KR20210061961A - 직장암의 선행화학방사선 표준 치료 반응 예측 및 치료 후 예후 예측을 위한 조성물 및 표준 치료 후 예후가 매우 나쁜 환자를 예측하는 방법 및 조성물 - Google Patents
직장암의 선행화학방사선 표준 치료 반응 예측 및 치료 후 예후 예측을 위한 조성물 및 표준 치료 후 예후가 매우 나쁜 환자를 예측하는 방법 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 제1 분자아형 또는 이로부터 전사 및 번역되는 단백질을 포함하는, 암 환자의 예후 예측용 바이오 마커 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 제2 분자아형 또는 이로부터 전사 및 번역되는 단백질을 더 포함하는, 암 환자의 예후 예측용 바이오 마커 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 직장암의 선행화학방사선 치료의 반응성 또는 치료 후 예후를 예측하기 위한 조성물 및 이를 이용한 예측 방법에 관한 것이다.
직장암(rectal cancer)은 장에 발생하는 암 중 가장 많으나, 조기발견 및·조기치료가 쉽고 치유율이 높다. 직장암은 중년 이후에 발병률이 높다. 발생모지로서는 직장폴립을 들 수 있다. 증세는 직장 카타르 증세와 비슷하며, 악취가 나는 농혈변을 볼 수 있다. 점액배출과 배변 후에도 잦은 변의가 보인다. 또 직장의 협착증세로는 직장과 항문 주위의 중압감, 완고한 변비, 토끼똥과 같은 변, 분주의 세소화가 있고 진행하면 괄약근의 폐쇄부전으로 인하여 실금하게 된다.
지진을 하면 직장 내 울툭불툭하고 단단한 종양이 만져진다. 직장경으로 직접 종양을 보고 시험절제를 하여 검경하면 확진을 얻을 수가 있다. 직장벽에 국한되어 있는 발생 초기에 수술을 하면 수술성적은 극히 양호하다. 근치수술 불능의 경우에는 인공항문을 만들어 그 곳으로 배변시키고, 국소에는 라듐 등의·고압방사선 등을 조사한다. 이런 치료로도 10년 정도 생존하는 경우도 있다.
직장암과 대장암(colon cancer)은 형태학적 유사성에도 불구하고 그 치료 방식이 상이하다. 대장암은 치료 수술 후 보조 화학 요법으로 치료되나, 직장암은 수술 전 화학 방사선 치료로 치료되고 이어서 치료 수술이 뒤 따른다.
대장암의 분자아형 분류기는 종양 덩어리 내의 간질 조직의 양에 의해 크게 결정되기 때문에, 결장암 아형 분류기는 일반적으로 작은 전처리 생검 표본으로 진단되는 직장암에는 적용될 수 없다. 즉, 대장암은 유전자 발현 패턴에 근거하여 4개의 분자아형으로 분류되며 CMS4 분자아형인 경우 예후가 나쁘며 기존 항암제에 내성이 있다는 것이 증명되었으나 CMS4 분자아형은 암조직내 섬유아세포의 비율로 결정되므로, 치료전 작은 생검 조직을 이용하여 진단 후 수술을 하지 않고 바로 치료하는 직장암의 경우에는 섬유아 세포의 비율을 알 수 없어서 대장암의 분자아형 분류 방법의 적용이 불가능하다.
따라서, 직장암은, 대장암과는 다른, 직장암 고유의 수술 전 화학방사선 요법에 대한 반응, 재발률 및 생존율 등에 대한 임상적 유용성을 제공하는 바이오 마커가 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후를 정확하고 간편하게 예측할 수 있는 바이오 마커 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후를 정확하고 간편하게 예측할 수 있는 예후 예측용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후를 정확하고 간편하게 예측할 수 있는 키트를 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후를 정확하고 간편하게 예측할 수 있는 정보 제공 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후를 예측할 수 있는 장치에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 직장암 치료 시작전 진단목적으로 시행하는 생검을 통해 확보된 암조직의 분석을 통해 전체선행화학요법(total neoadjuvant therapy)의 대상군을 감별하는 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 직장암 치료 시작전 진단목적으로 시행하는 생검을 통해 확보된 암조직의 분석을 통해 전체선행화학요법(total neoadjuvant therapy)의 대상군을 감별하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 직장암 치료 시작전 진단목적으로 시행하는 생검을 통해 확보된 암조직의 분석을 통해 전체선행화학요법(total neoadjuvant therapy)의 대상군을 감별하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 직장암 치료 시작전 진단목적으로 시행하는 생검을 통해 확보된 암조직의 분석을 통해 전체선행화학요법(total neoadjuvant therapy)의 대상군을 감별하는 장치에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
본 발명 내 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당 업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질을 포함하는, 암 환자에 대한 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 바이오 마커 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 제1 분자아형은 PMP2, AGTR1, PLCXD3, TCEAL6, ANKRD1 및 ARHGAP26-AS1에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "PMP2" 유전자는 미엘린 P2 단백질(Myelin P2 protein; PMP2)을 암호화하는 유전자로, 상기 미엘린 P2 단백질은 P2의 구성 성분인 말초신경계(PNS) 수초와 중추신경계(CNS)의 미엘린의 성분이다. 상기 P2는 구조적 단백질로서 수초막을 안정화시키는 것으로 생각되며 슈반 세포에서 지질 수송에 역할을 할 수 있다. 본 발명에서, 상기 미엘린 P2 단백질은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "AGTR1" 유전자는 안지오텐신 II 수용체 유형 1(Angiotensin II receptor type 1; AGTR1) 단백질을 암호화하는 유전자로, 상기 안지오텐신 II 수용체 유형 1 단밸질은 가장 특징적인 안지오텐신 수용체이고, 혈관수축 효과가 있으며 알도스테론 분비를 조절한다. 본 발명에서, 상기 안지오텐신 II 수용체 유형 1 단백질은 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 "PLCXD3" 유전자는 포스파티딜 이노시톨에 특이적인 포스포 리파제 C의 1을 포함하는 X 도메인이고, PAR(pseudoautosomal 영역)에 존재하며, PI-PLC X 도메인 함유 단백질 3(PI-PLC X domain-containing protein 3; PLCXD3)을 암호화하는 유전자이다. 본 발명에서, 상기 PI-PLC X 도메인 함유 단백질 3은 서열번호 3으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "TCEAL6" 유전자는 상기 전사 연장 인자 A (SII)-유사 6 또는 안키린 반복 도메인 함유 단백질 1(Transcription elongation factor A (SII)-like 6; TCEAL6)"을 암호화하고 전사 조절에 관여할 수 있다. 본 발명에서, 상기 전사 연장 인자 A (SII)-유사 6 또는 안키린 반복 도메인 함유 단백질 1은 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "ANKRD1" 유전자는 안키린 반복 도메인 함유 단백질 1(Ankyrin repeat domain-containing protein 1; ANKRD1)을 암호화하며 심장 및 골격근에서 고도로 발현되며 스트레스 조건 하에서 발현 수준이 높아진다. 본 발명에서, 상기 안키린 반복 도메인 함유 단백질 1은 서열번호 5로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "ARHGAP26-AS1"유전자는 lncRNA 클래스와 관련이 있는 RNA 유전자로, 서열번호 6으로 표시되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 제1 분자아형은 GTF2IP1, TBC1D3L, BLOC1S5-TXNDC5, MIR4477B, HIST2H3C, HNRNPA1P33, CTAGE8, GOLGA8K, KRT222, LOC440434, C10orf131, PGM5-AS1, ACADL, PGM5P3-AS1, LOC101929607, KIAA0408, PLGLB2, ZNF676, KIAA2022, SEMA3E, PLCXD3, NLGN1, SLITRK4, GAS1RR, TCEAL2, LOC642131, LONRF2, GRIN2A, ADAMTS9-AS1, LOC644838, LOC100507387, FAM35BP, EPHA6, MIR186, LINC01266, FAM47E-STBD1, LINC01489, TVP23C-CDRT4, FAM133A, NEXN, LGI1, OR7E12P, MIR3911, MYH8, ZNF728, BCHE, CCDC144B, LINC01537, LOC101928509, KCTD8, LOC100507073, ARHGEF18, BVES-AS1, LINGO2, SCN7A, GRIA2, LINC00504, LINC01352, MIR133A1HG, SCN9A, HLX-AS1, LOC100506289, FILIP1, MEIS1-AS2, FGF13-AS1, HCG23, PLN, RANBP3L, SPOCK3, PCDH10, LCN10, COL25A1, MEF2C-AS1, ATP2B2, CDH19, ADIPOQ, CRP, ALB, OTOP2, MYOC, FGL1, ATP1A2, CHRM2, PCSK2, SLITRK3, GPM6A, HAND2-AS1, RIMS4, NRXN1, PDZRN4, KRT24, ANGPTL1, TRARG1, MYH11, CASQ2, NGB, LOC101928731, KCNA1, SLC5A7, PMP2, CTNNA3, OGN, SYT4, FABP4, ADH1B, ADCYAP1R1, PI16, GCG, HP, CADM2, MYH2, CLVS2, MAMDC2, FRMPD4, CA1, FAM180B, CMA1, SERTM1, KCNB1, NEXMIF, GC, PLP1, APCS, SLC17A8, ANGPTL7, SYNM, PHOX2B, AGTR1, C7, ST8SIA3, LMO3, LDB3, RERGL, ASB5, SGCG, OTOP3, CCBE1, BMP3, HAND1, CADM3, SYNPO2, TMIGD1, NPTX1, ABCA8, NEFL, PLIN4, CD300LG, LEP, MORN5, ECRG4, SFRP1, SLC7A14, SCN2B, FMO2, SORCS1, CLCA4, OMD, VEGFD, STMN4, PTPRZ1, AQP4, SMYD1, SCRG1, ADGRB3, TMEFF2, CNR1, CIDEA, CNTN1, DPP6, HAND2, TCEAL5, FRMD6-AS2, SMIM28, SYT10, NOS1, PLD5, TNNT3, ABCA9, EPHA7, GALR1, RSPO2, NPY2R, CHRDL1, APOC3, FUT9, PRIMA1, LINC00924, TNXB, LOC102724050, NTNG1, CNGA3, AQP8, PGM5, ASTN1, RNF150, ADAMTSL3, LYVE1, ZDHHC22, LRRTM4, RBFOX3, ABCA6, NECAB1, FGG, NEFM, APOB, RIC3, VSTM2A, OLFM3, CILP, LINC00682, NIBAN1, LMOD1, MYOT, ABI3BP, PPP1R1A, WSCD2, FDCSP, HSPB8, KHDRBS2, NSG2, PKHD1L1, CHST9, ZMAT4, POU3F4, LIX1, MUSK, NRK, PGR, AADACL2, CLDN8, ADAMTS9-AS2, METTL24, NRSN1, LOC729558, SCGN, BEST4, SLITRK2, RELN, NPR3, CCN5, CDH10, CA7, LINC02268, SPIB, ABCB5, CNTNAP4, PTCHD1, UGT2B4, ANKS1B, LINC01829, DPT, MGAT4C, MYT1L, CPEB1, ERICH3, SORCS3, CYP1B1, LINC02023, SALL3, ANK2, PRELP, ART4, PIRT, MYLK, C1QTNF7, LINC01798, DCLK1, DES, KCNC2, CNN1, BRINP3, FAM135B, PYY, GAP43, NAP1L2, ACSM5, THBS4, HTR2B, PYGM, IGSF10, TAFA4, KRTAP13-2, VIT, LRAT, LRRC3B, TMOD1, EPHA5, IRX6, PCDH11X, SLC4A4, HRK, RBM20, LOC283856, LINC00507, ZBTB16, PRG4, APOA2, ASPA, ANXA8L1, CLCNKB, SERTM2, GABRG2, SLC6A2, ZFHX4, MMRN1, STUM, PCOLCE2, DIRAS2, XKR4, SFTPA1, GNAO1, LVRN, DAO, TMEM100, ANGPTL5, LINC01505, SST, HEPACAM, KCNK2, HRG, MFAP5, LINC02544, RORB, FGF14, CP, MIR8071-1, NEUROD1, MYOCD, CNTN2, SCARA5, CAVIN2, LRRC4C, TCF23, MS4A12, C14orf180, PCDH9, PENK, CARTPT, HPCAL4, ZNF716, PCP4L1, CLEC3B, MYOM1, CCDC160, CA2, GFRA1, LOC107986321, LOC101928134, FHL1, NALCN, MAS1L, MS4A1, PEG3, SFTPC, POPDC2, GPRACR, SLIT2, TRDN, LINC02185, SCNN1G, SNAP25, MAGEB2, ACTG2, MEOX2, C8orf88, ATP2B3, TNS1, GPR119, ZNF385B, SFRP2, KCNQ5, KCNMA1, STON1-GTF2A1L, LIFR, ELAVL4, ADRA1A, ATCAY, LINC01474, FGF10, PIK3C2G, SLC13A5, NUDT10, CCDC169, STMN2, AVPR1B, MAB21L1, MASP1, LINC02408, VXN, PGM5P4-AS1, SNAP91, LRCH2, ISM1, NOVA1, NEGR1, SPHKAP, LINC01697, SHISAL1, CDKN2B-AS1, CR2, MYO3A, AFF3, MROH2B, P2RX2, KIF1A, LINC02015, IGSF11, SV2B, ARPP21, SYT6, GABRA5, EVX2, COL19A1, FGFBP2, FAM106A, VGLL3, KCNT2, PTGIS, EBF2, CTSG, CACNA2D1, B3GALT5-AS1, GUCA2B, UNC80, NETO1, GPR12, LOC105378318, PLIN1, RGS22, SLC30A10, TMEM35A, TACR1, AICDA, MSRB3, NRG3, PLAAT5, CT45A10, LINC01446, TLL1, CLEC4M, DDR2, MAB21L2, MPPED2, CALN1, MICU3, BVES, LOC107986400, DHRS7C, KERA, MAPK4, CDO1, PROKR1, PAPPA2, KCNMB1, P2RY12, MAGEE2, FLNC, GDF6, NBEA, BHMT2, CPXM2, NTRK3, TENM1, RNF180, MRGPRE, CCDC158, PRDM6, RGS13, PAK3, MGP, UGT2B10 및 PTPRQ로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 예시에서, 상기 제1 분자아형은 ACADL, ADAMTS9-AS1, ARHGEF18, BCHE, BLOC1S5-TXNDC5, BVES-AS1, C10orf131, CCDC144B, CDH19, CTAGE8, EPHA6, FAM133A, FAM35BP, FAM47E-STBD1, FILIP1, GAS1RR, GOLGA8K, GRIA2, GRIN2A, GTF2IP1, HCG23, HIST2H3C, HLX-AS1, HNRNPA1P33, KCTD8, KIAA0408, KIAA2022, KRT222, LGI1, LINC00504, LINC01266, LINC01352, LINC01489, LINC01537, LINGO2, LOC100507073, LOC100507387, LOC101928509, LOC101929607, LOC440434, LOC642131, LOC644838, LONRF2, MEIS1-AS2, MIR133A1HG, MIR186, MIR3911, MIR4477B, MYH8, NEXN, NLGN1, OR7E12P, PCDH10, PGM5-AS1, PGM5P3-AS1, PLCXD3, PLGLB2, PLN, RANBP3L, SCN7A, SCN9A, SEMA3E, SLITRK4, SYT4, TBC1D3L, TCEAL2, TVP23C-CDRT4, ZNF676, ZNF728으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 제1 분자아형은 AADACL2, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCB5, ABI3BP, ACADL, ACSM5, ACTG2, ADAMTS9-AS1, ADAMTS9-AS2, ADAMTSL3, ADCYAP1R1, ADGRB3, ADH1B, ADIPOQ, ADRA1A, AFF3, AGTR1, AICDA, ALB, ANGPTL1, ANGPTL5, ANGPTL7, ANK2, ANKS1B, ANXA8L1, APOA2, APOB, APOC3, AQP4, AQP8, ARPP21, ART4, ASB5, ASPA, ASTN1, ATCAY, ATP1A2, ATP2B2, ATP2B3, AVPR1B, B3GALT5-AS1, BCHE, BEST4, BHMT2, BLOC1S5-TXNDC5, BMP3, BRINP3, BVES, BVES-AS1, C14orf180, C1QTNF7, C7, C8orf88, CA1, CA2, CA7, CACNA2D1, CADM2, CADM3, CALN1, CARTPT, CASQ2, CAVIN2, CCBE1, CCDC144B, CCDC158, CCDC160, CCDC169, CCN5, CD300LG, CDH10, CDH19, CDKN2B-AS1, CDO1, CHRDL1, CHRM2, CHST9, CIDEA, CILP, CLCA4, CLCNKB, CLDN8, CLEC3B, CLEC4M, CLVS2, CMA1, CNGA3, CNN1, CNR1, CNTN1, CNTN2, CNTNAP4, COL19A1, CP, CPEB1, CPXM2, CR2, CRP, CTNNA3, CTSG, CYP1B1, DAO, DCLK1, DDR2, DES, DHRS7C, DIRAS2, DPP6, DPT, EBF2, ECRG4, ELAVL4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, ERICH3, EVX2, FABP4, FAM106A, FAM133A, FAM135B, FAM180B, FDCSP, FGF10, FGF13-AS1, FGF14, FGFBP2, FGG, FGL1, FHL1, FILIP1, FLNC, FMO2, FRMD6-AS2, FRMPD4, FUT9, GABRA5, GABRG2, GALR1, GAP43, GAS1RR, GC, GCG, GDF6, GFRA1, GNAO1, GPM6A, GPR119, GPR12, GPRACR, GRIA2, GRIN2A, GTF2IP1, GUCA2B, HAND1, HAND2, HAND2-AS1, HEPACAM, HP, HPCAL4, HRG, HRK, HSPB8, HTR2B, IGSF10, IGSF11, IRX6, ISM1, KCNA1, KCNB1, KCNC2, KCNK2, KCNMA1, KCNMB1, KCNQ5, KCNT2, KCTD8, KERA, KHDRBS2, KIAA0408, KIF1A, KRT222, KRT24, KRTAP13-2, LCN10, LDB3, LEP, LGI1, LIFR, LINC00504, LINC00507, LINC00682, LINC00924, LINC01266, LINC01352, LINC01474, LINC01505, LINC01697, LINC01798, LINC01829, LINC02015, LINC02023, LINC02185, LINC02268, LINC02408, LINC02544, LIX1, LMO3, LMOD1, LOC100506289, LOC101928731, LOC102724050, LOC107986321, LOC283856, LOC440434, LOC729558, LONRF2, LRAT, LRCH2, LRRC3B, LRRC4C, LRRTM4, LVRN, LYVE1, MAB21L1, MAB21L2, MAGEE2, MAMDC2, MAPK4, MASP1, MEF2C-AS1, MEOX2, METTL24, MFAP5, MGAT4C, MGP, MICU3, MIR133A1HG, MIR8071-1, MMRN1, MORN5, MPPED2, MRGPRE, MS4A1, MS4A12, MSRB3, MUSK, MYH11, MYH2, MYLK, MYO3A, MYOC, MYOCD, MYOM1, MYOT, MYT1L, NALCN, NAP1L2, NBEA, NECAB1, NEFL, NEFM, NEGR1, NETO1, NEUROD1, NEXMIF, NEXN, NGB, NIBAN1, NLGN1, NOS1, NOVA1, NPR3, NPTX1, NPY2R, NRG3, NRK, NRSN1, NRXN1, NSG2, NTNG1, NTRK3, NUDT10, OGN, OLFM3, OMD, OTOP2, OTOP3, P2RX2, P2RY12, PAK3, PAPPA2, PCDH10, PCDH11X, PCDH9, PCOLCE2, PCP4L1, PCSK2, PDZRN4, PEG3, PENK, PGM5, PGM5-AS1, PGM5P4-AS1, PGR, PHOX2B, PI16, PIK3C2G, PIRT, PKHD1L1, PLAAT5, PLCXD3, PLD5, PLIN1, PLIN4, PLN, PLP1, PMP2, POPDC2, POU3F4, PPP1R1A, PRDM6, PRELP, PRG4, PRIMA1, PROKR1, PTCHD1, PTGIS, PTPRQ, PTPRZ1, PYGM, PYY, RANBP3L, RBFOX3, RBM20, RELN, RERGL, RGS13, RGS22, RIC3, RIMS4, RNF150, RNF180, RORB, RSPO2, SCARA5, SCGN, SCN2B, SCN7A, SCN9A, SCNN1G, SCRG1, SEMA3E, SERTM1, SERTM2, SFRP1, SFRP2, SFTPA1, SGCG, SHISAL1, SLC13A5, SLC17A8, SLC30A10, SLC4A4, SLC5A7, SLC6A2, SLC7A14, SLIT2, SLITRK2, SLITRK3, SLITRK4, SMIM28, SMYD1, SNAP25, SNAP91, SORCS1, SORCS3, SPHKAP, SPIB, SPOCK3, SST, ST8SIA3, STMN2, STMN4, STON1-GTF2A1L, STUM, SV2B, SYNM, SYNPO2, SYT10, SYT4, SYT6, TACR1, TAFA4, TCEAL2, TCEAL5, TCF23, TENM1, THBS4, TLL1, TMEFF2, TMEM100, TMEM35A, TMIGD1, TMOD1, TNNT3, TNS1, TNXB, TRARG1, TRDN, UGT2B10, UGT2B4, UNC80, VEGFD, VGLL3, VIT, VSTM2A, VXN, WSCD2, XKR4, ZBTB16, ZDHHC22, ZFHX4, ZMAT4, ZNF385B, ZNF676, ZNF728으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 제2 분자아형은 PGP, SLC26A3, HIST1H4C, RUVBL2, RAB19, HIST2H2AC 및 SNORD69에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "PGP" 유전자는 P-당단백질 1(P-glycoprotein 1; PGP)을 암호화하는 유전자이고, 상기 P-당단백질 1은 다중 약물 내성 단백질 1(MDR1), ATP 결합 카세트 서브 패밀리 B 구성원 1(ABCB1) 또는 분화 클러스터 243(CD243)으로도 알려져 있고, 세포 밖으로 많은 이물질을 펌핑하는 세포막의 중요한 단백질 내지 넓은 기질 특이성을 가진 ATP 의존적 유출 펌프이다. 본 발명에서, 상기 P-당단백질 1은 서열번호 7로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "SLC26A3" 유전자는 염소 음이온 교환기(Chloride anion exchanger, down-regulated in adenoma; DRA)를 암호화하고, 상기 염소 음이온 교환기는 SAT 계열 음이온 교환기이고, 장 점막에서 황산염 및 기타 음이온을 수송한다. 본 발명에서, 상기 염소 음이온 교환기는 서열번호 8로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "HIST1H4C" 유전자는 히스톤 H4(Histone H4)을 인트론 없이 암호화하고, 상기 히스톤 H4는 히스톤 8량체를 형성하는 4가지 핵심 히스톤인 H1, H2, H3, H4 중 하나를 형성한다. 본 발명에서, 상기 히스톤 H4는 서열번호 9로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "RAB19" 유전자는 RuB-1 유사 2(RuvB-like 2) 단백질을암호화하며, 박테리아 RubB 유전자와 동족체이다. 본 발명에서, 상기 RuB-1 유사 2 단백질은 서열번호 10으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "HIST2H2AC" 유전자는 히스톤 H2A 유형2-C(Histone H2A type 2-C; HIST2H2AC)를 암호화하고, 상기 히스톤 H2A 유형2-C 단백질은 히스톤 8량체를 형성하는 4가지 핵심 히스톤인 H1, H2, H3, H4 중 하나를 형성하며, 링커 히스톤 H1은 뉴클레오솜 사이의 링커 DNA와 상호 작용하며 염색질을 고차 구조로 압축하는 기능을 한다. 본 발명에서, 상기 히스톤 H2A 유형2-C는 서열번호 11로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 "SNORD69"는 snoRNA의 C/D 계열에 속하고, 마우스 MBII-210의 인간 orthologue이다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 제2 분자아형은 TMEM160, TRAPPC5, FEZF2, SNHG25, C4orf48, SNORD38A, PRR7, EIF3IP1, MIR3661, LOC440311, SNORD30, PDF, TPGS1, CTU1, FAM173A, 유전자, PRSS2, MIR6807, SPRR2E, ADAT3, HIST1H4L, CDH16, GALR3, DEFA5, FOXI3, SMCR5, LIN28B, MESP1, MIR203A, RAET1E-AS1, ANP32D, BOD1L2, SMARCA5-AS1, RNU4-1, RNU5E-1, CCDC85B, ONECUT3, FAM230C, DBET, UBE2NL, MIR4479, CSNK1A1L, BHLHA9, PITPNM2-AS1, SNORA36A, PRSS56, SPRR2G, MAGEA10, GPR25, SLC32A1, LOC101927972, LKAAEAR1, CT83, HES4, TMEM238, RPRML, SNORD41, PTGER1, ITLN2, WBP11P1, MIR324, RNU5A-1, HLA-L, PNMA5, MIR6891, MT4, MIR6858, HIST1H4A, SHISAL2B, LOC101928372, RNU6ATAC, SKOR2, MIR4737, NACA2, FRMD8P1, REG3A, LOC101927795, MIR4767, RNU5B-1, DDC-AS1, PCSK1N, SNORD3B-2, LOC344967, SNORD48, ZAR1, MIR4665, RPL29P2, RNY1, PTTG3P, GJD3, SBF1P1, CLMAT3, KCNE1B, LRRC26, LCN15, HBA1, IGFBP7-AS1, MIR4449, MIR8075, NOXO1 및 RNA5S9로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 예시에서, 상기 제2 분자아형은 C4orf48, CTU1, EIF3IP1, FAM173A, FEZF2, LOC440311, MIR3661, NOXO1, PDF, PRR7, SNHG25, SNORD30, SNORD38A, TMEM160, TPGS1, TRAPPC5으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 예시에서, 상기 제2 분자아형은 ADAT3, ANP32D, BHLHA9, BOD1L2, C4orf48, CCDC85B, CDH16, CLMAT3, CSNK1A1L, CTU1, DBET, DDC-AS1, DEFA5, EIF3IP1, FAM173A, FEZF2, FOXI3, FRMD8P1, GALR3, GJD3, GPR25, HBA1, HES4, HIST1H4A, HIST1H4L, HLA-L, IGFBP7-AS1, ITLN2, KCNE1B, LCN15, LKAAEAR1, LOC101927795, LOC101927972, LOC101928372, LOC344967, LRRC26, MAGEA10, MESP1, MIR203A, MIR324, MIR3661, MIR4449, MIR4479, MIR4665, MIR4737, MIR4767, MIR6807, MIR6858, MIR6891, MIR8075, NACA2, NOXO1, ONECUT3, PCSK1N, PDF, PITPNM2-AS1, PNMA5, PRR7, PRSS2, PRSS56, PTGER1, PTTG3P, REG3A, RNA5S9, RNU4-1, RNU5A-1, RNU5B-1, RNU5E-1, RNU6ATAC, RNY1, RPL29P2, RPRML, SBF1P1, SHISAL2B, SKOR2, SLC32A1, SMARCA5-AS1, SMCR5, SNHG25, SNORA36A, SNORD30, SNORD38A, SNORD3B-2, SNORD41, SNORD48, TMEM160, TMEM238, TPGS1, TRAPPC5, UBE2NL, WBP11P1, ZAR1으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 외과적 수술 치료 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학 치료 또는 방사선 치료는 선행 항암 치료일 수 있으며, 보다 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료이거나 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "선행 항암 치료"는 완치 목적의 국소 수술 치료 또는 방사선 치료 시행 전 실시하는 항암 치료이다. 상기 선행 항암 치료는 주변 부위로 암이 진행되어 수술로 완전히 절제하는 것이 불가능한 환자를 대상으로 주로 실시되며, 원발 종양 크기와 범위를 줄여 대장암, 직장암, 두경부 종양, 골육종, 항문암, 유방암 등에서 수술 범위를 축소시켜 주요 장기를 보존할 수 있다.
