KR20210040042A - 선별적 cdk9 저해제로서 주석산염 및 이의 결정 형태 - Google Patents

선별적 cdk9 저해제로서 주석산염 및 이의 결정 형태 Download PDF

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KR20210040042A
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후이 왕
리춘 지앙
진첸 류
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창저우 치앤훙 비오 파머 컴퍼니 리미티드
창저우 르 썬 파마슈티칼스 컴퍼니 엘티디
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Abstract

3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드의 주석산염 및 이의 다형체가 개시되는데, 이들은 단백질 키나아제, 특히 사이클린-의존성 키나아제 9 (CDK9)의 저해제이고, 그리고 증식성 장애, 예컨대 암, 그리고 단백질 키나아제/CDK 활성에 관련된 다른 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.

Description

선별적 CDK9 저해제로서 주석산염 및 이의 결정 형태
본 발명은 화학적 제약학적 기술의 분야, 특히 3- (5-플루오로-4- (4-메틸-2- (메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드의 염 형태 및 이의 안정된 결정 형태에 관계하는데, 이들은 사이클린-의존성 키나아제 (CDKs), 예컨대 CDK9의 선택적 저해제이고, 그리고 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 데 이용될 수 있다.
증식성 장애, 예컨대 암의 특징은 통제되지 않고 불규칙적인 세포 증식이다. 단백질 키나아제의 패밀리는 이러한 양상에서 광범위한 연구의 대상으로서 한 유형의 중요한 효소가 되었다. 단백질 키나아제의 패밀리는 인간 유전체에서 가장 큰 패밀리 중에서 한 가지이다. 이들 키나아제 중에서 대부분은 보존된 코어 구조를 갖는 250-300개 아미노산 잔기의 촉매 도메인을 내포한다. 이러한 도메인은 ATP-결합 포켓을 포함하고, 그리고 ATP의 말단 인산염 기는 이의 거대분자 기질에 공유적으로 이전된다. 단백질 키나아제는 이들의 인산화의 기질, 예컨대 단백질-세린/트레오닌 및 단백질-티로신에 따라서 분류될 수 있다.
단백질 키나아제는 포스포릴 기가 뉴클레오시드 삼인산염으로부터, 신호전달 경로에 관련된 단백질 수용체로 이전되도록 유발함으로써 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 다양한 세포외 자극 및 기타 자극에 대응하여 촉발되고, 그리고 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 또는 조절할 수 있는 분자 스위치로서 행동한다. 세포외 자극이 세포 성장, 이주, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성 제어, 그리고 세포 주기 조절에 관련된 한 가지 또는 그 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
다양한 질환이 단백질 키나아제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 연관된다. 이들 질환은 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 자가면역 질환, 뼈 질환, 암, 심혈관 질환, 염증성 질환, 호르몬-관련된 질환, 대사 질환, 신경학적 질환, 그리고 신경변성 질환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 이유로, 제약 화학의 분야에서, 치료제로서 효과적으로 행동하는 단백질 키나아제 저해제를 발견하기 위한 엄청난 노력이 이루어졌다.
ATP 결합에 길항하는 것을 통해 단백질 키나아제 기능을 저해할 수 있는 다양한 분자가 선행 기술에서 공지된다. CDKs는 다양한 사이클린 아단위와 연관된 세린/트레오닌 단백질 키나아제이고, 그리고 세포 주기 과정 및 전사 주기의 조절에서 핵심적인 역할을 수행한다. 10가지 상이한 CDKs (CDK1-9 및 11)가 세포 주기 조절, 아폽토시스, 뉴런 생리학, 분화 및 전사를 비롯하여, 진핵 세포에서 다양한 중요한 조절 경로에 관련된다.
