하고, 실선은 표 13에 기재된 IC50 값을 얻는 데 사용되는 4개의 매개 변수 로지스틱 곡선에 대한 실험 포인트의 비선형 회귀에 의해 가장 부합하는 것에 해당함);
도 4는 20μg/mL 트라스투주맙 또는 16 또는 2.5μg/mL의 ADC 1의 처리가 HER2-양성(SK-BR-3 및 HCC-1954) 또는 HER-2 음성(MDA-MB-231 및 MCF-7)인 여러 세포주의 세포 생존에 미치는 영향을 보여주는 히스토그램이다(막대는 SD를 나타내는 오차 막대가 있는 세 가지 결정의 평균에 해당하고, 통계적 유의성은 쌍을 이루지 않은 양측 t-검정을 사용하여 측정되었으며, p 값은 다음과 같이 요약됨: ***, p<0.001; **, p<0.01; *, p<0.05);
도 5는 HER2-양성(검정 심볼) 또는 HER2- 음성(중공 심볼) 세포주에서 ADC 2의 항증식(antiproliferative) 포텐셜을 나타내는 용량-반응 곡선이다(점선은 SD를 나타내는 오차 막대를 갖는 삼중 평균에 해당하고, 실선은 표 15에 기재된 IC50 값을 얻는 데 사용되는 4개의 매개 변수 로지스틱 곡선에 대한 실험 포인트의 비선형 회귀에 의해 가장 부합하는 것에 해당함);
도 6은 20μg/mL 트라스투주맙 또는 16 또는 2.5μg/mL의 ADC 2의 처리가 HER2-양성(SK-BR-3 및 HCC-1954) 또는 HER-2 음성(MDA-MB-231 및 MCF-7)인 여러 세포주의 세포 생존에 미치는 영향을 보여주는 히스토그램이다(막대는 SD를 나타내는 오차 막대가 있는 세 가지 결정의 평균에 해당하고, 통계적 유의성은 쌍을 이루지 않은 양측 t-검정을 사용하여 측정되었으며, p 값은 다음과 같이 요약됨: ***, p<0.001; **, p<0.01; *, p<0.05);
도 7은 HER2-양성(검정 심볼) 또는 HER2- 음성(중공 심볼) 세포주에서 ADC 3의 항증식(antiproliferative) 포텐셜을 나타내는 용량-반응 곡선이다(점선은 SD를 나타내는 오차 막대를 갖는 삼중 평균에 해당하고, 실선은 표 17에 기재된 IC50 값을 얻는 데 사용되는 4개의 매개 변수 로지스틱 곡선에 대한 실험 포인트의 비선형 회귀에 의해 가장 부합하는 것에 해당함);
도 8은 20μg/mL 트라스투주맙 또는 20 또는 3μg/mL의 ADC 3의 처리가 HER2-양성(SK-BR-3 및 HCC-1954) 또는 HER-2 음성(MDA-MB-231 및 MCF-7)인 여러 세포주의 세포 생존에 미치는 영향을 보여주는 히스토그램이다(막대는 SD를 나타내는 오차 막대가 있는 세 가지 결정의 평균에 해당하고, 통계적 유의성은 쌍을 이루지 않은 양측 t-검정을 사용하여 측정되었으며, p 값은 다음과 같이 요약됨: ***, p<0.001; **, p<0.01; *, p<0.05);
도 9는 HER2-양성(검정 심볼) 또는 HER2- 음성(중공 심볼) 세포주에서 ADC 4의 항증식(antiproliferative) 포텐셜을 나타내는 용량-반응 곡선이다(점선은 SD를 나타내는 오차 막대를 갖는 삼중 평균에 해당하고, 실선은 표 18에 기재된 IC50 값을 얻는 데 사용되는 4개의 매개 변수 로지스틱 곡선에 대한 실험 포인트의 비선형 회귀에 의해 가장 부합하는 것에 해당함);
도 10은 3μg/mL 트라스투주맙 또는 3 또는 0.2μg/mL의 ADC 4의 처리가 HER2-양성(SK-BR-3 및 HCC-1954) 또는 HER-2 음성(MDA-MB-231 및 MCF-7)인 여러 세포주의 세포 생존에 미치는 영향을 보여주는 히스토그램이다(막대는 SD를 나타내는 오차 막대가 있는 세 가지 결정의 평균에 해당하고, 통계적 유의성은 쌍을 이루지 않은 양측 t-검정을 사용하여 측정되었으며, p 값은 다음과 같이 요약됨: ***, p<0.001; **, p<0.01; *, p<0.05);
도 11은 HER2-양성(검정 심볼) 또는 HER2- 음성(중공 심볼) 세포주에서 ADC 6의 항증식(antiproliferative) 포텐셜을 나타내는 용량-반응 곡선이다(점선은 SD를 나타내는 오차 막대를 갖는 삼중 평균에 해당하고, 실선은 표 21에 기재된 IC50 값을 얻는 데 사용되는 4개의 매개 변수 로지스틱 곡선에 대한 실험 포인트의 비선형 회귀에 의해 가장 부합하는 것에 해당함);
도 12는 플라세보, 11-R(5mg/kg), ADC 1(2.2 TCEP)(1.6 및 6.5mg/kg) 및 ADC 1(2.24mg/kg)으로 처리한 마우스 BT-474 종양의 종양 부피 평가 결과이다;
도 13은 플라세보, 11-R(5mg/kg) 및 ADC 1(5, 10 및 30mg/kg)으로 처리한 마우스 JIMT-1 종양의 종양 부피 평가 결과이다;
도 14는 플라세보, 11-R(5mg/kg) 및 ADC 1(5, 10 및 30mg/kg)으로 처리한 마우스 SKOV3 종양의 종양 부피 평가 결과이다;
도 15는 플라세보, 11-R(5mg/kg) 및 ADC 1(2.2 TCEP)(5, 10 및 30mg/kg)으로 처리한 마우스 N87 종양의 종양 부피 평가 결과이다;
도 16은 플라세보, 11-R(5mg/kg) 및 ADC 1(2.2 TCEP)(5, 10 및 30mg/kg)으로 처리한 마우스 Gastric-008(PDX) 종양의 종양 부피 평가 결과이다;
실시예
다음에 비제한적인 실시예들을 참조로 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 이들 실시예에서, 다음의 약어가 사용된다:
CDI, 1,1'-카르보닐디이미다졸
DIPEA, 디이소프로필에틸아민
Hex, 헥산
EtOAc, 에틸 아세테이트
DCM, 디클로로메탄
NMP, N-메틸-2-피롤리돈
DMF, 디메틸포름아미드
EDC, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDTA, 에틸렌디아민테트라아세트산
MeOH, 메탄올
DTT, 디티오트레이톨
Py, 피리딘
THF, 테트라히드로퓨란
TCEP, 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 히드로클로라이드
MC, 6-말레이미도카프로일
Fmoc, 9-플루오레닐메톡시카르보닐
Cit, 시트룰린
Val, 발린
DMSO, 디메틸설폭사이드
Trt, 트리페닐메틸
HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸
DIPCDI, N,N'-디이소프로필카르보디이미드
TFA, 트리플루오로아세트산
PABOH, 4-아미노벤질 알코올
비스-PNP, 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트
NAC, N-아세틸시스테인
SEC, 크기-배제 크로마토그래피
HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피
ADC, 항체 약물 컨쥬게이트
ATCC, American Type Culture Collection
DMEM, 둘베코 변형 이글 배지
RPMI, 로즈멜 파크 메모리얼 인스티튜트 배지
ITS, 인슐린-트랜스페린-소듐 셀레나이트 매지 보충제
FCS, 소 태아 혈청
SRB, 설포로다민 B
PBS, 포스페이트 완충 염수
DR, 투여량-반응(dose-response)
UV, 자외선
SMCC, 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트
LAR, 링커 대 항체 비(Ratio)
화합물의 제조
화합물 1은 WO 01/87895의 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조되었다.
제조예 0-1.
A)
Figure pct00158
아세트산(20mL, 0.04M)에 녹인 1(0.5g, 0.80mmol) 용액에 L-트립토파놀(2-S) (533mg, 3.0mmol, 시그마 알드리치)을 첨가했다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1) 시스템으로 화합물 3-S(616mg, 97%) 및 3a-S(12mg, 2%)를 수득하였다.
3-S
Rf= 0.50 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 11.7, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.45 (dq, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.62 (dd, J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.2 (M+H)+.
3a-S
Rf= 0.70 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.36-4.22 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 2.05 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.2, 170.7, 168.6, 147.5, 145.8, 143.0, 141.1, 140.4, 135.6, 130.1, 129.5, 126.7, 122.2, 121.2, 120.9, 119.4, 118.4, 118.2, 118.2, 113.6, 113.5, 110.9, 110.0, 109.1, 102.1, 91.4, 67.2, 63.4, 61.3, 60.4, 59.7, 59.1, 54.8, 54.6, 47.7, 42.0, 41.6, 31.6, 24.0, 22.6, 21.0, 15.9, 14.2, 9.7.
ESI-MS m/z: 836.2 (M+H)+.
B)
Figure pct00159
CH3CN:H2O(1.39:1, 51mL, 0.015M)에 녹인 3-S(616mg, 0.77mmol) 용액에 AgNO3(3.40 g, 23.3mmol)를 첨가했다. 23℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1-85:15) 시스템으로 화합물 4-S(471mg, 78%)를 수득하였다.
Rf= 0.50 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.35 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.63 (dd, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 171.9, 168.6, 147.5, 145.4, 142.9, 141.2, 140.7, 135.5, 130.4, 126.8, 122.3, 122.0, 121.3, 119.4, 118.4, 115.2, 112.8, 111.0, 110.0, 109.6, 101.8, 81.9, 76.8, 65.2, 62.8, 62.5, 60.4, 58.1, 57.9, 55.9, 55.1, 53.4, 51.6, 41.8, 41.3, 39.6, 24.1, 23.8, 20.5, 15.8, 9.7.
ESI-MS m/z: 767.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 767.2788 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H43N4O9S: 767.2745).
B’)
Figure pct00160
CH3CN:H2O(1.39:1, 2.4mL, 0.015M)에 녹인 3a-S(30mg, 0.035mmol) 용액에 AgNO3(180mg, 1.07mmol)을 첨가했다. 23℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1-85:15) 시스템으로 화합물 4a-S(24mg, 83%)를 수득하였다.
Rf= 0.60 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (dddt, J = 34.7, 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 12.9, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 809.2 (M-H2O+H)+.
제조예 0-2.
A)
Figure pct00161
아세트산(20mL, 0.04M)에 녹인 1(0.5g, 0.80mmol) 용액에 D-트립토파놀(2-R) (533mg, 3.0mmol, 시그마 알드리치)을 첨가했다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1) 시스템으로 정제하여 화합물 3-R(479mg, 75%)을 수득하였다.
Rf= 0.44 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.45 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
B)
Figure pct00162
CH3CN:H2O(1.39:1, 40mL, 0.015M)에 녹인 3-R(479mg, 0.60mmol) 용액에 AgNO3(3.03g, 18.1mmol)를 첨가했다. 23℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15) 시스템으로 정제하여 화합물 4-R(428mg, 91%)을 수득하였다.
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.8, 168.6, 147.6, 145.4, 143.0, 141.3, 140.7, 136.0, 131.1, 130.0, 129.6, 126.6, 122.1, 121.6, 121.2, 119.4, 118.4, 115.6, 112.9, 111.1, 110.6, 101.8, 81.7, 65.8, 62.7, 61.8, 60.4, 60.3, 57.9, 57.8, 56.1, 55.0, 52.1, 42.2, 41.3, 41.1, 23.8, 23.4, 20.5, 15.7, 9.8.
ESI-MS m/z: 767.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2799 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H43N4O9S: 767.2745).
제조예 0-3. 알릴 N-[(R)-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)]카바메이트(9-R)의 합성
Figure pct00163
A)
Figure pct00164
CH3CN(42mL, 4mL/mmol)에 녹인 D-tryptophanol(2-R)(2.0g, 10.4mmol) 용액에 디-tert-부틸 카르보네이트(4.6g, 20.8mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15) 시스템으로 정제하여 화합물 5-R(2.2 g, 73%)을 수득하였다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.29-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).
B)
Figure pct00165
CH2Cl2(50mL, 6mL/mmol)에 녹인 5-R(2.4g, 8.2mmol) 용액에 프탈이미드(2.7g, 18.2mmol), 트리페닐포스핀(4.8g, 18.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 쿨링하였다. CH2Cl2(25mL, 3mL/mmol) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 용액의 수용액을 15분간 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 6-R(3.3g, 96%)을 수득 하였다.
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H)., 4.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
C)
Figure pct00166
에탄올(231mL, 30mL/mmol)에 녹인 6-R(3.25g, 7.74mmol) 용액에 히드라진 모노히드레이트(37mL, 774mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃, 2.25시간 동안 교반하였고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 50:50) 시스템으로 정제하여 화합물 7-R(2.15g, 96%)을 수득하였다.
Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.1, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 290.2 (M+H)+.
Figure pct00167
CH3CN(74mL, 10mL/mmol) 및 DMF(7.4mL, 1mL/mmol)에 녹인 7-R(2.15g, 7.4mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.06mL, 5.9mmol) 및 알릴 클로로포르메이트(7.9mL, 74mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100) 시스템으로 정제하여 화합물 8-R(1.69g, 61%)을 수득하였다.
Rf= 0.4 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 5.20 (dt, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (dq, J = 5.4, 1.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.35 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (ddd, J = 21.6, 15.4, 9.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)+.
Figure pct00168
CH2Cl2(58mL, 16.6mL/mmol)에 녹인 8-R(1.30 g, 3.50 mmol) 용액에 트리플루오로 아세트산(30mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃, 1.5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하여 조질의 9-R 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.13 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.42 (dd, J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)+.
제조예 0-4. 알릴 N-[(S)-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)]카바메이트(9-S)의 합성
Figure pct00169
CH3CN(42mL, 4mL/mmol)에 녹인 L-트립토파놀(2-S)(2.0g, 10.4mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(4.6g, 20.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 5-S(2.24g, 73 %) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
Figure pct00170
CH2Cl2 (24.8 mL, 6 mL/mmol)에 녹인 5-S(1.2g, 4.13mmol) 용액에 프탈이미드(1.33g, 9.1mmol), 트리페닐포스핀(2.4g, 9.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 0ºC로 냉각하였다. CH2Cl2(12.4mL, 3mL/mmol) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 용액(3mL, 10.32mmol)의 혼합 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응 용액을 23℃에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 6-S(2.8g, >100%)를 수득하였다.
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H)., 4.74 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
Figure pct00171
에탄올(72mL, 36mL/mmol)에 녹인 6-S(0.86g, 2.07mmol) 용액에 히드라진 모노하이드레이트(10mL, 207mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 2.25 시간 동안 80℃에서 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 50:50로 정제하여 7-S(1.0g, 84 %) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 290.3 (M+H)+.
Figure pct00172
CH3CN (33mL, 10mL/mmol) 및 DMF(3.3mL, 1mL/mmol)에 녹인 7-S(0.95g, 3.3mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL, 2.6mmol) 및 알릴 클로로포르메이트(3.5mL, 33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 8-S(0.88g, 73%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.37 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.05-2.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)+.
Figure pct00173
CH2Cl2(38mL, 16.6mL/mmol)에 녹인 8-S(0.875g, 2.3mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(19mL, 8.3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하여 조질의 9-S를 얻었으며, 이를 추가 정제과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (dd, J = 14.9, 3.9 Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)+.
제조예 0-5
Figure pct00174
아세트산(58mL, 0.08M)에 녹인 1(1.45g, 2.33mmol)의 용액에 9-R(0.95g, 3.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 화합물 10-R(1.3g, 64 %)를 수득하였다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 7.3, 4.4, 1.5 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.27 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)+.
Figure pct00175
CH2Cl2(12mL, 18mL/mmol)에 녹인 10-R(600mg, 0.68mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스 핀)팔라듐(II) 디클로라이드(77mg, 0.1mmol) 및 아세트산(0.4mL, 6.8mmol). 트리부틸틴 하이드라이드(1.1mL, 4.08mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 조질의 생성물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산: EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 11-R(440mg, 82%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 793.2 (M+H)+.
Figure pct00176
CH3CN:H2O(1.39:1, 70mL, 0.015M)에 녹인 11-R(850mg, 1.07mmol)의 용액에 AgNO3 (3.64g, 21.4mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 17시간 후, 반응액을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 12-R(553mg, 66%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 2.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99-2.78 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 14.9, 3.5 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.7, 169.4, 148.7, 145.9, 143.7, 141.4, 140.9, 136.9, 130.8, 130.0, 129.7, 126.0, 121.4, 121.0, 119.7, 119.1, 118.4, 117.5, 114.9, 110.8, 107.5, 106.4, 102.1, 91.3, 63.2, 60.0, 59.0, 58.6, 55.3, 54.6, 52.7, 52.4, 48.4, 45.8, 42.5, 40.2, 24.5, 23.2, 19.2, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2972 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H44N5O8S+: 766.2905).
Figure pct00177
CH3CN:H2O (1.39:1, 52.5mL, 0.015M)에 녹인 10-R(700mg, 0.8mmol) 용액에 AgNO3 (2.66g, 16mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 20시간 후, 반응 혼합물을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 13-R(438mg, 63%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.40-5.07 (m, 4H), 4.88 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.08 (dt, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)+.
제조예 0-6
Figure pct00178
아세트산(37.5mL, 0.08M)에 녹인 1(955mg, 1.5mmol)의 용액에 9-S(627mg, 2.29mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 10-S(756mg, 58%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.4 (헥산: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.41-5.19 (m, 2H), 5.1 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)+.
Figure pct00179
CH2Cl2(13.3mL, 18mL/mmol)에 녹인 10-S(650mg, 0.72mmol) 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(83mg, 0.11mmol) 및 아세트산(0.42mL, 7.4mmol)을 첨가하였다. 트리부틸틴 하이드라이드(1.2 mL, 4.4mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토 그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 11-S(445mg, 78%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.98-2.75 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 793.3 (M+H)+.
Figure pct00180
CH3CN:H2O(1.39:1, 38.5mL, 0.015M)에 녹인 11-S(435mg, 0.55mmol) 용액에 AgNO3(1.84g, 11mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 24시간 후, 반응액을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 12-S(152mg, 35%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.34 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (ddt, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (ddt, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03-2.85 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 171.4, 169.3, 148.6, 145.8, 143.5, 141.2, 140.8, 136.5, 131.2, 130.3, 129.5, 126.3, 121.6, 121.2, 119.8, 119.4, 118.6, 117.5, 114.9, 111.0, 107.5, 107.4, 102.2, 91.1, 63.5, 60.5, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 48.6, 44.7, 42.7, 39.9, 24.3, 23.4, 19.2, 15.1, 8.2.
ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2958 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H44N5O8S: 766.2905).
Figure pct00181
CH3CN:H2O(1.39:1, 0.5mL, 0.015M)에 녹인 10-S(5mg, 0.006mmol)의 용액에 AgNO3(29mg, 0.17mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 20 시간 후, 반응 혼합물을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1 : 1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 13-S(5mg, 100%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.42-5.19 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)+.
제조예 0-7
A) (S)-5-메톡시-트립토판올(17-S)의 합성
Figure pct00182
-40℃에서 LiAlH4(23.4mL, THF 중 1.0M, 23.4mmol) 용액에 H2SO4(0.31mL, 5.57mmol)와 THF (13.4mL, 0.3M) 중 5-메톡시-L-트립토판(16-S)(1.0g, 4.26mmol, Chem-Impex)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 23℃에서 진화된 상태로 방치되었고, 80℃에서 3시간 동안 그리고 23℃에서 18시간 동안 가열되었다. -21℃에서 냉각시키고 반응 혼합물을 염기성 pH까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 CH3OH로 세척하였다. 얻어진 조질의 생성물을 진공하에 농축하여 조물질로서 17-S를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.19 (dt, J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.86 (ddt, J = 14.3, 6.1, 0.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 221.4 (M+H)+.
B) (R)-5-메톡시-트립토판올(17-R)의 합성
Figure pct00183
-40℃에서 LiAlH4(11.7mL, THF 중 1.0M, 11.7mmol) 용액에 H2SO4(0.31mL, 5.57mmol)와 THF (6.7mL, 0.3M) 중 5-메톡시-D-트립토판(16-R)(0.5g, 2.13mmol, 알드리치)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 23℃에서 진화된 상태로 방치되었고, 80℃에서 3시간 동안 그리고 23℃에서 18시간 동안 가열되었다. -21℃에서 냉각시키고 반응 혼합물을 염기성 pH까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 CH3OH로 세척하였다. 얻어진 조질의 생성물을 진공하에 농축하여 조물질로서 17-R을 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.82 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: 221.6 (M+H)+.
제조예 0-8
Figure pct00184
아세트산(10.6mL, 0.08M)에 녹인 1(530mg, 0.85mmol)의 용액에 17-S(469mg, 2.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 18-S(420mg, 60%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.3 (Hexane:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.21 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.29 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 15.1, 4.1 Hz, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)+.
Figure pct00185
CH3CN:H2O(1.39:1, 36mL, 0.015M)에 녹인 18-S(420mg, 0.519mmol)의 용액에 AgNO3(2.60g, 15.3mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고 15분 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하고 5분 동안 교반하고 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 19-S(250mg, 60%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.15 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 15.1, 4.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): d 172.7, 170.8, 155.1, 149.9, 147.2, 145.0, 142.6, 142.2, 133.1, 132.4, 132.1, 131.3, 128.1, 122.5, 121.6, 120.3, 116.4, 113.0, 112.9, 111.4, 109.0, 103.6, 100.8, 92.5, 66.6, 65.0, 61.7, 60.4, 59.9, 56.7, 56.1, 54.8, 54.1, 51.7, 44.1, 41.3, 30.7, 25.4, 24.7, 20.6, 16.3, 9.5.
ESI-MS m/z: 798.1 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2899 [M-H2O+H]+ (계산치 C42H45N4O10S 797.2851).
제조예 0-9
Figure pct00186
아세트산(6.25mL, 0.08M)에 녹인 1(311mg, 0.50mmol)의 용액에 17-R(220mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 18-R(280 mg, 68 %) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.3 (헥산: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)+.
Figure pct00187
CH3CN:H2O(1.39:1, 28mL, 0.015M)에 녹인 18-R(330mg, 0.40mmol) 용액에 AgNO3(2.04g, 12.0mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후, 반응을 NaCl 및 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 19-R(224mg, 69%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.44 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.14 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 15.0, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): d 173.0, 170.8, 155.0, 149.8, 147.3, 145.0, 142.8, 142.3, 133.5, 133.1, 132.2, 132.1, 131.1, 130.5, 127.8, 122.5, 121.7, 120.0, 116.4, 113.5, 112.9, 111.4, 110.2, 103.5, 100.9, 92.6, 66.8, 64.5, 61.3, 60.4, 60.0, 56.8, 56.1, 55.9, 54.1, 44.1, 41.3, 25.6, 24.5, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: 797.4 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2896 [M-H2O+H]+ (계산치 C42H45N4O10S 797.2851).
제조예 0-10. 알릴 N-[(S)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필)]카르바메이트 (24-S)의 합성
Figure pct00188
CH3CN(126mL, 4mL/mmol)에 녹인 17-S(6.9g, 31.4mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(13.7g, 62.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5.5시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 20-S(4.5g, 45%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
Figure pct00189
CH2Cl2(84mL, 6mL/mmol)에 녹인 20-S(4.5g, 14mmol) 용액에 프탈이미드(4.5g, 30.9mmol), 트리페닐포스핀(8.1g, 30.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 0ºC에서 냉각하였다. CH2Cl2(10.4mL, 35mmol)에 녹인 40% 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 21-S(5.8g, 92%) 화합물을 수득 하였다.
Rf= 0.55 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 18.5, 2.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H); 4.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H).
Figure pct00190
에탄올(420mL, 30mL/mmol)에 녹인 21-S(6.29g, 14mmol) 용액에 히드라진 모노하이드레이트(61.1mL, 1260 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃, 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)로 정제하여 22-S(4.2g, 95%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06-2.82 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
Figure pct00191
CH3CN(125mL, 10mL/mmol) 및 DMF(12mL, 1mL/mmol)에 녹인 22-S(4.0g, 12.52mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.8mL, 10mmol) 및 알릴 클로로포르 메이트(13.3mL, 125mmol)를 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토 그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 23-S(2.65g, 52%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.5(헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 5.19 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
Figure pct00192
CH2Cl2(106mL, 16.6mL/mmol)에 녹인 23-S(2.60g, 6.44mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산(54mL, 8.3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고 진공하에 농축하여 24-S(3.9g, 100%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (ddt, J = 16.3, 10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 19.3, 13.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.55 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.08 (qd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H).
제조예 0-11
Figure pct00193
아세트산(6mL, 0.08M)에 녹인 1(120mg, 0.19mmol)의 용액에 24-S(117mg, 0.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 25-S(95mg, 54%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.4 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 2H).
ESI-MS m/z: 907.1 (M+H)+.
Figure pct00194
CH2Cl2(2mL, 18mL/mmol)에 녹인 25-S(90mg, 0.1mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(12mg, 0.1mmol) 및 아세트산(0.056mL, 0.99mmol)을 첨가하였다. 트리부틸틴 하이드라이드(0.16mL, 0.60mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 26-S(75mg, 92 %) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 22.0, 7.1 Hz, 2H), 3.08-2.78 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)+.
Figure pct00195
CH3CN:H2O(1.39:1, 6mL, 0.015M)에 녹인 26-S(70mg, 0.085mmol)의 용액에 AgNO3(335mg, 1.7mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 18시간 후, 반응액을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 27-S(23mg, 33%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 172.1, 168.7, 154.0, 147.6, 145.6, 143.0, 141.2, 140.8, 131.6, 130.6, 129.6, 127.1, 121.8, 120.9, 118.4, 115.2, 112.5, 111.8, 101.8, 100.2, 81.5, 62.6, 60.6, 58.0, 57.8, 56.0, 55.8, 55.0, 42.3, 41.4, 31.9, 29.7, 27.8, 26.9, 25.6, 24.0, 22.7, 20.5, 16.0, 14.1, 13.6, 9.7.
ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3062 [M-H2O+H]+ (계산치 C42H46N5O9S 796.3011).