본 발명에서 상기 "화학 치료"는 CTX라고도 하며 표준화된 화학 요법의 일부로 하나 이상의 항암제를 사용하는 암 치료 유형으로 치료 목적으로 주어지거나 생명을 연장하거나 증상을 줄이는 것을 목표로 할 수 있다.
본 발명에서 상기 "방사선 치료"는 고에너지 방사선을 이용하여 암세포를 죽이는 치료로, 외부방사선 치료, 근접방사선 치료 등이 있을 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 상기 방사선이란 에너지가 공간을 통해 전파되는 현상 또는 전파를 매개하는 물질이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 "치료 반응성"이란 개체, 바람직하게는 암 환자의 개체에 대하여 치료의 유효성의 정도를 지칭한다. 예를 들어, 암 환자의 치료에 관련하여 사용될 때 용어 "증가된 반응성" 또는 "좋은 반응성"은 당해 분야에서 공지된 임의의 방법을 이용하여 측정된 경우 치료의 유효성에서 증가를 지칭할 수 있다. 또 다른 예로서, 치료에 대한 암 환자의 반응은 완전 또는 부분 반응으로 특성 규명될 수 있다. 또 다른 예로서, 치료에 대한 암 환자의 증가된 반응성은 전체 생존율, 무질환 생존, 목적 반응 속도, 종양 진행까지 시간, 무진행 생존 또는 치료 실패까지 시간으로 특성 규명될 수 있다.
본 발명의 "예후"란, 질병의 경과 및 사망 또는 생존의 결과를 미리 예측하는 행위를 말하고, "예후 예측"은 질병의 경과 및 사망 또는 생존의 결과를 미리 예측하는 행위를 말한다 상기 예후 또는 예후 예측이란 질환의 경과가 환자의 생리적 또는 환경적 상태에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 환자의 상태를 종합적으로 고려하여 치료 전/후 질병의 경과를 예측하는 모든 행위를 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 또한 상기 예후는 암의 조직 내 이주 및 침윤, 다른 조직으로의 전이 및 질병에 기인한 사망 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미할 수 있다. 본 발명의 목적 상, 상기 예후는 직장암 환자의 병의 경과 또는 생존 예후를 의미한다. 본 발명의 목적 상, 상기 예후는 전-전이성, 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 치료 반응성 결정을 판정하는 것에 해당하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 예후는 상기 항암 치료 후 완전 관해, 재발, 전이 또는 사망 여부일 수 있다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 예후는 상기 항암 치료로, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 3년 내 원격 전이의 발생 여부 또는 60% 이상의 사망률을 보이는 경우일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 예후는 상기 항암 치료로, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 결과 완전 관해 판정을 받은 뒤 3년 내 원격 전이의 발생 여부 또는 60% 이상의 사망률을 보이는 경우일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "완전 관해 (complete pathological response; pCR)"란 선행 화학 방사선 치료후에 시행한 전치 수술을 통해 제거된 직장 조직의 병리 검사시 암세포가 발견되지 않은 경우를 의미한다.
본 발명에서 "바이오 마커"란 체내 세포나 혈관, 단백질, DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용하여 체내 변화를 알아낼 수 있는 생물학적 지표로, 미국 국립보건원(NIH)은 상기 바이오 마커를 정상적인 생물학적 과정, 질병 진행 상황, 치료 방법에 대한 약물의 반응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 지표라고 정의하였다. 즉, 특정 질병이나 암의 경우 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료 반응을 예측할 수 있고 이를 객관적으로 측정할 수 있는 표지자를 의미한다. 따라서 바이오 마커는 정상적인 생물학적 과정, 질병 진행 상황, 치료 방법에 대한 약물의 반응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 역할을 하여야 한다. 활용도에 따라 약물 타깃의 존재를 확인하는 타깃 마커, 병의 유무를 진단하는 진단 마커, 특정 약물에 대한 반응군과 비반응군을 구별할 수 있는 예상 마커, 약물 치료 효과를 모니터링 할 수 있는 대리 표지자 마커, 질병의 예후를 알려주는 예후 바이오 마커 등이 존재한다.
본 발명에서 "종양" 또는 "암"은 세포 주기가 조절되지 않아 세포 분열을 계속하는 질병으로서, 발생 부위에 따라 암종(Carcinoma)과 육종(Sarcoma)으로 나뉜다. 암종(Carcinoma)은 점막, 피부 같은 상피성 세포에서 발생한 악성 종양을 뜻하고, 육종(Sarcoma)은 근육, 결합 조직, 뼈, 연골, 혈관 등의 비상피성 세포에서 발생한 악성 종양을 뜻한다.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있고, 바람직하게는 직장암일 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암 환자에 대한 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형에 관한 기재는 상기 바이오마커 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 "발현" 또는 "발현 수준"은 전사 및 번역을 포함할 수 있다. 발현 수준의 증가는 예를 들어, 폴리펩티드를 암호화하는 유전자의 수의 증가, 유전자의 전사의 증가(예를 들어, 구성성 프로모터의 제어하에 유전자를 배치함으로써), 유전자의 번역의 증가, 경쟁 유전자의 낙아웃 또는 이들 및/또는 다른 방법의 조합을 포함하는 다수의 방법에 의할 수 있고, 발현의 감소는 유전자 수의 감소, 유전자의 전사의 감소, 경쟁 유전자의 발현 등에 의할 수 있다. 또한, 상기 제1 분자아형 또는 제2 분자아형의 발현수준은 비교유전자의 발현수준과 비교하여 정규화시킬 수 있다.
본 발명에서 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형에서 선택된 1종 이상의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 단백질들 각각에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당 업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당 업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에서 상기 "올리고펩타이드"는 펩타이드로 2 내지 20 개의 아미노산으로 구성되며 디 펩타이드, 트리 펩타이드, 테트라 펩타이드 및 펜타 펩타이드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서, 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형의 발현 수준을 측정하는 제제는, RNA 시컨싱 (RNAseq) 또는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다. 본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA: 올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형에 해당하는 유전자의 서열 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이며 또한 특정 디자인 없이도 일반적인 RNA 시컨싱 방법을 통해 정량 분석이 가능하다.
본 발명에서, 상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 외과적 수술적 치료 또는 이들의 조합인 것일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학 치료 또는 방사선 치료는 선행 항암 치료일 수 있으며, 보다 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료이거나 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤의 생존율을 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤의 완전 관해 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤의 암의 재발 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 암의 전이 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 3년 이내 원격 전이 발생 여부 또는 사망률이 60% 이상인지 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 결과 완전 관해 판정을 받은 뒤 3년 이내 원격 전이 발생 여부 또는 사망률이 60% 이상인지 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있고, 바람직하게는 직장암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 조성물을 포함하는 암 환자에 대한 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명에서 "키트"는 바이오 마커 성분에 특이적으로 결합하는 프로브 또는 항체를 검출 가능한 표지로 표지하여 바이오 마커의 발현 수준을 평가할 수 있는 도구를 말한다. 프로브 또는 항체 관련하여 검출 가능한 물질을 기질과의 반응에 의해서 직접적으로 표지하는 것뿐만 아니라, 직접적으로 표지된 다른 시약과의 반응성에 의한 발색하는 표지체가 접합된 간접적 표지도 포함한다. 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 기타 다른 용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하여 제작될 수 있다. 본 발명에서 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있으며, 마커 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오티드(dNTPs), Taq-중합효소, 역전사효소, DNase, RNase 억제제, 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 예후 예측용 유전자를 검출하기 위한 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판을 포함하고 기판은 정량 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 당 업계에 공지되어 있는 것이라면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있다.
본 발명의 상기 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 상기 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 암호화하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 유전자의 핵산 서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오티드로써, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 키트에서 항원-항체 결합반응을 위한 고정체로는 니트로셀룰로오즈 막, PVDF 막, 폴리비닐(polyvinyl) 수지 또는 폴리스티렌(polystyrene) 수지로 합성된 웰 플레이트(Well plate), 유리로 된 슬라이드 글래스 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 상기 키트에서 2차 항체의 표지체는 발색 반응을 하는 통상의 발색제가 바람직하며, HRP(horseradish peroxidase), 염기성 탈인산화효소(alkaline phosphatase), 콜로이드 골드(coloid gold), FITC(폴리 L-라이신-플루오르세인 아이소티오시아네이트), RITC(로다민-B-아이소티오시아네이트) 등의 형광물질(fluorescein) 및 색소(dye) 등의 표지체가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 상기 키트에서 발색을 유도하기 위한 발색 기질은 발색 반응을 하는 표지체에 따라 사용하는 것이 바람직하며, TMB(3,3',5,5'-테트라메틸 베지딘), ABTS[2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)], OPD(o-페닐렌다이아민) 등을 사용할 수 있다. 이때, 발색 기질은 완충 용액(0.1 M NaAc, pH 5.5)에 용해된 상태로 제공되는 것이 더욱 바람직하다. TMB와 같은 발색기질은 이차 항체 접합체의 표지체로 사용된 HRP에 의해 분해되어 발색 침적체를 생성하고, 이 발색 침적체의 침적 정도를 육안으로 확인함으로써 상기 마커 단백질들의 존재 유무를 검출한다.
본 발명의 상기 키트에서 세척액은 인산염 완충 용액, NaCl 및 트윈 20(Tween 20)을 포함하는 것이 바람직하며, 0.02 M 인산염 완충용액, 0.13 M NaCl, 및 0.05% 트윈 20으로 구성된 완충 용액(PBST)이 더욱 바람직하다. 세척액은 항원-항체 결합 반응 후 항원-항체 결합체에 2차 항체를 반응시킨 다음 적당량을 고정체에 첨가하여 3 내지 6회 세척한다. 반응 정지 용액은 황산 용액(H2SO4)이 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 키트를 이용하여 항암 치료에 대한 감수성 정도 또는 치료 반응성, 그리고 상기 치료 후 예후, 병기, 암 전이 가능성, 재발 가능성 또는 생존율 등을 진단할 수 있다.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있고, 바람직하게는 직장암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "개체"란, 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체로서, 상기 항암 치료를 받은 개체 내지 암 환자일 수 있으며, 포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 다른 유인원 또는 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 또는 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 또는 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 또는 뇌척수액(cerebrospinal fluid)을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 치료를 시작하기 이전에 개체로부터 얻어진 암조직을 의미한다.
본 발명에서 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형에 관한 기재는 상기 바이오마커 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 발현 수준의 측정은 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩에 의할 수 있다.
본 발명에서 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 정보 제공 방법에서 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid), 앱타머(aptamer) 등에 관한 기재는 앞서 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위하여 이하 그 자세한 기재를 생략한다.
본 발명에서 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자에 의해 암호화되는 단백질 발현 수준의 측정은 단백질 칩 분석, 면역 측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역 분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay)에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에서, 상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 외과적 수술 치료 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학 치료 또는 방사선 치료는 선행 항암 치료일 수 있으며, 보다 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료이거나 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 생존율을 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 완전 관해 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 암의 재발 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후 예측은 상기 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 암의 전이 여부를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 예후가 나쁘다고 예측하는 것은 상기 선행화학방사선 표준 치료 결과 완전 관해 판정을 받은 후 3년 내 상기 원격 전이 및 사망률이 60% 이상인 경우에 해당하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 개체의 TNM 병기, 연령, 성별, 관해 판정 여부 또는 이들이 조합된 정보를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 "TNM 병기"는, 악성 종양의 TNM 분류는 암의 확산 정도를 분류하기 위해 세계적으로 인정된 표준이고, 종양 또는 암의 해부학 적 정도를 분류하는 체계이다. 상기 TNM 병기에서 T는 일차 종양의 크기와 주변 조직을 침범했는지 여부를 나타내고, N은 근처 림프절 관련성을 나타내며, M은 원격 전이를 나타낸다.
본 발명에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질이 발현되거나, 발현 수준이 대조군에 비해 높을 경우, 상기 항암 치료의 치료 반응성이 낮을 것으로 예측할 수 있다. 예를 들면, 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 대조군에 비하여 높은 경우, 선행화학방사선 표준 치료의 치료 반응성 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료의 치료 반응성이 낮을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형이 발현되거나, 발현 수준이 대조군에 비해 높을 경우, 상기 항암 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다. 예를 들면, 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 대조군에 비하여 높은 경우, 선행화학방사선 표준 치료 후 예후 또는 선행화학방사선 표준 치료를 수행한 뒤 외과적 수술 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있으며, 구체적으로는 생존율이 낮거나, 재발 확률이 높거나, 전이 확률이 높은 것으로 예측할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 완전 관해 판정을 받지 않은 경우, 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T3 또는 T4 단계인 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료를 수행한 뒤 외과적 수술 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 N1 또는 N2 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T3 또는 T4 단계이며, N1 또는 N2 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 완전 관해 판정을 받지 않은 경우, 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 완전 관해 판정을 받은 경우, 항암 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T0, T1 또는 T2 단계인 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료를 수행한 뒤 외과적 수술 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 N0 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T0, T1, T2 단계이며, N0 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "대조군"은 정상 개체에서의 상기 제1 분자아형 또는 제2 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이거나, 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체, 특히는 암을 진단받은 개체에서의 해당 유전자또는 단백질의 발현 수준의 평균 값 또는 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 대조군에 비해 높은 경우, 항암 치료를 실시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 항암 치료는 화학 치료일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 제2 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 대조군에 비해 높은 경우 및 완전 관해 판정이 되지 않은 경우, 항암 치료를 실시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 항암 치료는 화학 치료일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 암은 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있고, 바람직하게는 직장암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 측정부; 및 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준으로부터 상기 개체에 대한 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후 예측 정보를 제공하는 연산부를 포함하는, 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 장치에 관한 것이다.
본 발명에서, 상기 개체, 생물학적 시료 및 발현 수준 측정에 관한 기재는 상기 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 조성물 및 정보 제공 방법에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
또한 본 발명에서, 상기 제1 분자아형 및 제2 분자아형에 관한 기재는 상기 바이오마커 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 복잡을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명에서, 상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 외과적 수술 치료 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 상기 화학 치료 또는 방사선 치료는 선행 항암 치료일 수 있으며, 보다 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료이거나 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 예후가 나쁘다고 예측하는 것은 상기 선행화학방사선 표준 치료 결과 완전 관해 판정을 받은 후 3년 내 상기 원격 전이 및 사망률이 60% 이상인 경우에 해당하는 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 예후 예측 정보를 출력하는 출력부를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 출력부는 장치에 정보를 출력할 수 있는 것이면 제한없이 포함되며, 상기 장치는 웹 페이지, 어플리케이션 등으로 정보를 출력하는 것이면 제한없이 포함되어 예를 들어 컴퓨팅 디바이스, 모바일 디바이스, 서버 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 개체의 TNM 병기, 연령, 성별, 관해 판정 여부 또는 이들의 조합된 정보를 입력 받는 입력부를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질이 발현되거나, 발현 수준이 대조군에 비해 높은 경우, 상기 항암 치료의 치료 반응성이 낮은 것으로 예측할 수 있고, 예를 들면, 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 대조군에 비하여 높은 경우, 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료의 치료 반응성이 낮은 것으로 예측할 수 있다.
본 발명에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형이 발현되거나, 발현 수준이 대조군에 비해 높을 경우, 상기 항암 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다. 예를 들면, 제1 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이 대조군에 비하여 높은 경우, 선행화학방사선 표준 치료 후 예후 또는 선행화학방사선 표준 치료를 수행한 뒤 외과적 수술 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있으며, 구체적으로는 생존율이 낮거나, 재발 확률이 높거나, 전이 확률이 높은 것으로 예측할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 완전 관해 판정을 받지 않은 경우, 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T3 또는 T4 단계인 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료를 수행한 뒤 외과적 수술 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 N1 또는 N2 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T3 또는 T4 단계이며, N1 또는 N2 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 완전 관해 판정을 받지 않은 경우, 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 측정된 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 후 완전 관해 판정을 받은 경우, 항암 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T0, T1 또는 T2 단계인 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료를 수행한 뒤 외과적 수술 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 N0 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 예시에서, 상기 연산부는 상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T0, T1, T2 단계이며, N0 단계일 경우, 항암 치료, 바람직하게는 선행화학방사선 표준 치료 또는 외과적 수술 후 예후가 나쁠 것으로 예측할 수 있다.
본 발명에서, 상기 대조군은 정상 개체에서의 상기 제1 분자아형 또는 제2 분자아형 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준이거나, 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높은 개체, 특히는 암을 진단받은 개체에서의 해당 유전자의 발현 수준의 평균 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 암은 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암일 수 있고, 바람직하게는 직장암일 수 있다.
본 발명에 의하는 경우, 암 환자, 특히 직장암 환자에 대한 항암 치료로, 바람직하게는 선행화학방사선 치료 또는 외과적 수술의 치료 반응성이나 상기 치료 후 예후를 예측할 수 있고, 예측된 예후에 따라 적절한 치료 또는 모니터링 계획을 세울 수 있는 이점을 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 준비예 2에 따른, 본 연구설계의 흐름을 보여주는 순서도이다.
도 2는 본 발명의 준비예 7에 따른, 2-5개의 rank 로 비부정 행렬 인수분해(Non-negative matrix factorization; NMF)를 이용한 TCGA 직장암 데이터 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 준비예 7에 따른, 2-5개의 rank 로 비부정 행렬 인수분해 수행하여 TCGA 직장암 데이터를 분석한 결과를 컨센서스 클러스터링(consensus clustering)으로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 준비예 8에 따른, Gene set enrichment analysis 결과 1번 분자아형은 상피간엽이행(epithelial mesenchymal transition, EMT) 및 암줄기세포의 성격을 가지는 것을 나타낸 것이다.
도 5는 발명 준비 예 9에 따른 직장암 고유 분자아형과 대장암 분자아형의 차이를 보기 위해 수행한 유전자군 농축 분석 결과를 표시한 그림으로 1번 분자아형은 줄기세포의 특징을 가지는 것을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 준비예 10에 따른, 예측 분석 마이크로어레이 R 패키지(Prediction Analysis of Microarray R package; PAMr)을 이용하여 2개의 분자아형을 분류할 수 있는 85개의 최적의 유전자들을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실험예 1에 따른, 1차로 선택된 유전자군에 의해 분류된 아형에 따른 연세 암병원 직장암 환자 230명의 무병생존율(Disease-free survival; DFS)를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 2차로 선택된 유전자군에 의해 분류된 아형에 따른 환자의 무병생존율(Disease-free survival; DFS)를 나타낸 것이다
도 9는 본 발명의 실험예 2에 따른, 분자아형에 따른 직장암 환자의 무병생존율 (DFS) 차이를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 실험예 2에 따른, 관해 판정 여부에 따른 직장암 환자의 생존율 (OS) 차이를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 실험예 4에 따른, N 단계에 따른 직장암 환자의 무병생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 실험예 4에 따른, 분자아형 및 N 단계에 따른 직장암 환자의 무병생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 실험예 4에 따른, N 단계에 따른 직장암 환자의 생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 실험예 4에 따른, 분자아형 및 N 단계에 따른 직장암 환자의 생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 실험예 5에 따른, CMS 분자아형의 직장암 환자의 무병생존율 예후 예측 능력을 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 실험예 5에 따른, CRIS 분자아형의 직장암 예후 예측 능력을 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 실시예 1에 따른, 제1 분자아형 및 제2 분자아형 및 환자의 병리 특성에 따른 직장암 치료 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 준비예 7에 따른, 2-5개의 rank 로 비부정 행렬 인수분해(Non-negative matrix factorization; NMF)를 이용한 TCGA 직장암 데이터 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 준비예 7에 따른, 2-5개의 rank 로 비부정 행렬 인수분해 수행하여 TCGA 직장암 데이터를 분석한 결과를 컨센서스 클러스터링(consensus clustering)으로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 준비예 8에 따른, Gene set enrichment analysis 결과 1번 분자아형은 상피간엽이행(epithelial mesenchymal transition, EMT) 및 암줄기세포의 성격을 가지는 것을 나타낸 것이다.
도 5는 발명 준비 예 9에 따른 직장암 고유 분자아형과 대장암 분자아형의 차이를 보기 위해 수행한 유전자군 농축 분석 결과를 표시한 그림으로 1번 분자아형은 줄기세포의 특징을 가지는 것을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 준비예 10에 따른, 예측 분석 마이크로어레이 R 패키지(Prediction Analysis of Microarray R package; PAMr)을 이용하여 2개의 분자아형을 분류할 수 있는 85개의 최적의 유전자들을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 실험예 1에 따른, 1차로 선택된 유전자군에 의해 분류된 아형에 따른 연세 암병원 직장암 환자 230명의 무병생존율(Disease-free survival; DFS)를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 2차로 선택된 유전자군에 의해 분류된 아형에 따른 환자의 무병생존율(Disease-free survival; DFS)를 나타낸 것이다
도 9는 본 발명의 실험예 2에 따른, 분자아형에 따른 직장암 환자의 무병생존율 (DFS) 차이를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 실험예 2에 따른, 관해 판정 여부에 따른 직장암 환자의 생존율 (OS) 차이를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 실험예 4에 따른, N 단계에 따른 직장암 환자의 무병생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 실험예 4에 따른, 분자아형 및 N 단계에 따른 직장암 환자의 무병생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 실험예 4에 따른, N 단계에 따른 직장암 환자의 생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 실험예 4에 따른, 분자아형 및 N 단계에 따른 직장암 환자의 생존율 차이를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 실험예 5에 따른, CMS 분자아형의 직장암 환자의 무병생존율 예후 예측 능력을 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 실험예 5에 따른, CRIS 분자아형의 직장암 예후 예측 능력을 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 실시예 1에 따른, 제1 분자아형 및 제2 분자아형 및 환자의 병리 특성에 따른 직장암 치료 프로토콜을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[준비예 1] 연구 코호트
직장암 특이 분자아형 분류기를 개발하기 위해, The Cancer Genome Atlas 프로젝트에서 다운로드 한 177 명의 직장암 환자로부터 공개적으로 이용 가능한 RNAseq 데이터 및 연세 암병원의 230 명의 직장암 사례로 구성된 검증 코호트의 RNAseq 데이터로 이루어진 총 2 개의 임상 코호트를 사용했다.
[준비예 2] 연구 설계
도 1은 본 연구설계의 대략적인 흐름을 보여주는 순서도이다.
직장암 고유의 분자아형을 발견하기 위해 비부정 행렬 인수분해(Non-negative matrix factorization; NMF)를 사용하고 동정된 아형들 사이에서 다르게 발현된 유전자를 DEseq2 패키지를 사용하여 확인하였다. DEseq2 데이터의 유전자군 농축 분석 (gene set enrichment analysis)에 기초하여, 본 발명자들은 화학 요법 및 예후에 대한 반응을 예측하는데 있어서 분자아형의 역할에 대한 임상 가설을 수립하고, 연세 암병원에서 진단 및 치료된 직장암 230건에서 전향 적으로 시험되었다. 연세 암병원 직장암 환자군을 분자아형으로 분류하기 위하여 DESeq2 분석시 2배 이상 발현량이 차이나며 p-value 가 10-5 미만인 유전자 522개를 이용하여 분자아형 분류 유전자 목록을 구성하였다. 또한 발견된 분자아형에 대한 최적의 분류 유전자 목록을 개발하기 위해 Microarray의 예측 분석 (Prediction Analysis of Microarray)을 사용하였다.
[준비예 3] 검증 코호트
직장암 환자의 예후를 예측하기 위하여, 1995 년부터 2012 년까지 연세 암 센터(서울, 대한민국)에서 직장 선암 환자의 병력을 검토 한 결과 264건을 확인하였고, 포함 기준은 1) 사전 방사선 치료(preop-CRT)에 이어 전체 장간막 절제술(total mesenteric excision; TME)로 처리하고 2) 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 전처리 생검 표본을 사용할 수 있는 경우를 포함하였다. 3) 환자가 불완전한 CRT, 전이성 질환 또는 완화 치료를 받은 경우 제외하였다.
CRT는 3D 컨포멀 기법을 사용하여 주 5 회 180cGy의 25 개 분획으로 골반에 전달된 총 45Gy로 구성되었고, 540cGy의 부스트 방사선 요법이 3분할로 주어졌다. 사용된 동시화학요법은 류코보린 또는 캡시타빈과 결합된 5-플루오르우라실이었다. TME는 CRT 완료 후 6-8 주에 수행되었다. 플루오르우라실 기반 사후 방사선치료(postop-CRT)는 수술 후 병리학적 검사가 pCR을 보고하지 않는 한 제공되었다.
수술 후 환자는 처음 3년 동안 3개월 간격으로, 다음 2년 동안 6개월 간격으로, 이후 매년 추적했다. 일상적인 감시에는 신체 검사, 내시경 검사, 혈청 암 배아 항원, 흉부 및 복부 골반 CT 스캔, 독성 평가가 포함되었다. 재발이 의심되는 경우 추가 평가를 위해 조직학적 확인, MRI 또는 FDG-PET를 수행했다. 골반 내 재발은 국소 재발로 정의되고 다른 재발은 원거리 재발로 정의되었다.
[준비예 4] RNAseq 및 품질 관리
RNA는 Qiagen AllPrep DNA/RNA FFPE 키트(Qiagen, Valencia, CA, USA)를 사용하여 264례의 포르말린 고정후 파라핀 포매된 생검 조직에서 추출되었다. 사용 가능한 조직의 양에 따라 1 ~ 17 개의 5 미크론 두께 조직 절편에서 종양이 풍부한 영역을 추출했다. RNA 농도는 형광 분석 (Qubit RNA Assay kit, ThermoFisher Scientific, USA)을 통해 정량화되었다. RNAseq는 제조업체의 지침에 따라 Ion Proton 플랫폼을 사용하여 수행되었다. 34 건은 데이터 품질이 좋지 않아 분석에서 제외되었다.