CDKs는 이들의 기능을 반영하는 2가지 주요 군으로 분류될 수 있다. CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 및 CDK6으로 일차적으로 구성되는 세포 주기 조절인자 CDKs는 세포 주기의 증진을 조절하기 위해 그들의 사이클린 파트너 (사이클린 A, B, D1, D2, D3, E 및 F 포함)와 함께 행동한다. CDK7, CDK8, CDK9 및 CDK11을 포함하는 전사 조절인자 CDKs는 사이클린 C, H, K, L1, L2, T1 및 T2와 공조하고, 그리고 전사 조절에서 일정한 역할을 수행하는 경향이 있다. CDKs는 세포 증식성 장애, 특히 암에 관련되었다. 세포 증식은 통제로부터 직접적으로 또는 간접적으로 벗어나는 세포 분열 주기의 결과이고, 그리고 CDKs는 상기 주기의 복수 단계의 조절에서 핵심적인 역할을 수행한다. 이런 이유로, CDKs의 저해제 및 이들의 연관된 사이클린은 암 치료를 위한 유용한 표적이다. CDKs는 또한, 아폽토시스 및 T-세포 발달에서 일정한 역할을 수행하는데, 이것은 주로, 전사 조절에서 CDK의 기능 때문이다. 예를 들면, 특정한 임상적 활성이 만성 림프성 백혈병 (CLL)에서 CDK 저해제 플라보피리돌의 최근 적용에서 획득되었다. CLL의 특징은 항아폽토시스성 단백질의 상향조절을 통한, 아폽토시스에 대한 세포 저항성이다. CDK9 수준에서 전사의 저해 (이것은 mRNA 신장에 의해 요구된다)는 CLL 세포에서 아폽토시스를 선택적으로 회복시킨다. 하지만, 충분히 규정된 키나아제 선택성 및 세포 특이성, 항-CLL 효능, 그리고 다른 CDK 매개된 장애에 길항하는 효능을 갖는 약리학적으로 및 제약학적으로 더욱 우수한 CDK 저해제가 여전히 요구된다.
이에 더하여, 다양한 바이러스의 복제 과정은 CDKs, 특히 CDK2, CDK7 및 CDK9를 필요로 한다. 인간 면역결핍 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 헤르페스 바이러스, 그리고 수두 대상포진 바이러스를 비롯한 바이러스 복제를 억제하는 CDK 저해제가 보고되었다. CDKs, 특히 CDK9의 저해는 심장 비대를 비롯한 심혈관 질환의 잠재적 치료를 위한 신규한 전략이다. 심장 비대의 특징은 mRNA와 단백질 합성의 전반적인 증가이다. CDK7 및 CDK9는 심장 비대에 밀접하게 관련되는데, 그 이유는 이들이 전사를 위한 주요 구동기이기 때문이다. 이런 이유로, CDK9 및 이의 연관된 사이클린의 저해는 심혈관 질환에 대한 유관한 약물 표적이다.
CDKs의 저해는 또한, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료에 이용될 수 있다. 알츠하이머병과 연관된 쌍 나선형 필라멘트의 존재는 CDK5/p25에 의한 타우 단백질의 과인산화에 의해 유발된다.
공개 번호 CN103373994A의 중국 발명 특허 (이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다)는 CDK-9 저해 능력을 갖는 화합물의 유형 및 이들의 제조 방법을 개시하는데, 여기서 이들 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 언급되긴 하지만, 특정한 화합물의 염이 제조된 바 없고, 그리고 이들 염의 유형과 성질이 추가로 평가되지 않는다.
이런 이유로, 이런 질환을 치료하는 데 이용될 수 있는 새로운 치료제를 확인하는 것이 여전히 요구된다. 특히, 단백질 키나아제 (및 특히, CDKs)의 활성의 저해제로서 기능하고, 그리고 한 가지 또는 그 이상의 유리한 제약학적 성질을 더욱 포함하는 다른 화합물을 확인하는 것이 요구된다. 한 가지 또는 그 이상의 유리한 제약학적 성질은 증가된 효능/표적 활성 (예를 들면, 증가된 항증식 활성), 증가된 치료 효능 (예를 들면, 일정한 암 세포주에 대항하여 증가된 활성 및/또는 암 세포에 대항하여 향상된 선택성) 및/또는 향상된 생체이용률 (예를 들면, 경구 생체이용률), 기타 등등에서 선택될 수 있다.
Figure pct00001
화학식 I
본 발명은 화학식 II에 의해 표시된 바와 같은, 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드의 주석산염 형태를 제공한다:
Figure pct00002
화학식 II.
주석산염은 A 형태 및 B 형태를 비롯한, 하나 또는 그 이상의 결정다형으로 존재할 수 있다. 결정다형은 이들의 엑스선 분말 회절 패턴, 라만 스펙트럼, 또는 DSC 온도기록도를 통해 구별될 수 있다.