제조예 0-12. 알릴 N-[(R)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필)]카르바메이트(24-R)의 합성
Figure pct00196
CH3CN(43mL, 4mL/mmol) 중의 17-R(2.35g, 10.7mmol) 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(4.67g, 21.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 20-R(1.7g, 50%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (td, J = 9.2, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
Figure pct00197
CH2Cl2(32mL, 6mL/mmol)에 녹인 20-R(1.7g, 5.3mmol)의 용액에 프탈이미드(1.72g, 11.7mmol), 트리페닐포스핀(3.06g, 11.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. CH2Cl2(4.0mL, 13.2mmol)에 녹인 40% 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 21-R(2.0g, 84%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.45 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 9H).
Figure pct00198
에탄올(133mL, 30mL/mmol)에 녹인 21-R(2.0g, 4.45mmol) 용액에 하이드라진 일 수화물(21.6mL, 445mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃, 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 100 : 1에서 50:50까지)로 정제하여 22-R(1.15g, 81%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 10.7, 8.7, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 13.1, 9.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
Figure pct00199
CH3CN(34mL, 10mL/mmol) 및 DMF(3.4mL, 1mL/mmol) 중의 22-R(1.1g, 3.4mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5mL, 2.7mmol) 및 알릴 클로로포르메이트(3.7mL, 34mmol)를 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 23-R(0.95g, 69%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.96-5.81 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.88 (td, J = 14.5, 13.3, 5.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H).
Figure pct00200
CH2Cl2(39mL, 16.6mL/mmol)에 녹인 23-R(0.94g, 2.3mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산(19mL, 8.3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하여 24-R(0.72g, 100%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.95 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H).
제조예 0-13
Figure pct00201
아세트산(45mL, 0.08M)에 녹인 1(0.71g, 1.14mmol)의 용액에 24-R(0.54mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 7시간 동안 교반한 다음 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 25-R(670mg, 65%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.4 (헥산: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H); 3.48-3.41 (m, 3H), 3.26 (dt, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.7 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 907.3 (M+H)+.
Figure pct00202
CH2Cl2(15mL, 18mL/mmol)에 녹인 25-R(745mg, 0.82mmol) 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(92mg, 0.1mmol) 및 아세트산(0.47mL, 8.2mmol)을 첨가하였다. 트리부틸틴 하이드라이드(1.33mL, 4.9mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.75 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토 그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 26-R(680mg, >100%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.24 (dq, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)+.
Figure pct00203
CH3CN:H2O(1.39:1, 56mL, 0.015M)에 녹인 26-R(660mg, 0.80mmol)의 용액에 AgNO3(2.70g, 16.0mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 16.5시간 후, 반응액을 NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래씨 크로마토그래피(CH2Cl2 : CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 27-R(271mg, 42%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 171.7, 171.3, 153.8, 153.3, 148.0, 147.6, 145.4, 145.4, 143.1, 141.3, 140.7, 131.6, 131.4, 131.2, 129.3, 126.8, 121.6, 120.9, 118.3, 115.6, 112.2, 111.8, 101.8, 100.2, 81.7, 63.5, 63.1, 61.7, 58.0, 57.8, 56.1, 55.8, 55.0, 42.2, 42.1, 41.4, 41.0, 25.1, 23.8, 20.5, 16.0, 9.7.
ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3045 [M-H2O+H]+ (계산치 C42H46N5O9S 796.3011).
제조예 0-14
Figure pct00204
아세토니트릴(200mL, 0.01M)에 녹은 화합물 1(2.0g, 3.21mmol) 용액에 2-벤조푸란-3-일-에틸아민 하이드로클로라이드(30)(1.90g, 9.65mmol, 시그마 알드리치) 및 염화 시아누릭(TCT)(200mg, 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)는 화합물 31(1.95g, 79 %)을 수득하였다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 765.3 (M+H)+.
Figure pct00205
CH3CN:H2O(1.39:1, 25mL, 0.015M)에 녹은 화합물 31(380mg, 0.49mmol)의 용액에 AgNO3 (1.30g, 7.45mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 5시간 후, NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고 15분 동안 교반하였고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 32(175mg, 47%)를 수득하였다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (ddd, J = 10.7, 7.6, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (dtd, J = 19.7, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 11.5, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 12.6, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 19.2, 12.0 Hz, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.2, 168.7, 154.4, 150.0, 147.9, 145.5, 142.9, 140.9, 140.8, 131.3, 129.0, 127.7, 123.7, 122.2, 121.2, 120.8, 118.9, 118.3, 115.5, 113.5, 111.7, 101.7, 82.1, 62.7, 61.7, 60.3, 57.8, 57.4, 55.9, 55.0, 42.2, 41.3, 39.7, 38.2, 29.7, 23.7, 21.3, 20.6, 15.9, 9.7.
ESI-MS m/z: 738.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 756.2654 [M+H]+ (계산치 C40H42N3O10S 756.2585).
제조예 0-15
Figure pct00206
아세트산(10mL, 0.08M)에 녹은 1(500mg, 0.80mmol)의 용액에 2-(5-메톡시벤조푸란-3-일)-에틸아민 하이드로 클로라이드(33)(Diverchim, ref: DW04590)(444mg, 1.60mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6일 동안 교반한 다음, 아세트산을 증발시켰다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 34(270mg, 43%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.3 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 17.9, 9.2 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.8 (M+H)+.
Figure pct00207
CH3CN:H2O(1.39:1, 30mL, 0.015M)에 녹은 34(345mg, 0.43mmol) 용액에 AgNO3(2.20g, 13.0mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후, NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물을 첨가하고 15분 동안 교반하였고, CH2Cl2로 희석하고 5분 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 35(175mg, 51%) 화합물을 수득하였다.
Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H), 2.80 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 171.9, 170.6, 157.5, 147.0, 145.0, 142.3, 141.0, 132.2, 131.1, 129.1, 122.2, 120.9, 120.2, 116.3, 115.1, 114.0, 112.7, 111.4, 103.5, 102.7, 92.9, 62.0, 60.3, 59.8, 59.4, 56.5, 56.2, 56.0, 54.0, 43.8, 41.2, 40.7, 30.8, 30.3, 28.7, 24.5, 21.6, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: 768.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2630 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H42N3O10S 768.2585).
제조예 0-16
Figure pct00208
-40℃에서 THF에 녹인 LiAlH4(148mL, 1.0M, 148mmol) 용액에 H2SO4(7.14mL, 72.9mmol) 및 THF(85mL, 0.003M)에 녹인 (S)-2-아미노-3-(벤조퓨란-3-일)프로판산(36-S)(Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511에 기재된 바와 같이 제조됨)(5.54g, 26.9mmol) 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 23℃에서 진화된 상태로 방치되었고, 80℃에서 3시간 동안, 및 23℃에서 18시간 동안, 가열하였다. -21℃에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 염기성 pH까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, CH3OH로 세척하였다. 조질 생성물을 진공하에 농축하여 화합물 37-S(3.93g, >100%)를 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.18 (dtd, J = 7.4, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.4, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H).
제조예 0-17
Figure pct00209
-40℃에서 THF에 녹인 LiAlH4(118mL, 1.0M, 118mmol) 용액에 H2SO4(3.1mL, 57.8mmol) 및 THF(85mL, 0.003M)에 녹인 (R)-2-아미노-3-(벤조퓨란-3-일)프로판산(36-R)(Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511에 기재된 바와 같이 제조됨)(4.4g, 21.4mmol) 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물은 23℃에서 진화된 상태로 방치되었고, 80℃에서 3시간 동안, 및 23℃에서 18시간 동안, 가열하였다. -21℃에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 염기성 pH까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, CH3OH로 세척하였다. 조질 생성물을 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15, 실리스 아민)로 정제하여 화합물 37-R(2.77g, 68%)을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63-7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 1H), 7.21 (dtd, J = 19.9, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dtd, J = 7.6, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.4, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 Hz, 1H).
제조예 0-18
Figure pct00210
CH3CN(136mL, 0.01M)에 녹은 화합물 1(850mg, 1.36mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-3-(벤조퓨란-3-일)프로판-1-올(37-S)(1.30g, 6.83mmol 및 시아누르 클로라이드(TCT)(170mg, 20%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)로 정제하여 화합물 38-S(750mg, 69%)를 수득하였다.
Rf= 0.25 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.00-2.81 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.2 (M)+.
Figure pct00211
CH3CN:H2O(1.39:1, 75mL, 0.015M)에 녹인 화합물 38-S(890mg, 1.12mmol)의 용액에 AgNO3(4.70g, 28.0mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 18시간 후에, NaCl과 NaHCO3의 포화 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 39-S(500mg, 57%)를 수득 하였다.
Rf= 0.30 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24-4.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.33 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 172.0, 170.7, 156.1, 150.6, 149.9, 147.1, 145.0, 142.4, 142.2, 132.0, 131.4, 128.7, 125.5, 123.8, 122.6, 121.6, 120.1, 116.5, 114.4, 112.3, 103.5, 92.6, 66.0, 65.1, 62.2, 60.4, 59.7, 56.6, 56.1, 54.8, 54.1, 51.6, 44.0, 41.3, 38.3, 30.8, 24.8, 20.6, 16.3, 9.6.
ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2652 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H42N3O10S 768.2585)
제조예 0-19
Figure pct00212
CH3CN(16mL, 0.01M)에 녹인 화합물 1(100mg, 0.16mmol)의 용액에 (R)-2-아미노-3-(벤조퓨란-3-일)프로판-1-올(37-R)(307mg, 1.6mmol) 및 시아누르 클로라이드(TCT)(40mg, 40%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 44시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)로 정제하여 화합물 38-R(95mg, 75%)을 수득하였다.
Rf= 0.3 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.27 (m, 2H), 7.28 -7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (d , J = 11.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.68 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.2 (M+H)+.
Figure pct00213
CH3CN:H2O(1.39:1, 11mL, 0.015M)에 녹인 화합물 38-R(95mg, 0.11mmol)의 용액에 AgNO3(601mg, 3.58mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 18시간 후에, NaCl 및 NaHCO3의 포화 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하였고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 39-R(66mg, 70%)을 수득하였다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.31 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 170.5, 169.1, 154.9, 148.9, 148.5, 145.7, 143.6, 141.1, 140.8, 130.6, 129.9, 127.1, 124.1, 122.4, 122.4, 121.2, 120.3, 118.7, 118.2, 115.1, 113.6, 110.9, 102.1, 91.1, 65.0, 63.3, 60.2, 59.0, 58.4, 55.4, 54.5, 52.7, 52.3, 42.5, 38.7, 29.4, 23.5, 23.2, 19.1, 14.8, 8.3.
ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2628 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H42N3O10S 768.2585).
제조예 0-20. 알릴-N-[(S)-2-아미노-3-(벤조퓨란-3-일)프로필]카르바메이트(44-S)의 합성
Figure pct00214
CH3CN(21mL, 4mL/mmol)에 녹인 화합물 37-S(1.0g, 5.22mmol)의 용액에 디-tert- 부틸 디카보네이트(2.28g, 10.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)를 통해 화합물 40-S(0.5g, 33%)를 수득하였다.
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71-3.56 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Figure pct00215
CH2Cl2(11mL, 6mL/mmol)에 녹인 화합물 40-S(0.5g, 1.71mmol)의 용액에 프탈이미드(0.55g, 3.77mmol) 및 트리페닐포스핀(0.99g, 3.77mmol)을 첨가하고 혼합물을 냉각시켰다. 0℃에서. CH2Cl2(1.26mL, 4.29mmol)에 녹인 40%의 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 18시간 동안 교반하였고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 99:1 내지40:60)로 정제하여 화합물 41-S(0.68g, 94%)를 수득 하였다.
Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.79 (m, 2H), 7.83-7.62 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J = 12.1, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
Figure pct00216
에탄올(25mL, 30mL/mmol)에 녹인 화합물 41-S(345mg, 0.82mmol)의 용액에 히드라진모노 하이드레이트(3.6mL, 73.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃, 2시간 동안 교반하였고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)로 정제하여 화합물 42-S(233mg, 98%)를 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.91-2.76 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
Figure pct00217
CH3CN(10mL, 10mL/mmol) 및 DMF(16mL, 1mL/mmol)에 녹인 화합물 42-S(280mg, 0.96mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14mL, 0.77mmol) 및 알릴 클로로 포르메이트(1.02mL, 9.64mmol)을 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 2시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl을 첨가하였고, EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)으로 정제하여 화합물 43-S(445mg, >100%)를 수득하였다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.32-5.17 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
Figure pct00218
CH2Cl2(8mL, 16.6mL/mmol)에 녹인 화합물 43-S(160mg, 0.43mmol)의 용액에 트리플루오로 아세트산(4mL, 8.3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 진공하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)로 정제하여 화합물 44-S(175mg, >100%)를 수득하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.3, 10.7, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.19 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 14.8, 7.1, 0.9 Hz, 1H).
제조예 0-21. 알릴-N-[(R)-2-아미노-3-(벤조퓨란-3-일)프로필]카르바메이트(44-R)의 합성
Figure pct00219
Figure pct00220
CH3CN(58mL, 4mL/mmol)에 녹인 화합물 37-R(2.75g, 14.4mmol)의 용액에 디-tert- 부틸 디카보네이트(6.27g, 28.76mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2: CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 40-R(3.7g, 88%)을 수득하였다.
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
Figure pct00221
CH2Cl2(76mL, 6mL/mmol)에 녹인 화합물 40-R(3.7g, 12.7mmol) 용액에 프탈이미드(4.1g, 28mmol), 트리페닐포스핀(7.3g, 28mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. CH2Cl2(9.4mL, 31.7mmol)에 녹인 40%의 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 41-R(4.05g, 76%)을 수득하였다.
Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (dtd, J = 17.2, 7.3, 1.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
Figure pct00222
에탄올(285mL, 30mL/mmol)에 녹인 화합물 41-R(4.0g, 9.5mmol)의 용액에 히드라진 모노하이드레이트(41.5mL, 856mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃, 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)로 정제하여 화합물 42-R(2.2g, 80%)을 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dtd, J = 18.8, 7.3, 1.3 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98-3.78 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.1, 7.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
Figure pct00223
CH3CN(76mL, 10mL/mmol) 및 DMF(7.6mL, 1mL/mmol)에 녹인 화합물 42-R(2.2g, 7.6mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1mL, 6.08mmol) 및 알릴 클로로포메이트(8.05mL, 76mmol)를 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 화합물 43-R(2.3g, 81%)을 수득하였다.
Rf= 0.7 (Hexane:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 17.2, 1H), 5.20 (d, J = 10.4, 1H), 5.10 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.87 (td, J = 14.8, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
Figure pct00224
CH2Cl2(60mL, 16.6mL/mmol)에 녹인 화합물 43-R(1.32g, 3.52mmol)의 용액에 트리 플루오로아세트산(30mL, 8.3mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)로 정제하여 화합물 44-R(0.90g, 94%)을 수득하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 5.95 (ddt, J = 16.3, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 5.7, 1.5 Hz, 2H), 3.68 (qd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H).
제조예 0-22
Figure pct00225
CH3CN(120mL, 0.01M)에 녹인 화합물 1(750mg, 1.2mmol)의 용액에 화합물 44-S (1370mg, 6mmol) 및 시아누르 클로라이드(TCT)(184mg, 20%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 23시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)로 정제하여 화합물 45-S(755mg, 72%)를 수득하였다.
Rf= 0.36 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.09-5.95 (m, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.26 (dq, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31-4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 878.2 (M+H)+.
Figure pct00226
CH2Cl2(15.3mL, 18mL/mmol)에 녹인 화합물 45-S(750mg, 0.85mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(96mg, 0.14mmol) 및 아세트산(0.5mL, 8.5mmol)을 첨가하였다. 트리부틸틴 하이드라이드(1.4mL, 5.1mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 화합물 46-S(430mg, 64%)를 수득하였다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.29 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 4H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
Figure pct00227
CH3CN:H2O(1.39:1,49mL, 0.015M)에 녹인 화합물 46-S(550mg, 0.7mmol)의 용액에 AgNO3(2.4g, 14mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 16시간 후, 반응을 NaCl 및 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하였고, 5분 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 47-S(53mg, 10%)를 수득하였다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.40-3.14 (m, 3H), 2.90 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ 170.5, 169.2, 154.6, 149.1, 148.7, 145.7, 143.5, 141.0, 140.9, 131.2, 129.6, 126.9, 124.4, 122.5, 121.4, 119.7, 118.7, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 102.1, 91.2, 63.5, 61.2, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 43.3, 42.5, 39.9, 36.9, 29.3, 24.1, 23.6, 19.1, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2794 [M-H2O+H]+ (계산치 C41H43N4O9S 767.2745).
제조예 0-23.
Figure pct00228
CH3CN(100mL, 0.01M)에 녹인 화합물 1(621mg, 1mmol)의 용액에 화합물 44-R(825mg, 3mmol) 및 시아누르 클로라이드(TCT)(248mg, 40%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 66시간 동안 교반한 다음 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)로 정제하여 화합물 45-R(530mg, 58%)을 수득하였다.
Rf= 0.4 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.28 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.44-5.20 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6, 3.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 878.3 (M+H)+.
Figure pct00229
CH2Cl2(11.3mL, 18mL/mmol)에 녹인 화합물 45-R(552mg, 0.63mmol)의 용액에 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(70.7mg, 0.1mmol) 및 아세트산(0.36mL, 6.3mmol)을 첨가하였다. 트리부틸틴 하이드라이드(1.02mL, 3.8mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 EtOAc로 희석하였고, NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)로 정제하여 화합물 46-R(423mg, 85%)을 수득하였다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.28 (m, 2H), 7.23-7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 9.8, 5.5, 4.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74-2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
Figure pct00230
CH3CN:H2O(1.39:1, 36mL, 0.015M)에 녹은 화합물 46-R(412mg, 0.52mmol)의 용액에 AgNO3(1.76g, 10.4mmol)을 첨가하였다. 23℃에서 22시간 후, 반응물을 NaCl 및 NaHCO3의 포화 수용액 1:1 혼합물로 퀀칭하였고, 15분 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하였고, 5분 동안 교반하고 CH2Cl2로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하였고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여 화합물 47-R(175mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 11.1, 7.9 Hz, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.98-2.78 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 170.6, 169.1, 155.0, 148.8, 145.6, 143.7, 141.1, 140.8, 130.9, 129.7, 126.9, 124.2, 122.4, 121.1, 119.6, 118.9, 118.7, 115.0, 113.2, 112.5, 111.0, 102.1, 91.3, 63.3, 60.4, 59.0, 58.4, 55.3, 54.6, 52.6, 51.1, 44.9, 42.4, 39.8, 38.7, 29.4, 24.0, 23.2, 19.1, 15.0, 8.3.
ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2806 [M-H2O+H]+ (Calcd. for C41H43N4O9S 767.2745).
페이로드의 생체활성 시험예
이 분석의 목적은 시험대상 샘플들의 시험관내 세포증식억제 활성 (종양 세포 성장을 지연 또는 중단시키는 능력) 또는 세포독성 활성 (종양 세포를 살해하는 능력)을 평가하기 위한 것이다.
세포주
Figure pct00231
스케한 등이 J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112에 기술한) 설포로다민 B(Sulforhodamin B; SRB)를 이용한 비색분석를 세포 성장 및 생존률 분석에 대한 정량적인 측정을 제공하기 위하여 변형되었다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT)의 퍼플 포르마잔으로의 감소에 기초한 다른 비색분석법이 (Mosmann 등의 J. Immunol. Meth. 1983, 65, 55-63에 기술된 기술에 따라) 세포증식억제 활성을 측정하기 위하여 또한 사용하였다.
이들 분석은 미국 표준 기구 및 실험 자동화 및 스크리닝 협회(American National Standards Institute and the Society for Laboratory Automation and Screening (ANSI SLAS 1-2004 (R2012) 10/12/2011)에 따라서 96-웰 세포 배양 마이크로플레이트를 사용하였다. 본 연구에 사용된 모든 세포주는 ATCC(American Type Culture Collection)으로부터 얻어졌고, 사람의 암의 여러 유형으로부터 유래되었다.
PC-3 및 22Rv1 세포는 RPMI(Roswell Park Memorial Institute Medium)에서 유지되는 반면에, A549, HT29, MDA-MB-231 및 PSN1 세포는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 유지되었다. 모든 세포주는 37 ºC, 5% CO2 및 98% 상대습도에서 10% 우태아혈청(FBS), 2mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 U/mL 스트렙토마이신이 보충되었다. 실험을 위해서, 세포는 트립신처리(trypsinization)을 이용해 서브컨플루언트 배양으로부터 수확되었고 개수 및 플레이팅 전에 새 배지에 재현탁되었다.
A549, HT29, MDA-MB-231 및 PSN1 세포는 150μL의 분할액에서 웰당 5000 세포로 96 웰 플레이트에 시드되었고, 약물이 없는 배지에서 18 시간(오버나이트) 동안 플레이트 표면에 부착되도록 하였다. 다음으로, 각각의 세포주의 하나의 대조군(비처리구)를 (하기 기재와 같이) 고정하고 시간 제로(Zero)의 참조 값으로 사용하였다. 배양 플레이트를 다음으로 열번의 2/5 시리얼 희석(농도는 10 내지 0.0003μg/mL의 범위)으로 (4% DMSO가 추가된 완전 배지내 4x 저장액의 50 μL 분할액으로) 시험 화합물을 처리하였고, 3반복 배양하였다(DMSO에서 최종 농도 1%). 처리 72 시간 후에, 항종양 효과를 SRB 방법을 이용하여 측정하였다: 간략하게는 세포를 PBS로 2번 세척하였고, 상온에서 1% 글루타르알데히드 용액에서 15분간 고정하였고, 상온에서 30분 동안 0.4% SRB 용액으로 염색하였다. 세포를 여러번 1% 아세트산 용액으로 세척하였고 상온에서 공기 건조하였다. SRB를 다음으로 10mM 트리즈마 염 용액으로 추출하였고, 흡광도를 490 nm에서 자동화된 스펙트로포토메트릭 플레이트에서 측정하였다.
세포주에 따라 분석에서 웰당 5,000 내지 15,000 세포 범위의 최종 세포 밀도에 도달하기 위한 PC-3 및 22Rv1 세포의 적정한 숫자를 96-웰 플레이트에 시드하였고 37ºC, 5% CO2 이하 및 98% 습도에서 24시간 동안 배양 배지에서 염색되도록 하였다. 다음으로 배지내의 화합물 또는 DMSO을 200 μL의 최종 부피 및 1% (v/v) DMSO에서 0.1 μg/mL로부터 시작하여 열번의 시리얼 2/5 희석을 커버하는 범위의 의도한 화합물 농도가 되도록 첨가하였다. 여기에서 1% (v/v) DMSO로 처리한 “시간 제로 대조 플레이트”들을 하기 기재된 MTT로 처리하였다. 나머지 플레이트를 상기 설명한 환경 조건에서 72 h 동안 항온보관하였다. 다음으로 배지내의 50 μL의 1 mg/mL MTT 용액을 상기 웰에 첨가하였고 포마잔 결정이 생성되도록 하기 위하여 37ºC에서 6-8 시간 동안 항온보관하였다. 배양 배지를 제거한 후 100 μL의 새로운 DMSO를 각각의 웰에 포마잔 생성물이 색깔을 띤 용액으로 용해하기 위하여 첨가하였고 색깔을 띤 용액의 흡광도를 540nm에서 최종적으로 폴라스타 오메가 마이크로플레이트 멀티라벨 리더(BMG Labtech, Ortenberg, Germany)에서 측정하였다.
세포성장 및 생존에 대한 효과를 NCI 알고리즘(Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104)을 적용하여 측정하였다. 3반복 배양에서 얻어진 값을 비선형 회귀에서 의해서 비선형 회귀 분석에 의해 4-파라미터 로지스틱 커브로 맞추었다. 3개의 참고 파라미터를 이와 같이 맞춤에 의해 얻어진 커브의 자동화된 내삽(interpolation)에 의해 (상기 설명한 NCI 알고리즘에 따라) 계산하였다: : GI50 = 대조군 배양과 비교하여 50%의 세포 성장 억제를 가져오는 화합물 농도; TGI = 대조군 배양과 비교하여 총 세포 성장 억제(세포 증식 억제 효과) 및 LC50 = 50% 순 세포 사멸 세포독성 효과를 내는 화합물 농도.
표 3 내지 9는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성에 대한 데이터를 보인다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
이 데이터는 본 발명에서 채용된 페이로드(payload)가 시험관내(in vitro)에서 매우 높은 잠재성을 가지고 있는 것을 보인다.
링커의 합성
LIN 1: MC-Val-Cit-PABC-PNP의 준비
반응식
Figure pct00239
(a) LIN 1-1: MC-Val-Cit-OH의 제조
LIN 1-1
Figure pct00240
Cl-TrtCl-수지 (20 g, 1.49 mmol/g) (Iris Biotech, Ref.: BR-1065, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (200-400 메쉬, 1% DVB, 1.0-1.6 mmol/g), CAS 42074-68-0)를 필터 플레이트에 놓았다. 100 mL의 DCM을 수지에 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 진공하 여과에 의해 용매를 제거하였다. DCM(80mL)내 Fmoc-Cit-OH 용액(11.83 g, 29.78 mmol) 및 DIPEA (17.15 mL, 98.45 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 그 후 DIPEA(34.82 mmol, 199.98 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 교반하였다. 15분간 교반한 후, MeOH (30 mL)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 그 결과 생성된 Fmoc-Cit-O-TrtCl-수지를 다음과 같이 세척/처리하였다: DCM (5 x 50mL x 0.5 분), DMF (5 x 50 mL x 0.5 분), 피페리딘:DMF (1:4, 1 x 1 분, 2 x 10 분), DMF (5 x 50 mL x 0.5분), DCM (5 x 50 mL x 0.5 분). 최종적으로 피페리딘 세척하여 NH2-Cit-O-TrtCl-수지를 얻었다. 로딩을 계산하였다: 1.15 mmol/g.
