KR20210038701A - 신경정신 질환 또는 노화시 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 갈락토올리고당 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경정신 질환 또는 노화시 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 이당류, 삼당류, 사당류 및 오당류로 된 혼합물을 포함하는 갈락토올리고당 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간에서 신경정신 질환 또는 장애 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 갈락토올리고당 (GOS) 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 갈락토올리고당 혼합물을 포함하는 조성물을 유효량으로 개체에게 경구 투여함으로써, 신경정신 질환 또는 장애 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
질병의 예방은, 약학 조성물 또는 치료제로 위험 인자 저하와 같은 질병의 발병 예방 뿐만 아니라, 발병 후에는 이의 진행을 정지시켜 후유증을 감소시키는 것을 의미한다 (참조문헌: Health for All Series에 사용된 용어 사전. WHO, Geneva, 1984).
1차 예방은 최초 장애 발생을 방지하고자 하는 것인 반면, 2차 및 3차 예방은 기존 질환을 정지 또는 지연시켜, 재발 발생과 만성적인 병태의 확립을 완화하고자 하는 것이다.
인지 기능 장애는, 개체의 일상 활동을 방해할 정도의 충분히 중증의 사고, 기억 및 추리 등의 지적 기능의 저하를 지칭한다. 이는 노인과 치매 환자, 특히 알츠하이머 질환을 앓고 있는 사람에게서 관찰할 수 있다. 인지 기능 손상은 사고력, 집중력, 아이디어를 구상하는 능력, 판단하는 능력 및 기억하는 능력에 영향을 미칠 수 있다.
신경정신 질환 또는 장애는 정신의학적 증상을 야기하는 기질성 뇌 장애 (organic cerebral disorder) 또는 신경 장애를 지칭한다. 이는 노인 환자들에서 일반적으로 발생하는 불안 장애와 우울 장애를 포함한다.
그라이언 등은 논문 (Gryan, J F and Dinan, T G in Nature Review/Neuroscience; 13; 701-712; (2012))에서, 병원성 박테리아 감염, 프로바이오틱 박테리아 또는 항생제 약물에 노출된 동물 및 무균 동물에서의 연구가 불안, 감정, 인지 및 통증을 조절하는데 있어 장내 미생물총 (gut microflora)의 역할을 시사하는 것에 대해 기술하고 있다.
프로바이오틱 박테리아는, 숙주가 섭취했을 때 숙주에게 건강 상의 이점을 부여할 수 있는 살아있는 박테리아로서 정의된다.
Bravo, J A 등은, 프로바이오틱 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus)가 마우스에 섭취되었을 때, 그것의 항우울성 및 불안 완화와 같은 특성을 입증하였다 (Proc Nath Acad Sci USA; 108; 16050-16055; (2011)).
Burnet, P W J는, 장에 고유한 락토바실러스 및 비피도박테리아 균주들을 증가시키기 위한 선택적인 항미생물 및 프리바이오틱스를 이용한 향후 연구들이 동물과 인간에서 행동 및 신경생리학적 결과에 영향을 미칠 수 있음을 시사하였다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA; E175; (2012)).
프리바이오틱은 결장에서 박테리아 한종 또는 한정된 수의 증식 및/또는 활성을 선택적으로 자극하여, 숙주의 건강을 증진시킴으로써, 숙주에 유익하게 작용하는, 비-소화성 식품 성분으로서 정의된다. 갈락토올리고당 (GOS)과 프럭토올리고당 (FOS)은, 포유류 위장의 소화 효소를 견디지만 특정 결장 박테리아에 의해 발효되는, 프리바이오틱의 예이다.
이제, 갈락토올리고당 혼합물을 포함하는 조성물을 인간 등의 포유류에 경구 투여하면 위장관에 위치한 뉴런과 직접 상호작용할 수 있으며, 이로써 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 (NMDAR)가 예상치못한 수준으로 증가할 수 있다는 것을 알게 되었다. 구체적으로, 뇌의 피질 및 해마 영역에서 NMDAR NRI 단백질 및/또는 mRNA의 수준 증가가 관찰되었으며, 또한 해마에서의 NMDAR NR2A 단백질 증가도 관찰되었다. 이는, 본 혼합물을 포함하는 조성물이 신경정신 질환 또는 장애, 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애를 예방 또는 치료하는데 유익할 수 있음을 시사하는 것이다.
또한, GOS 조성물의 경구 투여가 코르티솔 분비를 낮춘다는 것도 알게 되었다. 코르티솔은 스트레스에 반응하여 방출되기 때문에, 이는 이 조성물이 불안 장애 및 우울 장애의 전조가 되는 코르티솔의 과다 방출을 낮출 수 있음을 시사한다.
갈락토올리고당 혼합물은 이당류 Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; 삼당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; 사당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc 및 오당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc를 포함한다.
이러한 갈락토올리고당 혼합물은 EP 1 644 482에 개시되어 있으며, 이 문헌은 락토스를 이러한 새로운 갈락토올리고당 혼합물로 변환하는 갈락토시다제 효소 활성을 발휘하는 새로운 비피도박테리움 비피둠 (Bifidobacterium bifidum) 균주를 기술하고 있다. 이 새로운 혼합물은 장에서 프리바이오틱 및 항-염증 특성을 가지는 것으로 입증되었다.
이러한 갈락토올리고당 혼합물은 Bimuno (등록 상표)라는 상품으로 시판되고 있으며, Clasado Ltd (Milton Keynes, UK) 사로부터 구입가능하다.
본 발명의 제1 측면은, 신경정신 질환 또는 장애, 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 전술한 갈락토올리고당 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제2 측면은 신경정신 질환 또는 장애, 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 전술한 갈락토올리고당 혼합물의 용도를 제공한다.
인지 기능 장애는 노화, 치매 또는 정신분열증으로 인한 인지 기능 저하 또는 인지 장애일 수 있다. 신경정신 질환은 우울 장애 또는 불안 장애일 수 있다. 불안 장애는 신체적 및 정신적 건강에 영향을 줄 수 있는 실제 또는 상상에 기반한 미래 불확실성에 대한 과잉 반추, 걱정, 근심, 불안 및 두려움으로 특정되는 일반적인 정신의학적 장애의 여러가지 형태를 포괄한다.
본 발명의 다른 측면은 인간과 같은 개체에게 전술한 갈락토올리고당 혼합물을 포함하는 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 신경정신 질환 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 갈락토올리고당 조성물의 유효량은 바람직하게는 매일 1회로, 또는 다른 예로 수시간 간격으로, 예를 들어 4 - 12시간 간격으로, 바람직하게는 6 - 10시간 간격으로, 가장 바람직하게는 8시간 간격으로 매일 2회 분할 투여로서 투여된다.
바람직하게는, 갈락토올리고당 조성물 또는 혼합물은 동결건조된 산제, 정제, 캡슐제, 시럽과 같은 액체 제형 또는 소프트 패스틸 (soft pastille) 형태로 매일 경구 투여된다.