본 발명의 한 가지 양상은 하기 중에서 하나 또는 그 이상: 약 9.6, 18.9, 24.5 및 26.7의 2θ 값을 갖는 위치에서 위치된 피크, 그리고 8.1, 10.6, 14.9 및 16.1의 2θ 값을 갖는 위치에서 위치된 피크 없음을 갖는 엑스선 분말 회절 패턴, 약 1389 cm-1, 1503 cm-1, 1571 cm-1 및 1597 cm-1의 라만 이동 값을 갖는 위치에서 위치된 피크, 그리고 약 806 cm-1 및 1569 cm-1의 라만 이동 값을 갖는 위치에서 위치된 피크 없음을 갖는 라만 스펙트럼, 또는 238.6℃에서 가파른 흡열성 피크를 갖는 DSC 온도기록도에 의해 특징화되는, A 결정 형태로서 지정된 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 하기 중에서 하나 또는 그 이상: 약 8.1, 10.6, 14.9 및 16.1의 2θ 값을 갖는 위치에서 위치된 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴, 약 297 cm-1, 325 cm-1, 806 cm-1 및 1569 cm-1의 라만 이동 값을 갖는 위치에서 위치된 피크를 갖는 라만 스펙트럼, 239.9℃에서 가파른 흡열성 피크를 갖는 DSC 온도기록도, 또는 1641 cm-1 및 3355 cm-1의 이동에서 피크를 갖는 적외선 분광상에 의해 특징화되는, B 결정 형태로서 지정된 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염을 제공한다. 다양한 염 형태에 대해, 엑스선 분말 회절 패턴은 CuKα 방사선을 이용하여 획득되고, 그리고 DSC 온도기록도는 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 획득된다.
본 발명은 하기의 단계에 의해 특징화되는, 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰 아미드 주석산염의 A 결정 형태를 제조하기 위한 방법을 더욱 제공한다:
(1) 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 및 용매로서 일정한 양의 디메틸술폭시드를 혼합하고, 그리고 가열 용해시켜 첫 번째 혼합물을 획득하는 단계;
(2) 일정한 양의 주석산 및 물을 첫 번째 혼합물에 첨가하고, 그리고 반응시켜 두 번째 혼합물을 획득하는 단계; 그리고
(3) 일정한 양의 수혼화성 용매를 두 번째 혼합물에 첨가하고, 그리고 반응시켜 주석산염의 A 결정 형태인 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염을 획득하는 단계.
상기 방법에서, 두 번째 혼합물은 주석산 및 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드를 1.1 내지 1.3: 1의 몰 비율에서 혼합함으로써 획득되고, (3) 단계에서 수혼화성 용매는 알코올이고, 그리고 상기 알코올은 에탄올이다.
바람직하게는, (2) 단계에서 반응 시간은 0.1 내지 3 시간이다.
바람직하게는, (3) 단계에서 반응 시간은 1 내지 10 시간이다.
본 발명은 증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 및 이의 A 결정 형태의 용도를 더욱 제공하는데, 여기서 증식성 장애에 의해 유발된 상태는 암이고, 그리고 게다가, 상기 암은 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
본 발명은 단백질 키나아제를 저해하기 위한 약제의 제조에서 상기 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 및 이의 A 결정 형태의 용도를 더욱 제공한다.
유리 염기 (화학식 I), 그리고 염산염, 말레인산염, 인산염 등을 비롯한 다른 염 형태에 비하여, 주석산염은 많은 이점을 제공한다. 유리 염기와 비교하여, 주석산염의 물 용해도는 40 배 향상된다. 하지만, 인산염 등과 달리, 용해도에서 상기 증가가 흡습성에서 유의미한 증가를 동반하지 않는다. 예비 안정성 검사에서, 주석산염은 높은 온도, 높은 습도, 그리고 조명의 조건 하에 더욱 우수한 안정성을 보여주었다. 게다가, 주석산염은 우수한 결정도를 갖고, 그리고 생산의 정률증가가 용이하다. 상기 이점 및 기타 이점은 화학식 I의 선택적 CDK 9 키나아제 저해제를 내포하는 제약학적 산물의 개발 시에 직면하는 다양한 과제를 극복하는 데 우호적일 것이다.
본 발명의 다양한 특질, 이점, 그리고 다른 적용은 아래의 설명 및 첨부된 도면을 참조하면 더욱 명백할 것이다.