상기 제조된 NH2-Cit-O-TrtCl-수지를 DMF (5 x 50 mL x 0.5 분)으로 세척하고 DMF (100 mL) 중 Fmoc-Val-OH(31.22 g, 91.98 mmol), HOBt (11.23 g, 91.98 mmol)의 용액을 NH2-Cit-O-TrtCl-수지에 첨가한 다음 교반하고, DIPCDI (14.24 mL, 91.98 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. DMF으로 세척(5 x 50 mL x 0.5 분)하여 반응을 종결시켰다. 이렇게 생성된 Fmoc-Val-Cit-O-TrtCl-수지를 피페리딘:DMF 으로 처리하고(1:4, 1 x 1 분, 2 x10 분) DMF로 세척(5 x 50 mL x 0.5 분)하였다. 최종적으로 피페리딘 세척하여 NH2-Val-Cit-O-TrtCl-수지를 얻었다.
DMF (100 mL) 중 6-말레이미도카프르산(MC-OH) (9.7 g, 45.92 mmol), HOBt (6.21 g, 45.92 mmol) 용액을 상기 제조된 NH2-Val-Cit-O-TrtCl-수지에 첨가하고 교반한 다음 DIPCDI(7.12 mL, 45.92 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. DMF(5 x 50 mL x 0.5 분) 및 DCM (5 x 50 mL x 0.5 분)으로 세척하여 반응을 종결시켰다.
TFA:DCM(1:99, 5 x 100 mL)로 처리하여 펩타이드를 수지로부터 분리하였다. 상기 수지를 DCM (7 x 50 mL x 0.5분)로 세척하였다. 한데 모은 여과물(filtrates)을 감압하에 증발 건조시키고 얻어진 고체를 Et2O로 분쇄 및 여과하여 LIN 1-1(7.60 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 12.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calcd. for C21H33N5O7: 467.2. Found: 468.3 (M+H)+.
(b) LIN 1-2: MC-Val-Cit-PABOH의 제조
LIN 1-2
Figure pct00241
DCM(60 mL) 중 LIN 1-1(1.6 g, 3.42 mmol) 및 4-아미노벤질 알코올(PABOH) (0.84 g, 6.84 mmol)의 용액에 DMF(5 mL) 중 HOBt (0.92 g, 6.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. DIPCDI (1.05 mL, 6.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 2 시간 교반하고, Et2O (150 mL)를 첨가한 다음 얻어진 고체를 진공하 필터 플레이트에서 여과하여 LIN 1-2(1.31 g, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 3H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.63-1.28 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: Calcd. for C28H40N6O7: 572.3. Found: 573.3 (M+H)+.
(c) LIN 1: MC-Val-Cit-PAB-PNP의 제조
LIN 1
Figure pct00242
DCM:DMF(8:2, 25 mL) 중 LIN 1-2(500 mg, 0.87 mmol) 및 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(비스-PNP)(2.64 g, 8.72 mmol)의 용액에 DIPEA (0.45 mL, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 20 시간 교반하고 실리카겔 컬럼(DCM:CH3OH, 50:1 내지 10:1)에 부어 순수한 표적 LIN 1(364 mg, 57%)를 수득하였다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 9.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (dt, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 7H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 174.4, 172.4, 171.1, 170.6, 160.5, 155.5, 152.5, 145.3, 138.7, 134.1, 129.9, 129.5, 125.2, 121.8, 120.0, 70.6, 59.0, 53.2, 37.5, 35.8, 30.6, 29.6, 29.3, 28.1, 26.2, 26.2, 25.1, 19.1, 18.1.
ESI-MS m/z: Calcd. for C35H43N7O11: 737.3. Found: 738.3 (M+H)+.
LIN-2: MC2-PEG4-Val-Cit-PABC-PNP의 제조
반응식
Figure pct00243
a) LIN 2-1: MC2-PEG4-Val-Cit-OH의 제조
LIN 2-1
Figure pct00244
Cl-TrtCl-수지 (5 g, 1.49 mmol/g)를 여과 플레이트에 놓았다. 상기 수지에 CH2Cl2(25 mL)를 가하고혼합물을 23 ºC에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매을 감압하에 여과로 제거하여다. CH2Cl2 (20 mL)내의 Fmoc-Cit-OH (2.95 g, 7.44 mmol) 및 DIPEA (4.29 mL, 24.61 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 23 ºC에서 10분간 교반하였다. DIPEA (8.70 mL, 49.99 mmol)를 추가적으로 첨가하고 혼합물을 23 ºC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH(10 mL)를 추가하여 정지시키고 23 ºC에서 15분 동안 교반하였다. The Fmoc-Cit-O-TrtCl-수지를 다음의 세척/처리: CH2Cl2 (5 x 15 mL x 0.5분), DMF (5 x 15 mL x 0.5분), 피페리딘:DMF (1:4, 15 mL, 1 x 1 min, 2 x 10 분), DMF (5 x 15 mL x 0.5분), CH2Cl2 (5 x 15 mL x 0.5분) 메쉬, 1% DVB, 1.0-1.6 mmol/g), CAS 42074-68-0)를 하였다. 로딩을 계산하였다: 1.17 mmol/g.
NH2-Cit-O-TrtCl-수지를 DMF(5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하고, DMF(25 mL)에 있는 Fmoc-Val-OH(7.80 g, 22.99 mmol) 및 HOBt(2.80 g, 24.5 mmol)용액을 NH2-Cit-O-TrtCl-수지에 첨가하였고 23 ºC에서 DIPCDI(3.56 mL, 24.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23 ºC에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 DMF(5 x 15 mL x 0.5분)을 추가하여 종결시켰다. Fmoc-NH-PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-수지를 피페리딘:DMF (1:4, 15 mL, 1 x 1 분, 2 x 10 분)으로 처리하였고 DMF (5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하였다.
DMF(30 mL) 내의 15-(9-플루오엔일메틸옥시카보닐)아미노-4,7,10,13-테트라옥사-펜타데카노익산 (Fmoc-NH-PEG4-OH) (4.27 g, 8.75 mmol) 및 HOBt (1.18 g, 8.72 mmol)를 NH2-Val-Cit-O-TrtCl-수지에 첨가하고 23 ºC에서 DIPCDI(1.35 mL, 8.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 DMF(5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하여 종결시켰다. Fmoc-NH-PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-수지를 피페리딘:DMF (1:4, 15 mL, 1 x 1분, 2 x 10분)으로 처리하였고, DMF (5 x 15 mL x 0.5 분)으로 세척하였다.
DMF (30 mL)내의 3-(말레이미도)프로피오닉산(MC2-OH) (3.95 g, 23.35 mmol) 및 HOBt (3.16 g, 23.37 mmol)를 NH2-PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-수지에 첨가하였고, 23ºC에서 DIPCDI(3.62 mL, 23.37 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 23ºC에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 DMF (5 x 15 mL x 0.5분) 및 CH2Cl2(5 x 15 mL x 0.5 분)으로 세척하여 종결시켰다.
펩타이드를 TFA:CH2Cl2(1:99, 5 x 50 mL)를 처리하여 수지로부터 잘라내었다. 상기 수지를 CH2Cl2 (7 x 50 mL x 0.5분)으로 세척하였다. 한데 모은 여과물을 감압 조건에서 건조 증발시켰고, 얻어진 고체물을 Et2O 로 분쇄 및 여과하여 백색 고체로서 LIN 2-1(4.59 g, 87% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68-3.56 (m, 13H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.39 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.0, 6.0 Hz, 4H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.43 (s, 2H), 0.94 (d, = 9.7 Hz, 3H), 0.93 (d, = 9.7 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: 673.3 (M+H)+.
(b) LIN 2-2: MC2-PEG4-Val-Cit-PABOH의 제조
LIN 2-2
Figure pct00245
CH2Cl2 (60 mL) 내의 LIN 2-1(1.5 g, 2.22 mmol) 및 4-아미노벤질 알코올(PABOH) (0.55 g, 4.45 mmol)의 용액에 DMF (5 mL)내의 HOBt (0.60 g, 4.45 mmol)를 첨가하였고, 23 ºC에서 DIPCDI(0.69 mL, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 5h 교반한 후, Et2O (150 mL)를 첨가하였고, 얻어진 고체를 감압 여과하여 조(crude) LIN 2-2(2.37 g, >100% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 12H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 6.1, 2.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 2H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: 778.4 (M+H)+.
(c) LIN 2: MC2-PEG4-Val-Cit-PABC-PNP의 제조
Figure pct00246
DCM:DMF (8:2, 75 mL)내의 LIN 2-2 (1.73 g, 2.22 mmol) 및 bis(4-니트로페닐)카보네이트(bis-PNP) (3.38 g, 11.12 mmol)의 용액에 23 ºC에서 DIPEA(1.16 mL, 6.07 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 19h 동안 컬럼, 실리카겔 컬럼(CH2Cl2:CH3OH, 50:1에서 10:1까지)에 걸어주어 순수한 LIN 2 (945 mg, 45% 수율) 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 12H), 3.63-3.50 (m, 16H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 174.4, 172.9, 172.4, 172.4, 171.6, 170.9, 170.8, 170.7, 163.7, 155.8, 155.7, 152.5, 145.4, 138.8, 134.1, 131.3, 130.4, 129.2, 128.7, 125.7, 124.9, 121.8, 119.8 (x2), 115.1, 70.2 (x2), 70.1 (x2), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 59.2, 53.5, 39.0, 36.0, 34.4, 34.1, 30.4, 29.0, 18.5, 17.5.
ESI-MS m/z: 943.4 (M+H)+.
Rf= 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
LIN 3: MC2-PEG4-Val-Ala-PABC-PNP의 제조
반응식
Figure pct00247
(a) Preparation of LIN 3-1: MC2-PEG4-Val-Ala-OH
LIN 3-1
Figure pct00248
Cl-TrtCl-수지 (5 g, 1.49 mmol/g)를 여과 플레이트에 놓았다. 이 수지에 CH2Cl2 (25 mL)을 추가하고 혼합물을 23 ºC 1h 동안 교반하였다. 상기 용매을 감압하에 여과로 제거하였다. CH2Cl2 (20 mL)내의 Fmoc-Ala-OH (2.31 g, 7.41 mmol) 및 DIPEA (4.28 mL, 24.61 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 23 ºC 에서 10분간 교반하였다. DIPEA (8.60 mL, 49.37 mmol)를 추가적으로 첨가하고 혼합물을 23 ºC 에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH(10 mL)를 추가하여 정지시키고 23 ºC에서 15분 동안 교반하였다. Fmoc-Ala-O-TrtCl-수지를 다음의 세척/처리:CH2Cl2 (5 x 15 mL x 0.5분), DMF (5 x 15 mL x 0.5분), 피페리딘:DMF (1:4, 15 mL, 1 x 1 min, 2 x 10 분), DMF (5 x 15 mL x 0.5분), CH2Cl2 (5 x 15 mL x 0.5분) 메쉬, 1% DVB, 1.0-1.6 mmol/g), CAS 42074-68-0)를 하였다. 로딩을 계산하였다: 1.34 mmol/g.
NH2-Ala-O-TrtCl-수지를 DMF(5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하고, DMF(25 mL)에 있는 Fmoc-Val-OH(9.09 g, 26.79 mmol) 및 HOBt(3.62 g, 26.79 mmol)용액을 NH2-Ala-O-TrtCl-수지에 첨가하였고 23 ºC에서 DIPCDI(4.14 mL, 26.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23 ºC에서 22시간 동안 교반하였다. 반응을 DMF(5 x 15 mL x 0.5분)을 추가하여 종결시켰다. Fmoc-Val-Ala-O-TrtCl-수지를 피페리딘:DMF (1:4, 15 mL, 1 x 1 분, 2 x 10 분)으로 처리하였고 DMF (5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하였다.
DMF(30 mL)내의 15-(9-플루오엔일메틸옥시카보닐)아미노-4,7,10,13-테트라옥사-펜타데카노익산 (Fmoc-NH-PEG4-OH) (4.90 g, 8.75 mmol) 및 HOBt(1.35 g, 9.98 mmol)를 NH2-Val-Ala-O-TrtCl-수지에 첨가하고 23 ºC에서 DIPCDI(1.55 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 22시간 동안 교반하였다. 반응을 DMF(5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하여 종결시켰다. Fmoc-NH-PEG4-Val-Ala-O-TrtCl-수지를 피페리딘:DMF (1:4, 15 mL, 1 x 1 분, 2 x 10 분)으로 처리하였고 DMF (5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하였다.
DMF(30 mL)내의 3-(말레이미도)프로피오닉산(MC2-OH) (4.53 g, 26.78 mmol) 및 HOBt(3.62 g, 26.77 mmol)를 NH2-PEG4-Val-Ala-O-TrtCl-수지에 첨가하고 23 ºC에서 DIPCDI(4.15 mL, 26.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 DMF(5 x 15 mL x 0.5분) 및 CH2Cl2(5 x 15 mL x 0.5분)으로 세척하여 종결시켰다.
펩타이드를 TFA:CH2Cl2(1:99, 5 x 50 mL)를 처리하여 수지로부터 잘라내었다. 상기 수지를 CH2Cl2(7 x 50 mL x 0.5분)으로 세척하였다. 한데 모은 여과물을 감압 조건에서 건조 증발시켰고, 얻어진 고체물을 Et2O 로 분쇄 및 여과하여 백색 고체로서 L 3-1 (4.73 g, 87% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 12H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (qd, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
(b) LIN 3-2: MC2-PEG4-Val-Ala-PABOH의 제조
LIN 3-2
Figure pct00249
CH2Cl2(70 mL)내의 LIN 3-1(1.84 g, 3.13 mmol) 및 4-아미노벤질 알코올(PABOH) (0.77 g, 6.27 mmol)의 용액에 DMF (5 mL)내의 HOBt (0.84 g, 6.27 mmol)을 첨가한 후 23 ºC에서 DIPCDI (0.97 mL, 6.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 5 h 교반한 후, Et2O(150 mL)를 첨가한 후, 감압하에서 여과하여 조(crude) Lin 3-2((1.74 g, 81% 수율)을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 3.91 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 12H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 12.1 Hz, 3H).
(c) LIN 3: MC2-PEG4-Val-Ala-PABC-PNP의 제조
LIN 3
Figure pct00250
CH2Cl2:DMF (8:1, 70 mL)내의 LIN 3-2 (1.74 g, 2.51 mmol) 및 비스(4-니트로페닐)카르보네이트(bis-PNP) (3.82 g, 12.57 mmol)의 용액에 23 ºC에서 DIPEA(1.31 mL, 7.54 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 ºC에서 20h 교반한 후, 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2:CH3OH, from 50:1 to 10:1)에 걸어주어 순수한 LIN 3(1.26 g, 59% 수율)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 21.8, 7.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.71 (ddd, J = 10.1, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 3.66-3.54 (m, 14H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 12.1 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 173.0, 172.1, 171.6 (x2), 170.7, 163.8, 155.7, 152.5, 145.4, 140.3, 138.9, 134.1, 130.4, 129.1, 125.6, 124.8, 121.9, 119.7, 115.1, 70.2, 70.1 (x3), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 59.1, 53.4, 49.7, 39.0, 36.0, 34.3, 34.1, 30.4, 18.3, 17.3, 16.6.
ESI-MS m/z: 857.3 (M+H)+.
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
실시예 1: 화학식 D-X-(AA) w -(T) g -L 1 의 화합물 합성
화합물 DL-1의 제조
Figure pct00251
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) (15 mL)내의 11-R (100 mg, 0.12 mmol) 및 LIN 1 (465 mg, 0.63 mmol) 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (111 μL, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23 ºC에서 3일 동안 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고 H2O (4 x 30 mL) 및 포화된 NaCl(30ml) 수용액으로 세척하였다. 한데 모아진 유기층을 무수의 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 부터 90:10까지)위에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 DL1을 얻었고, 이것을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 1(69 mg, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD/CDCl3): 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.14-5.01 (m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 4.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 16.2, 7.1 Hz, 4H), 4.21-4.05 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.65 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.28 (s,·3H), 2.25 (s,·3H), 2.10 (s,·3H), 2.04 (s,·3H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 10H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OH/CDCl3): 174.9, 172.5, 171.5, 171.1, 170.7, 169.5, 160.8, 157.4, 148.6, 146.1, 143.6, 141.1, 140.9, 138.0, 136.8, 133.9, 132.6, 130.5, 129.8, 129.6, 128.6, 126.0, 121.6, 120.4, 119.8, 119.0, 118.6, 118.0, 117.8, 116.7, 113.5, 112.8, 110.9, 109.1, 102.3, 66.0, 63.1, 62.9, 61.6, 60.2, 59.9, 59.2, 59.1, 58.9, 54.6, 54.6, 53.5, 50.7, 45.3, 42.1, 40.5, 37.1, 35.3, 30.3, 29.1, 27.9, 26.3, 26.0, 25.0, 24.5, 23.6, 19.4, 18.6, 17.7, 15.1, 8.6.
ESI-MS m/z: 1391.4 (M+H)+.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
화합물 DL 2의 제조
Figure pct00252
CH2Cl2(2 mL)내의 11-R (50 mg, 0.063 mmol) 및 LIN 2 (118 mg, 0.12 mmol) 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (22 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23 ºC에서 18h 동안 교반하고, 실리카 겔(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 부터 90:10까지)을 걸어서 DL2을 얻었고, 이것을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 2 (30 mg, 30% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.25-5.14 (m, 2H), 5.14-5.01(m, 2H), 4.67 (bs, 1H), 4.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.36-4.24 (m, 4H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.69 (m 3H), 3.58-3.50 (m, 14H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.68 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.29 (s,·3H), 2.27 (s,·3H), 2.10 (s,·3H), 2.05 (s,·3H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 10H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD): 173.0, 172.34, 171.6, 171.5 (x2), 170.8 (x2), 170.7, 169.4, 160.8, 157.4, 155.8, 148.7, 148.5, 146.2, 146.1, 143.7, 141.2, 141.1, 140.9, 138.4, 136.9, 134.0, 131.3, 129.8, 128.7, 128.5, 126.0, 121.5, 120.5, 119.9, 119.7, 118.5, 117.7, 112.7, 102.4, 70.1 (x5), 70.0 (x2), 69.9, 69.8, 69.7, 69.0, 68.9, 66.8, 61.6, 59.9, 59.2, 54.6, 54.0, 53.5, 40.4, 40.0, 39.0, 36.0, 35.1, 34.4, 34.1, 30.4, 29.0, 26.4, 24.6, 23.6, 19.3, 18.5, 17.4, 15.1, 8.4.
ESI-MS m/z: 1596.6 (M+H)+.
Rf= 0.48 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
화합물 DL 3의 제조
Figure pct00253
CH2Cl2(2 mL)내의 11-R (50 mg, 0.063 mmol) 및 LIN 3 (108 mg, 0.12 mmol) 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (22 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23 ºC에서 18h 동안 교반하고, 실리카 겔(CH2Cl2:CH3OH, 99:1 부터 90:10까지)을 걸어서 DL3을 얻었고, 이것을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 3 (25 mg, 26% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 8H), 3.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.33-3.25 (m, 10H), 3.15 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 18.0, 9.9 Hz, 2H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 9.9 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD): 173.1, 172.1, 172.1, 171.6, 171.5, 170.7, 169.4, 148.7, 146.1, 143.6, 140.9, 138.1, 136.9, 135.7, 134.0, 134.0, 132.7, 127.1, 126.0, 121.5, 120.5, 119.8, 119.7, 119.1, 118.5, 117.6, 113.4, 110.8, 105.8, 102.4, 99.9, 86.9, 70.1, 70.1, 70.1, 70.0, 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 67.7, 66.8, 65.9, 63.0, 62.0, 61.6, 60.1, 59.9, 59.2, 59.1, 54.7, 54.6, 50.8, 49.6, 42.1, 40.3, 40.0, 39.0, 36.0, 34.3, 34.1, 30.4, 28.8, 23.6, 19.2, 18.4, 17.3, 16.6, 14.9, 8.4.
ESI-MS m/z: 1511.2 (M+H)+.
Rf= 0.50 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
화합물 DL 4의 제조
Figure pct00254
DMF(2 mL)내의 46-R (26 mg, 0.032 mmol) 및 LIN 1 (48 mg, 0.64 mmol) 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (12 μL, 0.64 mmol) 를 첨가하였다. 반응물을 23 ºC에서 18h 동안 교반하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고 H2O (4 x 30 mL) 및 포화된 NaCl(30ml) 수용액으로 세척하였다. 한데 모아진 유기층을 무수의 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔유물을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 4 (14 mg, 31% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.20-7.11 (m, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34-4.27 (m, 4H), 4.21-4.13 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93-1.72 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 9H), 1.32-1.26 (m, 3H), 0.96-0.93 (m, 8H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 173.4, 171.1, 169.7, 169.3, 169.1, 167.7, 159.3, 155.9, 153.5, 147.2, 147.1, 144.3, 142.1, 139.6, 139.2, 136.6, 132.5, 131.1, 129.1, 128.3, 127.2, 125.6, 122.7, 121.0, 119.2 (x2), 118.3, 117.5, 117.4, 112.2, 112.1, 111.7, 109.7, 100.8, 97.0, 64.6, 61.7, 60.0, 58.9, 58.4, 57.7 (x2), 57.4, 53.2, 53.1, 52.0, 48.9, 43.6, 40.5, 39.0, 35.6, 33.8, 28.8, 28.1, 27.6, 26.5, 24.6, 23.6, 22.6, 22.2, 21.5, 17.9, 17.1, 16.2, 13.6, 7.1.
ESI-MS m/z: 1392.4 (M+H)+.
화합물 DL 5의 제조
Figure pct00255
CH3CN:H2O (1.39:1, 6 mL, 0.015 M)내의 DL 3 (30 mg, 0.026 mmol) 용액에 AgNO3 (132 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 23 ºC 18 h 후에 상기 반응 혼합물을 NaHCO3수용액으로 퀀칭(quenching)하고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수의 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔유물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:CH3OH, 95:5에서 50:50까지)를 위한 자동화 시스템에서 정제하여 순수한 DL 5 (34 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.23-5.06 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 16.3, 4.1 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.57-3.48 (m, 16H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.13 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 18.1, 9.3 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.24 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 173.1, 172.1, 171.7, 171.6, 171.5, 170.7, 169.3, 162.5, 157.5, 148.9, 146.1, 144.1, 141.4, 140.9, 138.2, 136.9, 134.0, 132.7, 131.2, 129.7, 128.4, 126.0, 121.4, 120.1, 119.8, 119.7, 118.5, 117.6, 114.3, 112.5, 110.8, 102.3, 90.5, 70.1 (x2), 70.0 (x2), 69.9, 69.8, 69.0, 66.8, 65.9, 63.1, 60.2, 59.2, 59.1, 57.9, 55.6, 55.1, 53.6, 50.8, 49.6, 45.4, 42.1, 40.3, 39.5, 39.0, 35.9, 34.3, 34.0 (x2), 29.3, 24.7, 23.2, 19.1, 18.3, 17.3, 16.5, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 1483.4 (M-H2O+H)+.
화합물 DL 6의 제조
Figure pct00256
CH3CN:H2O(1.39:1, 2.39 mL, 0.015 M)내의 DL 1(50 mg, 0.035 mmol) 용액에 AgNO3 (181 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 23 ºC 18 h 후에 상기 반응 혼합물을 NaHCO3:NaCl (1:1) 수용액으로 퀀칭(quenching)하고, CH2Cl2 (x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수의 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔유물을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 6 (23 mg, 47% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): .62 d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.24-5.12 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.31 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (d, J = 13.3 Hz, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 175.0, 172.6, 171.1, 170.9, 169.2, 169.1, 160.9, 157.7, 149.5, 147.0, 146.0, 144.8, 141.7, 141.2, 137.3, 136.8, 133.9, 132.5, 130.5, 129.8, 129.6, 128.5, 127.9, 122.6, 120.3, 119.8, 119.2, 118.4, 117.9, 116.7, 113.1, 112.8, 111.1, 108.4, 102.7, 101.5, 89.1, 66.2, 63.1, 62.9, 61.6, 59.3, 56.9, 56.1, 55.5, 54.7, 53.6, 50.7, 45.3, 42.2, 39.0, 38.9, 37.0, 35.1, 30.1, 29.3, 27.9, 26.5, 26.3, 26.0, 25.0, 23.1, 19.1, 18.4, 17.6, 15.2, 8.3.
ESI-MS m/z: 1364.4 (M-H2O+H)+.
화합물 DL 7의 제조
Figure pct00257
디메틸포름아마이드(DMF) (2 mL, 0.06 M)내의 12-R (100 mg, 0.12 mmol) 및 LIN 2 (180 mg, 0.19 mmol)의 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (90 μL, 0.51 mmol)를 추가하였다. 18 시간 후에 반응 혼합물을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 7 (125 mg, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): .65 d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.96 (bs, 1H), 3.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 8H), 3.60-3.52 (m, 14H), 3.56-3.41 (m, 3H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.22-3.04 (m, 4H), 2.93 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD): 73.1, 72.5, 71.6, 71.0, 70.7 x2), 69.3, 68.5, 60.9, 60.0, 49.6, 47.1, 44.9, 41.8, 41.3, 38.2, 37.4, 34.1, 32.4, 28.6, 27.9, 25.2, 22.9, 20.2, 19.9, 19.4, 18.1 x2), 17.1, 14.8, 13.2, 12.7, 11.3, 08.3, 02.7, 9.0, 0.2, 0.1 x2), 0.0, 9.9, 9.8, 9.0, 6.9, 6.3, 5.5, 5.4, 1.9, 9.4, 6.9, 6.1, 5.4 x2), 4.6, 3.7, 3.7, 2.4, 9.1, 9.0, 6.0, 4.4, 4.1, 1.4, 0.3, 8.9, 6.5, 3.1, 2.3, 9.2, 8.5, 7.5, 5.3, 3.2, .5.
ESI-MS m/z: 1570.4 (M-H2O+H)+.
화합물 DL 8의 제조
Figure pct00258
디메틸포름아마이드(DMF) (2 mL, 0.018 M)내의 11-S (30 mg, 0.037 mmol) 및 LIN 1 (56 mg, 0.075 mmol) 의 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (26 μL, 0.15 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt, 10 mg, 0.075 mmol) 를 추가하였다. 18 시간 후에 반응 혼합물을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 8 (30 mg, 58% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): .59 d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 4.65 (bs, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 3.21-2.97 (m, 3H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.28 (s,·3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.21 (s,·3H), 2.11 (s,·3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.99 (s,·3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 74.9, 74.8, 72.5, 72.0, 71.2, 70.8, 69.4, 60.8, 57.5, 48.6, 46.0, 43.6, 40.9, 40.8, 38.0, 36.6, 36.5, 34.0, 32.7, 30.2, 29.9, 29.7, 28.7, 28.4, 26.3, 21.6, 20.5, 20.0, 19.8, 19.3, 18.7, 18.0, 17.7, 13.5, 12.9, 11.0, 07.8, 02.4, 5.9, 3.5, 1.4, 0.6, 9.7, 9.3, 9.2, 9.1, 8.8, 4.6, 4.6, 3.4, 4.8, 2.3, 0.6, 8.3, 7.1, 5.3 x2), 0.3, 9.1, 8.0, 6.3, 6.0, 5.1, 4.0, 3.7, 9.5, 8.6, 7.7, 5.2, .6.
ESI-MS m/z: 1391.4 (M+H)+.
화합물 DL 9의 제조
Figure pct00259
디메틸포름아마이드(DMF) (4 mL, 0.032 M)내의 11-S (110 mg, 0.13 mmol) 및 LIN-3 (119 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (97 μL, 0.55 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt, 38 mg, 0.27 mmol)를 추가하였다. 18 시간 후에 반응 혼합물을 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 9 (120 mg, 57% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): .62 d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.5, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.61-3.50 (m, 8H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.62-2.33 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 73.1 x2), 72.1, 71.9, 71.6, 71.5, 71.5, 70.7, 69.3, 48.6, 46.0, 43.6, 40.9, 40.8, 38.1, 36.5, 34.1, 32.8, 30.3, 29.8, 28.4, 26.3, 21.6, 20.5, 20.0, 19.7, 19.3, 18.7, 18.0, 17.7, 13.5, 12.9, 11.0, 07.8, 02.4, 0.2, 0.1 x2), 0.0 x2), 9.8, 9.1, 6.9, 5.9, 3.5, 1.4, 0.6, 9.7, 9.3, 9.2, 9.1, 8.8, 4.7, 4.6, 9.6, 2.3, 0.5, 9.1, 9.0, 6.0, 4.4 x2), 4.1, 0.4, 4.0, 3.7, 9.4, 8.5, 7.4, 6.8, 5.1, .5.
ESI-MS m/z: 1511.4 (M+H)+.
화합물 DL 10의 제조
Figure pct00260
