KR20210027377A - 프로그래뉼린을 포함하는 융합 단백질 - Google Patents

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KR20210027377A
KR20210027377A KR1020217001552A KR20217001552A KR20210027377A KR 20210027377 A KR20210027377 A KR 20210027377A KR 1020217001552 A KR1020217001552 A KR 1020217001552A KR 20217001552 A KR20217001552 A KR 20217001552A KR 20210027377 A KR20210027377 A KR 20210027377A
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길버트 디 파올로
토드 피. 로건
캐서린 엠. 먼로
안키타 스리바스타바
베티나 반 렝게리치
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데날리 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 발명은 프로그래뉼린 및 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 또한, 본 발명은 프로그래뉼린 관련 장애[예를 들어, 전두측두엽성 치매(FTD)와 같은 신경퇴행성 질환]를 치료하기 위해 상기 단백질을 사용하는 방법도 제공한다.

Description

프로그래뉼린을 포함하는 융합 단백질
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/686,579호 및 2018년 10월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/746,338호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 모든 목적을 위해서 그 전체가 참고로 포함된다.
본 출원은 프로그래뉼린을 포함하는 융합 단백질에 관한 것이다.
배경
전두측두엽성 치매(frontotemporal dementia, FTD)는 모든 치매 환자의 5% 내지 10% 및 65세 전에 치매가 발병된 환자의 10% 내지 20%를 차지하는 진행성 신경퇴행성 장애이다(Rademakers et al., Nat Rev Neurol . 8(8): 423-34, 2012). FTD에는 여러 유전자가 연관되어 있지만, FTD에서 가장 자주 돌연변이되는 유전자 중 하나는 인간 염색체 17q21에 매핑되고 시스테인-풍부 단백질인 프로그래뉼린(progranulin, PGRN)[프로에피텔린(proepithelin) 및 아크로그라닌 (acrogranin)이라고도 알려져 있음]을 암호화하는 GRN이다. GRN의 고침투성 돌연변이는 가족형 FTD의 상염색체 우성 형태의 원인으로서 2006년에 처음 보고되었다[Baker et al., Nature. 442(7105): 916-9, 2006; Cruts et al., Nature. 2006 Aug 24; 442(7105): 920-4; Gass et al., Hum Mol Genet. 15(20): 2988-3001, 2006]. 최근 평가는 GRN 돌연변이가 양성 가족력을 가진 FTD 환자의 5 내지 20% 및 산발성 사례의 1% 내지 5%를 차지한다고 암시한다(Rademakers et al., 상기 문헌 참조).
본 명세서에는 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질, 및 프로그래뉼린 관련 장애(예컨대, 전두측두엽성 치매(FTD)와 같은 신경퇴행성 질환)를 치료하기 위한 상기 융합 단백질의 사용 방법이 제공된다.
본 개시내용의 일 측면은 (a) TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체; 및 (b) 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 치료법에 사용된다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 신경퇴행성 질환의 치료에 사용된다.
본 개시내용의 다른 측면은 (a) Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 포함한다. 본 측면의 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 (i) 가변 도메인을 포함하지 않고, (ii) 힌지(hinge) 또는 부분 힌지 영역을 포함하고, 및/또는 (iii) 상기 Fc 폴리펩타이드가 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하도록 변형을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 단일 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체; (b) 상기 (a)의 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (c) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질이 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는다. 상기 단백질은 정확히 하나의 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
상기 측면의 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212의 아미노산 서열과 90% 초과의 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커(linker)에 의해 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 1 내지 50개, 1 내지 25개, 1 내지 20개, 또는 1 내지 10개의 아미노산 길이이다. 예를 들어, 상기 폴리펩타이드 링커는 3개 내지 50개, 3 내지 25개, 5 내지 50개, 5 내지 25개, 5 내지 20개, 또는 10 내지 25개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 유연한 폴리펩타이드 링커이다. 상기 유연한 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커, 예를 들어 G4S(서열번호 277) 또는(G4S)2(서열번호 276)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단은 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는 단백질이 제공된다.
상기 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 및 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 각각 서열번호 212의 아미노산 서열과 90% 초과 또는 적어도 95% 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 및 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 각각 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 1 내지 50개, 1 내지 25개, 1 내지 20개, 또는 1 내지 10개 아미노산 길이이다. 예를 들어, 상기 폴리펩타이드 링커는 3 내지 50개, 3 내지 25개, 5 내지 50개, 5 내지 25개, 5 내지 20개, 또는 10 내지 25개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 유연한 폴리펩타이드 링커이다. 상기 유연한 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커, 예를 들어 G4S(서열번호 277) 또는(G4S)2(서열번호 276)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단에 연결된다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결된다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결된다.
전술한 두 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이고, 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 각각 이종이량체화를 촉진하는 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 이량체는 Fc 이종이량체이다.
전술한 두 측면의 일부 실시형태에서, EU 넘버링(numbering)에 따라 상기 Fc 폴리펩타이드 중 하나는 T366W 치환을 갖고 다른 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 함유하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 함유한다.