Bimuno라는 제품은 건조 중량의 49% 이상을 갈락토올리고당 혼합물로서 포함하고 있다. 이 제품의 나머지는 글루코스, 갈락토스, 락토스, 아카시아 검, 말토덱스트린 및 시트르산과 같은 비-활성 성분을 포함할 수 있다.
분말 조성물은, 분말 조성물 1.65g - 20g에 갈락토올리고당 1.35g - 9.6g을 포함하며, 바람직하게는 분말 조성물 2.5g - 10g에 갈락토올리고당 1.96g - 4.9g을 포함하며, 가장 바람직하게는 분말 조성물 3.0g - 5.5g에 갈락토올리고당 2.7g - 2.75g을 포함한다. 본 조성물은 음료, 바람직하게는 뜨거운 음료에 첨가되거나, 또는 식품, 예를 들어 아침 식사용 시리얼에 뿌릴 수 있다. 또한, 본 조성물은 다양한 식품 및 음료, 예를 들어, 과일 쥬스, 과일 음료, 물, 커피, 요거트, 시리얼, 빵, 케??, 비스켓 등에 구성 성분으로서 첨가될 수 있다.
다른 예로, 갈락토올리고당은, 비활성 성분으로 글루코스, 갈락토스, 락토스 및 시트르산을 포함할 수 있는, 시럽 또는 패스틸 (탈수된 시럽 (dehydrated syrup))으로서 제공될 수 있다. 시럽의 1일 용량은 시럽 조성물 2.1g - 25.29g에 갈락토올리고당 혼합물 1.35g - 9.6g을 포함하며, 바람직하게는 시럽 조성물 3.0g - 12.9g에 갈락토올리고당 1.96g - 4.9g을 포함하며, 가장 바람직하게는 시럽 조성물 4.1g - 7.25g에 갈락토올리고당 2.7g - 2.75g을 포함할 수 있다.
본 발명의 갈락토올리고당 조성물은 불안 완화 특성을 가지며, 시상하부-뇌하수체 축의 활성 (스트레스 호르몬 분비)을 낮추며, 뇌의 염증 반응을 완화한다. 따라서, Bimuno GOS는 불안 장애 (예, 걱정, 불면증), 우울 장애, 세균성 수막염으로 인한 뇌의 염증, 단순포진 바이러스성 뇌염 (Herpes Simplex encephalitis)으로 인한 뇌 염증 또는 알츠하이머 질환에서 발생하는 뇌의 염증을 치료 또는 예방하는데 유익할 수 있다. 또한, Bimuno GOS는 노화, 치매 및 정신분열증에서 인지 장애를 개선할 수 있다. 나아가, GOS 조성물은 태아의 뇌 발생기에 모계 감염으로 인한 유해 효과에 유익할 수 있다.
본 발명은 아래 실시예들과 도면을 들어 더욱 기술된다.
도 1A는 랫의 전두엽 피질과 해마의 추출물내 BDNF 단백질 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다.
도 1B는 랫의 전두엽 피질 및 해마내 NRI 서브유닛 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다. 단백질 추출물내 NRI 및 β-액틴 면역반응성에 대한 웨스턴 블롯 사진을 도시한다.
도 2A는 랫의 전두엽 피질 및 해마내 NR2A 서브유닛 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다. NR2A 및 β-액틴 면역반응성에 대한 웨스턴 블롯 사진을 도시한다.
도 2B는 랫의 전두엽 피질 및 해마내 NR2B 서브유닛 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다. NR2B 및 β-액틴 면역반응성에 대한 웨스턴 블롯 사진을 도시한다.
도 3A - 3D는 물 (A, B), FOS (C, D) 또는 GOS (E, F)의 경구 투여 후, 랫 해마에서의 BDNF (A, C, E) 및 NRI 서브유닛 (B, D, F) mRNA 발현을 보여주는 자동방사선 사진이다. 화살 표시는 발현 증가를 표시하며, 화살촉은 발현 감소를 의미한다. DG = 치상회 (dentate gyrus), CA1 및 CA3 = 해마의 아문의 뿔 서브필드 (Cornu Ammonis subfield). 기준자 (Scale bar) = 200 ㎛.
도 4A - 4D는 해마의 치상회 (DG)와 CA1 및 CA3 (Cornu Ammons) 서브필드에서의 BDNF, NR1, NR2A 및 NR2B mRNA 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다.
도 5는 FOS (그룹 A), GOS (그룹 C) 및 위약 (그룹 B) 섭취 후, 건강한 성인에서의 코르티솔 분비에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 6A는 지질다당류 (LPS) 섭취 후, 물을 마신 마우스에서의 운동 활성에 대한 영향을 도시한 것이다.
도 6B는 운동 활성에 대한 LPS 영향을 GOS가 상쇄시킴을 도시한 것이다.
도 7은 LPS 처리 후 마우스에서 구술 묻는 행동 검사 (marble burying test)로 확인되는 자연적인 파기 및 묻기 행동에 대한 영향을 도시한 것이다.
도 8은 LPS 처리 후 마우스에서 불안 행동에 대한 영향을 도시한 것이다. 잠복기 (A) = 어두운 영역 (스트레스가 적음)에서 밝은 영역 (스트레스가 보다 높음)으로 이동하는데 걸리는 시간. 잠복기가 높을 수록 = 스트레스가 심하며/탐색 행동이 감소됨. 밝은 구획 체류 시간 (Time in light) (B) = 밝은 영역에서 머물렀던 시간. 시간이 길수록 = 불안감은 낮음.
도 9는 LPS 주사 후 24시간째에 마우스의 전두엽 피질내 사이토카인 수준에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 10은 LPS 주사 후 24시간째에 마우스의 혈장내 사이토카인 수준에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 11은 건강한 랫에서 인지 성능에 대한 BGOS 영향을 나타낸 것이다.
도 1B는 랫의 전두엽 피질 및 해마내 NRI 서브유닛 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다. 단백질 추출물내 NRI 및 β-액틴 면역반응성에 대한 웨스턴 블롯 사진을 도시한다.
도 2A는 랫의 전두엽 피질 및 해마내 NR2A 서브유닛 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다. NR2A 및 β-액틴 면역반응성에 대한 웨스턴 블롯 사진을 도시한다.
도 2B는 랫의 전두엽 피질 및 해마내 NR2B 서브유닛 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다. NR2B 및 β-액틴 면역반응성에 대한 웨스턴 블롯 사진을 도시한다.
도 3A - 3D는 물 (A, B), FOS (C, D) 또는 GOS (E, F)의 경구 투여 후, 랫 해마에서의 BDNF (A, C, E) 및 NRI 서브유닛 (B, D, F) mRNA 발현을 보여주는 자동방사선 사진이다. 화살 표시는 발현 증가를 표시하며, 화살촉은 발현 감소를 의미한다. DG = 치상회 (dentate gyrus), CA1 및 CA3 = 해마의 아문의 뿔 서브필드 (Cornu Ammonis subfield). 기준자 (Scale bar) = 200 ㎛.