N-메틸-2-피롤리돈(NMP) (4 mL, 0.014 M)내의 12-S (30 mg, 0.058 mmol) 및 LIN 1 (98 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 23 ºC에서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) (83 μL, 0.13 mmol)을 추가하였다. 18 시간 후에 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하였고, H2O (4 x 25 mL) 및 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 한데 모아진 유기층을 무수의 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 진공농축하였다. 잔유물을 실리카겔(CH2Cl2:CH3OH, 99:1부터 90:10까지) 위에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 얻어진 화합물은 HPLC 프리페어레이티브로 정제하여 순수한 DL 10 (11 mg, 21% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): .61 d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.0, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 4.93 -.4.81 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.0, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.40-3.27 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 3.22-3.05 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.93-1.83(m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 6H), 1.34-1.22 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 74.9, 72.7, 72.6, 71.1, 70.8 x2), 69.1, 60.9, 49.4, 46.6, 44.7, 42.3, 41.5, 41.0, 38.1, 36.8, 33.9, 33.5, 32.6, 28.5, 27.5, 25.9, 22.2, 20.9, 19.8, 17.8, 13.2, 13.0, 11.2, 07.3, 02.6, 9.2, 6.2, 1.7, 1.3, 0.2, 9.4, 9.3, 7.4, 6.9, 5.8, 5.7, 5.2, 4.8, 3.5, 2.0, 9.1, 7.1, 5.2, 1.7, 0.2, 9.4, 9.1, 9.0 x2), 7.9, 6.4, 6.0, 5.0, 3.3, 2.4, 9.2, 8.5, 7.7, 5.2, 3.2, .5.
ESI-MS m/z: 1364.4 (M-H2O+H)+.
화합물 DL 11의 제조
Figure pct00261
CH3CN:H2O (1.39:1, 4 mL, 0.015 M)내의 DL 9(90 mg, 0.059 mmol)의 용액에 AgNO3 (298 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 23 ºC에서 21시간후에 상기 반응 혼합물을 NaHCO3:NaCl (1:1) 수용액으로 퀀칭(quenching)하고, CH2Cl2(x3)로 추출하였다. 한데 모은 유기층을 무수의 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔유물을 플래쉬 크로마토그램(SiO2, CH2Cl2:CH3OH, 95:5 에서 50:50까지)을 위한 자동화 시스템에서 정제하여 순수한 DL 11 (65 mg, 73% 수율)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): .62 d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H),6.99 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.67 m, 3H), 3.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 12H), 3.45 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.04 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 3H), 2.64-2.35 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): 73.1, 72.1, 72.0, 71.6, 71.5, 70.7, 69.4, 57.6, 48.6, 45.8, 43.7, 41.1, 40.8, 38.1, 36.5, 34.1, 32.8, 30.4, 30.0, 29.8, 28.4, 26.4, 26.2, 21.5, 20.9, 20.1, 19.8, 18.6, 17.7, 14.9, 12.4, 11.0, 07.7, 02.1, 1.0, 0.2, 0.1 x2), 0.0 x2), 9.8, 9.1, 6.9, 5.9, 3.5, 0.5, 9.3, 9.1, 8.2, 5.2, 4.7, 2.9, 9.6, 4.9, 2.6, 0.0, 9.0, 8.3, 6.0, 4.4, 4.1, 0.4, 9.4, 4.0, 3.3, 9.4, 8.5, 7.4, 6.8, 5.1, .4.
ESI-MS m/z: 1483.4 (M-H2O+H)+.
실시예 2: 항체-약물 컨쥬게이트(Antibody-Drug Conjugates　; ADCs)의 제조
본 실시예에서는 본 발명의 항체-약물 컨쥬게이트의 합성을 기술한다. 이들 합성은 예시적인 것이며 여기에 기술된 공정은 여기에서 기술된 모든 화합물 및 항체에서 적용될 수 있다는 점에 주목하여야 한다.
실시예 2a 안티-CD13 단일클론 항체의 제조
항-CD13 단일클론 항체를 본 발명의 기술분야에 잘 알려진 공정에 의해 제조하였다. 간략하게는 BALB/c 마우스를 탯줄로부터 분리된 인간의 내피세포로 면역화하였다. 이를 위해서 1.5E7의 세포가 마우스에게 -45 일 -30일에 복강내로, -3일에 정맥적으로 주사되었다. 0 일에 이들 동물로부터의 지라를 제거하고 지라 세포를 하이브리도마를 생산하는 표준 기술에 따라 SP2 마우스 마이엘로마 세포와 4:1의 비율로 융합하였고, 96-웰 조직 배양 플레이트(Costar Corp., Cambridge, MA)에에 분주하였다. 2주후에 하이브리도마 배양 상등액을 수확하고 면역화 단계에서 사용된 세포주에 대한 반응성을 플로우 사아토메트리에 의해 시험하였다. 양성의 상등액을 항원으로 사용된 상응하는 세포의 면역형광 염색에 의해 분석하였다. 특정한 염색, 면역침강 패턴 및 세포 분포를 보이는 하이브리도마를 선택하고 한계희석법을 이용하여 클론 및 서브클론하였다.
클론을 선택하였다면, 세포를 배지가 옅은 노랑이 될 때까지의 3-4일 동안 37ºC에서 10% (v/v) 우아혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 이때 배지 부피의 2/3를 제거하고, 10분 동안 1000xg로 원심분리하여 세포를 펠렛화하고, 상등액을 3,000xg에서 추가 클리닝을 위해 다시 원심분리하거나 22 μm 구멍 크기의 막을 통해 여과하였다. 깨끗하게 만든 상등액을 55% 포화 암모니움설페이트로 침강시켰고 생성된 펠렛을 100mM Tris-HCl pH 7.8(원래의 깨끗하게 한 상등의 100ml 당 1 mL)으로 재현탁하였고, 5 L의 150 mM NaCl을 가진 100 mM Tris-HCl pH 7.8로 투석 용액을 적어도 3번 바꾸면서 4 ºC에서 투석하였다. 투석된 물질을 프로테인 A-세파로즈 컬럼에 최종적으로 걸어주고, 상응하는 단일클론 항체를 100mM 소디움 시트레이트 pH 3.0이나 대체적으로 1M 글리신 pH 3.0으로 용출하였다. 항체를 포함하는 이들 분획을 2M Tris-HCl pH 9.0으로 중화시키고, PBS에 대해 최종적으로 희석하고 사용할 때까지 -80ºC까지 보관하였다.
트라스투주맙 및 DL 1을 이용한 항체-약물 컨쥬게이트 ADC1의 제조
(a) 트라스투주맙의 부분 환원으로 부분 환원된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)를 5 mL 의 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해시키고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙의 농도(13.9 mg/mL)을 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
트라스투주맙 용액(0.33 mL, 4.6 mg, 30.6 nmol)을 인산완충용액(50 mM, pH 8)으로 10mg/ml의 농도가 되도록 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적이 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(17.5 μL, 87.6 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.0이었다.
(b) ACD 1의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(140 μL, 1.4 mg, 9 nmol)의 용액에 N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 (28.2 μL) 첨가하고, 새롭게 준비된 DL 1(DMA내 10 mM, 6.8 μL, 67.5 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 1의 추가에 따라 용액은 불투명해졌다. 컨쥬게이션 반응을 20 °C에서 30분간 교반하여 수행하였고, 불투명도는 컨쥬게이션 반응 동안에 사라졌다. 과량의 약물이 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 6.8 μL, 67.5 nmol)을 추가하여 퀀칭되었고 20분간 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 1 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 6.05 mg/mL으로 농축되었고, 232 μL (1.4 mg, 9.3 nmol, 103%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(89%)의 백분율을 결정하였다.
트라스투주맙 및 DL 2를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 2의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(0.33 mL, 4.6 mg, 30.6 nmol)을 인산완충용액(50 mM, pH 8)으로 10mg/ml의 농도가 되도록 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적이 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(17.5 μL, 87.6 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 3.9이었다.
(b) ADC 2의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(140 μL, 1.4 mg, 9 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 ((28.2 μL) 새롭게 준비된 DL 2 (10 mM in DMA, 6.8 μL, 67.5 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 2를 추가하자마자, 용액을 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 6.8 μL, 67.5 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 2 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.19 mg/mL으로 농축되었고, 270 μL (1.4 mg, 9.3 nmol, 103%)ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(65%)의 백분율을 결정하였다.
트라스투주맙 및 화합물 DL 3를 갖는 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 3의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(0.33 mL, 4.6 mg, 30.6 nmol)을 인산완충용액(50 mM, pH 8)으로 10mg/ml의 농도가 되도록 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적이 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(17.5 μL, 87.6 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 3.9이었다.
(b) ADC 3의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(140 μL, 1.4 mg, 9 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 ((28.2 μL) 새롭게 준비된 DL 3 (10 mM in DMA, 6.8 μL, 67.5 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 3를 추가하자마자, 용액을 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 6.8 μL, 67.5 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 3 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.15 mg/mL으로 농축되었고, 280 μL (1.44 mg, 9.6 nmol, 107%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(93%)의 백분율을 결정하였다.
트라우트(Traut's) 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL1를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 4의 제조
(a) 티올-활성화된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙과 2-이미노티오란 하이드로클로라이드 (트라우트(Traut´s) 시약)의 반응
트라스투주맙 용액(0.65 mL, 9 mg, 60 nmol)을 인산완충용액(50 mM phosphate, 2 mM EDTA, pH 8)으로 10mg/ml의 농도가 되도록 희석하였다. 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(64.4 μL, 900 nmol, 15 eq.) 반응을 25 °C에서 2h 교반하였다. 혼합액을 2개의 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 1.2 mL (7.5 mg/mL)의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 7.9이었다.
(b) ADC 4의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(300 μL, 2.25 mg, 15 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(59.8 μL) 새롭게 준비된 DL 1(10 mM in DMA, 22.5 μL, 225 nmol, 15 eq.) 용액을 추가하였다. DL 1를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 교반하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 4 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 3.49 mg/mL으로 농축되었고, 252 μL(0.88 mg, 5.86 nmol, 39%) ADC용액을 얻었다.
트라스투주맙 및 화합물 DL 4를 갖는 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 5의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.1 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.5 mL, 8.55 mg, 57 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(24.5 μL, 122.4 nmol, 2.2 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 3.4이었다.
(b) ADC 5의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(200 μL, 1.9 mg, 13.2 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 (42.1 μL) 새롭게 준비된 DL 4 ((10 mM in DMA, 7.9 μL, 79.2 nmol, 6 eq.) 용액을 추가하였다. DL 4를 추가하자 용액은 불투명해졌다. 컨쥬게이션 반응을 20 °C에서 30분간 컬럼, 불투명도는 컨쥬게이션 반응 동안에 사라졌다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 7.9 μL, 79.2 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 5 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.30 mg/mL으로 농축되었고, 290 μL (1.54 mg, 1.0 nmol, 81%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(91%)의 백분율을 결정하였다.
트라스투주맙 및 화합물 DL 5를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 6의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.6 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.55 mL, 9.7 mg, 64.6 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, pH 8)으로 12.8 mg/mL의 농도로 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(29.2 μL, 146 nmol, 2.2 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 3.4이었다.
(b) ADC 6의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(140 μL, 1.8 mg, 12 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 (28.2 μL) 새롭게 준비된 DL 5(10 mM in DMA, 6.8 μL, 67.5 nmol, 5.6 eq.) 용액을 추가하였다. DL 5를 추가하고 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 6.8 μL, 67.5 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 6 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 4.29 mg/mL으로 농축되었고, 320 μL (1.37 mg, 9.1 nmol, 76%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(83%)의 백분율을 결정하였다.
항-CD13 및 화합물 DL 1를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 7의 제조
(a) 부분적으로 환원된 항-CD13을 생산하는 항-CD13의 부분 환원
항-CD13 용액(0.5 mL, 8.2 mg, 54.6 nmol)을 10 ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(31.9 μL, 159 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.7이었다.
(b) ADC 7의 제조
부분적으로 환원된 항-CD13(200 μL, 2.0 mg, 13.3 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 (40 μL) 새롭게 준비된 DL 1(10 mM in DMA, 10 μL, 100 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 1를 추가하고 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 10 μL, 100 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 7 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.58 mg/mL으로 농축되었고, 350 μL (1.95 mg, 13 nmol, 98%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(90%)의 백분율을 결정하였다.
항-CD13 및 화합물 DL 3를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 8의 제조
(a) 부분적으로 환원된 항-CD13을 생산하는 항-CD13의 부분 환원
항-CD13 용액(0.5 mL, 8.2 mg, 54.6 nmol)을 10 ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(31.9 μL, 159 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.7이었다.
(b) ADC 8의 제조
부분적으로 환원된 항-CD13(200 μL, 2.0 mg, 13.3 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 (40 μL) 새롭게 준비된 DL 3(10 mM in DMA, 10 μL, 100 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 3를 추가하고 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 10 μL, 100 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 8 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.83 mg/mL으로 농축되었고, 380 μL (2.21 mg, 14.7 nmol, 111%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(94%)의 백분율을 결정하였다.
항-CD13 및 화합물 DL 5를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 9의 제조
(a) 부분적으로 환원된 항-CD13을 생산하는 항-CD13의 부분 환원
항-CD13 용액(0.5 mL, 8.2 mg, 54.6 nmol)을 10 ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(31.9 μL, 159 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.7이었다.
(b) ADC 9의 제조
부분적으로 환원된 항-CD13(200 μL, 2.0 mg, 13.3 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 (40 μL) 새롭게 준비된 DL 5(10 mM in DMA, 10 μL, 100 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 5를 추가하고 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 10 μL, 100 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 9 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.82 mg/mL으로 농축되었고, 380 μL (2.21 mg, 14.7 nmol, 111%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(89%)의 백분율을 결정하였다.
항-CD13 및 화합물 DL 2를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 10의 제조
(a) 부분적으로 환원된 항-CD13을 생산하는 항-CD13의 부분 환원
항-CD13 용액(0.5 mL, 8.2 mg, 54.6 nmol)을 10 ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(31.9 μL, 159 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.7이었다.
(b) ADC 10의 제조
부분적으로 환원된 항-CD13(200 μL, 2.0 mg, 13.3 nmol)의 용액에, N,N-디메틸아세타마이드(DMA)를 첨가하고 (40 μL) 새롭게 준비된 DL 2(10 mM in DMA, 10 μL, 100 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 2를 추가하자, 용액은 불투명해졌다. 컨쥬게이션 반응을 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 10 μL, 100 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 10 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 6.61 mg/mL으로 농축되었고, 250 μL (1.65 mg, 11 nmol, 85%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(23%)의 백분율을 결정하였다.
트라스투주맙 및 화합물 DL 6를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 11의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(13.9 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.33 mL, 4.6 mg, 30.6 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(17.5 μL, 87.6 nmol, 3 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.0이었다.
(b) ADC 11의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(140 μL, 1.4 mg, 9 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고 (28.2 μL) 새롭게 준비된 DL 6 (10 mM in DMA, 6.8 μL, 67.5 nmol, 7.5 eq.) 용액을 추가하였다. DL 6를 추가하자 용액은 불투명해졌다. 컨쥬게이션 반응을 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 6.8 μL, 67.5 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 11 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 6.14 mg/mL으로 농축되었고, 218 μL (1.33 mg, 8.9 nmol, 99%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(38%)의 백분율을 결정하였다.
트라스투주맙 및 화합물 DL 7를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 12의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.1 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.5 mL, 8.5 mg, 57 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 항체내에서의 이황화결합의 부분적인 환원을 5.0 mM 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 하이드로클로라이드(TCEP) 용액(24.5 μL, 122.4 nmol, 2.2 eq.)을 추가하여 수행하였다. 환원 반응은 20 °C에서 90분간 교반하여 진행하였다. 환원후 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 3.4이었다.
(b) ADC 12의 제조
부분적으로 환원된 트라스투주맙(200 μL, 2 mg, 13.2 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고 (42.1 μL) 새롭게 준비된 DL 7 (10 mM in DMA, 7.9 μL, 79 nmol, 6 eq.) 용액을 추가하였다. DL 7를 추가하자 용액은 불투명해졌다. 컨쥬게이션 반응을 20 °C에서 30분간 교반하였다. 과량의 약물은 N-아세틸시스테인(NAC) (10 mM, 7.9 μL, 79 nmol)으로 퀀칭하였고, 20분 동안 용액을 교반하였다. 퀀칭된 컨쥬게이션 반응을 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 12 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.38 mg/mL으로 농축되었고, 270 μL (1.45 mg, 9.6 nmol, 72%) ADC 용액을 얻었다. HIC HPLC를 수행하여 컨쥬게이션 반응(76%)의 백분율을 결정하였다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 2를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 13의 제조
(a) 부분적으로 환원된 트라스투주맙을 생산하는 트라스투주맙의 부분 환원
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM phosphate, 2 mM EDTA, pH 8)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(16.1 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.5 mL, 8.0 mg, 53.7 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 46.0 μL, 644 nmol, 12 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 혼합액을 2개의 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 0.8 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.4이었다.
(b) ADC 13의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(200 μL, 2.0 mg, 13 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(37 μL) 새롭게 준비된 DL 2(10 mM in DMA, 13 μL, 130 nmol, 10 eq.) 용액을 추가하였다. DL 2를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 교반하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 13 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 2.83 mg/mL으로 농축되었고, 340 μL (0.96 mg, 6.4 nmol, 49%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 3를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 14의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(16.1 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.5 mL, 8.0 mg, 53.7 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 46.0 μL, 644 nmol, 12 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 혼합액을 2개의 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 0.8 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.4이었다.
(b) ADC 14의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(200 μL, 2.0 mg, 13 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(37 μL) 새롭게 준비된 DL 3(10 mM in DMA, 13 μL, 130 nmol, 10 eq.) 용액을 추가하였다. DL 3를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 교반하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 14 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 0.75 mg/mL으로 농축되었고, 380 μL (0.28 mg, 1.9 nmol, 15%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 5를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 15의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(16.1 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.5 mL, 8.0 mg, 53.7 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 46.0 μL, 644 nmol, 12 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 혼합액을 2개의 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 0.8 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.4이었다.
(b) ADC 15의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(200 μL, 2.0 mg, 13 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(37 μL) 새롭게 준비된 DL 5(10 mM in DMA, 13 μL, 130 nmol, 10 eq.) 용액을 추가하였다. DL 5를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 교반하였고, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 15 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 1.79 mg/mL으로 농축되었고, 440 μL (0.79 mg, 5.2 nmol, 40%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 6를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 16의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.1 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(0.25 mL, 4.3 mg, 28.5 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하였다. 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 46.0 μL, 644 nmol, 12 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 혼합액을 2개의 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 0.43 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 4.6이었다.
(b) ADC 16의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(200 μL, 2.0 mg, 13 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(37 μL) 새롭게 준비된 DL 6(10 mM in DMA, 13 μL, 130 nmol, 10 eq.) 용액을 추가하였다. DL 6를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 컬럼, 인산 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 16 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 5.63 mg/mL으로 농축되었고, 230 μL (1.29 mg, 8.6 nmol, 66%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 8를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 17의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.7 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(1.5 mL, 26.5 mg, 177 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하고, 두 개의 바이얼로 분획하였다(각각 1.3ml). 각각의 바이얼에 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 61.8 μL, 866 nmol, 10 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 반응물을 혼합하고 혼합액을 세파덱스 25 NAP-10 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 2.6 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 5.6이었다.
(b) ADC 17의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(500 μL, 5.0 mg, 33 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(98.6 μL) 새롭게 준비된 DL 8(10 mM in DMA, 26.4 μL, 264 nmol, 8 eq.) 용액을 추가하였다. DL 8를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 교반하였고, PBS 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 17 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 3.21 mg/mL으로 농축되었고, 390 μL (1.25 mg, 8.3 nmol, 25%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 9를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 18의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.7 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(1.5 mL, 26.5 mg, 177 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하고, 두 개의 바이얼로 분획하였다(각각 1.3ml). 각각의 바이얼에 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 61.8 μL, 866 nmol, 10 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 반응물을 혼합하고 혼합액을 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 2.6 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 5.6이었다.
(b) ADC 17의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(500 μL, 5.0 mg, 33 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(98.6 μL) 새롭게 준비된 DL 8(10 mM in DMA, 26.4 μL, 264 nmol, 8 eq.) 용액을 추가하였다. DL 8를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 컬럼, PBS 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 17 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 3.21 mg/mL으로 농축되었고, 390μL (1.25 mg, 8.3 nmol, 25%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 9를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 18의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.7 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(1.5 mL, 26.5 mg, 177 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하고, 두 개의 바이얼로 분획하였다(각각 1.3ml). 각각의 바이얼에 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 61.8 μL, 866 nmol, 10 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 반응물을 혼합하고 혼합액을 세파덱스 25 NAP-5 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 2.6 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 5.6이었다.
(b) ADC 18의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(500 μL, 5.0 mg, 33 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(98.6 μL) 새롭게 준비된 DL 9(10 mM in DMA, 26.4 μL, 264 nmol, 8 eq.) 용액을 추가하였다. DL 9를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 교반하였고, PBS 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 18 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 3.16 mg/mL으로 농축되었고, 390 μL(1.23 mg, 8.2 nmol, 25%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 10를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 19의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.7 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(1.5 mL, 26.5 mg, 177 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하고, 두 개의 바이얼로 분획하였다(각각 1.3ml). 각각의 바이얼에 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 61.8 μL, 866 nmol, 10 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 반응물을 혼합하고 혼합액을 세파덱스 25 NAP-10 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 2.6 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 5.6이었다.