상기 제1 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 261의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 제2 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
전술한 두 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 함유하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 함유한다.
상기 제1 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 267의 서열을 포함한다.
상기 제2 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 천연 FcRn 결합 부위를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 이펙터(effector) 기능을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 감소시키는 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 이펙터 기능을 감소시키는 변형은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 Ala 및 위치 235에 Ala의 치환이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장시키는 천연 Fc 서열에 상대적인 아미노산 변화를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 아미노산 변화는 EU 넘버링에 따른 위치 428에 Leu 및 위치 434에 Ser의 치환을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 아미노산 변화는 EU 넘버링에 따른 위치 434에 Ser 또는 Ala의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 트랜스페린 수용체의 정점 도메인 (apical domain)에 결합한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 2개의 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개의 위치에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 위치 380, 391, 392 및 415를 포함하는 위치에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 위치 414, 424 및 426을 포함하는 위치에 1개, 2개 또는 3개의 치환을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 위치 388에 Trp를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 위치 421에 방향족 아미노산을 포함한다(예를 들어, 위치 421에 Trp 또는 Phe).
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 하기 위치로부터 선택되는 적어도 하나의 위치를 포함한다: 위치 380은 Trp, Leu 또는 Glu이고; 위치 384는 Tyr 또는 Phe이고; 위치 386은 Thr이고; 위치 387은 Glu이고; 위치 388은 Trp이고; 위치 389는 Ser, Ala, Val 또는 Asn이고; 위치 390은 Ser 또는 Asn이고; 위치 413은 Thr 또는 Ser이고; 위치 415는 Glu 또는 Ser이고; 위치 416은 Glu이고; 위치 421은 Phe이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 하기 중에서 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 위치를 포함한다: 위치 380은 Trp, Leu 또는 Glu이고; 위치 384는 Tyr 또는 Phe이고; 위치 386은 Thr이고; 위치 387은 Glu이고; 위치 388은 Trp이고; 위치 389는 Ser, Ala, Val 또는 Asn이고; 위치 390은 Ser 또는 Asn이고; 위치 413은 Thr 또는 Ser이고; 위치 415는 Glu 또는 Ser이고; 위치 416은 Glu이고; 위치 421은 Phe이다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 하기와 같은 11개의 위치를 포함한다: 위치 380은 Trp, Leu 또는 Glu이고; 위치 384는 Tyr 또는 Phe이고; 위치 386은 Thr이고; 위치 387은 Glu이고; 위치 388은 Trp이고; 위치 389는 Ser, Ala, Val 또는 Asn이고; 위치 390은 Ser 또는 Asn이고; 위치 413은 Thr 또는 Ser이고; 위치 415는 Glu 또는 Ser이고; 위치 416은 Glu이고; 위치 421은 Phe이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34 내지 38, 58, 60 내지 90, 136 및 137 내지 210 중 어느 하나의 아미노산 111 내지 217과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 CH3 도메인을 갖는다.
특정 실시형태에서, 서열번호 34 내지 38, 58, 60 내지 90, 136 및 137 내지 210 중 어느 하나의 EU 인덱스 위치 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 413, 414, 415, 416, 421, 424 및 426에 상응하는 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 잔기는 결실 또는 치환되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 136 내지 210 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 136, 138, 150, 162, 174, 186 및 198 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 트랜스페린 수용체에 대한 상기 단백질의 결합은 트랜스페린 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 실질적으로 억제하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드와 비교 시, 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 85%, 90%, 92% 또는 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 상기 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 폴리펩타이드일 수 있다.
일부 실시형태에서, 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 뇌로의 흡수는 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드의 부재 하에서 프로글래뉼린 폴리펩타이드의 흡수와 비교할 때, 또는 트랜스페린 수용체 결합을 초래하는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형 없이 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 흡수와 비교할 때, 적어도 10배 더 크다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽 수용체에 결합하기 위해 변형되지 않고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하도록 변형되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽 수용체에 결합하기 위해 변형되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 소르틸린(sortilin) 또는 프로사포신(prosaposin)에 결합한다. 특정 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 소르틸린에 결합한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라, 홀(hole) 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라, 노브(knob) 돌연변이 T366W를 포함하는 단백질이 제공된다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 261의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 273의 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라, 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라, 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 단백질이 제공된다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 267의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 274 또는 275의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 267의 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하고, 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되는 단백질이 제공된다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 237 또는 238의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 274의 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하고, 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되고 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는, 단백질이 제공된다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 225 또는 226의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 249 또는 250의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 225 또는 226의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 275의 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하고, 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는, 단백질이 제공된다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 249 또는 250의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 275의 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 노브 돌연변이 T366W, 및 TfR 결합 돌연변이를 포함하는, 단백질이 제공된다.
본 측면의 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 281의 서열을 포함한다.
본 측면의 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 286의 서열을 포함한다.
본 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 M428L 및 N434S 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A 돌연변이를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210 및 282 내지 285 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 209 및 287-290 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함한다.
본 측면의 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 M428L 및 N434S 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A 돌연변이를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215 내지 224 및 227 내지 236 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215 내지 224 및 227 내지 236 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열을 포함한다.
