KR20210057091A - 트리사이클릭 퓨란에 의해 치환된 피페리디온 화합물 - Google Patents

트리사이클릭 퓨란에 의해 치환된 피페리디온 화합물 Download PDF

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KR20210057091A
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Abstract

본 발명은 트리사이클릭퓨란에 의해 치환된 피페리디온을 갖는 일련의 화합물, 및 CRBN단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 이의 용도에 관한 것을 개시하고, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다.

Description

트리사이클릭 퓨란에 의해 치환된 피페리디온 화합물
본 출원은 하기 우선권을 주장한다：
CN201811048512.X, 출원일 2018-09-07;
CN201811356415.7, 출원일 2018-11-14;
CN201910225326.7, 출원일 2019-03-22.
본 발명은 트리사이클릭 퓨란에 의해 치환된 피페리디온을 갖는 일련의 화합물, 및 CRBN단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 식(1)으로 표시되는 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Thalidomide, 상표명은 탈리도마이드이며, 독일 그뤼넨탈사에 의해 처음 합성되었다. 1950년대 하반기부터 1960년대 초까지, 40여개 국에서 진정제로 판매되었고, 또한 임산부의 항구토제로 널리 사용되었으나, 결국 해표상지증(형태형성장애)을 가진 수만명의 영아 사례를 초래하여 시장에서 철수하였다.
"탈리도마이드" 사건 이후, 탈리도마이드의 기형발생 메커니즘은 과학자들사이에서 큰 관심을 불러일으켰다. 단백질Cereblon（CRBN）이 탈리도마이드의 기형발생 효과에 대한 표적 단백질임이 이미 확인되었다. 탈리도마이드는 CRBN, DNA손상 결합 단백질 DDB1（Damaged DNA Binding Protein 1）, CUL4A（Cullin-4A） 및 Cullins 1조절제（ROC1）와 결합하여 E3유비퀴틴리가제 복합체를 형성하고, 다양한 기질 단백질을 유비퀴틴화하여, 유비퀴틴화 된 사슬을 형성함으로써, 기질 단백질이 프로테아좀에 의해 식별되고 가수분해 되게끔 한다. 도사민(dosamine) 약물은 면역조절제（Immunomodulatory Drugs, IMiDs）로 불리며, CRBN과 형성된 E3유비퀴틴리가제 복합체에 의해 전사인자IKZF1 및 IKZF3의 유비퀴틴화를 활성화시킨 후, 프로테아좀에 의해 인식되고 분해되어 다발성골수종（Multiple Myeloma）에 대한 독성영향을 유발한다. 이 두 가지 전사인자의 손실은 골수종의 성장을 멈추게 한다. 현재 이제레날리도마이드 및 포말리도마이드와 같은 아민 약물은 다발성 골수종 치료를 위한 1차 약물이다.
CRBN은 식물에서 인간까지 모두 보존되는 442아미노산 단백질로서 인간 3번 염색체의 p26.3 짧은 팔에 위치하며, 분자량은 51 kDa이다. 인간에서, CRBN유전자는 상염색체 열성비신드로믹 경증정신지체（ARNSMR）의 후보 유전자로 확인되었다. CRBN은 고환, 비장, 전립선, 간장, 췌장, 태반, 신장, 폐, 골격근, 난소, 소장, 말초혈액백혈구, 결장, 뇌 및 망막에서 널리 발현되며, 뇌조직(망막 포함) 및 고환에서의 발현은 다른 조직에서보다 훨씬 높다.
항종양 및 면역조절제의 중요한 표적인 CRBN은 다발성골수종, 만성림프구성 백혈병 등 다양한 혈액악성종양, 나병결절정홍반 등 피부질환, 및 전신홍반루푸스 등 자가면역질환에서 확실한 효능이 있음이 증명되었다. 도사민 약물은 모두 비교적 많은 부작용이 있으며, 특히 말초신경병변이 있다. 임상치료 효과를 개선하고 임상부작용을 줄이며 환자의 장기적인 사용을 촉진하기 위해 기형유발 효과가 없으며, 말초신경병변이 적고 면역조절 효과가 더 강하며 항 종양 활성이 더 높은 CRBN 조절제 약물의 개발이 시급하다.
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및
Figure pct00002
에서 선택되고, 그 중, 상기 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및
Figure pct00003
는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-10알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-10알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-10사이클로알킬아미노기에서 선택되고, 그 중, 상기 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-10알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-10알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-10사이클로알킬아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되며;
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me 및
Figure pct00004
에서 선택되고;
고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, C4-6사이클로알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기에서 선택되며;
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기 및 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00005
에서 선택되고
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2 및 C1-6알킬기에서 선택되고, 그 중, C1-6알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고;
고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, C4-6사이클로알킬기 및 4 내지 7원 헤테로사이클로 알킬기에서 선택되며;
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
6.제5항에 있어서, 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 푸라닐기 및 옥사졸릴기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염
Figure pct00006
에서 선택되고
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2 및 C1-6알킬기에서 선택되며, 그 중 C1-6알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 CN에서 선택되고;
고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, C4-6사이클로알킬기 및 4 내지 7원 헤테로사이클로 알킬기에서 선택되며;
상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-6알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-8사이클로알킬아미노기에서 선택되고, 그 중 상기 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-6알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-8사이클로알킬아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-3알킬기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피라닐기, 피롤리디닐기, 사이클로헥실아미노기,테트라하이드로피라닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 피페라지닐아미노기 및 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기에서 선택되고, 그 중 상기 C1-3알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-3알킬기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피라닐기, 피롤리디닐기, 사이클로헥실아미노기,테트라하이드로피라닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 피페라지닐아미노기 및 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
및
Figure pct00018
에서 선택되고, 그 중 상기 Me, Et,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, C1-6알콕시기 및
Figure pct00045
에서 선택되고, 그 중, 상기 Me, C1-6알콕시기 및
Figure pct00046
는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬기에서 선택되고, 그 중 C1-3알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me에서 선택되며, 그 중, Me는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Me에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬기에서 선택되고, 그 중, C1-3알킬기는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 Me에서 선택되고, 식 중, Me는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, Me,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
및
Figure pct00064
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 Me에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N의 헤테로원자 또는 헤테로원자단에서 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 2,3-디하이드로푸라닐기, 푸라닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 4,5-디하이드로티아졸릴기, 옥사졸릴기, 2,3-디하이드로옥사졸릴기, 피리딜기 및 2,3-디하이드로피리딜기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 옥사졸릴기, 사이클로부틸기, 옥세파닐기 및 1,4-옥사제파닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기 및 옥사졸릴기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 푸라닐기 및 옥사졸릴기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 옥사졸릴기, 사이클로부틸기, 옥세파닐기, 티에닐기, 테트라하이드로티에닐기, 푸라닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 1,4-옥사제파닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 및 옥사졸릴기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00065
는
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00077
는
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
및
Figure pct00082
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00083
는
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
및
Figure pct00089
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00090
는
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
및
Figure pct00094
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00095
는
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
및
Figure pct00102
에서 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 해결수단은 상기 변량의 임의의 조합에서 올 수 있다. 본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
Figure pct00103
Figure pct00104
에서 선택되며
그 중 , n, R1 및 고리 A는 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 해결수단은 상기 변량의 임의의 조합에서 온다.
본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
을 더 제공한다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은：
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
에서 선택된다.
또한, 본 발명은 활성성분인 치료 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 일종의 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은CRBN단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은CRBN단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 상기 조성물의 용도를 제공한다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한”은 신뢰가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(Sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans)이성질체,(-)- 및(+)-거울상이성질체,(R)- 및(S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체,(D)-이성질체,(L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(+)"는 우선, "(-) "는 좌선, "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합（
Figure pct00201
）과 쐐기형 점선 결합（
Figure pct00202
）으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합（
Figure pct00203
）과 직형 점선결합（
Figure pct00204
） 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선（
Figure pct00205
）으로 쐐기형 실선결합（
Figure pct00206
）또는 쐐기형 점선결합（
Figure pct00207
）을 나타내고, 또는 물결모양선（
Figure pct00208
）으로 직형 실선결합（
Figure pct00209
）과 직형 점선결합（
Figure pct00210
）을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체” 또는 "호변 이성질체 형식”은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체((proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 수행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "일종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)-및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는,분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. “선택적” 또는 "선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 "치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 기 열거한 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 연결되는지를 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예하면, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환되는 기에 연결될 수 있다.
다른 설명이 없으면, 고리상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7원 고리"는 5 내지 7개의 원자가 에둘러 배열된 "고리"를 의미한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-10알킬기"는 1 내지 10개의 탄소원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 포화탄화수소기를 나타내는데 사용된다. 상기 C1-10알킬기는 C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C8, C7, C6 및 C5알킬기 등을 포함하며; 이는1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있다. C1-10알킬기의 실시예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기 및 네오펜틸기), 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-6알킬기"는1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 직쇄 또는 분지 쇄 포화탄화수소기를 나타내는데 사용된다. 상기 C1-6알킬기는 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5알킬기 등을 포함하며; 이는1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있다. C1-6알킬기의 실시예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기 및 네오펜틸기), 헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-3알킬기"는1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 포화탄화수소기를 나타내는데 사용된다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2 및 C2-3알킬기 등을 포함하며; 이는1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있다. C1-3알킬기의 실시예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"C1-10알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 10개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-10알콕시기는 C1-9, C1-8, C1-7, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C1-10알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜틸옥시기(n-펜틸옥시기, 이소펜틸오시기 및 네오펜틸옥시기를 포함), 헥실옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-6알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시기 등을 포함한다. C1-6알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기), 부톡시기(n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함), 펜틸옥시기(n-펜틸옥시기, 이소펜틸오시기 및 네오펜틸옥시기를 포함), 헥실옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-3알콕시기"는 한 개 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시기 등을 포함한다. C1-3알콕시기의 실시예로 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-10알킬 아미노기"는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시기 C1-10알킬아미노기는 C1-9, C1-8, C1-7, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-6알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "C1-6알킬아미노기"는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노기는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노기 등을 포함한다. C1-6알킬아미노기의 실시예로 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어“할로겐화” 또는 "할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "C4-6사이클로알킬기"는 4 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화고리형탄화수소기를 나타내고, 이는 단일고리 및 이중고리 시스템이고, 그 중 이중 고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함하며, 상기 C4-6사이클로알킬기는 C4-5 및 C5-6사이클로알킬기 등을 포함하고; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬기의 실시예로 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 5 내지 10개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타내며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리 및 삼중고리 시스템이고, 그 중 이중 고리 및 삼중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 8원, 5 내지 6원, 5 내지 7원, 5 내지 9원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기의 실시예로 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로퓨란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리딘피리딜기 또는 디옥세파닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 5 내지 8개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타태며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 이는 단일고리, 이중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 6원, 5 내지 6원, 5 내지 7원, 8원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬기의 실시예로 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로퓨란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리딘피리딜기 또는 디옥세파닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, "C4-6사이클로알킬기"는 4 내지 6개의 탄소원자로 구성된 포화사이클로탄화수소기를 나타내며, 이는 단일고리 및 이중고리 시스템이고, 상기 C4-6사이클로알킬기는 C4-5 및 C5-6사이클로알킬기 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6사이클로알킬기의 실시예로 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 4 내지 7개의 사이클로원자로 구성된 포화사이클로기를 나타태며, 이 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)된다. 이는 단일고리, 이중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한, "4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알킬기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 4 내지 5원, 4 내지 6원, 5 내지 6원, 5 내지 7원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기의 실시예는 아제티디닐기, 옥세타닐기, 티에타닐기, 피롤리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 테트라하이드로티에닐기(테트라하이드로티오펜-2-일기 및 테트라하이드로티오펜-3-일기 등 포함), 테트라하이드로푸라닐기(테트라히드로퓨란-2-일기 등 포함), 테트라하이드로피라닐기, 피레리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기 및 3-피페리디닐기 등 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기 등 포함), 모르폴리닐기(3-모르폴리닐기 및 4-모르폴리닐기 등 포함), 디옥사닐기, 디티아지닐기, 이속사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리딘피리딜기 또는 디옥세파닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "4 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 4 내지 7개의 사이클로원자로 구성된 부분불포화 사이클로기를 나타내며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 이는 단일고리, 이중고리 및 삼중고리 시스템을 포함하고, 그 중 이중고리 및 삼중고리 시스템은 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함하며, 이 시스템의 모든 고리는 비방향족이다. 또한, "4 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기"의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지 부분과 헤테로사이클로알케닐기의 연결위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기는 5 내지 6원, 4 내지 5원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알케닐기 등을 포함한다. 4 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기의 실시예는
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
또는
Figure pct00215
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 본 발명의 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴고리" 및 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 서로 호환하여 사용할 수 있으며, 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴기"는 5 내지 6개의 사이클로원자로 구성된 공액ð전자시스템을 가진 단일고리기이며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의 사이클로원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로원자에서 선택되고, 나머지는 탄소원자이며, 그 중 질소원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황헤테로원자는 선택적으로 산화된다(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2). 5 내지 6원 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기는 5원 및 6원 헤테로아릴기이를 포함한다. 상기 5 내지 6원 헤테로아릴기의 실시예는 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기 및 3-피롤릴기 등 포함), 피라졸릴기(2-피라졸릴기 및 3-피라졸릴기 등 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 5-이미다졸릴기 등 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기 및 5-옥사졸릴기 등 포함), 트리아졸릴기(1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기 및 4H-1,2,4-트리아졸릴기 등 ), 테트라졸릴기, 이속사졸릴기(3-이속사졸릴기, 4-이속사졸릴기 및 5-이속사졸릴기 등), 티아졸릴기(2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기 및 5-티아졸릴기 등 포함), 푸라닐기(2-푸라닐기 및 3-푸라닐기 등 포함), 티에닐기(2-티에닐기 및 3-티에닐기 등 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기 및 4-피리딜기 등 포함), 피라지닐기 또는 피리미딜기(2-피리미딜기 및 4-피리미딜기 등 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면 Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개 탄소의 임의의 특정 경우를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m중의 임의의 한 범위도 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, 및 C9-12등을 포함하고; 같은 원리로, n원 내지 n+m원은 고리상의 원자수가 n 내지 n+m개임을 나타내고, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3원고리, 4원고리, 5원고리, 6원고리, 7원고리, 8원고리, 9원고리, 10원고리, 11원고리, 및 12원고리를 포함하며, 또한 n 내지 n+m중의 임의의 한개 범위도 포함하며, 예를 들어 3 내지 12원 고리는 3 내지 6원 고리, 3 내지 9원 고리, 5 내지 6원 고리, 5 내지 7원 고리, 6 내지 7원 고리, 6 내지 8원 고리, 및 6 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의한 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기”는 "아미노기 보호기”, "히드록실기 보호기” 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 나타내며; HATU는O-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트(O-(7-Azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(79.9 mg, 0.210 mmol)를 나타내며; EDC는 N-（3-디메틸아미노프로필）-N'-에틸카보디이미드 염산염을 나타내며; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며;
DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내며; DMF는 N, N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐 시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를 대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide)을 대표하고; M은 mol/L을 대표한다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
기술적 효과
본 발명의 화합물은 100nM 또는 500nM 및 50nM의 농도에서 다발성골수종 세포 MM.1S에 처리한 후, WB검출에서 세포 내 IKZF3단백질 레벨이 현저하게 감소하는 것으로 나타났으며; 림프종세포주OCI-LY10, DOHH2 및 Mino에서 모두 우수한 세포증식의 억제작용을 나타내었다. 본 발명의 화합물의 경우 경구투여 혈장계에서의 노출량이 비교적 높았다. 설치류 마우스에서, 본 발명의 화합물의 약동학적 특성은 비교적 우수하였다. 본 발명의 화합물은 인간림프종OCI-LY10생체 내 약력학적 모델에서 유의한 종양축소 효과를 나타내었다.