[준비예 5] RNAseq 데이터 및 유전자 세트 농축 분석
유전자 발현 값은 Ensembl GRCh37 유전자 모델과 함께 HT-seq를 사용하여 정량화되었다. 카운트 데이터는 DESeq 분산 안정화 변환(VST)으로 정규화되었다. 케이스는 DESeq2에서 파생된 522 분류 자 유전자 템플릿과 함께 가장 가까운 템플릿 예측(Nearest Template Prediction)을 사용하여 상기 NMF 파생 고유 하위 유형들에 각각 할당되었다. 또한, 대장암과 직장암(colorecal cancer; CRC)의 컨센선스 분자 하위유형(Consensus molecular subtypes; CMS) 패키지의 유전자 세트 농축 분석 기능"CMSgsa" 및 'fgsea" 패키지를 활용하여 대장 암 및 암 관련 유전자 세트의 농축 분석을 수행하였다.
[준비예 6] 고유 아형에 따른 임상 결과의 통계 분석
모든 통계 분석은 R 통계 프로그래밍 환경 버전 3.6.3 및 R Studio 버전 1.2.5033을 사용하여 수행되었다. 일차 평가 기준은 수술 일로부터 첫 번째 국소 또는 먼 재발 사건, 사망 또는 검열된 경우 마지막 후속 조치까지의 기간으로 정의된 무병생존율(DFS)이었다. 2차 평가 변수에는 원거리 재발 없는 생존율 (DRFS), 국소 재발 없는 생존율(LRFS) 및 전체 생존율(OS)이 포함되었다. LRFS 및 DRFS 분석을 위해 데이터는 경쟁 이벤트 시점에 검열되었다. OS는 수술 일로부터 사망일까지의 기간 또는 검열된 경우에는 마지막 후속 조치로 정의되었다. 생존 분석을 위해 R 생존 패키지를 사용했다. Survminer 및 ggplot2 패키지는 Kaplan Meier 플롯을 생성하는 데 사용되었다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 고유 하위 유형 간의 생존 차이를 비교하고 로그 순위 테스트로 테스트했다. DFS 및 OS와 관련된 요인은 Cox 비례 위험 회귀 분석으로 분석되었다. 0.05 미만의 양면 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 로그 우도 비율과 상관 지수(C-index)를 사용하여 각 예후 모델의 상대적 정확도를 평가했다.
[준비예 7] TCGA-READ 코호트로부터의 RNAseq 데이터를 이용한 직장암 분자아형의 발견
도 2는 비부정 행렬 인수분해(Non-negative matrix factorization; NMF)를 이용한 TCGA 직장암 데이터 분석 결과 지표를 나타낸 것이다.
도 3은 2-5개의 rank 로 비부정 행렬 인수분해 수행시 컨센서스 클러스터링(consensus clustering) 결과를 나타낸 것이다.
Cancer Genome Atlas 프로젝트에서 177 개의 직장암 샘플의 RNAseq 데이터 (TCGA-READ.htseq_fpkm-uq.tsv)를 다운로드했다. R 패키지 "NMF"를 사용하여 최상의 서브 타입 수를 식별하기 위해 2에서 5까지의 순위로 비부정 행렬 인수분해(Non-negative matrix factorization) 분석을 수행하였다. 컨센서스 클러스터링(consensus clustering)을 통해 발견한 코페네틱 지표(cophenetic index)와 윤곽은 직장 암을 두 가지 분자아형으로 나누는 것이 최선의 선택이 될 것이라고 제안한다.
[준비예 8] 직장암의 2가지 고유 분자아형의 성질
도 4는 발견된 두개의 분자아형에 대한 유전자군 농축 분석 결과를 표시한 그림이다.
발견된 두개의 분자아형의 생물학적 성격을 알아내기 위해 R의 "fgsea"패키지 및 "CMSgsa" 패키지를 사용하여 유전자군 농축 분석을 수행하여 두 아형(하위 유형)간에 크게 다른 생물학적 경로를 식별하였다. 도 4에서와 같이, 암의 특징적인 경로 중에서, 제1 분자아형은 상피중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition; EMT) 경로 및 줄기 세포 특이유전자 발현이 상대적으로 풍부하지만 제2 분자아형은 MYC 타겟, 세포분열, 산화적 인산화 및 DNA 복구 경로 유전자의 발현이 상대적으로 풍부하다.
[준비예 9] 직장암 고유 분자아형과 대장암 분자아형의 차이
도 5는 직장암 고유 분자아형과 대장암 분자아형의 차이를 보기 위해 수행한 유전자군 농축 분석 결과를 히트맵(heat map)으로 표시한 그림이다.
그동안 직장암은 대장암의 일부라고 판단하여 대장암의 분자아형 분류에 직장암을 포함시켜왔다. 대장암의 분자아형은 글로벌 컨센서스에 의해 4개의 분자아형 - 즉, Consensus Molecular Subtype (CMS) 1-4번으로 분류한다. CMS4 분장아형은 예후가 나쁘며 상피중간엽 전이 경로 유전자가 활성화되어 있어 이는 우리가 발견한 제 1 분자아형과 동일할 가능성이 있다. 따라서 우리는 TCGA-READ RNAseq 데이터를 CMScaller 패키지를 이용하여 CMS 분자아형으로 분류하고 우리가 발견한 두개의 분자아형과의 상관 관계를 검토하였다. 제 1 분자아형의 58.8% 만이 CMS4 로 분류되고, 제 2 분자아형 중 17.5% 가 CMS4 로 분류되어 통계적으로 유이한 상관 관계를 보이지만 일치하진 않았다,
| CMS1 | CMS2 | CMS3 | CMS4 | Total | |
| 제 1 분자아형 | 8 | 13 | 12 | 47 (58·8%) | 80 |
| 제 2 분자아형 | 12 | 46 | 22 | 17 (17·5%) | 97 |
| total | 20 | 59 | 34 | 64 | 177 |
CMS4 와 제 1 분자아형간의 차이를 이해하게 위해 두가지 분류법을 통해 8가지로 분류된 직장암에 대해 "CMScaller" 패키지의 "CMSgsa" 기능을 이용하여 유전자군 농축 분석을 수행한 결과, 도 5 에서 보이는 것 처럼, CMS4 분자아형으로 분류된 직장암중 직장암 고유 제 1 분자아형은 제 2 분자아형과 EMT 관련 유전자의 발현은 유사하였으나, 줄기세포에 발현되는 유전자군의 발현이 증가되어 있으며, 반대로 MYC, DNA repair, cell cycle 즉, 세포분열에 관련된 유전자군의 발현은 감소되어 있다는 것을 발견하였다. 이러한 결과는 우리가 발견한 직장암 고유 분자아형은 대장암 분자아형과 충분히 차이점이 있다는 것을 증명한다.
또한 이러한 데이터를 기반으로, 우리는 제1 분자아형이 제 2 분자아형에 비교하여 더 나쁜 예후 및 수술 전 화학 방사선 요법에 대한 낮은 반응성과 관련이 있다고 가정했다.
[준비예 10] 새로 발견된 분자아형에 대한 분류기 개발(1)
도 5는 예측 분석 마이크로어레이 R 패키지(Prediction Analysis of Microarray R package; PAMr)을 이용하여 2개의 분자아형을 분류할 수 있는 85개의 최적의 유전자들을 나타낸 것이다.
새로 발견된 분자아형 유형에 대한 분류기를 개발하기 위해 예측 분석 마이크로어레이 R 패키지(Prediction Analysis of Microarray R package; PAMr)를 활용하였다. 분석을 위해 임계 값 6과 prop-selected-in-cv 임계값 0.6을 사용하였다. 참고로, 임계값과 prop-selected-in-cv 임계값을 변경해도 선택한 유전자 수와 분류기의 최종 성능에 영향을 주지만 최상위 분류기 유전자는 동일하게 유지되며, 임상성능은 p-값의 일부 변화와 유사하다. 이 분석 결과 1차로 표 2와 같이 아형 분류를 위한 주형으로 94개의 유전자가 선택되었다. 하기 표 2의 분자아형 항목에서 1은 제1 분자아형을, 2는 제2 분자아형을 의미한다.
| 순번 | 유전자 | 분자아형 |
| 1 | ZNF728 | 1 |
| 2 | ZNF676 | 1 |
| 3 | TVP23C-CDRT4 | 1 |
| 4 | TCEAL2 | 1 |
| 5 | TBC1D3L | 1 |
| 6 | SYT4 | 1 |
| 7 | SLITRK4 | 1 |
| 8 | SEMA3E | 1 |
| 9 | SCN9A | 1 |
| 10 | SCN7A | 1 |
| 11 | RANBP3L | 1 |
| 12 | PLN | 1 |
| 13 | PLGLB2 | 1 |
| 14 | PLCXD3 | 1 |
| 15 | PGM5P3-AS1 | 1 |
| 16 | PGM5-AS1 | 1 |
| 17 | PCDH10 | 1 |
| 18 | OR7E12P | 1 |
| 19 | NLGN1 | 1 |
| 20 | NEXN | 1 |
| 21 | MYH8 | 1 |
| 22 | MIR4477B | 1 |
| 23 | MIR3911 | 1 |
| 24 | MIR186 | 1 |
| 25 | MIR133A1HG | 1 |
| 26 | MEIS1-AS2 | 1 |
| 27 | LONRF2 | 1 |
| 28 | LOC644838 | 1 |
| 29 | LOC642131 | 1 |
| 30 | LOC440434 | 1 |
| 31 | LOC101929607 | 1 |
| 32 | LOC101928509 | 1 |
| 33 | LOC100507387 | 1 |
| 34 | LOC100507073 | 1 |
| 35 | LINGO2 | 1 |
| 36 | LINC01537 | 1 |
| 37 | LINC01489 | 1 |
| 38 | LINC01352 | 1 |
| 39 | LINC01266 | 1 |
| 40 | LINC00504 | 1 |
| 41 | LGI1 | 1 |
| 42 | KRT222 | 1 |
| 43 | KIAA2022 | 1 |
| 44 | KIAA0408 | 1 |
| 45 | KCTD8 | 1 |
| 46 | HNRNPA1P33 | 1 |
| 47 | HLX-AS1 | 1 |
| 48 | HIST2H3C | 1 |
| 49 | HCG23 | 1 |
| 50 | GTF2IP1 | 1 |
| 51 | GRIN2A | 1 |
| 52 | GRIA2 | 1 |
| 53 | GOLGA8K | 1 |
| 54 | GAS1RR | 1 |
| 55 | FILIP1 | 1 |
| 56 | FAM47E-STBD1 | 1 |
| 57 | FAM35BP | 1 |
| 58 | FAM133A | 1 |
| 59 | EPHA6 | 1 |
| 60 | CTAGE8 | 1 |
| 61 | CDH19 | 1 |
| 62 | CCDC144B | 1 |
| 63 | C10orf131 | 1 |
| 64 | BVES-AS1 | 1 |
| 65 | BLOC1S5-TXNDC5 | 1 |
| 66 | BCHE | 1 |
| 67 | ARHGEF18 | 1 |
| 68 | ADAMTS9-AS1 | 1 |
| 69 | ACADL | 1 |
| 70 | TRAPPC5 | 2 |
| 71 | TPGS1 | 2 |
| 72 | TMEM160 | 2 |
| 73 | SNORD38A | 2 |
| 74 | SNORD30 | 2 |
| 75 | SNHG25 | 2 |
| 76 | PRR7 | 2 |
| 77 | 2 | |
| 78 | NOXO1 | 2 |
| 79 | MIR3661 | 2 |
| 80 | LOC440311 | 2 |
| 81 | FEZF2 | 2 |
| 82 | FAM173A | 2 |
| 83 | EIF3IP1 | 2 |
| 84 | CTU1 | 2 |
| 85 | C4orf48 | 2 |
표 2에서 보는 바와 같이, 1차 선택된 제1 분자아형에 상대적으로 과발현되는 분류 유전자는 ACADL, ADAMTS9-AS1, ARHGEF18, BCHE, BLOC1S5-TXNDC5, BVES-AS1, C10orf131, CCDC144B, CDH19, CTAGE8, EPHA6, FAM133A, FAM35BP, FAM47E-STBD1, FILIP1, GAS1RR, GOLGA8K, GRIA2, GRIN2A, GTF2IP1, HCG23, HIST2H3C, HLX-AS1, HNRNPA1P33, KCTD8, KIAA0408, KIAA2022, KRT222, LGI1, LINC00504, LINC01266, LINC01352, LINC01489, LINC01537, LINGO2, LOC100507073, LOC100507387, LOC101928509, LOC101929607, LOC440434, LOC642131, LOC644838, LONRF2, MEIS1-AS2, MIR133A1HG, MIR186, MIR3911, MIR4477B, MYH8, NEXN, NLGN1, OR7E12P, PCDH10, PGM5-AS1, PGM5P3-AS1, PLCXD3, PLGLB2, PLN, RANBP3L, SCN7A, SCN9A, SEMA3E, SLITRK4, SYT4, TBC1D3L, TCEAL2, TVP23C-CDRT4, ZNF676, ZNF728이다.
한편 1차 선택된 제2 분자아형에 상대적으로 과발현되는 분류 유전자는 C4orf48, CTU1, EIF3IP1, FAM173A, FEZF2, LOC440311, MIR3661, NOXO1, PDF, PRR7, SNHG25, SNORD30, SNORD38A, TMEM160, TPGS1, TRAPPC5이다.
RNAseq 방법을 사용하여 유전체 발현을 분석하는 경우, 많은 유전자의 발현양을 동시에 측정 가능하므로 94개 유전자 패널보다 많은 유전자로 구성된 패널 적용이 가능하다. R에서 "DEseq2"패키지를 사용하여 두 아형 사이에서 차등적으로 발현된 유전자를 확인하였다. p<10-7의 통계적 유의성 수준에서 두 분자아형간에 차등적으로 발현된 4877개의 유전자가 존재하였다. 4877개의 유전자 중에서 여러 가지 방법으로 일부 유전자를 선택 조합하여 분자아형 분류기 개발이 가능하며, 일례로 표 3과 같이 두 분자아형간의 발현양의 차이가 2배이상 되는 유전자 522개를 주형으로 선택하여 분류가 가능하다. 하기 표 3의 분자아형 항목에서 1은 제1 분자아형을, 2는 제2 분자아형을 의미한다.
| 유전자 | 분자아형 | |
| 1 | ADAT3 | 2 |
| 2 | ANP32D | 2 |
| 3 | BHLHA9 | 2 |
| 4 | BOD1L2 | 2 |
| 5 | C4orf48 | 2 |
| 6 | CCDC85B | 2 |
| 7 | CDH16 | 2 |
| 8 | CLMAT3 | 2 |
| 9 | CSNK1A1L | 2 |
| 10 | CTU1 | 2 |
| 11 | DBET | 2 |
| 12 | DDC-AS1 | 2 |
| 13 | DEFA5 | 2 |
| 14 | EIF3IP1 | 2 |
| 15 | FAM173A | 2 |
| 16 | FEZF2 | 2 |
| 17 | FOXI3 | 2 |
| 18 | FRMD8P1 | 2 |
| 19 | GALR3 | 2 |
| 20 | GJD3 | 2 |
| 21 | GPR25 | 2 |
| 22 | HBA1 | 2 |
| 23 | HES4 | 2 |
| 24 | HIST1H4A | 2 |
| 25 | HIST1H4L | 2 |
| 26 | HLA-L | 2 |
| 27 | IGFBP7-AS1 | 2 |
| 28 | ITLN2 | 2 |
| 29 | KCNE1B | 2 |
| 30 | LCN15 | 2 |
| 31 | LKAAEAR1 | 2 |
| 32 | LOC101927795 | 2 |
| 33 | LOC101927972 | 2 |
| 34 | LOC101928372 | 2 |
| 35 | LOC344967 | 2 |
| 36 | LRRC26 | 2 |
| 37 | MAGEA10 | 2 |
| 38 | MESP1 | 2 |
| 39 | MIR203A | 2 |
| 40 | MIR324 | 2 |
| 41 | MIR3661 | 2 |
| 42 | MIR4449 | 2 |
| 43 | MIR4479 | 2 |
| 44 | MIR4665 | 2 |
| 45 | MIR4737 | 2 |
| 46 | MIR4767 | 2 |
| 47 | MIR6807 | 2 |
| 48 | MIR6858 | 2 |
| 49 | MIR6891 | 2 |
| 50 | MIR8075 | 2 |
| 51 | NACA2 | 2 |
| 52 | NOXO1 | 2 |
| 53 | ONECUT3 | 2 |
| 54 | PCSK1N | 2 |
| 55 | 2 | |
| 56 | PITPNM2-AS1 | 2 |
| 57 | PNMA5 | 2 |
| 58 | PRR7 | 2 |
| 59 | PRSS2 | 2 |
| 60 | PRSS56 | 2 |
| 61 | PTGER1 | 2 |
| 62 | PTTG3P | 2 |
| 63 | REG3A | 2 |
| 64 | RNA5S9 | 2 |
| 65 | RNU4-1 | 2 |
| 66 | RNU5A-1 | 2 |
| 67 | RNU5B-1 | 2 |
| 68 | RNU5E-1 | 2 |
| 69 | RNU6ATAC | 2 |
| 70 | RNY1 | 2 |
| 71 | RPL29P2 | 2 |
| 72 | RPRML | 2 |
| 73 | SBF1P1 | 2 |
| 74 | SHISAL2B | 2 |
| 75 | SKOR2 | 2 |
| 76 | SLC32A1 | 2 |
| 77 | SMARCA5-AS1 | 2 |
| 78 | SMCR5 | 2 |
| 79 | SNHG25 | 2 |
| 80 | SNORA36A | 2 |
| 81 | SNORD30 | 2 |
| 82 | SNORD38A | 2 |
| 83 | SNORD3B-2 | 2 |
| 84 | SNORD41 | 2 |
| 85 | SNORD48 | 2 |
| 86 | TMEM160 | 2 |
| 87 | TMEM238 | 2 |
| 88 | TPGS1 | 2 |
| 89 | TRAPPC5 | 2 |
| 90 | UBE2NL | 2 |
| 91 | WBP11P1 | 2 |
| 92 | ZAR1 | 2 |
| 93 | AADACL2 | 1 |
| 94 | ABCA6 | 1 |
| 95 | ABCA8 | 1 |
| 96 | ABCA9 | 1 |
| 97 | ABCB5 | 1 |
| 98 | ABI3BP | 1 |
| 99 | ACADL | 1 |
| 100 | ACSM5 | 1 |
| 101 | ACTG2 | 1 |
| 102 | ADAMTS9-AS1 | 1 |
| 103 | ADAMTS9-AS2 | 1 |
| 104 | ADAMTSL3 | 1 |
| 105 | ADCYAP1R1 | 1 |
| 106 | ADGRB3 | 1 |
| 107 | ADH1B | 1 |
| 108 | ADIPOQ | 1 |
| 109 | ADRA1A | 1 |
| 110 | AFF3 | 1 |
| 111 | AGTR1 | 1 |
| 112 | AICDA | 1 |
| 113 | ALB | 1 |
| 114 | ANGPTL1 | 1 |
| 115 | ANGPTL5 | 1 |
| 116 | ANGPTL7 | 1 |
| 117 | ANK2 | 1 |
| 118 | ANKS1B | 1 |
| 119 | ANXA8L1 | 1 |
| 120 | APOA2 | 1 |
| 121 | APOB | 1 |
| 122 | APOC3 | 1 |
| 123 | AQP4 | 1 |
| 124 | AQP8 | 1 |
| 125 | ARPP21 | 1 |
| 126 | ART4 | 1 |
| 127 | ASB5 | 1 |
| 128 | ASPA | 1 |
| 129 | ASTN1 | 1 |
| 130 | ATCAY | 1 |
| 131 | ATP1A2 | 1 |
| 132 | ATP2B2 | 1 |
| 133 | ATP2B3 | 1 |
| 134 | AVPR1B | 1 |
| 135 | B3GALT5-AS1 | 1 |
| 136 | BCHE | 1 |
| 137 | BEST4 | 1 |
| 138 | BHMT2 | 1 |
| 139 | BLOC1S5-TXNDC5 | 1 |
| 140 | BMP3 | 1 |
| 141 | BRINP3 | 1 |
| 142 | BVES | 1 |
| 143 | BVES-AS1 | 1 |
| 144 | C14orf180 | 1 |
| 145 | C1QTNF7 | 1 |
| 146 | C7 | 1 |
| 147 | C8orf88 | 1 |
| 148 | CA1 | 1 |
| 149 | CA2 | 1 |
| 150 | CA7 | 1 |
| 151 | CACNA2D1 | 1 |
| 152 | CADM2 | 1 |
| 153 | CADM3 | 1 |
| 154 | CALN1 | 1 |
| 155 | CARTPT | 1 |
| 156 | CASQ2 | 1 |
| 157 | CAVIN2 | 1 |
| 158 | CCBE1 | 1 |
| 159 | CCDC144B | 1 |
| 160 | CCDC158 | 1 |
| 161 | CCDC160 | 1 |
| 162 | CCDC169 | 1 |
| 163 | CCN5 | 1 |
| 164 | CD300LG | 1 |
| 165 | CDH10 | 1 |
| 166 | CDH19 | 1 |
| 167 | CDKN2B-AS1 | 1 |
| 168 | CDO1 | 1 |
| 169 | CHRDL1 | 1 |
| 170 | CHRM2 | 1 |
| 171 | CHST9 | 1 |
| 172 | CIDEA | 1 |
| 173 | CILP | 1 |
| 174 | CLCA4 | 1 |
| 175 | CLCNKB | 1 |
| 176 | CLDN8 | 1 |
| 177 | CLEC3B | 1 |
| 178 | CLEC4M | 1 |
| 179 | CLVS2 | 1 |
| 180 | CMA1 | 1 |
| 181 | CNGA3 | 1 |
| 182 | CNN1 | 1 |
| 183 | CNR1 | 1 |
| 184 | CNTN1 | 1 |
| 185 | CNTN2 | 1 |
| 186 | CNTNAP4 | 1 |
| 187 | COL19A1 | 1 |
| 188 | CP | 1 |
| 189 | CPEB1 | 1 |
| 190 | CPXM2 | 1 |
| 191 | CR2 | 1 |
| 192 | CRP | 1 |
| 193 | CTNNA3 | 1 |
| 194 | CTSG | 1 |
| 195 | CYP1B1 | 1 |
| 196 | DAO | 1 |
| 197 | DCLK1 | 1 |
| 198 | DDR2 | 1 |
| 199 | DES | 1 |
| 200 | DHRS7C | 1 |
| 201 | DIRAS2 | 1 |
| 202 | DPP6 | 1 |
| 203 | DPT | 1 |
| 204 | EBF2 | 1 |
| 205 | ECRG4 | 1 |
| 206 | ELAVL4 | 1 |
| 207 | EPHA5 | 1 |
| 208 | EPHA6 | 1 |
| 209 | EPHA7 | 1 |
| 210 | ERICH3 | 1 |
| 211 | EVX2 | 1 |
| 212 | FABP4 | 1 |
| 213 | FAM106A | 1 |
| 214 | FAM133A | 1 |
| 215 | FAM135B | 1 |
| 216 | FAM180B | 1 |
| 217 | FDCSP | 1 |
| 218 | FGF10 | 1 |
| 219 | FGF13-AS1 | 1 |
| 220 | FGF14 | 1 |
| 221 | FGFBP2 | 1 |
| 222 | FGG | 1 |
| 223 | FGL1 | 1 |
| 224 | FHL1 | 1 |
| 225 | FILIP1 | 1 |
| 226 | FLNC | 1 |
| 227 | FMO2 | 1 |
| 228 | FRMD6-AS2 | 1 |
| 229 | FRMPD4 | 1 |
| 230 | FUT9 | 1 |
| 231 | GABRA5 | 1 |
| 232 | GABRG2 | 1 |
| 233 | GALR1 | 1 |
| 234 | GAP43 | 1 |
| 235 | GAS1RR | 1 |
| 236 | GC | 1 |
| 237 | GCG | 1 |
| 238 | GDF6 | 1 |
| 239 | GFRA1 | 1 |
| 240 | GNAO1 | 1 |
| 241 | GPM6A | 1 |
| 242 | GPR119 | 1 |
| 243 | GPR12 | 1 |
| 244 | GPRACR | 1 |
| 245 | GRIA2 | 1 |
| 246 | GRIN2A | 1 |
| 247 | GTF2IP1 | 1 |
| 248 | GUCA2B | 1 |
| 249 | HAND1 | 1 |
| 250 | HAND2 | 1 |
| 251 | HAND2-AS1 | 1 |
| 252 | HEPACAM | 1 |
| 253 | HP | 1 |
| 254 | HPCAL4 | 1 |
| 255 | HRG | 1 |
| 256 | HRK | 1 |
| 257 | HSPB8 | 1 |
| 258 | HTR2B | 1 |
| 259 | IGSF10 | 1 |
| 260 | IGSF11 | 1 |
| 261 | IRX6 | 1 |
| 262 | ISM1 | 1 |
| 263 | KCNA1 | 1 |
| 264 | KCNB1 | 1 |
| 265 | KCNC2 | 1 |
| 266 | KCNK2 | 1 |
| 267 | KCNMA1 | 1 |
| 268 | KCNMB1 | 1 |
| 269 | KCNQ5 | 1 |
| 270 | KCNT2 | 1 |
| 271 | KCTD8 | 1 |
| 272 | KERA | 1 |
| 273 | KHDRBS2 | 1 |
| 274 | KIAA0408 | 1 |
| 275 | KIF1A | 1 |
| 276 | KRT222 | 1 |
| 277 | KRT24 | 1 |
| 278 | KRTAP13-2 | 1 |
| 279 | LCN10 | 1 |
| 280 | LDB3 | 1 |
| 281 | LEP | 1 |
| 282 | LGI1 | 1 |
| 283 | LIFR | 1 |
| 284 | LINC00504 | 1 |
| 285 | LINC00507 | 1 |
| 286 | LINC00682 | 1 |
| 287 | LINC00924 | 1 |
| 288 | LINC01266 | 1 |
| 289 | LINC01352 | 1 |
| 290 | LINC01474 | 1 |
| 291 | LINC01505 | 1 |
| 292 | LINC01697 | 1 |
| 293 | LINC01798 | 1 |
| 294 | LINC01829 | 1 |
| 295 | LINC02015 | 1 |
| 296 | LINC02023 | 1 |
| 297 | LINC02185 | 1 |
| 298 | LINC02268 | 1 |
| 299 | LINC02408 | 1 |
| 300 | LINC02544 | 1 |
| 301 | LIX1 | 1 |
| 302 | LMO3 | 1 |
| 303 | LMOD1 | 1 |
| 304 | LOC100506289 | 1 |
| 305 | LOC101928731 | 1 |
| 306 | LOC102724050 | 1 |
| 307 | LOC107986321 | 1 |
| 308 | LOC283856 | 1 |
| 309 | LOC440434 | 1 |
| 310 | LOC729558 | 1 |
| 311 | LONRF2 | 1 |
| 312 | LRAT | 1 |
| 313 | LRCH2 | 1 |
| 314 | LRRC3B | 1 |
| 315 | LRRC4C | 1 |
| 316 | LRRTM4 | 1 |
| 317 | LVRN | 1 |
| 318 | LYVE1 | 1 |
| 319 | MAB21L1 | 1 |
| 320 | MAB21L2 | 1 |
| 321 | MAGEE2 | 1 |
| 322 | MAMDC2 | 1 |
| 323 | MAPK4 | 1 |
| 324 | MASP1 | 1 |
| 325 | MEF2C-AS1 | 1 |
| 326 | MEOX2 | 1 |
| 327 | METTL24 | 1 |
| 328 | MFAP5 | 1 |
| 329 | MGAT4C | 1 |
| 330 | MGP | 1 |