본 측면의 일부 실시형태에서, 각각의 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 M428L 및 N434S 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A 돌연변이를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215 내지 224 및 227 내지 236 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210 및 282 내지 285의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215 내지 224 및 227 내지 236 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 209 및 287 내지 290의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215 내지 224 및 227 내지 236 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 291의 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 210의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 210의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 Fc 폴리펩타이드가 다른 Fc 폴리펩타이드에 대한 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 함유하는 폴리펩타이드가 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212의 아미노산 서열과 90% 초과, 또는 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 길이가 1 내지 50개, 1 내지 25개, 1 내지 20개, 또는 1 내지 10개의 아미노산이다. 예를 들어, 상기 폴리펩타이드 링커는 길이가 3 내지 50개, 3 내지 25개, 5 내지 50개, 5 내지 25개, 5 내지 20개, 또는 10 내지 25개의 아미노산일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 유연한 폴리펩타이드 링커이다. 상기 유연한 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커[예를 들어, G4S(서열번호 277) 또는(G4S)2(서열번호 276)]일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단은 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 T366W 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 감소시키는 변형을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 이펙터 기능을 감소시키는 변형은 EU 넘버링에 따른 위치 234에서 Ala 및 위치 235에서 Ala의 치환들이다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 215, 216, 227, 228, 239, 240, 251 및 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장시키는, 천연 Fc 서열에 상대적인 아미노산 변화를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 아미노산 변화는 EU 넘버링에 따른 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드는 서열번호 219 내지 222, 231 내지 234, 243 내지 246 및 255 내지 258 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 소르틸린 또는 프로사포신에 결합한다. 특정 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 소르틸린에 결합한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린-관련 장애를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 개시된 단백질 또는 폴리펩타이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 프로그래뉼린 관련 장애가 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43과 관련된 장애 및 연령 관련 황반 변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린-관련 장애를 갖는 환자에서 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체의 양을 증가시키는 방법으로서, 본 명세서에 개시된 단백질 또는 폴리펩타이드를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 프로그래뉼린 관련 장애가 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43과 관련된 장애 및 연령 관련 황반 변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린 관련 장애를 갖는 환자에서 카텝신 D 활성을 감소시키는 방법으로서, 본 명세서에 개시된 단백질 또는 폴리펩타이드를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 프로그래뉼린 관련 장애가 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반 변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린 관련 장애를 갖는 환자에서 리소좀 분해를 증가시키는 방법으로서, 본 명세서에 개시된 단백질 또는 폴리펩타이드를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 프로그래뉼린 관련 장애가 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반 변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환이다. 본 명세서에 기재된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 전두측두엽성 치매(FTD), 신경세포성 지방갈색소증(NCL), 니만-픽(Niemann-Pick)병 A형(NPA), 니만-픽병 B형(NPB), 니만-픽병 C형(NPC), C9ORF72 관련 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)/FTD, 산발성 ALS, 알츠하이머 병(AD), 고셔병(Gaucher's disease)(예컨대, 고셔병 2형 및 3형) 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 전두측두엽성 치매(FTD)이다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 본 명세서에 기재된 임의의 단백질 또는 본 명세서에 기재된 임의의 펩타이드 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린 관련 장애를 치료하기 위한 화합물을 평가하거나, 또는 화합물, 이의 약제학적 조성물, 또는 투여 용법(dosing regimen)에 대한 대상체의 반응(예컨대, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질에 대한 반응)을 모니터하는 방법으로서, (a) 프로그래뉼린-관련 장애를 갖는 대상체 유래의 검사 샘플에서 하나 이상의 비스(모노아실글리세로)포스페이트[bis(monoacylglycero)phosphate(BMP)] 종의 존재비(abundance)를 측정하되, 상기 검사 샘플 또는 대상체는 상기 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 의해 치료를 받은 적이 있는(예컨대, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질에 의해 치료를 받은 적이 있는) 것인 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 측정된 하나 이상의 BMP 종 및 하나 이상의 참조 값 간에 존재비의 차이를 비교하는 단계; 및 (c) 상기 비교로부터 상기 화합물, 약제학적 조성물 또는 이의 투여 용법(예컨대, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질)이 프로그래뉼린-관련 장애를 치료하기 위해 하나 이상의 BMP 종 수준을 개선시키는지를 결정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 다른 검사 샘플 또는 대상체를 다른 화합물로 치료하고 하나 이상의 BMP 종의 수준을 개선시키는 후보 화합물을 선택하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 (d) 상기 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질)을 상기 검사 샘플 또는 대상체에게 투여하는 양 또는 빈도를 유지하거나 조정하는 단계; 및 (e) 상기 화합물을 상기 검사 샘플 또는 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 프로그래뉼린-관련 장애를 갖거나, 또는 가질 위험이 있는 대상체를 식별하는 방법으로서, (a) 상기 대상체 유래의 검사 샘플에서 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 측정하는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 측정된 하나 이상의 BMP 종과 하나 이상의 참조 값 사이에 존재비의 차이를 비교하는 단계; 및 (c) 상기 비교로부터 상기 대상체가 프로그래뉼린 관련 장애를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 프로그래뉼린-관련 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 BMP 종 수준을 개선시키기 위해 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질)을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로그래뉼린-관련 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상 중 적어도 하나는 치료 후에 개선된다.