도 1은 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2- (메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴이고;
도 2는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2- (메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 B 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴이고;
도 3은 0 내지 40의 범위 안에 2θ 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴의 오버레이이고;
도 4는 0 내지 20의 범위 안에 2θ 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴의 오버레이이고;
도 5는 20 내지 40의 범위 안에 2θ 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴의 오버레이이고;
도 6은 0 cm-1 내지 3000 cm-1의 범위 안에 라만 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태의 라만 스펙트럼의 오버레이이고;
도 7은 0 cm-1 내지 3000 cm-1의 범위 안에 라만 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 B 결정 형태의 라만 스펙트럼의 오버레이이고;
도 8은 0 cm-1 내지 3000 cm-1의 범위 안에 라만 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 라만 스펙트럼의 오버레이이고;
도 9는 750 cm-1 내지 1750 cm-1의 범위 안에 라만 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 라만 스펙트럼의 오버레이이고;
도 10은 100 cm-1 내지 800 cm-1의 범위 안에 라만 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 라만 스펙트럼의 오버레이이고;
도 11은 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태의 DSC 온도기록도이고;
도 12는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 B 결정 형태의 DSC 온도기록도이고;
도 13은 500 cm-1 내지 3500 cm-1의 범위 안에 적외선 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 적외선 스펙트럼의 오버레이이고;
도 14는 500 cm-1 내지 2000 cm-1의 범위 안에 적외선 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 적외선 스펙트럼의 오버레이이고; 그리고
도 15는 2500 cm-1 내지 3000 cm-1의 범위 안에 적외선 이동 값을 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 적외선 스펙트럼의 오버레이이다.
상세한 설명
정의
용어 "암"은 하기의 암: 백혈병, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담도암, 인후암, 구순암, 혀 암, 구강암, 인후암, 소장암, 결장-직장암, 결장직장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 악성 신경교종, 방광암, 간암, 신장암, 림프종, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 (화학식 II)은 A 형태 및 B 형태를 비롯한, 하나 또는 그 이상의 결정다형으로 존재할 수 있다. 전술된 바와 같이, 결정다형은 엑스선 분말 회절, 라만 분광법, 적외선 분광법, 시차 주사 열량측정법, 또는 이들 특징화 방법의 일부 조합을 통해 구별될 수 있다. 주석산염 (화학식 II)은 높은 순도일 수 있다, 다시 말하면, 중량으로 적어도 99%의 특정 다형체를 내포할 수 있거나, 또는 2가지 다형체의 혼합물일 수 있다.
도 1 및 도 2는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 (화학식 II)의 엑스선 분말 회절 패턴을 제공하는데, 상기 패턴은 이들 결정다형을 도 1에서 A 형태 및 도 2에서 B 형태로서 규정한다. 비교 및 판독을 가능하게 하기 위해, 도 3은 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 엑스선 분말 회절 패턴의 오버레이이고, 그리고 도 4 및 도 5는 각각, 상기 오버레이의 부분적인 확대도이다. 이들 확대도의 비교를 통해, B 결정다형은 8.1, 10.6, 14.9, 16.1 등에서 A 형태와 매우 상이하다. 다형체 확인의 분야에서 당업자는 엑스선 분말 회절 패턴을 중첩하고 비교하고, 그리고 특징적인 피크의 조합을 선별함으로써, 한 가지 결정 형태를 다른 결정 형태로부터 구별할 수 있다.
도 1 내지 도 5에서 도시된 엑스선 분말 회절 패턴은 CuKα (40 kV, 40 mA) 방사선을 이용하여 Bruker D8 어드밴스 엑스선 분말 회절계에서 획득된다. 상기 회절계가 작동될 때, 튜브 전압과 전류는 각각, 40 kV 및 40 mA에 세팅되고, 표본으로부터 검출기까지의 거리: 30 cm, 주사 단계: 0.1 s, 그리고 주사 범위: 3° 내지 40° (2θ)이다.
도 6-10은 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 (화학식 II)의 라만 스펙트럼을 제공한다. 도 6 및 도 7은 각각, 주석산염의 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 라만 스펙트럼을 제공하는데, 여기서 라만 이동은 0 cm-1로부터 3000 cm-1까지이다. 비교 및 판독의 편의를 위해, 도 8은 A 결정 형태 및 B 결정 형태의 라만 스펙트럼의 오버레이이다. 도 9 및 도 10은 각각, 상기 오버레이의 부분적인 확대도이다. 이들 확대도의 비교를 통해, B 결정다형은 297 cm-1, 325 cm-1, 806 cm-1 및 1569 cm-1에서 A 형태와 매우 상이하다. 다형체 확인의 분야에서 당업자는 상기 특징적인 데이터 또는 다른 특징을 선택함으로써, 한 가지 결정다형을 다른 결정다형으로부터 구별할 수 있다.