(b) ADC 19의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(500 μL, 5.0 mg, 33 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(98.6 μL) 새롭게 준비된 DL 10(10 mM in DMA, 26.4 μL, 264 nmol, 8 eq.) 용액을 추가하였다. DL 10를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 컬럼, PBS 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 19 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 11.3 mg/mL으로 농축되었고, 290 μL (3.2 mg, 21.3 nmol, 64%) ADC 용액을 얻었다.
트라우트 변형된 트라스투주맙 및 화합물 DL 11를 가진 항체-약물 컨쥬게이트 ADC 20의 제조
(a) 트라스투주맙과 2-이미노티오란(트라우트 시약)의 반응으로 티올-활성화된 트라스투주맙의 제조
트라스투주맙 용액(주입용 농축 용액의 제조를 위해 백색의 동결건조된 분말의 로슈사로부터 구매한 트라스투주맙)을 5ml의 인산완충용액(50 mM, pH 8.0)에 용해하였고, 인산 완충용액(50 mM, pH 8.0)으로 세파덱스 G25 PD-10 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 트라스투주맙(17.7 mg/mL)의 농도를 280nm에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.
투라스투주맙(1.5 mL, 26.5 mg, 177 nmol) 용액을 인산 완충용액(50 mM, 2mM EDTA, pH 8)으로 10 mg/mL의 농도로 희석하고, 두 개의 바이얼로 분획하였다(각각 1.3ml). 각각의 바이얼에 트라우트 시약(Traut's reagent)를 첨가하고(14 mM, 61.8 μL, 866 nmol, 10 eq.) 반응을 20 °C에서 2h 교반하였다. 반응물을 혼합하고 혼합액을 세파덱스 25 NAP-10 컬럼을 사용하여 PBS 완충용액으로 완충용액을 교체하였고, 2.6 mL의 부피로 농축하였다. 즉시적으로, 엘만(Ellman)분석을 수행하여 자유 티올기 대 항체 비율(Free Thiol to Antibody ration; FTAR)이 5.6이었다.
(b) ADC 20의 제조
티올 활성화된 트라스투주맙(500 μL, 5.0 mg, 33 nmol)의 용액에, DMA를 첨가하고(98.6 μL) 새롭게 준비된 DL 11(10 mM in DMA, 26.4 μL, 264 nmol, 8 eq.) 용액을 추가하였다. DL 11를 추가하자마자 용액은 불투명화되었다. 컨쥬게이션 반응을 25 °C에서 2h 동안 컬럼, PBS 완충용액으로 세파덱스 G25 NAP-5 컬럼을 사용하여 탈염하여 정제하였다. 최종의 목표 ADC 20 생산물을 UV에 의해 측정되어 최종 농도가 3.73 mg/mL으로 농축되었고, 440 μL(1.6 mg, 10.6 nmol, 32%) ADC 용액을 얻었다.
실시예 3. 본 발명의 항체-약물 컨쥬게이트의 세포독성을 입증하는 실시예
항종양 활성 검출을 위한 생물학적 분석
이 분석의 목적은 시험대상 샘플들의 시험관내 세포증식억제 활성(종양 세포 성장을 지연 또는 중단시키는 능력) 또는 세포독성 활성(종양 세포를 살해하는 능력)을 평가하기 위한 것이다.
세포주 및 세포 배양
이 연구에 사용된 모든 종양 세포주들은 달리 언급되지 않는 한, American Type Culture Collection(ATCC)로부터 입수한 것들이다; SK-BR-3 (ATCC HB-30), HCC-1954 (ATCC CRL-2338) (유방암, HER2+); MDA-MB-231 (ATCC HTB-26) 및 MCF-7 (ATCC HTB-22) (유방암, HER2-), HT-1080 (ATCC CCL-121, fibrosarcoma, CD13+), Raji (ATCC CCL-86, 버킷 림프종, CD13-) 및 RPMI 8226 (ATCC CRM-CCL-155, 골수종, CD13-). 인간 급성 전골 수구 백혈병 세포주 NB4(ACC 207, CD13+)는 Leibniz-Institut DSMZ(Braunschweig, Germany)에서 입수했다. 세포들을 37℃, 5% CO2 및 95% 습도의 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM)(SK-BR-3, MDA-MB-231 및 MCF-7 세포의 경우), 이글 최소 필수 배지(EMEM)(HT-1080 세포의 경우) 또는 RPMI-1640(나머지 세포의 경우)에서 배양하였고, 모든 배지에는 10% 소 태아 혈청(FCS), 2mM L-글루타민, 및 100 units/mL의 페니실린과 스트렙토마이신이 보강되었다.
세포 독성
SK-BR-3, HCC-1954, MDA-MB-231 및 MCF-7 세포의 경우, 설포로다민 B(SRB)를 이용하는 비색 분석법을 세포 성장 및 세포독성의 정량적 측정을 위해 문헌[V. Vichai 및 K. Kirtikara(2006) Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening. Nature Protocols, 2006, 1, 1112-1116]에 설명된 바와 같이 변형시켰다. 간단히 설명하면, 세포들을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 접종하고 무약물 배지에서 24 시간 방치시킨 후 비히클 단독 또는 지시된 화합물로 72 시간 처리하였다. 정량을 위해, 세포들을 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 2회 세척하고, 1% 글루타르알데히드 용액에서 15분간 고정시키고, PBS로 2회 헹구고, 0.4%(w/v) SRB-1%(v/v) 아세트산 용액으로 30분간 염색하고, 1% 아세트산 용액으로 수 차례 헹구고 공기-건조시켰다. 이어서 SRB를 10 mM 트리즈마(trizma) 염기 용액에서 추출하고 마이크로플레이트 분광광도계로 490 nm에서 광학밀도를 측정하였다.
HT-1080, NB 4, Raji 및 RPMI-8226 세포의 경우, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 감소를 기반으로 한 대체 비색분석법을 문헌[T. Mosmann (1983) Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxic assays. J Immunol Methods, 1983, 65, 55-63]에 설명된 바와 같이 세포 성장의 정량적 측정을 위해 변형시켰다. 간단히 설명하면, 세포를 96-웰 트레이에 시딩하고 위와 같이 처리된 시험물질에 72시간 노출시킨 후, MTT(시그마, 세이트루이스, MO, USA)의 착색 반응 생성물인 MTT-포르마잔으로의 전환으로부터 세포 생존율을 측정하였으며, MTT-포르마잔은 마이크로 플레이트 분광광도계에서 540nm 흡광도를 측정하기 위해 DMSO에 용해되었다.
세포 생존률을 대조군의 미처리 세포 생존률에 대한 백분율로서 나타내었다. 모든 측정은 3회 수행되었으며, 결과 데이터는 IC50 값(대조군 세포 생존과 비교하여 50% 세포 사멸을 유발하는 화합물의 농도)은 4-변수 로지스틱 곡선에 대한 비선형 회귀에 의해 계산하였다.
생물활성 실시예 1 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC1 및 관련 시약(reagents)의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 1의 시험관내 세포독성을 모 세포독성 화합물 DL 1 및 11-R 및 트라스투주맙에 대한 세포독성과 함께 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다.
트라스투주맙의 세포독성
우선, 트라스투주맙의 시험관내 세포독성은 50 내지 0.01μg/mL(3.33E-07 내지 8.74E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. 트라스투주맙은 3회 독립적인 실험에서 획득한 IC50 값의 기하학적 평균에 해당하는 결과가 제시된 표에 나타난 바와 같이 HER2 상태와 관계없이 시험 세포주 중 어느 것에서도 IC50에 도달하지 못했고, 완전하게 불활성이었다([표 10] 참조).
[표 10]. 트라스주맙의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00262
11-R의 세포독성
중간체 화합물 11-R의 시험관내 세포독성은 100 내지 0.03 μg/mL (1.26E-07 내지 3.3E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
3회 독립적인 실험에서 얻은 IC50 값의 기하 평균에 해당하는 결과를 표 [11]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.4 내지 1.4 ng/mL(5.04E-10 내지 1.70E-09 M)의 낮은 나노몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.79 ng/mL(9.94E-10 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.8이었다.
[표 11]. 11R의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00263
DL 1의 세포독성
중간체 화합물 DL 1의 시험관내 세포독성은 10μg/mL 내지 2.6 ng/mL (7.58E-06 내지 1.99E-09 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
3회 독립적인 실험에서 얻은 IC50 값의 기하 평균에 해당하는 결과를 [표 12]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사하였으며, IC50 값은 0.07 내지 0.43 μg/mL(5.23E-08 내지 3.11E-07 M)의 높은 나노몰 범위였다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.16 ng/mL(1.15E-07 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 2.1이었다.
[표 12]. DL 1의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00264
ADC 1의 세포독성
ADC 1의 시험관내 세포독성은 100μg/mL 내지 26ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. 평가는 3회 독립적인 실험으로 수행되었으며, [도 3]은 실험 중 하나에 해당하는 대표적인 DR 곡선을 나타내며, [표 13]은 3회 독립 실험에서 얻은 IC50 값의 기하 평균에 해당하는 결과를 요약한 것이다.
[표 13]에 나타난 바와 같이, ADC 1은 HER2-양성 세포에서만 모약물 11-R에 의해 나타난 것과 유사한 세포 독성을 나타내었다. 그러나 HER2-음성 세포에서는 이러한 독성이 상당히 낮게 나타났는데, HER2-음성 세포의 평균 IC50 값을 HER2 양성 세포의 평균 IC50 값으로 나눈 선택성 비율에 따라 거의 40 배 정도 낮았다. 이러한 선택성을 통해 컨쥬게이트가 항체와 종양 세포의 막 관련 HER2 수용체와 상호 작용을 통해 작용하고, 세포 독성 약물의 세포 내 전달을 통해 작용하는 것으로 귀결된다.
[표 13]. ADC 1의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00265
모노클로날 항체 트라스투주맙 단독의 세포독성을 컨쥬게이트 ADC 1의 세포독성과 그래프로 비교하기 위해, 상이한 세포주들을 모노클로날 항체 단독 (20μg/mL) 또는 16 또는 2.5μg/mL의 ADC 1을 처리한 후의 세포 생존율을 나타내는 히스토그램을 [도 4]에 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 같은 농도(20 vs 16μg/mL)에서, 트라스투주맙은 시험된 어떠한 세포주에 대해서도 그의 HER2 상태와 무관하게, 세포독성을 거의 또는 전혀 나타내지 않았으나(세포 생존율 68% 내지 100%), ADC 1은 HER2-발현 세포들인 HCC-1954 및 SK-BR-3에 대해 강한 세포독성을 나타내었고(각각 세포 생존율 23% 및 8%), HER2-음성 세포주인 MCF-7(세포 생존율 100%)에 대해서는 세포독성을 나타내지 않았다. MDA-MB-231 세포주에 대한 ADC의 효과는 이 농도(22% 세포 생존율)에서는 주목할만하나, 낮은 농도에서는 매우 낮으며(2.5μg/mL에서 83% 세포 생존), 이에 반해 HER2-발현 세포에서는 여전히 현저한 것으로 나타났다(SK-BR-3 및 HCC-1954 양쪽 모두에 대해 30% 세포 생존).
이러한 결과는 시험관내에서 인간 종양 세포를 발현하는 HER2에 대한 ADC 1의 현저한 세포 독성 및 특이성을 명확하게 입증하는 것이다.
생물활성 실시예 2 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 2 및 관련 시약의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 2의 시험관내 세포독성을 모 세포독성 화합물 DL 2에 대한 세포독성과 함께 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다. 또한, 평가 결과는 상기 모세포 독성화합물 11-R 및 모노클로날 항체 트라스투주맙과 비교하였다.
DL 2의 세포독성
DL 2의 시험관내 세포독성은 10 내지 2.6ng/mL (6.26E-06 - 1.64E-09 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
표 [14]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.2 내지 0.47μg/mL (1.25E-07 내지 2.94E-07 M)의 서브-마이크로몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.28 μg/mL (1.73E-07 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.5이었다.
[표 14]. DL 2의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00266
ADC 2의 세포독성
ADC 2의 시험관내 세포독성은 100μg/mL 내지 26ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [도 5]는 이 실험에 해당하는 DR 곡선을 나타내며, [표 15]는 획득한 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 15]에 나타난 바와 같이, ADC 2는 HER2-음성 세포보다 HER2-양성 세포에서 더 높은 세포독성을 나타내었다. 상기 ADC는 HER2-음성 세포의 평균 IC50 값을 HER2 양성 세포의 평균 IC50 값으로 나눈 선택성 비율에 따라 HER2-양성 세포에서 10 배 정도 높은 효과를 나타내었다. 이러한 선택성은 보통 정도이나, 여전히 컨쥬게이트가 항체와 종양 세포의 막 관련 HER2 수용체와 상호 작용을 통해 작용하고, 세포 독성 약물의 세포 내 전달을 통해 작용하는 것으로 귀결된다.
[표 15]. ACD 2의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00267
모노클로날 항체 트라스투주맙 단독의 세포독성을 컨쥬게이트 ADC 2의 세포독성과 그래프로 비교하기 위해, 상이한 세포주들을 모노클로날 항체 단독 (20μg/mL) 또는 16 또는 2.5μg/mL의 ADC 2를 처리한 후의 세포 생존율을 나타내는 히스토그램을 [도 6]에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, 같은 농도(20 vs 16μg/mL)에서, 트라스투주맙은 시험된 어떠한 세포주에 대해서도 그의 HER2 상태와 무관하게, 세포독성을 거의 또는 전혀 나타내지 않았으나(세포 생존율 68% 내지 100%), ADC 2는 HER2-발현 세포들인 HCC-1954 및 SK-BR-3에 대해 강한 항증식 활성을 나타내었고(각각 세포 생존율 31% 및 40%), HER2-음성 세포주인 MCF-7(세포 생존율 94%)에 대해서는 불활성적이었다. HER2-음성 세포주인 MDA-MB-231에 대한 이 ADC의 효과는 이 농도(58% 세포 생존율)에서는 주목할만하나, 낮은 농도에서는 전무하였고(2.5μg/mL에서 100% 세포 생존), 이에 반해 HER2-발현 세포에서는 여전히 현저한 것으로 나타났다(HCC-1954에서 63% 및 SK-BR-3에서 51%의 세포 생존).
생물활성 실시예 3 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 3 및 관련 시약의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 3의 시험관내 세포독성을 모 세포독성 화합물 DL 3에 대한 세포독성과 함께 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다. 또한, 평가 결과는 상기 모세포 독성화합물 11-R 및 모노클로날 항체 트라스투주맙과 비교하였다.
DL 3의 세포독성
DL 3의 시험관내 세포독성은 10 내지 2.6ng/mL (6.62E-06 내지 1.74E-09 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
표 [16]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.15 내지 0.28μg/mL (9.93E-08 내지 1.85E-07 M)의 서브-마이크로몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.2 μg/mL (1.33E-07 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.4이었다.
[표 16]. DL 3의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00268
ADC 3의 세포독성
ADC 3의 시험관내 세포독성은 50μg/mL 내지 13ng/mL (3.33E-07 내지 8.74E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [도 7]은 이 실험에 해당하는 DR 곡선을 나타내며, [표 17]은 획득한 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 17]에 나타난 바와 같이, ADC 3은 HER2-양성 세포에서만 모약물인 11-R에 의해 나타난 것과 유사한 세포독성을 나타내었다. 그러나, HER2-음성 세포에서 이러한 독성은 현저히 낮게 나타났는데, HER2-음성 세포의 평균 IC50 값을 HER2 양성 세포의 평균 IC50 값으로 나눈 선택성 비율에 따라 HER2-음성 세포에서 23 배 정도 낮게 나타났다. 이러한 선택성은 컨쥬게이트가 항체와 종양세포 상의 막 관련 HER2 수용체의 상호 작용을 통해 작용하고, 이어서 ADC 1 및 ADC 2에 대해 이전에 언급된 세포독성 약물의 세포 내 전달을 통해 작용하는 것으로 귀결된다.
[표 17]. ACD 3의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00269
모노클로날 항체 트라스투주맙 단독의 세포독성을 컨쥬게이트 ADC 3의 세포독성과 그래프로 비교하기 위해, 상이한 세포주들을 모노클로날 항체 단독 (20μg/mL) 또는 20 또는 3μg/mL의 ADC 3을 처리한 후의 세포 생존율을 나타내는 히스토그램을 [도 8]에 나타내었다. 도 8에 나타난 바와 같이, 20μg/mL에서, 트라스투주맙은 시험된 어떠한 세포주에 대해서도 그의 HER2 상태와 무관하게, 낮은 세포독성을 나타내었으나(세포 생존율 68% 내지 100%), ADC 3은 HER2-발현 세포들인 HCC-1954 및 SK-BR-3에 대해 강한 항증식 활성을 나타내었고(각각 세포 생존율 23% 및 32%), HER2-음성 세포주인 MCF-7(세포 생존율 88%)에 대해서는 미미한 활성을 나타내었다. HER2-음성 세포주인 MDA-MB-231에 대한 이 ADC의 효과는 이 농도(32% 세포 생존율)에서는 주목할만하나, 낮은 농도에서는 전무하였고(3μg/mL에서 91% 세포 생존), 이에 반해 HER2-발현 세포에서는 여전히 현저한 것으로 나타났다(HCC-1954에서 34% 및 SK-BR-3에서 45%의 세포 생존).
생물활성 실시예 4 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 4 및 관련 시약의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 4의 시험관내 세포독성을 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다. 또한, 평가 결과는 상기 모세포 독성화합물 11-R 및 DL-1 뿐만 아니라 모노클로날 항체 트라스투주맙과도 비교하였다.
ADC 4의 세포독성
ADC 4의 시험관내 세포독성은 50μg/mL 내지 13ng/mL (3.33E-07 내지 8.74E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [도 9]는 이 실험에 해당하는 DR 곡선을 나타내며, [표 18]은 획득한 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 18]에 나타난 바와 같이, ADC 4는 HER2-양성 세포에서만 모약물인 11-R에 의해 나타난 것과 유사한 세포독성을 나타내었다. 그러나, HER2-음성 세포에서 이러한 독성은 HER2-음성 세포의 평균 IC50 값을 HER2 양성 세포의 평균 IC50 값으로 나눈 선택성 비율에 따라 HER2-음성 세포에서 100 배 정도 낮은 것으로 나타났다. ADC 1에서 이미 언급한 바와 같이, 이러한 선택성은 컨쥬게이트가 항체와 종양세포 상의 막 관련 HER2 수용체의 상호 작용을 통해 작용하고, 세포독성 약물의 세포 내 전달을 통해 작용하는 것으로 귀결된다.
[표 18]. ACD 4의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00270
모노클로날 항체 트라스투주맙 단독의 세포독성을 컨쥬게이트 ADC 4의 세포독성과 그래프로 비교하기 위해, 상이한 세포주들을 모노클로날 항체 단독 (3μg/mL) 또는 3 또는 0.2μg/mL의 ADC 4를 처리한 후의 세포 생존율을 나타내는 히스토그램을 [도 10]에 나타내었다. 도 10에 나타난 바와 같이, 3μg/mL에서, 트라스투주맙은 시험된 어떠한 세포주에 대해서도 그의 HER2 상태와 무관하게, 낮은 세포독성을 나타내었으나(세포 생존율 60% 내지 90%), ADC 4는 HER2-발현 세포들인 HCC-1954 및 SK-BR-3에 대해 강력한 항증식 활성을 나타내었고(각각 세포 생존율 11% 및 23%), HER2-음성 세포주인 MCF-7에 대해서는 거의 불활성으로 나타났다. HER2-음성 세포주인 MDA-MB-231에 대한 이 ADC의 효과는 이 농도(55% 세포 생존율)에서는 주목할만하나, 낮은 농도에서는 전무하였고(0.2μg/mL에서 97 내지 100% 세포 생존), 이에 반해 HER2-발현 세포에서는 여전히 현저한 것으로 나타났다(HCC-1954에서 38% 및 SK-BR-3에서 26%의 세포 생존).
생물활성 실시예 5 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 6 및 관련 시약의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 6에 대해 모 세포독성 화합물인 DL5 및 12R과 함께 시험관내 세포독성을 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다.
12-R의 세포독성
중간체 화합물 12-R의 시험관내 세포독성은 100 내지 0.03 μg/mL (1.28E-07 내지 3.83E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
3회 독립적인 실험에서 얻은 IC50 값의 기하 평균에 해당하는 결과를 표 [19]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.4 내지 1.3 ng/mL(5.62E-10 to 1.62E-09 M)의 낮은 나노몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.71 ng/mL(9.06E-10 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.7이었다.
[표 19]. 12-R의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00271
DL 5의 세포독성
중간체 화합물 DL 5의 시험관내 세포독성은 10 내지 2.6 ng/mL (6.66E-06 - 1.73E-09 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
표 [20]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.10 내지 0.19 μg/mL (6.53E-08 to 1.27E-07 M)의 낮은 나노몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.13μg/mL (8.84E-08 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.4이었다.
[표 20]. DL 5의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00272
ADC 6의 세포독성
ADC 6의 시험관내 세포독성은 100μg/mL 내지 26ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [도 11]은 이 실험에 해당하는 DR 곡선을 나타내며, [표 21]은 획득한 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 21]에 나타난 바와 같이, ADC 6은 HER2-양성 세포에서만 모약물인 12-R에 의해 나타난 것과 유사한 세포독성을 나타내었다. 그러나, HER2-음성 세포에서 낮게 나타났는데, HER2-음성 세포의 평균 IC50 값을 HER2 양성 세포의 평균 IC50 값으로 나눈 선택성 비율에 따라 HER2-음성 세포에서 10 배 정도 낮게 나타났다. 이러한 데이터는 컨쥬게이트가 항체와 종양세포 상의 막 관련 HER2 수용체의 상호 작용을 통해 작용하고, 세포독성 약물의 세포 내 전달을 통해 작용하는 것으로 귀결된다.
[표 21]. ACD 6의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00273
생물활성 실시예 6 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 11 및 관련 시약의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 11에 대해 모 세포독성 화합물인 DL6 및 12R과 함께 시험관내 세포독성을 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다.
DL 6의 세포독성
중간체 화합물 DL 6의 시험관내 세포독성은 1 μg/mL 내지 0.26 ng/mL (7.23E-07 내지 1.88E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
표 [22]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 HER2 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.04 내지 0.3 μg/mL (3.1E-08 내지 1.97E-07 M)의 높은 나노몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.11μg/mL (7.89E-08 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 2.31이었다.
[표 22]. DL 6의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00274
ADC 11의 세포독성
ADC 11의 시험관내 세포독성은 50 μg/mL 내지 13 ng/mL (3.33E-07 내지 8.74E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 23]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 23]. ACD 11의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00275
[표 21]에 나타난 바와 같이, ADC 6은 HER2-양성 세포에서만 모약물인 12-R에 의해 나타난 것과 유사한 세포독성을 나타내었다. 그러나, HER2-음성 세포에서 낮게 나타났는데, HER2-음성 세포의 평균 IC50 값을 HER2 양성 세포의 평균 IC50 값으로 나눈 선택성 비율에 따라 HER2-음성 세포에서 10 배 정도 낮게 나타났다. 이러한 데이터는 컨쥬게이트가 항체와 종양세포 상의 막 관련 HER2 수용체의 상호 작용을 통해 작용하고, 세포독성 약물의 세포 내 전달을 통해 작용하는 것으로 귀결된다.
생물활성 실시예 7 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 12의 세포독성
MDA-MB-231 및 MCF-7 (HER 음성 세포)을 비롯하여 SK-BR-3, HCC-1954 (HER2 양성 세포)를 포함하는, HER2 수용체를 과발현하거나 발현하지 않는 4종 인간 유방암 세포주에 대한 ADC 12에 대해 세포독성을 평가하였다. 72 시간 동안의 표준 투여량-반응(DR) 곡선을 구하였다.
ADC 12의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 24]는 추론된 IC50 값을 요약한 것이다. [표 24]에 나타난 바와 같이, ADC 12는 HER2-양성 세포에 더욱 현저한 효과를 나타내었는데, 선택비가 20 배 정도 높은 것으로 나타났다.
[표 24]. ACD 12의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00276
생물활성 실시예 8 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 13 및 관련 시약의 세포독성
ADC 13의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 - 1.75E 내지 10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 25]는 추론된 IC50 값을 요약한 것이다. [표 25]에 나타난 바와 같이, ADC 13은 HER2-양성 세포에 더욱 현저한 효과를 나타내었는데, 선택비가 100 배 정도 높은 것으로 나타났다.
[표 25]. ACD 13의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00277
생물활성 실시예 9 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 14의 세포독성
ADC 14의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 26]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
놀랍게도, ADC 14는 HER2-발현 세포에서 모 약물 11R에 필적하는 낮은 nM 범위에서 세포독성에 대한 활성을 나타내었으나, HER2-음성 세포에서는 시험된 농도 범위 내에서 어떠한 활성도 나타내지 못하였고, 우수한 선택성을 확인할 수 있었다.
[표 26]. ACD 14의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00278
생물활성 실시예 10 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 15의 세포독성
ADC 15의 시험관내 세포독성은 50 μg/mL 내지 13 ng/mL (3.33E-07 내지 8.74E-11 M)의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 27]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 27]에서 나타난 바와 같이, ADC 15는 HER2 양성 세포에서 더욱 활성화되어 200배에 가까운 뛰어난 선택비를 나타내었다.
[표 27]. ACD 15의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00279
생물활성 실시예 11 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 16의 세포독성
ADC 16의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 28]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 27]에서 나타난 바와 같이, ADC 16은 HER2 양성 세포에서 더욱 활성화되어 100배에 가까운 뛰어난 선택비를 나타내었다.
[표 28]. ACD 16의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00280
생물활성 실시예 12 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 17의 세포독성
ADC 17의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 29]는 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 29]. ACD 17의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00281
생물활성 실시예 13 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 18의 세포독성
ADC 18의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 30]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 30]. ACD 18의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00282
생물활성 실시예 14 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 19의 세포독성
ADC 19의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 31]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 31]. ACD 19의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00283
생물활성 실시예 15 - HER2 양성 및 음성 유방암 세포에 대한 ADC 20의 세포독성
ADC 20의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 32]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
[표 32]. ACD 20의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00284
생물활성 실시예 16 - CD13 양성 및 음성 암세포에 대한 컨쥬게이트 ADC 7 및 관련 약제의 세포독성
11-R의 세포독성
중간체 화합물 11-R의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 0.03 ng/mL (1.26E-07 내지 3.3E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
3회 독립적인 실험에서 얻은 IC50 값의 기하 평균에 해당하는 결과를 표 [33]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 CD13 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.5 내지 1.2 ng/mL(5.8E-10 내지 1.51E-09 M)의 낮은 나노몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.84 ng/mL(1.06E-09 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.5이었다.
[표 33]. 11-R의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00285
ADC 7의 세포독성
ADC 7의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 34]는 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
놀랍게도, CD13-발현 세포인 경우 ADC 7은 낮은 nM 범위에서 모 약물 11R에 필적하는 세포독성에 대한 활성을 나타내었으나, CD13-음성 세포에서의 활성은 다소 적게 나타났다. 결과적으로 100배 이상의 뛰어난 선택성은 CD13 발현의 기능으로 귀결된다.
[표 34]. ADC 7의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00286
생물활성 실시예 17 - CD13 양성 및 음성 암세포에 대한 컨쥬게이트 ADC 8의 세포독성
ADC 8의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 35]는 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
CD13-발현 세포인 경우 ADC 8은 낮은 nM 범위에서 모 약물 11R에 필적하는 세포독성에 대한 활성을 나타내었으나, CD13-음성 세포에서는 활성이 다소 적게 나타났다. 결과적으로 200배에 가까운 뛰어난 선택성은 CD13 발현의 기능으로 귀결된다.
[표 35]. ADC 8의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00287
생물활성 실시예 18 - CD13 양성 및 음성 암세포에 대한 컨쥬게이트 ADC 9 및 관련 약제의 세포독성
12-R의 세포독성
중간체 화합물 12-R의 시험관내 세포독성은 100 내지 0.03 ng/mL (1.28E-07 - 3.83E-11 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다.
3회 독립적인 실험에서 얻은 IC50 값의 기하 평균에 해당하는 결과를 표 [36]에 나타낸 바와 같이, 이 화합물의 세포 독성은 CD13 발현에 관계없이 모든 종양 세포주에서 유사했으며, IC50 값은 0.3 내지 1.1 ng/mL (4.21E-10 내지 1.40E-09 M)의 낮은 나노몰 범위에서 나타났다. 전체 세포 패널에 걸친 기하 평균 IC50 값은 0.6 ng/mL (7.8E-10 M)이었으며, 표준 기하 편차는 4개 세포주에 걸친 결과의 균질성과 일치하는 1.7이었다.
[표 36]. 12-R의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00288
ADC 9의 세포독성
ADC 9의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 37]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
CD13-발현 세포인 경우 ADC 9는 낮은 nM 범위에서 모 약물 11R에 필적하는 세포독성에 대한 활성을 나타내었으나, 이러한 활성은 CD13 발현 세포에서만 나타나는 반면, CD13-음성 세포에서의 활성은 다소 적게 나타났다. 결과적으로 200배 이상의 뛰어난 선택성은 CD13 발현의 기능으로 귀결된다.
[표 37]. ADC 9의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00289
생물활성 실시예 19 - CD13 양성 및 음성 암세포에 대한 컨쥬게이트 ADC 10의 세포독성
ADC 10의 시험관내 세포독성은 100 μg/mL 내지 26 ng/mL (6.67E-07 내지 1.75E-10 M) 범위의 3중 10점, 2.5배 희석 DR 곡선을 수행하여 다른 종양 세포주들에 대해 분석하였다. [표 37]은 추론된 IC50 값을 요약한 것이다.
CD13-발현 세포인 경우 ADC 10은 낮은 nM 범위에서 모 약물 11R에 필적하는 세포독성에 대한 활성을 나타내었으나, CD13-음성 세포에서는 활성이 다소 적게 나타났다. 결과적으로 100배에 가까운 뛰어난 선택성은 CD13 발현의 기능으로 귀결된다.
[표 38]. ADC 10의 시험관내 세포독성 요약
Figure pct00290
실시예 4: 본발명의 항체-약물 컨쥬게이트 생체내( in vivo ) 효과의 개시
트라스투주맙-기초 항체 약물 컨쥬게이트 ADC 1를 여러 생체내 모델에서 시험하였다. 본 연구에서 사용된 . ADC-1 배치는 2.2 eq의 TCEP (ADC 1 2.2 TCEP) 또는 3 eq의 TCEP (ADC-1)를 사용하여 제조되었고, 이들 배치는 사이즈 익스클루젼 크로마토그래피(SEC)에 의해 최종 분리를 Hi 로드 26/600 수퍼TM 200 pg 컬럼을 이용하여 수행되고, PBS(pH 7.4)가 용출액으로 사용된 것을 예외로 하고, 상기 설명된 공정을 사용하여 제조되었다.
ADC-1 및 ADC 1 2.2 TCE를 유방 HER2 양성 모델에서 화합물 11-R의 페이로드로서 BT-474에서 평가하였다. 주목할 점은, 본 실험에서 종양을 가지고 있는 마우스에게 낮은 투여량(서브오티멀)임에도 불구하고, 기대되는 양성 결과를 얻었다는 것이다(도 12 참조). 따라서, 유방 및 비-유방 Her 양성 종양 모델을 평가하기 위하여 여러 세트의 새로운 실험을 수행하였다. ADC-1을 유방 종양 모델 JIMT-1 (도 13 참조), 하나의 난소 종양 모델 SK-OV-3(도 14) 및 이종 이식(PDX)에서 유래한 환자의 위암 모델Gastric-008에서 높은 투여량 수준으로 평가하였다. 추가적으로 ADC-1 2.2 TCEP를 다른 위암 모델 N87 (도15)에서 평가하였다.
간략하게, 4 내지 6주령의 무흉선의 nu/nu (N87, Gastric-008 또는 SK-OV-3) 또는 SCID (BT-474 or JIMT-1) 마우스를 종양 세포 현탁액(JIMT-1 또는 N87) 또는 도너 마우스에서 미리 발생된 종양 분절(BT-474, Gastric-008 또는 SK-OV3)을 피하지방층에 이식하였다.
종양 크기 및 체중을 처치일(데이 0)로부터 주당 3번씩 기록하였다. >20% 치명성의 처치 및/또는 20% 순 체중 감소를 독성으로 고려하였다. 종량 부피를 방정식 (a·b2)/2을 사용하여 계산하였다. 여기에서 a 및 b는 각각 가장 긴 그리고 가장 짧은 지름이다. 동물을 이들의 종량이 약 2,000 mm3 에 도달하고 및/또는 심각한 괴사가 보일 때 안락사시켰다. 중간값을 각각의 측정일에서의 종양 부피를 위해 계산하였다. 완전한 종양 퇴행(Complete tumor regression; CR)을 만약에 종양 부피가 2 또는 그 이상의 연속적인 측정에서 < 63 mm3인 것으로 정의하였다.
동물을 상기 설명한 바와 같이 이식하였고, 종양이 약 150-200 mm3에 도달하면, 종양을 가지고 있는 동물(N = 8-10/그룹)을 무작위적으로 다음의 실험 디자인에 따른 처리 그룹으로 할당하였다:
Figure pct00291
Figure pct00292
SEQUENCE LISTING <110> Pharma Mar, S.A <120> Drug Antibody Conjugates <130> PC928621WO <150> EP18382759.1 <151> 2018-10-25 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Arg His Cys Leu 1 5 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gln Asn Gly Ser 1 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly 1 5 10