도 4A - 4D는 해마의 치상회 (DG)와 CA1 및 CA3 (Cornu Ammons) 서브필드에서의 BDNF, NR1, NR2A 및 NR2B mRNA 수준에 대한 FOS 및 GOS의 영향을 도시한 것이다.
도 5는 FOS (그룹 A), GOS (그룹 C) 및 위약 (그룹 B) 섭취 후, 건강한 성인에서의 코르티솔 분비에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 6A는 지질다당류 (LPS) 섭취 후, 물을 마신 마우스에서의 운동 활성에 대한 영향을 도시한 것이다.
도 6B는 운동 활성에 대한 LPS 영향을 GOS가 상쇄시킴을 도시한 것이다.
도 7은 LPS 처리 후 마우스에서 구술 묻는 행동 검사 (marble burying test)로 확인되는 자연적인 파기 및 묻기 행동에 대한 영향을 도시한 것이다.
도 8은 LPS 처리 후 마우스에서 불안 행동에 대한 영향을 도시한 것이다. 잠복기 (A) = 어두운 영역 (스트레스가 적음)에서 밝은 영역 (스트레스가 보다 높음)으로 이동하는데 걸리는 시간. 잠복기가 높을 수록 = 스트레스가 심하며/탐색 행동이 감소됨. 밝은 구획 체류 시간 (Time in light) (B) = 밝은 영역에서 머물렀던 시간. 시간이 길수록 = 불안감은 낮음.
도 9는 LPS 주사 후 24시간째에 마우스의 전두엽 피질내 사이토카인 수준에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 10은 LPS 주사 후 24시간째에 마우스의 혈장내 사이토카인 수준에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 11은 건강한 랫에서 인지 성능에 대한 BGOS 영향을 나타낸 것이다.
실시예 1
최종 제품 5.5g 당 하기 성분을 포함하며, '스틱-팩 (stick-pack)' 형태로 포장된 냉동-건조된 분말 조성물:
갈락토올리고당 (GOS) 혼합물
2.75g
락토스
1.40g
단당류 (글루코스, 갈락토스)
0.64g
건조 보조제
0.24g
회분
0.23g
수분
0.19g
단백질
0.05g
실시예 2
최종 제품 7.25g 당 하기 성분을 포함하는, 시럽 조성물:
갈락토올리고당 (GOS) 혼합물
2.75g
락토스
0.58g
단당류 (글루코스, 갈락토스)
1.69g
회분
0.23g
수분
1.95g
단백질
0.05g
실시예 3
중앙 뇌 유래
신경영양
인자 (
BDNF
) 및 N-
메틸
-D-
아스파르테이트
(
NMDA
) 수용체 서브유닛에 프리바이오틱 섭취가 미치는 영향에 대한 생체내 실험
재료 및 방법
프리바이오틱 투여
모든 랫 실험은 영국 내무성 가이드라인에 따라 허가를 받고 수행하였다. 수컷 스프라그 돌리 랫 (225-250g)에 물, FOS (프럭토올리고당) (4g/kg) 또는 GOS (갈락토올리고당 [Bimuno]) (4g/kg)을 5주간 매일 경구 투여 (위관 영양)에 의해 투여하였다 (n=8/그룹). 이러한 투여 계획은 이전 연구를 기초로 하였으며 (Anthony et al; Food Chem Toxicol.; 44 (6); 819-26 (2006)), 파일럿 데이타에서 이들 프리바이오틱의 최적 용량이 미생물총의 최대 증식을 제공하는 것으로 나타났다 (도시 안함). 마지막 위관 영양으로 제공한지 24시간 후에, 동물들을 모두 희생시키고, 몸의 혈액을 채혈하고, 뇌를 적출하였다. 혈액을 원심분리하여 혈장을 수득하고, 전두엽 피질과 해마를 회수한 뇌의 절반에서 잘랐다. 뇌 전체와 분리된 부위들을 드라이아이스 상의 이소펜탄에서 급속-냉동시켜, 사용하기 전까지 -80℃에서 혈장을 보관하였다.
BDNF 분석
모든 그룹들에서 유래된 피질과 해마 조직을 프로테아제 저해제 ('완전-미니', Roche)가 첨가된 RIPA (방사선 면역침전 분석) 완충제 (1:10 w/v, Sigma Aldrich, UK)에서 균질화하였다. 단백질 농도를 브래드포드 시약 (Sigma, UK)을 사용해 측정하였다. 단백질 추출물 샘플을 탈이온수에서 1:5 v/v로 희석한 다음 시판 BDNF ELISA 키트 (BDNF Emax immunoassay system, Promega UK)로 분석하였다.
웨스턴 블롯팅
프리바이오틱 그룹과 대조군으로부터 피질, 해마 또는 소뇌 (20g) 유래 단백질 추출물을 동일 농도로 사용하여 로딩 완충제 (50mM 1, 4-다이타오트레이톨 및 0.025% 브로모페놀 블루)와 혼합하고, 프리-캐스트 7.5% SDS/폴리아크릴아미드 겔 (Biorad,UK)에서 전기영동함으로써 분자량 마커 (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK)와 함께 분리한 다음 폴리비닐 다이플루오라이드 (PVDF) 막 (Immobilon-P, Millipore, Watford, UK)으로 전위-블롯팅하였다.
막을 0.1% Tween (PBST)이 함유된 PBS (포스페이트 완충화된 염수) 중의 5% (w/v) 탈지유로 45분간 블로킹한 다음, NMDAR 3가지 서브유닛 중 하나에 대한 1차 항체 (1:1000 희석) 및 β-액틴 항체 (Sigma-Aldrich, UK, 희석 1:50,000)가 포함된 인큐베이션 완충제 (PBST + 2% [w/v] milk) 중에서 실온에서 1시간 인큐베이션하였다: NR1 (AB9864, Millipore, UK), NR2A (AB1555, Millipore, UK) and NR2B (AB15362, Millipore, UK). 이후 막을 PBST 중에 10분간 3회 세척하고, 블로킹 완충제 중의 HRP(horseradish peroxidise)-연결된 2차 항체에서 30분간 인큐베이션하였다. 면역반응 밴드는 ECL-Plus 키트 (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK)를 이용한 화학발광시키고, 막을 X선 필름에 노출시켜 (Kodak BioMax AR film) 가시화하였다. 항체들 모두 예상된 분자량에서 단일 밴드를 나타내었다. 밴드의 최적 밀도 (OD)를 AlphaImager 3400으로 측정하고, 데이타를 인산화된: 총 NMDAR 서브유닛 또는 총 NMDAR 서브유닛 : β-액틴의 OD 비율로서 표시하였다.
인 시추 혼성화 조직화학 (ISHH)
냉동된 랫의 뇌 반구를 저온유지장치 상에서 관상으로 절단 (14 ㎛)하고, 해동물을 Superfrost-plus 슬라이드 (Fisher Scientific) 위에 놓고, -80℃에 보관하였다. 전두엽 피질이 함유된 절편을 기술 (Burnet et al; Mol. Cell. Neurosci.; 46; 167-75; (2011))된 바와 같이 전처리하였다.