| 331 | MICU3 | 1 |
| 332 | MIR133A1HG | 1 |
| 333 | MIR8071-1 | 1 |
| 334 | MMRN1 | 1 |
| 335 | MORN5 | 1 |
| 336 | MPPED2 | 1 |
| 337 | MRGPRE | 1 |
| 338 | MS4A1 | 1 |
| 339 | MS4A12 | 1 |
| 340 | MSRB3 | 1 |
| 341 | MUSK | 1 |
| 342 | MYH11 | 1 |
| 343 | MYH2 | 1 |
| 344 | MYLK | 1 |
| 345 | MYO3A | 1 |
| 346 | MYOC | 1 |
| 347 | MYOCD | 1 |
| 348 | MYOM1 | 1 |
| 349 | MYOT | 1 |
| 350 | MYT1L | 1 |
| 351 | NALCN | 1 |
| 352 | NAP1L2 | 1 |
| 353 | NBEA | 1 |
| 354 | NECAB1 | 1 |
| 355 | NEFL | 1 |
| 356 | NEFM | 1 |
| 357 | NEGR1 | 1 |
| 358 | NETO1 | 1 |
| 359 | NEUROD1 | 1 |
| 360 | NEXMIF | 1 |
| 361 | NEXN | 1 |
| 362 | NGB | 1 |
| 363 | NIBAN1 | 1 |
| 364 | NLGN1 | 1 |
| 365 | NOS1 | 1 |
| 366 | NOVA1 | 1 |
| 367 | NPR3 | 1 |
| 368 | NPTX1 | 1 |
| 369 | NPY2R | 1 |
| 370 | NRG3 | 1 |
| 371 | NRK | 1 |
| 372 | NRSN1 | 1 |
| 373 | NRXN1 | 1 |
| 374 | NSG2 | 1 |
| 375 | NTNG1 | 1 |
| 376 | NTRK3 | 1 |
| 377 | NUDT10 | 1 |
| 378 | OGN | 1 |
| 379 | OLFM3 | 1 |
| 380 | OMD | 1 |
| 381 | OTOP2 | 1 |
| 382 | OTOP3 | 1 |
| 383 | P2RX2 | 1 |
| 384 | P2RY12 | 1 |
| 385 | PAK3 | 1 |
| 386 | PAPPA2 | 1 |
| 387 | PCDH10 | 1 |
| 388 | PCDH11X | 1 |
| 389 | PCDH9 | 1 |
| 390 | PCOLCE2 | 1 |
| 391 | PCP4L1 | 1 |
| 392 | PCSK2 | 1 |
| 393 | PDZRN4 | 1 |
| 394 | PEG3 | 1 |
| 395 | PENK | 1 |
| 396 | PGM5 | 1 |
| 397 | PGM5-AS1 | 1 |
| 398 | PGM5P4-AS1 | 1 |
| 399 | PGR | 1 |
| 400 | PHOX2B | 1 |
| 401 | PI16 | 1 |
| 402 | PIK3C2G | 1 |
| 403 | PIRT | 1 |
| 404 | PKHD1L1 | 1 |
| 405 | PLAAT5 | 1 |
| 406 | PLCXD3 | 1 |
| 407 | PLD5 | 1 |
| 408 | PLIN1 | 1 |
| 409 | PLIN4 | 1 |
| 410 | PLN | 1 |
| 411 | PLP1 | 1 |
| 412 | PMP2 | 1 |
| 413 | POPDC2 | 1 |
| 414 | POU3F4 | 1 |
| 415 | PPP1R1A | 1 |
| 416 | PRDM6 | 1 |
| 417 | PRELP | 1 |
| 418 | PRG4 | 1 |
| 419 | PRIMA1 | 1 |
| 420 | PROKR1 | 1 |
| 421 | PTCHD1 | 1 |
| 422 | PTGIS | 1 |
| 423 | PTPRQ | 1 |
| 424 | PTPRZ1 | 1 |
| 425 | PYGM | 1 |
| 426 | PYY | 1 |
| 427 | RANBP3L | 1 |
| 428 | RBFOX3 | 1 |
| 429 | RBM20 | 1 |
| 430 | RELN | 1 |
| 431 | RERGL | 1 |
| 432 | RGS13 | 1 |
| 433 | RGS22 | 1 |
| 434 | RIC3 | 1 |
| 435 | RIMS4 | 1 |
| 436 | RNF150 | 1 |
| 437 | RNF180 | 1 |
| 438 | RORB | 1 |
| 439 | RSPO2 | 1 |
| 440 | SCARA5 | 1 |
| 441 | SCGN | 1 |
| 442 | SCN2B | 1 |
| 443 | SCN7A | 1 |
| 444 | SCN9A | 1 |
| 445 | SCNN1G | 1 |
| 446 | SCRG1 | 1 |
| 447 | SEMA3E | 1 |
| 448 | SERTM1 | 1 |
| 449 | SERTM2 | 1 |
| 450 | SFRP1 | 1 |
| 451 | SFRP2 | 1 |
| 452 | SFTPA1 | 1 |
| 453 | SGCG | 1 |
| 454 | SHISAL1 | 1 |
| 455 | SLC13A5 | 1 |
| 456 | SLC17A8 | 1 |
| 457 | SLC30A10 | 1 |
| 458 | SLC4A4 | 1 |
| 459 | SLC5A7 | 1 |
| 460 | SLC6A2 | 1 |
| 461 | SLC7A14 | 1 |
| 462 | SLIT2 | 1 |
| 463 | SLITRK2 | 1 |
| 464 | SLITRK3 | 1 |
| 465 | SLITRK4 | 1 |
| 466 | SMIM28 | 1 |
| 467 | SMYD1 | 1 |
| 468 | SNAP25 | 1 |
| 469 | SNAP91 | 1 |
| 470 | SORCS1 | 1 |
| 471 | SORCS3 | 1 |
| 472 | SPHKAP | 1 |
| 473 | SPIB | 1 |
| 474 | SPOCK3 | 1 |
| 475 | SST | 1 |
| 476 | ST8SIA3 | 1 |
| 477 | STMN2 | 1 |
| 478 | STMN4 | 1 |
| 479 | STON1-GTF2A1L | 1 |
| 480 | STUM | 1 |
| 481 | SV2B | 1 |
| 482 | SYNM | 1 |
| 483 | SYNPO2 | 1 |
| 484 | SYT10 | 1 |
| 485 | SYT4 | 1 |
| 486 | SYT6 | 1 |
| 487 | TACR1 | 1 |
| 488 | TAFA4 | 1 |
| 489 | TCEAL2 | 1 |
| 490 | TCEAL5 | 1 |
| 491 | TCEAL6 | 1 |
| 492 | TCF23 | 1 |
| 493 | TENM1 | 1 |
| 494 | THBS4 | 1 |
| 495 | TLL1 | 1 |
| 496 | TMEFF2 | 1 |
| 497 | TMEM100 | 1 |
| 498 | TMEM35A | 1 |
| 499 | TMIGD1 | 1 |
| 500 | TMOD1 | 1 |
| 501 | TNNT3 | 1 |
| 502 | TNS1 | 1 |
| 503 | TNXB | 1 |
| 504 | TRARG1 | 1 |
| 505 | TRDN | 1 |
| 506 | UGT2B10 | 1 |
| 507 | UGT2B4 | 1 |
| 508 | UNC80 | 1 |
| 509 | VEGFD | 1 |
| 510 | VGLL3 | 1 |
| 511 | VIT | 1 |
| 512 | VSTM2A | 1 |
| 513 | VXN | 1 |
| 514 | WSCD2 | 1 |
| 515 | XKR4 | 1 |
| 516 | ZBTB16 | 1 |
| 517 | ZDHHC22 | 1 |
| 518 | ZFHX4 | 1 |
| 519 | ZMAT4 | 1 |
| 520 | ZNF385B | 1 |
| 521 | ZNF676 | 1 |
| 522 | ZNF728 | 1 |
표 3에서 보는 바와 같이, 2차 선택된 제1 분자아형은 AADACL2, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCB5, ABI3BP, ACADL, ACSM5, ACTG2, ADAMTS9-AS1, ADAMTS9-AS2, ADAMTSL3, ADCYAP1R1, ADGRB3, ADH1B, ADIPOQ, ADRA1A, AFF3, AGTR1, AICDA, ALB, ANGPTL1, ANGPTL5, ANGPTL7, ANK2, ANKS1B, ANXA8L1, APOA2, APOB, APOC3, AQP4, AQP8, ARPP21, ART4, ASB5, ASPA, ASTN1, ATCAY, ATP1A2, ATP2B2, ATP2B3, AVPR1B, B3GALT5-AS1, BCHE, BEST4, BHMT2, BLOC1S5-TXNDC5, BMP3, BRINP3, BVES, BVES-AS1, C14orf180, C1QTNF7, C7, C8orf88, CA1, CA2, CA7, CACNA2D1, CADM2, CADM3, CALN1, CARTPT, CASQ2, CAVIN2, CCBE1, CCDC144B, CCDC158, CCDC160, CCDC169, CCN5, CD300LG, CDH10, CDH19, CDKN2B-AS1, CDO1, CHRDL1, CHRM2, CHST9, CIDEA, CILP, CLCA4, CLCNKB, CLDN8, CLEC3B, CLEC4M, CLVS2, CMA1, CNGA3, CNN1, CNR1, CNTN1, CNTN2, CNTNAP4, COL19A1, CP, CPEB1, CPXM2, CR2, CRP, CTNNA3, CTSG, CYP1B1, DAO, DCLK1, DDR2, DES, DHRS7C, DIRAS2, DPP6, DPT, EBF2, ECRG4, ELAVL4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, ERICH3, EVX2, FABP4, FAM106A, FAM133A, FAM135B, FAM180B, FDCSP, FGF10, FGF13-AS1, FGF14, FGFBP2, FGG, FGL1, FHL1, FILIP1, FLNC, FMO2, FRMD6-AS2, FRMPD4, FUT9, GABRA5, GABRG2, GALR1, GAP43, GAS1RR, GC, GCG, GDF6, GFRA1, GNAO1, GPM6A, GPR119, GPR12, GPRACR, GRIA2, GRIN2A, GTF2IP1, GUCA2B, HAND1, HAND2, HAND2-AS1, HEPACAM, HP, HPCAL4, HRG, HRK, HSPB8, HTR2B, IGSF10, IGSF11, IRX6, ISM1, KCNA1, KCNB1, KCNC2, KCNK2, KCNMA1, KCNMB1, KCNQ5, KCNT2, KCTD8, KERA, KHDRBS2, KIAA0408, KIF1A, KRT222, KRT24, KRTAP13-2, LCN10, LDB3, LEP, LGI1, LIFR, LINC00504, LINC00507, LINC00682, LINC00924, LINC01266, LINC01352, LINC01474, LINC01505, LINC01697, LINC01798, LINC01829, LINC02015, LINC02023, LINC02185, LINC02268, LINC02408, LINC02544, LIX1, LMO3, LMOD1, LOC100506289, LOC101928731, LOC102724050, LOC107986321, LOC283856, LOC440434, LOC729558, LONRF2, LRAT, LRCH2, LRRC3B, LRRC4C, LRRTM4, LVRN, LYVE1, MAB21L1, MAB21L2, MAGEE2, MAMDC2, MAPK4, MASP1, MEF2C-AS1, MEOX2, METTL24, MFAP5, MGAT4C, MGP, MICU3, MIR133A1HG, MIR8071-1, MMRN1, MORN5, MPPED2, MRGPRE, MS4A1, MS4A12, MSRB3, MUSK, MYH11, MYH2, MYLK, MYO3A, MYOC, MYOCD, MYOM1, MYOT, MYT1L, NALCN, NAP1L2, NBEA, NECAB1, NEFL, NEFM, NEGR1, NETO1, NEUROD1, NEXMIF, NEXN, NGB, NIBAN1, NLGN1, NOS1, NOVA1, NPR3, NPTX1, NPY2R, NRG3, NRK, NRSN1, NRXN1, NSG2, NTNG1, NTRK3, NUDT10, OGN, OLFM3, OMD, OTOP2, OTOP3, P2RX2, P2RY12, PAK3, PAPPA2, PCDH10, PCDH11X, PCDH9, PCOLCE2, PCP4L1, PCSK2, PDZRN4, PEG3, PENK, PGM5, PGM5-AS1, PGM5P4-AS1, PGR, PHOX2B, PI16, PIK3C2G, PIRT, PKHD1L1, PLAAT5, PLCXD3, PLD5, PLIN1, PLIN4, PLN, PLP1, PMP2, POPDC2, POU3F4, PPP1R1A, PRDM6, PRELP, PRG4, PRIMA1, PROKR1, PTCHD1, PTGIS, PTPRQ, PTPRZ1, PYGM, PYY, RANBP3L, RBFOX3, RBM20, RELN, RERGL, RGS13, RGS22, RIC3, RIMS4, RNF150, RNF180, RORB, RSPO2, SCARA5, SCGN, SCN2B, SCN7A, SCN9A, SCNN1G, SCRG1, SEMA3E, SERTM1, SERTM2, SFRP1, SFRP2, SFTPA1, SGCG, SHISAL1, SLC13A5, SLC17A8, SLC30A10, SLC4A4, SLC5A7, SLC6A2, SLC7A14, SLIT2, SLITRK2, SLITRK3, SLITRK4, SMIM28, SMYD1, SNAP25, SNAP91, SORCS1, SORCS3, SPHKAP, SPIB, SPOCK3, SST, ST8SIA3, STMN2, STMN4, STON1-GTF2A1L, STUM, SV2B, SYNM, SYNPO2, SYT10, SYT4, SYT6, TACR1, TAFA4, TCEAL2, TCEAL5, TCF23, TENM1, THBS4, TLL1, TMEFF2, TMEM100, TMEM35A, TMIGD1, TMOD1, TNNT3, TNS1, TNXB, TRARG1, TRDN, UGT2B10, UGT2B4, UNC80, VEGFD, VGLL3, VIT, VSTM2A, VXN, WSCD2, XKR4, ZBTB16, ZDHHC22, ZFHX4, ZMAT4, ZNF385B, ZNF676, ZNF728, 이다.
한편, 2차 선택된 제2 분자아형은 ADAT3, ANP32D, BHLHA9, BOD1L2, C4orf48, CCDC85B, CDH16, CLMAT3, CSNK1A1L, CTU1, DBET, DDC-AS1, DEFA5, EIF3IP1, FAM173A, FEZF2, FOXI3, FRMD8P1, GALR3, GJD3, GPR25, HBA1, HES4, HIST1H4A, HIST1H4L, HLA-L, IGFBP7-AS1, ITLN2, KCNE1B, LCN15, LKAAEAR1, LOC101927795, LOC101927972, LOC101928372, LOC344967, LRRC26, MAGEA10, MESP1, MIR203A, MIR324, MIR3661, MIR4449, MIR4479, MIR4665, MIR4737, MIR4767, MIR6807, MIR6858, MIR6891, MIR8075, NACA2, NOXO1, ONECUT3, PCSK1N, PDF, PITPNM2-AS1, PNMA5, PRR7, PRSS2, PRSS56, PTGER1, PTTG3P, REG3A, RNA5S9, RNU4-1, RNU5A-1, RNU5B-1, RNU5E-1, RNU6ATAC, RNY1, RPL29P2, RPRML, SBF1P1, SHISAL2B, SKOR2, SLC32A1, SMARCA5-AS1, SMCR5, SNHG25, SNORA36A, SNORD30, SNORD38A, SNORD3B-2, SNORD41, SNORD48, TMEM160, TMEM238, TPGS1, TRAPPC5, UBE2NL, WBP11P1, ZAR1 이다.
주목할 만한 것은, 분류기 유전자 주형은 유사 유전자, miRNA 및 비코딩 유전자를 포함하는데, 이는 일반적으로 이러한 유형의 분석에서 제외되므로, 강력한 아형 분류기가 지금까지 보고되지 않은 이유를 설명할 수 있다.
[준비예 11] 새로 발견된 분자아형에 대한 분류기 개발(2)
분류기 유전자 주형의 다른 가능한 버전을 확인하기 위하여, PAM 분석에 사용된 임계 값에 따라, 유사한 주요 기여 유전자를 갖는 약간 다른 주형 유전자 목록을 찾았다. 이러한 주형 유전자는 유사한 임상적 유용성과 함께 사용할 수 있다. 표 4 내지 표 7은 각각 1차 또는 2차 선택된 유전자 주형을 대체할 수 있는 주형이다. 하기 표 4 내지 표 7의 분자아형 항목에서 1은 제1 분자아형을, 2는 제2 분자아형을 의미한다.
| 유전자 | 분자아형 | |
| 1 | GTF2IP1 | 2 |
| 2 | TBC1D3L | 2 |
| 3 | MIR4477B | 2 |
| 5 | BLOC1S5-TXNDC5 | 2 |
| 6 | HIST2H3C | 2 |
| 7 | CTAGE8 | 2 |
| 8 | HNRNPA1P33 | 2 |
| 9 | LOC440434 | 2 |
| 10 | GOLGA8K | 2 |
| 11 | TMEM160 | 1 |
| 12 | FEZF2 | 1 |
| 13 | C10orf131 | 2 |
| 14 | TRAPPC5 | 1 |
| 15 | KRT222 | 2 |
| 16 | ACADL | 2 |
| 17 | LOC101929607 | 2 |
| 18 | SNHG25 | 1 |
| 19 | SNORD38A | 1 |
| 20 | LOC644838 | 2 |
| 21 | KIAA0408 | 2 |
| 22 | TCEAL2 | 2 |
| 23 | C4orf48 | 1 |
| 24 | LOC642131 | 2 |
| 25 | PLGLB2 | 2 |
| 26 | FAM47E-STBD1 | 2 |
| 27 | MIR186 | 2 |
| 28 | ADAMTS9-AS1 | 2 |
| 29 | TVP23C-CDRT4 | 2 |
| 30 | PGM5-AS1 | 2 |
| 31 | SLITRK4 | 2 |
| 32 | MIR3661 | 1 |
| 33 | SEMA3E | 2 |
| 34 | ZNF676 | 2 |
| 35 | PRR7 | 1 |
| 36 | PGM5P3-AS1 | 2 |
| 37 | KIAA2022 | 2 |
| 38 | LONRF2 | 2 |
| 39 | PLCXD3 | 2 |
| 40 | NLGN1 | 2 |
| 41 | LOC440311 | 1 |
| 42 | EPHA6 | 2 |
| 43 | LOC100507387 | 2 |
| 44 | 1 | |
| 45 | GRIN2A | 2 |
| 46 | LOC105369187 | 2 |
| 47 | LINC01537 | 2 |
| 48 | EIF3IP1 | 1 |
| 49 | FAM35BP | 2 |
| 50 | BCHE | 2 |
| 51 | OPA1-AS1 | 2 |
| 52 | TPGS1 | 1 |
| 53 | GAS1RR | 2 |
| 54 | NOL12 | 2 |
| 55 | LINC01266 | 2 |
| 56 | LINC00504 | 2 |
| 57 | COL25A1 | 2 |
| 58 | LOC101928509 | 2 |
| 59 | SNORD30 | 1 |
| 60 | ATP2B2 | 2 |
| 61 | NOXO1 | 1 |
| 62 | MIR4449 | 1 |
| 63 | LINC01489 | 2 |
| 64 | FRMPD4 | 2 |
| 65 | LINC00670 | 2 |
| 66 | CCDC158 | 2 |
| 67 | HCG23 | 2 |
| 68 | CTU1 | 1 |
| 69 | AGTR1 | 2 |
| 70 | LOC102467147 | 2 |
| 71 | FAM173A | 1 |
| 72 | GOLGA8N | 2 |
| 73 | PCDH10 | 2 |
| 74 | MIR3911 | 2 |
| 75 | TICAM2 | 2 |
| 76 | LGI1 | 2 |
| 77 | MYOC | 2 |
| 78 | SCN7A | 2 |
| 79 | MEF2C-AS1 | 2 |
| 80 | SNORD3A | 2 |
| 82 | KCNQ5 | 2 |
| 83 | CCL16 | 2 |
| 84 | NEXN | 2 |
| 85 | MYH8 | 2 |
| 86 | LOC100507073 | 2 |
| 87 | SIAH3 | 2 |
| 90 | GRAPL | 2 |
| 92 | FILIP1 | 2 |
| 유전자 | 분자아형 | |
| 1 | GTF2IP1 | 2 |
| 2 | TBC1D3L | 2 |
| 3 | MIR4477B | 2 |
| 5 | BLOC1S5-TXNDC5 | 2 |
| 6 | HIST2H3C | 2 |
| 7 | CTAGE8 | 2 |
| 8 | HNRNPA1P33 | 2 |
| 9 | LOC440434 | 2 |
| 10 | GOLGA8K | 2 |
| 11 | TMEM160 | 1 |
| 12 | FEZF2 | 1 |
| 13 | C10orf131 | 2 |
| 14 | TRAPPC5 | 1 |
| 15 | KRT222 | 2 |
| 16 | ACADL | 2 |
| 17 | LOC101929607 | 2 |
| 18 | SNHG25 | 1 |
| 19 | SNORD38A | 1 |
| 20 | LOC644838 | 2 |
| 21 | KIAA0408 | 2 |
| 22 | TCEAL2 | 2 |
| 23 | C4orf48 | 1 |
| 24 | LOC642131 | 2 |
| 25 | PLGLB2 | 2 |
| 26 | FAM47E-STBD1 | 2 |
| 27 | MIR186 | 2 |
| 28 | ADAMTS9-AS1 | 2 |
| 29 | TVP23C-CDRT4 | 2 |
| 30 | PGM5-AS1 | 2 |
| 31 | SLITRK4 | 2 |
| 32 | MIR3661 | 1 |
| 33 | SEMA3E | 2 |
| 34 | ZNF676 | 2 |
| 35 | PRR7 | 1 |
| 36 | PGM5P3-AS1 | 2 |
| 37 | KIAA2022 | 2 |
| 38 | LONRF2 | 2 |
| 39 | PLCXD3 | 2 |
| 40 | NLGN1 | 2 |
| 41 | LOC440311 | 1 |
| 42 | EPHA6 | 2 |
| 43 | LOC100507387 | 2 |
| 44 | 1 | |
| 45 | GRIN2A | 2 |
| 46 | LOC105369187 | 2 |
| 47 | LINC01537 | 2 |
| 48 | EIF3IP1 | 1 |
| 49 | FAM35BP | 2 |
| 50 | BCHE | 2 |
| 51 | OPA1-AS1 | 2 |
| 52 | TPGS1 | 1 |
| 53 | GAS1RR | 2 |
| 54 | NOL12 | 2 |
| 55 | LINC01266 | 2 |
| 56 | LINC00504 | 2 |
| 57 | COL25A1 | 2 |
| 58 | LOC101928509 | 2 |
| 59 | SNORD30 | 1 |
| 60 | ATP2B2 | 2 |
| 61 | NOXO1 | 1 |
| 62 | MIR4449 | 1 |
| 63 | LINC01489 | 2 |
| 64 | FRMPD4 | 2 |
| 65 | LINC00670 | 2 |
| 66 | CCDC158 | 2 |
| 67 | HCG23 | 2 |
| 68 | CTU1 | 1 |
| 69 | AGTR1 | 2 |
| 70 | LOC102467147 | 2 |
| 71 | FAM173A | 1 |
| 72 | GOLGA8N | 2 |
| 73 | PCDH10 | 2 |
| 74 | MIR3911 | 2 |
| 75 | TICAM2 | 2 |
| 76 | LGI1 | 2 |
| 77 | MYOC | 2 |
| 78 | SCN7A | 2 |
| 79 | MEF2C-AS1 | 2 |
| 80 | SNORD3A | 2 |
| 81 | LCN10 | 2 |
| 82 | KCNQ5 | 2 |
| 83 | CCL16 | 2 |
| 84 | NEXN | 2 |
| 85 | MYH8 | 2 |
| 86 | LOC100507073 | 2 |
| 87 | SIAH3 | 2 |
| 88 | CCDC85B | 1 |
| 89 | MIR133A1HG | 2 |
| 90 | GRAPL | 2 |
| 91 | SFTPA1 | 2 |
| 92 | FILIP1 | 2 |
| 93 | ADGRB3 | 2 |
| 94 | CCDC144B | 2 |
| 95 | SYT4 | 2 |
| 96 | BVES-AS1 | 2 |
| 97 | CFHR1 | 2 |
| 98 | RAB6C | 2 |
| 99 | ADAT3 | 1 |
| 100 | SPOCK3 | 2 |
| 101 | CTAGE9 | 2 |
| 102 | SLC35F4 | 2 |
| 103 | SEMA3D | 2 |
| 104 | GLUD1P7 | 2 |
| 105 | GRIA2 | 2 |
| 106 | KCTD8 | 2 |
| 107 | LINC01352 | 2 |
| 108 | MEIS1-AS2 | 2 |
| 109 | MROH7-TTC4 | 2 |
| 110 | MIR4668 | 2 |
| 111 | LOC729558 | 2 |
| 112 | OR7E12P | 2 |
| 113 | RANBP3L | 2 |
| 114 | SCN9A | 2 |
| 115 | EIF1AX-AS1 | 2 |
| 116 | FGF13-AS1 | 2 |
| 117 | ZNF727 | 2 |
| 118 | LOC102724663 | 2 |
| 119 | LOC283856 | 2 |
| 120 | BRDT | 2 |
| 121 | SGCG | 2 |
| 122 | SLC26A5 | 2 |
| 123 | TCEAL6 | 2 |
| 124 | LINGO2 | 2 |
| 125 | LRRC3B | 2 |
| 126 | PLN | 2 |
| 127 | CCDC54 | 2 |
| 128 | FOXI3 | 1 |
| 129 | CFHR3 | 2 |
| 130 | ANKRD20A1 | 2 |
| 131 | ARHGEF18 | 2 |
| 132 | EPHA5 | 2 |
| 133 | MIR6858 | 1 |
| 134 | ZCCHC5 | 2 |
| 135 | ZNF728 | 2 |
| 136 | KCNB1 | 2 |
| 137 | ZNF157 | 2 |
| 138 | LOC283683 | 2 |
| 139 | LOC100129216 | 2 |
| 140 | SLITRK2 | 2 |
| 141 | TCEAL5 | 2 |
| 142 | CLVS2 | 2 |
| 143 | C11orf88 | 2 |
| 144 | FAM133A | 2 |
| 145 | CDH19 | 2 |
| 146 | MORN5 | 2 |
| 147 | RBAK-RBAKDN | 2 |
| 148 | ZEB2-AS1 | 2 |
| 149 | ST3GAL6-AS1 | 2 |
| 150 | NRG3 | 2 |
| 151 | LEP | 2 |
| 152 | ANO3 | 2 |
| 153 | PGM5P3-AS1.1 | 2 |
| 154 | HLX-AS1 | 2 |
| 155 | LINC01505 | 2 |
| 156 | MACC1-AS1 | 2 |
| 157 | RALGAPA1P1 | 2 |
| 158 | MIR103A2 | 2 |
