KR20210042121A - Her2, nkg2d 및 cd16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
표피 성장 인자 수용체 2 (HER2 또는 ErbB2)를 발현하는 인간 암 세포에 결합하여 이를 사멸시키지만, HER2를 발현하는 비-암성의 건강한 인간 세포는 사멸시키지 않는 다중-특이적 결합 단백질, 뿐만 아니라 HER2 발현 암의 치료에 유용한 제약 조성물 및 치료 방법이 기재된다. 본 발명은 또한 종양 세포의 CD8+ T 세포 사멸을 촉발하는 다중-특이적 결합 단백질에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 8월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/716,259의 이익 및 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2019년 8월 6일에 작성된 상기 ASCII 카피는 DFY-057WO_SL.txt로 명명되고, 208,511 바이트 크기이다.
본 발명의 분야
본 발명은 NKG2D, CD16 및 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2 또는 ErbB2)에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질에 관한 것이다. 이들 다중-특이적 결합 단백질은 HER2를 발현하는 비-암성의 건강한 인간 세포에 대한 유의한 세포독성 없이 Her2를 발현하는 인간 암 세포를 사멸시키는데 유용하다.
암의 치료를 위해 문헌에 보고된 실질적인 연구 노력 및 과학적 진보에도 불구하고 이 질환은 계속해서 상당한 건강 문제이다. 가장 빈번하게 진단되는 암 중 일부는 전립선암, 유방암 및 폐암을 포함한다. 전립선암은 남성에서 가장 흔한 형태의 암이다. 유방암은 여성에서 주요 사망 원인으로 남아있다. 이들 암에 대한 현행 치료 옵션은 모든 환자에 대해 효과적이지 않고/거나 실질적인 부작용을 가질 수 있다. 다른 유형의 암 또한 기존 치료 옵션을 사용하여 치료하는 것이 도전과제로 남아있다.
암 면역요법은 고도로 특이적이고 환자 자신의 면역계를 사용하여 암 세포의 파괴를 용이하게 할 수 있기 때문에 바람직하다. 융합 단백질, 예컨대 이중-특이적 T-세포 결속체는 종양 세포 및 T-세포에 결합하여 종양 세포의 파괴를 용이하게 하는, 문헌에 기재된 암 면역요법이다. 특정 종양-연관 항원 및 특정 면역 세포에 결합하는 항체는 문헌에 기재되었다. 예를 들어, WO 2016/134371 및 WO 2015/095412를 참조한다.
자연 킬러 (NK) 세포는 선천성 면역계의 성분이고, 순환 림프구의 대략 15%를 구성한다. NK 세포는 사실상 모든 조직에 침윤하고, 선행 감작화에 대한 필요없이 효과적으로 종양 세포를 사멸시키는 능력을 원래 특징으로 하였다. 활성화된 NK 세포는 세포독성 T 세포와 유사한 수단에 의해 - 즉, 퍼포린 및 그랜자임을 함유하는 세포용해성 과립을 통해서, 뿐만 아니라 사멸 수용체 경로를 통해서 표적 세포를 사멸시킨다. 활성화된 NK 세포는 또한 표적 조직으로 다른 백혈구의 동원을 촉진하는 염증성 시토카인, 예컨대 IFN-γ 및 케모카인을 분비한다.
NK 세포는 그의 표면 상의 다양한 활성화 및 억제 수용체를 통해 신호에 반응한다. 예를 들어, NK 세포가 건강한 자기-세포와 직면할 때, 그의 활성은 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR)의 활성화를 통해 억제된다. 대안적으로, NK 세포가 외래 세포 또는 암 세포와 직면할 때, 이들은 그의 활성화 수용체 (예를 들어, NKG2D, NCR, DNAM1)를 통해 활성화된다. NK 세포는 또한 그의 표면 상의 CD16 수용체를 통해 일부 이뮤노글로불린의 불변 영역에 의해 활성화된다. 활성화에 대한 NK 세포의 전체 감수성은 자극 및 억제 신호의 합에 좌우된다.
HER2 (ErbB2)는 표피 성장 인자 수용체 패밀리에 속하는 막횡단 당단백질이다. 이는 수용체 티로신 키나제이며, 세포 생존, 증식 및 성장을 조절한다. HER2는 인간 악성종양에서 중요한 역할을 한다. ERBB2 유전자는 인간 유방암의 대략 30%에서 증폭 또는 과다발현된다. HER2-과다발현 유방암을 갖는 환자는 암이 HER2를 과다발현하지 않는 환자보다 실질적으로 더 낮은 전체 생존율 및 더 짧은 무질환 기간을 갖는다. 더욱이, HER2의 과다발현은 증가된 유방암 전이로 이어진다. HER2의 과다-발현은 또한 많은 다른 암 유형, 예컨대 유방암, 난소암, 식도암, 방광암 및 위암, 타액관 암종, 폐의 선암종 및 공격성 형태의 자궁암, 예컨대 자궁 장액성 자궁내막 암종에서 발생하는 것으로 공지되어 있다.
본 발명은 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2 또는 ErbB2)를 발현하는 인간 암 세포에 결합하여 이를 사멸시키는 다중-특이적 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 암 세포 상의 HER2 및 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 이러한 단백질은 1종 초과의 NK 활성화 수용체에 결속할 수 있고, NKG2D에 대한 천연 리간드의 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간에서 및 다른 종, 예컨대 설치류 및 시노몰구스 원숭이에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간에서 및 다른 종, 예컨대 인간, 설치류 및 시노몰구스 원숭이에서 T 세포를 자극할 수 있다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 하기에 추가로 상세하게 기재된다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제1 항원-결합 부위; (b) HER2에 결합하는 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제2 항원-결합 부위; 및 (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위를 포함하는 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)을 제공한다.
특정 실시양태에서, scFv는 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결된다. 특정 실시양태에서, scFv는 항체 Fc 도메인에 연결된다.
특정 실시양태에서, scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, scFv의 중쇄 가변 도메인은 scFv의 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성한다. 특정 실시양태에서, 디술피드 가교는 중쇄 가변 도메인의 C44와 경쇄 가변 도메인의 C100 사이에 형성된다.
특정 실시양태에서, scFv의 경쇄 가변 도메인은 가요성 링커를 통해 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연결된다. 특정 실시양태에서, 가요성 링커는 서열식별번호(SEQ ID NO): 143의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 가요성 링커는 서열식별번호: 143의 아미노산 서열로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 가변 도메인은 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치한다.
특정 실시양태에서, Fab 단편은 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결된다.
특정 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는 각각 서열식별번호: 168, 96 및 169의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 상보성-결정 영역 1 (CDR1), 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 및 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위는 각각 서열식별번호: 95, 96 및 97의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위를 포함하는 본 발명의 단백질은
(a) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 169의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 상보성-결정 영역 1 (CDR1), 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 및 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 173의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 각각 서열식별번호: 95, 96 및 97의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 각각 서열식별번호: 166, 88 및 167의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 91, 92 및 93의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 각각 서열식별번호: 162, 72 및 170의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 107, 108 및 109의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(f) 각각 서열식별번호: 162, 72 및 163의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 75, 76 및 77의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(g) 각각 서열식별번호: 164, 80 및 165의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 75, 76 및 85의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(h) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 176의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(i) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 179의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(j) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 182의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(k) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 185의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(l) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 188의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하고;
HER2에 결합하는 scFv를 포함하는 제2 항원-결합 부위는
(a) 각각 서열식별번호: 115, 116 및 117의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 각각 서열식별번호: 119, 120 및 121의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 각각 서열식별번호: 123, 124 및 125의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 각각 서열식별번호: 127, 128 및 129의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 각각 서열식별번호: 131, 132 및 133의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 각각 서열식별번호: 135, 136 및 137의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 94와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 94에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 94의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 97 또는 169) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 144와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 144에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 144의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 172 또는 173) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 174와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 174에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 174의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 175 또는 176) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 177과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 177에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 177의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 178 또는 179) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 180과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 180에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 180의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 181 또는 182) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 183과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 183에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 183의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 184 또는 185) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 186과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 186에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 186의 CDR1 (서열식별번호: 95 또는 168), CDR2 (서열식별번호: 96) 및 CDR3 (서열식별번호: 187 또는 188) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 98의 CDR1 (서열식별번호: 99), CDR2 (서열식별번호: 100) 및 CDR3 (서열식별번호: 101) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 86과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 86의 CDR1 (서열식별번호: 87 또는 166), CDR2 (서열식별번호: 88) 및 CDR3 (서열식별번호: 89 또는 167) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 90에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나 서열식별번호: 90의 CDR1 (서열식별번호: 91), CDR2 (서열식별번호: 92) 및 CDR3 (서열식별번호: 93) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 102와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 106과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 102에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 102의 CDR1 (서열식별번호: 71 또는 162), CDR2 (서열식별번호: 72) 및 CDR3 (서열식별번호: 105 또는 170) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 106에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 106의 CDR1 (서열식별번호: 107), CDR2 (서열식별번호: 108) 및 CDR3 (서열식별번호: 109) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 70과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 70의 CDR1 (서열식별번호: 71 또는 162), CDR2 (서열식별번호: 72) 및 CDR3 (서열식별번호: 73 또는 163) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 74에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 74의 CDR1 (서열식별번호: 75), CDR2 (서열식별번호: 76) 및 CDR3 (서열식별번호: 77) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 70과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 70에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 70의 CDR1 (서열식별번호: 71 또는 162), CDR2 (서열식별번호: 72) 및 CDR3 (서열식별번호: 73 또는 163) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 74에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 74의 CDR1 (서열식별번호: 75), CDR2 (서열식별번호: 76) 및 CDR3 (서열식별번호: 77) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 서열식별번호: 78과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 82와 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제1 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 78에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 78의 CDR1 (서열식별번호: 79 또는 164), CDR2 (서열식별번호: 80) 및 CDR3 (서열식별번호: 81 또는 165) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 82에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 82의 CDR1 (서열식별번호: 75), CDR2 (서열식별번호: 76) 및 CDR3 (서열식별번호: 77) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 항원-결합 부위는 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 2 nM 내지 120 nM의 KD로 NKG2D에 결합한다. 특정 실시양태에서, 단백질은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 2 nM 내지 120 nM의 KD로 NKG2D에 결합한다.
일부 실시양태에서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 195와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 196과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 195에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 195의 CDR1 (서열식별번호: 115), CDR2 (서열식별번호: 116) 및 CDR3 (서열식별번호: 117) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 196에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 196의 CDR1 (서열식별번호: 119), CDR2 (서열식별번호: 120) 및 CDR3 (서열식별번호: 121) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함한다.
대안적으로, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 197과 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 198과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 197에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 197의 CDR1 (서열식별번호: 123), CDR2 (서열식별번호: 124) 및 CDR3 (서열식별번호: 125) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 198에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 198의 CDR1 (서열식별번호: 127), CDR2 (서열식별번호: 128) 및 CDR3 (서열식별번호: 129) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 189의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함한다.
대안적으로, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 199와 관련된 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 200과 관련된 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 제2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 199에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 199의 CDR1 (서열식별번호: 131), CDR2 (서열식별번호: 132) 및 CDR3 (서열식별번호: 133) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 제2 항원-결합 부위의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 200에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일할 수 있고/거나, 서열식별번호: 200의 CDR1 (서열식별번호: 135), CDR2 (서열식별번호: 136) 및 CDR3 (서열식별번호: 137) 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위는 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 인간 IgG1 항체의 힌지 및 CH2 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 인간 IgG1의 Fc 도메인에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함하고, Q347, Y349, T350, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 상이하다.
특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 scFv에 연결된 Fc 도메인에, 예를 들어 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인에, 예를 들어 K360E 및 K409W 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인에, 예를 들어 T366W 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 Fc 도메인은 scFv에 연결된 Fc 도메인에, 예를 들어 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인을 포함한다.
특정 실시양태에서, 단백질은 서열식별번호: 141, 서열식별번호: 145, 서열식별번호: 147, 서열식별번호: 194, 서열식별번호: 155 또는 서열식별번호: 148의 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 서열은 항체 Fc 도메인에 연결된 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 단백질은 서열식별번호: 140 또는 서열식별번호: 146의 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 서열은 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 서열식별번호: 141에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 190 또는 서열식별번호: 192에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 (c) 서열식별번호: 142에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 서열식별번호: 140에 대해 적어도 90% (예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 서열식별번호: 141에 대해 적어도 95% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 190 또는 서열식별번호: 192에 대해 적어도 95% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 (c) 서열식별번호: 142에 대해 적어도 95% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제2 폴리펩티드는 서열식별번호: 140에 대해 적어도 95% (예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 190 또는 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 (c) 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함하는 단백질 (예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질)을 제공한다. 특정 실시양태에서, 단백질은 (a) 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드; (b) 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및 (c) 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 단백질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 종양 및 자연 킬러 세포를 본원에 개시된 단백질에 노출시키는 것을 포함하는, 종양 세포 사멸을 직접적으로 및/또는 간접적으로 증진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 단백질 또는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 갑상선암, 위암, 신세포 암종, 폐의 선암종, 전립선암, 담관암종, 자궁암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 폐 편평세포암, 중피종, 간암, 중피종, 육종 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 HER2-결합 scFv, NKG2D-표적화 Fab 및 CD16에 결합하는 이종이량체화된 항체 불변 영역/도메인 ("CD 도메인")을 함유하는 삼중특이적 항체 (TriNKET) (scFv-Fab 포맷)를 도시한다. 예시적인 실시양태에서, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W의 돌연변이를 포함하고, scFv에 연결된 Fc 도메인은 Fc 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 돌연변이 Q347R, D399V 및 F405T를 포함한다 (도 1에서 Fc 도메인 내 삼각형 락-앤-키 포맷으로 제시됨). 상기 항체 포맷은 본원에서 F3'-TriNKET로 지칭된다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T의 돌연변이를 포함하고, scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 돌연변이 K360E 및 K409W를 포함한다.
도 2는 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2에 결합하는 scFv, 및 (a) Fc 도메인에 연결된 중쇄 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 (b) 경쇄 가변 도메인 및 CL 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하는 "노브-인-홀" (KiH) TriNKET의 표현이다. 예시적인 실시양태에서, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고, scFv에 연결된 Fc 도메인은 매칭되는 "홀" 돌연변이 T366S, L368A, Y407V를 포함한다 (도 2에서 Fc 도메인 내 삼각형 락-앤-키 포맷으로 제시됨). 예시적인 실시양태에서, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 노브 돌연변이 T366S, L368A, Y407V를 포함하고, scFv에 연결된 Fc 도메인은 "홀" 돌연변이 T366W를 포함한다.
도 3은 HER2-표적화 TriNKET가 HER2+ (저) 세포주에서 트라스투주맙보다 더 강력하다는 것을 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 HER2-표적화 TriNKET가 HER2++ 세포주에서 트라스투주맙보다 더 강력하다는 것을 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 HER2-표적화 TriNKET가 HER2+++ 세포주에서 트라스투주맙보다 더 강력하다는 것을 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 HER2-표적화 TriNKET가 장기간 사멸 검정에서 트라스투주맙을 능가한다는 것을 보여준다.
도 7은 HER2-표적화 TriNKET가 장기간 사멸 검정에서 트라스투주맙을 능가한다는 것을 보여준다.
도 8a 내지 8f는 HER2-표적화 TriNKET가 인간 혈액 내의 면역 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주는 FACS이다. 도 8a는 HER2-표적화 TriNKET가 인간 혈액 내의 NK 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8b는 HER2-표적화 TriNKET가 CD8+ T 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8c는 HER2-표적화 TriNKET가 CD4+ T 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8d는 HER2-표적화 TriNKET가 B 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8e는 HER2-표적화 TriNKET가 단핵구에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8f는 HER2-표적화 TriNKET가 과립구에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여준다 (점선 - 2차 대조군; 파선 - 트라스투주맙; 실선 - HER2-F3'-TriNKET-A49).
도 9는 인간 심근세포, SKBR3, H661 및 786-O 암 세포에 대한 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 결합을 나타내는 선 그래프이다.
도 10a는 1:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후 SKBR3 암의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙-매개된 인간 PBMC 사멸을 보여준다.
도 10b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 1:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후에도 비-악성의 건강한 심근세포를 사멸시키지 않는다는 것을 보여준다.
도 11a는 20:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후 SKBR3 암 세포의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙-매개된 인간 PBMC 사멸을 보여준다.
도 11b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 20:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후에도 비-악성의 건강한 심근세포를 사멸시키지 않는다는 것을 보여준다.
도 12a 내지 12b는 conA 자극으로 생성되고 IL-15와 함께 배양된 CD8+ T 세포가 고순도 (99%의 CD3+CD8+ 세포)이고 (도 12a), 모두 NKG2D를 발현하였지만 (도 12b), CD16은 발현하지 않았다는 것 (도 12c)을 보여준다.
도 13a 내지 13b는 IL-15와 함께 배양한 후에, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 존재 하에 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 보여주는 그래프이다. 도 13a는 단기간 공동-배양에서 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에 의한 SkBr-3 종양 세포의 증진된 사멸을 보여준다. HER2-표적화 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 IL-15 자극된 CD8+ T 세포에 의한 SkBr-3 표적 세포의 용량-의존성 용해를 촉발하였다. 도 13b는 67 nM의 HER2-표적화 TriNKET가 IL-2 자극된 CD8+ T 세포에 의한 SkBr-3 표적 세포의 용해를 촉발하였다는 것을 보여준다. 점선은 단지 CD8+ T 세포만을 SkBr-3 종양 세포와 공동-배양한 경우 (비처리)의 효과를 나타낸다.
도 14a는 각각 항-CD3의 존재 하에, 단독으로 배양되고, CD8+ T 세포와 공동-배양되고, CD8+ T 세포 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙과 공동-배양된 SkBr-3 세포의 퍼센트 성장 수준을 보여준다.