BDNF (bases 883-927, NM001270630.1), NR1 (bases 746-780, NM008169.1), NR2A (bases 1642-1676, NM008170.2) 또는 NR2B (bases 1758-1792, NM010350.2)에 상보적인 상업적으로 합성한 (MWG, UK) 올리고데옥시리보뉴클레오티드를 확립된 ISHH 방법에 사용하였다 (Eastwood et al.; J. Psychopharmacol.; 21; 635-644; (2007)). 올리고데옥시리보뉴클레오티드 프로브는 말단 데옥시 뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 (Promega, UK)를 사용해 [35S]-dATP로 3'-말단 표지하였다. 프로브를 혼성화 완충제로 희석하고, 조직 절편 위에 (1x106 cpm/절편) 파이펫팅하고, 커버-슬버립을 덮은 다음 4 x SSC (saline sodium citrate)/50% 포름아미드에 적신 필터 페이퍼가 라이닝된 뚜껑이 달린 Perspex 트레이에서 34℃에서 >16시간 동안 인큐베이션하였다.
혼성화 후 세척으로는 하기를 포함한다: 커버-슬립을 제거하기 위한 실온에서의 2x SSC 세척; 0.5x SSC, 20분, 55℃; 0.5x SSC, 30분 (x2), 실온. 슬라이드를 ddH2O에서 헹구고, 건조한 다음, 7-28일간 14C-마이크로스케일로 X선 필름에 노출시켰다. 전두엽 피질 회색질의 깊이에 따른 평균 회색 밀도를 컴퓨터를 이용한 이미지 분석으로 각 mRNA에 대해 측정하고, 14C-마이크로스케일 표준을 사용하여 nCi/mg 조직으로 변환하였다.
HPLC 분석
피질 조직 (50mg)의 소형 조각들을 각각 빙랭한 메탄올 (1:10w/v)에서 균질화한 다음 13200 rpm으로 10분간 4℃에서 미세원심분리하였다. 상층액 (10㎕)을 Hewlett-Packard 1100 액체 크로마토그래피 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA)에 주입하고, 전술한 바와 같이 온라인, 프리-컬럼 유도체화를 수행하였다 (Grant et al; J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci.; 844; 278-282 (2006)). 간략하게는, 샘플 (10㎕)을 컬럼 분리하기 전, 5분간 동일 부피의 유도체화 시약 [메탄올 0.2ml 및 0.4M 소듐 보레이트 완충제 (pH=9) 0.8ml 중의, o-프탈다이알데하이드 (2 mg) 및 Boc-L-시스테인 (2 mg)]와 반응시켰다. 분리는, 30℃로 유지시킨 Zorbax Eclipse XDB-C18 컬럼 (4.6 x 150 mm, 5㎛)을 사용하여 언급 (Morikawa et al; J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl.; 757; 119-25 (2001))된 바와 유사한 분리 프로토콜에 따라 달성하였다. 이동상은 아세토니트릴 (A상) 및 100mM 소듐 아세테이트 완충제 pH=6 (B상)로 구성되며, 이는 1.4 ml/min으로 컬럼을 따라 펌핑된다. 하기 농도구배 시스템이 사용되었다 (min/% B): 0/91, 35/84, 65/84. 유도체화된 아미노산의 검출은 형광 검출 (방출: 443 nm; 여기 344nm)에 의한 것이었다. D-아미노산 및 L-아미노산 (Sigma Aldrich, UK)의 8 포인트 캘리브레이션 커브를 믿을 수 있는 표준물질 (0.5 - 1000 pmol)을 사용해 구축하고, 각 경우에 상관계수 >0.995으로 선형인 것으로 확인되었다.
데이타 분석
모든 데이타는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 나타내었다. 그룹 간의 통계적인 비교는 일원식 ANOVA로 수행한 다음, 사후 검증 분석 (Tukey HSD)을 수행하였다.
결과
대조군 랫 및 프리바이오틱 랫의 대소변 펠렛내 비피도박테리아
FOS-식이한 랫의 대소변 펠렛내 비피도박테리아의 수 (log10/g로 표시됨)는 대조군 보다 유의하게 증가된 (9.498 ± 0.025 vs 9.354 ± 0.055, p<0.05) 반면, GOS-식이 동물의 비피도박테리아 밀도는 대조군 (9.624 ± 0.05 vs 9.354 ± 0.055, p<0.01) 및 FOS-식이 랫 (9.624 ± 0.05 vs 9.498 ± 0.025, p<0.05) 둘다에 비해 유의하게 증가하였다.
랫 전두엽 피질 및 해마에서 BDNF 및 NR1에 대한 프리바이오틱의 효과
전두엽 피질 추출물내 BDNF 단백질 수준은 그룹들 간에 차이가 없었다 (도 1A). 그러나, FOS 투여 랫의 해마 추출물내 BDNF는 대조군과 GOS 식이 동물 보다 유의하게 높았다. 웨스턴 블롯을 통해, GOS-식이 랫은 대조군 및 FOS 동물에 비해 전두엽 피질에서의 NR1 면역반응성 수준이 유의하게 높은 것으로 밝혀졌다 (도 1B). 그러나, 해마 분석에서는, GOS 동물이 대조군에 비해 증가되는 추세가 관찰되었지만 (p=0.055), FOS 랫이 다른 그룹들에 비해 NR1 서브유닛을 유의하게 많이 함유한 것으로 확인되었다.
랫 전두엽 피질 및 해마에서 NR2A 및 NR2B에 대한 프리바이오틱의 효과
웨스턴 블롯에서, GOS-식이 동물의 피질이 아닌 해마 추출물에는 다른 2종의 그룹들에 비해 NR2A 면역반응성이 유의하게 높게 함유된 것으로 확인되었다 (도 2). 전두엽 피질과 해마에서의 NR2B 수준은 프리바이오틱 식이에 영향을 받지 않았다.
해마에서 BDNF 및 NR 서브유닛 mRNA에 대한 프리바이오틱의 효과
프리바이오틱 투여는, 대조군에 비해, 해마의 치상회내 BDNF (도 3A, C, E 및 도 4A) 및 NR1 (도 3B, D, F) mRNA의 농도를 증가시켰다. GOS-식이 랫의 CA3 서브필드내 BDNF mRNA 감소도 관찰되었다 (도 3C). 밀도 측정을 통해, 프리바이오틱 랫의 치상회내 BDNF 및 NR1 발현의 유의한 증가가 검증되었다 (도 4A, B). GOS 투여로, 대조군 및 FOS-식이 동물에 비해, 치상회 및 CA1 서브필드에서 NR2A mRNA (도 4C)가 증가되었지만, NR2B (도 4D) mRNA는 그렇지 않았다.