| 159 | DDC-AS1 | 1 |
| 160 | LOC101927588 | 2 |
| 161 | TMEM238 | 1 |
| 162 | HSPE1-MOB4 | 2 |
| 163 | GDF5 | 2 |
| 164 | BOLL | 2 |
| 165 | LINC01449 | 2 |
| 166 | GAP43 | 2 |
| 167 | LOC102724050 | 2 |
| 168 | FGF10-AS1 | 2 |
| 169 | TGFB2-AS1 | 2 |
| 170 | LINC01474 | 2 |
| 171 | GJD4 | 2 |
| 172 | LOC100506289 | 2 |
| 173 | C6orf58 | 2 |
| 174 | CIDEB | 2 |
| 175 | FRMD6-AS2 | 2 |
| 176 | USP32P2 | 2 |
| 177 | VGLL3 | 2 |
| 178 | LINC00862 | 2 |
| 179 | MUM1L1 | 2 |
| 180 | NKAPL | 2 |
| 181 | DPYS | 2 |
| 182 | SNURF | 2 |
| 183 | HFM1 | 2 |
| 184 | PDZRN4 | 2 |
| 185 | MIR8075 | 1 |
| 186 | SCRG1 | 2 |
| 187 | LOC101929595 | 2 |
| 189 | SLITRK3 | 2 |
| 190 | NUDT10 | 2 |
| 191 | LOC105373878 | 2 |
| 192 | PGP | 1 |
| 193 | SORCS3 | 2 |
| 194 | DBIL5P2 | 2 |
| 195 | SPECC1L-ADORA2A | 2 |
| 196 | MIR8071-1 | 2 |
| 197 | NDUFB8 | 2 |
| 199 | CNTN6 | 2 |
| 200 | CCBE1 | 2 |
| 201 | ACSM5 | 2 |
| 203 | HES4 | 1 |
| 204 | ASTN1 | 2 |
| 205 | PMP2 | 2 |
| 206 | EEF1G | 2 |
| 207 | ANGPTL1 | 2 |
| 209 | GALR1 | 2 |
| 210 | CNTN1 | 2 |
| 211 | SYT16 | 2 |
| 212 | MYH2 | 2 |
| 213 | MUSTN1 | 2 |
| 214 | MIR519A2 | 2 |
| 215 | ENDOG | 1 |
| 216 | LOC440895 | 2 |
| 217 | LOC102724488 | 2 |
| 218 | MIR3149 | 2 |
| 219 | RBM27 | 2 |
| 220 | LOC441666 | 2 |
| 221 | COMTD1 | 1 |
| 222 | ABCB5 | 2 |
| 223 | SOGA3.1 | 2 |
| 224 | ZNF747 | 2 |
| 225 | RAET1E-AS1.1 | 1 |
| 227 | IL12A-AS1 | 2 |
| 228 | MIR325HG | 2 |
| 229 | ADRA1A | 2 |
| 232 | NRXN1 | 2 |
| 233 | LRRC26 | 1 |
| 236 | CELF4 | 2 |
| 237 | CCDC144A | 2 |
| 238 | SYNPO2 | 2 |
| 239 | ZNF771 | 1 |
| 240 | KLF17 | 2 |
| 242 | SFTA1P | 2 |
| 243 | ZSCAN23 | 2 |
| 244 | CYP8B1 | 2 |
| 245 | CASQ2 | 2 |
| 247 | MYH11 | 2 |
| 248 | PRH1-PRR4 | 2 |
| 249 | GPR21 | 2 |
| 253 | MIR573 | 2 |
| 255 | SPAG6 | 2 |
| 257 | MIR4665 | 1 |
| 261 | LOC101926940 | 2 |
| 262 | ST8SIA3 | 2 |
| 265 | PALM2.1 | 2 |
| 269 | LOC101929095 | 2 |
| 270 | GOLGA8R | 2 |
| 272 | MIR659 | 2 |
| 276 | MIR4645 | 2 |
| 282 | RIC3 | 2 |
| 285 | TMEFF2 | 2 |
| 289 | AKAP12 | 2 |
| 303 | ABCA9 | 2 |
| 유전자 | 분자아형 | |
| 1 | GTF2IP1 | 2 |
| 2 | TBC1D3L | 2 |
| 3 | MIR4477B | 2 |
| 5 | BLOC1S5-TXNDC5 | 2 |
| 6 | HIST2H3C | 2 |
| 7 | CTAGE8 | 2 |
| 8 | HNRNPA1P33 | 2 |
| 9 | LOC440434 | 2 |
| 10 | GOLGA8K | 2 |
| 11 | TMEM160 | 1 |
| 12 | FEZF2 | 1 |
| 13 | C10orf131 | 2 |
| 14 | TRAPPC5 | 1 |
| 15 | KRT222 | 2 |
| 16 | ACADL | 2 |
| 17 | LOC101929607 | 2 |
| 18 | SNHG25 | 1 |
| 19 | SNORD38A | 1 |
| 20 | LOC644838 | 2 |
| 21 | KIAA0408 | 2 |
| 22 | TCEAL2 | 2 |
| 23 | C4orf48 | 1 |
| 24 | LOC642131 | 2 |
| 25 | PLGLB2 | 2 |
| 26 | FAM47E-STBD1 | 2 |
| 27 | MIR186 | 2 |
| 28 | ADAMTS9-AS1 | 2 |
| 29 | TVP23C-CDRT4 | 2 |
| 30 | PGM5-AS1 | 2 |
| 31 | SLITRK4 | 2 |
| 32 | MIR3661 | 1 |
| 33 | SEMA3E | 2 |
| 34 | ZNF676 | 2 |
| 35 | PRR7 | 1 |
| 36 | PGM5P3-AS1 | 2 |
| 37 | KIAA2022 | 2 |
| 38 | LONRF2 | 2 |
| 39 | PLCXD3 | 2 |
| 40 | NLGN1 | 2 |
| 41 | LOC440311 | 1 |
| 42 | EPHA6 | 2 |
| 43 | LOC100507387 | 2 |
| 44 | 1 | |
| 45 | GRIN2A | 2 |
| 46 | LOC105369187 | 2 |
| 47 | LINC01537 | 2 |
| 50 | BCHE | 2 |
| 51 | OPA1-AS1 | 2 |
| 52 | TPGS1 | 1 |
| 57 | COL25A1 | 2 |
| 66 | CCDC158 | 2 |
| 68 | CTU1 | 1 |
| 71 | FAM173A | 1 |
| 유전자 | 분자아형 | |
| 1 | GTF2IP1 | 2 |
| 2 | TBC1D3L | 2 |
| 4 | MIR4477B | 2 |
| 5 | BLOC1S5-TXNDC5 | 2 |
| 6 | HIST2H3C | 2 |
| 7 | CTAGE8 | 2 |
| 8 | HNRNPA1P33 | 2 |
| 9 | GOLGA8K | 2 |
| 10 | LOC440434 | 2 |
| 11 | TMEM160 | 1 |
| 12 | KRT222 | 2 |
| 13 | TRAPPC5 | 1 |
| 14 | C10orf131 | 2 |
| 15 | FEZF2 | 1 |
| 16 | LOC101929607 | 2 |
| 17 | SNHG25 | 1 |
| 18 | SNORD38A | 1 |
| 19 | ACADL | 2 |
| 20 | LOC642131 | 2 |
| 21 | C4orf48 | 1 |
| 22 | PLGLB2 | 2 |
| 23 | SEMA3E | 2 |
| 24 | PGM5-AS1 | 2 |
| 25 | PLCXD3 | 2 |
| 26 | ZNF676 | 2 |
| 27 | LOC644838 | 2 |
| 28 | KIAA0408 | 2 |
| 29 | TCEAL2 | 2 |
| 30 | PGM5P3-AS1 | 2 |
| 31 | FAM47E-STBD1 | 2 |
| 32 | SLITRK4 | 2 |
| 33 | ADAMTS9-AS1 | 2 |
| 34 | MIR186 | 2 |
| 35 | TVP23C-CDRT4 | 2 |
| 36 | LOC100507387 | 2 |
| 37 | KIAA2022 | 2 |
| 38 | LONRF2 | 2 |
| 39 | MIR3661 | 1 |
| 40 | PRR7 | 1 |
| 41 | NLGN1 | 2 |
| 42 | GAS1RR | 2 |
| 43 | FAM35BP | 2 |
| 44 | LOC440311 | 1 |
| 45 | 1 | |
| 46 | LINC01266 | 2 |
| 47 | EIF3IP1 | 1 |
| 48 | LINC01537 | 2 |
| 49 | GRIN2A | 2 |
| 50 | SNORD30 | 1 |
| 51 | LOC105369187 | 2 |
| 52 | EPHA6 | 2 |
| 53 | LINC01489 | 2 |
| 54 | TPGS1 | 1 |
| 55 | BCHE | 2 |
| 56 | LGI1 | 2 |
| 57 | OPA1-AS1 | 2 |
| 58 | MYOC | 2 |
| 59 | CCDC144B | 2 |
| 60 | NEXN | 2 |
| 61 | FAM173A | 1 |
| 62 | CTU1 | 1 |
| 63 | SCN7A | 2 |
| 64 | LINC00504 | 2 |
| 65 | SYT4 | 2 |
| 66 | LOC100507073 | 2 |
| 67 | ATP2B2 | 2 |
| 68 | NOL12 | 2 |
| 69 | MIR133A1HG | 2 |
| 70 | COL25A1 | 2 |
| 71 | BVES-AS1 | 2 |
| 72 | MYH8 | 2 |
| 73 | FRMPD4 | 2 |
| 74 | SPOCK3 | 2 |
| 76 | FILIP1 | 2 |
| 77 | MIR4449 | 1 |
| 78 | LOC102467147 | 2 |
| 79 | KCNQ5 | 2 |
| 80 | MEF2C-AS1 | 2 |
| 81 | LINC01352 | 2 |
| 82 | HCG23 | 2 |
| 83 | CCDC158 | 2 |
| 84 | LINC00670 | 2 |
| 85 | CCDC85B | 1 |
| 86 | PCDH10 | 2 |
| 87 | CFHR1 | 2 |
| 88 | TICAM2 | 2 |
| 89 | KCTD8 | 2 |
| 90 | NOXO1 | 1 |
| 91 | GRIA2 | 2 |
| 92 | ADGRB3 | 2 |
| 93 | OR7E12P | 2 |
| 94 | ZNF727 | 2 |
| 96 | GOLGA8N | 2 |
| 97 | MIR4668 | 2 |
| 99 | AGTR1 | 2 |
| 101 | SCN9A | 2 |
[준비예 12] 새로 발견된 분자아형에 대한 분류기 개발(3)
또한, 하기 표 8은 제1 분자아형을, 표 9는 제2 분자아형에 해당하는 유전자 아형을 대체할 수 있는 주형이다.
| 순번 | 유전자 | Ensembl | 단백질 | 동의어 |
| 1 | PMP2 | ENSG00000087245 | 미엘린 P2 단백질 (Myelin P2 protein) |
FABP8, M-FABP, MP2, P2, peripheral myelin protein 2, Myelin P2 protein, CMT1G |
| 2 | AGTR1 | ENSG00000144891 | 안지오텐신 II 수용체 유형 1(Angiotensin II receptor type 1) | AG2S, AGTR1B, AT1, AT1AR, AT1B, AT1BR, AT1R, AT2R1, HAT1R |
| 3 | PLCXD3 | ENSG00000182836 | PI-PLC X 도메인 함유 단백질 3 (PI-PLC X domain-containing protein 3) |
Phosphatidylinositol Specific Phospholipase C X Domain Containing 3, Phosphatidylinositol-Specific Phospholipase C, X Domain Containing, PLCXD3 |
| 4 | ARHGAP26-AS1 | ENSG00000226272 | - | ARHGAP26 Antisense RNA 1, NONHSAG041808.2 91, HSALNG0045520, ENSG00000226272 |
| 5 | TCEAL6 | ENSG00000204071 | 전사 연장 인자 A (SII)-유사 6 (Transcription elongation factor A (SII)-like 6) |
Transcription Elongation Factor S-II Protein-Like 6, Transcription Elongation Factor A Protein-Like 6, Transcription Elongation Factor A (SII)-Like 6, TCEA-Like Protein 6, WEX2, Transcription Elongation Factor A (SII)-Like 3, Tceal3 |
| 6 | ANKRD1 | ENSG00000148677 | 안키린 반복 도메인 함유 단백질 1 (Ankyrin repeat domain-containing protein 1) |
Ankyrin Repeat Domain 1, CARP, Ankyrin Repeat Domain 1 (Cardiac Muscle), Cytokine-Inducible Gene C-193 Protein, Cytokine-Inducible Nuclear Protein, Cardiac Ankyrin Repeat Protein, C-193, CVARP, MCARP, ALRP, Epididymis Secretory Sperm Binding Protein, Liver Ankyrin Repeat Domain 1, BA320F15.2, ANKRD1, HA1A2, C193 |
| 순번 | 유전자 | Ensembl | 단백질 | 동의어 |
| 1 | PGP | ENSG00000184207 | P-당단백질 1 (P-glycoprotein 1) |
ABCB1, ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, PGY1, ATP binding cassette subfamily B member 1, P-glycoprotein, P-gp |
| 2 | SLC26A3 | ENSG00000091138 | 염소 음이온 교환기 (Chloride anion exchanger) |
CLD, DRA, solute carrier family 26 member 3 |
| 3 | HIST1H4C | ENSG00000197061 | 히스톤 H4 (Histone H4) |
H4C3, H4/g, H4FG, dJ221C16.1, histone cluster 1, H4c, histone cluster 1 H4 family member c, H4 clustered histone 3, H4C5, H4C4, H4C9, H4C12, H4-16, H4C13, H4C11, H4C1, H4C14, H4C15, H4C8, H4C6, H4C2 |
| 4 | SNORD69 | ENSG00000212452 | - | snoRNA HBII-210, RF00574 |
| 5 | RUVBL2 | ENSG00000183207 | RuB-1 유사 2 (RuvB-like 2) |
ECP51, INO80J, REPTIN, RVB2, TIH2, TIP48, TIP49B, CGI-46, ECP-51, TAP54-beta, RuvB like AAA ATPase 2 |
| 6 | RAB19 | ENSG00000146955 | Ras 관련 단백질 Rab-19 (Ras-related protein Rab-19) |
Member RAS Oncogene Family, RAB19B, GTP-Binding Protein RAB19B |
| 7 | HIST2H2AC | ENSG00000184260 | 히스톤 H2A 유형2-C (Histone H2A type 2-C) |
H2AC20, H2A, H2A-GL101, H2A/q, H2AFQ, histone cluster 2, H2ac, histone cluster 2 H2A family member c, H2A clustered histone 20 |
[실험예 1] 새로 개발된 분자아형 분류기의 임상적 유용성 검증(1)
도 7 및 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 연세 암병원 230명 직장암 환자의 RNAseq 분류 데이터를 나타낸 것이다.
연세 암병원에서 치료 한 230명의 직장암 환자의 전처리 생검 표본을 분류하기 위해 최근접 주형 예측(Nearest Template Prediction; NTP) 방법을 사용하였다. 아래 표 9는 1차로 선택된 94개의 유전자군에 의해 분류된 분자아형과 수술 전 화학방사선 요법에 대한 반응의 연관성을 나타낸 것이다.
| 제1 분자아형 | 제2 분자아형 | 합계 | |
| 불완전관해 | 33 | 48 | 81 |
| 완전관해 | 6 (15.4%) | 26 (35.1%) | 32 (28.3%) |
| 합계 | 39 | 74 | 113 |
1차로 선택된 94개의 유전자군을 NTP 방법으로 적용하여 직장암 환자 230명을 분류하였다. 113명은 신빙성 있게 분류가 되었으며(false discovery rate <0.2), 97명은 정확한 분류가 불가능하였다. 분류 가능한 115명 중 제1 분자아형의 완전 관해율은 15.4% (39명 중 6명)인 반면, 제2 분자아형의 완전 관해율은 35.1%(74명 중 26명)로 2배 이상 높았다(chi-squared = 3.98, p = 0.046).
도 7은 1차로 선택된 유전자군에 의해 분류된 아형에 따른 환자의 무병생존율(Disease-free survival; DFS)를 나타낸 것이다. 낮은 완전 관해율과의 연관성으로부터 예상되는 바와 같이, 제1 분자아형 (prediction = 1)의 경우 제2 분자아형(prediction = 2)보다 더 나쁜 DFS와 관련되었다(p = 0.0023).
아래 표 11은 2차로 선택된 522개의 유전자군에 의해 분류된 아형과 수술 전 화학방사선 요법에 대한 반응의 연관성을 나타낸 것이다.
| 제1 분자아형 | 제2 분자아형 | 합계 | |
| 불완전관해 | 57 | 78 | 135 |
| 완전관해 | 6 (9.5%) | 45 (36.6%) | 51 |
| 합계 | 63 (33.9%) | 123 (66.1%) | 186 |
2차로 선택된 522개의 유전자군을 NTP 방법으로 적용하여 직장암 환자 230명을 분류하였다. 186명은 신빙성 있게 분류가 되었으며(false discovery rate <0.2), 44명은 정확한 분류가 불가능하였다. 분류 가능한 186명 중 제1 분자아형의 완전 관해율은 9.5%(63명 중 6명)인 반면, 제2 분자아형의 완전 관해율은 36.6%(123명 중 45명)로 2배 이상 높았다(chi-squared = 14.0, p = 0.0002).
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른, 2차로 선택된 유전자군에 의해 분류된 아형에 따른 환자의 무병생존율(Disease-free survival; DFS)를 나타낸 것이다. 낮은 완전 관해율과의 연관성으로부터 예상되는 바와 같이, 제1 분자아형 (prediction = 1)의 경우 제2 분자아형(prediction = 2)보다 더 나쁜 DFS와 관련되었다(p = 0.0015).
[실험예 2] 새로 개발된 분자아형 분류기의 임상적 유용성 검증(2)
수술 전 화학 방사선 요법 후 수술시 상기 표 8의 제1 분자아형 및 상기 표 9의 제2 분자아형에 따른 직장암 예후 예측 능력을 확인하여 도 9 (무병생존율) 및 도 10 (생존율)에서와 같이 나타내었다. 단, 상기 검증은 전체환자 코호트(N=230)에 대하여 실시하였다.
도 8 및 도 9에서 나타난 것처럼, 제1 분자아형에 해당하는 경우, 제2 분자아형에 해당하는 경우보다 수술 전 화학 방사선 요법 후 수술 시 무병생존율 및 생존율이 낮은 것을 확인하였는 바, 상기 도 8 및 도 9의 분자아형을 확인할 경우 직장암 치료 후 예후 예측 능력이 뛰어남을 알 수 있었다.
[실험예 3] 분자아형 및 병리학적 특성에 따른 치료 시작전 직장암 환자의 예후 예측 능력 확인
직장암의 진단은 작은 조직 생검을 이용한 병리 검사 및 CT-MRI 등 방사선진단법에 의해 이루어 지므로 치료 시작전에 환자의 예후를 예측하기는 쉽지 않다. 표 12는 치료시작전에 시행 또는 측정할 수 있는 후보 예후 인자들을 대상으로 시행한 단변수 및 다변수 분석(multivariate analysis) 결과를 표시한것이다. cN_stage는 임상적으로 판단한 림프절 전이 정도, cT_stage는 임상적으로 판단한 종양의 크기 정도이다. 표 12에서 OR은 오즈비, CI은 신뢰구간을 의미한다.
분석 결과는 명확히 분자아형 만이 치료 시작전 환자의 예후를 예측할 수 있음을 보여준다 (p<0.001). 이는 분자아형에 임상적으로 매우 중요한 의미를 부여한다. 최근 직장암의 치료는 수술전에 모든 가능한 치료를 시행하는 total neoadjuvant therapy (TNT) 방법으로 전환 중이다. 이경우 예측되는 환자의 예후에 따라 다른 치료제를 고려할 수 있다. 즉, 제 1 분자아형인 경우 좀더 강력한 치료를 고려할 수 있어서, 분자아형은 개발중인 신약 임상시험 대상군을 판별하는데 중요한 역할을 할 수 있다.
| 예후 | 변수 | 카테고리 | 단변수 통계분석 | 다변수 통계분석 | ||||
| OR | 95% CI | P | OR | 95% CI | P | |||
| 무병 생존률 |
cT_stage | continuous | 0.86 | 0.49 tp 1.58 | 0.629 | 0.77 | 0.39 to 1.50 | 0.442 |
| cN_stage | continuous | 1.28 | 0.81 to 2.0 | 0.288 | 1.41 | 0.87 to 2.26 | 0.159 | |
| 연령 | >60 vs <=60 (ref) | 1.01 | 0.57 to 1.77 | 0.980 | 1.04 | 0.58 to 1.85 | 0.894 | |
| 성별 | male vs female (ref) | 0.84 | 0.47 to 1.50 | 0.547 | 0.77 | 0.43 to 1.41 | 0.402 | |
| 분자아형 | 1 vs 2 (ref) | 2.4 | 1.38 to 4.19 | 0.002 | 2.51 | 1.43 to 4.41 | 0.001 | |
| 전체 생존률 |
cT_stage | continuous | 1.06 | 0.54 to 2.08 | 0.860 | 1.06 | 0.51 to 2.21 | 0.863 |
| cN_stage | continuous | 1.25 | 0.77 to 2.04 | 0.373 | 1.27 | 0.76 to 2.13 | 0.355 | |
| 연령 | >60 vs <=60 (ref) | 1.21 | 0.66 to 2.21 | 0.534 | 1.22 | 0.66 to 2.27 | 0.521 | |
| 성별 | male vs female (ref) | 0.77 | 0.41 tp 1.44 | 0.415 | 0.74 | 0.39 to 1.42 | 0.368 | |
| 분자아형 | 1 vs 2 (ref) | 1.88 | 1.03 to 3.43 | 0.039 | 1.95 | 1.07 to 3.57 | 0.030 | |
[실험예 4] 분자아형 및 병리학적 특성에 따른 선행화학 방사선 치료 후 직장암 환자의 예후 예측 능력 확인
표 13은 직장암 환자의 선행화학방사선 치료 및 수술 후에 환자의 예후를 판단하기 위해 사용될 수 있는 후보 인자들과 분자아형간의 상관 관계를 조사한 결과이다. 분자아형은 치료후 암의 크기 정도 (ypT stage), 완전 관해 여부 (pCR) 와는 통계적으로 유의하게 상관 관계가 있지만 (제 1 분자아형인 경우 크기가 크고 완전 관해율이 낮음), 림프절 전이 정도 (ypN stage), 환자의 연령 및 성별과는 관계가 없음을 보여준다.
| 분류 | 범주 | 제1 분자아형 (EMT subtype) |
제2 분자아형 (MYC subtype) |
카이제곱값 | P값 |
| ypT | T0 | 6 | 45 | 20.288 | 0.0000438 |
| T1 | 0 | 3 | |||
| T2 | 15 | 15 | |||
| T3 | 41 | 55 | |||
| T4 | 1 | 5 | |||
| ypN | N0 | 41 | 90 | 3.7365 | 0.1544 |
| N1 | 17 | 19 | |||
| N2 | 5 | 14 | |||
| pCR | No-pCR | 57 | 78 | 14.001 | 0.0001827 |
| pCR | 6 | 45 | |||
| 연령 | <=60 | 38 | 66 | 0.50362 | 0.4479 |
| >60 | 25 | 57 | |||
| 성별 | 여 | 18 | 45 | 0.86355 | 0.3527 |
| 남 | 45 | 78 |
표 14은 직장암 환자의 선행화학방사선 치료 및 수술 후에 환자의 예후를 판단하기 위해 사용될 수 있는 후보 인자들에 대해 단변수 및 다변수 통계분석을 시행한 결과를 표시하였다. 표 14에서 OR은 오즈비, CI은 신뢰구간을 의미한다.
| 예후 | 변수 | 카테고리 | 단변수 통계분석 | 다변수 통계분석 | ||||
| OR | 95% CI | P | OR | 95% CI | P | |||
| 무병 생존률 |
ypT3 | ypT3/4 v ypT0/1/2 (ref) | 2.15 | 1.15 to 3.98 | 0.010 | 1.16 | 0.53 to 2.55 | 0.704 |
| ypN | ypN0 v ypN1/2 (ref) | 3.92 | 2.23 to 6.89 | < 0.001 | 3.82 | 2.00 to 7.28 | < 0.001 | |
| pCR | pCR v no pCR (ref) | 2.59 | 1.10 to 6.10 | 0.010 | 0.88 | 0.29 to 2.71 | 0.834 | |
| 분자아형 | EMT v MYC (ref) | 2.40 | 1.37 to 4.19 | 0.002 | 2.37 | 1.33 to 4.21 | 0.003 | |
| 전체 생존률 |
ypT3 | ypT3/4 v ypT0/1/2 (ref) | 2.31 | 1.16 to 4.60 | 0.010 | 1.20 | 0.53 to 2.67 | 0.655 |
| ypN | ypN0 v ypN1/2 (ref) | 3.16 | 1.72 to 5.78 | < 0.001 | 2.67 | 1.38 to 5.18 | 0.003 | |
| pCR | pCR v no pCR (ref) | 4.01 | 1.24 to 12.98 | 0.005 | 1.78 | 0.45 to 7.07 | 0.408 | |
| 분자아형 | EMT v MYC (ref) | 1.89 | 1.03 to 3.42 | 0.040 | 1.77 | 0.95 to 3.29 | 0.068 | |
표 14에서 보이는 바와 같이 단변수 분석에서는 치료후 암의 크기 정도 (ypT stage), 림프절 전이 정도 (ypN stage), 완전 관해 여부 (pCR), 그리고 분자아형 모두 통계적으로 유의하게 무병생존율 (DFS) 및 생존율 (OS)를 예측함을 알 수 있다. 하지만 다변수 분석 결과를 보면 ypN stage 와 분자아형만 유의한 것을 보여준다. 즉, ypN stage 와 분자아형은 각자 독립적으로 무병생존율에 영향을 주므로 두개의 인자를 같이 사용하였을때 가장 정확히 예후를 예측할 수 있을 것을 시사한다. 이를 증명하기 위해, ypN stage 와 분자아형에 따른 무병생존율 및 생존율을 Kaplan Meier 플롯으로 조사하였다.