도 11 및 도 12는 각각, A 결정다형 및 B 형태로서 지정된 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 (화학식 II)의 DSC 온도기록도를 제공한다. DSC 데이터는 Perkin Elmer DSC 8500, 온도 범위: 50-280℃, 주사 속도: 10℃/분, 그리고 질소 유속: 20 mL/분을 이용하여 획득된다. DSC 스펙트럼은 A 결정 형태 및 B 형태가 가열 용융되고 분해되며, 그리고 이들 2개가 유사한 융점을 갖는다는 것을 보여준다. A 형태는 238.6℃에서 가파른 흡열성 피크를 갖고, 그리고 B 형태는 239.9℃에서 가파른 흡열성 피크를 갖는다.
도 13-15는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 (화학식 II)의 적외선 스펙트럼을 제공한다. 비교 및 판독의 편의를 위해, 도 13-15 모두 A 결정 형태 및 B 형태의 중첩된 비교 다이어그램이다. 도 13에서 적외선 이동은 500 cm-1 내지 3500 cm-1이고, 도 14에서 적외선 이동은 500 cm-1 내지 2000 cm-1이고, 그리고 도 15에서 적외선 이동은 2500 cm-1 내지 3000 cm-1이다. 적외선 스펙트럼의 오버레이의 비교로부터, B 결정다형은 1641.1 cm-1, 3355.5 cm-1 등에서 A 형태와 매우 상이하다는 것이 확인될 수 있다.
특정한 실행
본 발명은 아래에서 실시예와 조합으로 더욱 상세하게 설명될 것이지만, 거기에 한정되지 않는다.
실시예 1: 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 (LS007로 지정됨)의 염 형성 성질
1.1 염 형성의 고처리량 선별검사
LS007의 상이한 pH에서 pKa 값 및 용해도에 근거하여, 약 3 또는 그 이하의 pKa 값을 갖는 산이 염 형성 선별검사를 위한 산으로서 이용될 수 있는 것으로 결정될 수 있다. 이런 이유로, 우리는 염화수소산, 황산, 아스파르트산, 말레산, 인산, 글루타민산, 주석산, 그리고 푸마르산을 비롯한 8가지의 산을 선별하였다.
약제를 용해시키고, 그리고 이후, 이것을 96 웰 평판에 첨가하고, 그리고 첨가된 약제의 몰 질량 및 반대 이온 기능기의 양에 따라서 첨가되는 반대 이온의 양을 결정한다. 가열 시간과 온도는 특정한 상황에 따라서 결정될 수 있다 (전형적으로 40℃ 및 1 시간). 반응 동안 플라스크에서 일정한 압력을 담보하기 위해, 표본의 절대적 견고함이 혼합, 와동 및 가열 과정 동안 담보되어야 하고, 그리고 전체 과정 내내 적어도 실리콘 수지 라이너가 있어야 한다. 특정한 단계는 하기와 같다:
1) 산의 0.02 M THF 용액을 제조하되, 글루타민산, 황산 및 인산이 수성 용액인 단계;
2) LS007의 0.01 M THF/MeOH (1:1) 용액을 제조하는 단계;
3) 1 mL의 염화수소산, 0.25 mL의 황산, 0.5 mL의 아스파르트산, 0.5 mL의 말레산, 0.5 mL의 인산, 0.5 mL의 글루타민산, 0.5 mL의 주석산, 그리고 0.5 mL의 푸마르산을 첨가하고, 그리고 이후 각각, LS007의 1 mL 용액을 첨가하는 단계; 그리고
4) 와동 후, 40℃ 유조에서 1 시간 동안 반응시키고, 유기 용매를 실온에서 증발시키고, 그리고 50 ℃에서 건조를 위해 압력을 최종적으로 감소시키는 단계.
라만 스펙트럼의 비교는 염화수소산, 황산, 인산, 말레산, 주석산 및 푸마르산 모두 LS007과의 염을 형성하는 반면, 아스파르트산 및 글루타민산은 염을 형성하지 않는다는 것을 보여준다.
