KR20230064502A - 상피 나트륨 채널 관련 유전자들의 자궁경부암 진단 또는 예후 예측 용도 - Google Patents
상피 나트륨 채널 관련 유전자들의 자궁경부암 진단 또는 예후 예측 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 상피 나트륨 채널 관련 유전자들의 자궁경부암 진단 또는 예후 예측 용도에 관한 것으로서, 본 발명자들은 Gene Expression Omnibus(GEO) 데이터 세트와 The Cancer Genome Atlas(TCGA) 코호트를 사용하여, 자궁경부암에서 ENaC 인코딩 유전자의 발현과 이들의 임상병리학적 의미를 조사하였다. 그 결과, SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G는 자궁경부암 조직보다 정상 조직에서 더 높게 발현되었으며, 생존 분석에 있어서도 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G이 공동 과발현, SCNN1B 및 SCNN1G의 과발현이 자궁경부암에 있어 더 좋은 예후를 나타내는 것을 확인하였다. 이에, SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G는 자궁경부암 진단 및 예후 예측을 위한 바이오마커로 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 상피 나트륨 채널 관련 유전자들의 자궁경부암 진단 또는 예후 예측 용도에 관한 것이다.
자궁경부암은 자궁경부의 세포에서 발생하는 암의 일종이다. 이는 전 세계적으로 여성의 주요 사망 원인 중 하나다. 고위험 인유두종 바이러스(HPV) 감염, 첫 성교의 이른 나이, 여러 명의 성 파트너를 갖는 것이 자궁경부암의 위험인자로 잘 알려져 있다 최근 자궁경부암에서 HPV와 관련된 발암 기전이 밝혀졌다. 이는 자궁경부암을 감소시키는 백신 접종을 가능하게 했고 팹(Pap) 테스트 및 HPV 검출 검사와 같은 선별 검사의 폭넓은 적용과 함께 자궁경부암의 발병률을 현저하게 떨어뜨렸으나, 국가마다 발병률이 상이하며 자궁경부암은 여전히 가장 흔한 사망원인 중 하나이다. 자궁경부암은 잘 알려진 예후 인자에도 불구하고 자궁경부암 환자들의 이질적인 치료 결과 때문에 여전히 예후를 예측하기 어렵다. 따라서, 자궁경부암의 생물학적 특징을 이해할 필요가 있고 자궁경부암의 예후를 예측할 수 있는 인자를 발견하는 것이 임상적 가치를 제공할 수 있다.
인간의 나트륨 채널에는 두 가지 주요 부류가 있다. 전압 개폐 나트륨 채널(voltage gated sodium channel; VGSC)과 이른바 상피 나트륨 채널(epithelial sodium channel; ENaC)로 불리는 비전압 개폐 나트륨 채널이다. VGSC는 포어를 갖는 하나의 큰 α-서브유닛과 하나 이상의 β-서브유닛으로 구성된다. VGSC는 활동 전위 세포를 만드는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 반면에 ENaC는 비전압 개폐 나트륨 채널이며 데제네린(Degenerin)/ENaC 상과(superfamily)의 구성원이다. ENaC는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 각 유전자에 의해 인코딩되는 3개의 서브유닛 α, β 및 γ로 구성된다. ENaC는 주로 상피 세포에서 발현되며, 나트륨과 물 항상성의 유지에 중요한 역할을 하는 정단막(apical membrane)을 가로질러 나트륨 이온을 수송한다. 최근 연구에 따르면, 나트륨 이온 채널이 암세포 증식 및 전파를 조절한다는 것이 밝혀졌다. 반면, ENaC와 자궁경부암의 관계는 아직 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측용 조성물, 이를 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준 측정을 통한 자궁경부암 치료제 스크리닝 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질, 이를 코딩하는 유전자, 또는 이의 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하는데 있다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 자궁경부암 진단 또는 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 낮을 경우 자궁경부암이라고 판단하는 단계를 포함하는 자궁경부암 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 자궁경부암 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 자궁경부암의 예후가 좋다고 판단하는 단계를 포함하는 자궁경부암 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 자궁경부암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 자궁경부암 세포에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준이 증가한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 자궁경부암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질, 이를 코딩하는 유전자, 또는 이의 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 상피 나트륨 채널 관련 유전자들의 자궁경부암 진단 또는 예후 예측 용도에 관한 것으로서, 본 발명자들은 Gene Expression Omnibus(GEO) 데이터 세트와 The Cancer Genome Atlas(TCGA) 코호트를 사용하여, 자궁경부암에서 ENaC 인코딩 유전자의 발현과 이들의 임상병리학적 의미를 조사하였다. 그 결과, SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G는 자궁경부암 조직보다 정상 조직에서 더 높게 발현되었으며, 생존 분석에 있어서도 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G이 공동 과발현, SCNN1B 및 SCNN1G의 과발현이 자궁경부암에 있어 더 좋은 예후를 나타내는 것을 확인하였다. 이에, SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G는 자궁경부암 진단 및 예후 예측을 위한 바이오마커로 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 발현이 양성적으로 관련되어 있다는 것을 나타낸 결과이다.