도 11은 치료후 수술시 발견된 림프절 전이 여부 (ypN stage)에 따른 무병생존율(DFS)을 분석한 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 12는 치료후 수술시 발견된 림프절 전이 여부 (ypN stage) 및 분자아형에 따른 무병생존율(DFS)을 분석한 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 13은 치료후 수술시 발견된 림프절 전이 여부 (ypN stage)에 따른 생존율(OS)을 분석한 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 14는 치료후 수술시 발견된 림프절 전이 여부 (ypN stage) 및 분자아형에 따른 생존율(OS)을 분석한 Kaplan-Meier 플롯이다.
도 12 및 14에서 보이는 것처럼 ypN stage 와 분자아형을 같이 사용하면, 도 11 및 도 13에서 ypN stage만 사용하는 것 보다, 표준 선행화학 방사선 치료에도 불구하고 극히 재발율이 높고(3년이내에 60% 이상 재발) 생존율이 낮은 환자군을 미리 예측할 수 있다. 이러한 환자들은 수술후 또는 선행화학방사선 치료 후 수술 전에 표준치료 외의 다른 치료제를 시도해볼 필요가 있으므로 신약 임상시험 대상군으로 중요하다.
[실험예 5] 종래 개발된 CMS 분자아형 분류기의 직장암예측 능력 조사
반면 기존 대장암 및 직장암(CRC) 예후 예측을 위한 분자아형인 CMS 아형 및 CRIS 분류기의 직장암 예측 능력을 조사하기 위하여, CMScaller 패키지에서 제공하는 분류 자 유전자 템플릿과 함께 NTP를 사용하여, 직장암 코호트에서 CMS 분자아형을 사용할 경우 재발 없는 생존율(DFS), 전체 생존율(OS)을 도 15에 나타내었고, CRIS 분자아형을 사용할 경우 재발 없는 생존율(DFS), 전체 생존율(OS)을 도 16에 나타내었다.
상기 도 15 및 도 16에 나타난 것처럼, CMS와 CRIS 모두 임상 평가 변수와 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았다. 구체적으로, CMS 분자아형 해당 여부에 따른 직장암 환자의 생존율(DFS 및 OS)은 크게 차이가 나지 않아, 직장암 환자에 대한 예후 예측 능력이 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.12). 또한 CRIS 분자아형 해당 여부에 따른 직장암 환자의 생존율(DFS 및 OS) 역시 크게 차이가 나지 않아, 직장암 환자에 대한 예후 예측 능력 역시 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.77).
[실시예 1] 분자아형 및 병리학적 특성에 따른 직장암 치료 프로토콜
상기 실험예 1 내지 4를 바탕으로, 제1 분자아형 및 제2 분자아형에 따른 직장암 예후 예측 방법을 도 17에 나타내었다.
상기 도 17에 나타난 것처럼, 종래에는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료 뒤 완전관해 판정(pCR)이 된 경우, 더 이상 치료를 하지 않았지만, 본 발명에 따른 제1 분자아형(subtype 1) 및 제2 분자아형(subtype 2)에 따른 분류 후 (1) 제2 분자아형에 해당하고 치료 후 완전 관해 판정이 된 경우 더 이상 치료를 진행하지 않고, (2) 제2 분자아형에 해당하고 완전 관해 판정이 되지 않은 경우 추가적인 화학 치료를 실시하며, (3) 제1 분자아형에 해당하는 경우 완전 관해 판정과 관련없이 지속적인 화학 치료를 실시하는 프로토콜을 확립할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예 일뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University
<120> Composition for Prognosis and neoadjuvant chemoradiotherapy
response prediction of rectal cancer and method and composition
thereof for identification of extremely poor risk patients after
standard neoadjuivant chemoradiotherapy in rectal cancer
<130> PDPB194335k01
<150> KR 10-2019-0149594
<151> 2019-11-20
<160> 11
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 660
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Ala Leu Met Ala Arg Gly Ala Leu Thr Gly Pro Leu Arg Ala
1 5 10 15
Leu Cys Leu Leu Gly Cys Leu Leu Ser His Ala Ala Ala Ala Pro Ser
20 25 30
Pro Ile Ile Lys Phe Pro Gly Asp Val Ala Pro Lys Thr Asp Lys Glu
35 40 45
Leu Ala Val Gln Tyr Leu Asn Thr Phe Tyr Gly Cys Pro Lys Glu Ser
50 55 60
Cys Asn Leu Phe Val Leu Lys Asp Thr Leu Lys Lys Met Gln Lys Phe
65 70 75 80
Phe Gly Leu Pro Gln Thr Gly Asp Leu Asp Gln Asn Thr Ile Glu Thr
85 90 95
Met Arg Lys Pro Arg Cys Gly Asn Pro Asp Val Ala Asn Tyr Asn Phe
100 105 110
Phe Pro Arg Lys Pro Lys Trp Asp Lys Asn Gln Ile Thr Tyr Arg Ile
115 120 125
Ile Gly Tyr Thr Pro Asp Leu Asp Pro Glu Thr Val Asp Asp Ala Phe
130 135 140
Ala Arg Ala Phe Gln Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu Arg Phe Ser
145 150 155 160
Arg Ile His Asp Gly Glu Ala Asp Ile Met Ile Asn Phe Gly Arg Trp
165 170 175
Glu His Gly Asp Gly Tyr Pro Phe Asp Gly Lys Asp Gly Leu Leu Ala
180 185 190
His Ala Phe Ala Pro Gly Thr Gly Val Gly Gly Asp Ser His Phe Asp
195 200 205
Asp Asp Glu Leu Trp Thr Leu Gly Glu Gly Gln Val Val Arg Val Lys
210 215 220
Tyr Gly Asn Ala Asp Gly Glu Tyr Cys Lys Phe Pro Phe Leu Phe Asn
225 230 235 240
Gly Lys Glu Tyr Asn Ser Cys Thr Asp Thr Gly Arg Ser Asp Gly Phe
245 250 255
Leu Trp Cys Ser Thr Thr Tyr Asn Phe Glu Lys Asp Gly Lys Tyr Gly
260 265 270
Phe Cys Pro His Glu Ala Leu Phe Thr Met Gly Gly Asn Ala Glu Gly
275 280 285
Gln Pro Cys Lys Phe Pro Phe Arg Phe Gln Gly Thr Ser Tyr Asp Ser
290 295 300
Cys Thr Thr Glu Gly Arg Thr Asp Gly Tyr Arg Trp Cys Gly Thr Thr
305 310 315 320
Glu Asp Tyr Asp Arg Asp Lys Lys Tyr Gly Phe Cys Pro Glu Thr Ala
325 330 335
Met Ser Thr Val Gly Gly Asn Ser Glu Gly Ala Pro Cys Val Phe Pro
340 345 350
Phe Thr Phe Leu Gly Asn Lys Tyr Glu Ser Cys Thr Ser Ala Gly Arg
355 360 365
Ser Asp Gly Lys Met Trp Cys Ala Thr Thr Ala Asn Tyr Asp Asp Asp
370 375 380
Arg Lys Trp Gly Phe Cys Pro Asp Gln Gly Tyr Ser Leu Phe Leu Val
385 390 395 400
Ala Ala His Glu Phe Gly His Ala Met Gly Leu Glu His Ser Gln Asp
405 410 415
Pro Gly Ala Leu Met Ala Pro Ile Tyr Thr Tyr Thr Lys Asn Phe Arg
420 425 430
Leu Ser Gln Asp Asp Ile Lys Gly Ile Gln Glu Leu Tyr Gly Ala Ser
435 440 445
Pro Asp Ile Asp Leu Gly Thr Gly Pro Thr Pro Thr Leu Gly Pro Val
450 455 460
Thr Pro Glu Ile Cys Lys Gln Asp Ile Val Phe Asp Gly Ile Ala Gln
465 470 475 480
Ile Arg Gly Glu Ile Phe Phe Phe Lys Asp Arg Phe Ile Trp Arg Thr
485 490 495
Val Thr Pro Arg Asp Lys Pro Met Gly Pro Leu Leu Val Ala Thr Phe
500 505 510
Trp Pro Glu Leu Pro Glu Lys Ile Asp Ala Val Tyr Glu Ala Pro Gln
515 520 525
Glu Glu Lys Ala Val Phe Phe Ala Gly Asn Glu Tyr Trp Ile Tyr Ser
530 535 540
Ala Ser Thr Leu Glu Arg Gly Tyr Pro Lys Pro Leu Thr Ser Leu Gly
545 550 555 560
Leu Pro Pro Asp Val Gln Arg Val Asp Ala Ala Phe Asn Trp Ser Lys
565 570 575
Asn Lys Lys Thr Tyr Ile Phe Ala Gly Asp Lys Phe Trp Arg Tyr Asn
580 585 590
Glu Val Lys Lys Lys Met Asp Pro Gly Phe Pro Lys Leu Ile Ala Asp
595 600 605
Ala Trp Asn Ala Ile Pro Asp Asn Leu Asp Ala Val Val Asp Leu Gln
610 615 620
Gly Gly Gly His Ser Tyr Phe Phe Lys Gly Ala Tyr Tyr Leu Lys Leu
625 630 635 640
Glu Asn Gln Ser Leu Lys Ser Val Lys Phe Gly Ser Ile Lys Ser Asp
645 650 655
Trp Leu Gly Cys
660
<210> 2
<211> 359
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ile Leu Asn Ser Ser Thr Glu Asp Gly Ile Lys Arg Ile Gln Asp
1 5 10 15
Asp Cys Pro Lys Ala Gly Arg His Asn Tyr Ile Phe Val Met Ile Pro
20 25 30
Thr Leu Tyr Ser Ile Ile Phe Val Val Gly Ile Phe Gly Asn Ser Leu
35 40 45
Val Val Ile Val Ile Tyr Phe Tyr Met Lys Leu Lys Thr Val Ala Ser
50 55 60
Val Phe Leu Leu Asn Leu Ala Leu Ala Asp Leu Cys Phe Leu Leu Thr
65 70 75 80
Leu Pro Leu Trp Ala Val Tyr Thr Ala Met Glu Tyr Arg Trp Pro Phe
85 90 95
Gly Asn Tyr Leu Cys Lys Ile Ala Ser Ala Ser Val Ser Phe Asn Leu
100 105 110
Tyr Ala Ser Val Phe Leu Leu Thr Cys Leu Ser Ile Asp Arg Tyr Leu
115 120 125
Ala Ile Val His Pro Met Lys Ser Arg Leu Arg Arg Thr Met Leu Val
130 135 140
Ala Lys Val Thr Cys Ile Ile Ile Trp Leu Leu Ala Gly Leu Ala Ser
145 150 155 160
Leu Pro Ala Ile Ile His Arg Asn Val Phe Phe Ile Glu Asn Thr Asn
165 170 175
Ile Thr Val Cys Ala Phe His Tyr Glu Ser Gln Asn Ser Thr Leu Pro
180 185 190
Ile Gly Leu Gly Leu Thr Lys Asn Ile Leu Gly Phe Leu Phe Pro Phe
195 200 205
Leu Ile Ile Leu Thr Ser Tyr Thr Leu Ile Trp Lys Ala Leu Lys Lys
210 215 220
Ala Tyr Glu Ile Gln Lys Asn Lys Pro Arg Asn Asp Asp Ile Phe Lys
225 230 235 240
Ile Ile Met Ala Ile Val Leu Phe Phe Phe Phe Ser Trp Ile Pro His
245 250 255
Gln Ile Phe Thr Phe Leu Asp Val Leu Ile Gln Leu Gly Ile Ile Arg
260 265 270
Asp Cys Arg Ile Ala Asp Ile Val Asp Thr Ala Met Pro Ile Thr Ile
275 280 285
Cys Ile Ala Tyr Phe Asn Asn Cys Leu Asn Pro Leu Phe Tyr Gly Phe
290 295 300
Leu Gly Lys Lys Phe Lys Arg Tyr Phe Leu Gln Leu Leu Lys Tyr Ile
305 310 315 320
Pro Pro Lys Ala Lys Ser His Ser Asn Leu Ser Thr Lys Met Ser Thr
325 330 335
Leu Ser Tyr Arg Pro Ser Asp Asn Val Ser Ser Ser Thr Lys Lys Pro
340 345 350
Ala Pro Cys Phe Glu Val Glu
355
<210> 3
<211> 321
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ala Ser Ser Gln Gly Lys Asn Glu Leu Lys Leu Ala Asp Trp Met
1 5 10 15
Ala Thr Leu Pro Glu Ser Met His Ser Ile Pro Leu Thr Asn Leu Ala
20 25 30
Ile Pro Gly Ser His Asp Ser Phe Ser Phe Tyr Ile Asp Glu Ala Ser
35 40 45
Pro Val Gly Pro Glu Gln Pro Glu Thr Val Gln Asn Phe Val Ser Val
50 55 60
Phe Gly Thr Val Ala Lys Lys Leu Met Arg Lys Trp Leu Ala Thr Gln
65 70 75 80
Thr Met Asn Phe Thr Gly Gln Leu Gly Ala Gly Ile Arg Tyr Phe Asp
85 90 95
Leu Arg Ile Ser Thr Lys Pro Arg Asp Pro Asp Asn Glu Leu Tyr Phe
100 105 110
Ala His Gly Leu Phe Ser Ala Lys Val Asn Glu Gly Leu Glu Glu Ile
115 120 125
Asn Ala Phe Leu Thr Asp His His Lys Glu Val Val Phe Leu Asp Phe
130 135 140
Asn His Phe Tyr Gly Met Gln Lys Tyr His His Glu Lys Leu Val Gln
145 150 155 160
Met Leu Lys Asp Ile Tyr Gly Asn Lys Met Cys Pro Ala Ile Phe Ala
165 170 175
Gln Glu Val Ser Leu Lys Tyr Leu Trp Glu Lys Asp Tyr Gln Val Leu
180 185 190
Val Phe Tyr His Ser Pro Val Ala Leu Glu Val Pro Phe Leu Trp Pro
195 200 205
Gly Gln Met Met Pro Ala Pro Trp Ala Asn Thr Thr Asp Pro Glu Lys
210 215 220
Leu Ile Gln Phe Leu Gln Ala Ser Ile Thr Glu Arg Arg Lys Lys Gly
225 230 235 240
Ser Phe Phe Ile Ser Gln Val Val Leu Thr Pro Lys Ala Ser Thr Val
245 250 255
Val Lys Gly Val Ala Ser Gly Leu Arg Glu Thr Ile Thr Glu Arg Ala
260 265 270
Leu Pro Ala Met Met Gln Trp Val Arg Thr Gln Lys Pro Gly Glu Ser
275 280 285
Gly Ile Asn Ile Val Thr Ala Asp Phe Val Glu Leu Gly Asp Phe Ile
290 295 300
Ser Thr Val Ile Lys Leu Asn Tyr Val Phe Asp Glu Gly Glu Ala Asn
305 310 315 320
Thr
<210> 4
<211> 183
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Lys Pro Tyr Asn Lys Asn Glu Gly Asn Leu Glu Asn Glu Gly
1 5 10 15
Lys Pro Glu Asp Glu Val Glu Pro Asp Asp Glu Gly Lys Ser Asp Glu
20 25 30
Glu Glu Lys Pro Asp Ala Glu Gly Lys Thr Glu Cys Glu Gly Lys Arg
35 40 45
Lys Ala Glu Gly Glu Pro Gly Asp Glu Gly Gln Leu Glu Asp Lys Gly
50 55 60
Ser Gln Glu Lys Gln Gly Lys Ser Glu Gly Glu Gly Lys Pro Gln Gly
65 70 75 80
Glu Gly Lys Pro Ala Ser Gln Ala Lys Pro Glu Gly Gln Pro Arg Ala
85 90 95
Ala Glu Lys Arg Pro Ala Gly Asp Tyr Val Pro Arg Lys Ala Lys Arg
100 105 110
Lys Thr Asp Arg Gly Thr Asp Asp Ser Pro Lys Asp Ser Gln Glu Asp
115 120 125
Leu Gln Glu Arg His Leu Ser Ser Glu Glu Met Met Arg Glu Cys Gly
130 135 140
Asp Val Ser Arg Ala Gln Glu Glu Leu Arg Lys Lys Gln Lys Met Gly
145 150 155 160
Gly Phe His Trp Met Gln Arg Asp Val Gln Asp Pro Phe Ala Gln Gly
165 170 175
Asp Asn Gly Val Ser Gly Glu
180
<210> 5
<211> 319
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Met Val Leu Lys Val Glu Glu Leu Val Thr Gly Lys Lys Asn Gly
1 5 10 15
Asn Gly Glu Ala Gly Glu Phe Leu Pro Glu Asp Phe Arg Asp Gly Glu
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Tyr Glu Ala Ala Val Thr Leu Glu Lys Gln Glu Asp Leu Lys Thr Leu
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Leu Ala His Pro Val Thr Leu Gly Glu Gln Gln Trp Lys Ser Glu Lys
50 55 60
Gln Arg Glu Ala Glu Leu Lys Lys Lys Lys Leu Glu Gln Arg Ser Lys
65 70 75 80
Leu Glu Asn Leu Glu Asp Leu Glu Ile Ile Ile Gln Leu Lys Lys Arg
85 90 95
Lys Lys Tyr Arg Lys Thr Lys Val Pro Val Val Lys Glu Pro Glu Pro
100 105 110
Glu Ile Ile Thr Glu Pro Val Asp Val Pro Thr Phe Leu Lys Ala Ala
115 120 125
Leu Glu Asn Lys Leu Pro Val Val Glu Lys Phe Leu Ser Asp Lys Asn
130 135 140
Asn Pro Asp Val Cys Asp Glu Tyr Lys Arg Thr Ala Leu His Arg Ala
145 150 155 160
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195 200 205
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Val Ala Val Arg Thr Gly His Tyr Glu Cys Ala Glu His Leu Ile Ala
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His Asp Ala Val Arg Leu Asn Arg Tyr Lys Met Ile Arg Leu Leu Ile
260 265 270
Met Tyr Gly Ala Asp Leu Asn Ile Lys Asn Cys Ala Gly Lys Thr Pro
275 280 285
Met Asp Leu Val Leu His Trp Gln Asn Gly Thr Lys Ala Ile Phe Asp
290 295 300
Ser Leu Arg Glu Asn Ser Tyr Lys Thr Ser Arg Ile Ala Thr Phe
305 310 315
<210> 6
<211> 11670
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
gcacaggggc acccattgaa ccagggcagg gcctgttagc ttatgaccag caggtgacct 60
gatttccttg tccactggca cagagcacac cctgccacag tgcaagcctg agaagcagtg 120
aggaccccat gaagctgaag gacaggccga tcccccgata gacgattagg taatgactgc 180
tggtatggag tcagtattgg gcttcaagcc aatgaggaaa gctgggtaga gcgagaatcc 240
tgatgaatgg acctgaaaaa ggaactcacc tcaggcttga tagaggaatt tttcagtaca 300
gctaaagtgg acacctgtcc ttttacttgt ttggaatcca ttccccagac tttgggacag 360
catctcaagc ttgttttgga gaacctccct tctccacttg cattctatgg ggtgatggtg 420
acagggtgat caaccccaac cccttgcccc caccccaatc ccacagctcc tgggttcaag 480
ttccagctcc aacatagatc agatatgtaa ccaaccctgg gttagtcata aagtctcagt 540
tatctcatct gacggaggct gtcagcccgt gggttaggca gggaggatcc agtgagaaac 600
actgtatagg cactctgcac atcacaagac tcagttctag gtatagctgg gctattcttt 660
cctcatatat gaatcctcca gtaagaggaa ccaggaaagg taagcatgaa taactgtttg 720
gagctcggag aagttaaagg actgacctaa gagtgcaagg ccactaagga gaggacctgt 780
gacttaagtc ctgtgaactg agatccttgt agtatgtggg aacaccatac cacttcaccc 840
cattaaggta aaccctctat gttacttgag agattgaaaa caacactaaa aagagaactc 900
tctacctaaa aaccattgct tcttgccaat ttcaatccag taagattggt ggtatcttat 960
gtagattttc accttggata tggagcagcc caaagattta tttcaagagc tttccctctg 1020
atgcacacag gaatctaaca cacacattcc aataagagga gagagaaaag agaagaggct 1080
ggcactggtg ctgggtgcat gccaagcgtc gtggcaccct cctcatataa ccctgctgtt 1140
tcatgtgcag gcagtgcaag acacagcaag gagccaagca gagtcaataa tatttacttt 1200
gcagaaacat ctgttgctag aaaagcagaa tgctggccag agtggaggga agtcataact 1260
gccggcatct ggggaggcca agtatctgct ttccagagta ggtagggctg tgcttctctg 1320
agtgagggga ccagatggct aagaaatatg gaagcagcta gaagtttggg ccttgagaga 1380
ctgctcccag agccacctgc tcactcaggg actagaggaa gtgcccttct tttcttggag 1440
atgccagcag atattaatct gcaccggatt taagagaatt taacccaaat agatccaact 1500
ttcactaaca cagaaggttt accataattt tttaaaaatt agaatctacc ttaattttat 1560
acaagttgta ccagtaatac cacaagtcaa gccatttcct ttttctcctt gggtaaaact 1620
taacatacat gtgcacacac aaacatggac tcaggtaacc ttactactgt attttcagtg 1680
catctattgc ctttgtgacc tccaaagtta ccaaaattgt gtattaacta cccttgaaat 1740
gttttgctgc tcagtcacat ctttcccttt ggacttagaa agtgattaca gttccgggag 1800
gccaaggcgg gtggatcatg aggtcaggag ttcgagacca gtctggccaa catagtgaaa 1860
cctcatctct actaaaaata caaaaaaaaa taaaataaaa tagccgggtg tactggtgtg 1920
cacctgtaat cccagctact cagggaggct gaggcaggag aatcgcgtga acccgggagg 1980
ctgaggctgc agtgagccga ggttgcacca ttgcactcca gcctaggcga cagtgtgaga 2040
cgctgtctca aaaaaaaaaa aaaaagaaaa aagaaaaaga aaaagaaaag aaaagaaagt 2100
gattacagct cagaaaggcc atcattgagg ttagaacttg caacaggatt ggcctcatgg 2160
ctgcctaaag ttcaagaata ccaaagtccc cgggccttgt taatctcttc ctttcctgga 2220
cgccagttac tctctgtgcc tcatcacctt gtatttggaa taattctgga actagtcatg 2280
aatggcttca tgtcacaatg cacaaagagt gcctcggaca gggctggaca cagtgtccct 2340
ccaaacctgt tgtacgatgt gagcgggcaa ggaaacacaa gctggcttac aggtggaata 2400
cctgagagtc tccagagagg acccatgaca gacagctgag acatggatgg acacgagccc 2460
cagagagact tcaggtttag cccacacccc cattcctagg tcaaactcaa cacactcaaa 2520
acaaaactct ctctactcaa acaccctctg ccaccctctc cccagagagc cagccgaggg 2580
cctcttcctg catccccagt gtaacgaagg gcaccaccat tcaccctgcc gcacaagtca 2640
ccagtacatg tcatcctctc acacagcagg ctccctcatg tgccatgtcc attcccaagt 2700
ctcctaagca catctcaatt ctgcccactc cttcccatca ctatcagcaa cccctaaaca 2760
aaacacctcc atttgcccag ataactgcaa ctgctcctct ctggcctccc cacatccact 2820
tttgtccgtc aaatcagttc tccacccagt tgtgtcaata ccagcagtga gccctgtgat 2880
ggcttcccag agctctggag gtgaagacga aagtccctcc caaggcctga gaggccctgc 2940
agggtctggc ctccccacac ccctctctgg gctccagctg ctccagcctc tgccagttcc 3000
cggggcatgc ccaactccta cctgccacca catgccacct ctgcctgcag cccttggccc 3060
aaaagttctt tcctccagga agccttccct gacttctcta atcaggccaa acccaaccct 3120
atttctcact ctctgagtac tatactatag atcttttctt cagagcaatt ttatatttgt 3180
tcaggtaatt cttctcttca agtaatgcct ccccaactag tacattctat aaggatgagg 3240
atcatatccc ttcatgctca ccactctatc cccaaagccc aacactctac tgcttgactg 3300
agagcaggta ttgcagaaag aacaaagaga gaggaagttg ggcactccat aagtccatta 3360
gccttcatca gaggtgaacc tcccaactca atgtttgaca tgtgaaaaaa aaagcaggta 3420
agttaggaca aactctccaa cttatgtaag tctggctaga gcctgatata tatgtgggaa 3480
tgtgcttcct attagcatgt gaccacctcc cttcatgttg tccattgagg aagagtccca 3540
cagagctgga gggagagcta ccaccagcag gagcataaaa taaaacctca cctataccaa 3600
ggaagctgga gaaatgagct acatacaacc caactgctgg ccacaaccaa ctgtcctctc 3660
ttagccccag cacaagcccc aggttgcagt taaaatggtt taaggaagag tccccagaga 3720
tcgctctttt ctttctcccc gtatctggga aaactgagaa catatccaat cagaaactgt 3780
gcttggagag aggcatttcc aacgactccc catttcccca agtctgtatg tagcagttta 3840
aacctagttc gatgtgcttc attataagaa aagcaagtta cagtcccttg taaataccat 3900
tctgcagccc agactcctgg cattgtacta gcaaaaacaa acaaaacaca cacacacaca 3960
cacacacaca cacacacaca cacaccctgt gcaaatctta gaatgaaaca aaattctcca 4020
tagcattttt ctcgtttccg tgacacacgg tcttacctgt ggccactagg tggcaatcaa 4080
ctatatcaga gaacaccttg accaagcagc taatttaaac aacagctaag actcaaggag 4140
aaatgacagg gccagcctta aaggcagtgc tgagaacaga tcctgtccca ctgaggaaca 4200
aataaccacc tagaaatgtc cagtggacac tcagcaactg agagaggggc cctggcttcc 4260
acattggaag aagtgctcta acacattcgg agggcctgtg ctctcataca gcaagtcaag 4320
cctgagacat ggagtgggag gggtataggg atgaagtcac caccacagtg tctctcacat 4380
tctttcagat ctggctggag cagattcaga aaacctctta tctcccccag gcggatgatg 4440
tgcccaccga ccacatcagc cacggtacgt tacataacat gcattctgat catacatctg 4500
cgtgcttttc ctgaggccat ttccctaaaa cagcatttcc taaatgaggc catcaccagc 4560
actgattctg gaaaatttgt ttttccaacc agagcactaa ggctaatgaa attttcagag 4620
ttgattttta aaatgaaatc aagtagaata aagacgtgct cctctttcca aaatgaggtt 4680
tctaattcta tttagatgaa atacccctta aaaataattt gggctaccca aactcacctt 4740
aatctacatc caaataacta tgaatatatt atatacatta acttactgaa tactgtacct 4800