Claims (112)

  1. 약물 컨쥬게이트의 잔여 부분에 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 포함하는 약물 컨쥬게이트이고, 상기 약물 컨쥬게이트는 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab을 가지고,
    여기에서: D는 다음 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
    Figure pct00293

    여기에서:
    D는 존재할 경우 (X)b에, 또는 존재할 경우 (AA)w에, 또는 존재할 경우 (T)g에, 또는 링커기 L에 히드록시기 또는 아민기를 경유하여 공유결합하고;
    Y는 -NH- 또는 -0- 이고;
    R1은 -OH 또는 -CN 이고;
    R2는 -C(=0)Ra 기이고;
    R3은 수소 또는 -ORb 기이고;
    R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
    Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
    Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 및
    ProtNH는 아미노에 대한 보호기이고,
    X 및 T는 동일하거나 상이할 수 있는 연장기이고;
    각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛이고;
    L은 링커기이고;
    w는 0 내지 12 범위의 정수이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1의 정수이고;
    Ab는 적어도 하나의 항원결합 자리(antigen binding site)를 포함하는 모이어티(moiety)이고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)로서 1 내지 20의 범위인 약물 컨쥬게이트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 D가 화학식 Ia 또는 화학식 Ib, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르로부터 선택된 것인 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00294

    식 중:
    Y는 -NH- 또는 -0- 이고;
    R1은 -OH 또는 -CN 이고;
    R2는 -C(=0)Ra 기이고;
    R3은 수소 또는 -ORb 기이고;
    R4는 수소, -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
    Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 치환하지 않은 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
    Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 및
    ProtNH는 아미노에 대한 보호기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R4는 -CH2OH, -CH20C(=0)Rc, -CH2NH2, 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기에서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 약물 컨쥬게이트.
  4. 제3항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되고; 바람직하게는 여기에서 Rc는 메틸인 약물 컨쥬게이트.
  5. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, R4는 수소, -CH2OH 또는 -CH2NH2이거나, 제2항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, R4는 -CH2OH 또는 -CH2NH2인 약물 컨쥬게이트.
  6. 제5항에 있어서, 여기에서 R4는 -CH2OH인 약물 컨쥬게이트.
  7. 제5항에 있어서, 여기에서 R4는 -CH2NH2인 약물 컨쥬게이트.
  8. 화학식 Ic 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 제1항에 따른 약물 컨쥬케이드:
    Figure pct00295