일부 실시형태에서, 치료는 프로그래뉼린, 이의 유도체 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것(예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질을 투여하는 것)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 유도체는 프로그래뉼린이 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있게 하는 화학적 모이어티 또는 펩타이드 단편을 함유한다(예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질과 같은 프로그래뉼린 유도체). 일부 실시형태에서, 치료는 화합물 라이브러리를 복수의 대상체 또는 검사 샘플에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 참조 값은 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단으로부터 수득한 참조 샘플에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 참조 값은 참조 샘플에서 측정된 하나 이상의 BMP 종의 존재비이다. 일부 실시형태에서, 상기 참조 샘플은 검사 샘플과 동일한 유형의 세포, 조직 또는 유체이다. 일부 실시형태에서, 상이한 유형의 세포, 조직 또는 유체 유래의 적어도 2개의 참조 값이 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 참조 샘플은 건강한 대조군이다. 일부 실시형태에서, 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단은 프로그래뉼린-관련 장애 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖지 않는다. 특정 실시형태에서, 상기 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단은 상기 장애의 어떠한 징후 또는 증상도 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, BMP 종 수준은 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 관련이 없는 대조군과 비교하여 프로그래뉼린-관련 장애를 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체의 골수 세포로부터 시험관내에서 유도된 골수 유래 대식세포에서 증가한다.
일부 실시형태에서, BMP 종 수준은 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 관련이 없는 대조군과 비교하여 프로그래뉼린-관련 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 대상체의 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서 감소한다.
일부 실시형태에서, 프로그래뉼린 관련 장애를 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체의 검사 샘플에서 BMP 종의 존재비는 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 관련이 없는 대조군과 같은 대조군의 참조 값과 비교하여 적어도 약 1.2배, 1.5배 또는 2배의 차이를 갖는다. 다른 실시형태에서, 프로그래뉼린 관련 장애를 갖거나 또는 가질 위험이 있는 대상체의 검사 샘플에서 BMP 종의 존재비는 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 관련이 없는 대조군과 같은 대조군의 참조 값과 비교하여 약 1.2배 내지 약 4배의 차이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 참조 값과 비교되는 차이는 약 2배 내지 약 3배이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련된 장애 및/또는 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련이 있는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 참조 값은 치료 전 BMP 종 값이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 프로그래뉼린의 감소된 수준 또는 프로그래뉼린-관련 장애에 대해 치료되고, 상기 검사 샘플은 치료가 시작되기 전에 대상체로부터 수득한 하나 이상의 치료전 검사 샘플 및 치료가 시작된 후 대상체로부터 수득한 하나 이상의 치료후 검사 샘플을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료 후 하나 이상의 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비가 건강한 대조군에 비해 치료전 하나 이상의 BMP 종보다 개선을 나타낼 때 상기 대상체가 상기 치료에 반응성임을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 (a) 대상체로부터 수득한 검사 샘플에서 하나 이상의 비스(모노아실글리세로)포스페이트(BMP) 종의 존재비를 측정하는 단계; (b) 상기 검사 샘플 또는 대상체를 화합물, 약제학적 조성물 또는 이의 투여 용법으로 치료(예를 들어, 검사 샘플 또는 대상체를 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질로 치료)하는 단계; (c) 치료된 대상체로부터 수득한 검사 샘플에서 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 측정하는 단계; (d) 상기 단계 (a) 및 (c)에서 측정된 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 비교하는 단계; 및 (e) 상기 화합물 또는 투여 용법이 프로그래뉼린 관련 장애를 치료하기 위해 BMP 수준을 개선시키는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 치료 후 검사 샘플은 치료가 시작된 후 상이한 시점에서 수득되고, 본 방법은 치료후 샘플에서 측정된 하나 이상의 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비가 치료전 샘플에서 측정된 상응하는 하나 이상의 BMP 종의 존재비보다 a) 골수 유래 대식세포(BMDM)에서는 더 낮거나, 또는 b) 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서는 더 높을 때, 대상체가 치료에 반응성임을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체는 치료 후 샘플에서 측정된 하나 이상의 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비가 치료전 샘플에서 측정된 상응하는 하나 이상의 BMP 종의 존재비보다 a) BMDM에서 적어도 약 1.2배 더 낮거나 또는 b) 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서 적어도 약 1.2배 더 높을 때 상기 치료에 반응성인 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 상기 개선된 BMP 종 수준은 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린-관련 장애와 관련이 없는 대조군과 같은 대조군의 참조 값과 비교 시, 치료 전 BMP 종 수준보다 개선된 것이다. 일부 실시형태에서, 개선된 BMP 종 수준은 대조군에 대한 값이 치료전 BMP 종 수준이 대조군에 대한 값보다 더 가까운 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 개선된 BMP 종 수준은 대조군과 비교하여 15%, 10% 또는 5% 미만의 차이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 개선된 BMP 종 수준은 건강한 대조군과 비교하여 10% 또는 5% 미만의 차이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 개선된 BMP 종 수준은 건강한 대조군과 비교하여 5% 미만의 차이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 치료 후 검사 샘플 중 적어도 하나에서 측정된 하나 이상의 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비가 건강한 대조군의 상응하는 참조 값과 거의 동일할 때 대상체가 상기 치료에 반응성임을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 검사 또는 참조 샘플 또는 하나 이상의 참조 값은 세포, 조직, 전혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 간질액, 객담, 소변, 대변, 기관지폐포 세척액, 림프, 정액, 모유, 양수 또는 이들의 조합을 포함하거나, 이에 관련된 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 골수 유래 대식세포(BMDM), 망막 유색 상피(RPE) 세포, 혈액 세포, 적혈구, 백혈구, 신경 세포, 소교 세포, 뇌 세포, 대뇌 피질 세포, 척수 세포, 골수 세포, 간세포, 신장 세포, 비장 세포, 폐 세포, 안구 세포, 융모막 융모 세포, 근육 세포, 피부 세포, 섬유아세포, 심장 세포, 림프절 세포, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 배양된 세포이다. 일부 실시형태에서, 상기 배양된 세포는 BMDM 또는 RPE 세포이다.