accaagtact ttaaatccct ccatcctcac aaccattctg ttgagtagat attattacct 4860
ccattttgca gatgggaaac tgaggctcag agaggttaaa taacgtgccc aagatcatgc 4920
agggaatgag tggtaatgta agaaacttgg tctctctgac tccaaaactc ttaactacta 4980
cactatattg cctcatttac tcaaatattt gagaatctgg tatcaatgta ttcaaagaaa 5040
tgaaaagatg gtatgtatac attccgtgcc ttaaggggaa tacaattttt agaagggcct 5100
aatctgtgtg tgcaaaacta caaaattaag gtagactgtg ctagggcaat cagagagtag 5160
acaaaaatgg ctacagaaat gcaagtggga tattattccg gctagggcca ttggaggggg 5220
cttccaaaaa aaaaaaaaga aaaaagaaaa agaacaggga gtagcgtttg agctgaacct 5280
taaagttcag tcctatttgg atatgtagaa aagggaagcg gaagcagtca tgggaagatg 5340
ctatagaagt ggaaacatgg agcaaggaga tgcgaaatgc agaacctacc cagaaaaagc 5400
agcaagttta actagatgga caggaggtca gagtgggaag accggttaga atcaaaccat 5460
ggaaggacct gtatgccaag ctaaggaatt tgaacttact cccttaaaga aatgggaact 5520
ggattgttat acagaggagc aacaagatca acttaaacaa caattaagcc ttttactaag 5580
gagctggccc agaactttgt tggagacacc tactgtaact cctccagcaa gcttcactat 5640
gagaatgtgc aaccacagcc aaggggcatt ctccctgtag gtaactaaat gacaggcaac 5700
acctctcaac ttggacattt gtgcacagac cattggtcag ccaggagata aggaaagagt 5760
tataagggat tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaacttct ccgtgttgaa aactccaagt 5820
tctgggccca ctacgactta tacataactg tatgcaaata atgtatacaa atacatatgt 5880
atttccaaag tgctgtattg gcttttcctc ataagaacat tgagagttaa gtgaaagcac 5940
ctgacctctt ctagatgaag aaattaagga ctggcttaat gacagtgcaa gtcacatagt 6000
aggtgcttaa taaacattta ctggatcaat gaccgctgtg tcaagtgagt tagtcagcat 6060
tggatctccg atgaaaactc aacccctaaa gagcccagcc ccagctcagc cctggcacag 6120
agaactgagg tactgtattt agaacaactg cattcacatg ctgccccaag acatgataag 6180
acagcagaag gtcaccacag gaaaaactcc ctcaaggaag actgtggaca tttcttaatg 6240
aaaacaaaga aacccatttt gagagggact aatcaagtga gggaacaaaa aagagagggt 6300
aattccaggc agctcaagta caaatatcac acacacacgg ggcaagggga aggtaattca 6360
gaggcgtatg acgcgcattg gctgcgcaaa catcagctta aatcccggtc tctcacttcc 6420
cagctgtgtg gcctttggca aattacccaa cctttccaag catgtatgta actgtgagga 6480
cagtatgtac ctcacagggc tgttgtggga attcaaaata ggaaagacac atgttctgga 6540
agagagagga cagggatgcc cccggccctg ccttgctttc cttcccacag cagaggtgga 6600
gtggaagttt accagcaggt tggagaaagg agaatcaacc aaaggagaat cttaattacc 6660
ataacaatta agcaattttt gcctcattga gtcaccagat caaccccatt cttgtgaact 6720
actaaaaaca cacctgagtt cctaagggtt ttcttcagtg ctcagaaaac ccctaatgct 6780
tctacaaatt tacaatttcc tttcacctct ggcagatgaa aggcaaggca aaacccggat 6840
ggaccatttt ttaactaaac caatttttaa ctaaacgaac tcaaagcagt atgggtttct 6900
ttttgtgaag tttattaagc tcaagtcgtg ccttttaaat gcaccgggga aacagtgcta 6960
tcatcaaatc ctttctgtcc actgcctggg gaggcaggcc agccccagat gaaacagata 7020
aaagaatgag tgtgttaaga cgacatttaa gacacaagag actgacagcg ttcacaggcc 7080
tgaagtactg ggcttcctca gaaggtggaa cttgagcttg gcccctaagg tagacacgtt 7140
tctagaaagg ggagggggtg gtgaattaag aggagaccac acaagtcaga cccactcact 7200
gggtcagact agggctggaa aaaccggtag gggctggtgg gtggagatag agggagatag 7260
aggtctaaga atggtgggga ggggcaggtg gagcagggat tcctctctct caacacctca 7320
gcagttctgt tctgctcaac accaagcagg tgcgcagata ggaggcagtg gggctgggag 7380
ggttgatcct ggcttgagcc tcaagactta gattttgttt ctggaatgcc ttttcctctg 7440
cagcagagac agctactcaa gctttaaggt gcacccaatc acctgggatc ttgtcaaaat 7500
tcccatgtga tccagcaggc ctgggagccc gagagtctac atttctaatt cccaggtgaa 7560
gccaatggtg ctgatccagg caccacaccc tccaaggcaa gggtttggac tcccactcaa 7620
gaccctgaca gagaagatca cagcttcttt attctcctag cacgtgcctg gaacatacag 7680
gacctcaata tatattggag gaatgaatga ataaattcct tgagagaact taagctgttg 7740
cagacagaat agaaaagaac ccagaaaaag aaccagaaat ggcgtgtctc cttgtgcagc 7800
caccaactat acatgtgaac ctagggagag ttatgtgaca cactcggcct taaaagaact 7860
cacttgaggc cgggcgcagt ggctcacgcc tgtaatccca gcactctggg aggccgaggt 7920
gggcggatca cgaggtcagg agttcaagac cagcctggcc aacacagtga aaccctgtct 7980
ctggctaata caaaaattag ctgggcttgg tggtgggcac ctgtaatcac agctactcgg 8040
gaggctgagg caggagaatc gcttgaaccc aggaggcggg gcttgcagtg agccgagatc 8100
gtgccatagc actccagcct gtgtgacaga gcaagactcc ttctcaaaaa gaaaaaaaaa 8160
aaaaaaacct cacttgaaaa ccaaggagcc aacccctttc cgtagctcta agatccctcc 8220
caaagtatct tttctgtgcc ttttattttt aatggtgagg ttatatactg gatattccta 8280
cagcaaggca cacctctatg tcattctcaa agagcagttt ccaaaaatcc aattgagaga 8340
acacagactc tgttagtctc agcaaataac catagcaact aatactcccc aaatgaaatg 8400
atgtcttcac aatgatgtgc tggctcaatt agattaagag ggtgacgtgt accatctgaa 8460
aatttatcgt cgtaaactta cagtgaaagc cagaccttct tggaagaggt ttataagtaa 8520
aagaaaggcc ttgccaataa atggaattca ggacaaagag ccagagaagt caagcagatg 8580
aggaaattgg gaaggactgc tctgcctctc caggttcaca cagtcagggc ccacgcaccc 8640
agacagaacc cagaacttgg ttaaacagtt agaaatctga gtaccaccac ttctaccagg 8700
gagttatcaa aagactgcca ttttatcctt gttctatgcc tttcttcata catattacaa 8760
aaggaaaata ctgctacctc agaaaagtct gcagaaatat ttaccaaaat aattgtaaaa 8820
cttttaaatg aaaaagagga caacttcaaa ataacaaatt agggctgata atacatttcc 8880
agccaaatta atttctccac aggtcatcac aggatgcaaa tctttctgtt acaaggtttt 8940
ctgactggag ttagaactgt gaatggaaaa ctcaacgtct ataagttcta caacttactg 9000
tctttccaca tccttaggcc tgcctcttcc agggtccatg caatcacatt tgccctgaac 9060
aaatttgggc aagcaagaac ctcacttgaa aagcaggaaa agagaagcca aggcctgtca 9120
cctccctgta atccctgagc tttctagctt tctctagcaa agaacaaaaa gaaaaaaagg 9180
aacaacaaac aagccaaccc ataaccaagc ccaaagaatc agagtttcac tggcattcaa 9240
cagttgtgaa ttcggaaagt cacagacggc agaacctgga gccatacaca aggatcagaa 9300
acccctgcac tgttcctacc aacagctaac gtgaatttga gggcaatcaa gagaaaaaca 9360
aggtatggtg ggtaaatcga ggccttcatc cagccaaata agcttagatt tgtggttaac 9420
agactcccag cgttcaaaat cccatctcac ccatttacaa ggtactcaat ttccacctgt 9480
gtgaaaaggc actaaaggga aacctgcctc ctgaggctcc tgtgagaaga gagatgatgc 9540
actgaagtgc ttagcacagg gcctggccgg cagcaaacac tcaataaacc ataggtatta 9600
gaatcattta catatatatt taataaataa catgccaggc tgatttgttt ctgcgtaaaa 9660
atgaaaggac aatgaagcca cccggcccct accactttga ctccctctcg ccctcctcac 9720
cgtcagtcca cacagcataa ttaggatcaa aactgaatcc acctgatccc tggacacagc 9780
tcagacactc cttgccacta ataccacagg aagcaaggtg gcaactccta agcatcagaa 9840
taaattcagt taaaaaacaa aaatccgctc atctccccct ggatgaaatt catgtttctg 9900
gaagaaaaaa gaaaaaaaaa aaacggacct agccattctg aacaaagcca cacctaataa 9960
cattcccaga aattggtttc actttctttt atcccctctt taattagtca cttttctgct 10020
atacctcagg ggaggctgtg ctccagggac caagaacgga agcctgagtg ggcaaacact 10080
taccctcctc ataggtgccc acgaaatccc caggctcccc gcctccccac tctgcaccgt 10140
ctcctctcca gcctggattc cagtccaggc aggaactcat gctccagcaa ggagtacccc 10200
ttgccactgc agaccaccac agaatgagag aggccaaaga taagtgtttc tcaaaacgtg 10260
tctgaacacc gcttgcaata ggtgttgcaa gagcccttcc agggagccca ccctcaatca 10320
aaatctctag ggctgaggcc taggagcctg ggcttcccag gcagttctta tccatgctga 10380
agtttgagag ctgataccac ctaacccttc agaacatcta atactaagta ccagtaatgg 10440
aacccctcca gatgacaaag gtggagctcc acagagcaag ccggatcttc taaatcatga 10500
cagtgggttt acaaatgttc ccaaagcagg caattaatgc tcgtggtaga agaaagctag 10560
gtgacagcag gggtgggagg aggaaacatc ctaattcaat ttaaaaatca caaattctga 10620
agcctgagtc ttcttcaaaa catgttctca atcatgtctc cttattctga agcctacaca 10680
actgactggg aacacatctt tgttttgtag aaacccagct catggcacct ggagctgatg 10740
aatggccctg gtgctgactg cccagaaacc aatccggaaa ccaggcttcc cacagaagag 10800
gcagctggag agccaagcac tcttggacta cagtcctagg ctggagctgc caatacaggc 10860
tctgcccagc taatcttctc tgagcctgca aatattaaac ctgacataca gactcaagtg 10920
aatccagaaa acaggctcac agggcagctg aaaattccaa gtgcctaagg tataggcagg 10980
gcggcttcat gggcattcaa ccagtacaga tgcacagggt cccatgctca gaagggcctg 11040
cttggcttaa tgctctgctg tagctgtctt gaaattttta ataattttat ctttgaactt 11100
gtgttttgca agtgagatcc agtgcgacag tggagcatgt gtgcgcagag gagacaggaa 11160
caacaaccgg gatgtcatgc gggcgcactg gggctccttg tggccccagt gcacagaatt 11220
ctggtggacc caccatgtgt gggagctcag tgagactcaa agtaagtgca aggtaagtgt 11280
cttatatcta cgactgagta agggggaacg ctgacagccc tgaggggtta cacctaccat 11340
ttcaaccaga acttgccaga tgcaagaaga tgacaatgag acaatggcat ccaaagaaac 11400
atgaacggcc caggaaccct atcatagcct tcttcctcat gttatttccc tggataagcc 11460
aaccactgac actgatcatg gtaacctagg acagagacag actgggcaac ccatagttcc 11520
tttcctttca ggccctcctc acacatcgta cgctgaaggt ggagcacact gggaaaatgt 11580
gcatgcatca agaagaaaaa tgaaaactga ttttgtgcaa catttccact gttcttggaa 11640
gaatgaaata aatgcatatg agctatgaaa 11670
<210> 7
<211> 1280
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Asp Leu Glu Gly Asp Arg Asn Gly Gly Ala Lys Lys Lys Asn Phe
1 5 10 15
Phe Lys Leu Asn Asn Lys Ser Glu Lys Asp Lys Lys Glu Lys Lys Pro
20 25 30
Thr Val Ser Val Phe Ser Met Phe Arg Tyr Ser Asn Trp Leu Asp Lys
35 40 45
Leu Tyr Met Val Val Gly Thr Leu Ala Ala Ile Ile His Gly Ala Gly
50 55 60
Leu Pro Leu Met Met Leu Val Phe Gly Glu Met Thr Asp Ile Phe Ala
65 70 75 80
Asn Ala Gly Asn Leu Glu Asp Leu Met Ser Asn Ile Thr Asn Arg Ser
85 90 95
Asp Ile Asn Asp Thr Gly Phe Phe Met Asn Leu Glu Glu Asp Met Thr
100 105 110
Arg Tyr Ala Tyr Tyr Tyr Ser Gly Ile Gly Ala Gly Val Leu Val Ala
115 120 125
Ala Tyr Ile Gln Val Ser Phe Trp Cys Leu Ala Ala Gly Arg Gln Ile
130 135 140
His Lys Ile Arg Lys Gln Phe Phe His Ala Ile Met Arg Gln Glu Ile
145 150 155 160
Gly Trp Phe Asp Val His Asp Val Gly Glu Leu Asn Thr Arg Leu Thr
165 170 175
Asp Asp Val Ser Lys Ile Asn Glu Gly Ile Gly Asp Lys Ile Gly Met
180 185 190
Phe Phe Gln Ser Met Ala Thr Phe Phe Thr Gly Phe Ile Val Gly Phe
195 200 205
Thr Arg Gly Trp Lys Leu Thr Leu Val Ile Leu Ala Ile Ser Pro Val
210 215 220
Leu Gly Leu Ser Ala Ala Val Trp Ala Lys Ile Leu Ser Ser Phe Thr
225 230 235 240
Asp Lys Glu Leu Leu Ala Tyr Ala Lys Ala Gly Ala Val Ala Glu Glu
245 250 255
Val Leu Ala Ala Ile Arg Thr Val Ile Ala Phe Gly Gly Gln Lys Lys
260 265 270
Glu Leu Glu Arg Tyr Asn Lys Asn Leu Glu Glu Ala Lys Arg Ile Gly
275 280 285
Ile Lys Lys Ala Ile Thr Ala Asn Ile Ser Ile Gly Ala Ala Phe Leu
290 295 300
Leu Ile Tyr Ala Ser Tyr Ala Leu Ala Phe Trp Tyr Gly Thr Thr Leu
305 310 315 320
Val Leu Ser Gly Glu Tyr Ser Ile Gly Gln Val Leu Thr Val Phe Phe
325 330 335
Ser Val Leu Ile Gly Ala Phe Ser Val Gly Gln Ala Ser Pro Ser Ile
340 345 350
Glu Ala Phe Ala Asn Ala Arg Gly Ala Ala Tyr Glu Ile Phe Lys Ile
355 360 365
Ile Asp Asn Lys Pro Ser Ile Asp Ser Tyr Ser Lys Ser Gly His Lys
370 375 380
Pro Asp Asn Ile Lys Gly Asn Leu Glu Phe Arg Asn Val His Phe Ser
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Arg Lys Glu Val Lys Ile Leu Lys Gly Leu Asn Leu Lys
405 410 415
Val Gln Ser Gly Gln Thr Val Ala Leu Val Gly Asn Ser Gly Cys Gly
420 425 430
Lys Ser Thr Thr Val Gln Leu Met Gln Arg Leu Tyr Asp Pro Thr Glu
435 440 445
Gly Met Val Ser Val Asp Gly Gln Asp Ile Arg Thr Ile Asn Val Arg
450 455 460
Phe Leu Arg Glu Ile Ile Gly Val Val Ser Gln Glu Pro Val Leu Phe
465 470 475 480
Ala Thr Thr Ile Ala Glu Asn Ile Arg Tyr Gly Arg Glu Asn Val Thr
485 490 495
Met Asp Glu Ile Glu Lys Ala Val Lys Glu Ala Asn Ala Tyr Asp Phe
500 505 510
Ile Met Lys Leu Pro His Lys Phe Asp Thr Leu Val Gly Glu Arg Gly
515 520 525
Ala Gln Leu Ser Gly Gly Gln Lys Gln Arg Ile Ala Ile Ala Arg Ala
530 535 540
Leu Val Arg Asn Pro Lys Ile Leu Leu Leu Asp Glu Ala Thr Ser Ala
545 550 555 560
Leu Asp Thr Glu Ser Glu Ala Val Val Gln Val Ala Leu Asp Lys Ala
565 570 575
Arg Lys Gly Arg Thr Thr Ile Val Ile Ala His Arg Leu Ser Thr Val
580 585 590
Arg Asn Ala Asp Val Ile Ala Gly Phe Asp Asp Gly Val Ile Val Glu
595 600 605
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610 615 620
Leu Val Thr Met Gln Thr Ala Gly Asn Glu Val Glu Leu Glu Asn Ala
625 630 635 640
Ala Asp Glu Ser Lys Ser Glu Ile Asp Ala Leu Glu Met Ser Ser Asn
645 650 655
Asp Ser Arg Ser Ser Leu Ile Arg Lys Arg Ser Thr Arg Arg Ser Val
660 665 670
Arg Gly Ser Gln Ala Gln Asp Arg Lys Leu Ser Thr Lys Glu Ala Leu
675 680 685
Asp Glu Ser Ile Pro Pro Val Ser Phe Trp Arg Ile Met Lys Leu Asn
690 695 700
Leu Thr Glu Trp Pro Tyr Phe Val Val Gly Val Phe Cys Ala Ile Ile
705 710 715 720
Asn Gly Gly Leu Gln Pro Ala Phe Ala Ile Ile Phe Ser Lys Ile Ile
725 730 735
Gly Val Phe Thr Arg Ile Asp Asp Pro Glu Thr Lys Arg Gln Asn Ser
740 745 750
Asn Leu Phe Ser Leu Leu Phe Leu Ala Leu Gly Ile Ile Ser Phe Ile
755 760 765
Thr Phe Phe Leu Gln Gly Phe Thr Phe Gly Lys Ala Gly Glu Ile Leu
770 775 780
Thr Lys Arg Leu Arg Tyr Met Val Phe Arg Ser Met Leu Arg Gln Asp
785 790 795 800
Val Ser Trp Phe Asp Asp Pro Lys Asn Thr Thr Gly Ala Leu Thr Thr
805 810 815
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820 825 830
Leu Ala Val Ile Thr Gln Asn Ile Ala Asn Leu Gly Thr Gly Ile Ile
835 840 845
Ile Ser Phe Ile Tyr Gly Trp Gln Leu Thr Leu Leu Leu Leu Ala Ile
850 855 860
Val Pro Ile Ile Ala Ile Ala Gly Val Val Glu Met Lys Met Leu Ser
865 870 875 880
Gly Gln Ala Leu Lys Asp Lys Lys Glu Leu Glu Gly Ser Gly Lys Ile
885 890 895
Ala Thr Glu Ala Ile Glu Asn Phe Arg Thr Val Val Ser Leu Thr Gln
900 905 910
Glu Gln Lys Phe Glu His Met Tyr Ala Gln Ser Leu Gln Val Pro Tyr
915 920 925
Arg Asn Ser Leu Arg Lys Ala His Ile Phe Gly Ile Thr Phe Ser Phe
930 935 940
Thr Gln Ala Met Met Tyr Phe Ser Tyr Ala Gly Cys Phe Arg Phe Gly
945 950 955 960
Ala Tyr Leu Val Ala His Lys Leu Met Ser Phe Glu Asp Val Leu Leu
965 970 975
Val Phe Ser Ala Val Val Phe Gly Ala Met Ala Val Gly Gln Val Ser
980 985 990
Ser Phe Ala Pro Asp Tyr Ala Lys Ala Lys Ile Ser Ala Ala His Ile
995 1000 1005
Ile Met Ile Ile Glu Lys Thr Pro Leu Ile Asp Ser Tyr Ser Thr Glu
1010 1015 1020
Gly Leu Met Pro Asn Thr Leu Glu Gly Asn Val Thr Phe Gly Glu Val
1025 1030 1035 1040
Val Phe Asn Tyr Pro Thr Arg Pro Asp Ile Pro Val Leu Gln Gly Leu
1045 1050 1055
Ser Leu Glu Val Lys Lys Gly Gln Thr Leu Ala Leu Val Gly Ser Ser
1060 1065 1070
Gly Cys Gly Lys Ser Thr Val Val Gln Leu Leu Glu Arg Phe Tyr Asp
1075 1080 1085
Pro Leu Ala Gly Lys Val Leu Leu Asp Gly Lys Glu Ile Lys Arg Leu
1090 1095 1100
Asn Val Gln Trp Leu Arg Ala His Leu Gly Ile Val Ser Gln Glu Pro
1105 1110 1115 1120
Ile Leu Phe Asp Cys Ser Ile Ala Glu Asn Ile Ala Tyr Gly Asp Asn
1125 1130 1135
Ser Arg Val Val Ser Gln Glu Glu Ile Val Arg Ala Ala Lys Glu Ala
1140 1145 1150
Asn Ile His Ala Phe Ile Glu Ser Leu Pro Asn Lys Tyr Ser Thr Lys
1155 1160 1165
Val Gly Asp Lys Gly Thr Gln Leu Ser Gly Gly Gln Lys Gln Arg Ile
1170 1175 1180
Ala Ile Ala Arg Ala Leu Val Arg Gln Pro His Ile Leu Leu Leu Asp
1185 1190 1195 1200
Glu Ala Thr Ser Ala Leu Asp Thr Glu Ser Glu Lys Val Val Gln Glu
1205 1210 1215
Ala Leu Asp Lys Ala Arg Glu Gly Arg Thr Cys Ile Val Ile Ala His
1220 1225 1230
Arg Leu Ser Thr Ile Gln Asn Ala Asp Leu Ile Val Val Phe Gln Asn
1235 1240 1245
Gly Arg Val Lys Glu His Gly Thr His Gln Gln Leu Leu Ala Gln Lys
1250 1255 1260
Gly Ile Tyr Phe Ser Met Val Ser Val Gln Ala Gly Thr Lys Arg Gln
1265 1270 1275 1280
<210> 8
<211> 764
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Ile Glu Pro Phe Gly Asn Gln Tyr Ile Val Ala Arg Pro Val Tyr
1 5 10 15
Ser Thr Asn Ala Phe Glu Glu Asn His Lys Lys Thr Gly Arg His His
20 25 30
Lys Thr Phe Leu Asp His Leu Lys Val Cys Cys Ser Cys Ser Pro Gln
35 40 45
Lys Ala Lys Arg Ile Val Leu Ser Leu Phe Pro Ile Ala Ser Trp Leu
50 55 60
Pro Ala Tyr Arg Leu Lys Glu Trp Leu Leu Ser Asp Ile Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Ser Thr Gly Ile Val Ala Val Leu Gln Gly Leu Ala Phe Ala Leu
85 90 95
Leu Val Asp Ile Pro Pro Val Tyr Gly Leu Tyr Ala Ser Phe Phe Pro
100 105 110
Ala Ile Ile Tyr Leu Phe Phe Gly Thr Ser Arg His Ile Ser Val Gly
115 120 125
Pro Phe Pro Ile Leu Ser Met Met Val Gly Leu Ala Val Ser Gly Ala
130 135 140
Val Ser Lys Ala Val Pro Asp Arg Asn Ala Thr Thr Leu Gly Leu Pro
145 150 155 160
Asn Asn Ser Asn Asn Ser Ser Leu Leu Asp Asp Glu Arg Val Arg Val
165 170 175
Ala Ala Ala Ala Ser Val Thr Val Leu Ser Gly Ile Ile Gln Leu Ala
180 185 190
Phe Gly Ile Leu Arg Ile Gly Phe Val Val Ile Tyr Leu Ser Glu Ser
195 200 205
Leu Ile Ser Gly Phe Thr Thr Ala Ala Ala Val His Val Leu Val Ser
210 215 220
Gln Leu Lys Phe Ile Phe Gln Leu Thr Val Pro Ser His Thr Asp Pro
225 230 235 240
Val Ser Ile Phe Lys Val Leu Tyr Ser Val Phe Ser Gln Ile Glu Lys
245 250 255
Thr Asn Ile Ala Asp Leu Val Thr Ala Leu Ile Val Leu Leu Val Val
260 265 270
Ser Ile Val Lys Glu Ile Asn Gln Arg Phe Lys Asp Lys Leu Pro Val
275 280 285
Pro Ile Pro Ile Glu Phe Ile Met Thr Val Ile Ala Ala Gly Val Ser
290 295 300
Tyr Gly Cys Asp Phe Lys Asn Arg Phe Lys Val Ala Val Val Gly Asp
305 310 315 320
Met Asn Pro Gly Phe Gln Pro Pro Ile Thr Pro Asp Val Glu Thr Phe
325 330 335
Gln Asn Thr Val Gly Asp Cys Phe Gly Ile Ala Met Val Ala Phe Ala
340 345 350
Val Ala Phe Ser Val Ala Ser Val Tyr Ser Leu Lys Tyr Asp Tyr Pro
355 360 365
Leu Asp Gly Asn Gln Glu Leu Ile Ala Leu Gly Leu Gly Asn Ile Val
370 375 380
Cys Gly Val Phe Arg Gly Phe Ala Gly Ser Thr Ala Leu Ser Arg Ser
385 390 395 400
Ala Val Gln Glu Ser Thr Gly Gly Lys Thr Gln Ile Ala Gly Leu Ile
405 410 415
Gly Ala Ile Ile Val Leu Ile Val Val Leu Ala Ile Gly Phe Leu Leu
420 425 430
Ala Pro Leu Gln Lys Ser Val Leu Ala Ala Leu Ala Leu Gly Asn Leu
435 440 445
Lys Gly Met Leu Met Gln Phe Ala Glu Ile Gly Arg Leu Trp Arg Lys
450 455 460
Asp Lys Tyr Asp Cys Leu Ile Trp Ile Met Thr Phe Ile Phe Thr Ile
465 470 475 480
Val Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Ala Ala Ser Val Ala Phe Gln Leu
485 490 495
Leu Thr Ile Val Phe Arg Thr Gln Phe Pro Lys Cys Ser Thr Leu Ala
500 505 510
Asn Ile Gly Arg Thr Asn Ile Tyr Lys Asn Lys Lys Asp Tyr Tyr Asp