상기 6가지 염에서 정률증가 실험을 수행하여 상이한 pH 완충액 및 탈이온수에서 다양한 염의 용해도를 결정하고, 그리고 유리 염기와 비교한다. 결과는 표 1에서 열거된다:
Figure pct00003
상대적으로 우수한 용해도를 갖는 염산염, 인산염 및 주석산염을 선별하고, 그리고 유리 염기 LS007, 염산염, 인산염 및 주석산염에서 포괄적인 고체-상태 특징화를 수행한다. 비교 결과는 표 2에서 열거된다:
Figure pct00004
HPLC 검사로부터 용해도 결과는 pH 2.0 완충액 및 탈이온수에서 염산염, 인산염 및 주석산염의 용해도가 이들 원료의 것들과 비교하여 유의미하게 증가된다는 것을 증명한다. 용해도: 주석산염> 인산염> 염산염> 유리 염기.
활성 제약학적 성분에 대한 DVS 실험으로부터, LS007이 매우 낮은 흡습성을 갖고, 그리고 흡습성이 염 형성 후 증가된다는 것이 확인될 수 있는데, 여기서 인산염이 가장 높은 흡습성을 갖고 60% RH에서 11.71%의 물을 흡수하고, 염산염이 그 뒤를 따르고, 그리고 주석산염이 가장 낮은 흡습성을 갖는다.
본 발명자들은 놀랍게도, 주석산염이 용해도 및 흡습성 둘 모두에서 특별한 성과를 갖는다는 것을 발견한다.
실시예 2: 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 결정 형태
LS007 주석산염의 다형체 문제에 대해, 본 연구는 상이한 결정화 조건 및 실험 접근법을 이용함으로써, 화합물 LS007 주석산염의 가능한 결정 형태를 계통적으로 선별검사하였다. 거의 300번의 결정화 실험을 통해, LS007 주석산염은 2가지 상이한 결정 형태, 각각 A 결정 형태 및 B 결정 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 추가 특성화는 이들 상이한 결정 형태 사이에 물리화학적 성질에서 어떤 유의미한 차이도 없다는 것을 드러냈다. 이들 결정 형태 사이의 전환 실험에서, A 형태는 더욱 안정된 결정 형태이고, 그리고 B 형태는 일정한 조건 하에 A 결정 형태로 전환될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
(1) A 형태
칼럼-모양 결정, 약제를 용융 및 분해하고, 그리고 분해 피크 온도가 236.8℃이다. 이것은 비흡습성이다 (80% 습도에서, 흡습성 중량 증가가 0.22%)이다. 습도의 변이의 진폭은 전통적인 보관 습도 범위 내에서 낮다. 물리적 및 화학적 성질이 상대적으로 이상적이고, 표본이 최고 결정도를 갖고, 유동성이 B 형태의 것보다 크고, 그리고 약물 형성 성과가 B 형태의 것보다 우수하다. 게다가, 평형 용해도가 다양한 시뮬레이션된 생체내 조건 (pH=2.0, 4.6, 6.8) 하에서 B 형태의 것보다 크다.
A 결정 형태의 특정한 제조 방법은 하기와 같다:
LS007 유리 염기 및 디메틸술폭시드를 유리 염기의 질량의 6배 질량으로 4-목 플라스크 내로 첨가하고, 가열하여 완전히 용해시키고 (온도를 <60℃로 제어한다), 그리고 뜨거울 동안 여과하고; 반응 혼합물을 10 L 반응 플라스크로 이전하고, 그리고 0.494 배 (유리 염기의 중량, 1.3 등가물)의 주석산 및 0.27 배 (유리 염기의 중량)의 물을 첨가하고, 교반하고, 60±2℃로 가열하고, 그리고 온도를 반시간 동안 일정하게 유지하고; 8.6 배 (유리 염기의 중량)의 무수성 에탄올을 첨가하고, 그리고 온도를 60±2℃에서 4 시간 동안 일정하게 유지하고; 그리고 시스템 온도를 25±5℃로 낮추고, 흡인을 통해 여과하고 (또는 원심분리하여 건조시키고), 그리고 필터 케이크를 적합한 양의 무수성 에탄올로 세척한다.
상기 고체 및 고체의 질량의 2-3 배의 무수성 에탄올을 플라스크 내로 첨가하고, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 뜨거울 동안 여과하고, 그리고 획득된 필터 케이크를 80 ℃에서 뜨거운 공기로 건조시켜 산물을 황색 고체로서 획득하는데, 이것은 LS007 주석산염의 A 결정 형태이다.