도면의 설명
도 1은 다발성골수종세포MM.1S에 본 발명의 화합물을 100 nM, 500 nM, 50 nM의 농도로 처리한 후, WB검출에 의한 세포 내 IKZF3단백질 레벨의 변화이다.
구체적인 실시형태
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
실시예 1：WX001
Figure pct00216
Figure pct00217
단계 1：중간체 WX001-2의 합성
-78℃ 및 질소가스의 보호하에, n-부틸리튬(2.5 M, 27.23 mL, 2.5 M n-헥산에 용해)을 한방울씩 WX001-1(10.16 g, 64.22 mmol)의 테트라하이드로퓨란(100 mL)용액에 드롭하고, 반응혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃로 온도를 낮추었으며, 1,2-디클로로에탄(13.27 g, 70.65 mmol, 28.01 mL)을 가하고, 반응혼합액을 20℃에서 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화염화암모늄용액(100 mL)으로 ?칭시키고, 에틸아세테이트(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 식염수(200 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 100/1, 체적비)하여, 중간체 WX001-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.08(s, 1H), 7.75-7.69(m, 2H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.17-7.15(m, 1H), 4.02(s, 3H).
단계 2：중간체 WX001-3의 합성
-78℃ 및 질소가스의 보호하에, 삼브롬화붕소(63.43 g, 253.19 mmol, 24.40 mL)를 한방울씩 중간체 WX001-2(20.01 g, 84.40 mmol)의 염화메틸렌(120 mL)용액에 드롭하고, 반응액을 천천히 20℃까지 온도를 올리고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 천천히 빙수(400 mL)에 드롭하고, 염화메틸렌(300 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 식염수(300 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 50/1, 체적비)하여, 중간체 WX001-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.04(s, 1H), 7.70(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46(td, J=1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36(td, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.68(s, 1H).
단계 3：중간체 WX001-4의 합성
20℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX001-3(20.67 g, 92.66 mmol)을 아세토니트릴(250 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(25.61 g, 185.33 mmol) 및 에틸4-브로모크로토네이트(35.78 g, 185.33 mmol, 25.55 mL)를 가하고, 반응혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(300 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(200 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(300 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 50/1, 체적비)하여, 중간체 WX001-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 334.8 [M+H]+, 336.8 [M+H+2]+.
단계 4：중간체 WX001-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX001-4(44.87g, 116.60mmol, 순도:87.10%)를 N,N-디메틸포름아미드(300 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 탄산나트륨(30.89 g, 291.49 mmol), 포름산나트륨(7.93 g, 116.60 mmol, 6.29 mL), 팔라듐아세테이트(1.31 g, 5.83 mmol) 및 염화테트라부틸암모늄(35.64 g, 128.25 mmol, 35.86 mL)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하여 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(500 mL)을 넣어, 에틸아세테이트(300 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(600 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지50/1, 체적비)하여, 중간체 WX001-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.04(s, 1H), 7.99-7.92(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.47-7.44(m, 2H), 4.23(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80(d, J=1.2 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：화합물 WX001의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX001-5(5.24 g, 20.61 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(2.31 g, 20.61 mmol)를 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 아크릴아미드(1.46 g, 20.61 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃ 및 질소가스의 보호하에 계속하여 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 메탄올(20 mL)로 슬러리화시키고 20℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 여과하며, 필터케이크를 메탄올(5 mL)로 세척하고, 필터케이크를 수집하여, 목표화합물 WX001을 얻었다. MS-ESI m/z: 280.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.03-7.99(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 4.25(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.67-2.59(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.21-2.13(m, 1H).
실시예 1a：WX001
Figure pct00218
Figure pct00219
단계 1：중간체 WX001-2의 합성
0℃에서, 삼염화붕소의 염화메틸렌용액(1 M, 16.56 mL)에 천천히 WX001-1(1.99 g, 13.80 mmol)의 염화메틸렌(20 mL)용액을 드롭하고, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반반응시킨 후, 천천히 클로로아세토니트릴(1.25 g, 16.56 mmol, 1.05 mL)을 드롭하고, 반응혼합물을 0℃에서 계속하여 0.5시간 동안 교반반응시키고, 마지막에 삼염화알루미늄(920.26 mg, 6.90 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 계속하여 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 빙수(50 mL)에 부어넣고, 염화메틸렌(30 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=50/1 내지 20/1, 체적비)하여, 목표 중간체 WX001-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.69(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60(td, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.42(td, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.69(s, 2H).
단계 2：중간체 WX001-3의 합성
0℃에서, 중간체 WX001-2(0.485 g, 2.20 mmol)를 염화메틸렌용액(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(667.26 mg, 6.59 mmol, 917.82 μL)을 넣어, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 실온으로 온도를 높여 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 가하고, 염화메틸렌(30 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 10/1, 체적비)하여, 목표 중간체 WX001-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 185.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(td, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.42(td, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.70(s, 2H).
단계 3：중간체 WX001-4의 합성
실온에서, 중간체 WX001-3(0.332 g, 1.80 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시킨 후, 에틸(트리페닐포스핀)아세테이트(753.53 mg, 2.16 mmol)를 가하고, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 130℃로 가열하여 35시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하며 용매를 제거하여, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1-20/1, 체적비)하여, 목표 중간체 WX001-4를 얻었다. MS-ESI m/z 255.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51(td, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.41(td, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 4.15(q, J=6.8 Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 1.19(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4：화합물WX001의 합성
0℃에서, 중간체 WX001-4(0.185 g, 727.54 μmol)를 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(81.64 mg, 727.54 μmol) 및 아크릴아미드(103.42 mg, 1.46 mmol)를 각각 가하여, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여 화합물WX001을 얻었다. MS-ESI m/z: 279.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.96(s, 1H), 8.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.87(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.69(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.83(m, 1H), 2.70-2.57(m, 1H), 2.48-2.36(m, 1H), 2.34-2.22(m, 1H).
실시예 2：WX002
Figure pct00220
Figure pct00221
단계 1：중간체 WX002-2의 합성
0℃에서, 삼염화붕소의 염화메틸렌용액(1 M, 8.71 mL)에 천천히 WX002-1(1.00 g, 7.25 mmol)의 염화메틸렌(40 mL)용액을 드롭하고, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반반응시킨 후, 천천히 클로로아세토니트릴(657.23 mg, 8.71 mmol, 552.30 μL)을 드롭하고, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 0℃에서 계속하여 0.5시간 동안 교반반응시키고, 마지막에 두 배치로 나누어 삼염화알루미늄(483.66 mg, 3.63 mmol)을 가하며, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 계속하여 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 빙수(100 mL)에 넣고, 염화메틸렌(50 mLХ3)으로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 4/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX002-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 12.43(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.95(s, 2H), 4.47(s, 2H).
단계 2：중간체 WX002-3의 합성
0℃에서, 중간체 WX002-2(0.460 g, 2.14 mmol)를 염화메틸렌용액(10 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(650.70 mg, 6.43 mmol, 895.05 μL)을 가하고, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 가하고, 염화메틸렌(10 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 3/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX002-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 179.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.89(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.00(s, 2H), 4.57(s, 2H).
단계 3：중간체 WX002-4의 합성
실온에서, 중간체 WX002-3(0.245 g, 1.38 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 후, 에틸(트리페닐포스핀)아세테이트(574.95 mg, 1.65 mmol)를 가하고, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 130℃로 가열하고 35시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1-10/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX002-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 249.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.55(s, 1H), 6.97(d, J=11.2 Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 4.21(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.64(d, J=1.2 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4：화합물 WX002의 합성
0℃에서, 중간체 WX003-2(0.135 g, 543.85 μmol)를 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(61.03 mg, 543.85 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(77.31 mg, 1.09 mmol)를 가하며, 질소가스 보호하에 반응혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여 화합물 WX002를 얻었다. MS-ESI m/z: 274.1. [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.88(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.04(s, 2H), 4.05(dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.78-2.65(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.30(qd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 2.13-2.00(m, 1H).
실시예 3：WX003
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
단계 1：중간체 WX003-2의 합성
실온에서, WX003-1(5.01 g, 36.00 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(80 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(14.93 g, 108.01 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(8.12 g, 43.20 mmol, 3.26 mL)을 가하고, 반응혼합물을 125℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX003-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 166.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 6.52(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.13(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.02(dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 4.03(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 3.27-3.20(m, 2H).
단계 2：중간체 WX003-3의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX003-2(1.89 g, 11.44 mmol)를 아세토니트릴(40 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(4.74 g, 34.32 mmol) 및 벤질브로마이드(2.15 g, 12.59 mmol, 1.49 mL)를 가하고, 반응혼합물을 50℃로 가열하여12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 20/1, 체적비)하여, 중간체 WX003-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 256.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.28(m, 5H), 6.75(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.19(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 4.24(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.39(t, J=4.4 Hz, 2H).
단계 3：중간체 WX003-4의 합성
-78℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX003-3(1.90 g, 6.58 mmol, 순도:88.42%) 및 WX003-3(2.22 g, 8.11 mmol, 순도:93.25%)을 염화메틸렌(30 mL)에 용해시킨 후, 천천히 삼브롬화붕소(12.19 g, 48.65 mmol, 4.69 mL)의 염화메틸렌(20 mL) 용액을 드롭하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(200 mL)을 가하고, 염화메틸렌(100 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 20/1, 체적비)하여, 중간체 WX003-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 242.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.19(m, 5H), 6.59(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.00(dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 4.38(s, 1H), 4.35(s, 2H), 4.14(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.30(t, J=4.4 Hz, 2H).
단계 4：중간체 WX003-5의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX003-4(1.11 g, 4.18 mmol, 순도:90.76%)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(1.15 g, 8.35 mmol)을 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반반응시키고, 다시 에틸브로모아세테이트(697.28 mg, 4.18 mmol, 461.77 μL)를 가하며, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 계속하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX003-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 328.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.28(m, 5H), 6.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.36(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.14(dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.28-4.24(m, 2H), 4.24-4.20(m, 2H), 3.38(t, J=4.6 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：중간체 WX003-6의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX003-5(1.35 g, 4.01 mmol, 순도:97.23%)를 테트라하이드로퓨란(8 mL), 에탄올(4 mL) 및 물(2 mL)에 용해시킨 후, 수산화나트륨(160.38 mg, 4.01 mmol)을 가하였으며, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압하여 테트라하이드로퓨란 및 에탄올을 제거하였다. 수득한 잔여물에 물(50 mL)을 가하고, 2M의 희염산 수용액으로 pH가 2 내지 3이 되게끔 희석하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 중간체 WX003-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 300.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 7.40-7.19(m, 5H), 6.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.22(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.03(dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.14(t, J=4.2 Hz, 2H), 3.38(t, J=4.4 Hz, 2H).
단계 6：중간체 WX003-7의 합성
첫번째 반응 플라스크에서, 10℃ 및 질소가스의 보호하에, 모노에틸칼륨말로네이트(1.27 g, 7.48 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(1.22 g, 12.04 mmol, 1.68 mL) 및 염화마그네슘(836.47 mg, 8.79 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높여 2시간 동안 교반반응시켰다. 두 번째 반응 플라스크에서, 0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX003-6(1.01 g, 3.25 mmol, 순도:96.43%)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, N,N’-카르보닐디이미다졸(527.61 mg, 3.25 mmol) 및 트리에틸아민(329.26 mg, 3.25 mmol, 452.90 μL)을 가하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높여 2시간 동안 교반반응시켰다. 0℃ 및 질소가스의 보호하에, 두 번째 반응 플라스크의 반응혼합물을 첫 번째 반응 플라스크에 드롭하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 계속하여 10시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 빙수(60 mL)를 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 3/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX003-7을 얻었다. MS-ESI m/z: 370.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.28(m, 5H), 6.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.27(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.11(dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 4.46(s, 2H), 4.24(t, J=4.6 Hz, 2H), 4.16(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.40(t, J=4.4 Hz, 2H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 7：중간체 WX003-8의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX003-7(0.693 g, 1.60 mmol, 순도:85.45%)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 후, 폴리인산(0.500 g)을 가하고, 반응혼합물을 110℃로 가열하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX003-8을 얻었다. MS-ESI m/z: 352.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.40(s, 1H), 7.38-7.28(m, 5H), 6.97(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.52(s, 2H), 4.30(t, J=4.6 Hz, 2H), 4.20(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.60(d, J=0.8 Hz, 2H), 3.46(t, J=4.6 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 8：중간체 WX003-9의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX003-8(0.110 g, 313.04 μmol)을 테트라하이드로퓨란(1 mL) 용액에 용해시키고, 습식 팔라듐카본(30 mg, 순도:10%)을 가하고, 반응혼합물을 진공상태로 하여, 수소가스로 몇 번 치환하고, 반응혼합물을 실온 및 수소가스(15 psi) 분위기 하에 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 2/1, 체적비)하여, 중간체 WX003-9를 얻었다. MS-ESI m/z: 262.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.34(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.62(s, 1H), 4.18(t, J=4.4 Hz, 2H), 4.10(q, J=7.4 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.38(t, J=4.4 Hz, 2H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 9：WX003의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX003-9(78 mg, 298.54 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 칼륨 tert-부톡사이드(33.50 mg, 298.54 μmol) 및 아크릴아미드(42.44 mg, 597.08 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃ 및 질소가스의 보호하에2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액은 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 화합물WX003을 얻었다. MS-ESI m/z: 287.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD_d 4 ) δ: 7.75(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.39(t, J=4.6 Hz, 2H), 4.10(dd, J=5.2, 11.2 Hz, 1H), 3.66(t, J=4.6 Hz, 2H), 2.88-2.61(m, 2H), 2.44-2.20(m, 2H).