도 14b는 각각 항-CD3의 부재 하에, 단독으로 배양되고, CD8+ T 세포와 공동-배양되고, CD8+ T 세포 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙과 공동-배양된 SkBr-3 세포의 퍼센트 성장 수준을 보여준다.
도 15a 내지 15b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 SkBr-3 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, 높은 수준의 HER2 발현을 갖는 SkBr-3 세포주에 대한 TriNKET 결합을 보여준다. 도 15a는 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 MFI의 백분율 값으로서의 결합 수준을 보여준다. 도 15b는 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서의 결합 수준을 보여준다.
도 16a 내지 16b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 NCI-H661 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, 중간 수준의 HER2 발현을 갖는 NCI-H661 세포주에 대한 TriNKET 결합을 보여준다. 도 16a는 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 MFI의 백분율 값으로서의 결합 수준을 보여준다. 도 16b는 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서의 결합 수준을 보여준다.
도 17a 내지 17b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 786-O 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, 낮은 수준의 HER2 발현을 갖는 786-O 세포주에 대한 TriNKET 결합을 보여준다. 도 17a는 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 MFI의 백분율 값으로서의 결합 수준을 보여준다. 도 17b는 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서의 결합 수준을 보여준다.
도 18a 내지 18b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 EL4 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, hNKG2D-발현 EL4 세포에 대한 HER2-표적화 TriNKET 결합을 보여준다. 결합 수준은 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로 제시된다.
도 19는 TriNKET가 Fc-침묵 TriNKET와 트라스투주맙의 조합보다 786-O 표적 세포의 NK-세포 사멸을 매개하는데 더 강력하고 효과적이라는 것을 보여준다.
도 20은 TriNKET가 Fc-침묵 TriNKET와 트라스투주맙의 조합보다 H661 표적 세포의 NK-세포 사멸을 매개하는데 더 강력하고 효과적이라는 것을 보여준다.
도 21은 SKBR-3 표적 세포에 대한 NK 세포의 세포독성을 매개하는데 있어서의 TriNKET A 및 TriNKET A* (여기서 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 M102는 I로 치환됨)의 효력을 보여주는 선 그래프이다.
도 2는 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2에 결합하는 scFv, 및 (a) Fc 도메인에 연결된 중쇄 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 (b) 경쇄 가변 도메인 및 CL 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하는 "노브-인-홀" (KiH) TriNKET의 표현이다. 예시적인 실시양태에서, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 노브 돌연변이 T366W를 포함하고, scFv에 연결된 Fc 도메인은 매칭되는 "홀" 돌연변이 T366S, L368A, Y407V를 포함한다 (도 2에서 Fc 도메인 내 삼각형 락-앤-키 포맷으로 제시됨). 예시적인 실시양태에서, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 노브 돌연변이 T366S, L368A, Y407V를 포함하고, scFv에 연결된 Fc 도메인은 "홀" 돌연변이 T366W를 포함한다.
도 3은 HER2-표적화 TriNKET가 HER2+ (저) 세포주에서 트라스투주맙보다 더 강력하다는 것을 나타내는 선 그래프이다.
도 4는 HER2-표적화 TriNKET가 HER2++ 세포주에서 트라스투주맙보다 더 강력하다는 것을 나타내는 선 그래프이다.
도 5는 HER2-표적화 TriNKET가 HER2+++ 세포주에서 트라스투주맙보다 더 강력하다는 것을 나타내는 선 그래프이다.
도 6은 HER2-표적화 TriNKET가 장기간 사멸 검정에서 트라스투주맙을 능가한다는 것을 보여준다.
도 7은 HER2-표적화 TriNKET가 장기간 사멸 검정에서 트라스투주맙을 능가한다는 것을 보여준다.
도 8a 내지 8f는 HER2-표적화 TriNKET가 인간 혈액 내의 면역 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주는 FACS이다. 도 8a는 HER2-표적화 TriNKET가 인간 혈액 내의 NK 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8b는 HER2-표적화 TriNKET가 CD8+ T 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8c는 HER2-표적화 TriNKET가 CD4+ T 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8d는 HER2-표적화 TriNKET가 B 세포에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8e는 HER2-표적화 TriNKET가 단핵구에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여주고; 도 8f는 HER2-표적화 TriNKET가 과립구에 대한 최소 결합을 나타낸다는 것을 보여준다 (점선 - 2차 대조군; 파선 - 트라스투주맙; 실선 - HER2-F3'-TriNKET-A49).
도 9는 인간 심근세포, SKBR3, H661 및 786-O 암 세포에 대한 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 결합을 나타내는 선 그래프이다.
도 10a는 1:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후 SKBR3 암의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙-매개된 인간 PBMC 사멸을 보여준다.
도 10b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 1:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후에도 비-악성의 건강한 심근세포를 사멸시키지 않는다는 것을 보여준다.
도 11a는 20:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후 SKBR3 암 세포의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙-매개된 인간 PBMC 사멸을 보여준다.
도 11b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 20:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후에도 비-악성의 건강한 심근세포를 사멸시키지 않는다는 것을 보여준다.
도 12a 내지 12b는 conA 자극으로 생성되고 IL-15와 함께 배양된 CD8+ T 세포가 고순도 (99%의 CD3+CD8+ 세포)이고 (도 12a), 모두 NKG2D를 발현하였지만 (도 12b), CD16은 발현하지 않았다는 것 (도 12c)을 보여준다.
도 13a 내지 13b는 IL-15와 함께 배양한 후에, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 존재 하에 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 보여주는 그래프이다. 도 13a는 단기간 공동-배양에서 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에 의한 SkBr-3 종양 세포의 증진된 사멸을 보여준다. HER2-표적화 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 IL-15 자극된 CD8+ T 세포에 의한 SkBr-3 표적 세포의 용량-의존성 용해를 촉발하였다. 도 13b는 67 nM의 HER2-표적화 TriNKET가 IL-2 자극된 CD8+ T 세포에 의한 SkBr-3 표적 세포의 용해를 촉발하였다는 것을 보여준다. 점선은 단지 CD8+ T 세포만을 SkBr-3 종양 세포와 공동-배양한 경우 (비처리)의 효과를 나타낸다.
도 14a는 각각 항-CD3의 존재 하에, 단독으로 배양되고, CD8+ T 세포와 공동-배양되고, CD8+ T 세포 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙과 공동-배양된 SkBr-3 세포의 퍼센트 성장 수준을 보여준다.
도 14b는 각각 항-CD3의 부재 하에, 단독으로 배양되고, CD8+ T 세포와 공동-배양되고, CD8+ T 세포 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙과 공동-배양된 SkBr-3 세포의 퍼센트 성장 수준을 보여준다.
도 15a 내지 15b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 SkBr-3 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, 높은 수준의 HER2 발현을 갖는 SkBr-3 세포주에 대한 TriNKET 결합을 보여준다. 도 15a는 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 MFI의 백분율 값으로서의 결합 수준을 보여준다. 도 15b는 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서의 결합 수준을 보여준다.
도 16a 내지 16b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 NCI-H661 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, 중간 수준의 HER2 발현을 갖는 NCI-H661 세포주에 대한 TriNKET 결합을 보여준다. 도 16a는 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 MFI의 백분율 값으로서의 결합 수준을 보여준다. 도 16b는 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서의 결합 수준을 보여준다.
도 17a 내지 17b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 786-O 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, 낮은 수준의 HER2 발현을 갖는 786-O 세포주에 대한 TriNKET 결합을 보여준다. 도 17a는 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 MFI의 백분율 값으로서의 결합 수준을 보여준다. 도 17b는 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서의 결합 수준을 보여준다.
도 18a 내지 18b는 일련의 농도의 TriNKET 또는 트라스투주맙 및 형광단과 접합된 2차 항체와 함께 인큐베이션된 EL4 세포의 유동 세포측정법에 의해 측정시, hNKG2D-발현 EL4 세포에 대한 HER2-표적화 TriNKET 결합을 보여준다. 결합 수준은 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로 제시된다.
도 19는 TriNKET가 Fc-침묵 TriNKET와 트라스투주맙의 조합보다 786-O 표적 세포의 NK-세포 사멸을 매개하는데 더 강력하고 효과적이라는 것을 보여준다.
도 20은 TriNKET가 Fc-침묵 TriNKET와 트라스투주맙의 조합보다 H661 표적 세포의 NK-세포 사멸을 매개하는데 더 강력하고 효과적이라는 것을 보여준다.
도 21은 SKBR-3 표적 세포에 대한 NK 세포의 세포독성을 매개하는데 있어서의 TriNKET A 및 TriNKET A* (여기서 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 M102는 I로 치환됨)의 효력을 보여주는 선 그래프이다.
본 발명은 암 세포 상의 HER2에 결합하고 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 이러한 다중-특이적 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물, 및 암의 치료를 포함한, 이러한 다중-특이적 단백질 및 제약 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면은 하기에 섹션별로 제시되지만, 하나의 특정한 섹션에 기재된 본 발명의 측면이 임의의 특정한 섹션으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어 및 어구가 하기에 정의된다.
본원에 사용된 단수 용어는 "하나 이상"을 의미하며, 달리 문맥상 부적절하지 않은 한 복수형을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항원-결합 부위"는 항원 결합에 참여하는 이뮤노글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 인간 항체에서, 항원-결합 부위는 중쇄 ("H") 및 경쇄 ("L")의 N-말단 가변 ("V") 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 중쇄 및 경쇄의 V 영역 내의 3개의 고도로 분기한 스트레치는 "초가변 영역"으로 지칭되며, 이는 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 공지된 보다 보존된 플랭킹 스트레치들 사이에 삽입되어 있다. 따라서 용어 "FR"은 이뮤노글로불린 내 초가변 영역들 사이에서 그에 인접하게 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 지칭한다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 서로에 대해 3차원 공간으로 배치되어 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 3차원 표면에 대해 상보적이고, 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 특정 동물, 예컨대 낙타 및 연골 어류에서, 항원-결합 부위는 단일 항체 쇄에 의해 형성되어 "단일 도메인 항체"를 제공한다. 항원-결합 부위는 무손상 항체 내에, 항원-결합 표면을 보유하는 항체의 항원-결합 단편 내에, 또는 단일 폴리펩티드에서 중쇄 가변 도메인을 경쇄 가변 도메인에 연결하기 위해 펩티드 링커를 사용하는 재조합 폴리펩티드, 예컨대 scFv 내에 존재할 수 있다. 본원에 개시된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 내의 모든 아미노산 위치는 카바트 넘버링에 따라 넘버링된다.
본원에 사용된 용어 "종양-연관 항원"은 암과 연관된 단백질, 당단백질, 강글리오시드, 탄수화물 또는 지질을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 항원을 의미한다. 이러한 항원은 악성 세포 상에서 또는 종양 미세환경에서, 예컨대 종양-연관 혈관, 세포외 매트릭스, 중간엽 기질 또는 면역 침윤물 상에서 발현될 수 있다.
항원-결합 부위의 CDR은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) 및 Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991), Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), 및 MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)]에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다. 이들 정의 하에 결정된 CDR은 전형적으로 서로에 대해 비교할 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 하위세트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "CDR"은 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996) 및 Martin A., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains, in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]에 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 실시양태에서, 용어 "CDR"은 문헌 [Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)]에 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 실시양태에서, 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR은 상이한 규정을 사용하여 정의된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 중쇄 CDR은 맥칼룸 (상기 문헌)에 따라 정의되고, 경쇄 CDR은 카바트 (상기 문헌)에 따라 정의된다. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 중쇄 CDR을 나타내고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 경쇄 CDR을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하고, 보다 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 유익하거나 목적하는 결과를 얻기에 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고, 특정한 제제 또는 투여 경로로 제한하고자 의도되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 상태, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 조성물을 특히 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료 용도에 적합하게 하는 불활성 또는 활성 담체와 활성제의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 예시적인 산은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
예시적인 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬임)의 화합물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염의 다른 예는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서 W는 C1-4 알킬 기임) 등과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다.
조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재되거나 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재되는 상세한 설명 전반에 걸쳐, 추가적으로, 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명의 조성물이 존재하고 언급된 처리 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 본 발명에 따른 공정 및 방법이 존재하는 것으로 고려된다.
일반적으로, 백분율을 명시하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다. 추가로, 변수에 정의가 수반되지 않는다면, 이전 변수의 정의를 따른다.
I. 단백질
본 발명은 암 세포 상의 HER2에 결합하고, 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하여 자연 킬러 세포를 활성화시키는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 다중-특이적 결합 단백질은 본원에 기재된 제약 조성물 및 치료 방법에 유용하다. 자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포의 파괴에 대한 자연 킬러 세포의 활성을 증진시킨다. 암 세포 상의 HER2에 대한 다중-특이적 결합 단백질의 결합은 암 세포를 자연 킬러 세포에 근접하게 가져가며, 이는 자연 킬러 세포에 의한 암 세포의 직접적 및 간접적 파괴를 용이하게 한다. 예시적인 다중-특이적 결합 단백질에 대한 추가의 기재가 하기에 제공된다.
다중-특이적 결합 단백질의 제1 성분은 NK 세포, NKT 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합한다. NKG2D 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드, 예컨대 ULBP6 및 MICA가 NKG2D에 결합하고 NK 세포를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질의 제2 성분은 유방암, 난소암, 식도암, 방광암 및 위암, 타액관 암종, 폐의 선암종 및 공격성 형태의 자궁암, 예컨대 자궁 장액성 자궁내막 암종을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 HER2-발현 세포에 결합한다.
다중-특이적 결합 단백질의 제3 성분은 백혈구의 표면 상의 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 자연 킬러 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포 및 여포성 수지상 세포에 결합한다.
본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 다양한 포맷을 취할 수 있다. 예를 들어, 하나의 포맷은 제1 이뮤노글로불린 중쇄, 제2 이뮤노글로불린 중쇄 및 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 이종이량체 다중-특이적 항체와 관련된다 (도 1). 제1 이뮤노글로불린 중쇄는 중쇄 가변 도메인 및 중쇄 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 및 경쇄 불변 도메인 (CL)을 포함하는 경쇄 부분으로 구성된 Fab 단편에 링커 또는 항체 힌지를 통해 융합된 제1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함하며, 여기서 Fab 단편의 중쇄 및 경쇄 부분은 쌍 형성하여 NKG2D에 결합한다. 제2 이뮤노글로불린 중쇄는, 쌍 형성하여 HER2 항원에 결합하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일쇄 가변 단편 (scFv)에 링커 또는 항체 힌지를 통해 융합된 제2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 단일쇄 가변 단편 (scFv)은 힌지 서열을 통해 항체 불변 도메인에 연결된다. 일부 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Ala-Ser을 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 힌지는 아미노산 Ala-Ser 및 Thr-Lys-Gly를 포함한다. 힌지 서열은 표적 항원에 대한 결합의 가요성, 및 가요성과 최적 기하구조 사이의 균형을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 단일쇄 가변 단편 (scFv)은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성하여 scFv의 안정성을 증진시킨다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인의 C44 잔기와 경쇄 가변 도메인의 C100 잔기 사이에 디술피드 가교가 형성될 수 있고, 아미노산 위치는 카바트 하에 넘버링된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 가요성 링커를 통해 경쇄 가변 도메인에 연결된다. 임의의 적합한 링커, 예를 들어 (G4S)4 링커 (서열식별번호: 203)가 사용될 수 있다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치한다. scFv의 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인의 C 말단에 위치한다.
본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 1개 이상의 추가의 항원-결합 부위를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 항원-결합 부위(들)는 임의로 링커 서열을 통해 불변 영역 CH2 도메인의 C-말단 또는 불변 영역 CH3 도메인의 C-말단에 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 항원-결합 부위(들)는 임의로 디술피드-안정화된 단일쇄 가변 영역 (scFv)의 형태를 취하여, 4가 또는 3가 다중-특이적 결합 단백질을 생성한다. 예를 들어, 다중-특이적 결합 단백질은 NKG2D-결합 부위, HER2-결합 부위, 종양-연관 항원에 결합하는 제3 항원-결합 부위, 및 CD16에 결합하기에 충분한 항체 불변 영역 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제4 항원-결합 부위를 포함한다. 이들 항원-결합 부위 중 어느 하나는 Fab 또는 scFv, 예컨대 상기 기재된 scFv의 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 항원-결합 부위는 HER2와 상이한 종양-연관 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 제3 항원-결합 부위는 동일한 종양-연관 항원 HER2에 결합하고, 예시적인 포맷은 도 2c 및 2d에 제시된다. 따라서, 다중-특이적 결합 단백질은 HER2의 2가 결속을 제공할 수 있다. 다중-특이적 단백질에 의한 HER2의 2가 결속은 암 세포 표면 상의 HER2를 안정화시킬 수 있고, 암 세포에 대한 NK 세포의 세포독성을 증진시킬 수 있다. 다중-특이적 단백질에 의한 HER2의 2가 결속은 암 세포에 대한 다중-특이적 단백질의 보다 강한 결합을 부여하여, 암 세포에 대한, 특히 낮은 수준의 HER2를 발현하는 암 세포에 대한 NK 세포의 보다 강한 세포독성 반응을 용이하게 할 수 있다.
Fc 도메인 내에서, CD16 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 의해 매개된다. 예를 들어, 인간 IgG1 내에서, CD16과의 상호작용은 주로 CH2 도메인 내의 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239 및 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 집중된다 (문헌 [Sondermann et al., Nature, 406 (6793):267-273] 참조). 공지된 도메인을 기반으로 하여, 돌연변이는, 예컨대 파지-디스플레이된 라이브러리 또는 효모 표면-디스플레이된 cDNA 라이브러리를 사용함으로써 CD16에 대한 결합 친화도를 증진시키거나 감소시키기 위해 선택될 수 있거나, 또는 상호작용의 공지된 3차원 구조를 기반으로 하여 설계될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 도메인은 IgG 항체, 예를 들어 인간 IgG1 항체의 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 또 다른 항체 불변 도메인과의 이종이량체화를 가능하게 하기 위해 항체 불변 도메인에 돌연변이가 도입된다. 예를 들어, 항체 불변 도메인이 인간 IgG1의 불변 도메인으로부터 유래된 경우에, 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 상이하다. 본원에 개시된 Fc 도메인 또는 힌지 영역 내의 모든 아미노산 위치는 EU 넘버링에 따라 넘버링된다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D 및 K439E로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환에 의해 상이하다.