프리바이오틱 투여 후 대소변, 혈장 및 뇌의 아미노산 농도
본 실험에서는, 장 박테리아의 증가가 장 및 순환계내 D-아미노산의 양 증가에 의해 중추계의 D-알라닌 농도를 증가시키는 지를 테스트하였다. GOS 식이 랫의 대소변 펠렛내 유리형 D-알라닌의 농도는 대조군 및 FOS 동물 보다 유의하게 높았으며, FOS 투여시는 이 D-아미노산의 농도는 중간 수준이었다 (표 1). 프리바이오틱 또는 GOS는 단독으로 D-세린 및 글루타메이트 등의 다른 아미노산들을 증가시켰다. 혈장내 D-알라닌 농도는 대조군 동물에 비해 GOS-식이 동물에서 유의하게 높았으며 (표 1), FOS-식이 랫에서는 유의하진 않지만 (p=0.086) 약간의 증가가 관찰되었다. 프리바이오틱 투여가 다른 순환성 아미노산의 농도는 변형시키지 않았다 (표 1). GOS 식이 랫은 대조군에 비해 전두엽 피질내 D-세린 농도가 현저하게 높았지만 (표 2), 프리바이오틱 식이 후 피질부와 해마 둘다에서의 다른 모든 아미노산들의 수준은 바뀌지 않았다. 피질부 D-세린과 NR1 단백질 농도 간의 전체적인 유의한 상관 관계가 있었다 (Pearson's r= 0.684, p=0.01). 개별 그룹 분석을 통해, 이러한 상관 관계는 GOS 식이 후에만 유의한 것으로 밝혀졌다 (GOS: r = 0.96, p=0.04; FOS: r= 0.68, p=0.32; 물: r= 0.01, p=0.989).
표 1 물 또는 프리바이오틱의 반복 경구 투여 후 랫 대소변 펠렛 및 혈장내 아미노산 농도. * 물 대비 p<0.05; + FOS 대비 p<0.05
표 2 물 또는 프리바이오틱의 반복 경구 투여 후 랫 피질부 및 해마내 아미노산 농도. * 물 대비 p<0.05.
고찰
본 발명자들은, 1) BDNF mRNA가 FOS 및 GOD 식이 랫들의 치상회에서 증가하였지만, 해마내 BDNF 수준은 FOS 식이 랫이 GOS 식이 랫 및 대조군 동물에서 보다 더 높으며; 2) GOS 식이 랫의 전두엽 피질와 프리바이오틱-식이 동물의 해마에서 NR1 단백질이 증가되었으며; 3) GOS 식이 랫의 해마내 NR2A 단백질 및 코팅 mRNA 수준이 다른 그룹들에 비해 더 높다는 것을 관찰하였다. 이러한 효과 패턴을 기초로, GOS의 효능은 프리바이오틱 특성에 기반한 것이 아니라 오히려 GOS 혼합물내 당의 화학적 구조와 연관되어 있음이 명확해진다.
프리바이오틱은 랫에서 해마 BDNF를 증가시킨다
FOS 식이 랫에서 BDNF 및 코딩된 단백질의 발현 증가는 비피도박테리움 프로바이오틱의 효과 (Bercik et al; Neurogastroenterol Motil.; 23; 1132-9 (2011b); O'Sullivan et al; Benef Microbes; 2(3); 199-207 (2011)) 및 항미생물제를 이용한 이들 종의 선택적인 증식 (Bercik et al; Gastroenterology; 141; 599-609 (2011a))과 일치한다. 즉, FOS 투여는 비피도박테리움 브레이브 (B. breve), 비피도박테리움 롱검 (B. longum) 및/또는 유사한 정신작용성 균주 (psychotropic strain)들의 증대 및 군집형성을 유도할 수 있으며, GOS 식이 랫에 비해 비피도막테리아 밀도가 전체적으로 적절히 증가한다 (결과 참조). 이러한 관찰 결과에 비추어, GOS가 해마 BDNF 단백질 농도를 변형시키지 않으며, 더욱이 FOS 보다 높은 수준으로 변형시키지 않는다는 것은 놀라운 일이었다. 본 발명자들은, GOS 식이가 해마의 치상회 및 CA3 영역내 BDNF mRNA에 대측성 변화 (reciprocal change)를 유도하는 것으로 확인하였다. 치상회내 BDNF 유전자 발현 증가는 항우울 작용과 연관되어 있다 (Kerman, I.A.; Am. J. Psychiatry; 169; 1137-40 (2012)). GOS 투여 후 비슷한 BDNF mRNA 증가는 따라서 장 박테리아의 잠재적인 항우울/불안완화 특성과 일치한다 (Bercik et al, 2011a).
GOS 투여는 랫 피질내 NR1 서브유닛을 증가시킨다
대조군 및 FOS 동물 대비 GOS 식이 랫에서의 NR1 단백질 증가는 항우울제, 플루옥세틴, 세로토닌 흡수 저해제의 효능과 일치하거나 유사하다. 최근 임상 연구 결과에서는, NMDAR 차단이 항우울 효과를 가지는 것으로 시사되었다 (Autry et al; Nature; 475;91-5; (2011)). 이 데이타로부터, 피질 NR1 서브유닛의 증가에 비피도박테리아의 수배 증가가 필요하며, 이는 NR2A 및 NR2B 서브유닛의 수준 변화없이 발생한다는 것이 명확해진다.
전체적으로, 랫에 GOS의 투여가 FOS 보다 NMDAR 서브유닛에 보다 강력한 효과를 나타내는 것으로 드러났다. 즉, GOS는 피질 및 해마에서 NR1 단백질 및/또는 mRNA, 그리고 해마에서 NR2A를 증가시키는 반면, FOS는 해마에서 NR1을 증가시킬 뿐이었다.
뇌 건강 관련성
전반적으로, 본 발명자들의 연구 결과는 신경정신 질환 및 노화에서 인지 기능 장애 및 정서 장애를 예방 및/또는 치료하는데 일부 관련성을 가진다. 예를 들어, 정신분열증을 앓고 있는 환자는, NMDAR이 필수적으로 참여하는 기억 작동 등의 집행 기능에 치료-내성 결함을 보인다 (Coyle. J.T.; Schizophr. Bull.; 38; 920-6; (2012)). 따라서, GOS에 의한 비피도박테리아 및 락토바실러스 증대는 현행 약리학적 및 정신적인 치료를 보조하기 위한 중요한 보조 전략이다. 아울러, NMDAR 프리컨디셔닝이 신경보호 효과를 가지기 때문에, 정상적인 노화기의 인지 기능 저하가 GOS의 '예방적' 흡수에 의해 예방되거나 또는 방지될 수 있다 (Sorriano et al; J. Neurosci.; 26; 4509-18; (2006)).
실시예 4 - 인간 실험
45명의 건강한 자원자에게 2종의 프리바이오틱 중 한종을 3주간 제공하였다 (프럭토올리고당 [FOS] (그룹 A) 또는 갈락토올리고당 [GOS] (그룹 C) 또는 위약 (그룹 B) (말토덱스트린)). 처리 전과 후에 기상 타액성 코르티솔을 샘플링하였다. 처리 마지막날, 참가자들은 컴퓨터 태스크 배터리를 완료하여, 감정적으로 두드러진 정보 프로세싱을 분석하였다 (the Emotional Test Battery, ETB; Harmer et al; Am. J. Psychiatry; 161; 1256-1263; (2004)).