실시예 4：WX004
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
단계 1：중간체 WX004-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 삼염화붕소(1M, 118.21 mL)를 반응 플라스크에 넣고, 0℃까지 냉각시킨 후, WX004-1(20 g, 98.51 mmol)의 염화메틸렌(40 mL)용액을 드롭하였으며, 드롭완료 후 0℃에서 0.5시간 동안 교반반응시킨 후, 클로로아세토니트릴(8.92 g, 118.21 mmol, 7.50 mL)을 드롭하고, 마지막에 천천히 삼염화알루미늄(13.13 g, 98.51 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높여 계속하여 4.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(40 mL)을 가하고, 염화메틸렌(40 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 조질의 생성물 중간체 WX004-2의 염화메틸렌용액(160 mL)을 얻어, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 2：중간체 WX004-3의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX004-2의 염화메틸렌용액(92.35 mmol, 150 mL)에 트리에틸아민(10.14 g, 100.17 mmol, 13.94 mL)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(200 mL)을 가하고, 액체를 분층하여, 수용액층은 염화메틸렌(100 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX004-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.44(s, 1H), 7.08(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.90(s, 3H).
단계 3：중간체 WX004-4의 합성
실온에서, 중간체 WX004-3(7.87 g, 32.38 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 용해시킨 후, 에틸(트리페닐포스핀)아세테이트(16.92 g, 48.57 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 130℃로 가열하여 40시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하였으며, 수득한 잔여물은 메틸 tert-부틸에테르（100 mL）로 슬러리화시키고 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX004-4를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.67(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.65(s, 2H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4：중간체 WX004-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX004-4(2.8 g, 8.94 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 벤조페논이민(2.43 g, 13.41 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(655.04 mg, 715.33 μmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(827.81 mg, 1.43 mmol) 및 탄산세슘(8.74 g, 26.82 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하며 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 20/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX004-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.86-7.72(m, 2H), 7.57-7.38(m, 4H), 7.25-7.10(m, 5H), 6.85(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.61(s, 2H), 1.25(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：중간체 WX004-6의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX004-5(1.2 g, 2.90 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, 순차적으로 칼륨 tert-부톡사이드(325.67 mg, 2.90 mmol) 및 아크릴아미드(206.29 mg, 2.90 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL) 및 에틸아세테이트(100 mL)를 넣어 희석하고, 액체를 분층한 후 유기층을 수집하며, 수층을 에틸아세테이트(50 mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 유기층을 반포화식염수로 세척(50 mLХ3)하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 2/3, 체적비)하여, 중간체 WX004-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.85(s, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 7.55-7.44(m, 3H), 7.36-7.24(m, 3H), 7.15(dd, J=1.7, 7.5 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.10-3.97(m, 1H), 3.68(s, 3H), 2.76-2.63(m, 1H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.36-2.22(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H).
단계 6：중간체 WX004-7의 합성
실온에서, 중간체 WX004-6(500 mg, 1.14 mmol)에 염산/에틸아세테이트용액(20 mL, 4 M) 및 물(0.2 mL)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(40 mL)을 가하고, 액체를 분층한 후 유기층을 제거하고, 수층을 포화중탄산나트륨용액으로 pH가 6 내지 7이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트로 추출(20 mLХ2)하였다. 유기층을 합병하고, 감압하여 용매를 제거하였으며, 목표중간체 WX004-7을 얻었다. MS-ESI m/z: 275.1 [M+H] +.
단계 7：중간체 WX004-8의 합성
실온에서, 중간체 WX004-7(300 mg, 717.87 μmol, 순도:65.63%)을 염화메틸렌(10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, 삼브롬화붕소(5.20 g, 20.76 mmol, 2 mL)를 넣어, 반응혼합물을 자연적으로 실온으로 온도를 높이고 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(50 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하며, 액체를 분층한 후 유기층을 제거하고, 수층을 포화중탄산나트륨용액으로 pH가 6 내지 7이 되게끔 조정하며, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 0/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX004-8을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.86(s, 1H), 9.00(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.70(s, 1H), 4.69(br s, 2H), 3.94(dd, J=4.8, 11.2 Hz, 1H), 2.79-2.65(m, 1H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.26-2.03(m, 2H).
단계 8：WX004의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX004-8(60 mg, 230.55 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 트리에톡시메탄（Triethoxy methane）(41.00 mg, 276.66 μmol, 46.02 μL) 및 사염화지르코늄(5.37 mg, 23.06 μmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL) 및 에틸아세테이트(20 mL)를 넣어 희석하고, 액체를 분층한 후 유기층을 수집하며, 수층을 에틸아세테이트(15 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 알칼리성계：10 mM NH4HCO3)로 분리하여, 화합물 WX004를 얻었다. MS-ESI m/z: 271.0 [M+H] +.1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.92(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(s, 1H), 4.21(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 2.85-2.70(m, 1H), 2.69-2.56(m, 1H), 2.44-2.30(m, 1H), 2.22-2.09(m, 1H).
실시예 5：WX005
Figure pct00230
Figure pct00231
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX004-8(80 mg, 307.40 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 트리에톡시메탄(59.84 mg, 368.88 μmol, 67.62 μL) 및 사염화지르코늄(7.16 mg, 30.74 μmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL) 및 에틸아세테이트(20 mL)를 넣어 희석하고, 액체를 분층한 후 유기층을 수집하며, 수층을 에틸아세테이트(20 mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하고 용매를 제거하여. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 알칼리성계：10 mM NH4HCO3)로 분리하여, 화합물 WX005를 얻었다. MS-ESI m/z: 285.1 [M+H] +.1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.90(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.83(s, 1H), 4.19(dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.83-2.68(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.46-2.31(m, 1H), 2.16-2.15(m, 1H).
실시예 6：WX006
Figure pct00232
Figure pct00233
단계 1：중간체 WX006-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, WX006-1(15.00 g, 73.88 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(41.64 g, 221.64 mmol, 16.72 mL)을 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(20.42 g, 147.76 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 50℃로 가열하여 50℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물을 물(300 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(200 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX006-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.42(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.49(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.45(dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.32(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.68(t, J=6.6 Hz, 2H).
단계 2：중간체 WX006-3의 합성
-70℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX006-2(5.41 g, 16.97 mmol, 순도:97.26%)를 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 용해시킨 후, 천천히 n-부틸리튬의 n-헥산용액(2.5M, 20.37 mL)을 드롭하고, 반응혼합물을 -70℃ 및 질소가스의 보호하에 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 포화염화암모늄용액(100 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=50/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX006-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 151.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.07(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.43-6.37(m, 2H), 4.58(t, J=8.6 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.15(t, J=8.6 Hz, 2H).
단계 3：중간체 WX006-4의 합성
-78℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX006-3(2.63 g, 16.39 mmol, 순도:93.61%)을 염화메틸렌(30 mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(12.32 g, 49.18 mmol, 4.74 mL)의 염화메틸렌(5 mL)용액을 천천히 상기 반응액에 드롭하며, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 0℃까지 냉각시키고, 반응혼합물을 메탄올(5 mL)에 부어넣고, 다시 물(50 mL)을 가하여, 염화메틸렌(30 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 3/1, 체적비)하여, 중간체 WX006-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 137.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 9.33(s, 1H), 6.86(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.28(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.14(dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 3.55(t, J=7.8 Hz, 2H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H).
단계 4：중간체 WX006-5의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX006-4(1.72 g, 12.63 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(3.49 g, 25.27 mmol)을 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반반응시키고, 다시 에틸브로모아세테이트(2.11 g, 12.63 mmol, 1.40 mL)를 가하며, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 실온에서 계속하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX006-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 223.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.07(d, J=4.4 Hz, 1H), 6.43-6.34(m, 2H), 4.62-4.54(m, 4H), 4.27(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.14(t, J=8.6 Hz, 2H), 1.31(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：중간체 WX006-6의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX006-5(2.67 g, 11.73 mmol, 순도: 97.64%)를 테트라하이드로퓨란(16 mL), 에탄올(8 mL) 및 물(4 mL)에 용해시킨 후, 수산화나트륨(469.23 mg, 11.73 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압하여 테트라하이드로퓨란 및 에탄올을 제거하였다. 수득한 잔여물에 물(100 mL)을 가하고, 2 M희염산 수용액으로 pH가 2 내지 3이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하고 용매를 제거하여, 중간체 WX006-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 195.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 12.90(s, 1H), 7.08(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.38-6.30(m, 2H), 4.60(s, 2H), 4.52(t, J=8.8 Hz, 2H), 3.08(t, J=8.6 Hz, 2H).
단계 6：중간체 WX006-7의 합성
10℃ 및 질소가스의 보호하에, 첫번째 반응 플라스크로, 모노에틸칼륨말로네이트(2.55 g, 14.99 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 가한 후, 트리에틸아민(2.44 g, 24.12 mmol, 3.36 mL) 및 염화마그네슘(1.68 g, 17.60 mmol)의 혼합물을 상기 반응액에 가하며, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 0℃ 및 질소가스의 보호하에, 또다른 반응 플라스크에서, 중간체 WX006-6(1.28 g, 6.52 mmol, 순도: 98.88%)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 N,N-카르보닐디이미다졸(1.06 g, 6.52 mmol) 및 트리에틸아민(659.54 mg, 6.52 mmol, 907.21 μL)을 가하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 마지막에 0℃ 및 질소가스의 보호하에, 두번째 반응 플라스크의 반응혼합물을 첫번째 반응 플라스크에 드롭하고, 반응혼합물을 실온으로 온도를 높이고 실온에서 계속하여 10시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 빙수(100 mL)를 가하고, 에틸아세테이트(60 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX006-7을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41-6.33(m, 2H), 4.63-4.54(m, 4H), 4.20(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.15(t, J=8.4 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 7：중간체 WX006-8의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX006-7(0.845 g, 2.73 mmol, 순도: 85.36%)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 후, 폴리인산(0.400 g)을 가하고, 반응혼합물을 110℃로 가열한 후 110℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(10 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX006-8을 얻었다. MS-ESI m/z: 246.6 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.49(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.89(s, 1H), 4.63(t, J=8.6 Hz, 2H), 4.19(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.28(t, J=8.4 Hz, 2H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 8： WX006의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX006-8(0.670 g, 2.67 mmol, 순도: 98.12%)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(299.55 mg, 2.67 mmol)를 첨가한 후, 아크릴아미드(189.75 mg, 2.67 mmol)를 가하며, 반응혼합물을 0℃ 및 질소가스의 보호하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 물(50 mL)을 넣어 ?칭반응시키고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 화합물WX006을 얻었다. MS-ESI m/z: 272.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.87(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.96(s, 1H), 4.59(t, J=8.6 Hz, 2H), 4.05(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.22(t, J=8.6 Hz, 2H), 2.78-2.66(m, 1H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.36-2.23(m, 1H), 2.15-2.05(m, 1H).
실시예 7：WX007
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
단계 1：중간체 WX007-2의 합성
실온에서 질소가스 보호하에 , 화합물 WX007-1(30.00 g, 241.67 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔(35.08 g, 290.00 mmol)을 아세톤(300 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(66.80 g, 483.34 mmol)을 가하며, 반응혼합물을 65℃로 가열하고 65℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물을 여과하며, 필터케이크는 버리고, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 100/1, 체적비)하여, 중간체 WX007-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 165.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.92-6.78(m, 4H), 6.13-6.00(m, 1H), 5.41(dq, J=1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.28(dq, J=1.4, 10.2 Hz, 1H), 4.51(t, J=1.6 Hz, 1H), 4.50(t, J=1.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H).
단계 2：중간체 WX007-3의 합성
실온에서 질소가스 보호하에, 중간체 WX007-2(33.00 g, 196.63 mmol, 순도:97.84%)를 단목플라스크에 넣고, 반응혼합물을 180℃로 가열하여 180℃에서 6시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=100/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX007-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 165.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.79-6.73(m, 1H), 6.72-6.64(m, 2H), 6.11-5.92(m, 1H), 5.23-5.17(m, 1H), 5.16-5.13(m, 1H), 4.63(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.39(d, J=6.0 Hz, 2H).
단계 3：중간체 WX007-4의 합성
실온에서 , 중간체 WX007-3(5.00 g, 28.86 mmol, 순도:94.77%)을 디메틸아세트아미드(3 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시키고, 염화팔라듐(102.35 mg, 577.16 μmol) 및 아세트산나트륨(4.73 g, 57.72 mmol)을 가하며, 반응혼합물을 진공상태로 하여, 산소가스로 몇 번 치환하였다. 반응혼합물을 25℃ 및 산소가스(15 psi) 보호하에 1시간 동안 교반반응시켰다. 세 개의 배치를 합병하여 처리하였다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 물(200 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX007-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 163.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.29(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.81(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.44(d, J=0.8 Hz, 3H).