일부 실시형태에서, 상기 조직은 뇌 조직, 대뇌 피질 조직, 척수 조직, 간 조직, 신장 조직, 근육 조직, 심장 조직, 안구 조직, 망막 조직, 림프절, 골수, 피부 조직, 혈관 조직, 폐 조직, 비장 조직, 판막 조직, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 검사 및/또는 참조 샘플은 세포 및/또는 조직으로부터 정제되고 엔도솜, 리소좀, 세포외 소포, 엑소좀, 미세소포 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 BMP 종은 2개 이상의 BMP 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(16:0_18:1), BMP(16:0_18:2), BMP(18:0_18:0), BMP(18:0_18:1), BMP(18:1_18:1), BMP(16:0_20:3), BMP(18:1_20:2), BMP(18:0_20:4), BMP(16:0_22:5), BMP(20:4_20:4), BMP(22:6_22:6), BMP(20:4_20:5), BMP(18:2_18:2), BMP(16:0_20:4), BMP(18:0_18:2), BMP(18:0e_22:6), BMP(18:1e_20:4), BMP(18:3_22:5), BMP(20:4_22:6), BMP(18:0e_20:4), BMP(18:2_20:4), BMP(18:1_22:6), BMP(18:1_20:4), BMP(18:0_22:6) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(18:1_18:1), BMP(18:0_20:4), BMP(20:4_20:4), BMP(22:6_22:6), BMP(20:4_22:6), BMP(18:1_22:6), BMP(18:1_20:4), BMP(18:0_22:6), BMP(18:3_22:5) 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 검사 샘플은 배양된 세포를 포함하고 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(18:1_18:1)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 검사 샘플은 혈장, 조직, 소변, 뇌척수액(CSF), 및/또는 뇌 또는 간 조직을 포함하고, 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(22:6_22:6)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 검사 샘플은 간 조직을 포함하고 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(22:6_22:6), BMP(18:3_22:5) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 검사 샘플은 CSF 또는 소변을 포함하고 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(22:6_22:6)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 검사 샘플은 미세아교 세포를 포함하고 상기 하나 이상의 BMP 종은 BMP(18:3_22:5)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 BMP 종의 존재비는 액체 크로마토그래피-질량분광법(LC-MS), 액체 크로마토그래피-직렬식 질량분광법(LC-MS/MS), 기체 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS), 기체 크로마토그래피-직렬식 질량 분광법(GC-MS/MS), 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 내부 BMP 기준은 단계 (a)에서 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 측정하고/하거나 상응하는 참조 값을 결정하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 내부 BMP 기준은 대상체 및/또는 참조 대상체 또는 참조 대상체의 집단 내에 본래 존재하지 않는 BMP 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 내부 BMP 기준은 BMP(14:0_14:0)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 프로그래뉼린 발현, 프로세싱, 글리코실화, 세포 흡수, 트래피킹(trafficking) 및/또는 기능과 관련된 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체 및/또는 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단은 프로그래뉼린의 감소된 수준 및/또는 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련된 장애를 갖고 있으며, 상기 검사 샘플은 후보 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질)과 접촉한 적이 있는 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체 및/또는 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단은 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련된 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 대상체 및/또는 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단은 그래뉼린(GRN) 유전자에 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 GRN 유전자의 돌연변이는 프로그래뉼린 발현 및/또는 활성을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 죽상경화증, 고셔병 또는 연령 관련 황반변성(AMD)이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 고셔병 1형이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 TDP-43과 관련된 장애이다. 다른 실시형태에서, 상기 TDP-43 관련 장애는 AD 또는 ALS이다.
