KR20210084028A - 복어 추출물을 포함하는 항암제 병용 투여용 조성물 - Google Patents

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KR20210084028A
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조종관
이삼근
이성배
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대한바이오팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 복어 추출물을 포함하는 항암제 병용 투여용 조성물에 관한 것으로, 항암제와 병용치료 시 상승적인 항암 효과를 나타내며, 암에 의해 발생하는 체중 감소 및 식욕 감소를 개선할 수 있으므로, 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

복어 추출물을 포함하는 항암제 병용 투여용 조성물{Composition comprising Pufferfish Extract for Combination Therapy with Anticancer Drugs}
본 발명은 복어 추출물을 포함하는 항암제 병용 투여용 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 암은 높은 사망의 원인으로써, 2017년 한국 통계청의 한국인 사망 원인 별 국가통계에 따르면, 남자와 여자 모두에서 암(악성 종양)이 사망률의 1위를 차지한 것으로 보고되었다. 그 동안 서양의학을 중심으로 암 치료에서 많은 진보가 있었으나, 아직 획기적이고 근본적인 치료법은 개발되지 않은 상황이다. 최근에 면역요법을 비롯한 정밀치료법이 활용되고 있으나, 조기에 발견하여 절제가 가능한 시기가 아니라면 아직까지는 고전적인 항암치료 및 방사선 치료가 주를 이루 있는 실정이다.
다만, 항암제나 방사선 치료법은 암의 완치보다는 생존기간의 연장을 목표로 하며, 대부분 정상세포의 손상으로 인한 부작용을 수반한다는 점에서 한계가 있다. 특히, 지금까지 개발된 항암제 중 가장 유용한 약제인 시스플라틴(cisplatin)은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신장독성, 난청, 체내 전해질 이상, 쇼크 및 말초신경 이상 등과 같은 부작용을 나타내므로, 큰 문제가 되고 있다
한편, 한의학적으로 복어(pufferfish)는 하돈(河豚)이라는 이름으로 알려져 있으며, 항암치료를 위해 많은 암환자들이 민간요법으로 복어를 활용하기도 하였다. 다만, 복어는 시안화칼륨(청산가리)의 약 10배 정도의 독성을 보이는 테트라톡신(tetrodotoxin)을 함유하고 있으며, 복어의 종류 및 복어의 신체 부위별로 테트라톡신의 함량 차이가 존재하여, 임상적으로 복어를 항암용도로 연구 및 활용하는데 걸림돌이 되어왔다.
이에, 본 발명자는 항암제와 병용하여 사용될 수 있는 소제를 발굴하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허공개 제10-2007-0016417호
본 발명의 하나의 목적은 항암제 및 복어 추출물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 복어 추출물을 포함하는 항암 치료 증진용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 항암제 및 복어 추출물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 복어 추출물은 항암제와 병용하여 투여될 경우, 상승적인 항암 효과를 나타내며, 암에 의해 발생하는 체중 감소 및 식욕 감소를 효과적으로 개선할 수 있으므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "병용"은 항암제와 복어 추출물이 함께 투여되는 것을 말하며, 항암제 투여 전 및/또는 항암제 투여 후 복어 추출물이 투여되는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 추출물은 증류수, C1 내지 C4의 저급 알코올, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매로 추출될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다. 분쇄한 복어 조직에 적당한 양의 통상의 추출용매를 첨가하여 추출할 수 있으며, 바람직하게는, (a) 탄소수 1 내지 4의 무수 또는 함수 저급 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등), (b) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (c) 아세톤, (d) 에틸 아세테이트, (e) 클로로포름, (f) 1,3-부틸렌글리콜, (g) 헥산, (h) 디에틸에테르, (i) 부틸아세테이트 (j) 클로로포름-메탄올 또는 (k) 물을 이용하여 추출할 수 있고, 가장 바람직하게는 80% 메탄올 중 1% 아세트산으로 추출할 수 있다. 추출시 실온에서 함침하거나 가온할 수 있으며, 당업계에서 추출물 제조에 사용되는 통상적인 방법을 통하여 추출할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 약제의 제조에 통상적으로 이용되는 것으로써, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington: the science and practice of pharmacy 22nd edition (2013)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 항암 활성을 나타내는 물질과 함께 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 시술, 호르몬 치료, 약물치료 및/또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 더 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001 내지 1000㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 시 다양한 제형으로 투여될 수 있는데, 환제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 등의 고형제제 형태로 투여될 수 있으며, 여러 가지 부형제, 예를 들어, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 분말, 과립, 정제 또는 캅셀 형태로 제형화 할 경우, 이의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 광물유가 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 제제화에 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하여 조제될 수 있으며, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 추출물은 복어 간 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,, 상기 복어는 졸복(Takifugu pardali)일 수 있다.