다중-특이적 결합 단백질의 개별 성분은 하기에 보다 상세하게 기재된다.
NKG2D-결합 부위
자연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체, 및 암 세포 상의 종양-연관 항원에 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 1종 초과의 NK-활성화 수용체에 결속할 수 있고, NKG2D에 대한 천연 리간드의 결합을 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 인간에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질은 인간에서 및 다른 종, 예컨대 설치류 및 시노몰구스 원숭이에서 NK 세포를 효능화시킬 수 있다.
표 1은 조합되어 NKG2D에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 Fab 포맷으로 배열된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 함께 융합되어 scFv를 형성한다.
표 1에 열거된 NKG2D 결합 도메인은 NKG2D에 대한 그의 결합 친화도가 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 이들 모두는 인간 NK 세포를 활성화시킨다.
달리 나타내지 않는 한, 표 1에 제공된 CDR 서열은 카바트 하에 결정된다.
대안적으로, US 9,273,136에 예시된 바와 같이, 서열식별번호: 110에 의해 나타내어진 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 111에 의해 나타내어진 경쇄 가변 도메인과 쌍 형성되어, NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
대안적으로, US 7,879,985에 예시된 바와 같이, 서열식별번호: 112에 의해 나타내어진 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 113에 의해 나타내어진 경쇄 가변 도메인과 쌍 형성되어, NKG2D에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질은 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 NKG2D 수용체-발현 세포에 결합한다. NKG2D 결합시, 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드, 예컨대 ULBP6 및 MICA가 NKG2D에 결합하고 NK 세포를 활성화시키는 것을 차단할 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질은 백혈구의 표면 상의 Fc 수용체인 CD16을 발현하는 세포, 예컨대 자연 킬러 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포 및 여포성 수지상 세포에 결합한다. 본 개시내용의 단백질은 2 nM 내지 120 nM, 예를 들어 2 nM 내지 110 nM, 2 nM 내지 100 nM, 2 nM 내지 90 nM, 2 nM 내지 80 nM, 2 nM 내지 70 nM, 2 nM 내지 60 nM, 2 nM 내지 50 nM, 2 nM 내지 40 nM, 2 nM 내지 30 nM, 2 nM 내지 20 nM, 2 nM 내지 10 nM, 약 15 nM, 약 14 nM, 약 13 nM, 약 12 nM, 약 11 nM, 약 10 nM, 약 9 nM, 약 8 nM, 약 7 nM, 약 6 nM, 약 5 nM, 약 4.5 nM, 약 4 nM, 약 3.5 nM, 약 3 nM, 약 2.5 nM, 약 2 nM, 약 1.5 nM, 약 1 nM, 약 0.5 nM 내지 약 1 nM, 약 1 nM 내지 약 2 nM, 약 2 nM 내지 3 nM, 약 3 nM 내지 4 nM, 약 4 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 6 nM, 약 6 nM 내지 약 7 nM, 약 7 nM 내지 약 8 nM, 약 8 nM 내지 약 9 nM, 약 9 nM 내지 약 10 nM, 약 1 nM 내지 약 10 nM, 약 2 nM 내지 약 10 nM, 약 3 nM 내지 약 10 nM, 약 4 nM 내지 약 10 nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 6 nM 내지 약 10 nM, 약 7 nM 내지 약 10 nM, 또는 약 8 nM 내지 약 10 nM의 KD의 친화도로 NKG2D에 결합한다. 일부 실시양태에서, NKG2D-결합 부위는 10 내지 62 nM의 KD로 NKG2D에 결합한다.
HER2-결합 부위
본원에 개시된 다중-특이적 결합 단백질의 HER2-결합 부위는 함께 융합되어 scFv를 형성하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
표 2는 조합되어 HER2에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거한다.
대안적으로, HER2에 결합할 수 있는 신규 항원-결합 부위는 서열식별번호: 138에 의해 정의된 아미노산 서열 또는 그의 성숙 세포외 단편에의 결합에 대해 스크리닝함으로써 확인될 수 있다.
scFv의 VH 및 VL은 다양한 배향으로 위치할 수 있다. 특정 실시양태에서, VL은 VH의 N-말단에 위치한다. 특정 실시양태에서, VL은 VH의 C-말단에 위치한다.
scFv의 VH 및 VL은 링커, 예를 들어 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커는 가요성 링커이다. 링커의 아미노산 조성과 관련하여, 가요성을 부여하고, 본 발명의 단백질의 다른 도메인의 구조 및 기능을 방해하지 않으며, 프로테아제로부터의 절단에 저항하는 특성을 갖는 펩티드가 선택된다. 예를 들어, 글리신 및 세린 잔기는 일반적으로 프로테아제 저항성을 제공한다. 특정 실시양태에서, VL은 VH의 N-말단에 위치하고, 링커를 통해 VH에 연결된다.
링커 (예를 들어, 가요성 링커)의 길이는 "짧은", 예를 들어 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 아미노산 잔기, 또는 "긴", 예를 들어 적어도 13개의 아미노산 잔기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 링커는 10-50, 10-40, 10-30, 10-25, 10-20, 15-50, 15-40, 15-30, 15-25, 15-20, 20-50, 20-40, 20-30 또는 20-25개의 아미노산 잔기 길이이다.
특정 실시양태에서, 링커는 (GS)n (서열식별번호: 204), (GGS)n (서열식별번호: 205), (GGGS)n (서열식별번호: 206), (GGSG)n (서열식별번호: 207), (GGSGG)n (서열식별번호: 208) 및 (GGGGS)n (서열식별번호: 209) 서열을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 특정 실시양태에서, 링커는 표 3에 열거된 바와 같은 서열식별번호: 143, 서열식별번호: 201, 서열식별번호: 202, 서열식별번호: 103, 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 83, 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 150, 서열식별번호: 152 및 서열식별번호: 154로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 링커는 서열식별번호: 143의 서열로 이루어진 (G4S)4 (서열식별번호: 203) 링커이다.
Fc 도메인
Fc 도메인 내에서, CD16 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 의해 매개된다. 예를 들어, 인간 IgG1 내에서, CD16과의 상호작용은 주로 CH2 도메인 내의 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239 및 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 집중된다 (문헌 [Sondermann et al., Nature, 406 (6793):267-273] 참조). 공지된 도메인을 기반으로 하여, 돌연변이는, 예컨대 파지-디스플레이된 라이브러리 또는 효모 표면-디스플레이된 cDNA 라이브러리를 사용함으로써 CD16에 대한 결합 친화도를 증진시키거나 감소시키기 위해 선택될 수 있거나, 또는 상호작용의 공지된 3차원 구조를 기반으로 하여 설계될 수 있다.
이종이량체 항체 중쇄의 조립체는 동일한 세포에서 2개의 상이한 항체 중쇄 서열을 발현시킴으로써 달성될 수 있으며, 이는 각각의 항체 중쇄의 동종이량체의 조립체뿐만 아니라 이종이량체의 조립체를 유도할 수 있다. 이종이량체의 바람직한 조립체의 촉진은 US13/494870, US16/028850, US11/533709, US12/875015, US13/289934, US14/773418, US12/811207, US13/866756, US14/647480 및 US14/830336에 제시된 바와 같이 각각의 항체 중쇄 불변 영역의 CH3 도메인에 상이한 돌연변이를 포함시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 인간 IgG1을 기반으로 CH3 도메인에서 이루어질 수 있고, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드 내에 특유의 아미노산 치환 쌍을 포함시키는 것은 이들 2개의 쇄가 서로 선택적으로 이종이량체화하는 것을 가능하게 한다. 하기 예시된 아미노산 치환의 위치는 모두 카바트에서와 같이 EU 인덱스에 따라 넘버링된다.
한 시나리오에서, 제1 폴리펩티드 내의 아미노산 치환은 원래의 아미노산을 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W)으로부터 선택된 더 큰 아미노산으로 대체하고, 제2 폴리펩티드 내의 적어도 1개의 아미노산 치환은 원래의 아미노산(들)을 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T) 또는 발린 (V)으로부터 선택된 더 작은 아미노산(들)으로 대체하고, 이로써 더 큰 아미노산 치환 (융기부)이 더 작은 아미노산 치환 (공동)의 표면 내로 피팅된다. 예를 들어, 하나의 폴리펩티드는 T366W 치환을 포함할 수 있고, 다른 것은 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한 3개의 치환을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체 중쇄 가변 도메인은 임의로 항체 불변 영역, 예컨대 CH1 도메인이 있거나 없이 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 IgG 불변 영역에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열에 커플링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 예컨대 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역 또는 IgG4 불변 영역에 대해 적어도 90% 동일하다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 또 다른 포유동물, 예컨대 토끼, 개, 고양이, 마우스 또는 말로부터의 항체 불변 영역에 대해 적어도 90% 동일하다. 인간 IgG1 불변 영역과 비교하여 상기 불변 영역 내로 1개 이상의 돌연변이가, 예를 들어 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에서 포함될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D 및 K439E를 포함한다.
특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1 내로 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171 및/또는 V173에서의 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ 내로 포함될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174 및/또는 T164에서의 것일 수 있다.
아미노산 치환은 하기 표 4에 제시된 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 5에 제시된 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 6에 제시된 치환 세트로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 각각의 폴리펩티드 쇄 내의 적어도 1개의 아미노산 치환은 표 7로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 적어도 1개의 아미노산 치환은 하기 표 8의 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 제1 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 음으로 하전된 아미노산에 의해 대체되고, 제2 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 양으로 하전된 아미노산에 의해 대체된다.
대안적으로, 적어도 1개의 아미노산 치환은 하기 표 9의 치환 세트로부터 선택될 수 있으며, 여기서 제1 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 양으로 하전된 아미노산에 의해 대체되고, 제2 폴리펩티드 칼럼에 나타낸 위치(들)는 임의의 공지된 음으로 하전된 아미노산에 의해 대체된다.
대안적으로, 아미노산 치환은 하기 표 10의 세트로부터 선택될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 이종다량체 단백질의 구조적 안정성은 제1 또는 제2 폴리펩티드 쇄 상에 S354C 및 반대쪽 폴리펩티드 쇄 상에 Y349C를 도입함으로써 증가될 수 있으며, 이는 2개의 폴리펩티드의 계면 내에 인공적인 디술피드 가교를 형성한다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, L368 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 위치 T366에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366, N390, K392, K409 및 T411로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, D399, S400 및 Y407로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, Y349, K360 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347, E357, D399 및 F405로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, K360, Q347 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 D356, E357 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K370, K392, K409 및 K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 L351, E356, T366 및 D399로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Y349C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 S354C 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 K360E 및 K409W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366S, T368A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T366W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
일부 실시양태에서, 항체 불변 영역의 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, T366L, K392L 및 T394W 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하고, 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 T350V, L351Y, F405A 및 Y407V 치환에 의해 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 상이하다.
본 개시내용에 기재된 특정 단백질은 Fc 서열의 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 및/또는 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)을 유도하는 능력을 감소시키는 1개 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 갖는다. 아미노산 위치 232-239, 265-270, 296-299 및 325-332를 포함하는 영역에 적어도 1개의 돌연변이가 위치한다 (문헌 [Want et al., Protein Cell (2018) 9(1):63-73] 참조). 돌연변이는 1개 이상의 위치 233, 234, 235, 297 및 329에서 아미노산 치환 (야생형 인간 IgG1에 비해)을 포함할 수 있다. 1개 이상의 돌연변이는 야생형 인간 IgG1에 비해 E233P; L234A; L235A; N297A, N297Q, N297G 또는 N297D; 및/또는 P329A, P329G 또는 P329R을 포함할 수 있다. 1개 이상의 돌연변이는 야생형 인간 IgG1에 비해 L234A 및 L235A를 포함할 수 있다. 대안적으로, 1개 이상의 돌연변이는 야생형 인간 IgG1에 비해 L234A, L235A 및 P329A를 포함할 수 있다. 돌연변이는 Fc 도메인의 2개의 폴리펩티드 쇄 각각에 존재할 수 있다.
예시적인 다중-특이적 결합 단백질
항체 불변 영역에 각각 연결된 HER2-결합 scFv 및 NKG2D-결합 Fab를 포함하는 TriNKET의 예가 하기에 열거되며, 여기서 항체 불변 영역은 2개의 Fc 쇄의 이종이량체화를 가능하게 하는 돌연변이를 포함한다. scFv는 항-HER2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙)로부터 유래된 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하고, 추가로 VL의 위치 100 및 VH의 위치 44의 아미노산 잔기에 대한 Cys의 치환을 포함하며, 이에 의해 scFv의 VH와 VL 사이의 디술피드 가교의 형성을 용이하게 한다. VL은 (G4S)4 링커 (서열식별번호: 203)를 통해 VH의 N-말단에 연결되고, VH는 Ala-Ser 링커를 통해 Fc의 N-말단에 연결된다. Ala-Ser 링커는 가요성과 최적 기하구조 사이의 균형을 맞추기 위해 엘보 힌지 영역 서열에 포함된다. 특정 실시양태에서, 추가의 서열 Thr-Lys-Gly는 힌지에서 Ala-Ser 서열의 N-말단 또는 C-말단에 부가될 수 있다. 이들 예시적인 TriNKET를 기재하기 위해 본원에 사용된 바와 같이, Fc는 항체 힌지, CH2 및 CH3을 포함한다.
따라서, 하기 기재된 각각의 TriNKET는 하기 3개의 폴리펩티드 쇄를 포함한다:
N-말단에서 C-말단으로: NKG2D-결합 Fab의 VH, CH1 및 Fc를 포함하는 쇄 A;
N-말단에서 C-말단으로: HER2-결합 scFv의 VL, (G4S)4 링커 (서열식별번호: 203), HER2-결합 scFv의 VH, Ala-Ser 링커 및 Fc를 포함하는 쇄 B; 및
N-말단에서 C-말단으로: NKG2D-결합 Fab의 VL 및 CL을 포함하는 쇄 C.
예시적인 TriNKET의 아미노산 서열은 표 11에 요약되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 다중-특이적 결합 단백질은 제1 폴리펩티드 쇄, 제2 폴리펩티드 쇄 및 제3 폴리펩티드 쇄를 포함하며, 여기서 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 쇄는 각각 표 11에 개시된 TriNKET의 쇄 A, 쇄 B 및 쇄 C의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 폴리펩티드 쇄는 각각 표 11에 개시된 TriNKET의 쇄 A, 쇄 B 및 쇄 C의 아미노산 서열로 이루어진다.
예시적인 실시양태에서, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T의 돌연변이를 포함하고, HER2 scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 돌연변이 K360E 및 K409W를 포함한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 노브 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, HER2-결합 scFv에 연결된 Fc 도메인은 "홀" 돌연변이 T366W를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 CH3 도메인에 S354C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv에 연결된 Fc 상의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성한다.
특이적 TriNKET 및 그의 폴리펩티드 쇄는 하기에 보다 상세히 기재된다. 아미노산 서열에서, (G4S)4 (서열식별번호: 203) 및 Ala-Ser 링커는 볼드체-밑줄표시되고; 디술피드 가교를 형성하는 scFv 내의 Cys 잔기는 볼드체-이탤릭체-밑줄표시되고; Fc 이종이량체화 돌연변이는 볼드체-밑줄표시되고; 카바트 하의 CDR 서열은 밑줄표시된다.
예를 들어, 본 개시내용의 TriNKET는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이다. A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, HER2에 결합하는 트라스투주맙으로부터 유래된 단일쇄 가변 단편 (scFv) (서열식별번호: 139); 및 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 94) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 98) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는, A49로부터 유래된 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결된다. A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 141 및 서열식별번호: 142의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 140은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체화를 위한 Q347R, D399V 및 F405T 치환 및 하기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141에서의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성하기 위한 S354C 치환을 포함한다. scFv (서열식별번호: 139)는 (G4S)4 링커 (서열식별번호: 203)를 통해 트라스투주맙의 경쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결된 트라스투주맙의 중쇄 가변 도메인을 포함하고, scFv는 VL-(G4S)4-VH ("(G4S)4"는 서열식별번호: 203 또는 서열식별번호: 143에 의해 나타내어짐)로 나타내어진다. scFv의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 또한 각각 VL 및 VH에서의 Q100C 및 G44C 치환의 결과로서 VL의 C100과 VH의 C44 사이의 디술피드 가교를 통해 연결된다.
서열식별번호: 141은 Fc 도메인에 연결된, NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 94) 및 CH1 도메인을 포함하는 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 141에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 140)에 연결된 Fc 상의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 141에서, Fc 도메인은 또한 서열식별번호: 140에서의 Fc와의 이종이량체화를 위한 K360E 및 K409W 치환을 포함한다.