단계 4：중간체 WX007-5의 합성
-78℃에서 질소가스 보호하에 , 중간체 WX007-4(4.22 g, 25.42 mmol, 순도:97.69%)를 염화메틸렌(40 mL)에 용해시키고, 천천히 삼브롬화붕소(19.10 g, 76.26 mmol, 7.35 mL)의 염화메틸렌(10 mL)용액을 가하고, 반응혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 25℃에서 5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 물(100 mL)을 가하고, 염화메틸렌(50 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1-8/1, 체적비)하여, 중간체 WX007-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 148.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.80(s, 1H), 2.43(d, J=0.8 Hz, 3H).
단계 5：중간체 WX007-6의 합성
실온에서 질소가스 보호하에, 중간체 WX007-5(3.08 g, 20.48 mmol, 순도:98.53%)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(5.66 g, 40.97 mmol)을 가하여, 반응혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반 반응시키고, 에틸2-브로모아세테이트(3.42 g, 20.48 mmol, 2.27 mL)를 가하고, 반응혼합물을 25℃ 및 질소가스의 보호하에 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 물(100 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX007-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 235.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.30(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.64(s, 2H), 4.28(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.43(d, J=0.8 Hz, 3H), 1.31(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6：중간체 WX007-7의 합성
실온의 질소가스 보호하에, 중간체 WX007-6(2.10 g, 8.67 mmol, 순도:96.74%)을 테트라하이드로퓨란(20 mL), 에탄올(10 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(346.91 mg, 8.67 mmol)을 가하며, 반응혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응혼합물은 감압하여 테트라하이드로퓨란 및 에탄올을 제거하고, 반응혼합물에 물(100 mL)을 넣었다. 반응혼합물에 2M의 희염산(10 mL)을 넣어 pH가 2 내지 3이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하여, 중간체 WX007-7을 얻었다. MS-ESI m/z: 207.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.32(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.86(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.44(d, J=0.8 Hz, 3H).
단계 7：중간체 WX007-8의 합성
10℃ 및 질소가스의 보호하에, 모노에틸칼륨말로네이트(3.29 g, 19.31 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.14 g, 31.06 mmol, 4.32 mL) 및 염화마그네슘(2.16 g, 22.66 mmol, 930.14 μL)의 혼합물을 상기 반응액에 가하며, 반응혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 25℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX007-7(1.77 g, 8.39 mmol, 순도:97.79%)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, N,N-카르보닐디이미다졸(1.36 g, 8.39 mmol) 및 트리에틸아민(849.43 mg, 8.39 mmol, 1.17 mL)을 가하며, 반응혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 25℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 0℃ 및 질소가스의 보호하에, 반응혼합물을 상기 용액에 드롭하고, 반응혼합물을 25℃까지 온도를 높이고 25℃에서 10시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물을 빙수(100 mL)에 가하고, 에틸아세테이트(60 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX007-8을 얻었다. MS-ESI m/z: 277.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.31(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.81(dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.32(t, J=0.8 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.20(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.44(d, J=1.2 Hz, 3H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 8：중간체 WX007-9의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX007-8(0.821 g, 2.44 mmol, 순도:82.04%)을 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 폴리인산(0.300 g)을 가하며, 반응혼합물을 110℃까지 온도를 높이고 110℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(10 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 초임계유체크로마토그래피（분리조건:크로마토그래피컬럼：ChiralPak AD-3 150 x 4.6mm I.D., 3um; 이동상：A：이산화탄소, B：에탄올(0.05% 디에틸아민); 이동속도：2.5 mL/min; 컬럼온도：40℃; 파장：220nm）로 분리하며, 머무름시간이 3.066 min인 샘플을 수집하여 중간체 WX007-9를 얻었다. MS-ESI m/z: 259.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.62(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49(s, 1H), 6.43(t, J=0.8 Hz, 1H), 4.21(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72(d, J=0.8 Hz, 2H), 2.48(d, J=1.2 Hz, 3H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 9： WX007의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX007-9(0.100 g, 387.19 μmol, 순도:100%)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)용액에 칼륨 tert-부톡사이드(43.45 mg, 387.19 μmol)를 가한 후, 아크릴아미드(27.52 mg, 387.19 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃ 및 질소가스의 보호하에1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응혼합물에 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물WX007을 얻었다. MS-ESI m/z: 284.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.90(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.65(s, 2H), 6.63(s, 1H), 4.16(dd, J=5.0, 11.8 Hz, 1H), 2.83-2.70(m, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.43-2.31(m, 1H), 2.20-2.08(m, 1H).
실시예 8：WX008
Figure pct00238
Figure pct00239
단계 1：중간체 WX008-1의 합성
0℃* 및 질소가스의 보호하에, 화합물 WX004-1(10.00 g, 49.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시킨 후, 배치를 나누어 수소화나트륨(2.17 g, 54.18 mmol, 순도:60%)을 가하고, 마지막에 브로모아세트알데히드디에틸아세탈(12.62 g, 64.03 mmol, 9.63 mL)을 가하며, 반응혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 물(300 mL)을 가하고, 메틸 tert-부틸에테르(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 체적비)하여, 중간체 WX008-1을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.18(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.85(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 4.80(t, J=5.4 Hz, 1H), 3.95(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.82-3.71(m, 2H), 3.70-3.57(m, 2H), 1.25(t, J=7.0 Hz, 6H).
단계 2：중간체 WX008-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX008-1(10 g, 31.33 mmol)을 톨루엔(150 mL)에 용해시킨 후, 폴리인산(10 g)을 가하며, 반응혼합물을 110℃로 가열하고 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 맑은 상청액을 수집하며, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 49/1, 체적비)하여, 중간체 WX008-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.73(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.71(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
단계 3：중간체 WX008-3의 합성
10℃* 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX008-2(2.8 g, 12.33 mmol)를 염화메틸렌(80 mL)에 용해시키고, -60℃로 온도를 낮추고 삼브롬화붕소(3.71 g, 14.80 mmol, 1.43 mL)를 가하며, 반응혼합물을 천천히 10℃로 복원하고 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(20 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 체적비)하여, 중간체 WX008-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.65(s, 1H), 7.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.68(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 5.38(s, 1H).
단계 4：중간체 WX008-4의 합성
20℃*에서, 중간체 WX008-3(1.45 g, 6.81 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 탄산칼륨(2.82 g, 20.42 mmol), 에틸4-브로모크로토네이트(2.23 g, 11.57 mmol, 1.60 mL)를 가하고, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하며, 필터케이크를 에틸아세테이트로 세척(20 mLХ2)하고, 여과액을 수집하며, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 체적비)하여, 중간체 WX008-4를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.74(s, 1H), 7.60(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12(dt, J=4.0, 15.6 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 6.70(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.35(dt, J=2.0, 15.6 Hz, 1H), 4.77(dd, J=2.2, 3.8 Hz, 2H), 4.24(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.32(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：중간체 WX008-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX008-4(1.3 g, 4.00 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 탄산나트륨(1.06 g, 10.00 mmol), 포름산나트륨(271.91 mg, 4.00 mmol, 215.80 μL), 팔라듐아세테이트(44.88 mg, 199.91 μmol), 테트라부틸암모늄클로라이드수화물(1.22 g, 4.40 mmol, 1.23 mL)을 가하고, 반응혼합물을 80℃까지 온도를 높이고 8시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)을 넣어, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 반포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 체적비)하여, 중간체 WX008-5를 얻었다. 1H NMR(399 MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.65(m, 2H), 7.63(s, 2H), 6.83(d, J=1.6 Hz, 1H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 1.29(t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 6： WX008의 합성
20℃*에서, 중간체 WX008-5(400 mg, 1.64 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 아크릴아미드(116.41 mg, 1.64 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(183.77 mg, 1.64 mmol)를 가하며, 반응혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(30 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 3/1, 체적비)하고, 수득한 잔여물을 다시 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 목표화합물WX008을 얻었다. MS-ESI m/z: 270.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.91(s, 1H), 8.00(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(d, J=6.0 Hz, 2H), 7.01(d, J=1.6 Hz, 1H), 4.18(dd, J=5.0, 11.8 Hz, 1H), 2.82-2.71(m, 1H), 2.69-2.55(m, 1H), 2.46-2.32(m, 1H), 2.19-2.08(m, 1H).
실시예 9：WX009
Figure pct00240
Figure pct00241
단계 1：중간체 WX009-2의 합성
실온에서, 화합물 WX009-1(10 g, 44.04 mmol)을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시킨 후, 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트(7.82 g, 52.85 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(100 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=4/1 내지 3/2, 체적비)하여, 중간체 WX009-2를 얻었다. 1H NMR(399 MHz, CDCl3) δ: 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.15(s, 3H), 3.89(s, 3H).
단계 2：중간체 WX009-3의 합성
20℃* 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX009-2(6.7 g, 27.79 mmol)를 염화메틸렌(100 mL)에 용해시키고, -60℃ 내지 -50℃까지 냉각시킨 후 삼브롬화붕소(10.44 g, 41.69 mmol, 4.02 mL)를 드롭하고, 반응혼합물을 20℃까지 온도를 높이고 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(200 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(200 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 메틸 tert-부틸에테르(30 mL)로 실온에서 30분 동안 교반하면, 고체가 석출되고, 여과하여, 고체를 수집하고, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 중간체 WX009-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 8.11(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.08(s, 3H).
단계 3：중간체 WX009-4의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX009-3(2.5 g, 11.01 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 탄산칼륨(4.57 g, 33.03 mmol), 에틸4-브로모크로토네이트(3.19 g, 16.52 mmol, 2.28 mL)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응킨 후, 반응혼합물을 50℃로 가열하여 6시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 물(200 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(100 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 포화식염수(50 mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=9/1 내지 3/2, 체적비)하여, 중간체 WX009-4를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.95(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.10(dt, J=3.8, 15.6 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.35(dt, J=1.8, 14.0 Hz, 1H), 4.72(dd, J=2.0, 3.6 Hz, 2H), 4.22(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.15(s, 3H), 1.31(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4：중간체 WX009-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX009-4(1.6 g, 4.72 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 탄산나트륨(999.94 mg, 9.43 mmol), 포름산나트륨(320.80 mg, 4.72 mmol), 팔라듐아세테이트(52.95 mg, 235.86 μmol), 테트라부틸암모늄클로라이드수화물(1.44 g, 5.19 mmol, 1.45 mL)을 가하며, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 6시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 물(200 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(60 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/2, 체적비)하여, 중간체 WX009-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, MeOD_d 4 ) δ: 8.23(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(s, 1H), 4.23(s, 3H), 4.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5： WX009의 합성
실온에서, 중간체 WX009-5(600 mg, 2.32 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 아크릴아미드(165.12 mg, 2.32 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(1 M, 2.32 mL)의 테트라하이드로퓨란용액을 가하며, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)로 실온에서 15분 동안 교반하면, 담황색의 고체가 석출되고, 여과하며, 필터케이크는 아세토니트릴로 세척(2 mLХ2)하고, 고체를 수집하였다. 목표화합물 WX009를 얻었다. MS-ESI m/z: 284.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.91(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.21(s, 3H), 4.16(dd, J=4.8, 11.6 Hz, 1H), 2.82-2.69(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.43-2.30(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H).
실시예 10：WX010
Figure pct00242
Figure pct00243
단계 1：중간체 WX010-2의 합성
실온에서, 농황산(220.80 g, 2.21 mol, 120 mL, 순도:98%)을 빙수(40 mL)에 부어넣은 후, 화합물WX010-1(15 g, 120.83 mmol, 13.04 mL)을 가하며, 반응혼합물을 5 내지 10℃까지 냉각시킨 후 에틸4-클로로아세토아세테이트(25.85 g, 157.08 mmol, 21.19 mL)를 드롭하고, 반응혼합물을 실온까지 복원하여 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(200 mL)에 부어넣으면, 담황색 고체가 석출되고, 여과하며, 고체를 수집하고. 톨루엔(50 mL)을 가하며, 감압 농축하여 용매를 제거하여, 중간체 WX010-2를 얻었다.
단계 2：중간체 WX010-3의 합성
실온에서, 수산화나트륨(16.00 g, 400 mmol)을 물(200 mL)에 용해시킨 후, 중간체 WX010-2(27 g, 120.19 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하며 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 2 M의 희염산으로 pH가 5 내지 6이 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트로 추출(100mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하여, 중간체 WX010-3을 얻었다.
단계 3：중간체 WX010-4의 합성
실온에서, 중간체 WX010-3(20 g, 97.00 mmol)을 에탄올(200 mL)에 용해시킨 후, 농황산(5.52 g, 55.16 mmol, 3 mL, 순도:98%)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하며 4시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압농축하여 에탄올을 제거하고, 수득한 잔여물은 물(200 mL) 및 에틸아세테이트(200 mL)로 희석하며, 액체를 분층한 후 유기층을 수집하며, 수층은 에틸아세테이트로 추출(100 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 19/1, 체적비)하여, 중간체 WX010-4를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.54(s, 1H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 2H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 4：중간체 WX010-5의 합성
20℃* 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX010-4(14.2 g, 60.62 mmol)를 염화메틸렌(200 mL)에 용해시키고, -60℃까지 냉각시킨 후 삼브롬화붕소(22.78 g, 90.93 mmol, 8.76 mL)를 드롭하고, 반응혼합물을 20℃로 복원시키고 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(500 mL)에 부어넣고, 염화메틸렌으로 추출(200 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 체적비)하여, 중간체 WX010-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.51(s, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.75(dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.64(s, 1H), 4.21(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：중간체 WX010-6의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX010-5(5 g, 22.70 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(6.28 g, 45.41 mmol) 및 브로모아세트알데히드디에틸아세탈(6.71 g, 34.06 mmol, 5.12 mL)을 가하고, 반응혼합물을 100℃로 가열하고 24시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 물(300 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(100 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 반포화식염수(100 mLХ3)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 체적비)하여, 중간체 WX010-6을 얻었다. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.54(s, 1H), 7.43(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 4.87(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.84-3.75(m, 2H), 3.71-3.59(m, 4H), 1.33-1.19(m, 9H).