본 발명에서는 졸복의 간을 사용하여 제조한 복어 추출물의 항암제 병용에 따른 상승된 항암효과가 구체적으로 확인되었다. 복어의 종류 및 복어의 신체 부위별로 테트라톡신의 함량 차이가 존재한다는 점에서, 졸복의 간 추출물은 항암제와 병용 투여시 가장 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 암은 대장 선암일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin)일 수 있다.
본 발명의 복어 추출물은 특히 대장 선암의 치료에 있어서, 시스플라틴과 병용 투여되어 종양의 크기 및 무게를 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 이와 같은 활성이 구체적인 동물모델 실험을 통하여 본 발명에서 확인되었다.
본 발명의 다른 양상은 복어 추출물을 포함하는 항암 치료 증진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로써 복어 추출물 외에, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어, 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 향미제로써 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 복어 추출물 외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액 및/또는 감초 추출액 등이 추가로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
복어 추출물을 포함하는 항암제 병용 투여용 조성물에 따르면, 항암제와 병용치료 시 상승적인 항암 효과를 나타내며, 암에 의해 발생하는 체중 감소 및 식욕 감소를 개선할 수 있으므로, 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1는 복어 추출물의 테트라톡신(tetrodotoxin) 정량 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 동물모델 실험과정을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 동물모델에서 복어 추출물의 항암효과를 나타낸 사진(A) 및 그래프(B)이다.
도 4은 본 발명의 동물모델에서 각 군별 체중의 변화(A, B, C) 및 음식 섭취량(D)을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 하나 이상의 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 복어 추출물의 테트라톡신 함량 분석(fingerprint analysis)
1-1. 복어 추출물의 제조
냉동 보관중인 졸복(Takifugu pardalis)의 간 29.75g에 50㎖ 수용액(80% 메탄올 중 1% 아세트산)을 넣은 후, 블렌더(blender)로 분쇄하였다. 4℃에서 20분 동안 12,000rpm으로 원심분리하여 연한 노란색의 상층액(용액에 녹지 않은 노란색 오일(oil)성 액체)을 회수하였다. 이 과정을 2번 반복하고, 회전증발기(60℃)를 이용하여 약 30㎖로 농축하였다. 여기에 메틸렌클로라이드(methylenechloride, MC) 30㎖를 첨가하고, 분획 깔때기를 이용하여 MC에 녹는 이물질을 제거하였으며, 이 과정을 2번 반복하였다. 이렇게 얻은 수용액을 약 80℃의 물중탕으로 5분간 가열한 후, 4℃에서 보관하였다. 그 후, 초순수(deionized water)로 세척한 활성탄(activated charcoal)(삼전공업)에 통과시킨 후, 활성탄 층을 20% 에탄올 중 1% 아세트산으로 세척하여 용액을 수득하였다. 회전증발기(60℃) 및 감압(2×10-2mmHg) 조건 하에서 상기 용액으로부터 휘발성 물질을 제거하여, 0.9431g의 복어 추출물(PE)(고체)을 얻었다. 복어 추출물의 최종 수율은 3.01%(w/w)이고, 사용 전까지 -80℃에서 보관하였다.
1-2. 복어 추출물의 테트라톡신 함량 분석
실시예 1-1에서 제조한 복어 추출물의 품질 관리 및 테트라톡신(tetrodotoxin: TTX) 함량을 분석하기 위하여, 고감도 액체크로마토그래피(Ultra performance liquid chromatography mass spectrometry)(UPLC/MS/MS) 분석을 수행하였다.
구체적으로, 장비는 Xevo TQ-s micro(Waters, Seoul, Korea)를 사용하였으며, Waters cortecs UPLC C18 column(1.6㎛ particle size, 2.1×100mm)을 사용하였다. 이동상은 A-증류수 중 0.01% 포름산(formic acid) 및 B-아세토나이트릴(acetonitrile) 중 0.01% 포름산을 사용하였다. Column 온도는 35℃, 주입량은 5㎕, 검출 파장은 205, 254, 280nm로 설정하였으며, 1㎖/min의 유속으로 40분 동안 진행하였다.