일부 실시형태에서, 상기 대상체 및/또는 참조 대상체는 인간, 비-인간(non-human) 영장류, 설치류, 개 또는 돼지이다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체 내의 프로그래뉼린 수준을 모니터하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 대상체로부터 수득한 검사 샘플 및/또는 참조 대상체 또는 참조 대상체 집단으로부터 수득한 참조 샘플 중의 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 측정하기 위한 비스(모노아실글리세로)포스페이트(BMP) 기준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 BMP 기준은 상기 대상체 및/또는 상기 참조 대상체에 본래 존재하지 않는 BMP 종을 포함한다. 일부 실시형태에서, BMP 기준은 BMP(14:0_14:0)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 상기 대상체 및/또는 상기 참조 대상체로부터 샘플 수득, 샘플 처리, 하나 이상의 BMP 종의 존재비 측정, 또는 이들의 조합을 위한 시약을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) (i) 서열번호 296과 적어도 90% 동일성을 갖는 정점 도메인 및 (ii) 동물의 천연 TfR 폴리펩타이드의 트랜스페린 결합 부위를 포함하는 키메라성 TfR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, 및 (b) GRN 유전자의 녹아웃(knockout)을 포함하되, 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드는 동물의 뇌에서 발현되는 것인, 비-인간 트랜스제닉(transgenic) 동물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 정점 도메인은 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 정점 도메인은 서열번호 297, 서열번호 298, 또는 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드는 서열번호 300과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 동물은 동일한 종의 상응하는 야생형 동물의 동일한 조직 내에서 발현되는 TfR 발현 수준의 20% 이내(예를 들어, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6% 또는 4%)인 뇌, 간, 신장 또는 폐 조직에서의 키메라성 TfR 폴리펩타이드의 수준을 발현한다.
일부 실시형태에서, 상기 동물은 동일한 종의 상응하는 야생형 동물에 존재하는 적혈구 수, 헤모글로빈 수준 또는 헤마토크릿 수준의 20% 이내(예를 들어, 18%, 16%, 14%, 12%, 10%, 8%, 6% 또는 4%)인 적혈구 수, 헤모글로빈 수준 또는 헤마토크릿 수준을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 정점 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 301과 적어도 95%(예를 들어, 97%, 98% 또는 99%) 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 동물은 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 GRN 유전자의 녹아웃은 GRN 유전자의 엑손 1 내지 4의 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 동물은 마우스 또는 래트이다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체; 및 (b) 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 (c) 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함하되, 상기 폴리펩타이드 링커는 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체를 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 TfR의 정점 도메인에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 EU 넘버링에 따라, 하나의 Fc 폴리펩타이드의 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421번으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 2개의 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 하나의 Fc 폴리펩타이드의 위치 중 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개에서 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 EU 넘버링에 따라, 하나의 Fc 폴리펩타이드의 380, 391, 392 및 415번을 포함하는 위치에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 EU 넘버링에 따라, 하나의 Fc 폴리펩타이드의 414, 424 및 426번을 포함하는 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 치환을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 하나의 Fc 폴리펩타이드의 위치 388번에 Trp를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 하기 중에서 선택되는 적어도 하나의 위치를 포함한다: 하나의 Fc 폴리펩타이드의 위치 380은 Trp, Leu 또는 Glu이고; 위치 384는 Tyr 또는 Phe이고; 위치 386은 Thr이고; 위치 387은 Glu이고; 위치 388은 Trp이고; 위치 389는 Ser, Ala, Val 또는 Asn이고; 위치 390은 Ser 또는 Asn이고; 위치 413은 Thr 또는 Ser이고; 위치 415는 Glu 또는 Ser이고; 위치 416은 Glu이고; 위치 421은 Phe이다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 하기 중에서 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 위치를 포함한다: 위치 380은 Trp, Leu 또는 Glu이고; 위치 384는 Tyr 또는 Phe이고; 위치 386은 Thr이고; 위치 387은 Glu이고; 위치 388은 Trp이고; 위치 389는 Ser, Ala, Val 또는 Asn이고; 위치 390은 Ser 또는 Asn이고; 위치 413은 Thr 또는 Ser이고; 위치 415는 Glu 또는 Ser이고; 위치 416은 Glu이고; 하나의 Fc 폴리펩타이드의 위치 421은 Phe이다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 서열번호 34-38, 58, 60-90, 136 및 137-210 중 어느 하나의 아미노산 111-217과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 제1 Fc 폴리펩타이드 CH3 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 서열번호 136-210 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 서열번호 136, 138, 150, 162, 174, 186 및 198 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드와 비교 시, 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 85%, 90%, 92% 또는 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체에서 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체 중의 Fc 폴리펩타이드의 C-말단을 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결한다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체에서 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체 중의 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단을 연결한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 단백질은 치료법에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 단백질은 신경퇴행성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 단백질은 알츠하이머 병, 원발성 연령 관련 타우병증, 루이소체 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 전두측두엽성 치매, 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 가진 전두측두엽성 치매, 은친화성 과립 치매, 근위축성 측삭 경화증, 근위축성 측삭 경화증/파킨슨증-괌의 치매 복합증(ALS-PDC), 피질기저 퇴화, 만성 외상성 뇌병증, 크로이츠 펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 게르스트만-스트라우스-쉐인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 병, 구상 신경교 타우병증, 치매를 동반한 과들로피언(Guadelopean) 파킨슨증, 과들로피언 PSP, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 병, 구형체를 동반한 유전 미만성 백질뇌증(HDLS), 봉입체 근육염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 나수-하코라(Nasu-Hakola) 병, 신경섬유 매듭-우세성 치매, 니만-픽(Niemann-Pick) 병 C형, 팔리도-폰토-나이그랄(pallido-ponto-nigral) 변성, 파킨슨병, 픽병, 뇌염후파킨슨증, 프리온 단백질 아밀로이드 뇌혈관 장애, 진행성 피질하 신경교증, 아급성 경화성 범뇌염, 및 매듭 치매(tangle only dementia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 213의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 273의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 273의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 225의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 273의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하고, (a)는 서열번호 213의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 274의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하고, (a)는 서열번호 213의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 275의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하고, (a)는 서열번호 225의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 275의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 213의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 261의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 225의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 261의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 110의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 110의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 273의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 273의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 282의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 282의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 284의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 284의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 285의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 285의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 210의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 210의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질을 제공한다.