도 2는 정상 및 종양 조직 사이에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 상대적 발현 수준을 나타내는 박스 플롯 결과이다. P: Adjusted P value, LogFC: Log2 fold change.
도 3은 TCGA 데이타베이스를 통해 얻은, 자궁경부암 샘플에서 하향조절된 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 생존 분석 결과이다.
도 4는 조직학적 등급에 따른 자궁경부암 환자에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 상대적 발현 수준을 나타내는 박스 플롯 결과이다.
도 2는 정상 및 종양 조직 사이에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 상대적 발현 수준을 나타내는 박스 플롯 결과이다. P: Adjusted P value, LogFC: Log2 fold change.
도 3은 TCGA 데이타베이스를 통해 얻은, 자궁경부암 샘플에서 하향조절된 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 생존 분석 결과이다.
도 4는 조직학적 등급에 따른 자궁경부암 환자에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 상대적 발현 수준을 나타내는 박스 플롯 결과이다.
본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다.
본 명세서 용어 “예후(prognosis)”는 질병을 진단하여 판단된 장래의 증세 또는 경과에 대한 전망을 말한다. 암 환자에 있어서 예후는 통상적으로 암 발병 또는 외과적 시술 후 일정기간 내의 전이 여부 또는 생존기간을 뜻한다. 예후의 예측은 특히 자궁경부암 환자의 화학치료 여부를 비롯하여 향후 자궁경부암 치료의 방향에 대한 단서를 제시하므로 매우 중요한 임상적 과제이다.
또한, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예후 예측용 조성물을 제공한다.
상세하게는, 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 자궁경부암 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 자궁경부암 예후 예측용 키트를 제공한다.
본 명세서에서 용어 "프라이머"는 짧은 자유 3-말단 수산화기(free 3' hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로서 작용하는 짧은 핵산 서열을 말한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응을 위한 시약(즉, DNA 폴리머라제 또는 역전사효소) 및 상이한 4 가지의 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "프로브"는 mRNA외 특이적으로 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 라벨링되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무, 발현양을 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single strand DNA) 프로브, 이중쇄DNA(double strand DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 적절한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 당해 기술분야에 공지된 용어로서 항원성 부위에 대하여 지시되는 특이적인 면역 글로불린을 의미한다. 본 발명에서의 항체는 본 발명의 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 항체를 제조할 수 있다. 상기 항체의 형태는 폴리클로날 항체 또는 모노클로날 항체를 포함하며, 모든 면역글로불린 항체가 포함된다. 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2 개의 전체 길이의 중쇄를 갖는 완전한 형태를 의미한다. 또한, 상기 항체는 인간화 항체 등의 특수 항체도 포함된다.