기상 타액성 코르티솔 반응은 양 그룹들 간에 베이스라인에서 현저한 차이가 없었지만, 위약 및 FOS에 비해 GOS 처리 후 현저하게 감소되었다 (반복 측정 ANOVA에서 처리 그룹 x 샘플 수집 일 x 샘플링 시간대 간에 현저한 상호작용 [F(8,164)=1.20,p=.05]). 행태 데이타 분석을 통해, 위약 처리 대비 GOS 투여 후 주의적 경계를 음성 대 양성 정보까지 감소시키는 것으로 확인되었다 (그룹 x 정서 (emotion) x 마스킹 컨디션 (masking condition), [F(2,41)=3.14, p=.05). FOS 처리 그룹은 탐침 과제 (dot-probe task)에서 위약과 다르게 수행하지 않았다. 나머지 ETB 과제에서 프리바이오틱 처리는 유의한 효과가 없었다.
본 실험에서, GOS 섭취가 건강한 자원자에서 코르티솔 분비를 낮추는 것으로 나타났다. 아울러, GOS는 주의적 경계에 의해 측정시 양성 대 음성 정보의 프로세싱을 변형시키는 것으로 나타났으며, 이는 불안 및 이의 불안 완화에 의한 조정에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다 (예, Browning et al; J. Psychopharmacol.; 21; 684-690; Murphy et al.; Int. J. Neuropsychopharmacol.; 12; 169-179; (2008)).
실시예 5
마우스에서
지질다당류
(
LPS
) 유발성 병적 행동, 포스트 병적 불안 및 사이토카인 수준 변형에 대한 갈락토올리고당 혼합물의 효능.
재료 및 방법
동물, 프리바이오틱 투여 및 LPS 주사
모든 실험은 영국 내무성 동물 (과학 절차) 법 (1986)에 준하여 내무성 가이드라인 하에 수행되었다. 수컷 CD1 마우스 (25-30g, 6-8주령, Harlan Orlac, UK)를 케이지 (플렉시글라스 케이지, 33x15x13 cms, LxWxH) 당 3마리씩, 표준 통제 실험 조건 하에 유지시켰다 (명야 사이클 12시간, 아침 7시에 조명을 킴, 21+/-1℃, 습도 50+/-5%). 동물 시설에 4-5일 적응시킨 후, 마우스에게 표준 마우스 식이를 자유롭게 제공하였고, 3주간 음용수로서 이후 BGOS로 지칭되는 Clasado Ltd. (UK) 사의 Bimuno로 시판되는 1.3% w/v 갈락토올리고당 혼합물로 된 프리바이오틱 용액 또는 물을 제공하였다 (체중-매치, 슈도-랜덤 양상). 파일롯 실험에서 이 BGOS 투여 용법이 비피도박테리아 및 락토바실러스를 마우스 장내에서 최적으로 증가시킨다는 것을 검증하였다 (Clasado Ltd, UK). 그룹 간 오염 가능성을 방지하기 위해, 2 식이 그룹들은 서로 분리하여 유지시켰다. 3주 후, 동물들 모두에는 물만 섭취시킨 후, 12시간 후 LPS 주사 및 행동 검사를 실시하였다. 식염수 (0.9%) 중의 LPS (0.75mg/Kg) 또는 식염수 단독의 1회 주사는 행동 검사하기 4시간 전에 복막내 주사에 의해 마우스에 투여하였다. 그룹 4종 (n=15 마우스/그룹, 케이지 5개/처리)을 검사하였다: 1) 물-식이/식염수 주사; 2) 물-식이/LPS 주사; 3) BGOS-식이/식염수 주사; 및 4) BGOS-식이/LPS 주사. 이 실험을 반복하여, 분석을 위해 검사 그룹 당 마우스 총 30마리를 제공하였다.
운동 활성 (LMA)
운동 활성은 LPS 처리에 의해 감소되므로 (Skelly et al., (2013) PLOS One8:e69123), 이를 병적 행동의 척도로서 사용하였다. 이 검사는 LPS 또는 식염수 주사 후 4시간째에 수행하였다. 세트는 투명한 플렉시글라스 탑으로 덮여있으며 얇은 톱밥 베딩 층이 들어 있는 투명한 플렉시글라스 박스 (48x27x21cms, LxWxH, Photo Beam Activity Hardware and Software, Open Field San Diego Instruments)로 확립하였다. 박스의 밝기는 약 60 lux였다. 각 동물은 박스의 코너에 천천히 넣은 후, 세트를 2시간 자유롭게 탐사하게 하였다. 운동 활성은 박스를 투과하는 포토-빔을 사용하여 기록하였으며, 시간 경과에 따른 동물에 의해 행해진 빔 파단 (break beam) 수로서 표현하였다. 검사 종료시 실험자는 대소변 펠렛의 수를 측정하고, 동물을 자신의 케이지로 돌려보내 다음 행동 검사 전까지 휴식을 취하게 하였다.
구슬 묻기 (Marble burying)
이 검사는, 스트레스 상황에서 마우스가 물건을 파묻는 선천적인 행동을 토대로, 불안 완화제 및 항우울제를 스크리닝하고, 불안 및 강박 장애 행동을 분석하는데 사용되며; 이는 기존에 개시된 바와 같이 수행하였다 (Deacon R.M.; Nat. Protoc.; (2006); 1 (1); 122-124., Nicolas et al.; Eur.J. Pharmacol.; (2006); 547; 106-115). LPS 처리 및 관련 LPS-유발성 병적 행동은 마우스가 묻는 구슬의 수적 감소를 유발한다 (Njung'e & Handley; Pharmacol. Biochem. Behav.; (1991); 38 (1); 63-67). 구슬 묻기는 LPS/식염수 주사 후 7시간째에 수행하였다. 구슬 20개를 투명한 플라스틱 케이지(44x28x12 cms, LxWxH)내 5 cm 톱밥 베딩 위에 케이지 모서리에서 2 cm 떨어져, 구슬 간에 2 cm 간격으로 4개씩 놓인 5열 배치로 두었다. 테스트는 정상 룸 조명 (바닥에서 1 m 높이에, 약 100 lux) 하에 기존에 개시된 바 (Jacobson, L. et al.; Pharmacol. Biochem. Behav.; (2007); 15 (4); 619-626)와 같이, (Deacon, R., 2006)에서 권고된 바에 따라 수행하였다. 각 동물을 구슬과 함께 케이지에 천천히 넣고, 30분 후 표면의 적어도 2/3가 묻힌 구슬의 수를 측정하였다.