도 1a는 3개의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 1, 융합 2 및 융합 3의 개략도를 도시한 것이다. 융합 1 및 융합 2에서, PGRN의 N-말단은 TfR-결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하지 않는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 각각(G4S)2 링커(서열번호 276) 및 G4S 링커(서열번호 277)를 통해 융합된다. 융합 3에서, PGRN의 C-말단은 TfR 결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하지 않는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 (G4S)2 링커를 통해 융합된다.
도 1b는 각각 하나의 PGRN 분자를 함유하는 융합 단백질인 융합 1, 융합 2 및 융합 3이 85% 초과의 순도로 정제되었음을 입증하는 SDS-PAGE 겔을 도시한 것이다.
도 1c는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 4, 융합 5 및 융합 6을 보여주는 개략도이다. 융합 4에서는 2개의 PGRN 분자가 각각 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 링커(G4S)2(서열번호 276)를 통해 융합된다. 하나의 PGRN 분자는 TfR 결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합되는 반면, 다른 PGRN 분자는 TfR 결합 돌연변이가 없는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된다. 융합 5에서는 하나의 PGRN 분자가 링커(G4S)2를 통해 TfR 결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합되는 반면, 다른 PGRN 분자는 TfR 결합 돌연변이가 없는 다른 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된다. 융합 6에서는 2개의 PGRN 분자가 각각 링커(G4S)2를 통해 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다. 하나의 PGRN 분자는 TfR 결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합되는 반면, 다른 PGRN 분자는 TfR 결합 돌연변이가 없는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다.
도 1d는 각각 2개의 PGRN 분자를 함유하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 4 및 융합 5가 85% 초과의 순도로 정제되었음을 보여준다.
도 1e는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 7 및 융합 8을 나타내는 개략도이다. 융합 단백질, 융합 7 및 융합 8은 모두 TfR 결합 돌연변이를 함유하지 않는 Fc 폴리펩타이드를 함유한다. 융합 7에서 PGRN의 N-말단은 링커(G4S)2(서열번호 276)를 통해 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된다. 융합 8에서 PGRN의 C-말단은 링커(G4S)2를 통해 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다.
도 2a 및 2b는 PGRN 염색(도 2a) 및 Fc 염색(도 2b) 모두에 의해 나타나는 바와 같이 재조합 PGRN 및 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1, 융합 2 및 융합 3)의 효율적인 세포 흡수를 나타낸다.
도 3은 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1, 융합 2 및 융합 3)이 GRN KO BMDM에서 단백분해 결핍을 구제할 수 있음을 보여준다.
도 4는 Bodipy-BSA 접합체(DQ-BSA)를 사용한 엔도리소좀성 단백분해 검정에서 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1, 융합 3, 융합 4 및 융합 5)의 용량-반응을 나타낸다.
도 5는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1, 융합 2 및 융합 3)이 GRN KO BMDM에서 관찰되는 상승된 카텝신 D 활성을 구제할 수 있음을 보여준다.
도 6a 내지 6d는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1이 GRN KO BMDM에서 리소좀 유전자 Ctsl, Tmem106b 및 Psap의 상승된 mRNA 수준을 구제할 수 있음을 보여준다.
도 7a 및 도 7b는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3이 투여된 WT 마우스의 혈장 및 간 샘플에서 상기 융합 단백질이 유사한 약동학적 프로파일을 나타낸다는 것을 보여준다.
도 8a 및 도 8b는 투여 후 4 시간째에 WT 및 hTfR 마우스의 뇌 용해물 및 간 용해물에서 각각 측정된 nM의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1 및 융합 3의 농도에 대한 평균 및 SEM을 나타낸 산점도를 도시한 것이다. 데이터는 비오틴화된 염소 다클론 인간 프로그래뉼린 검출 항체(R&D Systems #BAF2420)를 사용하여 생성하였다.
도 9a는 WT에서 융합 3에 대해 정규화된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3의 뇌:혈장 비에 대한 평균 및 SEM을 나타낸 산점도를 도시한 것이다.