서열식별번호: 142는 NKG2D-결합 부위의 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 98) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 Fab 단편의 경쇄 부분을 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙이다. A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 139); 및 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 144) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 98) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는, A49MI로부터 유래된 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결된다. A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 서열식별번호: 140 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 145 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 145는 Fc 도메인에 연결된, NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 144) 및 CH1 도메인을 포함하는 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 144에서, 서열식별번호: 94의 CDR3 내의 메티오닌이 이소류신으로 치환되었다 (M→I 치환; 서열식별번호: 144 및 서열식별번호: 145에서 제3 괄호 [] 안에 제시됨). 서열식별번호: 145에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 140)에 연결된 Fc 내의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 145에서, Fc 도메인은 또한 K360E 및 K409W 치환을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙이다. KiH는 노브-인투-홀 (KiH) Fc 기술을 지칭하며, 이는 CH3 도메인을 조작하여 각각의 중쇄에 "노브" 또는 "홀"을 생성함으로써 이종이량체화를 촉진하는 것과 관련된다. KiH Fc 기술을 뒷받침하는 개념은 작은 잔기를 벌키 잔기로 치환시킴으로써 1개의 CH3 도메인 (CH3A)에 "노브"를 도입하는 것이었다 (예를 들어, EU 넘버링에서 T366WCH3A). "노브"를 수용하기 위해, 노브에 가장 가까운 이웃 잔기를 더 작은 잔기로 대체함으로써 다른 CH3 도메인 (CH3B) 상에 상보적인 "홀" 표면을 생성하였다 (예를 들어, T366S/L368A/Y407VCH3B). "홀" 돌연변이는 구조화된-가이드된 파지 라이브러리 스크리닝에 의해 최적화되었다 (Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P., Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library, J. Mol. Biol. (1997) 270(1):26-35). KiH Fc 변이체의 X선 결정 구조 (Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, et al., Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobic interaction. J. Mol. Biol. (2014) 426(9):1947-57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcγRs. Mol. Immunol. (2014) 58(1):132-8)는 CH3 도메인-간 코어 계면에서의 입체 상보성에 의해 유도된 소수성 상호작용에 의해 이종이량체화가 열역학적으로 선호되는 반면에, 노브-노브 및 홀-홀 계면은 각각 입체 장애 및 유리한 상호작용의 파괴로 인해 동종이량체화를 선호하지 않는다는 것을 입증하였다.
A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 139); 및 T366W의 "노브" 치환을 포함하는 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙은 서열식별번호: 146, 서열식별번호: 147 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 146은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 139)의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체화를 위한 T366S, L368A 및 Y407V 치환 및 하기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 147에서의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성하기 위한 S354C 치환을 포함한다.
서열식별번호: 147은 Fc 도메인에 연결된, A49로부터 유래된 NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 94) 및 CH1 도메인을 포함하는 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 147에서의 Fc 도메인은 S354C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 146)에 연결된 Fc의 CH3 도메인 내의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 147에서, Fc 도메인은 또한 T366W 치환을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49MI-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙이다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 139); 및 T366W의 "노브" 치환을 포함하는 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙은 서열식별번호: 146 (A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 194 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 194는 Fc 도메인에 연결된, A49MI로부터 유래된 NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 144) 및 CH1 도메인을 포함하는 Fab 단편의 중쇄 부분을 나타낸다. 서열식별번호: 194에서의 Fc 도메인은 S354C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 146)에 연결된 Fc의 CH3 도메인 내의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 194에서, Fc 도메인은 또한 T366W 치환을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙이다. A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 139); 및 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 90) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는, A44로부터 유래된 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결된다. A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 서열식별번호: 140 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 155 및 서열식별번호: 149의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 155는 Fc 도메인에 연결된, A44로부터 유래된 NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86)을 나타낸다. 서열식별번호: 155에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 140)에 연결된 Fc 상의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 155에서, Fc 도메인은 또한 K360E 및 K409W 치환을 포함한다.
서열식별번호: 149는 NKG2D-결합 부위의 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 90) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 Fab 단편의 경쇄 부분을 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙이다. A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 139); 및 T366W의 "노브" 치환을 포함하는 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙은 서열식별번호: 146 (A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 148 및 서열식별번호: 149 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 148은 Fc 도메인에 연결된, A44로부터 유래된 NKG2D-결합 부위의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86)을 나타낸다. 서열식별번호: 148에서의 Fc 도메인은 CH3 도메인에 Y349C 치환을 포함하며, 이는 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 146)에 연결된 Fc 상의 S354C 치환과 디술피드 결합을 형성한다. 서열식별번호: 148에서, Fc 도메인은 또한 T366W 치환을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49-F3'-TriNKET-페르투주맙이다. A49-F3'-TriNKET-페르투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, HER2에 결합하는 페르투주맙으로부터 유래된 scFv (서열식별번호: 189); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W 치환을 포함한다. A49-F3'-TriNKET-페르투주맙은 서열식별번호: 190, 서열식별번호: 141 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 190은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체화를 위한 Q347R, D399V 및 F405T 치환 및 상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141에서의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성하기 위한 S354C 치환을 포함한다. scFv (서열식별번호: 189)는 (G4S)4 링커 (서열식별번호: 203)를 통해 페르투주맙의 경쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결된 페르투주맙의 중쇄 가변 도메인을 포함하고, scFv는 VL-(G4S)4-VH ("(G4S)4"는 서열식별번호: 203 또는 서열식별번호: 143에 의해 나타내어짐)로 나타내어진다. scFv의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 또한 각각 VL 및 VH에서의 Q100C 및 G44C 치환의 결과로서 VL의 C100과 VH의 C44 사이의 디술피드 가교를 통해 연결된다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-페르투주맙이다. A49MI-F3'-TriNKET-페르투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-페르투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 189); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W 치환을 포함한다. A49MI-F3'-TriNKET-페르투주맙은 서열식별번호: 190 (A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 145 (A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙이다. A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-페르투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 189); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 T366W의 "노브" 치환을 포함한다. A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙은 서열식별번호: 191, 서열식별번호: 147 (A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 191은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 189)의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체화를 위한 T366S, L368A 및 Y407V 치환 및 상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 191에서의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성하기 위한 S354C 치환을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A49MI-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙이다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-페르투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 189); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 T366W의 "노브" 치환을 포함한다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙은 서열식별번호: 191 (A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 194 (A49MI-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A44-F3'-TriNKET-페르투주맙이다. A44-F3'-TriNKET-페르투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-페르투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 189); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W 치환을 포함한다. A44-F3'-TriNKET-페르투주맙은 서열식별번호: 190 (A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 155 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 149 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A44-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙이다. A44-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙은 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-페르투주맙에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 189); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 T366W의 "노브" 치환을 포함한다. A44-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙은 서열식별번호: 191 (A49-F3'-KiH-TriNKET-페르투주맙에서와 같음), 서열식별번호: 148 (A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 149 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49-F3'-TriNKET-MGAH22이다. A49-F3'-TriNKET-MGAH22는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, HER2에 결합하는 MGAH22로부터 유래된 scFv (서열식별번호: 171); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W 치환을 포함한다. A49-F3'-TriNKET-MGAH22는 서열식별번호: 192, 서열식별번호: 141 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 192는 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체화를 위한 Q347R, D399V 및 F405T 치환 및 상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141에서의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성하기 위한 S354C 치환을 포함한다. scFv (서열식별번호: 171)는 (G4S)4 링커 (서열식별번호: 203)를 통해 페르투주맙의 경쇄 가변 도메인의 N-말단에 연결된 페르투주맙의 중쇄 가변 도메인을 포함하고, scFv는 VL-(G4S)4-VH ("(G4S)4"는 서열식별번호: 203 또는 서열식별번호: 143에 의해 나타내어짐)로 나타내어진다. scFv의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 또한 각각 VL 및 VH에서의 G100C 및 G44C 치환의 결과로서 VL의 C100과 VH의 C44 사이의 디술피드 가교를 통해 연결된다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-MGAH22이다. A49MI-F3'-TriNKET-MGAH22는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 171); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W 치환을 포함한다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 서열식별번호: 192 (A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 같음), 서열식별번호: 145 (A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 TriNKET는 A49-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22이다. A49-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 171); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 T366W의 "노브" 치환을 포함한다. A49-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 서열식별번호: 193, 서열식별번호: 147 (A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
서열식별번호: 193은 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 171)의 전체 서열 (scFv-Fc)을 나타낸다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 이종이량체화를 위한 T366S, L368A 및 Y407V 치환 및 상기 기재된 바와 같은 서열식별번호: 147에서의 Y349C 치환과 디술피드 결합을 형성하기 위한 S354C 치환을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A49MI-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22이다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 171); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 T366W의 "노브" 치환을 포함한다. A49MI-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 서열식별번호: 193 (A49-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22에서와 같음), 서열식별번호: 194 (A49MI-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 142 (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A44-F3'-TriNKET-MGAH22이다. A44-F3'-TriNKET-MGAH22는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 171); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 K360E 및 K409W 치환을 포함한다. A44-F3'-TriNKET-MGAH22는 서열식별번호: 192 (A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 같음), 서열식별번호: 155 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 149 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 예시적인 TriNKET는 A44-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22이다. A44-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 Fc 도메인에 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 연결된, A49-F3'-TriNKET-MGAH22에서와 동일한 Her2-결합 scFv (서열식별번호: 171); 및 Fc 도메인에 그의 CH1 도메인이 연결된, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 동일한 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함한다. scFv에 연결된 Fc 도메인은 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, Fab 단편에 연결된 Fc 도메인은 T366W의 "노브" 치환을 포함한다. A44-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22는 서열식별번호: 193 (A49-F3'-KiH-TriNKET-MGAH22에서와 같음), 서열식별번호: 148 (A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음) 및 서열식별번호: 149 (A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서와 같음)의 서열을 갖는 3개의 폴리펩티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 Q347R, D399V 및 F405T의 치환을 포함하고, HER2-결합 scFv에 연결된 Fc 도메인이 이종이량체를 형성하기 위한 매칭되는 치환 K360E 및 K409W를 포함하는 것을 제외하고는, EW-RVT Fc 돌연변이를 포함하는 상기 기재된 예시적인 TriNKET 중 하나와 동일하다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 T366S, L368A 및 Y407V의 "홀" 치환을 포함하고, HER2-결합 scFv에 연결된 Fc 도메인이 이종이량체를 형성하기 위한 T366W의 "노브" 치환을 포함하는 것을 제외하고는, KiH Fc 돌연변이를 포함하는 상기 기재된 예시적인 TriNKET 중 하나와 동일하다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 TriNKET는, NKG2D-결합 Fab 단편에 연결된 Fc 도메인이 CH3 도메인에 S354C 치환을 포함하고, HER2-결합 scFv에 연결된 Fc 도메인이 디술피드 결합을 형성하기 위한 CH3 도메인 내의 매칭되는 Y349C 치환을 포함하는 것을 제외하고는, 상기 기재된 예시적인 TriNKET 중 하나와 동일하다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단백질의 생산 및/또는 저장 동안, N-말단 글루타메이트 (E) 또는 글루타민 (Q)이 고리화되어 락탐을 형성할 수 있다는 것 (예를 들어, 자발적으로 또는 생산 및/또는 저장 동안 존재하는 효소에 의해 촉매됨)을 인지할 것이다. 따라서, 폴리펩티드의 아미노산 서열의 N-말단 잔기가 E 또는 Q인 일부 실시양태에서, E 또는 Q가 피로글루타메이트로 대체된 상응하는 아미노산 서열이 또한 본원에서 고려된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 단백질 생산 및/또는 저장 동안, 단백질의 C-말단 리신 (K)이 제거될 수 있다는 것 (예를 들어, 자발적으로 또는 생산 및/또는 저장 동안 존재하는 효소에 의해 촉매됨)을 인지할 것이다. 이러한 K의 제거는 종종 Fc 도메인을 포함하는 단백질에서 그의 C-말단에서 관찰된다. 따라서, 폴리펩티드의 아미노산 서열 (예를 들어, Fc 도메인 서열)의 C-말단 잔기가 K인 일부 실시양태에서, K가 제거된 상응하는 아미노산 서열이 또한 본원에서 고려된다.
상기 기재된 다중-특이적 단백질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 제1 이뮤노글로불린 중쇄를 코딩하는 제1 핵산 서열을 제1 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있고; 제2 이뮤노글로불린 중쇄를 코딩하는 제2 핵산 서열을 제2 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있고; 이뮤노글로불린 경쇄를 코딩하는 제3 핵산 서열을 제3 발현 벡터 내로 클로닝할 수 있고; 제1, 제2 및 제3 발현 벡터를 함께 숙주 세포 내로 안정하게 형질감염시켜 다량체 단백질을 생산할 수 있다.
다중-특이적 단백질의 최고 수율을 달성하기 위해, 제1, 제2 및 제3 발현 벡터의 상이한 비를 탐색하여 숙주 세포 내로의 형질감염을 위한 최적의 비를 결정할 수 있다. 형질감염 후에, 세포 은행 생성을 위해 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 제한된 희석, ELISA, FACS, 현미경검사 또는 클론픽스를 사용하여 단일 클론을 단리할 수 있다.
클론을 생물-반응기 규모-확대에 적합한 조건 하에 배양하고, 다중-특이적 단백질의 발현을 유지할 수 있다. 다중-특이적 단백질을 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 원심분리, 심층 여과, 세포 용해, 균질화, 동결-해동, 친화도 정제, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 교환 크로마토그래피 및 혼합-모드 크로마토그래피를 사용하여 단리하고 정제할 수 있다.
II. 다중-특이적 단백질의 특징
특정 실시양태에서, NKG2D-결합 Fab 단편 및 HER2-결합 scFv 도메인을 포함하는 본 개시내용의 다중-특이적 결합 단백질, 예를 들어 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 동일한 HER2-결합 도메인을 갖는 모노클로날 항체보다 더 높은 수준으로, 낮은 수준의 HER2를 발현하는 세포에 결합한다. 예를 들어, NKG2D-결합 Fab 도메인 및 트라스투주맙으로부터 유래된 HER2-결합 svFv 도메인을 포함하는 다중-특이적 결합 단백질, 예를 들어 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 트라스투주맙보다 더 높은 수준으로, 저-HER2 발현 세포에 결합할 수 있다.
더욱이, 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 종양 성장을 감소시키고 암 세포를 사멸시키는데 더 효과적이다. 예를 들어, HER2-발현 종양/암 세포를 표적화하는 본 개시내용의 다중-특이적 결합 단백질은 트라스투주맙보다 더 효과적이다. 본 개시내용의 TriNKET인 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 (Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 139) (scFv-Fc는 서열식별번호: 140에 의해 나타내어짐); 및 ADI-27749 (A49)의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 94) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 98) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결됨 (중쇄 부분은 VH-CH1-Fc로 나타내어지고, 아미노산 서열은 서열식별번호: 141에 제시됨))은 낮은 수준의 HER2 발현 (HER2+)을 갖는 인간 암 세포주의 NK-매개된 세포 용해를 촉진하는데 효과적인 반면에, 트라스투주맙은 이 세포주에 대해 거의 활성을 나타내지 않는다. 더욱이, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 트라스투주맙과 비교하여 HER2+ 세포주보다 더 높은 발현 (HER2++)을 갖는 인간 암 세포주의 우수한 NK-매개된 세포 용해를 갖는다. 그리고 심지어 (HER+ 및 HER2++ 세포주와 비교하여) 최고 수준의 HER2 발현 (HER2+++)을 갖는 인간 암 세포주에 대해, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 트라스투주맙과 비교하여 우수한 NK-매개된 세포 용해를 갖는다.
일부 실시양태에서, NKG2D-결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 (예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙)은 동일한 종양 항원-결합 도메인을 포함하는 모노클로날 항체보다 더 효과적으로 종양의 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, NKG2D-결합 도메인을 포함하는 다중-특이적 결합 단백질 (예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙)은 동일한 종양 항원-결합 도메인을 포함하는 모노클로날 항체보다 암 전이에 대해 더 효과적이다.
NKG2D-결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 (예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙)은 HER2++ 암 세포 (중간 수준 발현)에 대한 결합과 유사한 정도로 비-암성 인간 세포 (예를 들어, 인간 심근세포)에 결합한다. 그러나, 대등한 결합에도 불구하고, 다중-특이적 결합 단백질은 건강한 비-암성 인간 세포 (예를 들어, 인간 심근세포)의 NK-매개된 사멸을 유도하지 않는다.
NKG2D-결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 (예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49MI-F3'-TriNKET-트라스투주맙, A49-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙, A44-F3'-TriNKET-트라스투주맙)은 종양-연관 항원 양성 (TAA+) 종양 세포의 CD8+ T 세포 용해를 촉발한다. 예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 IL-15와의 배양 후 인간 1차 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 용량-의존성 방식으로 증진시킨다 (도 13a). A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 또한 IL-2와의 배양 후 인간 1차 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 증진시킨다 (도 13b). 대조적으로, 항-HER2 모노클로날 항체 마르게툭시맙 또는 트라스투주맙은 유사한 효과를 갖지 않는다.
마르게툭시맙 (MGAH22로도 불림)은 HER2에 결합하는 Fc-최적화된 모노클로날 항체이다. 마르게툭시맙의 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 130에 의해 나타내어지고, 마르게툭시맙의 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 134에 의해 나타내어진다. 마르게툭시맙은 Fc 도메인에 F243L, R292P, Y300L 및 P396L 치환을 포함하며, 이는 ADCC 증진 돌연변이이도록 설계된다. 중쇄 및 경쇄 서열은 각각 서열식별번호: 151 및 서열식별번호: 153에 제공된다. F243L, R292P, Y300L 및 P396L 치환은 볼드체-밑줄표시된다.
여러 HER2-표적화 TriNKET와 비교하여, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 NKG2D를 발현하는 세포에 대한 약한 결합을 나타낸다. NKG2D-결합 도메인을 포함하는 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 (예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙)은, Fc-침묵 TriNKET ("A49si-F3'-TriNKET-트라스투주맙"; 불변 영역의 아미노산 서열이 Fc의 이펙터 기능을 감소시키는 L234A, L235A 및 P329G (LALAPG) 돌연변이를 가짐)와 트라스투주맙의 조합과 비교하여, 표적 세포가 HER2+ (786-O 세포) (도 19) 또는 HER2++ (H661 세포) (도 20)인 경우에, 표적 세포의 효력 및 최대 용해에서 유의한 이점을 나타내며, 이는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 HER2를 발현하는 암 세포의 강건한 이펙터 세포 의존성 사멸을 매개할 수 있다는 것을 시사한다.
따라서, 모노클로날 항체와 비교하여, 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 (예를 들어, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙)은 HER2-발현 암을 치료하는데 유리하다.
III. 치료 용도
본 발명은 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 제약 조성물을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법을 사용하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질을 투여함으로써, HER2를 발현하는 다양한 암을 치료할 수 있다.