또한, 본 발명의 키트는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "펩타이드"는 표적 물질에 대한 결합력 높은 장점이 있으며, 열/화학 처리시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물전달 물질로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "앱타머(aptamer)"란, 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 앱타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있으므로, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 낮을 경우 자궁경부암이라고 판단하는 단계를 포함하는 자궁경부암 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 자궁경부암 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; (2) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및 (3) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 자궁경부암의 예후가 좋다고 판단하는 단계를 포함하는 자궁경부암 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상세하게는, 상기 mRNA 발현 수준을 측정하는 방법은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩을 이용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상세하게는, 상기 단백질 발현 수준을 측정하는 방법은 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(Radioimmunoassay; RIA), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩을 이용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "환자에서 분리된 시료"란 바이오마커인 상기 SCNN1A, SCNN1B 또는 SCNN1G의 발현 수준에 있어서 대조군과 차이가 나는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 또는 뇨와 같은 시료를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 (1) 자궁경부암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; (2) 상기 시험물질을 접촉한 자궁경부암 세포에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및 (3) 대조군 시료와 비교하여 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준이 증가한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 자궁경부암 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명의 스크리닝 방법을 언급하면서 사용되는 용어 "시험물질"은 유전자의 발현량에 영향을 미치거나, 단백질의 발현 또는 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하기 위하여 스크리닝에서 이용되는 미지의 후보 물질을 의미한다. 상기 시료는 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스-RNA, siRNA(small interference RNA) 및 천연물 추출물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질, 이를 코딩하는 유전자, 또는 이의 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 약학조성물은 화학물질, 뉴클레오타이드, 안티센스, siRNA 올리고뉴클레오타이드 및 천연물 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학조성물 또는 복합 제제는 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학조성물의 약제 제제 형태는 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 및 활성 화합물의 서방출형 제제 등이 될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대, 성인의 경우, 1일 1회 내지 수회 투여시, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 화합물일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 폴리펩타이드, 단백질 또는 항체일 경우 0.1ng/kg~10g/kg, 안티센스 뉴클레오타이드, siRNA, shRNAi, miRNA일 경우 0.01ng/kg~10g/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
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실험예
>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1.
마이크로어레이
데이터 소스 및 데이터 마이닝
본 발명에 사용된 자궁경부암 환자들의 유전자 발현 마이크로어레이 데이터 세트 GSE63514 및 GSE6791는 공개적으로 이용가능한 GEO 데이터베이스(미국 메릴랜드주 베데스다에 소재한 국립 보건원, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)에서 다운로드했다. GEO 데이터베이스에서 "자궁경부암", "정상 자궁경부 조직", "호모 사피엔스" 및 "GPL570 플랫폼"을 키워드로 사용하여 18개의 데이터 세트를 얻었다. 이 데이터 세트 중에서 화학 요법이나 방사선 요법을 받지 않은 정상 자궁경부 조직과 암 조직을 모두 포함하는 데이터 세트를 선택하여, 2개의 데이터 세트가 되었다. 2개의 데이터 세트에 대한 기본 정보는 표 1에 나타냈다. 데이터 세트 모두 GPL570 플랫폼(Affymetrix, GeneChip Human Genome U133 Plus 2.0 Array)을 사용했다. Affymetrix ID는 이하에 유효하다: 203453_at(SCNN1A), 205464_at(SCNN1B) 및 207295_at(SCNN1G). GSE63514는 24개의 정상 자궁경부, 14개의 자궁경부 상피내 종양(Cervical Cervical Intraepithelial Neoplasia: CIN) 병변, 22개의 CIN2 병변, 40개의 CIN3 병변 및 28개의 자궁경부암의 유전자 발현 데이터를 포함했다. GSE6791은 8개의 정상 자궁경부 조직 샘플, 20개의 자궁경부암 환자의 자궁경부 조직 샘플, 42개의 두경부암 조직 샘플 및 14개의 정상 두경부 조직 샘플의 유전자 발현 정보로 구성된다. 본 발명에서는 2개의 데이터 세트로부터의 32개의 정상 자궁경부 조직 샘플과 48개의 자궁경부암 조직 샘플에서 ENaC: SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G를 인코딩하는 유전자의 발현을 분석했다.
| Platform | GEO dataset | Samples | Reference |
| GPL570 | GSE63514 | 24 Normal, 28 Cancer | Yi, Yuexiong et al. |
| GSE6791 | 8 Normal, 20 Cancer | Pyeon, Dohun et al. |
2. 데이터 정규화 및 바탕 보정
R 언어(버전 3.4.1; http://cran.r-project.org/)의 Affy 패키지(버전 1.68.0; Bioconductor.org/packages/release/bioc/html/affy.html)를 이용하여 GEO 데이터베이스에서 다운받은 미가공 데이터를 처리했다. 모든 발현 프로파일링 데이터를 병합하고, 바탕 보정 후 정규화는 강한 멀티어레이 평균(Robust Multi-array Average: RMA) 알고리즘과 분위수 정규화를 이용하여 수행했다. 스튜던트 t-테스트, log2 폴드 체인지(logFC) 및 정상 조직과 종양 조직 간 유전자 발현 상자 도표를 분석하고 R 언어를 사용하여 나타냈다. p-값<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
3.