단계 6：중간체 WX010-7의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX010-6(2 g, 5.95 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 용해시킨 후, 폴리인산(3 g)을 가하고, 반응혼합물을 100℃로 가열하며 15분 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 부어넣고 맑은 상청액을 수집하며, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 9/1, 체적비)하여, 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하고, 감압농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출(100 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 중간체 WX010-7을 얻었다. 1H NMR(399 MHz, CDCl3) δ: 7.69(s, 1H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.61(s, 1H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.21(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 7： WX010의 합성
실온에서, 중간체 WX010-7(500 mg, 2.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 아크릴아미드(145.51 mg, 2.05 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(229.71 mg, 2.05 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트로 추출(20 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 반포화식염수로 세척(20 mLХ3)하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 목표화합물 WX010을 얻었다. MS-ESI m/z: 270.0 [M+H]+ . 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.93(s, 1H), 7.99(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.01(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.18(dd, J=5.0, 11.8 Hz, 1H), 2.82-2.70(m, 1H), 2.69-2.55(m, 1H), 2.44-2.30(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H) .
실시예 11：WX011
Figure pct00244
Figure pct00245
단계 1：중간체 WX011-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 농황산(37.15 g, 371.20 mmol, 순도:98%)을 물(20 mL)에 용해시키고, 3-니트로벤젠설폰산수화물(15.99 g, 78.69 mmol) 및 글리세린(25.30 g, 274.69 mmol, 20.57 mL)에 가하고, 반응혼합물을 110°C로 온도를 높인 후, 화합물WX011-1(15 g, 74.24 mmol), 물(20 mL), 농황산(20 mL, 순도:98%) 및 글리세린(20 mL)을 가하고, 반응혼합물을 140℃로 가열하고 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(500 mL)에 부어넣고, 2N의 수산화나트륨 수용액으로 pH값이 8이 되게끔 조정한 후, 에틸아세테이트(500 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압농축하여 잔여물을 얻었다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 6/1, 체적비)하여, 중간체 WX011-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.85(dd, J=1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.01(dd, J=1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 4.04(s, 3H).
단계 2：중간체 WX011-3의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX011-2(12.6 g, 52.92 mmol)를 염화메틸렌(1500 mL)에 용해시킨 후, -20℃까지 냉각시키고, 삼브롬화붕소(66.29 g, 264.62 mmol)를 가하며, 반응혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 이어서 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 20℃에서 삼브롬화붕소(13.5 g)를 더 추가하고, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 0℃에서 삼브롬화붕소(13.5 g)를 더 추가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(2000 mL)에 부어넣고, 여과하며, 필터케이크를 물(4000 mL)에 용해시키고, 포화중탄산나트륨용액으로 pH값이 8 내지 9가 되게끔 조정한 후, 2-메틸테트라하이드로퓨란(1500 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 포화식염수(200 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 중간체 WX011-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 12.53(s, 1H), 9.07(dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.86(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.65(s, 1H), 7.81-7.74(m, 2H).
단계 3：중간체 WX011-4의 합성
20℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX011-3(2.22 g, 9.91 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(6.85 g, 49.54 mmol) 및 에틸4-브로모크로토네이트(2.42 g, 9.41 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(100 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(80 mL)를 가하여 희석하고, 액체를 분층하여 유기층을 수집하며, 수층을 에틸아세테이트(80 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 6/1, 체적비)하여, 중간체 WX011-4를 얻었다.
단계 4：중간체 WX011-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX011-4(1 g, 2.97 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 다시 순차적으로 탄산나트륨(493.78 mg, 5.95 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II)(468.08 mg, 594.92 μmol)을 가하며, 반응혼합물을 80℃로 온도를 높이고 16시간 동안 교반 반응시켰다. 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필-1,1-비페닐)[2-(2-아미노-1,1-비페닐)]팔라듐(II)(60 mg), 반응혼합물을 추가하고, 80℃로 온도를 높이고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 반응액에 반포화식염수(400 mL) 및 에틸아세테이트(200 mL)를 가하고, 액체를 분층하여 유기층을 수집하며, 수층은 에틸아세테이트(100 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 반포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 다시 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 우선 컬럼크로마토그래피(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 4/1, 체적비)로 분리하고, 다시 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 중간체 WX011-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 9.24(dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 9.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.93(dd, J=5.0, 8.6 Hz, 1H), 4.16(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99(s, 2H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5： WX011의 합성
20℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX011-5(120 mg, 470.09 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 아크릴아미드(33.41 mg, 470.09 μmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(79.13 mg, 705.14 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 2 N의 희염산을 드롭하여 pH값이 6 내지 7이 되게끔 조정하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 알칼리성계：10 mM NH4HCO3)하여, 목표화합물 WX011을 얻었다. MS-ESI m/z: 281.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.98(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.14(d, J=2.8 Hz, 2H), 7.48(dd, J=3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.28(dd, J=4.2, 12.2 Hz, 1H), 2.88-2.74(m, 1H), 2.69-2.58(m, 1H), 2.46-2.31(m, 1H), 2.24-2.12(m, 1H).
실시예 12：WX012
Figure pct00246
Figure pct00247
단계 1：중간체 WX012-2의 합성
0℃*에서, WX012-1(5 g, 33.08 mmol)을 염화메틸렌(50 mL)에 용해시킨 후, N-요도오숙신이미드(14.88 g, 66.15 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 실온으로 복원하며 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하며, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크를 감압 농축하여 용매를 제거하여 WX012-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.56(s, 1H), 9.19-9.06(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.08(s, 1H), 1.98(s, 3H).
단계 2：중간체 WX012-3의 합성
20℃*에서, 중간체 WX012-2(4.7 g, 11.66 mmol) 및 에틸4-브로모크로토네이트(3.00 g, 11.66 mmol, 2.14 mL)를 아세토니트릴(70 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(4.03 g, 29.16 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 20℃*에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(100 mL)에 부어넣고, 여과하며, 필터케이크를 수집하여, 물(100 mL)로 세척하며 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 중간체 WX012-3을 얻었다.
단계 3：중간체 WX012-4의 합성
20℃*에서, 중간체 WX012-3(2.9 g, 5.63 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(90 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 포름산나트륨(585.75 mg, 5.63 mmol), 탄산나트륨(1.49 g, 14.08 mmol), 벤질트리에틸염화암모늄(1.41 g, 6.19 mmol) 및 팔라듐아세테이트(63.20 mg, 281.51 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 20℃*에서 3시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 빙수(300 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(400 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1, 체적비)하여, 중간체 WX012-4를 얻었다.
단계 4：중간체 WX012-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX012-4(0.33 g, 852.34 μmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시킨 후, 로손시약(344.74 mg, 852.34 μmol)을 가하며, 반응혼합물을 55℃*로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1, 체적비)하여, 중간체 WX012-5를 얻었다.
단계 5：중간체 WX012-6의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX012-5(250 mg, 619.99 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시킨 후, 습식 팔라듐/카본(0.25 g, 순도:10%)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 여과하며, 여과액을 수집하며, 여과액에 물(20 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(20 mLХ3)하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 반포화식염수(10 mLХ3)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX012-6을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.04(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.71(s, 1H), 4.21(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.74(d, J=0.8 Hz, 2H), 2.86(s, 3H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 6： WX012의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX012-6(40 mg, 145.28 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 아크릴아미드(10.33 mg, 145.28 μmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(16.30 mg, 145.28 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(10 mL)을 가하고, 에틸아세테이트로 추출(20 mLХ2)하였다. 유기층을 합병하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 중성계：10 mM NH4HCO3)하여, 목표화합물 WX012를 얻었다. MS-ESI m/z: 301.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.91(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.00(s, 1H), 4.19(dd, J=5.0, 12.2 Hz, 1H), 2.81(s, 3H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H).
실시예 13：WX013
Figure pct00248
Figure pct00249
단계 1：중간체 WX013-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 화합물 WX013-1(10 g, 44.04 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(7.41 g, 66.06 mmol)를 배치를 나누어 상기 용액에 첨가한 후, 요오드화메틸(17.19 g, 121.11 mmol, 7.54 mL)을 상기 반응액에 드롭하고, 반응혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 에틸아세테이트(200 mL), 탈이온수(200 mL)를 가하고, 유기층을 분리하며, 포화식염수(100 mL×2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5:1, 체적비)하여, 중간체 WX013-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 240.6 [M+H]+ , 242.6 [M+H+2]+.
단계 2：중간체 WX013-3의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX013-2(5 g, 20.74 mmol)를 염화메틸렌(100 mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(15.59 g, 62.22 mmol, 6.00 mL)를 천천히 상기 반응액에 드롭하고, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1:1, 체적비)하여, 중간체 WX013-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 226.7 [M+H]+ , 228.7 [M+H+2]+.
단계 3：중간체 WX013-4의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX013-3(1.0 g, 4.40 mmol), 에틸4-브로모크로토네이트(1.28 g, 6.61 mmol, 910.90 μL), 탄산칼륨(1.22 g, 8.81 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/1, 체적비)하여, 중간체 WX013-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 338.9 [M+H]+ , 340.9 [M+H+2]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:7.97(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.39-6.34(m, 1H), 4.78-4.74(m, 2H), 4.24(q, J=14.4 Hz, 2H), 4.18(s, 3H), 1.32(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4：중간체 WX013-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX013-4(0.9 g, 2.23 mmol), 팔라듐아세테이트(50.04 mg, 222.89 μmol), 염화테트라부틸암모늄(743.33 mg, 2.67 mmol), 포름산나트륨(151.58 mg, 2.23 mmol), 탄산나트륨(590.60 mg, 5.57 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 80℃로 가열하며 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1:1, 체적비)하여, 중간체 WX013-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 258.9 [M+H]+.
단계 5： WX013의 합성
0 내지 5℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX013-5(0.3 g, 1.03 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 순차적으로 칼륨 tert-부톡사이드(116.00 mg, 1.03 mmol), 아크릴아미드(73.48 mg, 1.03 mmol)를 가하며, 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX013을 얻었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.92(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(s, 1H), 4.22(s, 3H), 4.17(dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.72-2.50(m, 2H), 2.34-2.30(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H).
실시예 14：WX014
Figure pct00250
Figure pct00251
단계 1：중간체 WX014-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 화합물 WX013-1(10 g, 44.04 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(7.41 g, 66.06 mmol)를 배치를 나누어 상기 용액에 첨가한 후, 요오드화메틸(17.19 g, 121.11 mmol, 7.54 mL)을 상기 반응액에 드롭하고, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 에틸아세테이트(200 mL), 탈이온수(200 mL)를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 포화식염수(100 mL×2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5:1, 체적비)하여, 중간체 WX014-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 240.7 [M+H]+ , 242.7 [M+H+2]+.
단계 2：중간체 WX014-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX014-1(0.13 g, 539.23 μmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 삼염화알루미늄(143.80 mg, 1.08 mmol)을 가하며, 반응혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1:1, 체적비)하여, 중간체 WX014-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 226.8 [M+H]+ , 228.8 [M+H+2]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.86(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.43(s, 1H), 4.03(s, 3H).
단계 3：중간체 WX014-3의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX014-2(0.09 g, 396.38 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(109.56 mg, 792.75 μmol), 에틸4-브로모크로토네이트(114.77 mg, 594.56 μmol, 81.98 μL)를 가하고, 반응혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3:1, 체적비)하여, 중간체 WX014-3을 얻었다. MS-ESI m/z: 338.9 [M+H]+ , 340.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.86(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.38-6.33(m, 1H), 4.78(t, J=2.4 Hz, 2H), 4.24(q, J=14.4 Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 1.32(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4：중간체 WX014-4의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX014-3(0.095 g, 280.08 μmol), 팔라듐아세테이트(6.29 mg, 28.01 μmol), 염화테트라부틸암모늄(93.41 mg, 336.10 μmol), 포름산나트륨(19.05 mg, 280.08 μmol), 탄산나트륨(74.22 mg, 700.21 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1:1, 체적비)하여, 중간체 WX014-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 258.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.06(s, 1H), 7.73(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.45(s, 1H), 4.22(q, J=14.4 Hz, 2H), 4.14(s, 3H), 3.76(s, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5：WX014의 합성
질소가스 보호하에, 중간체 WX014-4(0.07 g, 271.03 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(30.41 mg, 271.03 μmol)를 가하고, 아크릴아미드(19.26 mg, 271.03 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX014를 얻었다. 1HNMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.92(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(s, 1H), 4.22(s, 3H), 4.19(dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.34-2.25(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H).
실시예 15：WX015의 염산염
Figure pct00252
Figure pct00253
단계 1：중간체 WX015-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 화합물WX015-1(50 g, 265.64 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3000 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 -65℃로 냉각시켜, n-부틸리튬(2.5 M, 116.88 mL)을 천천히 상기 반응액에 드롭하는데, 대략 30분 정도가 필요하며, -65℃에서 , 1,2-디브로모에탄(49.9 g, 265.64 mmol, 20.04 mL)을 천천히 상기 용액에 드롭하고, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 에틸아세테이트(6000 mL), 탈이온수(1000 mL)를 가하고, 유기층을 분리하고, 포화식염수(1000 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=10:1, 체적비)하여, 중간체 WX015-2를 얻었다.
단계 2：중간체 WX015-3의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-2(50 g, 187.18 mmol,)를 염화메틸렌(1000 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 -78℃로 냉각시켜, 삼브롬화붕소(187.57 g, 748.73 mmol, 72.14 mL)를 천천히 상기 반응액에 드롭하고, 반응혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 메탄올(200 mL)을 천천히 반응혼합물에 드롭하며, 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반하며, 탈이온수(500 mL)를 넣어, 유기층을 분리하고, 포화식염수(500 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3:1, 체적비)하여, 중간체 WX015-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.18(s, 1H), 9.57(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04-6.97(m, 2H).