1㎎/㎖의 농도의 복어 추출물에 대한 TTX 분석 결과, 0.51의 체류 시간(retention time)에서 검출되었으며, 피크 면적(peak area)은 1526.482로 확인되었다. 또한, standard로써, TTX를 5가지의 농도(1, 10, 20, 50, 100ng/㎖)로 나누어 분석한 결과, 0.46의 체류 시간에서 검출되었으며, TTX의 농도에 따른 피크 면적을 확인하였다. 이 피크의 값으로 2차 방정식을 구한 후, 복어 추출물의 피크 면적 값을 대입하여 복어 추출물이 함유한 TTX 농도를 산출한 결과, 실시예 1-1에서 제조한 복어 추출물의 TTX 함량은 17.33㎍/g인 것으로 확인되었다(도 1).
실시예 2. 동물실험에 따른 복어 추출물의 항암제 병용 상승효과 확인
2-1. 동물모델 준비
C57BL/6 N type 마우스 31수(6주령, 수컷)를 대한바이오링크(ChungBuk, Korea)에서 구입하여 7일의 적응기간을 두고 22±2 ℃, 55±10% 상대습도 및 12시간 명암주기에서 고형사료(대한바이오링크)와 수돗물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 적응 후, 평균 체중 20±2g의 마우스를 무작위로 다음과 같은 군으로 나누었다: 대조군(saline 매일, 8수), PE(PE 172mg/kg 매일, 6수) 시스플라틴(cisplatin)(시스플라틴 2mg/kg 주 3회, 8수) 및 시스플라틴/PE(시스플라틴 2mg/kg 주 3회 및 PE 172mg/kg 매일, 9수). 7일 동안 적응기간을 거친 후, 대장 선암 세포주인 MC38 세포주(1×106)를 마우스에 피하주사하였다. 5일 동안 암을 충분히 증식시킨 다음, 8일 동안 각 군별로 saline, 또는 PE 및/또는 시스플라틴을 투여하였다(도 2).
2-2. 종양 감소효과 확인
복어 추출물이 항암제와 병용되어 상승효과를 나타내는지 확인하기 위하여, PE 및/또는 시스플라틴이 투여된 동물모델에서 종양 무게 및 크기를 분석하였다.
구체적으로, 실시예 2-1의 방법으로 PE 및/또는 시스플라틴을 투여한 마우스를 희생한 후, 피하에서 종양을 취하여 무게를 측정하고, 무게 측정 후 즉시 종양을 촬영하였다.
그 결과, PE 단독 투여군 및 시스플라딘 단독 투여군에서는 종양의 크기 및 무게 감소 효과는 나타나지 않았으나, 시스플라틴과 PE의 병용 투여군에서는 대조군 대비 유의적으로 종양의 크기 및 무게가 현저히 감소한 것으로 확인되었다(도 3, p<0.05).
이와 같은 결과를 통하여, 시스플라틴과 PE의 병용 투여에 따른 상승된 항암 효과를 확인하였다.
2-3. 체중 변화량 및 먹이 섭취량
암에 의해 발생하는 체중감소와 식욕부진은 암의 진행에 있어 중요한 요소이다. 따라서, 실시예 2-1의 동물모델에서, 종양 생성 후 희생되기까지 8일 동안 매일 체중 변화량 및 먹이 섭취량을 측정하였다.
암을 제거하고 체중 변화량을 평가한 결과, 시스플라틴 단독 투여군 및 PE 단독 투여군에서는 암 의해 발생하는 체중감소와 식욕부진에 대하여 개선 효과가 나타나지 않은 것으로 확인되었다. 반면, 시스플라틴과 PE의 병용 투여군에서는 대조군 대비 암에 의해 감소된 체중이 유의적으로 증가된 것으로 확인되었다(도 4, p<0.05). 또한, 대조군 대비 시스플라틴과 PE의 병용 투여군에서 마지막 7일차에 먹이 섭취량이 유의하게 증가한 것으로 확인되었다(도 4, p<0.05).
이와 같은 결과를 통하여, 시스플라틴과 PE의 병용 투여에 의하여 암으로 인하여 발생하는 체중감소 및 식욕부진의 개선이 가능한 것으로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 항암제 및 복어 추출물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 추출물은 증류수, C1 내지 C4의 저급 알코올, 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매로 추출되는 것인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 추출물은 복어 간 추출물인 것인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 복어는 졸복(Takifugu pardali)인 것인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 암은 대장 선암인 것인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin)인 것인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 복어 추출물을 포함하는 항암 치료 증진용 식품 조성물.
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