SCNN1A
,
SCNN1B
및
SCNN1G의
GO 분석
DAVID(주석, 시각화 및 통합 검색 데이터베이스) 온라인 소프트웨어 v6.8(http://david.ncifcrf.gov/)을 사용하여 ENaC를 인코딩하는 유전자의 생물학적 의미를 분석했다. 유전자 온톨로지(GO) 용어는 생물학적 과정(BP), 세포 성분(CC) 및 분자 기능(MF)으로 하위 분류되었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
4. 임상병리학과의 연관성 분석을 위한 데이터 소스
자궁경부암 환자의 RNA 시퀀싱 유전자 발현 데이터(데이터 세트 ID: TCGA.CESC.sampleMap/HiSeqV2)와 자궁경부암 환자들의 임상병리학적 파라미터(데이터 세트 ID: TCGA.CESC.sampleMap/CESC_clinicalMatrix)는 USCS Xena Browser(http://xenabrowser.net/)로부터 다운로드했다. 평가된 RNA-seq 데이터 세트는 308개의 샘플을 포함한다. 생존 및 유전자 발현 데이터가 불충분한 환자는 제외되었다. 유전자 발현 수준은 기대 최대화(RSEM) 정규화 카운트에 의해 log2(x+1) 변환된 RNA-Seq에서와 같이 정량화된다. 임상병리학적 특징 분석을 위해, 환자들을 각 유전자의 발현 중앙값의 절사값에서 나누어 그들을 더 높은 발현군과 더 낮은 발현군으로 분류했다. 임상병리학적 특징은 진단 시 연령, 진단 시 임상 병기, 조직학적 등급, 개인 종양 상태, 림프관 침윤의 존재, 1차 요법에 대한 반응, 및 1차 요법 후 새로운 종양의 존재이다. 이 연구는 TCGA(http://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structrual-genomics/tcga/using-tcga/citing-tcga)에서 제공한 출판지침을 충족한다.
5.
SCNN1A
,
SCNN1B
및
SCNN1G의
생존 분석
자궁경부암 환자들의 생존 데이터(데이터 세트 ID: survival/CESC_survival)는 USCS Xena Browser에서 다운로드했다. 생존 분석을 위해 환자들을 각 유전자의 발현 중앙값의 절사값에서 나누어 더 높은 발현군과 더 낮은 발현군으로 분류했다. 생존 데이터가 불충분한 환자는 제외되었다. 데이터는 SPSS 소프트웨어(버전 27.0; IBM SPSS, Armonk, NY, USA)에 의해 수행된 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 분석 및 콕스(Cox) 회귀에 활용되었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
6. 통계 분석
SPSS를 사용하여 데이터를 분석했다. 범주형 변수에 대한 피어슨의 카이제곱 테스트를 사용하여 유전자 발현과 임상 정보의 차이를 분석했다. 각 유전자 발현과 조직학적 등급 간의 상관관계 분석은 피어슨의 상관계수 분석을 이용하여 수행되었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. R 언어를 사용하여 정상 조직과 암 조직 간의 유전자 발현 비교를 분석했다. 레빈 테스트는 분산의 동등성을 분석하기 위해 수행되었다. P<0.05는 분산의 비모수적(non parametric) 분포로 간주되었다. 스튜던트 t-테스트는 정상 조직과 암 조직 간의 유전자 발현 차이를 분석하기 위해 수행되었다. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
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실시예
1> 나트륨 수송 및 물 항상성과 관련된
SCNN1A
,
SCNN1B
및
SCNN1G의
발현 수준
피어슨 상관계수 분석은 TCGA 코호트에서 자궁경부암 환자의 유전자 발현 데이터를 이용하여 수행했다. 그 결과는 이 유전자들의 발현이 양의 상관관계가 있음을 보여주었다. 이는 SCNN1A와 SCNN1B(r=0.343, P=0.001) 또는 SCNN1G(r=0.226, P≤0.001)보다 SCNN1B와 SCNN1G(r=0.816, P≤0.001) 간에 더 강한 관계가 있음를 보여준다(도 1). 온라인 툴 DAVID를 이용하여 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G 유전자의 GO 용어를 분석했다. 이 유전자들은 주로 다세포 유기체의 물 항상성, 나트륨 이온 수송 및 항상성에 관여한다. 흥미롭게도 SCNN1A가 아니라 SCNN1B와 SCNN1G가 배설에 관여하여(GO: 0007588), 배설은 이산화탄소 및 질소 화합물과 같은 대사 폐기물을 세포에서 제거하는 과정이다(표 2).