515 520 525
Met Tyr Glu Pro Glu Gly Val Lys Ile Phe Arg Cys Pro Ser Pro Ile
530 535 540
Tyr Phe Ala Asn Ile Gly Phe Phe Arg Arg Lys Leu Ile Asp Ala Val
545 550 555 560
Gly Phe Ser Pro Leu Arg Ile Leu Arg Lys Arg Asn Lys Ala Leu Arg
565 570 575
Lys Ile Arg Lys Leu Gln Lys Gln Gly Leu Leu Gln Val Thr Pro Lys
580 585 590
Gly Phe Ile Cys Thr Val Asp Thr Ile Lys Asp Ser Asp Glu Glu Leu
595 600 605
Asp Asn Asn Gln Ile Glu Val Leu Asp Gln Pro Ile Asn Thr Thr Asp
610 615 620
Leu Pro Phe His Ile Asp Trp Asn Asp Asp Leu Pro Leu Asn Ile Glu
625 630 635 640
Val Pro Lys Ile Ser Leu His Ser Leu Ile Leu Asp Phe Ser Ala Val
645 650 655
Ser Phe Leu Asp Val Ser Ser Val Arg Gly Leu Lys Ser Ile Leu Gln
660 665 670
Glu Phe Ile Arg Ile Lys Val Asp Val Tyr Ile Val Gly Thr Asp Asp
675 680 685
Asp Phe Ile Glu Lys Leu Asn Arg Tyr Glu Phe Phe Asp Gly Glu Val
690 695 700
Lys Ser Ser Ile Phe Phe Leu Thr Ile His Asp Ala Val Leu His Ile
705 710 715 720
Leu Met Lys Lys Asp Tyr Ser Thr Ser Lys Phe Asn Pro Ser Gln Glu
725 730 735
Lys Asp Gly Lys Ile Asp Phe Thr Ile Asn Thr Asn Gly Gly Leu Arg
740 745 750
Asn Arg Val Tyr Glu Val Pro Val Glu Thr Lys Phe
755 760
<210> 9
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala
1 5 10 15
Lys Arg His Arg Lys Val Leu Arg Asp Asn Ile Gln Gly Ile Thr Lys
20 25 30
Pro Ala Ile Arg Arg Leu Ala Arg Arg Gly Gly Val Lys Arg Ile Ser
35 40 45
Gly Leu Ile Tyr Glu Glu Thr Arg Gly Val Leu Lys Val Phe Leu Glu
50 55 60
Asn Val Ile Arg Asp Ala Val Thr Tyr Thr Glu His Ala Lys Arg Lys
65 70 75 80
Thr Val Thr Ala Met Asp Val Val Tyr Ala Leu Lys Arg Gln Gly Arg
85 90 95
Thr Leu Tyr Gly Phe Gly Gly
100
<210> 10
<211> 463
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Ala Thr Val Thr Ala Thr Thr Lys Val Pro Glu Ile Arg Asp Val
1 5 10 15
Thr Arg Ile Glu Arg Ile Gly Ala His Ser His Ile Arg Gly Leu Gly
20 25 30
Leu Asp Asp Ala Leu Glu Pro Arg Gln Ala Ser Gln Gly Met Val Gly
35 40 45
Gln Leu Ala Ala Arg Arg Ala Ala Gly Val Val Leu Glu Met Ile Arg
50 55 60
Glu Gly Lys Ile Ala Gly Arg Ala Val Leu Ile Ala Gly Gln Pro Gly
65 70 75 80
Thr Gly Lys Thr Ala Ile Ala Met Gly Met Ala Gln Ala Leu Gly Pro
85 90 95
Asp Thr Pro Phe Thr Ala Ile Ala Gly Ser Glu Ile Phe Ser Leu Glu
100 105 110
Met Ser Lys Thr Glu Ala Leu Thr Gln Ala Phe Arg Arg Ser Ile Gly
115 120 125
Val Arg Ile Lys Glu Glu Thr Glu Ile Ile Glu Gly Glu Val Val Glu
130 135 140
Ile Gln Ile Asp Arg Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ser Lys Val Gly Lys
145 150 155 160
Leu Thr Leu Lys Thr Thr Glu Met Glu Thr Ile Tyr Asp Leu Gly Thr
165 170 175
Lys Met Ile Glu Ser Leu Thr Lys Asp Lys Val Gln Ala Gly Asp Val
180 185 190
Ile Thr Ile Asp Lys Ala Thr Gly Lys Ile Ser Lys Leu Gly Arg Ser
195 200 205
Phe Thr Arg Ala Arg Asp Tyr Asp Ala Met Gly Ser Gln Thr Lys Phe
210 215 220
Val Gln Cys Pro Asp Gly Glu Leu Gln Lys Arg Lys Glu Val Val His
225 230 235 240
Thr Val Ser Leu His Glu Ile Asp Val Ile Asn Ser Arg Thr Gln Gly
245 250 255
Phe Leu Ala Leu Phe Ser Gly Asp Thr Gly Glu Ile Lys Ser Glu Val
260 265 270
Arg Glu Gln Ile Asn Ala Lys Val Ala Glu Trp Arg Glu Glu Gly Lys
275 280 285
Ala Glu Ile Ile Pro Gly Val Leu Phe Ile Asp Glu Val His Met Leu
290 295 300
Asp Ile Glu Ser Phe Ser Phe Leu Asn Arg Ala Leu Glu Ser Asp Met
305 310 315 320
Ala Pro Val Leu Ile Met Ala Thr Asn Arg Gly Ile Thr Arg Ile Arg
325 330 335
Gly Thr Ser Tyr Gln Ser Pro His Gly Ile Pro Ile Asp Leu Leu Asp
340 345 350
Arg Leu Leu Ile Val Ser Thr Thr Pro Tyr Ser Glu Lys Asp Thr Lys
355 360 365
Gln Ile Leu Arg Ile Arg Cys Glu Glu Glu Asp Val Glu Met Ser Glu
370 375 380
Asp Ala Tyr Thr Val Leu Thr Arg Ile Gly Leu Glu Thr Ser Leu Arg
385 390 395 400
Tyr Ala Ile Gln Leu Ile Thr Ala Ala Ser Leu Val Cys Arg Lys Arg
405 410 415
Lys Gly Thr Glu Val Gln Val Asp Asp Ile Lys Arg Val Tyr Ser Leu
420 425 430
Phe Leu Asp Glu Ser Arg Ser Thr Gln Tyr Met Lys Glu Tyr Gln Asp
435 440 445
Ala Phe Leu Phe Asn Glu Leu Lys Gly Glu Thr Met Asp Thr Ser
450 455 460
<210> 11
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Ser Gly Arg Gly Lys Gln Gly Gly Lys Ala Arg Ala Lys Ala Lys
1 5 10 15
Ser Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His
20 25 30
Arg Leu Leu Arg Lys Gly Asn Tyr Ala Glu Arg Val Gly Ala Gly Ala
35 40 45
Pro Val Tyr Met Ala Ala Val Leu Glu Tyr Leu Thr Ala Glu Ile Leu
50 55 60
Glu Leu Ala Gly Asn Ala Ala Arg Asp Asn Lys Lys Thr Arg Ile Ile
65 70 75 80
Pro Arg His Leu Gln Leu Ala Ile Arg Asn Asp Glu Glu Leu Asn Lys
85 90 95
Leu Leu Gly Lys Val Thr Ile Ala Gln Gly Gly Val Leu Pro Asn Ile
100 105 110
Gln Ala Val Leu Leu Pro Lys Lys Thr Glu Ser His Lys Ala Lys Ser
115 120 125
Lys
Claims (27)
- 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하고,
상기 제1 분자아형은 PMP2, AGTR1, PLCXD3, TCEAL6, ANKRD1 및 ARHGAP26-AS1에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것이고,
상기 제2 분자아형은 PGP, SLC26A3, HIST1H4C, RUVBL2, RAB19, HIST2H2AC 및 SNORD69에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인, 암 환자에 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제1 분자아형은 AADACL2, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCB5, ABI3BP, ACADL, ACSM5, ACTG2, ADAMTS9-AS1, ADAMTS9-AS2, ADAMTSL3, ADCYAP1R1, ADGRB3, ADH1B, ADIPOQ, ADRA1A, AFF3, AGTR1, AICDA, ALB, ANGPTL1, ANGPTL5, ANGPTL7, ANK2, ANKS1B, ANXA8L1, APOA2, APOB, APOC3, AQP4, AQP8, ARPP21, ART4, ASB5, ASPA, ASTN1, ATCAY, ATP1A2, ATP2B2, ATP2B3, AVPR1B, B3GALT5-AS1, BCHE, BEST4, BHMT2, BLOC1S5-TXNDC5, BMP3, BRINP3, BVES, BVES-AS1, C14orf180, C1QTNF7, C7, C8orf88, CA1, CA2, CA7, CACNA2D1, CADM2, CADM3, CALN1, CARTPT, CASQ2, CAVIN2, CCBE1, CCDC144B, CCDC158, CCDC160, CCDC169, CCN5, CD300LG, CDH10, CDH19, CDKN2B-AS1, CDO1, CHRDL1, CHRM2, CHST9, CIDEA, CILP, CLCA4, CLCNKB, CLDN8, CLEC3B, CLEC4M, CLVS2, CMA1, CNGA3, CNN1, CNR1, CNTN1, CNTN2, CNTNAP4, COL19A1, CP, CPEB1, CPXM2, CR2, CRP, CTNNA3, CTSG, CYP1B1, DAO, DCLK1, DDR2, DES, DHRS7C, DIRAS2, DPP6, DPT, EBF2, ECRG4, ELAVL4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, ERICH3, EVX2, FABP4, FAM106A, FAM133A, FAM135B, FAM180B, FDCSP, FGF10, FGF13-AS1, FGF14, FGFBP2, FGG, FGL1, FHL1, FILIP1, FLNC, FMO2, FRMD6-AS2, FRMPD4, FUT9, GABRA5, GABRG2, GALR1, GAP43, GAS1RR, GC, GCG, GDF6, GFRA1, GNAO1, GPM6A, GPR119, GPR12, GPRACR, GRIA2, GRIN2A, GTF2IP1, GUCA2B, HAND1, HAND2, HAND2-AS1, HEPACAM, HP, HPCAL4, HRG, HRK, HSPB8, HTR2B, IGSF10, IGSF11, IRX6, ISM1, KCNA1, KCNB1, KCNC2, KCNK2, KCNMA1, KCNMB1, KCNQ5, KCNT2, KCTD8, KERA, KHDRBS2, KIAA0408, KIF1A, KRT222, KRT24, KRTAP13-2, LCN10, LDB3, LEP, LGI1, LIFR, LINC00504, LINC00507, LINC00682, LINC00924, LINC01266, LINC01352, LINC01474, LINC01505, LINC01697, LINC01798, LINC01829, LINC02015, LINC02023, LINC02185, LINC02268, LINC02408, LINC02544, LIX1, LMO3, LMOD1, LOC100506289, LOC101928731, LOC102724050, LOC107986321, LOC283856, LOC440434, LOC729558, LONRF2, LRAT, LRCH2, LRRC3B, LRRC4C, LRRTM4, LVRN, LYVE1, MAB21L1, MAB21L2, MAGEE2, MAMDC2, MAPK4, MASP1, MEF2C-AS1, MEOX2, METTL24, MFAP5, MGAT4C, MGP, MICU3, MIR133A1HG, MIR8071-1, MMRN1, MORN5, MPPED2, MRGPRE, MS4A1, MS4A12, MSRB3, MUSK, MYH11, MYH2, MYLK, MYO3A, MYOC, MYOCD, MYOM1, MYOT, MYT1L, NALCN, NAP1L2, NBEA, NECAB1, NEFL, NEFM, NEGR1, NETO1, NEUROD1, NEXMIF, NEXN, NGB, NIBAN1, NLGN1, NOS1, NOVA1, NPR3, NPTX1, NPY2R, NRG3, NRK, NRSN1, NRXN1, NSG2, NTNG1, NTRK3, NUDT10, OGN, OLFM3, OMD, OTOP2, OTOP3, P2RX2, P2RY12, PAK3, PAPPA2, PCDH10, PCDH11X, PCDH9, PCOLCE2, PCP4L1, PCSK2, PDZRN4, PEG3, PENK, PGM5, PGM5-AS1, PGM5P4-AS1, PGR, PHOX2B, PI16, PIK3C2G, PIRT, PKHD1L1, PLAAT5, PLCXD3, PLD5, PLIN1, PLIN4, PLN, PLP1, PMP2, POPDC2, POU3F4, PPP1R1A, PRDM6, PRELP, PRG4, PRIMA1, PROKR1, PTCHD1, PTGIS, PTPRQ, PTPRZ1, PYGM, PYY, RANBP3L, RBFOX3, RBM20, RELN, RERGL, RGS13, RGS22, RIC3, RIMS4, RNF150, RNF180, RORB, RSPO2, SCARA5, SCGN, SCN2B, SCN7A, SCN9A, SCNN1G, SCRG1, SEMA3E, SERTM1, SERTM2, SFRP1, SFRP2, SFTPA1, SGCG, SHISAL1, SLC13A5, SLC17A8, SLC30A10, SLC4A4, SLC5A7, SLC6A2, SLC7A14, SLIT2, SLITRK2, SLITRK3, SLITRK4, SMIM28, SMYD1, SNAP25, SNAP91, SORCS1, SORCS3, SPHKAP, SPIB, SPOCK3, SST, ST8SIA3, STMN2, STMN4, STON1-GTF2A1L, STUM, SV2B, SYNM, SYNPO2, SYT10, SYT4, SYT6, TACR1, TAFA4, TCEAL2, TCEAL5, TCF23, TENM1, THBS4, TLL1, TMEFF2, TMEM100, TMEM35A, TMIGD1, TMOD1, TNNT3, TNS1, TNXB, TRARG1, TRDN, UGT2B10, UGT2B4, UNC80, VEGFD, VGLL3, VIT, VSTM2A, VXN, WSCD2, XKR4, ZBTB16, ZDHHC22, ZFHX4, ZMAT4, ZNF385B, ZNF676, ZNF728으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함하는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 제2 분자아형은 ADAT3, ANP32D, BHLHA9, BOD1L2, C4orf48, CCDC85B, CDH16, CLMAT3, CSNK1A1L, CTU1, DBET, DDC-AS1, DEFA5, EIF3IP1, FAM173A, FEZF2, FOXI3, FRMD8P1, GALR3, GJD3, GPR25, HBA1, HES4, HIST1H4A, HIST1H4L, HLA-L, IGFBP7-AS1, ITLN2, KCNE1B, LCN15, LKAAEAR1, LOC101927795, LOC101927972, LOC101928372, LOC344967, LRRC26, MAGEA10, MESP1, MIR203A, MIR324, MIR3661, MIR4449, MIR4479, MIR4665, MIR4737, MIR4767, MIR6807, MIR6858, MIR6891, MIR8075, NACA2, NOXO1, ONECUT3, PCSK1N, PDF, PITPNM2-AS1, PNMA5, PRR7, PRSS2, PRSS56, PTGER1, PTTG3P, REG3A, RNA5S9, RNU4-1, RNU5A-1, RNU5B-1, RNU5E-1, RNU6ATAC, RNY1, RPL29P2, RPRML, SBF1P1, SHISAL2B, SKOR2, SLC32A1, SMARCA5-AS1, SMCR5, SNHG25, SNORA36A, SNORD30, SNORD38A, SNORD3B-2, SNORD41, SNORD48, TMEM160, TMEM238, TPGS1, TRAPPC5, UBE2NL, WBP11P1, ZAR1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함하는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 외과적 수술적 치료 또는 이들의 조합인 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 항암 치료는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료인 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 직장암인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 키트.
- 제7항에 있어서,
상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트인, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 키트. - 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질을 포함하고,
상기 제1 분자아형은 PMP2, AGTR1, PLCXD3, TCEAL6, ANKRD1 및 ARHGAP26-AS1에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것이고,
상기 제2 분자아형은 PGP, SLC26A3, HIST1H4C, RUVBL2, RAB19, HIST2H2AC 및 SNORD69에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인, 암 환자에 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 바이오 마커 조성물. - 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
상기 제1 분자아형은 PMP2, AGTR1, PLCXD3, TCEAL6, ANKRD1 및 ARHGAP26-AS1에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것이고,
상기 제2 분자아형은 PGP, SLC26A3, HIST1H4C, RUVBL2, RAB19, HIST2H2AC 및 SNORD69에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인, 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 감별을 위한 위한 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 제1 분자아형은 AADACL2, ABCA6, ABCA8, ABCA9, ABCB5, ABI3BP, ACADL, ACSM5, ACTG2, ADAMTS9-AS1, ADAMTS9-AS2, ADAMTSL3, ADCYAP1R1, ADGRB3, ADH1B, ADIPOQ, ADRA1A, AFF3, AGTR1, AICDA, ALB, ANGPTL1, ANGPTL5, ANGPTL7, ANK2, ANKS1B, ANXA8L1, APOA2, APOB, APOC3, AQP4, AQP8, ARPP21, ART4, ASB5, ASPA, ASTN1, ATCAY, ATP1A2, ATP2B2, ATP2B3, AVPR1B, B3GALT5-AS1, BCHE, BEST4, BHMT2, BLOC1S5-TXNDC5, BMP3, BRINP3, BVES, BVES-AS1, C14orf180, C1QTNF7, C7, C8orf88, CA1, CA2, CA7, CACNA2D1, CADM2, CADM3, CALN1, CARTPT, CASQ2, CAVIN2, CCBE1, CCDC144B, CCDC158, CCDC160, CCDC169, CCN5, CD300LG, CDH10, CDH19, CDKN2B-AS1, CDO1, CHRDL1, CHRM2, CHST9, CIDEA, CILP, CLCA4, CLCNKB, CLDN8, CLEC3B, CLEC4M, CLVS2, CMA1, CNGA3, CNN1, CNR1, CNTN1, CNTN2, CNTNAP4, COL19A1, CP, CPEB1, CPXM2, CR2, CRP, CTNNA3, CTSG, CYP1B1, DAO, DCLK1, DDR2, DES, DHRS7C, DIRAS2, DPP6, DPT, EBF2, ECRG4, ELAVL4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, ERICH3, EVX2, FABP4, FAM106A, FAM133A, FAM135B, FAM180B, FDCSP, FGF10, FGF13-AS1, FGF14, FGFBP2, FGG, FGL1, FHL1, FILIP1, FLNC, FMO2, FRMD6-AS2, FRMPD4, FUT9, GABRA5, GABRG2, GALR1, GAP43, GAS1RR, GC, GCG, GDF6, GFRA1, GNAO1, GPM6A, GPR119, GPR12, GPRACR, GRIA2, GRIN2A, GTF2IP1, GUCA2B, HAND1, HAND2, HAND2-AS1, HEPACAM, HP, HPCAL4, HRG, HRK, HSPB8, HTR2B, IGSF10, IGSF11, IRX6, ISM1, KCNA1, KCNB1, KCNC2, KCNK2, KCNMA1, KCNMB1, KCNQ5, KCNT2, KCTD8, KERA, KHDRBS2, KIAA0408, KIF1A, KRT222, KRT24, KRTAP13-2, LCN10, LDB3, LEP, LGI1, LIFR, LINC00504, LINC00507, LINC00682, LINC00924, LINC01266, LINC01352, LINC01474, LINC01505, LINC01697, LINC01798, LINC01829, LINC02015, LINC02023, LINC02185, LINC02268, LINC02408, LINC02544, LIX1, LMO3, LMOD1, LOC100506289, LOC101928731, LOC102724050, LOC107986321, LOC283856, LOC440434, LOC729558, LONRF2, LRAT, LRCH2, LRRC3B, LRRC4C, LRRTM4, LVRN, LYVE1, MAB21L1, MAB21L2, MAGEE2, MAMDC2, MAPK4, MASP1, MEF2C-AS1, MEOX2, METTL24, MFAP5, MGAT4C, MGP, MICU3, MIR133A1HG, MIR8071-1, MMRN1, MORN5, MPPED2, MRGPRE, MS4A1, MS4A12, MSRB3, MUSK, MYH11, MYH2, MYLK, MYO3A, MYOC, MYOCD, MYOM1, MYOT, MYT1L, NALCN, NAP1L2, NBEA, NECAB1, NEFL, NEFM, NEGR1, NETO1, NEUROD1, NEXMIF, NEXN, NGB, NIBAN1, NLGN1, NOS1, NOVA1, NPR3, NPTX1, NPY2R, NRG3, NRK, NRSN1, NRXN1, NSG2, NTNG1, NTRK3, NUDT10, OGN, OLFM3, OMD, OTOP2, OTOP3, P2RX2, P2RY12, PAK3, PAPPA2, PCDH10, PCDH11X, PCDH9, PCOLCE2, PCP4L1, PCSK2, PDZRN4, PEG3, PENK, PGM5, PGM5-AS1, PGM5P4-AS1, PGR, PHOX2B, PI16, PIK3C2G, PIRT, PKHD1L1, PLAAT5, PLCXD3, PLD5, PLIN1, PLIN4, PLN, PLP1, PMP2, POPDC2, POU3F4, PPP1R1A, PRDM6, PRELP, PRG4, PRIMA1, PROKR1, PTCHD1, PTGIS, PTPRQ, PTPRZ1, PYGM, PYY, RANBP3L, RBFOX3, RBM20, RELN, RERGL, RGS13, RGS22, RIC3, RIMS4, RNF150, RNF180, RORB, RSPO2, SCARA5, SCGN, SCN2B, SCN7A, SCN9A, SCNN1G, SCRG1, SEMA3E, SERTM1, SERTM2, SFRP1, SFRP2, SFTPA1, SGCG, SHISAL1, SLC13A5, SLC17A8, SLC30A10, SLC4A4, SLC5A7, SLC6A2, SLC7A14, SLIT2, SLITRK2, SLITRK3, SLITRK4, SMIM28, SMYD1, SNAP25, SNAP91, SORCS1, SORCS3, SPHKAP, SPIB, SPOCK3, SST, ST8SIA3, STMN2, STMN4, STON1-GTF2A1L, STUM, SV2B, SYNM, SYNPO2, SYT10, SYT4, SYT6, TACR1, TAFA4, TCEAL2, TCEAL5, TCF23, TENM1, THBS4, TLL1, TMEFF2, TMEM100, TMEM35A, TMIGD1, TMOD1, TNNT3, TNS1, TNXB, TRARG1, TRDN, UGT2B10, UGT2B4, UNC80, VEGFD, VGLL3, VIT, VSTM2A, VXN, WSCD2, XKR4, ZBTB16, ZDHHC22, ZFHX4, ZMAT4, ZNF385B, ZNF676, ZNF728로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함하는 것인, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 제2 분자아형은 ADAT3, ANP32D, BHLHA9, BOD1L2, C4orf48, CCDC85B, CDH16, CLMAT3, CSNK1A1L, CTU1, DBET, DDC-AS1, DEFA5, EIF3IP1, FAM173A, FEZF2, FOXI3, FRMD8P1, GALR3, GJD3, GPR25, HBA1, HES4, HIST1H4A, HIST1H4L, HLA-L, IGFBP7-AS1, ITLN2, KCNE1B, LCN15, LKAAEAR1, LOC101927795, LOC101927972, LOC101928372, LOC344967, LRRC26, MAGEA10, MESP1, MIR203A, MIR324, MIR3661, MIR4449, MIR4479, MIR4665, MIR4737, MIR4767, MIR6807, MIR6858, MIR6891, MIR8075, NACA2, NOXO1, ONECUT3, PCSK1N, PDF, PITPNM2-AS1, PNMA5, PRR7, PRSS2, PRSS56, PTGER1, PTTG3P, REG3A, RNA5S9, RNU4-1, RNU5A-1, RNU5B-1, RNU5E-1, RNU6ATAC, RNY1, RPL29P2, RPRML, SBF1P1, SHISAL2B, SKOR2, SLC32A1, SMARCA5-AS1, SMCR5, SNHG25, SNORA36A, SNORD30, SNORD38A, SNORD3B-2, SNORD41, SNORD48, TMEM160, TMEM238, TPGS1, TRAPPC5, UBE2NL, WBP11P1, ZAR1로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유전자를 더 포함하는 것인, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 수술적 치료 또는 이들의 조합인 것인, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 항암 치료는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료인 것인, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형이 발현되거나, 발현 수준이 대조군에 비해 높을 경우 상기 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제2 분자아형이 발현되거나, 발현 수준이 대조군에 비해 높을 경우 상기 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 개체의 TNM 병기, 연령, 성별, 관해 판정 여부 또는 이들이 조합된 정보를 확인하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법. - 제17항에 있어서,
상기 개체의 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T3 또는 T4 단계인 경우, 항암 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제17항에 있어서,
상기 개체의 제1 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 N1 또는 N2 단계일 경우, 항암 치료 후 예후가 나쁠 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제17항에 있어서,
상기 개체의 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 항암 치료 후 완전 관해 판정을 받은 경우, 항암 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제17항에 있어서,
상기 개체의 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 T0, T1 또는 T2 단계인 경우, 항암 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제17항에 있어서,
상기 개체의 제2 분자아형 발현 수준이 대조군에 비하여 높고, 상기 개체의 TNM 병기가 N0 단계일 경우, 항암 치료 후 예후가 좋을 것으로 예측하는, 정보 제공 방법. - 제10항에 있어서,
상기 암은 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 난소암, 자궁경부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 구강암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 암인, 정보 제공 방법. - 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 제1 분자아형 및 제2 분자아형 중 적어도 하나의 유전자 또는 이에 의해 암호화되는 단백질의 발현 수준을 측정하는 측정부; 및
상기 발현 수준으로부터 상기 개체에 대한 항암 치료의 치료 반응성 또는 항암 치료 후 예후 예측 정보 및 전체 선행화학요법 대상 환자 선별을 위한 정보를 제공하는 연산부를 포함하고,
상기 제1 분자아형은 PMP2, AGTR1, PLCXD3, TCEAL6, ANKRD1, ARHGAP26-AS1 및 TCEAL6에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것이고,
상기 제2 분자아형은 PGP, SLC26A3, HIST1H4C, RUVBL2, RAB19, HIST2H2AC 및 SNORD69에서 선택된 1종 이상의 유전자를 포함하는 것인, 항암 치료의 치료 반응성 예측, 항암 치료 후 예후 예측 또는 항암 치료 전 선행화학요법 대상환자 선별을 위한 장치. - 제24항에 있어서,
상기 항암 치료는 화학 치료, 방사선 치료, 수술적 치료 또는 이들의 조합인 것인, 장치. - 제24항에 있어서,
상기 항암 치료는 선행화학방사선 표준 치료 또는 선행화학방사선 표준 치료 후 외과적 수술 치료인 것인, 장치. - 제24항에 있어서,
상기 개체의 TNM 병기, 연령, 성별, 관해 판정 여부 또는 이들이 조합된 것을 입력 받는 입력부를 더 포함하는, 장치.
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