명-야 박스 (Light-dark box)
이 검사는 또한 새로운 것에 대한 주목과 밝은 개방된 영역에 대한 두려움 간에 직면한 마우스 갈등을 토대로 불안 행동을 분석하기 위해 사용된다 (Bourin, M. and Hascoet, M.; Eur. J. Pharmacol. (2003); 463 (1-3); 55-65; O'Leary, T.P. et al; J. Neuroscience Methods; (2012); 203; 315-324. doi : S0165-0270 (11) 00594-2l). 불안감이 적은 마우스는 두려움을 느끼는 영역, 즉 밝은 영역에서 시간을 더 많이 보내며; 불안감이 더 높은 마우스는 안전한 어두운 영역에서 시간을 더 많이 보낸다. LPS 처리는 이 검사에서 불안 행동을 증가시키는 것으로 입증되어 있다 (Bassi et al; Basic Clin. Pharmacol. Toxicol.; (2012); 110 (4); 359-369). 본 검사는 LPS/식염수 주사 후 24시간째에 수행하였다.
세트는, 소형 블랙 구획 (21x16x16 cms, LxWxH, 밝은 구획으로 가기 위한 작은 개구부가 있음, 3x2.7cms, WxH)과 이보다 큰 밝은 구획 (46.5x21x21cms, LxWxH)으로 구성된 2개의 채색된 우드 구획으로 설정되었다. 검사는 박스의 밝은 구획 안에서 50 lux의 약간 어두운 밝기에서 수행하였으며, 기존에 개시된 바와 같이 수행하였다 (Strekalova T. et al.; Neuropsychopharmacology; (2004); 29; 2007-2017). 각 동물은 명-야 박스의 어두운 영역에 천천히 넣고, 5분간 박스 전체를 탐사하도록 자유롭게 두었다. 어두운 구획을 떠나기까지 머무르는 잠재기, 어두운 구획과 밝은 구획을 이동하는 횟수 및 밝은 구획에서 체류하는 시간을 측정하였다. 임의의 구획에 들어가는 기준은 4발 모두 입장하였을 때로 하였다. 마우스는 본 검사 종료시 케이지 메이트와 함께 자신의 케이지로 돌려보내었다. 박스는, 냄새 단서를 제거하기 위해, 알코올 향이 과다 잔류하지 않게 하면서 각 동물 사이에 10% 알코올에 약간 침지시킨 티슈로 청소하였다. 룸에 백그라운드 노이즈는 없었으며, 실험자는 라이브 기록 (live scoring)을 위해 룸에 머물렀다. 동물이 밝은 구획에 들어가는데 걸리는 잠재기가 더 길고, 구획을 이동하는 횟수가 적고, 밝은 구획에 머무르는 시간이 짧으면, 이 동물은 더 불안하고, 즉 LPS 주사에 의해 영향을 받는 것으로 간주된다.
조직 채집
동물은 행동 검사한지 3시간 후 12-1p.m. 사이에 희생시켰다. 전체 뇌를 즉시 회수하고, 드라이아이스 상의 차가운 이소펜탄 (Sigma-Aldrich, UK)에서 급속 동결시키고 향후 분자 분석할 때까지 -80℃에 보관하였다. 몸통의 혈액을 포타슘 EDTA (에틸렌 다이아민 테트라 아세트산) 튜브에 채혈하여, 5000rpm으로 15분간 스핀 다운하였다. 혈장을 분리하여, 향후 코르티코스테론 분석을 위해 -80℃에 보관하였다. 실험 전기간 동안 각 케이지에서 대소변 펠렛을 취하여 PBS (포스페이트 완충화된 염수) 중의 70% 글리세롤에 넣어, 향후 박테리아 계수하기 위해 -20℃에 보관하였다.
데이타 분석
데이타는 SPSS 소프트웨어 (버전 19)를 이용하여 분석하였다. 데이타 정규성 (data normality)은 Kolmogorov-Smirnov 검사를 이용해 검사하였다. 운동 호라성은 2원식 ANOVA로 분석하고, 그외 모든 데이타는 일원식 ANOVA (또는 비모수 데이타의 경우 Kruskal-Wallis)로 분석한 후, 터키 사후 검정을 수행하였다. 모든 데이타는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표시하고, 통계적 유의성의 역치는 p<0.05로 정하였다.
결과
즉각적인 LPS-유발성 병적 행동에 대한 BGOS 효과: 운동 활성 및 구슬 묻기
물-식이 동물은 LPS 주사 후 식염수 그룹과 비교해 낮은 운동 활성을 나타내었다 (도 6A, 시간 영향, F(5,260)=142.12, p<0.0001; LPS 주사 효과 (F(1,52)=3.61, p=0.063; 상호작용 시간 (interaction time) x LPS 주사 F(5,260)=5.12, p<0.001). 사후 검정을 통해, 물-LPS 동물은 30분 및 40분 시간대에 이의 식염수 카운터파트 보다 현저하게 짧은 거리를 이동한 것으로 나타났다 (둘다 p<0.05). BGOS는 시간 영향이 있었지만 (F(5,260)=113.01, p<0.0001), LPS 주사 효과 (F(1,52)=1.12, p=0.3)와 상호작용 시간 x LPS 주사 효과(F(5,260)=0.12, p=0.99)가 없으므로, 운동 활성에 대한 LPS 효과를 상쇄시켰다 (도 6B). BGOS는 물 식염수 그룹과 비교하여 식염수 동물에서 운동 활성에 어떠한 차이도 유도하지 않았다.
구술 묻는 행동 검사 (도 7)에서, LPS는 마우스의 행동에 유의한 영향을 미쳤으며 (H(df=3)=13.79, p<0.01), 물 (p<0.05)-식이 동물과 BGOS (p<0.05)-식이 동물은 LPS 주사 시 이의 식염수를 주사한 카운터파트와 비교해 파묻은 구슬의 수가 적었으므로, BGOS에 의해 반전되진 않았다. BGOS는 물/식염수 그룹과 비교하여 식염수 동물에서 묻은 구슬의 갯수에 어떠한 차이도 유도하지 않았다.
LPS-유발성 불안 행동에 대한 BGOS의 효과: 명/야 박스
LPS는 물-식이 동물에 불안 행동을 증가시켰다 (도 8). 밝은 구획으로 가기까지의 잠재기 (도 8A, H(df=3)=12.17, p<0.01) 및 밝은 구획에 머무르는 시간 (도 8B, F(3,106)=4.71, p<0.01)으로 분석한 바와 같이, 이러한 효과는 BGOS에 의해 상쇄되었다. 실제, 사후 검정에서는, 물-LPS 동물이 이의 식염수 카운터파트 보다 밝은 구획으로 가기까지의 잠재기가 유의하게 2배 높게 나타났으며 (p<0.01), 식염수- 및 BGOS-LPS 동물 둘다에 비해서도 그러한 것으로 나타났다 (둘다 p<0.05). 또한, 물-LPS 동물은 모든 다른 그룹들에 비해 밝은 구획에서 머무르는 시간이 유의하게 짧았다 (p<0.05 물-LPS vs. 모든 그룹들). 그러나, 밝은 구획과 어두운 구획 간을 이동하는 횟수에는 그룹들 간에 통계적인 차이가 없었다 (도 3C, F(3,110)=1.7, p=0.17). BGOS는 단독으로는 대조군 마우스, 즉 식염수를 섭취한 마우스에서 물-식염수 동물과 비교하여, 어떠한 파라미터들에서도, 어떠한 차이도 유도하지 않았다.