| Category | Term | Gene names | P-value |
| GO_BP | GO:0050891 Multicellular organismal water homeostasis | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 2.0E-7 |
| GO:0055078 Sodium ion homeostasis | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 3.9E-7 | |
| GO:0050909 Sensory perception of taste | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 2.9E-6 | |
| GO:0050896 Response to stimulus | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 1.3E-5 | |
| GO:0035725 Sodium ion transmembrane transport | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 1.9E-5 | |
| GO:0034220 Ion transmembrane transport | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 1.6E-4 | |
| GO:0007588 Excretion | SCNN1B , SCNN1G | 4.4E-3 | |
| GO:0006814 Sodium ion transport | SCNN1B , SCNN1G | 9.6E-3 | |
| GO_CC | Sodium channel complex | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 6.0E-8 |
| Apical plasma membrane | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 2.5E-4 | |
| Integral component of plasma membrane | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 6.0E-3 | |
| External side of plasma membrane | SCNN1B , SCNN1G | 2.3E-2 | |
| Extracellular exosome | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 2.4E-2 | |
| GO_MF | Ligand-gated sodium channel activity | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 2.0E-7 |
| Sodium channel activity | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 7.4E-7 | |
| WW domain binding | SCNN1A, SCNN1B , SCNN1G | 3.3E-6 |
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실시예
2> 암 조직보다 정상 조직에서 더 높게 발현되는
SCNN1A
,
SCNN1B
및 SCNN1G
정상 조직과 종양 조직 간의 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G 발현은 GEO 데이터 세트: GSE63514와 GSE6791에서 다운로드한 데이터를 사용하여 분석되었다. GSE63514와 GSE6791 데이터 세트로부터, 정상 자궁경부 조직 샘플 32개와 자궁경부암 환자의 자궁경부 조직 샘플 48개에 대한 유전자 발현 데이터를 분석했다. 그 결과는 SCNN1A(P=2.73E-03, logFC=-0.8520), SCNN1B(P=4.89E-16, logFC=-2.32516) 및 SCNN1G(P=1.45E-05, logFC=-0.434747) 발현이 종양 조직보다 정상 조직에서 더 높았음을 나타냈다(도 2).
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실시예
3> 자궁경부암 환자의 높은 생존과 관련된
SCNN1A
,
SCNN1B
및 SCNN1G의 과발현
카플란-마이어 생존 분석은 TCGA 코호트에서 자궁경부암 환자들의 생존 데이터와 함께 SPSS를 사용하여 수행되었다. 충분한 유전자 발현 데이터나 생존 데이터가 없는 환자를 제외하고 총 307명의 환자가 포함되었다. 먼저, 우리는 3가지 유전자 모두 발현이 더 높은 83명의 자궁경부암 환자의 생존 데이터와 3가지 유전자 모두 발현이 더 낮은 84명의 환자를 비교했다. 결과는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 더 높은 발현이 자궁경부암 환자의 더 나은 전체 생존(OS)과 관련이 있음을 보여주었다(P=0.04, HR = 0.496, 95% CI: 0.251 - 0.983). 다음으로, 자궁경부암 환자들의 각 유전자 발현과 생존의 관계를 조사했다. 그 결과 SCNN1B(P=0.007, HR = 0.524, 95% CI: 0.326 - 0.841) 및 SCNN1G(P=0.02, HR = 0.575, 95% CI: 0.359 - 0.921)의 발현이 높을수록 OS가 더 나은 것으로 나타난 반면, SCNN1A 단독으로는 자궁경부암 환자의 OS에 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다(도 3).