단계 3：중간체 WX015-4의 합성
0 내지 5℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX015-3(25 g, 104.57 mmol), 에틸4-브로모크로토네이트(20.19 g, 104.57 mmol, 14.42 mL), 탄산칼륨(28.91 g, 209.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(500 mL)로 세척하고, 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(2000 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(2000 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(500 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3:1, 체적비)하여, 중간체 WX015-4를 얻었다. MS-ESI m/z: 351.0 [M+H]+ , 353.0 [M+H+2]+.
단계 4：중간체 WX015-5의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-4(20 g, 50.68 mmol), 팔라듐아세테이트(3.41 g, 15.21 mmol), 염화테트라부틸암모늄(14.09 g, 50.68 mmol), 포름산나트륨(10.34 g, 152.05 mmol), 탄산나트륨(16.12 g, 152.05 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(500 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(200 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(100 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=3:1, 체적비)하여, 중간체 WX015-5를 얻었다. MS-ESI m/z: 271.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 9.59(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86(t, J=3.2 Hz, 2H), 7.21(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J=2.4, 8.8 Hz ,1H), 4.15(q, J=7.2 Hz ,2H), 3.85(s, 2H), 1.22(t, J=7.2 Hz ,3H).
단계 5：중간체 WX015-6의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(0.5 g, 1.85 mmol), N-(2-하이드록시에틸)모르폴린(363.99 mg, 2.77 mmol, 340.18 μL), 트리페닐포스핀(727.82 mg, 2.77 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(561.11 mg, 2.77 mmol, 539.53 μL)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 70℃로 가열하고 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 중간체 WX015-6을 얻었다. MS-ESI m/z: 384.1 [M+H]+.
단계 6： WX015의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-6(0.15 g, 391.20 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(65.85 mg, 586.80 μmol)를 가하고, 아크릴아미드(27.81 mg, 391.20 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX015의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 409.1 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ:11.59(s,1H), 10.98(s,1H), 8.04(t, J=4.2 Hz, 3H), 7.96(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.66-4.53(m, 2H), 4.23(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.04-3.81(m, 4H), 3.67-3.55(m, 4H), 3.35-3.14(m, 2H), 2.91-2.75(m, 1H), 2.69-2.58(m, 1H), 2.47-2.38(m, 1H), 2.25-2.11(m, 1H).
실시예 16：WX016의 염산염
Figure pct00254
Figure pct00255
단계 1：중간체 WX016-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(0.5 g, 1.85 mmol), 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘(358.52 mg, 2.77 mmol), 트리페닐포스핀(727.83 mg, 2.77 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트(561.11 mg, 2.77 mmol, 539.53 μL)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 70℃로 가열하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 중간체 WX016-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 382.1 [M+H]+.
단계 2： WX016의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX016-1(0.15 g, 393.22 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(66.19 mg, 589.83 μmol)를 가하고, 아크릴아미드(27.95 mg, 393.22 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화식염수(20 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물WX016의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 407.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6 ) δ: 10.98(s, 1H), 10.78(s, 1H), 8.04(d, J=3.6 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 7.96(d, J=9.2 Hz, 1H),7.48(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.61-4.49(m, 2H), 4.23(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.56-3.51(m, 4H), 3.11-2.96(m, 2H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.69-2.58(m, 1H), 2.47-2.39(m, 1H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.90-1.78(m, 4H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.47-1.32(m, 1H).
실시예 17：WX017
Figure pct00256
Figure pct00257
단계 1：중간체 WX017-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(300 mg, 1.11 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 용해시키고, 순차적으로 아세트산구리(201.60 mg, 1.11 mmol), 피리딘(175.60 mg, 2.22 mmol, 179.18 μL), 트리에틸아민(224.63 mg, 2.22 mmol, 308.99 μL) 및 4-플루오로페닐보론산(310.61 mg, 2.22 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 염화메틸렌(30 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(60 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 100/1, 체적비)하여, 중간체 WX017-1을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.92(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.87(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.36(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.07(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.06(s, 2H), 4.21(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76(d, J=1.2 Hz, 2H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2： WX017의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX017-1(180 mg, 494.01 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 넣은 후, 칼륨 tert-부톡사이드(55.43 mg, 494.01 μmol) 및 아크릴아미드(35.11 mg, 494.01 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 질소가스 보호하에 계속하여 1.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 목표화합물 WX017을 얻었다. MS-ESI m/z: 390.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.91(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.06(t, J=4.6 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 7.37(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 3H), 7.20-7.13(m, 2H), 4.19(dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.82-2.71(m, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H).
실시예 18：WX018
Figure pct00258
Figure pct00259
단계 1：중간체 WX018-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(300 mg, 1.11 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 용해시키고, 순차적으로 아세트산구리(201.60 mg, 1.11 mmol), 피리딘(175.60 mg, 2.22 mmol, 179.18 μL), 트리에틸아민(224.63 mg, 2.22 mmol, 308.99 μL) 및 3-메톡시페닐보론산(337.34 mg, 2.22 mmol)을 가하며, 반응혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 염화메틸렌(30 mLХ3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(60 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 100/1, 체적비)하여, 중간체 WX018-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 377.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.92(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24(dd, J=1.6, 6.4 Hz, 1H), 6.72-6.68(m, 1H), 6.67-6.63(m, 2H), 4.22(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(d, J=0.8 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2： WX018의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX018-1(250 mg, 612.11 μmol, 순도:92.16%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 넣은 후, 칼륨 tert-부톡사이드(68.69 mg, 612.11 μmol) 및 아크릴아미드(43.51 mg, 612.11 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃ 질소가스 보호하에 계속하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 목표화합물 WX018을 얻었다. MS-ESI m/z: 402.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_ d 6) δ: 10.93(s, 1H), 8.11-8.07(m, 2H), 8.06-8.02(m, 2H), 7.46(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 6.75(dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.67(t, J=2.4 Hz, 1H), 6.62(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.83-2.72(m, 1H), 2.67-2.56(m, 1H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.17-2.09(m, 1H).
실시예 19：WX019
Figure pct00260
Figure pct00261
단계 1：중간체 WX019-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(400 mg, 1.48 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르(205.70 mg, 1.48 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(613.63 mg, 4.44 mmol) 및 요오드화칼륨(1.23 g, 7.40 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 50℃까지 온도를 높이고 36시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물은 실리카겔 플레이트로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=5/1, 체적비)하여, 중간체 WX019-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 328.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.89(s, 1H), 7.82(t, J=4.6 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.27(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.22(q, J=7.6 Hz, 2H), 3.85(t, J=4.6 Hz, 2H), 3.77(d, J=0.8 Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2： WX019의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX019-1(360 mg, 1.01 mmol, 순도:92.40%)을 N, N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(113.67 mg, 1.01 mmol) 및 아크릴아미드(72.00 mg, 1.01 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 계속하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(40 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물WX019를 얻었다. MS-ESI m/z: 354.1. [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.96(s, 1H), 8.01(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.91(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.22(dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.20-4.18(m, 2H), 3.73(t, J=4.4 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.45-2.33(m, 1H), 2.20-2.11(m, 1H).
실시예 20：WX020
Figure pct00262
Figure pct00263
단계 1：중간체 WX020-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(300 mg, 1.11 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(237.66 mg, 1.11 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(460.22 mg, 3.33 mmol)을 추가하고, 반응혼합물을 실온에서 계속하여 36시간동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)에 넣고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1, 체적비)하여, 중간체 WX020-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 334.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.92(s, 1H), 7.88-7.83(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.24(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.35-6.03(m, 1H), 4.33(td, J=4.2, 13.0 Hz, 2H), 4.23(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2： WX020의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX020-1(101 mg, 299.36 μmol, 순도:99.09%)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(33.59 mg, 299.36 μmol) 및 아크릴아미드(21.28 mg, 299.36 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 계속하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX020을 얻었다. MS-ESI m/z: 360.0. [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.98(s, 1H), 8.04(d, J=5.6 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.95(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.66-6.28(m, 1H), 4.49-4.37(m, 2H), 4.23(dd, J=5.0, 12.2 Hz, 1H), 2.85-2.76(m, 1H), 2.69-2.64(m, 1H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.21-2.13(m, 1H).
실시예 21：WX021
Figure pct00264
Figure pct00265
단계 1：중간체 WX021-1의 합성
20℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX015-5(300 mg, 1.11 mmol) 및 3-아세틸아미노페닐보론산(397.32 mg, 2.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시킨 후, 아세트산구리(201.60 mg, 1.11 mmol), 트리에틸아민(224.63 mg, 2.22 mmol) 및 피리딘(175.60 mg, 2.22 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 50℃까지 온도를 높이고 계속하여 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 플레이트로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=2/1, 체적비)하여, 중간체 WX021-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 403.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.92(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.49(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36-7.29(m, 3H), 7.22-7.17(m, 2H), 4.21(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76(d, J=1.2 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.29(t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 2： WX021의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX021-1(115 mg, 222.80 μmol, 순도:78.16%)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(25.00 mg, 222.80 μmol) 및 아크릴아미드(15.84 mg, 222.80 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 계속하여 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(100 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX021을 얻었다. MS-ESI m/z: 429.1. [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.93(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.09-8.02(m, 3H), 7.47(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.28(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 2.82-2.73(m, 1H), 2.63-2.56(m, 1H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.17-2.10(m, 1H), 1.99(s, 3 H).
실시예 22：WX022의 염산염
Figure pct00266
Figure pct00267
단계 1：중간체 WX022-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(0.5 g, 1.68 mmol, 순도:91%)를 톨루엔(50 mL)에 용해시킨 후, 1,2-디브로모에탄(948.76 mg, 5.05 mmol, 381.03 μL), 탄산칼륨(698.01 mg, 5.05 mmol) 및 18-크라운-6(4.45 g, 16.83 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 두 배치로 나누어 합병하여 처리하고, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 물(50 mL)에 부어 희석하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물(50 mLХ2) 및 포화식염수(50 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX022-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 376.8 [M+H]+ , 378.8 [M+H+2]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.90(s, 1H), 7.87-7.83(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.44(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.22(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 3.74(t, J=6.4 Hz, 2H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2：중간체 WX022-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(0.25 g, 662.73 μmol)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시킨 후, 디메틸아민 수용액(283.84 mg, 2.52 mmol, 순도:40%) 및 탄산칼륨(183.19 mg, 1.33 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하였으며, 잔여물에 물(30 mL)을 가하여 희석하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mL×2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(전개제：염화메틸렌/메탄올=30/1, 체적비)하여, 목표중간체 WX022-2를 얻었다. MS-ESI m/z: 341.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.89(s, 1H), 7.84-7.79(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.26-4.18(m, 4H), 3.77(d, J=0.8 Hz, 2H), 2.83(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.39(s, 6H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 3：WX022의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX022-2(0.15 g, 421.49 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(52.02 mg, 463.63 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(29.96 mg, 421.49 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mL×3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX022의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 367.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.98(s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.96(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.47(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.23(dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.62-3.55(m, 2H), 2.87(s, 6H), 2.84-2.75(m, 1H), 2.66-2.59(m, 1H), 2.47-2.38(m, 1H), 2.22-2.13(m, 1H).
실시예 23：WX023의 염산염
Figure pct00268
Figure pct00269
단계 1：중간체 WX023-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(0.3 g, 795.28 μmol)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시킨 후, 피롤리딘(216.81 mg, 3.05 mmol) 및 탄산칼륨(219.83 mg, 1.60 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하였으며, 잔여물에 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mL×2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(전개제：염화메틸렌/메탄올=30/1, 체적비)하여, 중간체 WX023-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 368.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.89(s, 1H), 7.84-7.79(m, 2H), 7.72(s, 1H) 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.28-4.19(m, 4H), 3.77(d, J=0.8 Hz, 2H), 3.00(t, J=5.8 Hz, 2H), 2.73-2.65(m, 4H), 1.88-1.81(m, 4H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2： WX023의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX023-1(0.25 g, 670.73 umol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(82.79 mg, 737.80 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(47.67 mg, 670.73 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX023의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 393.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_ d 6) δ: 10.97(s, 1H), 10.86(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.96(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.47(t, J=4.4 Hz, 2H), 4.23(dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.69-3.56(m, 4H), 3.20-3.07(m, 2H), 2.87-2.75(m, 1H), 2.69-2.57(m, 1H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.22-2.11(m, 1H), 2.08-1.96(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H).
실시예 24：WX024의 트리플루오로아세테이트
Figure pct00270
Figure pct00271
단계 1：중간체 WX024-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(0.15 g, 385.35 μmol, 순도:96.91%)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시킨 후, 4-아미노테트라하이드로피란(155.91 mg, 1.54 mmol, 455.11 μL) 및 탄산칼륨(106.52 mg, 770.70 μmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거하였다, 잔여물에 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(전개제：염화메틸렌/메탄올=30/1, 체적비)하여, 중간체 WX024-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 384.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.88(s, 1H), 7.82(t, J=4.6 Hz, 2H), 7.72(s, 1H), 7.26(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.23(t, J=5.2 Hz, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.44(td, J=1.6, 11.6 Hz, 2H), 3.13(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.85-2.77(m, 1H), 1.93-1.88(m, 2H), 1.55-1.44(m, 2H).
단계 2： WX024의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX024-1(0.12 g, 308.52 μmol, 순도:98.58%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(38.08 mg, 339.37 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(21.93 mg, 308.52 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% TFA)로 분리하여, 목표화합물 WX024의 트리플루오로아세테이트를 얻었다. MS-ESI m/z: 423.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 8.85(s, 2H), 8.05(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.36(t, J=4.4 Hz, 2H), 4.22(dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.94(dd, J=3.4, 11.4 Hz, 2H), 3.48-3.46(m, 2H), 3.33-3.28(m, 2H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.45-2.32(m, 1H), 2.24-2.12(m, 1H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.68-1.55(m, 2H), 1.25-1.21(m, 1H).