LPS
투여 24시간 후 면역 파라미터들에 대한
BGOS
효과: 전두엽 피질 및
혈장내
사이토카인 수준
전두엽 피질에서, LPS는 BGOS가 아닌 물 식이 동물 (도 9)에서 TNF-α, IL-1β 및 IL-6에 대해 변화를 유발하였지만, IL-10에 대해서는 그렇지 않았다. 사후 분석을 통해, 물/LPS 동물은 그외 모든 그룹들과 비교해 TNF-α가 높게 나타났으며 (p<0.05), IL-1β 상승 (p<0.01 vs. 물 식염수 및 vs. BGOS 식염수, p<0.05 vs. BGOS LPS) 및 IL-6 상승 (p<0.05 vs. 물 식염수)을 보인 것으로 확인되었다. 즉, BGOS를 식이하고, 식염수 또는 LPS를 주사받은 동물 그룹 둘다, 사이토카인 수준이 이의 대조군인 물 식염수 카운터파트와 유사하였다.
혈장의 경우, LPS는 TNF-α에 대해 물 그룹에서 유의한 차이를 유발하였지만 BGOS 식이 동물에서는 그렇지 않았으며 (도 10), IL-6, IL-10 및 IL-1β에 대해서는 그룹들 간에 전체적으로 통계적인 차이가 없었고, 다만 IL-1β의 경우, LPS가 식염수 그룹에 비해 물 그룹의 동물에서 유의하진 않지만 2배 높게 유도하였다.
고찰
현 연구는 마우스에서 LPS-유발성 병적 행동, 불안 및 사이토카인 발현에 대해 프리바이오틱 (BGOS) 섭취가 미치는 영향을 조사하였으며, BGOS (Bimuno)가 면역계를 통해 뇌 기능에 작용한다는 가정을 토대로 하였다. 본 발명의 주요한 2가지 발견 사실은, 1) BGOS 식이 마우스는 LPS 1회 주사 후 대조군과 비교하여 운동 활성 (LMA) 결함 및 불안 증상을 나타내지 않았으며; 2) 혈장 (과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF); 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 2 (CCL2); IFNγ에 의해 유발되는 모노카인, 케모카인 (C-X-C 모티프) 리간드 9 (MIG)) 및 뇌 (TNFa)에서, LPS-유발성 전염증성 매개인자의 발현이 BGOS의 섭취에 의해 억제되었다는 것이다. 요컨대, 본 데이타는, BGOS (Bimuno)가 뇌 건강 유지에 중요한 역할을 하며, 면역 챌런지에 대한 반응 변형이 이러한 작용을 토대가 될 수 있다는, 현재의 인식을 뒷받침해준다.
실시예 6
건강한 랫에서 인지 성능에 대한 BGOS 효과
재료 및 방법
정상적인 스프라그 돌리 랫에게 물 또는 1.3% w/v BGOS 혼합물로 된 프리바이오틱 용액을 3주간 제공한 다음, 표준 프로토콜을 사용해 ASST (attentional set-shifting task)로 검사하였다 (Bissonette, G.B. et al; Behavioural Brain Research; (2013); 250; 91-101).
결과
도 11은, 3주간 BGOS를 복용한 랫이 플렉서블 학습 (flexible learning)의 척도인 ASST의 외부-차원 (ED: extra-dimensional) 요소에서 개선된 성능을 나타내었음을 보여준다. 내부-차원 단계 (ID/ED-shift) 만큼 어려움없이 ED 요소를 실행하는 것은 노년층에서 약화되는 파라미터인 인지적 유연성 증가를 의미한다. 도 11에서, #p<0.05는 대조군 ID와 비교한 것이고, * p<0.05는 대조군 ED와 비교한 것이다.
결론
BGOS를 섭취한 랫은 정신의학적 장애 및 노화시 흔히 약화되는 의학적 전두엽 피질에 의존하는 임무에 대해 개선된 인지 성능을 보인다.
Claims (14)
- 신경정신 질환 또는 노화시 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 갈락토올리고당 조성물로서,
이당류 Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; 삼당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; 사당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc 및 오당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc를 포함하는 갈락토올리고당 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 인지 기능 장애가 노화, 치매 또는 정신분열증으로 인한 인지 기능 저하 또는 인지 장애인, 갈락토올리고당 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 신경정신 질환이 우울 장애 또는 불안 장애인, 갈락토올리고당 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 산제, 정제, 캡슐제, 시럽제와 같은 액체 제형 또는 소프트 패스틸 (soft pastille) 형태인, 갈락토올리고당 조성물.
- 제4항에 있어서, 산제 형태인 경우, 분말 조성물 1.65g - 20g에 갈락토올리고당 1.35g - 9.6g을 포함하며, 바람직하게는 분말 조성물 2.5g - 10g에 갈락토올리고당 1.96g - 4.9g을 포함하며, 가장 바람직하게는 분말 조성물 3.0g - 5.5g에 갈락토올리고당 2.7g - 2.75g을 포함하는, 갈락토올리고당 조성물.
- 제4항에 있어서, 시럽제 형태인 경우, 시럽 조성물 2.1g - 25.29g에 갈락토올리고당 1.35g - 9.6g을 포함하며, 바람직하게는 시럽 조성물 3.0g - 12.9g에 갈락토올리고당 1.96g - 4.9g을 포함하며, 가장 바람직하게는 시럽 조성물 4.1g - 7.25g에 갈락토올리고당 2.7g - 2.75g을 포함하는, 갈락토올리고당 조성물.
- 신경정신 질환 또는 노화시 발생하는 인지 기능 장애 및/또는 정서 장애의 예방 또는 치료 방법으로서,
이당류 Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; 삼당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; 사당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc 및 오당류 Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc를 포함하는 갈락토올리고당 조성물을 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제7항에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 갈락토올리고당 조성물의 유효량이 매일 1회 투여로서 투여되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 갈락토올리고당 조성물의 유효량이 4 - 12시간 간격으로, 바람직하게는 6 - 10시간 간격으로, 가장 바람직하게는 8시간 간격으로 매일 2회 투여되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물이 산제, 정제, 캡슐제, 시럽 제형과 같은 액체 또는 소프트 패스틸 형태인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 조성물이, 분말 조성물 1.65g - 20g에 갈락토올리고당 1.35g - 9.6g, 바람직하게는 분말 조성물 2.5g - 10g에 갈락토올리고당 1.96g - 4.9g, 가장 바람직하게는 분말 조성물 3.0g - 5.5g에 갈락토올리고당 2.7g - 2.75g을 포함하는 산제 형태인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 조성물이, 시럽 조성물 2.1g - 25.29g에 갈락토올리고당 1.35g - 9.6g, 바람직하게는 시럽 조성물 3.0g - 12.9g에 갈락토올리고당 1.96g - 4.9g, 가장 바람직하게는 시럽 조성물 4.1g - 7.25g에 갈락토올리고당 2.7g - 2.75g을 포함하는 시럽제 형태인, 방법.
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