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실시예
4> 자궁경부암의 낮은 조직학적 등급과 관련된
SCNN1A
,
SCNN1B
및 SCNN1G의 과발현
TCGA 코호트 데이터를 사용하여 자궁경부암 환자들의 임상병리학적 특징과 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 mRNA 발현의 연관성을 분석했다. 평가된 데이터에는 276명의 자궁경부암 환자의 조직학적 등급 및 mRNA 발현 수준에 대한 정보가 포함되었다. 그 결과 3가지 유전자 모두의 높은 발현이 종양의 낮은 조직학적 등급과 관련있는 반면, 다른 임상병리학적 특징에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(표 3). 또한, SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 각 mRNA 발현 수준과 조직학적 등급의 상관관계 테스트는 조직학적 등급과 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G의 평균 mRNA 발현 수준이 음의 상관관계를 갖는 것을 나타냈다(도 4 및 표 4).
| Parameters | mRNA expression levels | Chi-square_value | P value | ||
| Higher/Higher/Higer (N=83) | Lower/Lower/Lower (N=84) | ||||
| Age | <60 | 67 | 71 | 0.420 | 0.517 |
| ≥60 | 16 | 13 | |||
| Null | 0 | 0 | |||
| Clinical stage | ≤Ib1 | 38 | 33 | 0.844 | 0.358 |
| ≥Ib2 | 44 | 51 | |||
| Null | 1 | 0 | |||
| Histologic grade | G1, G2 | 52 | 34 | 7.871 | 0.005 |
| G3, G4 | 23 | 39 | |||
| Null | 8 | 11 | |||
| Lympho-vascular invasion | No | 19 | 21 | 3.012 | 0.083 |
| Yes | 31 | 16 | |||
| Null | 33 | 47 | |||
| Primary therapy outcome | CR, PR, SD | 58 | 55 | 0.571 | 0.450 |
| PD | 3 | 5 | |||
| Null | 22 | 24 | |||
| New tumor after primary therapy | No | 62 | 60 | 0.073 | 0.786 |
| Yes | 10 | 11 | |||
| Null | 11 | 13 | |||
| Personal tumor status | Tumor free | 61 | 54 | 1.682 | 0.195 |
| With tumor | 16 | 23 | |||
| Null | 6 | 7 | |||
| Gene | Pearson correlation test | Histologic Grade |
Mean mRNA expression | |
| Coefficient (r) | P value | |||
| SCNN1A | -0.204 | 0.001 | G1 (n=20) | 12.100375 |
| G2 (n=135) | 11.350941 | |||
| G3 (n=120) | 10.845496 | |||
| G4 (n=1) | 8.82990 | |||
| SCNN1B | -0.245 | 0.0001 | G1 (n=20) | 9.512410 |
| G2 (n=135) | 8.041384 | |||
| G3 (n=120) | 7.040662 | |||
| G4 (n=1) | 4.802700 | |||
| SCNN1G | -0.142 | 0.018 | G1 (n=20) | 7.639425 |
| G2 (n=135) | 5.880453 | |||
| G3 (n=120) | 5.651187 | |||
| G4 (n=1) | 3.376800 | |||
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단용 바이오마커 조성물.
- SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예후 예측용 바이오마커 조성물.
- SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 진단용 조성물.
- SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예후 예측용 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제3항의 조성물을 포함하는 자궁경부암 진단용 키트.
- 제4항의 조성물을 포함하는 자궁경부암 예후 예측용 키트.
- (1) 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
(3) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 낮을 경우 자궁경부암이라고 판단하는 단계를 포함하는 자궁경부암 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법. - (1) 자궁경부암 환자에서 분리된 시료로부터 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계;
(2) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계; 및
(3) 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상 단백질의 발현 수준이 대조군 시료보다 높을 경우 자궁경부암의 예후가 좋다고 판단하는 단계를 포함하는 자궁경부암 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법. - (1) 자궁경부암 세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;
(2) 상기 시험물질을 접촉한 자궁경부암 세포에서 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계; 및
(3) 대조군 시료와 비교하여 상기 SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 발현 또는 활성 수준이 증가한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 자궁경부암 치료제 스크리닝 방법. - SCNN1A, SCNN1B 및 SCNN1G로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질, 이를 코딩하는 유전자, 또는 이의 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 예방 또는 치료용 약학조성물.
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-
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