치료 방법은 치료될 암에 따라 특징화될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 식도암, 방광암 또는 위암, 타액관 암종, 타액관 암종, 폐의 선암종 또는 공격성 형태의 자궁암, 예컨대 자궁 장액성 자궁내막 암종이다.
특정의 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 직장암, 신암, 위암, 고환암 또는 자궁암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 편평 세포 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경모세포종, 육종 (예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선양 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평상피 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담도암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지선 암종, 카르시노이드, 담관암종, 연골육종, 맥락총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합 조직 암, 낭선종, 소화기계암, 십이지장암, 내분비계암, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 내피 세포 암, 상의 세포 암, 상피 세포 암, 유잉 육종, 안구 및 안와 암, 여성 생식기 암, 초점성 결절성 증식증, 담낭암, 위 유문동 암, 위 안저 암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담도암, 간세포성 암종, 호지킨병, 회장암, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평 세포 신생물, 간내 담관암, 침습성 편평 세포 암종, 공장암, 관절암, 카포시 육종, 골반암, 대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 수막암, 중피암, 전이성 암종, 구강암, 점액표피양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비도암, 신경계암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비-상피 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 핍지교세포암, 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 거짓육종, 폐 모세포종, 직장암, 신세포 암종, 호흡기계암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 부비동암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근암, 연부조직암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추암, 편평 세포 암종, 가로무늬근암, 중피하암, 표재 확산성 흑색종, T 세포 백혈병, 설암, 미분화 암종, 요관암, 요도암, 방광암, 비뇨기계암, 자궁경부암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀양 암종, VIP종, 외음부암, 잘-분화된 암종, 또는 윌름스 종양이다.
특정의 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종, 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 대 B-세포 림프종, 원발성 종격 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 결절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종, 모발상 세포 백혈병 또는 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종이다. 특정의 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러/T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
특정의 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 갑상선암, 위암, 신세포 암종, 폐의 선암종, 전립선암, 담관암종, 자궁암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 폐 편평세포암, 중피종, 간암, 육종 및 담낭암이다.
치료될 암은 암 세포의 표면 상에서 발현되는 특정한 항원의 존재에 따라 특징화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 세포는 HER2에 추가로 하기 중 1종 이상을 발현할 수 있다: CD2, CD19, CD20, CD30, CD38, CD40, CD52, CD70, EGFR/ERBB1, IGF1R, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4, MUC1, cMET, SLAMF7, PSCA, MICA, MICB, TRAILR1, TRAILR2, MAGE-A3, B7.1, B7.2, CTLA4 및 PD1.
IV. 조합 요법
본 발명의 또 다른 측면은 조합 요법을 제공한다. 본원에 기재된 다중-특이적 결합 단백질은 암을 치료하기 위한 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 예시적인 치료제는, 예를 들어 방사선, 미토마이신, 트레티노인, 리보무스틴, 겜시타빈, 빈크리스틴, 에토포시드, 클라드리빈, 미토브로니톨, 메토트렉세이트, 독소루비신, 카르보쿠온, 펜토스타틴, 니트라크린, 지노스타틴, 세트로렐릭스, 레트로졸, 랄티트렉세드, 다우노루비신, 파드로졸, 포테무스틴, 티말파신, 소부족산, 네다플라틴, 시타라빈, 비칼루타미드, 비노렐빈, 베스나리논, 아미노글루테티미드, 암사크린, 프로글루미드, 엘립티늄 아세테이트, 케탄세린, 독시플루리딘, 에트레티네이트, 이소트레티노인, 스트렙토조신, 니무스틴, 빈데신, 플루타미드, 드로게닐, 부토신, 카르모푸르, 라족산, 시조필란, 카르보플라틴, 미토락톨, 테가푸르, 이포스파미드, 프레드니무스틴, 피시바닐, 레바미솔, 테니포시드, 임프로술판, 에노시타빈, 리수리드, 옥시메톨론, 타목시펜, 프로게스테론, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 포르메스탄, 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마 (IFN-γ), 콜로니 자극 인자-1, 콜로니 자극 인자-2, 데니류킨 디프티톡스, 인터류킨-2, 황체형성 호르몬 방출 인자 및 그의 동족 수용체에 대한 차별적인 결합 또는 증가되거나 감소된 혈청 반감기를 나타낼 수 있는 상기 언급된 작용제의 변형체를 포함한다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 추가의 부류의 작용제는 면역 체크포인트 억제제이다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 (i) 세포독성 T 림프구-연관 항원 4 (CTLA4), (ii) 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4 및 (vii) TIM3 중 1종 이상을 억제하는 작용제를 포함한다. CTLA4 억제제 이필리무맙은 흑색종의 치료를 위한 것으로 미국 식품 의약품국에 의해 승인되었다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로서 사용될 수 있는 또 다른 작용제는 비-체크포인트 표적을 표적화하는 모노클로날 항체 작용제 (예를 들어, 헤르셉틴) 및 비-세포독성제 (예를 들어, 티로신-키나제 억제제)이다.
또 다른 카테고리의 항암제는, 예를 들어 (i) ALK 억제제, ATR 억제제, A2A 길항제, 염기 절제 복구 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 브루톤 티로신 키나제 억제제, CDC7 억제제, CHK1 억제제, 시클린-의존성 키나제 억제제, DNA-PK 억제제, DNA-PK 및 mTOR 둘 다의 억제제, DNMT1 억제제, DNMT1 억제제 플러스 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 억제제, 헤지호그 신호전달 경로 억제제, IDO 억제제, JAK 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, MELK 억제제, MTH1 억제제, PARP 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, PARP1 및 DHODH 둘 다의 억제제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제-II 억제제, 티로신 키나제 억제제, VEGFR 억제제 및 WEE1 억제제로부터 선택된 억제제; (ii) OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25 또는 ICOS의 효능제; 및 (iii) IL-12, IL-15, GM-CSF 및 G-CSF로부터 선택된 시토카인을 포함한다.
본 발명의 단백질은 또한 원발성 병변의 외과적 제거에 대한 보조물로 사용될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질 및 추가의 치료제의 양 및 상대적 투여 시기는 목적하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 조합 요법을 투여하는 경우에, 조합된 치료제 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대, 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 추가로, 예를 들어 다중-특이적 결합 단백질은 추가의 치료제(들)가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안에 투여될 수 있거나 또는 그 반대의 경우일 수 있다.
V. 제약 조성물
본 개시내용은 또한 치료 유효량의 본원에 기재된 단백질을 함유하는 제약 조성물을 특색으로 한다. 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 1종 이상의 생리학상 허용되는 부형제 또는 담체가 또한 적절한 제제화를 위해 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시내용에 사용하기 위한 적합한 제제가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985]에서 확인된다. 약물 전달을 위한 방법의 간략한 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Langer (Science 249:1527-1533, 1990)]을 참조한다.
본 개시내용의 정맥내 약물 전달 제제는 백, 펜 또는 시린지에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 백은 튜브 및/또는 바늘을 포함하는 채널에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제 또는 액체 제제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결-건조 (동결건조)될 수 있으며, 12 내지 60개의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결-건조될 수 있고, 45 mg의 동결-건조 제제가 1개의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 40 mg - 약 100 mg의 동결-건조 제제가 1개의 바이알에 함유될 수 있다. 특정 실시양태에서, 12, 27 또는 45개의 바이알로부터의 동결 건조 제제가 조합되어 정맥내 약물 제제 중 단백질의 치료 용량이 얻어진다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며, 약 250 mg/바이알 내지 약 1000 mg/바이알로 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며, 약 600 mg/바이알로 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제일 수 있으며, 약 250 mg/바이알로 저장될 수 있다.
단백질은 제제를 형성하는 완충 용액 중 치료 유효량의 단백질을 포함하는 액체 수성 제약 제제로 존재할 수 있다.
이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용되도록 포장될 수 있거나 또는 동결건조될 수 있고, 동결건조 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합될 수 있다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 7 내지 7.5일 것이다. 생성된 고체 형태의 조성물은 다수의 단일 용량 단위로 패키징될 수 있으며, 이들 각각은 고정 양의 상기 언급된 작용제 또는 작용제들을 함유한다. 고체 형태의 조성물은 또한 가변적 양으로 용기에 패키징될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 단백질을 만니톨, 시트르산 1수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 2수화물, 인산이수소나트륨 2수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물 및 수산화나트륨과 조합하여 포함하는, 연장된 보관 수명을 갖는 제제를 제공한다.
특정 실시양태에서, pH-완충 용액 중에 본 개시내용의 단백질을 포함하는 수성 제제가 제조된다. 본 발명의 완충제는 약 4 내지 약 8, 예를 들어 약 4.5 내지 약 6.0 또는 약 4.8 내지 약 5.5 범위의 pH를 가질 수 있거나, 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH를 가질 수 있다. 상기 열거된 pH의 중간 범위가 또한 본 개시내용의 일부이도록 의도된다. 예를 들어, 상한치 및/또는 하한치로서 임의의 상기 열거된 값의 조합을 사용하는 값의 범위가 포함되도록 의도된다. 이 범위 내에서 pH를 제어하는 완충제의 예는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산나트륨), 숙시네이트 (예컨대 숙신산나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 다른 유기 산 완충제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제제는 약 4 내지 약 8 범위의 pH를 유지하기 위해 시트레이트 및 포스페이트를 함유하는 완충제 시스템을 포함한다. 특정 실시양태에서, pH 범위는 약 4.5 내지 약 6.0 또는 약 pH 4.8 내지 약 5.5일 수 있거나 또는 약 5.0 내지 약 5.2의 pH 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 시트르산 1수화물, 시트르산나트륨, 인산이나트륨 2수화물 및/또는 인산이수소나트륨 2수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 약 1.3 mg/mL의 시트르산 (예를 들어, 1.305 mg/mL), 약 0.3 mg/mL의 시트르산나트륨 (예를 들어, 0.305 mg/mL), 약 1.5 mg/mL의 인산이나트륨 2수화물 (예를 들어 1.53 mg/mL), 약 0.9 mg/mL의 인산이수소나트륨 2수화물 (예를 들어, 0.86) 및 약 6.2 mg/mL의 염화나트륨 (예를 들어, 6.165 mg/mL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 시스템은 약 1 내지 1.5 mg/mL의 시트르산, 약 0.25 내지 0.5 mg/mL의 시트르산나트륨, 약 1.25 내지 1.75 mg/mL의 인산이나트륨 2수화물, 약 0.7 내지 1.1 mg/mL의 인산이수소나트륨 2수화물 및 약 6.0 내지 6.4 mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제의 pH는 수산화나트륨으로 조정된다.
장성개질제로서 작용하며 항체를 안정화시킬 수 있는 폴리올이 또한 제제에 첨가될 수 있다. 폴리올은 제제의 목적하는 등장성과 관련하여 달라질 수 있는 양으로 제제에 첨가된다. 특정 실시양태에서, 수성 제제는 등장성일 수 있다. 첨가되는 폴리올의 양 또한 폴리올의 분자량과 관련하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 디사카라이드 (예컨대, 트레할로스)와 비교하여 더 적은 양의 모노사카라이드 (예를 들어, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 장성 작용제로서 제제에 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 실시양태에서, 만니톨 농도는 약 5 내지 약 20 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 10 내지 14 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 만니톨의 농도는 약 12 mg/mL일 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리올 소르비톨이 제제에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제가 또한 제제에 첨가될 수 있다. 예시적인 세제는 비이온성 세제, 예컨대 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은 제제화된 항체의 응집을 감소시키고/거나 제제 중 미립자의 형성을 최소화하고/거나 흡착을 감소시키도록 하는 양이다. 특정 실시양태에서, 제제는 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 세제로서 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80을 함유할 수 있다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레에이트를 기재하기 위해 사용되는 용어이다 (문헌 [Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996] 참조). 특정 실시양태에서, 제제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약 0.1% 폴리소르베이트 80이 제제에 첨가될 수 있다.
실시양태에서, 본 개시내용의 단백질 생성물은 액체 제제로서 제제화된다. 액체 제제는 고무 마개로 폐쇄되고 알루미늄 크림프 밀봉 마개로 밀봉되는 USP / Ph Eur 유형 I 50R 바이알에 약 10 mg/mL 농도로 제공될 수 있다. 마개는 USP 및 Ph Eur에 따라 엘라스토머로 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 약 60 mL의 추출가능한 부피가 가능하도록 약 61.2 mL의 단백질 생성물 용액으로 충전될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 약 0.9% 염수 용액으로 희석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 액체 제제는 안정화 수준의 당과 조합하여 10 mg/mL 농도 용액으로서 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 수성 담체 중에 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나 적합하지 않은 점도를 초래할 수 있는 양 이하로 첨가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 당은 디사카라이드, 예를 들어 수크로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 또한 완충제, 계면활성제 및 보존제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 액체 제제의 pH는 제약상 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
응집에 추가로, 탈아미드화는 발효, 수거/세포 정화, 정제, 약물 물질/약물 제품 저장 동안 및 샘플 분석 동안 발생할 수 있는, 펩티드 및 단백질의 흔한 생성물 변이체이다. 탈아미드화는 단백질로부터 NH3의 상실에 의해 가수분해가 일어날 수 있는 숙신이미드 중간체를 형성하는 것이다. 숙신이미드 중간체는 모 펩티드의 17 달톤 질량 감소를 일으킨다. 후속적인 가수분해는 18 달톤 질량 증가를 일으킨다. 숙신이미드 중간체의 단리는 수성 조건 하의 불안정성으로 인해 어렵다. 따라서, 탈아미드화는 전형적으로 1 달톤 질량 증가로서 검출가능하다. 아스파라긴의 탈아미드화는 아스파르트산 또는 이소아스파르트산을 생성한다. 탈아미드화의 속도에 영향을 미치는 파라미터는 pH, 온도, 용매 유전 상수, 이온 강도, 1차 서열, 국부 폴리펩티드 입체형태 및 3차 구조를 포함한다. 펩티드 쇄 내 Asn에 인접한 아미노산 잔기는 탈아미드화 속도에 영향을 미친다. 단백질 서열 내 Asn 다음의 Gly 및 Ser은 탈아미드화에 보다 높은 감수성을 유발한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 액체 제제는 단백질 생성물의 탈아미노화를 방지하는 pH 및 습도의 조건 하에 보존될 수 있다.
본원의 관심 수성 담체는 제약상 허용되며 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 액체 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들어 다회-사용 (다중-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
정맥내 (IV) 제제는 특정한 경우에, 예컨대 환자가 IV 경로를 통해 모든 약물을 제공받고 있는 이식 후 입원 상태일 때 바람직한 투여 경로일 수 있다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 투여 전에 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석된다. 특정 실시양태에서, 주사를 위한 희석 약물 제품은 등장성이며 정맥내 주입에 의한 투여에 적합하다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 약 10 mM 내지 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 제약상 허용되며, "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 산 (무기 및 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카르보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이러한 경우에 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로서의 역할을 할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들어 다회-사용 (다중-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
본원의 관심 수성 담체는 제약상 허용되며 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 액체 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 담체는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
본 개시내용의 단백질은 단백질 및 동결건조보호제를 포함하는 동결건조 제제로 존재할 수 있다. 동결건조보호제는 당, 예를 들어 디사카라이드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조보호제는 수크로스 또는 말토스일 수 있다. 동결건조 제제는 또한 완충제, 계면활성제, 벌킹제 및/또는 보존제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
동결건조 약물 제품의 안정화에 유용한 수크로스 또는 말토스의 양은 적어도 1:2의 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량비일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질 대 수크로스 또는 말토스의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제의 pH는, 동결건조 전에, 제약상 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가에 의해 설정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 산은 염산일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
동결건조 전에, 본 개시내용의 단백질을 함유하는 용액의 pH는 6 내지 8일 수 있다. 특정 실시양태에서, 동결건조 약물 제품을 위한 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 실시양태에서, 염 또는 완충제 성분은 10 mM - 200 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 염 및/또는 완충제는 제약상 허용되며, "염기 형성" 금속 또는 아민과 함께 다양한 공지된 산 (무기 및 유기)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 완충제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충제는 글리시네이트, 카르보네이트, 시트레이트 완충제일 수 있으며, 이러한 경우에 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 이온이 반대이온으로서의 역할을 할 수 있다.
특정 실시양태에서, "벌킹제"가 첨가될 수 있다. "벌킹제"는 동결건조 혼합물에 질량을 더하며 동결건조 케이크의 물리적 구조에 기여하는 (예를 들어, 개방 세공 구조를 유지하는, 본질적으로 균일한 동결건조 케이크의 제조를 가능하게 하는) 화합물이다. 예시적인 벌킹제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 동결건조 제제는 이러한 벌킹제를 함유할 수 있다.
보존제는 박테리아 작용을 감소시키기 위해 본원의 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 보존제의 첨가는, 예를 들어 다회-사용 (다중-용량) 제제의 생산을 용이하게 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동결건조 약물 제품은 수성 담체로 구성될 수 있다. 본원의 관심 수성 담체는 제약상 허용되며 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임), 동결건조 후에 액체 제제의 제조에 유용한 것이다. 예시적인 희석제는 멸균 주사용수 (SWFI), 정박테리아 주사용수 (BWFI), pH 완충 용액 (예를 들어 포스페이트-완충 염수), 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 동결건조 약물 제품은 멸균 주사용수, USP (SWFI) 또는 약 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 재구성된다. 재구성 동안, 동결건조 분말은 용액 중으로 용해된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 동결건조 단백질 생성물은 약 4.5 mL 주사용수로 구성되고 0.9% 염수 용액 (염화나트륨 용액)으로 희석된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식을 위해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
특정 용량은 각각의 환자에 대해 균일한 용량, 예를 들어 단백질 50 내지 5000 mg일 수 있다. 대안적으로, 환자의 용량은 대략적인 환자의 체중 또는 표면적에 맞추어질 수 있다. 적절한 투여량을 결정하는데 있어서의 다른 인자는 치료 또는 예방될 질환 또는 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 및 환자의 연령, 성별 및 의학적 상태를 포함할 수 있다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하는데 필요한 계산의 추가의 정밀화는, 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 검정에 비추어, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 이루어진다. 투여량은 적절한 용량-반응 데이터와 함께, 사용되는 투여량을 결정하기 위한 공지된 검정의 사용을 통해 또한 결정될 수 있다. 개별 환자의 투여량은 질환의 진행이 모니터링됨에 따라 조정될 수 있다. 투여량이 유효 농도에 도달하거나 그를 유지하기 위해 조정될 필요가 있는지를 알아보기 위해 환자에서 표적화가능한 구축물 또는 복합체의 혈액 수준이 측정될 수 있다. 표적화가능한 구축물 및/또는 복합체 및 그의 투여량이 주어진 개체에 대해 가장 효과적일 가능성이 있는지를 결정하기 위해 약리유전체학이 사용될 수 있다 (Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001).