실시예 25：WX025의 염산염
Figure pct00272
Figure pct00273
단계 1：중간체 WX025-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(145 mg, 382.04 μmol, 순도:99.39%)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(31.76 mg, 382.04 μmol) 및 탄산칼륨(105.60 mg, 764.08 μmol)을 가하며, 반응혼합물을 80℃까지 온도를 높이고 80℃에서 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 플레이트로 분리(전개제：석유에테르/에틸아세테이트=1/1, 체적비)하여, 중간체 WX025-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 379.9 [M+H]+.
단계 2： WX025의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX025-1(124 mg, 316.99 μmol, 순도:97.00%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(35.57 mg, 316.99 μmol) 및 아크릴아미드(22.53 mg, 316.99 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 질소가스 보호하에 계속하여 1.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 목표화합물 WX025의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 405.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.03(d, J=3.6 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.95(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.20(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.53-4.34(m, 2H), 4.22(dd, J=5.0, 12.2 Hz, 1H), 3.71-3.53(m, 2H), 3.52-3.36(m, 4H), 2.86-2.75(m, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.47-2.31(m, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 1.81-1.60(m, 2H), 1.06-0.85(m, 1H), 0.72-0.54(m, 1H).
실시예 26：WX026의 염산염
Figure pct00274
Figure pct00275
단계 1：중간체 WX026-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(150 mg, 394.58 μmol, 순도:99.23%)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 1-아세틸피페라진(50.57 mg, 394.58 μmol) 및 탄산칼륨(109.07 mg, 789.15 μmol)을 가하며, 반응혼합물을 80℃까지 온도를 높이고 80℃에서 14시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액에 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물실리카겔 플레이트로 분리(전개제：석유에테르/에틸아세테이트=0/1, 체적비)하여, 중간체 WX026-1. MS-ESI m/z: 425.4 [M+H]+.
단계 2： WX026의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX026-1(80 mg, 183.92 μmol, 순도:97.59%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가한 후, 칼륨 tert-부톡사이드(20.64 mg, 183.92 μmol) 및 아크릴아미드(13.07 mg, 183.92 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 질소가스 보호하에 계속하여 1.5시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC로 분리(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)하여, 목표화합물 WX026의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 450.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 10.90(s, 1H), 8.04(d, J=5.2 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.22(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.56-4.50(m, 2H), 4.48-4.41(m, 1H), 4.23(dd, J=5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.08-3.98(m, 1H), 3.68-3.57(m, 4H), 3.56-3.49(m, 1H), 3.27-3.16(m, 1H), 3.14-3.02(m, 2H), 2.87-2.76(m, 1H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.47-2.35(m, 1H), 2.21-2.13(m, 1H), 2.05(s, 3H).
실시예 27：WX027의 트리플루오로아세테이트
Figure pct00276
Figure pct00277
단계 1：중간체 WX027-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(0.15 g, 385.35 μmol, 순도:96.91%)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시킨 후, 사이클로헥실아민(152.87 mg, 1.54 mmol) 및 탄산칼륨(106.52 mg, 770.70 μmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하였으며, 잔여물에 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(전개제：염화메틸렌/메탄올=30/1, 체적비)하여, 중간체 WX027-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 382.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.87(s, 1H), 7.83-7.79(m, 2H), 7.72(s, 1 H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.22(t, J=5.2 Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.12(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.01-1.93(m, 2H), 1.77-1.73(m, 1H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.36-1.10(m, 6H).
단계 2： WX027의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX027-1(72.04 mg, 183.50 μmol, 순도:97.17%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(22.65 mg, 201.85 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(13.04 mg, 183.50 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% TFA)로 분리하여, 목표화합물 WX027의 트리플루오로아세테이트를 얻었다. MS-ESI m/z: 421.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 8.67(s, 2H), 8.05(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.35(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.22(dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.46-3.43(m, 2H), 3.18-3.07(m, 1H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.22-2.13(m, 1H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.38-1.23(m, 5H).
실시예 28：WX028의 염산염
Figure pct00278
Figure pct00279
단계 1：중간체 WX028-1의 합성
25℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX022-1(0.2 g, 492.80 μmol), N-메틸사이클로헥실아민(223.14 mg, 1.97 mmol), 탄산칼륨(136.22 mg, 985.61 μmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 2 mL의 물을 가하고, 에틸아세테이트(5 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(5 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(용리제：염화메틸렌/메탄올=10/1, 체적비)하여, 중간체 WX028-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 410.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.88(s, 1H), 7.83-7.79(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.22(q, J=7.6 Hz, 2H), 4.19(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.97(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.44(s, 3H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.85-1.78(m, 2H), 1.34-1.30(m, 3H), 1.29-1.23(m, 5H), 1.17-1.09(m, 1H).
단계 2： WX028의 합성
25℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX028-1(0.15 g, 360.13 μmol, 순도:98.32%)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 얼음수조로 0℃로 냉각시킨 후, 반응액에 아크릴아미드(25.60 mg, 360.13 μmol), 칼륨 tert-부톡사이드(44.45 mg, 396.15 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 2 mL의 물을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(5 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(5 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX028의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 435.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.04(d, J=4.8 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.96(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.20(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.56-4.45(m, 2H), 4.22(dd, J=5.0, 12.2 Hz, 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.82(d, J=4.8 Hz, 4H), 2.74-2.57(m, 2H), 2.42-2.30(m, 1H), 2.22-2.14(m, 1H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.53-1.40(m, 2H), 1.35-1.23(m, 2H), 1.19-1.07(m, 1H).
실시예 29：WX029의 염산염
Figure pct00280
Figure pct00281
단계 1：중간체 WX029-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX022-1(252 mg, 609.02 μmol, 순도:91.16%)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시킨 후, N-Boc-피페라진(567.15 mg, 3.05 mmol) 및 탄산칼륨(168.35 mg, 1.22 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물에 물(10 mL)을 부어넣고, 에틸아세테이트(10 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물은 박층 분취용 플레이트로 분리(전개제：석유에테르/에틸아세테이트=1/1, 체적비)하여, 중간체 WX029-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 483.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD_d 4 ) δ:7.63(s, 1H), 7.55-7.47(m, 3H), 7.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 3.96(t, J=5.4 Hz, 2H), 3.90(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.19-3.15(m, 4H), 2.60(t, J=5.4 Hz, 2H), 2.30(t, J=5.0 Hz, 4H), 1.16(s, 9H), 0.96(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2：WX029의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX029-1(0.28 g, 577.56 μmol, 순도:99.54%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(71.29 mg, 635.32 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(41.05 mg, 577.56 μmol)를 가하여, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물은 염산에틸아세테이트(5 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하였으며, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX029의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 408.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 9.55(s, 2H), 8.05(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.96(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23(dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.45(m, 2H), 4.23(dd, J=4.6, 12.2 Hz, 1H), 2.86-2.77(m, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.55-2.52(m, 8H), 2.47-2.43(m, 1H), 2.42-2.32(m, 1H), 2.22-2.13(m, 1H).
실시예 30：WX030의 트리플루오로아세테이트
Figure pct00282
Figure pct00283
단계 1：중간체 WX030-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(0.5 g, 1.68 mmol, 순도:91%)를 톨루엔(50 mL)에 용해시킨 후, 1,3-디브로모프로판(1.02 g, 5.05 mmol, 514.95 μL), 탄산칼륨(697.99 mg, 5.05 mmol) 및 18-크라운-6(4.45 g, 16.83 mmol)를 가하고, 반응혼합물을 110℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물에 물(50 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 순차적으로 물(50 mLХ2) 및 포화식염수(50 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1-5/1, 체적비)하여, 중간체 WX030-1을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.90(s, 1H), 7.86-7.81(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.15(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.27-4.19(m, 4H), 3.78(s, 2H), 3.68(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.37(m, 2H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2：중간체 WX030-2의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX030-1(0.21 g, 536.73 μmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시킨 후, 디메틸아민 수용액(241.98 mg, 2.15 mmol, 9.94 μL) 및 탄산칼륨(148.36 mg, 1.07 mmol)을 가하고, 반응혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 감압하여 용매를 제거하였으며, 잔여물에 물(30 mL)을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 물(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(전개제：염화메틸렌/메탄올=30/1, 체적비)하여, 중간체 WX030-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.87(s, 1H), 7.83-7.78(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15(dd, J=2.2, 9.0 Hz, 1H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.54(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.30(s, 6H), 2.09-2.02(m, 2H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 3： WX030의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX030-2(0.12 g, 337.62 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(41.67 mg, 371.38 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(24.00 mg, 337.62 μmol)를 가하고, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% TFA)고 분리하여, 목표화합물 WX030의 트리플루오로아세테이트를 얻었다. MS-ESI m/z: 381.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.97(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.02(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.93(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15(dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.22(dd, J=4.6 Hz, 12.2 Hz, 1H), 4.17(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.84(s, 6H), 2.68-2.62(m, 2H), 2.45-2.38(m, 2H), 2.20-2.14(m, 2H).
실시예31：WX031의 염산염
Figure pct00284
Figure pct00285
단계 1：중간체 WX031-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 1-아세틸피페리딘-4-아민(86.84 mg, 610.71 μmol), 탄산칼륨(42.20 mg, 305.35 μmol) 및 WX022-1(0.06 g, 152.68 μmol)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 반응혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 두 배치의 병렬반응을 합병하여 처리하고, 반응액에 물(2 mL)을 가하고, 에틸아세테이트(5mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 포화식염수(5 mLХ2)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 실리카겔 플레이트로 분리(전개제：염화메틸렌/메탄올=10/1, 체적비)하여, 중간체 WX031-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 439.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.89(s, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.53-4.45(m, 1H), 4.27-4.19(m, 4H), 3.85-3.80(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.18-3.10(m, 3H), 2.86-2.75(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.02-1.93(m, 2H), 1.67-1.61(m, 1H), 1.57-1.51(m, 1H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2： WX031의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX031-1(112 mg, 255.29 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(31.51 mg, 280.82 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(18.15 mg, 255.29 μmol)를 가하고, 반응혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX031의 염산염을 얻었다. MS-ESI m/z: 464.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.96(s, 1H), 9.42(s, 2H), 8.09-8.00(m, 3H), 7.96(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.22(dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.46-4.40(m, 2H), 4.22(dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.41(m, 2H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.88-2.73(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.35-2.26(m, 2H), 2.21-2.08(m, 4H), 2.02(s, 3H), 1.63-1.53(m, 1H), 1.51-1.39(m, 1H).
실시예 32：WX032
Figure pct00286
Figure pct00287
단계 1：중간체 WX032-1의 합성
실온 및 질소가스 보호하에, 중간체 WX015-5(200 mg, 740.72 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 2-메틸-4-브로모-2-부탄올(494.93 mg, 2.96 mmol, 381.03 μL), 탄산칼륨(307.12 mg, 2.22 mmol) 및 요오드화칼륨(61.48 mg, 370.36 μmol)을 가하고, 반응혼합물은 80℃에서 12시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물을 물(50 mL)에 부어넣고, 에틸아세테이트(30 mLХ3)로 추출하였다, 유기층을 합병하고, 순차적으로 물(50 mLХ2) 및 포화식염수(50 mL)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 분리(용리액: 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 5/1, 체적비)하여, 중간체 WX032-1을 얻었다. MS-ESI m/z: 338.9 [M-OH]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.90(s, 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.29(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15(dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 4.33(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.09(t, J=6.2 Hz, 2H),1.37(s, 6H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2：WX032의 합성
0℃ 및 질소가스의 보호하에, 중간체 WX032-1(0.09 g, 243.02 μmol, 순도:96.24%)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(30.00 mg, 267.32 μmol)를 가하고, 다시 아크릴아미드(17.27 mg, 243.02 μmol)를 가하며, 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(30 mLХ3)로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압하여 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 분취용HPLC(이동상：아세토니트릴/물; 산성계：0.05% HCl)로 분리하여, 목표화합물 WX032를 얻었다. MS-ESI m/z: 364.1 [M-OH]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO_d 6) δ: 10.95(s, 1H), 8.05-7.95(m, 3H), 7.89(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 3H), 2.84-2.75(m, 1H), 2.69-2.63(m, 1H), 2.35-2.30(m, 1H), 2.22-2.11(m, 1H), 1.92(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.20(s, 6H).
실험예 1：다발성골수종 세포의 IKZF3 단백질 레벨의 시험관 내 테스트
실험목적：
WB방법을 사용하여 다양한 농도 조건에서 다발성골수종 세포 MM.1S내의 IKZF3단백질 레벨에 대한 목표화합물의 조절을 연구하였다
실험방안：
1）MM.1S세포를 해동하고 두 번 계대배양하며;
2）6웰 플레이트에 MM.1S세포를 웰당 1Х106개 세포로 접종한 다음, 특정 농도의 시험중간체로 처리하고;
3）16시간 처리 후, 배양된 세포샘플을 완전한 프로테아제 억제제(Roche)를 가진 RIPA완충액(Sigma-Aldrich) 또는 NETN완충액(150 mM NaCl, 1%NP-40, 50 mM Tris-HCl, pH=8.0）으로 얼음 위에서 용해시키고, 20분 동안 방치하며;
4）15분 동안 원심분리（회전속도：17950 rpm） 후, 맑은 상청액을 수집하여 단백질 정량 시험을 수행（Pierce BCA단백질 측정키트, Thermo）하고;
5）동일한 양의 20 μg의 단백질을 SDS-PAGE로 분리하고, PVDF 또는 나일론 필터（Invitrogen）에 옮겨주며;
6）5%의 탈지분유를 가한 후, 1차 항체 anti-IKZF3（NBP2-24495, Novμs Biologicals） 및 anti-Actin（1844-1, Epitomics））이 포함된 5% BSA에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하고;
7）마지막에 HRP가 결합된 2차항체（Goat-anti-rabbit IgG（sc-2004, Santa Cruz））로 1시간 동안 반응시킨 후, 화학적발광기질（Thermo Scientific）로 맴브레인 위의 밴드를 검출하였다.
실험결과는 도 1에 도시된 바와 같다.