    여기에서:
    R1은 -OH 또는 -CN이고;
    R2는 -C(=0)Ra 기이고;
    R3은 수소 또는 -ORb 기이고;
    Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고; 및
    Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 여기에서 상기 약물 모이어티 D가 R4 위치를 경유하여 컨쥬게이션되는 약물 컨쥬게이트.
  10. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00296

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르;
    바람직하게는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 에스테르;
    바람직하게는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00300

    Figure pct00301

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  11. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00302

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  12. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00303

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  13. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00304

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  14. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00305

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  15. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00306

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  16. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00307

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  17. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화학식의 화합물:
    Figure pct00308

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 에스테르인 약물 컨쥬게이트.
  18. 약물 컨쥬게이트의 잔여 부분에 공유적으로 결합된 약물 모이어티를 포함하는 약물 컨쥬게이트이고, 상기 약물 컨쥬게이트는 화학식 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab의 화학식을 가지고,
    여기에서: D는 다음 화학식 (IH) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 갖는 약물 모이어티이고,
    Figure pct00309

    (IH)
    식 중:
    상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 링커기 (L)에 대한 공유결합 지점이고;
    각각의 Y 및 Z는 -NH- 및 -0-에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 -OH 또는 -CN이고;
    R2는 -C(=0)Ra기이고;
    R3은 수소 또는 -ORb기이고;
    Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고, 여기에서 선택적인 치환기는 하나 이상의 치환기 Rx이고; 및
    Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고, 여기에서 선택적인 치환기는 하나 이상의 치환기 Rx이고;
    치환기 Rx는
    적어도 하나의 Ry기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C12 알킬기,
    적어도 하나의 Ry기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 C2-C12 알케닐기,
    적어도 하나의 Ry기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 C2-C12 알키닐기,
    할로겐 원자, 옥소기, 티오기, 시아노기, 니트로기, ORy, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, S(O)Ry, SO2Ry, P(O)(Ry)ORz, NRyRz, NRyCORz, NRyC(=O)NRyRz, NRyC(=NRy)NRyRz, 아릴기(여기에서 아릴기는 Ry, ORy, OCORy, OCOORy, NRyRz, NRyCORz 및 NRyC(=NRy)NRyRz로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리를 가진 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기임),
    선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 포함하는 아르알킬기,
    선택적으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 포함하는 아르알킬옥시기, 및
    하나 이상의 고리를 가지고 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 5 내지 14원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭기이고 상기 헤테로사이클릭기는 하나 이상의 Ry 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 만약 어떤 주어진 기(group)내에 하나 이상의 치환기가 있는 경우에 상기 선택적 Ry 치환기는 동일하거나 다른 헤테로사이클릭기로 이루어진 그룹에서 선택되어질 수 있고;
    각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬기, 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C12 알킬기,
    하나 이상의 고리 내에 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기에 의해 치환된 C1-C12 알킬기를 포함하는 아르알킬기, 및
    하나 이상의 고리를 가지고 상기 고리내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황을 포함하는 5원 내지 14원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭기에 의해 치환된 C1-C12 알킬기를 포함하는 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X 및 T는 같거나 다를 수 있는 연장기(extending group)이고;
    각각의 AA는 독립적으로 아미노산 유닛이고;
    L은 링커기이고;
    w는 0 내지 12의 범위의 정수이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1의 정수이고;
    Ab는 적어도 하나의 항원결합 자리(antigen binding site)를 포함하는 모이어티이고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-] 기의 비(ratio)로서 1 내지 20의 범위인 약물 컨쥬게이트.
  19. 제 18 항에 따른 약물 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 있어서, 여기에서 D는 화학식 (IHa) 및 (IHb):
    Figure pct00310
    에서 선택되는 약물 모이어티이고, 상기 파선, R1, R2, R3, Y, 및 Z는 화학식 (IH)에서 정의된 것과 같은 제 18 항에 따른 약물 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  20. 제1항 내지 제9항, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 Y는 -NH- 인 약물 컨쥬게이트.
  21. 제1항 내지 제9항, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 Y는 -O- 인 약물 컨쥬게이트.
  22. 제1항 내지 제9항, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R1은 -O- 인 약물 컨쥬게이트.
  23. 제1항 내지 제9항, 또는 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R1은 -CN- 인 약물 컨쥬게이트.
  24. 제1항 내지 제9항, 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R2는 -C(=O)Ra기이고, 여기에서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 바람직하게는 여기에서 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  25. 제24항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R2는 아세틸인 약물 컨쥬게이트.
  26. 제1항 내지 제9항, 또는 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R3은 수소 또는 -ORb이고, 여기에서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  27. 제26항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R3은 수소인 약물 컨쥬게이트.
  28. 제26항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R3은 -ORb이고, 여기에서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 바람직하게는 Rb가 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  29. 제28항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 R3은 메톡시인 약물 컨쥬게이트.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  31. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 L은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커기인 것인 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00311

    식 중
    상기 파선은 Ab에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽방향의 파선), 및 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (X)b 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽방향의 파선);
    R19는 -C1-C12 알킬렌-, -C3-C8 카르보시클로, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C18 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C18 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C18 아릴렌-, -C1-C12 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, -(C3-C8 카르보시클로)-C1-C12 알킬렌-, -C5-C14 헤테로시클로- [여기에서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지는 포화 또는 불포화기이며, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 기(group)는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환됨], -C1-C12 알킬렌-(C5-C14 헤테로시클로)-[여기에서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지는 포화 또는 불포화기이며, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 기(group)는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있음], -(C5-C14 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌-[여기에서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지는 포화 또는 불포화기이며, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 기(group)는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환됨], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되고, 여기에서 상기 각각의 알킬렌 치환기들은 단독이거나 또는 다른 모이어티 탄소 사슬에 결합되어 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R30은 -C1-C6 알킬렌- 기이고;
    M은 -C1-C6 알킬렌-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, -(CH2CH2O)s-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-CON(H 또는 C1-C6 알킬)-C1-C6 알킬렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌, 페닐렌 모이어티가 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌-C1-C6 알킬렌-, 및 -C1-C6 알킬렌-CON(H 또는 C1-C6 알킬)C1-C6 알킬렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 -N(H 또는 C1-C6 알킬)페닐렌- 및 -N(H 또는 C1-C6 알킬)-(CH2)s로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    r은 1 내지 10의 범위의 정수; 및
    s는 1 내지 10의 범위의 정수이다.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 L은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 링커기인 것인 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00312

    식 중:
    상기 파선은 Ab에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽방향의 파선), 및 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (X)b 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽방향의 파선);
    R19는 -C1-C12 알킬렌-, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C12 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 알릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C5-C12 헤테로시클로- [여기에서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지는 포화 또는 불포화기이며, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 기(group)는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환됨], -C1-C12 알킬렌-(C5-C12 헤테로시클로)-[여기에서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지는 포화 또는 불포화기이며, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 기(group)는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있음], -(C5-C12 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌-[여기에서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지는 포화 또는 불포화기이며, 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하고, 상기 기(group)는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환됨], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되고, 여기에서 상기 각각의 알킬렌 치환기들은 단독이거나 또는 다른 모이어티 탄소 사슬에 결합되어 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R30은 -C1-C6 알킬렌- 기이고;
    M은 -C1-C6 알킬렌-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, 및 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    r은 1 내지 6의 범위의 정수이다.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 화학식 (IV), (V), 및 (V)로부터 선택되는 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00313

    식 중:
    X 및 T는 같거나 다를 수 있는 연장기이고;
    각각의 AA는 독립적인 아미노산 유닛이고;
    w는 0 내지 12 범위의 정수이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1의 정수이고;
    D는 약물 모이어티이고;
    Ab는 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티이고;
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기의 비(ratio)로서 (여기서 L은 화학식 (IV), (V) 또는 (VI)에 정의된 바와 같음) 1 내지 20의 범위이고;
    R19는 -C1-C8 알킬렌-, -O-(C1-C8 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C8 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C8 알킬렌-으로부터 선택되고, 여기에서 상기 각각의 알킬렌 치환기들은 단독이거나 또는 다른 모이어티 탄소 사슬에 결합되어 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R30은 -C2-C4 알킬렌- 기; 및
    M은 -C1-C3 알킬렌- 및 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-로 이루어진 군에서 선택된다.
  34. 화학식 (IV), (V), 및 (V)로부터 선택되는 제33항에 따른 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00314

    식 중:
    X 및 T는 같거나 다를 수 있는 연장기이고;
    각각의 AA는 독립적인 아미노산 유닛이고;
    w는 0 내지 12 범위의 정수이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1의 정수이고;
    D는 약물 모이어티이고;
    Ab는 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티이고;
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기의 비(ratio)로서(여기서 L은 화학식 (IV), (V) 또는 (VI)에 정의된 바와 같음) 1 내지 20의 범위이고;
    R19는 -C1-C6 알킬렌-, 페닐렌--C1-C6-, 여기에서 페닐렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기에서 선택되는 하나 이상의 치환체 Rx 에 의해 선택적으로 치환되고, 여기에서 상기 알킬렌 치환체는 단독 또는 탄소 사슬내의 다른 모이어티에 결합되어 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 알킬 그룹, 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 알킬기, 6 내지 12의 탄소원자를 가지는 알릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체 Rx 에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R30은 -C2-C4 알킬렌- 기; 및
    M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-이다.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, (AA)w는 화학식 (II)를 갖는 것인 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00315

    상기 파선은 존재할 경우 (X)b 또는 약물 모이어티에 대한 공유 결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선); 및
    R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 벤질, p-히드록시벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸-, 페닐, 시클로헥실,
    Figure pct00316

    로 이루어진 군에서 선택되고; 및
    w는 0 내지 12 범위의 정수이다.
  36. 제35항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 (AA)w는 화학식 (II)를 갖고, 여기에서:
    R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 벤질, 인돌릴메틸, -(CH2)3NHCONH2,-(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 및 -(CH2)4NHC(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    w는 0 내지 6 범위의 정수인 약물 컨쥬게이트.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖는 것인 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00317

    식 중:
    파선은 존재할 경우 (X)b 또는 약물 모이어티에 대한 공유 결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    R22는 메틸, 벤질, 이소프로필, sec-부틸 및 인돌릴메틸로부터 선택되고; 및
    R23은 메틸, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로부터 선택된다.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 약물 컨쥬게이트:
    식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우):
    -COO-(C1-C6 알킬렌)NH-;
    -COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
    -COO-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -COCH2NH-;
    -COO-(C1-C6 알킬렌)S-;
    -COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 및
    식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우):
    -CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-;
    -COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
    -CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -COCH2NH-;
    -CONH-(C1-C6 알킬렌)S-;
    -CONH-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 및
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이다.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 약물 컨쥬게이트:
    식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우):
    -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-;
    -COO-CH2-페닐렌-NH-, 식 중 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것임;
    -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -COO-(C1-C6 알킬렌)S-;
    -COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
    식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우):
    -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-;
    -COO-CH2-페닐렌-NH-, 식 중 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임;
    -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -CONH-(C2-C4 알킬렌)S-;
    -CONH-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-; 및
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1인 약물 컨쥬게이트.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 약물 컨쥬게이트:
    식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우):
    -COO-CH2-페닐렌-NH-
    -COO(CH2)3NHCOOCH2-페닐렌-NH-;
    -COO(CH2)3NH-;
    -COO(CH2)3-S-;
    -COO(CH2)3NHCO(CH2)2S-; 또는
    식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우):
    -COO-CH2-페닐렌-NH-
    -CONH(CH2)3NHCOOCH2-페닐렌-NH-;
    -CONH(CH2)3NH-;
    -CONH(CH2)3-S-;
    -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-; 및
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1인 약물 컨쥬게이트.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 T는 -CO-(C1-C6 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 연장기이고; 여기 j는 1-25의 정수이고, g는 0 또는 1인 약물 컨쥬게이트.
  42. 제41항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 연장기이고; 여기 j는 1-10의 정수이고, 및 g는 0 또는 1인 약물 컨쥬게이트.
  43. 제42항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 연장기이고; 여기 j는 1-5의 정수이고, g는 0 또는 1인 약물 컨쥬게이트.
  44. 제18항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 화학식 (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체인 약물 컨쥬게이트:
    R1은 -CN 또는 -OH이고;
    R2는 -C(=O)Ra 이고, 여기에서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되며, 여기에서 선택적인 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
    R3은 수소 또는 -ORb 이고, 여기에서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이고, 여기에서 선택적인 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
    Y는 -NH- 또는 -O- 이고; 및
    Z는 -NH- 또는 -O- 이다.
  45. 제44항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 화학식 (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고, 여기에서:
    R1은 CN 또는 OH 이고;
    R2은 아세틸이고;
    R3은 수소 또는 메톡시, 보다 바람직하게는 수소이고;
    Y는 -NH- 또는 -O- 이고; 및
    Z는 -NH- 또는 -O- 인 약물 컨쥬게이트.
  46. 제45항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 화학식 (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고, 여기에서:
    R1은 -CN이고;
    R2는 아세틸이고;
    R3은 수소이고;
    Y는 -NH- 또는 -O- 이고; 및
    Z는 -NH- 인 약물 컨쥬게이트.
  47. 제1항, 제3항 내지 제7항, 제9항, 제18항, 또는 제20항 내지 제46항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화합물:
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    및
    Figure pct00320

    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에서 선택되고, 여기에서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w 한, 또는 존재할 경우 (T)g 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점인 약물 컨쥬게이트.
  48. 제1항 내지 제7항, 제9항, 제18항 내지 제47항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 D는 다음 화합물:
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    및
    Figure pct00323

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에서선택되고, 여기에서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (T)g 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점인 약물 컨쥬게이트.
  49. 제1항 내지 제48항중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab가 항원-결합 펩타이드인 약물 컨쥬게이트.
  50. 제49항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab가 항체, 단일 도메인 항체, 또는 이들의 항원-결합 단편인 약물 컨쥬게이트.
  51. 제50항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab가 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 또는 이중특이 항체이고, 여기에서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 어느 종(species), 바람직하게는 인간, 마우스 또는 토끼로부터 유래하는 약물 컨쥬게이트.
  52. 제50항 또는 제51항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체, 인간 항체의 항원-결합 단편, 인간화 항체, 인간화 항체의 항원-결합 단편, 키메라 항체, 키메라 항체의 항원-결합 단편, 글리코실화 항체 및 글리코실화 항체 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 것인 약물 컨쥬게이트.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원-결합 단편인 약물 컨쥬게이트.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 암세포 항원, 바이러스 항원, 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포의 항원, 미생물 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체, 및 바람직하게는 암세포 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체인 약물 컨쥬게이트.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 상기 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 콜투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 리파스투주맙, 로르보투주맙, 밀라투주맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 소피투주맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이들의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체에 대한 항원결합 자리를 포함하는 항원인 약물 컨쥬게이트.
  56. 제55항에 약물 컨쥬게이트에 있어서, 상기 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이들의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체에 대한 항원결합 자리를 포함하는 항원인 약물 컨쥬게이트.
  57. 제55항에 약물 컨쥬게이트에 있어서, 상기 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데노수맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 실투시맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체이고, 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD 13 항체 또는 이들의 항체-결합 단편 또는 면역 활성 부분인 약물 컨쥬게이트.
  58. 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에서, 여기에서:
    L은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00324

    식 중:
    상기 파선은 Ab에 대한 공유 결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (X)b 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선);
    R19는 -C1-C12 알킬렌-, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C12 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C5-C12 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C12 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C12 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기에서 상기 각각의 알킬렌 치환기들은 단독이거나 또는 다른 모이어티 탄소 사슬에 결합되어 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R30은 -C1-C6 알킬렌- 기이고;
    M은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 치환될 수 있는 -C1-C6 알킬렌-, -C1-C6 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)- 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    r은 1 내지 6 범위의 정수이며;
    (AA)w는 화학식 (II)를 갖고:
    Figure pct00325

    식 중 상기 파선은 존재할 경우 (X)b 또는 약물 모이어티에 대한 공유 결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 존재할 경우 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 벤질, p-히드록시벤질, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-피리딜메틸-, 3-피리딜메틸-, 4-피리딜메틸-, 페닐, 시클로헥실,
    Figure pct00326

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    w는 0 내지 12 범위의 정수이며;
    식 중 X는 하기로부터 선택된 연장기이며,
    D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-(C1-C6 알킬렌)NH-, -COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COO-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COCH2NH-, -COO-(C1-C6 알킬렌)S-, -COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
    D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-, -COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -CONH-(C1-C6 알킬렌)NH-COO-CH2-(하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COCH2NH-, -CONH-(C1-C6 알킬렌)S-, -CONH-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-;
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
    식 중 T는 -CO-(C1-C6 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C6 알킬렌)-[O-(C2-C6 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-25의 정수이고;
    g는 0 또는 1이고;
    D는 화학식 (IH), 화학식 (IHa) 또는 화학식 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며 여기에서:
    R1은 CN 또는 OH이고,
    R2는 -C(=O)Ra이고, Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬에서 선택되며, 여기서 선택적인 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
    R3은 수소 또는 -ORb 기이고, 여기에서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 여기에서 선택적인 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이고;
    Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
    Z는 -NH- 또는 -O- 이고;
    식 중 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 인간 항체, 인간 항체의 항원-결합 단편, 인간화 항체, 인간화 항체의 항원-결합 단편, 키메라 항체, 키메라 항체의 항원-결합 단편, 글리코실화 항체 및 글리코실화 항체 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기의 비(ratio)로서 1 내지 12의 범위인 약물 컨쥬게이트.
  59. 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 본 발명에 따른 약물 컨쥬게이트에서:
    Figure pct00327

    여기서:
    R19는 -C1-C8 알킬렌-, -O-(C1-C8 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C8 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 및 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C8 알킬렌-으로부터 선택되는데, 여기서 단독이거나 또는 탄소 사슬 내의 다른 모이어티에 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것이고;
    R30은 -C2-C4 알킬렌- 기이고;
    M은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 치환될 수 있는 -C1-C3 알킬렌-, 및 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카르보시클로)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (AA)w는 화학식 (II)를 갖고:
    Figure pct00328

    여기서:
    파선은 존재할 경우 (X)b 또는 약물 모이어티에 대한 공유결합 지점을 가리키고(왼쪽 방향 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 가리키고(오른쪽 방향 파선);
    R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 벤질, 인돌릴메틸, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, 및 -(CH2)4NHC(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    w는 0 내지 6의 정수이며;
    식 중 X는 하기로부터 선택된 연장기이며,
    Z가 -NH- 인 경우: -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-(여기서 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것임), -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-; 또는
    Z가 -O- 인 경우: -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-(식 중 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 것임), -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -CONH-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-;
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
    T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-10의 정수이고;
    g는 0 또는 1이고;
    D는 화학식 (IH), (IHa) 또는 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며 여기에서:
    R1은 CN 또는 OH 이고;
    R2는 아세틸이고;
    R3은 수소 또는 메톡시, 더욱 바람직하게는 수소이고;
    Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
    Z는 -NH- 또는 -O- 이고;
    식 중 적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 상기 모이어티 Ab는 암세포 항원, 바이러스 항원, 자가면역 질환과 연관된 자가면역 항체를 생산하는 세포의 항원, 미생물 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체, 및 바람직하게는 암세포 항원과 면역특이적으로 결합하는 모노클로날 항체에서 선택되는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기 (여기서 L은 화학식 (IV), (V), (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 8의 범위인 것인 약물 컨쥬게이트.
  60. 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 약물 컨쥬게이트에서:
    Figure pct00329

    식 중:
    R19는 -C1-C6 알킬렌-, 페닐렌--C1-C6-, 여기에서 페닐렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기에서 선택되는 하나 이상의 치환체 Rx 에 의해 선택적으로 치환되고, 여기에서 상기 알킬렌 치환체는 단독 또는 탄소 사슬내의 다른 모이어티에 결합되어 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 알킬 그룹, 1 내지 6의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 6 내지 12의 탄소원자를 가지는 알릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체 Rx 에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R30은 -C2-C4 알킬렌-기이고;
    M은 -C1-C3 알킬렌- 및 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-이고;
    w는 0 또는 2이되, w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 가지며:
    Figure pct00330

    식 중 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 약물 모이어티에 대한(왼쪽 방향 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 및 링커에 대한(오른쪽 방향 파선) 공유결합 지점을 나타내고;
    R22는 메틸, 벤질, 이소프로필, sec-부틸 및 인돌릴메틸로부터 선택되며;
    R23은 메틸, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로부터 선택되고;
    X는 -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-[상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것임], -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C1-C6 알킬렌)S-, 및 -COO-(C1-C6 알킬렌)NHCO(C1-C6 알킬렌)S-으로 이루어진 군에서 선택되는 연장기이고;
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
    상기 식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH- 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군에서 선택되는 연장기이고, j는 1-5의 정수이고;
    g는 0 또는 1이고,
    D는 화학식 (IHa) 또는 화학식 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이며 여기에서:
    R1은 CN이고;
    R2는 아세틸이고;
    R3은 수소이고;
    Y는 -NH- 또는 -O- 이고;
    Z는 -NH- 이고;
    적어도 하나의 항원결합 자리를 갖는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 콜투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 리파스투주맙, 로르보투주맙, 밀라투주맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 소피투주맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로 이루어진 군에서 선택되는 모노클로날 항체이고, 더욱 바람직하게는 압식시맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데노수맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 실투시맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 더욱 바람직하게는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분, 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분, 더욱 바람직하게는 트라투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 선택되는 모노클로날 항체에 대한 항원결합 자리를 포함하는 것인 모이어티 Ab이고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기 (여기서 L은 화학식 (IV), (V), (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위인 약물 컨쥬게이트.
  61. 제60항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아네투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데닌투주맙, 데노수맙, 데파투시주맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 엔포르투맙, 글렘바투무맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 인다투시맙, 인두사투맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 라디라투주맙, 라프리투시맙, 미르베투시맙, 나라투시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 폴라투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 사시투주맙, 실투시맙, 시르트라투맙, 바다스투시맙, 보르세투주맙, 트라스투주맙 및 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로 이루어진 군에서 선택되는 항체인 것인 약물 컨쥬게이트.
  62. 제60항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 압식시맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 바실리시맙, 베바시주맙, 블리나토무맙, 브렌투시맙, 카투마조맙, 세투시맙, 다클리주맙, 다라투무맙, 데노수맙, 디누투시맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙, 이노주투맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 로발피투주맙, 실투시맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체, 보다 바람직하게는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분, 또는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 항체, 더더욱 바람직하게는 트라투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분인 것인 약물 컨쥬게이트.
  63. 제18항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00331

    식 중:
    R19는 -C2-C6 알킬렌-;
    R30은 -C2-C4 알킬렌- ;
    M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-;
    w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖는 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00332
    ,
    식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 또는 -(CH2)3NHCONH2로부터 선택되고, 파선은 존재할 경우 (X)b 또는 약물 모이어티에 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향의 파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향의 파선);
    X는 -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-, 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고;
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
    식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
    g는 0 또는 1이고;
    D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티:
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    및
    Figure pct00335

    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b에 대한, 또는 존재할 경우 (AA)w에 대한, 또는 존재할 경우 (T)g에 대한, 또는 링커기 L에 대한 공유결합 지점이고;
    적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기(식 중 L은 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위이다.
  64. 제63항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 것인 약물 컨쥬게이트.
  65. 제63항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 것인 약물 컨쥬게이트.
  66. 제18항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 화학식 (IV), (V) 및 (VI)로부터 선택되는 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00336