일반적으로, 체중 기준 투여량은 체중 kg당 약 0.01 μg 내지 약 100 mg, 예컨대 약 0.01 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 1 μg/kg 체중, 약 0.01 μg 내지 약 0.1 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 1 μg 내지 약 10 μg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 10 μg 내지 약 50 μg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 50μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 50 μg 내지 약 100 μg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 100 μg 내지 약 1 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 1 mg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 10 mg 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 mg 내지 약 100 mg/kg 체중이다.
용량은 매일, 매주, 매월 또는 매년마다 1회 이상 또는 심지어 2 내지 20년마다 1회로 제공될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 체액 또는 조직에서 표적화가능한 구축물 또는 복합체의 측정된 체류 시간 및 농도를 기준으로 하여 투여를 위한 반복 속도를 용이하게 추정할 수 있다. 본 발명의 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하, 흉막내, 척수강내, 강내, 카테터를 통한 관류에 의해 또는 직접적 병변내 주사에 의한 것일 수 있다. 이는 매일 1회 이상, 매주 1회 이상, 매월 1회 이상 및 매년 1회 이상 투여될 수 있다.
상기 기재는 본 발명의 다수의 측면 및 실시양태를 기재한다. 특허 출원은 상기 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 치환을 구체적으로 고려한다.
실시예
본 발명은 이제 일반적으로 기재되고, 하기 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로만 포함되고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 1차 인간 NK 세포 세포독성 검정:
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. 단리된 PBMC를 세척하고, NK 세포 단리를 위해 준비하였다. 자기 비드에 의한 음성 선택 기술을 사용하여 NK 세포를 단리하였으며, 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >90% CD3-CD56+이었다. 단리된 NK 세포를 밤새 휴지시키고, 휴지된 NK 세포를 다음 날 세포독성 검정에 사용하였다.
DELFIA 세포독성 검정:
HER2를 발현하는 인간 암 세포주를 배양물로부터 수거하고, 세포를 HBS로 세척하고, BATDA 시약 (퍼킨 엘머 AD0116)으로의 표지를 위해 성장 배지 중에 106개/mL로 재현탁시켰다. 표적 세포의 표지에 대해 제조업체의 지침을 따랐다. 표지 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에 0.5-1.0x105개/mL로 재현탁시켰다. 배경 웰을 제조하기 위해, 표지된 세포의 분취물을 따로 두고, 세포를 배지로부터 분리시켰다. 100 μl의 배지를 삼중으로 웰에 주의깊게 첨가하여 펠릿화된 세포를 건드리지 않도록 하였다. 100 μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 표적 세포로부터의 자발적 방출을 위해 저장하고, 웰을 표적 세포의 최대 용해를 위해 1% 트리톤-X를 첨가하여 준비하였다. HER2에 대한 모노클로날 항체 또는 TriNKET (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 (Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 139) (scFv-Fc는 서열식별번호: 140에 의해 나타내어짐); 및 ADI-27749 (A49)의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 94) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 98) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결됨 (중쇄 부분은 VH-CH1-Fc로 나타내어지고, 아미노산 서열은 서열식별번호: 141에 제시됨)))를 배양 배지 중에 희석하고, 50 μl의 희석된 mAb 또는 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. 휴지된 NK 세포를 배양물로부터 수거하고, 세포를 세척하고, 목적하는 E:T 비에 따라 배양 배지 중에 105-2.0x106개/mL로 재현탁시켰다. 50 μl의 NK 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 2-3시간 동안 인큐베이션한 후에 검정을 전개하였다.
2-3시간 동안 배양한 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 200g로 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20 μl의 배양물 상청액을 제조업체로부터 제공된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮기고, 200 μl의 실온 유로퓸 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250rpm으로 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 빅터(Victor) 3 또는 스펙트라맥스(SpectraMax) i3X 기기를 사용하여 판독하였다. % 특이적 용해를 하기와 같이 계산하였다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
장기간 인간 PBMC 세포독성 검정:
인큐사이트(IncuCyte) 누크라이트 그린(NucLight Green) 시약 (카탈로그 # 4475)을 사용하여 누크라이트 그린을 안정하게 발현하는 SkBr-3 세포를 생성하였다. 누크라이트 그린 발현 세포를 퓨로마이신에서 선택하여 균질한 집단을 수득하였다. SkBr-3-누크라이트 그린 세포를 검정에 사용하기 전에 퓨로마이신 함유 성장 배지에서 유지하였다. SkBr-3-누크라이트 그린 표적 세포를 세포독성 검정을 위해 하기와 같이 준비하였다.
누크라이트 그린 발현 세포를 배양물로부터 수거하고, 세척하여 잔류 선택 항생제를 제거하고, 세포를 신선한 배양 배지 중에 재현탁시키고, 96 웰 편평 바닥 플레이트 내로 시딩하였다. 플레이트를 인큐사이트 S3에 밤새 두어 세포 부착 및 성장을 모니터링하였다. 다음 날, 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 PBMC를 단리하고, 1차 세포 배양 배지에서 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 또는 mAb 희석물을 제조하였다. 희석된 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 및 mAb를 SkBr-3-누크라이트 그린 세포에 첨가하고, 이어서 새로 단리된 PBMC에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 인큐사이트 S3으로 복귀시켰다.
인큐사이트 S3 상에서 영상 수집을 설정하였다. 상 및 그린 채널에 대한 영상을 웰당 2개의 영상씩 매시간 수집하였다. 인큐사이트 S3 소프트웨어를 사용하여 영상 분석을 수행하였다. 그린 채널에 대한 차폐를 생성하여 SkBr-3 종양 세포의 수를 계수하였다. 퍼센트 성장을 하기와 같이 계산하였다: % 성장 = ((그린 물체 계수 시간 X) / (그린 물체 계수 시간 0)) * 100%.
도 3, 도 4 및 도 5는 상이한 수준의 HER2 발현을 갖는 3종의 세포주의 TriNKET-매개된 사멸을 보여준다. TriNKET는 항-HER2 모노클로날 항체 트라스투주맙과 비교하여 모든 HER2-양성 세포주에 대해 더 강력하고 더 높은 최대 사멸을 제공하였다.
도 3은 HER2 1+ 인간 암 세포주 786-O의 NK-매개된 세포 용해를 보여준다. 트라스투주맙은 배경 사멸보다 약간 더 높게 특이적 용해를 증가시키면서, HER2 1+ 세포주에 대해 거의 활성을 나타내지 않는다. 그러나, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 (Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된 HER2-결합 scFv (서열식별번호: 139) (scFv-Fc는 서열식별번호: 140에 의해 나타내어짐); 및 ADI-27749 (A49)의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 94) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 98) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결됨 (중쇄 부분은 VH-CH1-Fc로 나타내어지고, 아미노산 서열은 서열식별번호: 141에 제시됨)), 및 A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙 (Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해 Fc 도메인에 연결된, 서열식별번호: 139를 포함하는 HER2-결합 scFv (scFv-Fc는 서열식별번호: 146에 의해 나타내어짐) 및 ADI-27744 (A44)의 중쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 86) 및 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 부분 및 경쇄 가변 도메인 (서열식별번호: 90) 및 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되고, CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결됨 (중쇄 부분은 VH-CH1-Fc로 나타내어지고, 아미노산 서열은 서열식별번호: 148에 제시됨))은 786-O 세포를 표적화하는데 더 효과적이었으며, 이는 모노클로날 항체보다 더 큰 특이적 용해를 나타냈다.
도 4는 786-O 세포주 (HER2++로 표시됨)보다 더 높은 수준의 HER2 발현을 갖는 인간 암 세포주 H661의 NK-매개된 세포 용해를 입증한다. 786-O 세포주와 비교하여, 트라스투주맙은 H661 표적 세포 상에서 발현된 더 높은 수준의 HER2에 대해 개선된 사멸을 나타냈다. 트라스투주맙에 의해 매개된 개선된 용해에도 불구하고, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 훨씬 효력 및 최대 사멸 둘 다에 대해 H661 표적 세포의 우수한 용해를 나타냈다.
도 5는 시험된 3종의 세포주 중에서 최고 수준의 HER2 발현 (HER2+++로 표시됨)을 갖는 암 세포주 SkBr-3의 NK-매개된 세포 용해를 보여준다. 트라스투주맙이 HER2+ 및 HER2++ 세포주와 비교하여 SkBr-3 세포에 대해 증가된 효력을 나타냈지만, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 훨씬 우수한 효력 및 최대 사멸을 나타냈다.
도 6 및 도 7은 인간 PBMC 및 SkBr-3 HER2+ 표적 세포의 72-시간 공동-배양에 대한 TriNKET 또는 mAb의 효과를 보여준다. SkBr-3 세포는 이펙터 PBMC 없이 배양된 경우에 72-시간 기간에 걸쳐 약 3배 증식하였다. 공여자 가변성은 이펙터 PBMC에서 명백하였다. PBMC를 SkBr-3 배양물에 첨가한 경우에, 표적 SkBr-3 세포의 성장이 얼마 안되게 감소되었다 (도 6). 또 다른 실험에서, PBMC 이펙터 세포의 첨가는 SkBr-3 세포 성장에 대해 무시할만한 효과를 가졌다 (도 7). 트라스투주맙을 공동-배양물에 첨가한 경우에, 이펙터 PBMC는 표적 SkBr-3 세포를 용해시키는 능력이 증가하였으며, 이는 도 6 및 도 7에서 % 성장의 감소로서 나타났다. A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 (도 6 및 도 7) 및 A44-F3'-KiH-TriNKET-트라스투주맙 (도 7)을 공동-배양물에 첨가한 경우에, 이펙터 PBMC는 트라스투주맙과 비교하여 SkBr-3 표적 세포를 용해시키는데 훨씬 더 효과적이어서, SkBr-3 세포의 더 신속하고 더 완전한 감소를 유발하였다.
실시예 2 - 인간 전혈에서의 TriNKET의 결합
100 μl의 헤파린처리된 인간 전혈을 각각의 튜브/웰에 첨가하였다. 삼중특이적-결합 단백질 (TriNKET) 또는 모노클로날 Ab (mAb)를 전혈 내로 직접 첨가하고, 샘플을 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 비표지 TriNKET/mAb의 검출을 위해, 혈액을 TriNKET와 함께 인큐베이션한 후에 3회 세척하였다. 직접 표지된 면역표현형결정 mAb 및 트라스투주맙에 특이적인 2차 항체를 샘플에 첨가하였다. 20분 인큐베이션 후에, 2 mL의 1x RBC 용해/고정 용액을 실온 (RT)에서 15분 동안 각각의 샘플에 첨가한 다음, 샘플을 세척하여 적혈구 (RBC)를 제거하였다. 세척 후에, 샘플을 FACS 분석을 위해 재현탁시켰다.
A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 결합을 트라스투주맙 및 2차 항체 대조군 샘플과 비교하였다. 도 8a-8f는 인간 전혈에서의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 (클론 ADI-27749로부터의 NKG2D-결합 도메인; 및 트라스투주맙 모노클로날 항체로부터 유래된, 서열식별번호: 139를 포함하는 HER2-결합 scFv)의 결합을 보여준다. 인간 전혈에서의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 결합은 트라스투주맙과 동일하였다. A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 및 트라스투주맙은 혈액 내의 면역 세포의 모든 집단에 대한 최소 결합을 나타냈다. 2차 대조군 샘플과 비교하여 B 세포 및 단핵구 집단 둘 다에서 트라스투주맙 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에 대해 작은 이동이 관찰되었다. B 세포 및 단핵구에서 관찰된 결합은 Fab 특이적인 것보다는 FcR 상호작용에 기인할 가능성이 있을 수 있다.
실시예 3 - 상이한 수준의 HER2를 발현하는 인간 암 세포 대 인간 심근세포에 대한 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 결합의 평가:
유도된 만능 줄기 세포로부터 분화된 인간 심근세포 (셀룰러 다이나믹스/후지 필름(Cellular Dynamics/Fuji Film)), 786-O, H661 및 SKBR3 암 세포를 사용하여 이들 세포에 대한 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 결합을 평가하였다. 인간 신세포 암종 세포주 786-O는 낮은 수준의 HER2를 발현하고, 인간 폐암 세포주 H661은 중간 수준의 HER2를 발현하고, 한편 인간 유방암 세포주 SKBR3은 높은 수준의 HER2를 발현한다. TriNKET를 3.8e-4 내지 100 μg/mL로 희석하고, 희석물을 1차 항체 염색으로서 사용하였다. TriNKET의 결합을 형광단-접합된 항-인간 IgG 2차 항체를 사용하여 검출하였다. 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. HER2를 발현하는 세포에 대한 결합 형광 강도 (MFI)를 대조군 (비-특이적) TriNKET로 염색된 세포에 대해 정규화하여 배경 대비 배수 (FOB) 값을 수득하였다.
인간 PBMC 세포독성 검정
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 PBMC를 단리하였다. SKBR3 표적 세포를 박맘(BacMam) 3.0 누크라이트 그린 (#4622)으로 표지하여 표적 세포의 추적을 가능하게 하였다. SKBR3 표적 세포의 표지에 대해 제조업체의 프로토콜을 따랐다. 인간 심근세포는 표지하지 않았다. 모노클로날 항체 또는 TriNKET를 배양 배지 중에 희석하였다. 50 μl의 TriNKET 및 인간 PBMC를 이미 표적 세포를 함유하는 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 50 μl의 완전 배양 배지를 첨가하여 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다.
인큐사이트 S3 상에서 영상 수집을 설정하였다. 인큐사이트 S3 소프트웨어를 사용하여 영상 분석을 수행하였다. 그린 채널에 대한 차폐를 생성하여 종양 세포의 수를 계수하였다. 상 채널에서의 심근세포의 전면생장률을 사용하여 세포 생존율을 평가하고 % 사멸을 계산하였다.
A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 H661 세포에 대한 결합과 유사한 정도로 인간 심근세포에 결합한다. 도 9는 인간 심근세포, SKBR3, H661 및 786-O 암 세포에 대한 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 결합을 보여주며, 여기서 심근세포에 대한 결합은 H661 세포 (중간 HER2 표면 발현 수준)와 유사하다.
1차 인간 PBMC 세포독성 검정
도 10a-10b 및 도 11a-11b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 존재 하에 인간 PBMC에 의한 SKBR3 세포의 사멸을 보여주는 반면에, 심근세포의 생존율은 최소로 영향을 받는다.
도 10a는 SKBR3 암 세포의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙-매개된 인간 PBMC 사멸을 보여주고; 도 10b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 1:1의 PBMC 대 표적 세포 비 (E:T)로의 공동-배양 3일 후에 비-악성의 건강한 심근세포를 사멸시키지 않았다는 것을 보여준다.
도 11a는 SKBR3 암 세포의 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙-매개된 인간 PBMC 사멸을 보여주고; 도 11b는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 20:1의 E:T로의 공동-배양 3일 후에 비-악성의 건강한 심근세포를 사멸시키지 않았다는 것을 보여준다.
실시예 4 - TriNKET는 TAA+ 종양 세포의 CD8+ T 세포 용해를 촉발한다
1차 인간 CD8 T 세포 세포독성 검정: 1차 인간 CD8 이펙터 T 세포 생성
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 PBMC를 단리하였다. 단리된 PBMC를 1 μg/mL 콘카나발린 A (ConA)로 37℃에서 18시간 동안 자극하였다. 이어서, ConA를 제거하고, 25 단위/mL IL-2와 함께 37℃에서 4일 동안 배양하였다. 자기 비드에 의한 음성 선택 기술을 사용하여 CD8+ T 세포를 정제한 다음, 25 단위/mL IL-2 또는 10 ng/mL IL-15를 함유하는 배지에서 37℃에서 8-10일 동안 배양하였다.
1차 인간 CD8 이펙터 T 세포 특징화
상기 생성된 인간 이펙터 CD8+ T 세포를 유동 세포측정법에 의해 CD8+ T 세포 순도뿐만 아니라 NKG2D 및 CD16 발현에 대해 분석하였다. 세포를 CD3, CD8, NKG2D, CD16에 대한 형광단 접합된 항체로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
단기간 CD8 이펙터 T 세포 DELFIA 세포독성 검정
관심 표적인 HER2를 발현하는 인간 암 세포주 SkBr-3을 배양물로부터 수거하였다. 세포를 세척하고, BATDA 시약 (퍼킨 엘머 AD0116)으로의 표지를 위해 성장 배지 중에 106개/mL로 재현탁시켰다. 표적 세포의 표지에 대해 제조업체의 지침을 따랐다. 표지 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에 0.5x105개/mL로 재현탁시켰다. 100 μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 웰을 표적 세포로부터 자발적 방출을 위해 저장하고, 웰을 표적 세포의 최대 용해를 위해 1% 트리톤-X를 첨가하여 준비하였다.