결론：
본 발명의 화합물을 100 nM 또는 500 nM 및 50 nM의 농도로 다발성골수종세포MM.1S에 처리한 후, WB검출에 의해 세포 내 IKZF3단백질 레벨이 유의하게 감소하는 것을 보여주었다.
실험예 2：림프종세포주 OCI-LY10, DOHH2 및 Mino의 항증식 효과의 평가
실험목적：본 실험에서는 미만성 거대B세포림프종세포주 OCI-LY10 및 DOHH2, 및 외투세포림프종 세포주 Mino에서 세포 증식에 대한 시험화합물의 억제효과를 시험하였다.
실험재료：
1.세포주 및 배양방법
Figure pct00288
2.배지 및 시약
Figure pct00289
3.웰 플레이트
Greiner CELLSTAR® 96-웰 플레이트, 평평한 바닥 검은색 플레이트(덮개 및 투명바닥), # 655090.
4.세포생존율 실험에 사용되는 시약 및 기기
(1)Promega CellTiter-Glo 발광법 세포 생존율 검사키트(Promega-G7573).
(2)2104 EnVision® 플레이트 판독기, PerkinElmer.
실험방안：
1.세포배양
종양세포주를 상기 배양조건 하에 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 배양하고. 정기적으로 계대배양 하여, 대수성장기의 세포를 플레이팅에 사용하였다.
2.세포 플레이팅
(1).트리판블루로 세포를 염색하고 살아있는 세포를 계수하였다.
(2).적절한 농도로 세포 농도를 조정하였다.
Figure pct00290
(3).위의 도면에 표시된 대로 배양 플레이트의 각 웰에 90 μL의 세포현탁액을 추가하고, 블랭크 웰에 세포를 함유하지 않는 배양액을 가하였다.
(4).배양플레이트를 37℃, 5% CO2, 및 100% 상대 습도의 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
3.화합물의 저장플레이트 준비
400배 화합물의 저장 플레이트 준비： 화합물을 DMSO를 사용하여 가장 높은 농도에서 가장 낮은 농도로 구배 희석하며, 사용 할 때 바로 만들었다.
4.10배의 화합물 작업용액의 준비 및 화합물의 세포 처리
(1).10배의 화합물 작업 용액의 준비：V자형 바닥의 96웰 플레이트에 76 μL의 세포배지를 추가하고, 200배 화합물의 저장 플레이트에서 4 μL의 화합물을 취하여 96웰 플레이트의 세포배지에 가하였다. 용매대조군 및 블랭크대조군에는 4 μL의 DMSO를 가하였다. 화합물 또는 DMSO를 가한 후 멀티피펫으로 피펫팅하고 V 자형 바닥의 96웰 플레이트에 78 μL의 세포배지를 가하고, 400배 화합물의 저장 플레이트에서 2 μL의 화합물을 96웰 플레이트의 세포배지에 추가하였다. 용매대조군 및 블랭크대조군에는 2 μL의 DMSO를 가하였다. 화합물 또는 DMSO를 추가한 후 멀티피펫으로 피펫팅하였다.
(2).약물처리：10 μL의 10배 화합물 작업용액을 세포배양 플레이트에 가하였다. 용매 대조 및 블랭크 대조에 10 μL의 DMSO-세포배지 혼합액을 추가하였다.
(3).96웰 세포플레이트를 인큐베이터에 다시 넣어 OCI-LY10(5배 희석, 약물을 처리하여 함께 5일간 인큐베이션), DOHH2(3배 희석, 약물을 처리하여 함께 4일간 인큐베이션), Mino(3배 희석, 약물을 처리하여 함께 4일간 인큐베이션)를 배양하였다.
5.CellTiter-Glo 발광법으로 세포생존율검사
하기 단계는Promega CellTiter-Glo 발광법세포생존율시험키트(Luminescence cell viability detection kit) （Promega-G7573）의 지침에 따라 수행되었다.
(1).CellTiter-Glo완충액을 녹여 실온에 방치하였다.
(2).CellTiter-Glo기질을 실온에 방치하였다.
(3).CellTiter-Glo기질이 담긴 병에 10 mL의 CellTiter-Glo완충액을 추가하여 기질을 용해시켜, CellTiter-Glo작업용액을 준비하였다.
(4).천천히 볼텍싱하여 충분히 용해될 수 있게 하였다.
(5).세포배양플레이트를 꺼내어 30분 동안 방치하여 실온으로 평형이 되게 하였다.
(6).CellTiter-Glo의 작업용액 50 μL(각 웰의 세포배양배지 부피의 절반에 해당)를 각 웰에 추가하고 세포플레이트를 알루미늄 호일로 감싸 빛으로부터 보호하였다.
(7).오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 배양플레이트를 2분 동안 흔들어 세포용해를 유도하였다.
(8).배양플레이트를 실온에 10분 동안 방치하여 발광신호를 안정화하였다.
(9).2104 EnVision 플레이트판독기에서 발광신호를 감지하였다.
6.데이터분석
하기 공식을 사용하여 시험 화합물의 억제율을 계산하였다（Inhibition rate, IR）：IR(%)=(RLU용매대조-RLU화합물)/(RLU용매대조-RLU블랭크대조)*100%. Excel에서 다양한 농도의 화합물의 억제율을 계산한 다음, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 억제곡선도를 작성하고 최소억제율, 최대억제율 및 IC50을 포함한 관련 매개 변수를 계산하였다.
실험결과：테스트 결과는 표 1을 참조한다.
Figure pct00291
"/"는 미검출을 나타낸다.
결론：
본 발명의 화합물은 림프종세포주 OCI-LY10, DOHH2 및 Mino에서 우수한 세포증식 억제효과를 나타낸다.
실험예3：마우스에서 화합물의 약동학평가
실험목적：
본 연구에서는 C57BL수컷 마우스를 시험동물로 선정하고, LC/MS/MS방법을 사용하여 상이한 시점에서 마우스에 경구 투여된 시험화합물 및 참조화합물의 혈장 내 약물농도를 정량적으로 측정하여 마우스에서 시험약물의 약동학적 특성을 평가하였다.
실험재료：
C57Balb/c(C57) 마우스(수컷, 20 내지 30 g, 7 내지 10주령, (Beijing Vital River 또는 Shanghai SLAC).
실험수행：
시험화합물의 투명하거나 현탁된 용액을 위관 영양법을 통해 C57마우스에 제공하였다(밤새 금식). 경구 위관 영양법으로 투여 0h(투여전) 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h에 경정맥 천자로 채혈하고, EDTA-K2가 첨가된 항응고튜브(Jiangsu Kangjian Medical Apparatus Co., Ltd.)에 넣은 후, 혼합물을 충분히 볼텍싱하여 13000rpm으로 10분간 원심분리하였다. LC-MS/MS방법을 사용하여 혈액약물 농도를 측정하고, WinNonlin? Version 6.3(Pharsight, Mountain View, CA)약동학 소프트웨어를 사용하여 비구획 모델 선형 로그래더 방법으로 관련 약동학 매개 변수를 계산하였다.
실험결과： 테스트 결과는 표 2에 나와 있다.
Figure pct00292
결론：
실험결과는, WX015 및 WX022의 염산염의 경구복용 혈장계 노출량（AUC0-inf）이 더 높음을 보여주었다. 설치류 마우스에서, WX015 및 WX022의 염산염이 더 우수한 약동학적 특성을 가짐을 나타내었다.
실험예4：인간 림프종 OCI-LY10세포 피하이종이식 종양CB-17 SCID모델에서 화합물의 생체 내 약력학적 연구
세포배양：인간 림프종 OCI-LY10세포(National Cancer Institute)는 시험관 내에서 단일층으로 배양되었으며, 배양조건은 RPMI 1640배지에 10％ 소태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL스트렙토마이신을 추가하고, 37℃, 5%CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 주 2회 트립신-EDTA로 통상정인 소화처리 및 계대를 수행하였다. 세포포화도는 80% 내지 90%이며, 그 수가 요구에 도달하면, 세포를 수집하여, 계수하고, 접종하였다.
동물：CB-17 SCID 마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 무게 18 내지 22그램.
실험방안：
0.2 mL(10Х106개)의 OCI-LY10세포(매트리젤(Matrigel) 첨가, 체적비 1:1)를 각 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하고, 종양의 평균 부피가 약 139 mm3에 도달하면 군을 나누어 투여를 시작하였다. 7일을 한 개 투약 주기로 하며, 1일 1회 24시간 간격으로 시험화합물을 총 4주기 동안 경구 투여하였다. 시험화합물 WX001의 투여용량은 60mg/kg이고, 종양의 부피는 2차원 캘리퍼로 일주일에 두 번 측정하며, 부피는 입방밀리리터 단위로 측정하며, 하기 공식으로 계산하였다：V=0.5aХb2, 여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름이다. 항종양 효과는 화합물로 처리된 동물의 평균 종양 증가 부피를 처리되지 않은 동물의 평균 종양 증가 부피로 나누어 계산된다.
실험결과：
테스트 결과는 표 3에 참조한다.
Figure pct00293
TGI：Tumor Growth Inhibition（종양성장억제율）. TGI(%)=[1-(특정 처리군 투여 종료 시 평균종양부피―당해 처리군의 투여 당시 평균 종양 부피)/（용매 대조군에서 치료 종료 시 평균 종양 부피―용매 대조군에서 치료 시작 시 평균 종양 부피）] Х100%.
결론：
본 발명의 화합물 WX001은 인간 림프종 OCI-LY10 생체 내 약력학적 모델에서 유의한 종양 축소 효과를 나타내었다.

Claims (15)

  1. 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00294

    식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3에서 선택되고;
    R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및
    Figure pct00295
    에서 선택되고, 그 중, 상기 C1-6알킬기, C1-6알콕시기 및
    Figure pct00296
    는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되며;
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-10알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-10알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-10사이클로알킬아미노기에서 선택되고, 그 중, 상기 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, C1-10알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-10알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-10사이클로알킬아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되며;
    R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, Me 및
    Figure pct00297
    에서 선택되고;
    고리 A는 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기, C4-6사이클로알킬기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알케닐기에서 선택되며;
    상기 5 내지 6원 헤테로아릴기, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬기 및 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬아미노기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다..
  2. 제1항에 있어서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-6알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-8사이클로알킬아미노기에서 선택되고, 그 중, 상기 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-6알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬아미노기 및 C5-8사이클로알킬아미노기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-3알킬기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피라닐기, 피롤리디닐기, 사이클로헥실아미노기, 테트라하이드로피라닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 피페라지닐아미노기 및 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기 에서 선택되고, 그 중 상기 C1-3알킬기, C1-6알콕시기, C1-6알킬아미노기, -NHC(=O)-C1-3알킬기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피라닐기, 피롤리디닐기, 사이클로헥실아미노기, 테트라하이드로피라닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 피페라지닐아미노기 및 3-아자비사이클로[3,1,0]헥실기는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    , ,
    Figure pct00308
    및
    Figure pct00309
    에서 선택되고, 그 중, 상기 Me, Et,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    및
    Figure pct00321
    는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Ra는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    및
    Figure pct00335
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1 내지 5의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, C1-6알콕시기 및
    Figure pct00336
    에서 선택되고, 그 중, 상기 Me, C1-6알콕시기 및
    Figure pct00337
    는 임의로 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 H, Me,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    및
    Figure pct00355
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1 내지 5의 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 페닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 2,3-디하이드로푸라닐기, 푸라닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 4,5-디하이드로티아졸릴기, 옥사졸릴기, 2,3-디하이드로옥사졸릴기, 피리딜기 및 2,3-디하이드로피리딜기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1 내지 5의 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00356
    는
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    및
    Figure pct00367
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1 내지 9의 어느 한 항에 있어서
    Figure pct00368
    Figure pct00369
    에서 선택는 되는 것을 특징으로 하는화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    식 중, n, R1, 고리 A는 청구항 1 내지 9에 정의된 바와 같다.
  11. Figure pct00370
    Figure pct00371
    Figure pct00372
    Figure pct00373
    Figure pct00374
    Figure pct00375
    Figure pct00376
    Figure pct00377
    Figure pct00378
    Figure pct00379
    Figure pct00380
    Figure pct00381
    Figure pct00382
    Figure pct00383
    Figure pct00384
    Figure pct00385
    Figure pct00386
    Figure pct00387
    Figure pct00388
    Figure pct00389
    Figure pct00390
    Figure pct00391
    Figure pct00392
    Figure pct00393
    Figure pct00394
    Figure pct00395
    Figure pct00396
    Figure pct00397
    Figure pct00398
    Figure pct00399
    Figure pct00400
    Figure pct00401
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    Figure pct00402
    Figure pct00403
    Figure pct00404
    Figure pct00405
    Figure pct00406
    Figure pct00407
    Figure pct00408
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    Figure pct00413
    Figure pct00414
    Figure pct00415
    Figure pct00416
    Figure pct00417
    Figure pct00418
    Figure pct00419
    Figure pct00420
    Figure pct00421
    Figure pct00422
    Figure pct00423
    Figure pct00424
    Figure pct00425
    Figure pct00426
    Figure pct00427
    Figure pct00428
    Figure pct00429
    Figure pct00430
    Figure pct00431
    Figure pct00432
    Figure pct00433
    Figure pct00434
    Figure pct00435
    Figure pct00436
    Figure pct00437
    Figure pct00438
    Figure pct00439
    Figure pct00440
    Figure pct00441
    Figure pct00442
    Figure pct00443
    Figure pct00444
    Figure pct00445
    Figure pct00446
    Figure pct00447
    Figure pct00448
    Figure pct00449
    Figure pct00450
    Figure pct00451
    Figure pct00452
    Figure pct00453
    Figure pct00454
    Figure pct00455
    Figure pct00456
    Figure pct00457
    Figure pct00458
    Figure pct00459
    Figure pct00460
    Figure pct00461
    Figure pct00462
    Figure pct00463
    Figure pct00464
    Figure pct00465
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 활성성분인 치료유효량의 청구항 1 내지 12항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물
  14. CRBN단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 청구항 1 내지 12의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. CRBN단백질 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 청구항 13의 조성물의 용도.
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