    식 중:
    R19는 -C2-C6 알킬렌-;
    R30은 -C2-C4 알킬렌- ;
    M은 -C1-C3 알킬렌-(C5-C7 카보시클로)-;
    w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖고:
    Figure pct00337
    ,
    식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2에서 선택되고, 파선은 존재할 경우 (X)b 또는 약물 모이어티에 대한 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    X는 -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-,-COO-CH2-페닐렌-NH-[여기에서 상기 페닐렌기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있음], -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(페닐렌)-NH-[여기에서 페닐린은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기들 Rx에 의해 임의 치환될 수 있음], -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고;
    b는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
    식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-에서 선택되는 연장기이고, 여기서 j는 1-5 범위의 정수이고;
    g는 0 또는 1이고;
    D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티:
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    및
    Figure pct00340

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체; 여기서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (T)g, 또는 링커기 L에 대한 공유결합 자리이고;
    적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분이고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기(식 중 L은 화학식 (IV), (V), 또는 (VI)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위인 약물 컨쥬게이트.
  67. 제66항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 상기 모이어티 Ab는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분인 약물 컨쥬게이트.
  68. 제66항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 상기 모이어티 Ab는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분인 약물 컨쥬게이트.
  69. 제1항 내지 제7항, 제9항, 또는 제18항 내지 제56항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 화학식 (IV)의 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00341
    ,
    식 중:
    R19은 -C2-C5 알킬렌-;
    w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)을 갖고:
    Figure pct00342
    ,
    식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 또는 -(CH2)3NHCONH2에서 선택되고, 및 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 약물 모이어티에 대한 공유 결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향의 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    X는 -COOCH2-페닐렌-NH 기이고,
    b는 1이고;
    T는 화학식 -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]4-NH-의 연장기이고;
    g는 0 또는 1이고;
    또는 화학식 (V)의 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00343

    여기에서 M은 -메틸-시클로헥실렌-이고;
    b는 1이고;
    w는 0이고;
    X는 -(CH2)3S- 및 -(CH2)3NHCO(CH2)2S-에서 선택되는 연장기이고;
    g는 0이고;
    또는 화학식 (VI)의 약물 컨쥬게이드
    Figure pct00344

    여기에서 R19은 -C2-C5 알킬렌-;
    R30는 -C3 알킬렌-;
    w는 0 또는 2이고, 및 w가 2이면, (AA)w는 화학식 (III)이고:
    Figure pct00345
    ,
    식 중 R22는 이소프로필, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2에서 선택되고, 및 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 약물 모이어티에 대한 공유 결합 위치를 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g 또는 링커에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선); 및
    X는 -COOCH2-페닐렌-NH- 기이고;
    b는 1이고;
    T는 화학식 -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]4-NH-의 연장기이고;
    g는 0 또는 1이고;
    D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티:
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    및
    Figure pct00348

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 이고; 여기에서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 존재할 경우 (AA)w, 존재할 경우 (T)g, 또는 링커에 대한 공유결합 지점이고;
    적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노투주맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체, 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고; 및
    n은 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab에 대한 [D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]기(식 중 L은 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같음)의 비(ratio)로서 3 내지 5의 범위이고, 바람직하게는 4이다.
  70. 제69항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 것인 약물 컨쥬게이트.
  71. 제69항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 것인 약물 컨쥬게이트.
  72. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    '
    Figure pct00354
    ,
    식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및 각각의
    Figure pct00355
    및
    Figure pct00356
    는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 각각 독립적으로 선택되고, 및 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택된다.
  73. 제72항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  74. 제72항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 모이어티 Ab는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  75. 제1항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 다음으로 구성된 군에서 선택되는 약물 컨쥬게이트:
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358

    Figure pct00359

    Figure pct00360

    Figure pct00361

    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366

    식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및 각각의
    Figure pct00367
    및
    Figure pct00368
    는 브렌투시맙, 젬투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체, 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 각각 독립적으로 선택되고, 및 더욱 바람직하게는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 그의 면역학적 활성 부분, 특히 바람직하게는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고; 또는 다음 화학식의 항체 약물 컨쥬게이트
    Figure pct00369

    식 중 n은 2-6이고, 더욱 바람직하게는 3, 4, 또는 5이고, 및
    Figure pct00370
    는 항-CD13 항체, 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분이다.
  76. 제75항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 상기 모이어티 Ab는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  77. 제75항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 여기에서 적어도 하나의 항원결합 자리를 포함하는 상기 모이어티 Ab는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 선택되는 약물 컨쥬게이트.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 단리되거나 정제된 형태인 약물 컨쥬게이트.
  79. 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물,
    여기에서:
    L1은 다음으로 이루어진 화학식 군으로부터 선택되는 링커이고:
    Figure pct00371
    ,
    식 중 각각의 파선은 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    G는 할로, -O-메실 및 -O-토실로부터 선택되고;
    J는 할로, 히드록시, -N-숙신이미독시, -O-(4-니트로페닐), -O-펜타플루오로페닐, -O-테트라플루오로페닐 및 -O-C(O)-OR20으로부터 선택되며;
    R19는 -C1-C12 알킬렌-, -C3-C8 카르보시클로, -O-(C1-C12 알킬렌), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C18 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C18 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C18 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C1-C12 알킬렌-(C3-C8 카르보시클로)-, -(C3-C8 카르보시클로)-C1-C12 알킬렌-, -C5-C14 헤테로시클로- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C14 헤테로시클로)- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C14 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기에서 상기 알킬렌 치환체 각각은 단독이거나 또는 다른 모이어티의 탄소 사슬에 결합되어 내의 결합된 상기 알킬렌 치환기들 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R20은 C1-C12 알킬 또는 하나 이상의 방향족 고리들 내에 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로서, 상기 아릴기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환된 것이고;
    r은 1-10 범위의 정수이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1의 정수이고;
    w는 0-12 범위의 정수이고; 및
    각각의 D, Rx, X, T, 및 AA는 청구항 제1항 내지 제78항 중 어느 하나에서 정의된 바와 같다.
  80. 제76항에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 약물 컨쥬게이트에 있어서,
    L은 다음 화학식의 링커이고:
    Figure pct00372
    ,
    식 중:
    상기 파선은 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R19는 -C1-C12 알킬렌-, -O-(-C1-C12 알킬렌-), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내의 -C6-C12 아릴렌, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C12 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C12 알킬렌-, -C5-C12 헤테로시클로-[여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환되는 것임], -C1-C12 알킬렌-(C5-C12 헤테로시클로)-[여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 임의 치환되는 것임], -(C5-C12 헤테로시클로)-C1-C12 알킬렌- [여기서 상기 헤테로시클로기는 하나 이상의 고리를 가지며 상기 고리(들) 내에 적어도 하나의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 기이고, 상기 기는 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환되는 것임], -(OCH2CH2)r- 및 -CH2-(OCH2CH2)r-로부터 선택되는데, 여기에서 상기 알킬렌 치환기 각각은 단독이거나 또는 다른 모이어티 탄소 사슬에 결합되어 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    r은 1-6의 범위의 정수이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1의 정수이고;
    w는 0-12 범위의 정수이고;
    여기에서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고;
    각각의 D, Rx, X, AA, 및 T는 청구항 제1항 내지 제78항 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 것인
    약물 컨쥬게이트.
  81. 제79항에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물에 있어서,
    L은 다음 화학식의 링커이고:
    Figure pct00373
    ,
    식 중:
    상기 파선은 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R19는 -C1-C8 알킬렌-, -O-(-C1-C8 알킬렌-), 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C1-C8 알킬렌-C6-C12 아릴렌-, 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 하나 이상의 고리 내에 아릴렌기가 있는 -C6-C12 아릴렌-C1-C8 알킬렌- 으로부터 선택되는데, 여기에서 상기 알킬렌 치환기 각각은 단독이거나 또는 다른 모이어티의 탄소 사슬에 결합되어 각각은 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것이고;
    (AA)w는 화학식 (II)를 가지며:
    Figure pct00374
    ,
    식 중 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 D에 대한 공유 결합 위치를 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    식 중 R21은 출현하는 경우마다, 수소, 메틸, 이소프로필, sec-부틸, 벤질, 인돌릴메틸, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 및 -(CH2)4NHC-(=NH)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 w는 0 내지 6의 정수를 나타내며;
    X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기인 것이 바람직한데:
    식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH(여기에서 상기 페닐렌은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), -COO-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COO-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -COO-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-; 또는
    식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-, -COO-CH2-페닐렌-NH-(여기에서 상기 페닐린은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있음), -CONH-(C2-C4 알킬렌)NH-COO-CH2-(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기 Rx에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐렌)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 알킬렌)S-, 및 -CONH-(C2-C4 알킬렌)NHCO(C1-C3 알킬렌)S-이고;
    T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고, 여기서 j는 1-10의 정수이고;
    b는 0 또는 1이고;
    g는 0 또는 1이고;
    여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
    D는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00375
    Ia
    Figure pct00376
    Ib;
    또는 D는 화학식 (IHa) 또는 화학식 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고:
    Figure pct00377
    ,
    식 중 (IHa) 및 (IHb)의 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (T)g, 또는 L1에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R1은 -OH 또는 -CN이고;
    R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 선택적인 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이며;
    R3은 수소 또는 -C(=O)Rb 기이고, 여기서 Rb는 수소 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 여기서 선택적인 치환기들은 하나 이상의 치환기 Rx이며;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    R4(존재하는 경우)는 -CH2OH, 또는 -CH2NH2이고; 및
    Z는(존재하는 경우) -NH- 또는 -O-인 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물.
  82. 제79항에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물에 있어서,
    L1은 다음 화학식의 링커:
    Figure pct00378
    ,
    식 중:
    파선은 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R19는 -C1-C6 알킬렌-, 페닐렌-C1-C6 알킬렌-(여기에서 상기 페닐렌기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬렌 치환기 각각은 단독이거나 또는 다른 모이커티의 탄소 사슬에 결합되어, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 Rx에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 R19는 C1-C6 알킬렌기이며;
    w는 0 또는 2이고, 및 w가 2인 경우, (AA)w는 화학식 (III)를 가지고:
    Figure pct00379
    ,
    식 중 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    R22는 메틸, 벤질, 이소프로필, sec-부틸 및 인돌릴메틸로부터 선택되고;
    R23은 메틸, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 및 -(CH2)3NHC(=NH)NH2로부터 선택되며;
    X는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고:
    식 중 D가 아민기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -NH- 인 경우): -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO(CH2)3NHCOO-CH2-페닐렌-NH, -COO-(CH2)3)NH-, -COO(CH2)3-S-, 및 -COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S- ; 또는
    식 중 D가 히드록시기를 통해 접합될 때(예컨대 Z가 -O- 인 경우): -COO-CH2-페닐렌-NH-, -CONH(CH2)3NHCOOCH2-페닐렌-NH-, -CONH(CH2)3NH-, -CONH(CH2)3-S-, 및 -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-,
    식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
    b는 0 또는 1이고;
    g는 0 또는 1이고;
    여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
    D는 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00380
    Ia
    Figure pct00381
    Ib;
    또는 D는 화학식 (IHa) 또는 화학식 (IHb)의 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체이고:
    Figure pct00382

    식 중 (IHa) 및 (IHb)의 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (T)g, 또는 L1에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R1은 -CN 또는 -OH이고;
    R2는 아세틸이고;
    R3은 수소 또는 메톡시, 바람직하게는 수소이며;
    Y는 -NH- 또는 -O-;
    R4(존재하는 경우)는 -CH2OH, 또는 -CH2NH2이고; 및
    Z는(존재하는 경우) -NH- 또는 -O-인 것인 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물.
  83. 제79항에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물에 있어서,
    L1은 다음 화학식의 링커:
    Figure pct00383
    ,
    식 중:
    파선은 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R19는 -C2-C6 알킬렌- 이고,
    w는 0 또는 2이고, w가 2인 경우, (AA)w는 화학식 (III)를 가지고:
    Figure pct00384
    ,
    R22는 이소프로필이고, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2로부터 선택되고, 여기에서 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 D에 대한 공유 결합 위치를 나타내고(왼쪽 방향의 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향의 파선);
    X는 -COO-CH2-페닐렌-NH-, -COO(CH2)3NHCOO-CH2-페닐렌-NH, -COO-(CH2)3)NH-, -COO(CH2)3-S-, 및 -COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고:
    식 중 T는 -CO-(C1-C4 알킬렌)-NH-, -CO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-, 및 -COO-(C1-C4 알킬렌)-[O-(C2-C4 알킬렌)]j-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된 연장기이고, 여기서 j는 1-5의 정수이고;
    b는 0 또는 1이고;
    g는 0 또는 1이고;
    여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에, b+w+g≠0이고; 및
    D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체로서;
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    and
    Figure pct00387

    식 중 상기 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (T)g, 또는 L1에 대한 공유결합 지점을 나타내는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물.
  84. 제79항에 따른 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물에 있어서,
    L1은 다음 화학식의 링커:
    Figure pct00388
    ,
    식 중:
    상기 파선은 존재할 경우 (T)g, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 (X)b, 또는 D에 대한 공유결합 지점을 나타내고;
    R19는 -C2-C5 알킬렌- 이고,
    w는 0 또는 2이고, w가 2인 경우, (AA)w는 화학식 (III)를 가지고:
    Figure pct00389
    ,
    R22는 이소프로필이고, R23은 메틸 및 -(CH2)3NHCONH2로부터 선택되고, 여기에서 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 D에 대한 공유 결합 지점을 나타내고(왼쪽 방향으로의 파선) 및 존재할 경우 (T)g, 또는 L1 또는 수소 원자에 대한 공유결합 지점을 나타내고(오른쪽 방향으로의 파선);
    X는 -COO-CH2-페닐렌-NH- 기이고,
    T는 -CO-(CH2)2-[O-(CH2)2]4-NH- 기이고;
    b는 0 또는 1의 정수이고;
    g는 0 또는 1이고;
    여기서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물인 경우에 b+w+g≠0이고; 및
    D는 다음에서 선택되는 약물 모이어티, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    및
    Figure pct00392

    식 중 파선은 존재할 경우 (X)b, 또는 존재할 경우 (AA)w, 또는 존재할 경우 (T)g, 또는 L1에 대한 공유결합 지점을 나타내는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물.
  85. 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 따른 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1의 화합물에 있어서, 다음에서 선택되는 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1의 화합물:
    Figure pct00393

    Figure pct00394
  86. 제79항 내지 제84항 중 어느 한 항에 따른 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1의 화합물에 있어서, 다음에서 선택되는 화학식 D-X-(AA)w-(T)g-L1의 화합물:
    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397
    .
  87. 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1 또는 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물: 여기에서 D, X, AA, T, L1, b, g 및 w는 각각 청구항 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고; 그러나 추가적으로 여기에서 화합물이 화학식 D-(X)b-(AA)w-(T)g-H의 화합물이면 b+w+g≠0이다.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 여기에서 b+w+g는 0이 아닌 약물 컨쥬게이트.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 여기에서 b+w는 0이 아닌 약물 컨쥬게이트.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 여기에서 w가 0이 아닌 경우 b가 1인 약물 컨쥬게이트.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 따른 약물 모이어티에 있어서, R4가 수소인 경우 X는 O인 약물 컨쥬게이트.
  92. 제1항 내지 제30항에 따른 약물 모이어티에 있어서, 항체 약물 컨쥬게이트에서 페이로드(payload)로 사용되기 위한 약물 모이어티.
  93. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 기재된 약물 모이어티의 항체 약물 컨쥬게이트를 제조하기 위한 용도.
  94. 제1항 내지 제78항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 약제로 사용하기 위한 것인 약물 컨쥬게이트.
  95. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트에 있어서, 암, 바람직하게는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용되기 위한 것인 약물 컨쥬게이트.
  96. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트 및 이의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  97. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 따른 약물 컨쥬게이트의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 암은 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택되는 것인 암의 치료 방법.
  99. 제1항 내지 제78항 중 어느 하나의 항에 기재된 약물 컨쥬게이트의 암, 바람직하게는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위암 및 난소암으로부터 선택된 암의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  100. 제1항 내지 제78항 중 어느 하나의 항에 기재된 약물 컨쥬게이트의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트.
  101. 제100항에 따른 키트에 있어서, 암, 보다 바람직하게는 폐암, 대장암, 유방암, 췌장 암종, 신장암, 백혈병, 다발골수종, 림프종, 위임 및 난소암으로부터 선택된 암의 치료에 사용되기 위한 것인 키트.
  102. 제1항 내지 제57항에 있어서, n은 1-12, 1-8, 3-8, 3-6, 3-5, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 범위이고, 바람직하게는 3, 4, 또는 5, 또는 보다 더 바람직하게는 4인 것인 약물 컨쥬게이트.
  103. 적어도 하나의 항원결합 자리 및 약물 D를 포함하는 모이어티 Ab를 켠쥬게이션시키는 것을 포함하되, Ab 및 D는 제1항 내지 제78항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 것인, 제1항 내지 제78항 중 어느 하나의 항에 기재된 약물 항체 컨쥬게이트의 제조 방법.
  104. 제103항에 따른 제조 방법에 있어서, 다음 화학식 (G) 또는 (G')의 약물 항체 컨쥬게이트를 제조하기 위한 것인 방법으로서:
    Figure pct00398

    [식 중 (IH)-H의 정의에서 치환기는 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]을 화학식 (D') 또는 (E)의 화합물과 함께 반응하여:
    Figure pct00399

    각각 화학식 (F) 또는 (F')의 화합물을 얻고:
    Figure pct00400

    (ii) 컨쥬게이션시킬 항체 내의 하나 이상의 디설파이드 결합을 부분 환원시켜 유리 티올기를 갖는 환원된 항체 Ab-SH를 얻고:
    Figure pct00401
    ; 및
    (iii) 유리 티올기를 갖는 부분 환원된 항체 Ab-SH를 단계 (i)에서 생산된 화학식 (F) 또는 (F')의 화합물과 반응시켜 각각 화학식 (G) 또는 (G')의 목적하는 약물 항체 컨쥬게이트를 얻는 단계;
    Figure pct00402
    .
  105. 제104항에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 항체는 단계 (ii)에서 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 히드로클로라이드를 사용하여 부분 환원된 브렌투시맙, 겜투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고, 바람직하게는 단계 (ii)에서 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 히드로클로라이드를 사용하여 부분 환원된 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고, 및 가장 바람직하게는 단계 (ii)에서 트리스[2-카르복시에틸]포스핀 히드로클로라이드를 사용하여 부분 환원된 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되는 약물 항체 컨쥬게이트의 제조 방법.
  106. 제103항에 따른 제조 방법에 있어서, 다음 화학식 화학식 (W) 또는 (W')의 약물 항체 컨쥬게이트를 제조하기 위한 것인 방법으로서:
    Figure pct00403

    다음 단계들을 포함하는 것인 방법:
    (i) 항체를 2-이미노티올란 하이드로클로라이드(Traut' 시약)와 반응시켜 티올-활성화 항체를 생성하고:
    Figure pct00404

    (ii) 티올-활성화 항체를 화학식 (F) 또는 (F')의 화합물과 반응시켜 화학식(W) 또는 (W')의 각각 목적하는 약물 항체 접합체를 얻는다:
    Figure pct00405
  107. 제106항에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 항체는 브렌투시맙, 겜투주맙, 이노주투맙, 로발피투주맙, 트라스투주맙, 항-CD4 항체, 항-CD5 항체 항-CD13 항체 및 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 항체는 트라스투주맙 및 항-CD13 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 트라스투주맙 또는 이의 항원-결합 단편 또는 면역학적 활성 부분에서 선택되는 제조 방법.
  108. 제103항에 따른 제조 방법에 있어서, 다음 화학식 (O) 또는 (P)의 약물 항체 컨쥬게이트를 제조하기 위한 것인 방법으로서:
    Figure pct00406

    다음 단계들을 포함하는 것인 방법:
    (i) 또한
    (a) 화학식 (IH-H)의 약물(D-H):
    Figure pct00407


    [식 중 (IH)-H의 정의에 나오는 치환기들은 제1항 내지 제78항에 정의된 바와 같음]을 화학식 X2-C(O)-X1의 화합물(식 중 X1 및 X2는 이탈기임)과 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 얻고:
    Figure pct00408

    및, -(C=O)X1 모이어티의 결합 지점은 화학식 D-H의 화합물의 유리 -NH2기이고, 또는
    (b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IH)-H의 상기 약물(D-H)을 4-니트로-페닐클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 (J)의 화합물을 얻고:
    Figure pct00409

    및 (4-니트로페닐)-O-CO- 기의 결합 지점은 상기 (a)에서 X1(CO) 모이어티에 대한 것과 동일하다;
    (ii) 또한
    (c) 단계 (i)에서 생산된 화학식 (B)의 화합물을 화학식 HO-(CH2)1-6NHProtNH의 히드록시 화합물과 반응시키고, 결합된 화합물에서 ProtNH기를 제거하여 화학식 (C)의 화합물을 얻고:
    Figure pct00410

    이어서 얻어진 화학식 (C)의 화합물을 화학식 Me-S-S-(CH2)1-3-CO2H의 화합물과 반응시켜 화학식 (K)의 화합물을 얻거나:
    Figure pct00411
    , 또는
    (d) 단계 (i)에서 생산된 화학식 (J)의 화합물을 화학식 HO-(CH2)1-3SProtSH 의 화합물과 반응시키고, 결합된 화합물에서 ProtSH기를 제거하여 화학식 (L)의 화합물을 얻고:
    Figure pct00412

    (iii) 단계 (ii)에서 생산된 (K) 또는 (L)을 디설파이드 환원 조건 하에서 디티오트레이톨과 반응시켜 각각 화학식 (M) 및 (N)을 얻고:
    Figure pct00413

    (iv) 컨쥬게이트시킬 항체를 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트와 반응시켜 하나 이상의 라이신기에서 상기 항체를 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르보닐기로 유도화시키고:
    Figure pct00414

    (v) 단계 (iv)에서 생산된 유도화된 항체를 단계 (iii)에서 생산된 (M) 또는 (N)과 반응시켜 화학식 (O) 또는 (P)의 목적하는 약물 항체 컨쥬게이트를 얻는다:
    Figure pct00415
  109. 제108항에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 화학식 X2-C(O)-X1의 화합물은 1,1'-카르보닐디이미다졸인 제조 방법.
  110. 제108항 또는 제109항에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 화학식 (B)의 화합물과 반응하는 히드록시 화합물은 바람직하게는 HO-(CH2)2-4-NHProtNH, 및 바람직하게는 HO-(CH2)3-NHProtNH인 제조 방법.
  111. 제108항 내지 제109항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 있어서, 화학식 (C)의 화합물과 반응하여 화학식 (K)의 화합물을 결과시키는 화합물은 3-(메틸디설파닐)프로판산인 것인 방법.
  112. 제108항에 있어서, 화학식 (J)의 화합물과 반응하여 화학식 (L)의 화합물을 결과시키는 HO-(CH2)1-3-SHProtSH 화합물은 HO-(CH2)3-SHProtSH 인 것인 제조 방법.
















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