모노클로날 항체, TriNKET 및 대조군을 배양 배지 중에 희석하고; 50 μl의 희석된 mAb/TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. CD8 이펙터 T 세포를 배양물로부터 수거하고, 세척하고, 배양 배지 중에 5x106개/mL로 재현탁시켰다 (E:T 비 = 50:1). 이어서, 50 μl의 CD8 T 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 3.5시간 동안 인큐베이션한 후에 검정을 전개하였다. 인큐베이션 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 500 g로 5분 동안 원심분리하여 펠릿화하였다. 이어서, 20 μl의 배양물 상청액을 제조업체로부터 제공된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮기고, 200 μl의 실온 유로퓸 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250 rpm으로 15분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 빅터 3 또는 스펙트라맥스 i3X 기기를 사용하여 판독하였다. % 특이적 용해를 하기와 같이 계산하였다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
장기간 CD8 이펙터 T 세포 인큐사이트 세포독성 검정
관심 표적인 HER2를 발현하는 인간 암 세포주 SkBr-3을 박맘 3.0 누크라이트 그린 (#4622)으로 표지하여 표적 세포의 추적을 가능하게 하였다. SkBr-3 표적 세포를 배양물로부터 수거하고, 세척하고, 성장 배지 중에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트에 5,000개/웰로 플레이팅하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 모노클로날 항체, TriNKET 및 대조군을 배양 배지 중에 희석하고; 50 μl의 희석된 mAb 또는 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. CD8 이펙터 T 세포를 배양물로부터 수거하고, 세척하고, 배양 배지 중에 1x106개/mL로 재현탁시켰다 (E:T 비=10:1). 이어서, 50 μl의 CD8+ T 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 최대 7일 동안 인큐베이션하였다. 인큐사이트 S3 상에서 영상 수집을 설정하였다. 상 및 그린 채널에 대한 영상을 웰당 2개의 영상씩 매시간 수집하였다. 인큐사이트 S3 소프트웨어를 사용하여 영상 분석을 수행하였다. 그린 물체 계수/웰을 사용하여 살아있는 종양 세포의 수를 측정하였다.
세포독성 검정에 사용된 CD8 T 이펙터 세포의 특징화
conA 자극으로 생성되고 IL-15와 함께 배양된 CD8+ T 세포는 고순도이고 (99%의 CD3+CD8+ 세포), 모두 NKG2D를 발현하였지만, CD16은 발현하지 않았다 (도 12a-12c). IL-2 배양에 의해 생성된 CD8+ T 세포에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다.
단기간 CD8 이펙터 T 세포 DELFIA 세포독성 검정
IL-15와의 배양 후 인간 1차 CD8+ T 세포의 세포독성 활성에 대한 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 효과를 검정하였다. A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 IL-15와의 배양 후 인간 1차 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 용량-의존성 방식으로 증진시켰다 (도 13a). A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙은 또한 IL-2와의 배양 후 인간 1차 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 증진시켰다 (도 13b).
마르게툭시맙 또는 헤르셉틴은 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙에서 관찰된 효과를 나타내지 않았다.
장기간 CD8 이펙터 T 세포 인큐사이트 세포독성 검정
단독으로 배양되거나 또는 CD8+ T 세포와 공동-배양된 SkBr-3 세포는 배양물에서 증식하였다 (도 14a). 세포를 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙으로 처리한 경우에, SkBr-3의 성장은 HER2 신호 차단으로 인해 일부 억제를 나타냈다 (도 14a). 항-CD3 항체 (항-mIgG1에 대한 F(ab')2와 가교된 mIgG1 항체)의 존재 하에 (도 14a), SkBr-3 세포 및 CD8 T 세포의 공동-배양물에 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙을 첨가하는 것은 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 단독보다 종양 세포 성장의 훨씬 더 많은 억제를 나타냈으며, 이는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙이 CD8+ T 세포 세포독성 활성을 증진시킨다는 것을 나타낸다. T 세포를 항-CD3에 의해 활성화시키지 않은 경우에, CD8+ T 세포의 첨가는 세포 성장을 추가로 억제하지 않았으며, 이는 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙의 CD8+ T 세포 세포독성을 증진시키는 능력이 항-CD3에 의한 T 세포 활성화에 의존성이라는 것을 나타낸다 (도 14b).
실시예 5 - 세포 발현된 인간 암 항원에 대한 TriNKET 결합의 평가
TriNKET 결합 검정
HER2를 발현하는 인간 암 세포주를 사용하여 TriNKET (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙) 및 모노클로날 항체의 종양 항원 결합을 평가하였다. 인간 신세포 암종 세포주 786-O는 낮은 수준의 HER2를 발현하고, 인간 폐암 세포주 NCI-H661은 중간 수준의 HER2를 발현하고, 인간 유방암 세포주 SkBr-3은 높은 수준의 HER2를 발현하였다. 모든 3종의 세포주를 사용하여 TriNKET에 대한 그의 결합 친화도를 평가하였다. TriNKET를 일련의 농도로 희석하고, 각각의 세포와 함께 인큐베이션하였다.
항-인간 IgG 2차 항체에 접합된 형광단을 사용하여 세포에 대한 TriNKET (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙)의 결합을 검출하고, 유동 세포측정법에 의해 세포를 분석하였다. TriNKET (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙)의 각각의 농도에서의 결합 수준을 670 nM의 TriNKET와 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 최대 중앙 형광 강도 (MFI)에 대한 세포의 MFI의 백분율 값으로서 계산하였다. 대안적으로, TriNKET의 각각의 농도에서의 결합 수준을 2차 항체 단독과 함께 인큐베이션된 세포에서 관찰된 배경 MFI에 대한 세포의 MFI의 배경 대비 배수 (FOB) 값으로서 계산하였다. 각각의 실험에서 TriNKET 대신에 대조군으로서 트라스투주맙을 사용하였다.
도 15a-15b, 16a-16b 및 17a-17b에 제시된 바와 같이, TriNKET (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙) 및 트라스투주맙은 높은 발현 수준의 HER2 (HER+++)를 갖는 SkBr-3 세포에 대해 가장 강력한 결합을 나타냈다 (도 15a). 중간 발현 수준의 HER2 (HER2++)를 갖는 NCI-H661에 대한 HER2-표적화 TriNKET 및 트라스투주맙의 결합 친화도는 유사하였지만 (도 16a), 낮은 발현 수준의 HER2 (HER2+)를 갖는 786-O 세포에 대한 결합 친화도보다는 약간 더 높았다 (도 17a). 이러한 결과는 HER2-표적화 TriNKET 및 트라스투주맙의 HER2-발현 세포에 대한 친화도가 일반적으로 세포 상의 HER2의 발현 수준과 상관관계가 있다는 것을 시사하였다.
트라스투주맙은 3종의 세포주 (SkBr-3 (도 15a), NCI-H661 (도 16a) 및 786-O (도 17a)) 각각에서 TriNKET (A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙)보다 더 높은 결합 친화도를 나타냈다. 그러나, 배경 대비 배수 (FOB) 값으로 표현된 경우에, 3종의 세포주 각각에 대한 TriNKET의 최대 결합은 트라스투주맙의 최대 결합보다 더 컸다 (SkBr-3 (도 15b), NCI-H661 (도 16b) 및 786-O (도 17b)). 차이는 높은 HER2 발현 수준을 갖는 SkBr-3 세포에서 특히 유의하였다 (도 15b).
NKG2D를 발현하는 EL4 세포에 대한 TriNKET의 친화도를 유사한 방법에 의해 측정하였다. 도 18a-18b에 제시된 바와 같이, TriNKET에 사용된 상이한 NKG2D 표적화 도메인이 EL4 세포 상에서 발현된 NKG2D에 대한 상이한 수준의 결합을 유발하였다. 클론 A44, F63 및 E79의 TriNKET는 NKG2D에 강하게 결합한 반면에 (도 18a 및 도 18b), 클론 A49의 TriNKET는 NKG2D에 약하게 결합하였다 (도 18a 및 도 18b).
1차 인간 NK 세포 세포독성 검정
인간 말초 혈액 버피 코트로부터 밀도 구배 원심분리를 사용하여 PBMC를 단리하고, 세척하였다. 자기 비드에 의한 음성 선택 기술을 사용하여 PBMC로부터 NK 세포를 단리하였다. 전형적으로, 이러한 기술로 수거된 세포의 90% 초과는 CD3-CD56+이었다. 단리된 NK 세포를 밤새 휴지시켰다. 휴지된 NK 세포를 다음 날 세포독성 검정에 사용하였다.
DELFIA 세포독성 검정
관심 표적을 발현하는 인간 암 세포주를 배양물로부터 수거하였다. 세포를 HBS로 세척하고, BATDA 시약 (퍼킨 엘머 AD0116)으로의 표지를 위해 성장 배지 중에 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 표적 세포의 표지에 대해 제조업체의 지침을 따랐다. 표지 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에 0.5-1.0x105개/mL로 재현탁시켰다. 100 μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 트라스투주맙 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙을 배양 배지 중에 희석하고, 50 μl의 희석된 트라스투주맙 및 A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙을 각각 실험을 위한 그의 상응하는 웰 각각에 첨가하였다. 휴지된 및/또는 활성화된 NK 세포를 배양물로부터 수거하였다. 세포를 세척하고, 배양 배지 중에 목적하는 E:T 비에 따라 105-2.0x106개/mL로 재현탁시켰다. 50 μl의 NK 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다. BATDA 가수분해 생성물의 자발적 방출 (예를 들어, 자발적 세포 사멸로 인해)을 측정하기 위해, NK 세포, mAb 또는 TriNKET를 표적 세포에 첨가하지 않았다. BATDA 가수분해 생성물의 최대 방출을 측정하기 위해, 표적 세포를 1% 트리톤-X의 첨가에 의해 용해시켰다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 2-3시간 동안 인큐베이션하였다.
2-3시간 동안 배양한 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 200g로 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20 μl의 배양물 상청액을 제조업체로부터 제공된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮기고, 200 μl의 실온 유로퓸 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250rpm으로 15분 동안 인큐베이션하였다. 형광 수준을 빅터 3 또는 스펙트라맥스 i3X 기기를 사용하여 판독하였다.
특이적 용해의 백분율을 하기와 같이 계산하였다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
별개의 분자에 대한 TriNKET의 결합 특성을 모방하기 위해, NKG2D 및 HER2에 결속하는 이중특이적 항체를 트라스투주맙과 조합하고, 1개의 분자 상에 모든 3개의 결합 도메인을 함유하는 TriNKET와 비교하였다. 따라서, 786-O 및 H661 표적 세포를 HER2-표적화 TriNKET, 트라스투주맙, Fc-침묵 TriNKET (서열식별번호: 156 및 서열식별번호: 157을 포함하며, 이들 둘 다는 Fc 도메인에 L234A, L235A 및 P329G (LALAPG) 치환 (제3-괄호 [] 안에 제시됨)을 포함함), 또는 Fc-침묵 TriNKET와 트라스투주맙의 조합의 존재 하에 단리된 NK 세포와 함께 인큐베이션하였다. 현저하게, 표적 세포가 786-O 세포 (도 19) 또는 H661 세포 (도 20)인 경우에, TriNKET는 Fc-침묵 TriNKET와 트라스투주맙의 조합과 비교하여 표적 세포의 효력 및 최대 용해에서 유의한 이점을 나타냈다.
scFv-Fc
(L234A, L235A 및 P329G (LALAPG) 치환 (제3-괄호 [] 안에 제시됨)을 포함함)
전체 쇄 VH-CH1-Fc
(L234A, L235A 및 P329G (LALAPG) 치환 (제3-괄호 [] 안에 제시됨)을 포함함)
실시예 6 - ADI-27749의 변이체 및 변이체를 함유하는 TriNKET
상기 기재된 바와 같이, ADI-27749 (A49)는 특히 GAPMGAAAGWFDP (서열식별번호: 169)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 함유한다. 서열식별번호: 94의 위치 102 (즉, 이 CDR3 서열의 위치 4)에서의 Met는 Gln, Leu, Ile, Phe 또는 Val에 의해 대체될 수 있고, 이에 의해 각각 NKG2D-결합 부위 A49MQ, A49ML, A49MI, A49MF 및 A49MV를 생성하여, 표 1에 제공된 상응하는 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역 및 CDR 서열을 갖는다.
인간 NKG2D 및 뮤린 Fc의 융합 단백질 ("mFc-hNKG2D")에 대한, A49-F3'-TriNKET-트라스투주맙 ("TriNKET A") 및 Met를 Ile로 치환시킨 TriNKET A의 돌연변이체 형태 ("TriNKET A*")의 결합을 37℃에서 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 특징화하였다. 정상 상태 친화도 피트를 이용하여 평형 친화도 데이터를 수득하였다. 평형 친화도 상수를 계산하고, TriNKET A*에 대한 2개의 독립적인 실험 및 TriNKET A에 대한 독립적인 실험으로부터의 데이터를 평균내었다.
표 12에 제시된 바와 같이, 친화도 피트로부터 수득된 평형 친화도 상수 (KD)는 반복실험 사이에서 매우 유사하였으며, 이는 측정된 파라미터에서의 높은 신뢰도를 시사하였다. KD 값은 M102 변이체가 TriNKET A와 비교하여 인간 NKG2D에 대해 2배 미만의 감소된 친화도를 갖는다는 것을 나타냈다. TriNKET A*에 대한 KD는 (4.81±0.39) x 10-7 M인 반면에, TriNKET A에 대한 KD는 (3.37±0.30) x 10-7 M이었다 (친화도 피트로부터 계산됨). 이들 KD 값은 M102 돌연변이가 인간 NKG2D에 대한 A49-함유 TriNKET의 결합에 대해 단지 경미한 영향을 미쳤다는 것을 시사하였다.
추가적으로, TriNKET의 효력에 대한 M102 돌연변이의 효과를 세포독성 검정에서 평가하였다. 간략하게, CD16a의 고친화도 변이체 (158V)를 발현하는 KHYG-1 세포를 레트로바이러스 형질도입을 통해 생성하였다. 형질도입 후에, 세포를 퓨로마이신-함유 성장 배지에서 선택하여 선택된 KHYG-1-CD16V 세포 집단을 생성하였다. 선택된 집단을 10 ng/mL 인간 IL-2를 함유하는 배지에서 유지하였다. 세포독성 검정에서 이펙터로서 사용하기 위한 KHYG-1-CD16V 세포를 준비하기 위해, 세포를 배양물로부터 수거하고, 펠릿화하고, IL-2가 없는 배양 배지에서 3회 세척하고, IL-2가 없는 배양 배지 중에 재현탁시키고, 24시간 동안 휴지시켰다.
TriNKET A 및 TriNKET A*의 활성을 측정하기 위해, 종양 항원 HER2를 발현하는 인간 암 세포주 SKBR-3을 표적 세포로서 선택하였다. HER2를 발현하는 SKBR-3을 배양물로부터 수거하였다. 세포를 Hepes 완충 염수 (HBS)로 세척하고, BATDA (TDA의 소수성 에스테르화 형태 (비스(아세톡시메틸) 2,2':6',2"-터피리딘-6,6"-디카르복실레이트)) 시약 (퍼킨 엘머 C136-100) (BATDA는 생존 세포의 세포 막을 통해 확산되고, 세포내 에스테라제에 의해 가수분해되어 표적 세포 내부에 막 투과성 TDA의 축적을 일으킴)으로의 표지를 위해 성장 배지 중에 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 표적 세포를 이펙터 세포와 함께 인큐베이션한 후에, 용해된 세포로부터 상청액 내로 방출된 TDA를 Eu3+로 킬레이팅하고, 형성된 EuTDA 킬레이트의 강한 형광을 측정함으로써 NK 세포 활성을 정량화하였다 (문헌 [Blomberg et al. J. Immunol. Methods (1996) 193(2):199-206] 참조). 표적 세포의 표지에 대해 제조업체 지침을 따랐다. 표지 후에, 세포를 HBS로 3회 세척하고, 배양 배지 중에 0.5x105개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 μl의 BATDA 표지된 세포를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
TriNKET를 배양 배지 중에 연속 희석하고, 50 μl의 희석된 TriNKET를 각각의 웰에 첨가하였다. 휴지된 NK 세포를 배양물로부터 수거하고, 세척하고, 배양 배지 중에 1.0x106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 50 μl의 NK 세포를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 10:1의 목적하는 E:T 비를 달성하고 각각의 웰에 총 200 μl 배양물 부피를 만들었다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 2-3시간 동안 인큐베이션하였다.
배양한 후에, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 세포를 200xg로 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 20 μl의 배양물 상청액을 제조업체로부터 제공된 깨끗한 마이크로플레이트로 옮겼다. NK 세포 없이 단독으로 인큐베이션된 표지된 세포로부터의 상청액을 사용하여 형광 증진 리간드 2,2':6',2"-터피리딘-6,6"-디카르복실산 (TDA)의 자발적 방출을 측정하였다 (문헌 [Blomberg et al. J. Immunol. Methods (1996) 193(2):199-206] 참조). 1% 트리톤-X와 함께 인큐베이션된 표지된 세포로부터의 상청액을 사용하여 표적 세포의 최대 용해를 측정하였다. 2-3시간의 인큐베이션 전 표지된 세포로부터의 상청액을 사용하여 품질 관리 목적으로 배경을 측정하였다.
200 μl의 실온 유로퓸 용액 (퍼킨 엘머 C135-100)을 배양물 상청액을 함유하는 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기 상에서 250 rpm으로 15분 동안 인큐베이션하였다. 형광을 스펙트라맥스 i3X 기기를 사용하여 측정하였다. 형광 수준은 표적 세포의 용해를 나타냈다. % 특이적 용해의 값을 하기와 같이 계산하였다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) x 100%.
% 특이적 용해 값을 도 21에 플롯팅하였으며, EC50 및 최대 % 특이적 용해 값은 표 13에 요약되어 있다.
EC50은 2배 미만으로 증가하였고, TriNKET A*의 최대 % 특이적 용해 값은 TriNKET A의 것과 동일하였으며, 이는 M102 돌연변이가 TriNKET A의 생물학적 활성에 실질적인 영향을 미치지 않았다는 것을 시사한다.
넘버링된 실시양태
본원에 개시된 실시양태는 본 개시내용의 넘버링된 실시양태에 제공된 바와 같은 실시양태 P1 내지 P49를 포함한다:
실시양태 P1: (a) NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제1 항원-결합 부위; (b) HER2에 결합하는 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제2 항원-결합 부위; 및 (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위를 포함하는 단백질.