(2) B 형태
과립성 결정, 약제를 용융 및 분해하고, 그리고 분해 피크 온도가 240.5℃이다. 이것은 비흡습성이다 (80% 습도에서, 흡습성 중량 증가가 0.11%이다). 습도의 변이의 진폭은 전통적인 보관 습도 범위 내에서 낮다. NM:H2O (1:1)가 50 ℃에서 현탁 실험에서 용매로서 이용될 때, B 형태가 획득될 수 있다.
XRPD 오버레이로부터, B 형태는 8.08°, 10.63°, 14.85°, 16.12°, 22.30°, 24.33°, 26.50° 등에서 A 형태와 매우 상이하다는 것이 확인될 수 있다.
본 발명에서 언급된 모든 참고문헌은 마치 각 참고문헌이 개별적으로 참조되는 것처럼, 본 출원에서 참조된다.

Claims (13)

  1. 화학식 II에 의해 표시된 구조를 갖는 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염:
    Figure pct00005

    화학식 II.
  2. 청구항 제 1항에 있어서, 약 7.3, 9.6, 11.0, 15.3, 18.1, 18.9, 23.8, 24.5, 26.2, 26.7 및 27.1의 2θ 값을 갖는 위치에서 위치된 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴, 약 1613 cm-1, 1597 cm-1, 1571 cm-1, 1543 cm-1, 1389 cm-1, 827 cm-1 및 543 cm-1의 라만 이동 값을 갖는 위치에서 위치된 피크를 갖는 라만 스펙트럼, 그리고 238.6℃에서 가파른 흡열성 피크를 갖는 DSC 온도기록도를 갖는, 주석산염의 A 결정 형태인 것을 특징으로 하는 주석산염.
  3. 청구항 제 1항에 있어서, 약 8.0, 8.9, 9.5, 10.5, 14.8, 15.3, 16.1, 17.9, 18.9, 24.5 및 26.5의 2θ 값을 갖는 위치에서 위치된 피크를 갖는 엑스선 분말 회절 패턴, 약 1612 cm-1, 1596 cm-1, 1569 cm-1, 1540 cm-1, 1519 cm-1, 1388 cm-1, 1286 cm-1, 1259 cm-1, 827 cm-1 및 543 cm-1의 라만 이동 값을 갖는 위치에서 위치된 피크를 갖는 라만 스펙트럼, 그리고 239.9℃에서 가파른 흡열성 피크를 갖는 DSC 온도기록도를 갖는, 주석산염의 B 결정 형태인 것을 특징으로 하는 주석산염.
  4. 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염 및 한 가지 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 제제.
  5. 청구항 제 2항에 따른 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태의 제조 방법에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 제조 방법:
    (1) LS007 유리 염기의 양의 4 내지 8 배인 양으로 디메틸술폭시드를 LS007 유리 염기에 첨가하고, 가열하여 완전히 용해시키고, 그리고 액체가 뜨거울 동안 여과하는 단계;
    (2) 일정한 양의 주석산 및 물을 첫 번째 혼합물에 첨가하고, 그리고 반응시켜 두 번째 혼합물을 획득하는 단계; 그리고
    (3) 일정한 양의 수혼화성 용매를 두 번째 혼합물에 첨가하고, 그리고 반응시켜 주석산염의 A 결정 형태인 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염을 획득하는 단계.
  6. 청구항 제 5항에 있어서, (3) 단계에서 수혼화성 용매는 알코올인, 제조 방법.
  7. 청구항 제 6항에 있어서, 알코올은 에탄올인, 제조 방법.
  8. 청구항 제 5항에 있어서, 두 번째 혼합물은 주석산 및 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드를 1.1 내지 1.3: 1의 몰 비율로 혼합함으로써 획득되는, 제조 방법.
  9. 증식성 장애에 의해 유발된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서, 청구항 제 1항에 따른 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 용도.
  10. 청구항 제 9항에 있어서, 증식성 장애에 의해 유발된 질환 또는 장애는 암인, 용도.
  11. 청구항 제 1항에 있어서, 암은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병인, 용도.
  12. 단백질 키나아제를 저해하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 제 1항에 따른 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 용도.
  13. 단백질 키나아제를 저해하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 제 2항에 따른 3-(5-플루오로-4-(4-메틸-2-(메틸아미노) 티아졸-5-일) 피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드 주석산염의 A 결정 형태의 용도.
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