실시양태 P2: 실시양태 P1에 있어서, scFv가 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결되며, 여기서 scFv는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P3: 실시양태 P2에 있어서, scFv가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P4: 실시양태 P2 또는 P3에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 scFv의 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성하는 것인 단백질.
실시양태 P5: 실시양태 P4에 있어서, 디술피드 가교가 중쇄 가변 도메인으로부터의 C44와 경쇄 가변 도메인으로부터의 C100 사이에 형성되는 것인 단백질.
실시양태 P6: 실시양태 P5에 있어서, scFv가 항체 Fc 도메인에 연결되며, 여기서 scFv의 경쇄 가변 도메인은 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하고, 가요성 링커 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4) (서열식별번호: 203)를 통해 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연결되고, Fab가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P7: 실시양태 P2-P6 중 어느 하나에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 가요성 링커를 통해 scFv의 경쇄 가변 도메인에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P8: 실시양태 P7에 있어서, 가요성 링커가 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4) (서열식별번호: 203)를 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P9: 실시양태 P2-P8 중 어느 하나에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 scFv의 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치하는 것인 단백질.
실시양태 P10: 실시양태 P9에 있어서, scFv의 경쇄 가변 도메인이 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하는 것인 단백질.
실시양태 P11: 실시양태 P1 내지 P10 중 어느 하나에 있어서, Fab 단편이 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P12: 실시양태 P11에 있어서, Fab 단편의 중쇄 부분이 중쇄 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P13: 실시양태 P11 또는 P12에 있어서, Fab가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P14: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 139의 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P15: 실시양태 P2-P14 중 어느 하나에 있어서, 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv를 포함하며, 여기서 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv는 서열식별번호: 140 및 서열식별번호: 146으로부터 선택된 서열에 의해 나타내어진 것인 단백질.
실시양태 P16: 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 서열식별번호: 141, 서열식별번호: 145, 서열식별번호: 147 또는 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P17: 서열식별번호: 139의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P18: 서열식별번호: 139의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P19: 서열식별번호: 139의 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P20: 서열식별번호: 140 및 서열식별번호: 146으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P21: 서열식별번호: 140 및 서열식별번호: 146으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P22: 서열식별번호: 140 및 서열식별번호: 146으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 단백질.
실시양태 P23: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 86 및 서열식별번호: 94로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P24: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P25: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 86에 대해 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90에 대해 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P26: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 94에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P27: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 94에 대해 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P28: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 144에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P29: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 144에 대해 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P30: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 86과 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90과 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P31: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 94와 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P32: 실시양태 P1-P13 중 어느 하나에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 144와 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 동일한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P33: 실시양태 P1-P13 및 P23-P32 중 어느 하나에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P34: 실시양태 P33에 있어서, Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
실시양태 P35: 실시양태 P33 또는 P34에 있어서, Fc 도메인이 인간 IgG1의 Fc 도메인에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, Q347, Y349, T350, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 상이한 것인 단백질.
실시양태 P36: 실시양태 P1-P13 및 P23-P34 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인이 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
실시양태 P37: 실시양태 P36에 있어서, 치환을 포함하는 Fc 도메인이 scFv에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P38: 실시양태 P1-P13 및 P23-P34 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인이 K360E 및 K409W 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
실시양태 P39: 실시양태 P38에 있어서, 치환을 포함하는 Fc 도메인이 Fab 단편에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P40: 실시양태 P1-P13 및 P23-P34 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인이 T366W 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
실시양태 P41: 실시양태 P40에 있어서, 치환을 포함하는 Fc 도메인이 Fab 단편에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P42: 실시양태 P1-P13 및 P23-P34 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인이 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
실시양태 P43: 실시양태 P42에 있어서, 치환을 포함하는 Fc 도메인이 scFv에 연결되는 것인 단백질.
실시양태 P44: 실시양태 P1-P43 중 어느 하나에 있어서, 10 nM 이하의 KD의 친화도로 NKG2D에 결합하는 단백질.
실시양태 P45: 상기 실시양태 중 어느 하나에 따른 단백질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제.
실시양태 P46: 실시양태 P1-P44 중 어느 하나에 따른 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포.
실시양태 P47: 종양 및 자연 킬러 세포를 실시양태 P1-P44 중 어느 하나에 따른 단백질에 노출시키는 것을 포함하는, 종양 세포 사멸을 직접적으로 및/또는 간접적으로 증진시키는 방법.
실시양태 P48: 환자에게 실시양태 P1-P44 중 어느 하나에 따른 단백질 또는 실시양태 P45에 따른 제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 P49: 실시양태 P48에 있어서, 암이 유방암, 갑상선암, 위암, 신세포 암종, 폐의 선암종, 전립선암, 담관암종, 자궁암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 폐 편평세포암, 중피종, 간암, 중피종, 육종 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
참조로 포함
본원에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 상세한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시되고, 청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도한다.
SEQUENCE LISTING
<110> DRAGONFLY THERAPEUTICS, INC.
<120> MULTI-SPECIFIC BINDING PROTEINS THAT BIND HER2, NKG2D, AND CD16,
AND METHODS OF USE
<130> DFY-057WO
<140>
<141>
<150> 62/716,259
<151> 2018-08-08
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<170> PatentIn version 3.5
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 24
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 30
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Tyr Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 34
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 35
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 36
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 38
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 39
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 40
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 41
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Leu Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 42
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 44
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 47
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 48
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 50
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 52
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 52
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 54
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 60
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 61
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 66
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 67
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 68
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 69
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 70
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 73
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 74
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 78
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 81
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 83
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly
50
<210> 84
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 84
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 86
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 94
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 97
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 98
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 99
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 100
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 102
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 103
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 103
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 104
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 104
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40
<210> 105
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 106
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 108
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 109
Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 110
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 111
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 112
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 113
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 114
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
1 5
<210> 116
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr
1 5
<210> 117
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 117
Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 118
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 119
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 119
Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 120
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 121
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 122
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 124
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Asn Pro Asn Ser Gly Gly
1 5
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 126
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 127
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 127
Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5
<210> 128
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 128
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 129
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 130
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 131
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
1 5
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr
1 5
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 133
Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 134
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 138
<211> 1255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys
20 25 30
Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His
35 40 45
Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr
50 55 60
Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val
65 70 75 80
Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu
85 90 95
Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr
100 105 110
Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro
115 120 125
Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser
130 135 140
Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln
145 150 155 160
Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn
165 170 175
Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys
180 185 190
His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser
195 200 205
Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys
210 215 220
Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys
225 230 235 240
Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu
245 250 255
His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val
260 265 270
Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg
275 280 285
Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu
290 295 300
Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln
305 310 315 320
Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys
325 330 335
Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu
340 345 350
Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys
355 360 365
Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp
370 375 380
Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe
385 390 395 400
Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro
405 410 415
Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg
420 425 430
Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu
435 440 445
Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly
450 455 460
Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val
465 470 475 480
Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr
485 490 495
Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His
500 505 510
Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys
515 520 525
Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys
530 535 540
Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys
545 550 555 560
Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys
565 570 575
Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp
580 585 590
Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu
595 600 605
Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln
610 615 620
Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys
625 630 635 640
Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser
645 650 655
Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly
660 665 670
Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg
675 680 685
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly
690 695 700
Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu
705 710 715 720
Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys
725 730 735
Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile
740 745 750
Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu
755 760 765
Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg
770 775 780
Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu
785 790 795 800
Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg
805 810 815
Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly
820 825 830
Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala
835 840 845
Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe
850 855 860
Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp
865 870 875 880
Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg
885 890 895
Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val
900 905 910
Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala
915 920 925
Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro
930 935 940
Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met
945 950 955 960
Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe
965 970 975
Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu
980 985 990
Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu
995 1000 1005
Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr
1010 1015 1020
Leu Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly
1025 1030 1035
Ala Gly Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg
1040 1045 1050
Ser Gly Gly Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu
1055 1060 1065
Glu Ala Pro Arg Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser
1070 1075 1080
Asp Val Phe Asp Gly Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu
1085 1090 1095
Gln Ser Leu Pro Thr His Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser
1100 1105 1110
Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val
1115 1120 1125
Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro
1130 1135 1140
Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro Arg Glu Gly Pro Leu Pro
1145 1150 1155
Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu Arg Pro Lys Thr Leu
1160 1165 1170
Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val Phe Ala Phe Gly
1175 1180 1185
Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln Gly Gly Ala
1190 1195 1200
Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala Phe Asp
1205 1210 1215
Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala Pro
1220 1225 1230
Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr
1235 1240 1245
Leu Gly Leu Asp Val Pro Val
1250 1255
<210> 139
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 139
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr
145 150 155 160
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
210 215 220
Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 140
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr
145 150 155 160
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
210 215 220
Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
260 265 270
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
275 280 285
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
290 295 300
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
305 310 315 320
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
325 330 335
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
340 345 350
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
355 360 365
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg
370 375 380
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
385 390 395 400
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
405 410 415
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser
420 425 430
Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<210> 141
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 141
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
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435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 142
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20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 144
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 145
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 146
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 147
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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450
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 148
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 149
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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275 280 285
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355 360 365
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 152
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 153
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 154
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 154
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
65 70 75 80
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Gly
100
<210> 155
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 155
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 156
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr
145 150 155 160
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
210 215 220
Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
245 250 255
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
260 265 270
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
275 280 285
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
290 295 300
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
305 310 315 320
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
325 330 335
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
340 345 350
Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
355 360 365
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg
370 375 380
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
385 390 395 400
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
405 410 415
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser
420 425 430
Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
435 440 445
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
450 455 460
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 157
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 157
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 158
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 158
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 159
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 159
Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 160
Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 161
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 161
Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 162
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 162
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 163
Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 164
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 164
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 165
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 165
Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 166
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 166
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 167
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 167
Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 168
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 168
Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 169
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 169
Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 170
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 170
Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 171
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 171
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
130 135 140
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
145 150 155 160
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
180 185 190
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala
245
<210> 172
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 172
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 173
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 173
Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 174
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 174
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 175
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 175
Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 176
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 176
Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 177
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 177
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 178
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 178
Ala Arg Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 179
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 179
Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 180
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 180
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 181
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 181
Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 182
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 182
Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 183
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 183
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 184
Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 185
Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 186
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (102)..(102)
<223> M, L, I, V, Q, or F
<400> 186
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 187
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> M, L, I, V, Q, or F
<400> 187
Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> M, L, I, V, Q, or F
<400> 188
Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 189
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 189
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
145 150 155 160
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
245
<210> 190
<211> 476
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
145 150 155 160
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
435 440 445
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
450 455 460
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 191
<211> 476
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 191
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
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130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
145 150 155 160
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
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180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
245 250 255
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275 280 285
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305 310 315 320
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
325 330 335
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
340 345 350
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
435 440 445
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
450 455 460
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 192
<211> 477
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
130 135 140
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
145 150 155 160
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
180 185 190
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ser Asp Lys Thr His Thr
245 250 255
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
260 265 270
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
325 330 335
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
340 345 350
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
355 360 365
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
435 440 445
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
450 455 460
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 193
<211> 477
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 193
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
130 135 140
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
145 150 155 160
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
180 185 190
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ser Asp Lys Thr His Thr
245 250 255
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
260 265 270
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
275 280 285
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
290 295 300
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
305 310 315 320
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
325 330 335
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
340 345 350
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
355 360 365
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro
370 375 380
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val
385 390 395 400
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
405 410 415
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
420 425 430
Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
435 440 445
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
450 455 460
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 194
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 194
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
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165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
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260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
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305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 195
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 196
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 196
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 197
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 198
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 199
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 199
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 200
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 200
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 201
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 201
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ser
20
<210> 202
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 202
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 203
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 203
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 204
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(40)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Ser"
repeating units
<400> 204
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
20 25 30
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
35 40
<210> 205
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(60)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 205
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
50 55 60
<210> 206
<211> 80
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser
100
Claims (48)
- (a) NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제1 항원-결합 부위;
(b) HER2에 결합하는 단일쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제2 항원-결합 부위; 및
(c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위
를 포함하는 단백질. - 제1항에 있어서, scFv가 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통해, CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결되는 것인 단백질.
- 제2항에 있어서, scFv가 항체 Fc 도메인에 연결되는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, scFv가 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
- 제4항에 있어서, scFv의 중쇄 가변 도메인이 scFv의 경쇄 가변 도메인과 디술피드 가교를 형성하는 것인 단백질.
- 제5항에 있어서, 디술피드 가교가 중쇄 가변 도메인의 C44와 경쇄 가변 도메인의 C100 사이에 형성되는 것인 단백질.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, scFv의 경쇄 가변 도메인이 가요성 링커를 통해 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연결되는 것인 단백질.
- 제7항에 있어서, 가요성 링커가 서열식별번호: 143의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- 제8항에 있어서, 가요성 링커가 서열식별번호: 143의 아미노산 서열로 이루어지는 것인 단백질.
- 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 경쇄 가변 도메인이 중쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치하는 것인 단백질.
- 제10항에 있어서, 경쇄 가변 도메인이 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Fab 단편이 CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 그의 부분 또는 CD16에 결합하는 제3 항원-결합 부위에 연결되는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가
(a) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 169의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 상보성-결정 영역 1 (CDR1), 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 및 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 173의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 각각 서열식별번호: 95, 96 및 97의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 각각 서열식별번호: 166, 88 및 167의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 91, 92 및 93의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 각각 서열식별번호: 162, 72 및 170의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 107, 108 및 109의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(f) 각각 서열식별번호: 162, 72 및 163의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 75, 76 및 77의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(g) 각각 서열식별번호: 164, 80 및 165의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 75, 76 및 85의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(h) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 176의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(i) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 179의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(j) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 182의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(k) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 185의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(l) 각각 서열식별번호: 168, 96 및 188의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 및 각각 서열식별번호: 99, 100 및 101의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가 서열식별번호: 86 및 서열식별번호: 94로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가
(a) 서열식별번호: 94에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 144에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 서열식별번호: 86에 대해 적어도 90% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90에 대해 적어도 90% 동일한 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가
(a) 서열식별번호: 94에 대해 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 144에 대해 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98에 대해 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 서열식별번호: 86에 대해 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90에 대해 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, NKG2D에 결합하는 제1 항원-결합 부위가
(a) 서열식별번호: 94와 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 동일한 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 144와 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 98과 동일한 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 서열식별번호: 86과 동일한 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 90과 동일한 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정시, 2 nM 내지 120 nM의 KD로 NKG2D에 결합하는 단백질.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위가
(a) 각각 서열식별번호: 115, 116 및 117의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 각각 서열식별번호: 119, 120 및 121의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 각각 서열식별번호: 123, 124 및 125의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 각각 서열식별번호: 127, 128 및 129의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 각각 서열식별번호: 131, 132 및 133의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 각각 서열식별번호: 135, 136 및 137의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위가
(a) 서열식별번호: 195에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 196에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 197에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 198에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 서열식별번호: 199에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 200에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위가
(a) 서열식별번호: 195에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 196에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 197에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 198에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 서열식별번호: 199에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 200에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위가
(a) 서열식별번호: 195와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 196과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 197과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 198과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(c) 서열식별번호: 199와 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 200과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 단백질. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 서열식별번호: 139, 서열식별번호: 189 또는 서열식별번호: 171의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- 제23항에 있어서, HER2에 결합하는 제2 항원-결합 부위가 서열식별번호: 139의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 힌지 및 CH2 도메인을 포함하는 것인 단백질.
- 제25항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 인간 IgG1의 Fc 도메인에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, Q347, Y349, T350, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, K439로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 위치에서 상이한 것인 단백질.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 Q347R, D399V 및 F405T 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
- 제28항에 있어서, 치환을 포함하는 항체 Fc 도메인이 scFv에 연결되는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 K360E 및 K409W 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
- 제30항에 있어서, 치환을 포함하는 항체 Fc 도메인이 Fab 단편에 연결되는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 T366W 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
- 제32항에 있어서, 치환을 포함하는 항체 Fc 도메인이 Fab 단편에 연결되는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제27항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인이 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 인간 IgG1의 Fc 도메인인 단백질.
- 제34항에 있어서, 치환을 포함하는 항체 Fc 도메인이 scFv에 연결되는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 141, 서열식별번호: 145, 서열식별번호: 147, 서열식별번호: 194, 서열식별번호: 155 또는 서열식별번호: 148의 서열을 포함하는 단백질.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인에 연결된 scFv가 서열식별번호: 140 또는 서열식별번호: 146의 아미노산 서열에 의해 나타내어진 것인 단백질.
- (a) 서열식별번호: 141에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드;
(b) 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 190 또는 서열식별번호: 192에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및
(c) 서열식별번호: 142에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드
를 포함하는 단백질. - 제38항에 있어서, 제2 폴리펩티드가 서열식별번호: 140에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- (a) 서열식별번호: 141에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드;
(b) 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 190 또는 서열식별번호: 192에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및
(c) 서열식별번호: 142에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드
를 포함하는 단백질. - 제40항에 있어서, 제2 폴리펩티드가 서열식별번호: 140에 대해 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- (a) 서열식별번호: 141의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드;
(b) 서열식별번호: 140, 서열식별번호: 190 또는 서열식별번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드; 및
(c) 서열식별번호: 142의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩티드
를 포함하는 단백질. - 제42항에 있어서, 제2 폴리펩티드가 서열식별번호: 140의 아미노산 서열을 포함하는 것인 단백질.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 단백질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 단백질을 발현하는 하나 이상의 핵산을 포함하는 세포.
- 종양 및 자연 킬러 세포를 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 단백질에 노출시키는 것을 포함하는, 종양 세포 사멸을 직접적으로 및/또는 간접적으로 증진시키는 방법.
- 환자에게 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 단백질 또는 제44항에 따른 제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제47항에 있어서, 암이 유방암, 갑상선암, 위암, 신세포 암종, 폐의 선암종, 전립선암, 담관암종, 자궁암, 췌장암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 폐 편평세포암, 중피종, 간암, 중피종, 육종 및 담낭암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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