도 9b는 WT에서 융합 3에 대해 정규화된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3의 뇌:간 비에 대한 평균 및 SEM을 나타낸 산점도를 도시한 것이다.
도 10a 및 도 10b는 투약하고 4 시간 후에 WT 및 hTfR 마우스의 뇌 용해물 및 간 용해물에서 각각 측정된, nM의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3의 농도에 대한 평균 및 SEM을 나타낸 산점도를 도시한 것이다. 데이터는 Fc의 부위를 표적으로 하는 검출 항체를 사용하여 수득하였다.
도 11a 및 도 11b는 투약 후 4 시간째, WT 및 hTfR 마우스 각각의 뇌 용해물 및 간 용해물에서 측정된, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3의 농도(ng/mg 총 단백질)에 대한 평균 및 SEM을 나타낸 산점도를 도시한 것이다. 데이터는 Fc의 부위를 표적으로 하는 검출 항체를 사용하여 수득하였다.
도 12a 및 도 12b는 hTfR 및 WT 마우스에 존재하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3 각각의 평균 혈장 농도(nM)를 시간 경과에 대해 나타낸 세미-로그 플롯을 도시한 것이다.
도 12c 및 도 12d는 각각 투여 후 0.25 시간 및 4 시간째 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 1 및 융합 3의 혈장 농도(nM)에 대해 평균 및 SEM을 나타낸 산점도를 도시한 것이다.
도 13a 및 13b는 야생형에 비해 GRN 녹아웃 마우스의 골수 유래 대식세포(BMDM)에서의 비스(모노아실글리세로)포스페이트(BMP) 종의 증가된 수준을 보여준다. 도 13a는 실시예 1의 표 1에 나타낸 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스 BMDM의 처리가 BMP(18:1_18:1)의 상승 수준을 감소시켰음을 보여준다. 도 13b는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스 BMDM의 처리가 BMP(20:4_20:4)의 상승 수준을 감소시켰음을 보여준다.
도 13c 및 도 13d는 재조합 프로그래뉼린(Adipogen) 또는 렌티바이러스에 의해 발현된 프로그래뉼린에 의한 GRN 녹아웃 마우스 BMDM의 처리가 BMP의 상승 수준(18:1_18:1 뿐만 아니라 총 BMP)을 감소시켰음을 보여준다.
도 14a는 야생형과 비교하여 GRN 녹아웃 마우스의 말초 간, 혈장 및 소변에서 감소된 BMP 44:12를 보여준다.
도 14b는 야생형과 비교하여 뇌척수액(CSF) 및 중추신경계(CNS)의 뇌에서 감소된 BMP 44:12를 보여준다.
도 15는 2 내지 19개월 범위의 GRN 녹아웃 마우스가 야생형과 비교하여 혈장 BMP 44:12의 연령 독립적인 감소를 나타냈음을 보여준다.
도 16a 및 도 16b는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스의 치료가 간 BMP 44:12 및 20:4_20:4 수준을 증가시켰음을 보여준다.
도 17은 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스의 치료가 혈장 BMP 44:12 수준을 증가시켰음을 보여준다.
도 18은 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스의 치료가 소변 BMP 44:12 수준(크레아틴에 대해 정규화됨)을 증가시켰음을 보여준다.
도 19는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스의 치료가 CSF BMP 44:12 수준을 증가시켰음을 보여준다.
도 20a 및 도 20b는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 융합 11 및 융합 12에 의한 GRN 녹아웃 마우스의 치료가 각각 뇌 BMP 44:12 및 20:4_20:4 수준을 증가시켰음을 보여준다.
도 21a 내지 도 21c는 융합 11 및 융합 12가 GRN KO/hTfR.KI 마우스의 뇌에서 BBB를 통과할 수 있음을 보여준다.
I. 도입
본 발명자들은 Fc 폴리펩타이드에 연결된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질을 개발하였다. 상기 단백질은 프로그래뉼린 관련 장애(예컨대, 전두측두엽성 치매(FTD)와 같은 신경퇴행성 질환)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 상기 단백질은 Fc 폴리펩타이드 단량체 중 하나가 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 이량체성 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 상기 Fc 폴리펩타이드는 프로그래뉼린 수준을 증가시킬 수 있으며, 일부 경우에는 변형되어 단백질에 추가 기능적 특성을 부여할 수 있다.
프로그래뉼린(PGRN)(또한, 프로에피텔린(proepithelin) 및 아크로그라닌 (acrogranin)으로도 알려짐)은 인간 염색체 17q21에 매핑되는 유전자 GRN에 의해 암호화된 시스테인이 풍부한 단백질이다. 프로그래뉼린은 각각 약 60개 아미노산 길이이고 다양한 세포외 프로테아제(예컨대, 엘라스타제) 및 리소좀성 프로테아제(예컨대, 카텝신 L)에 의한 절단을 통해 방출될 수 있는 보존적 그래뉼린 펩타이드의 7.5개의 직렬 반복체로 이루어진 분비형 단백질 뿐만 아니라 리소좀성 단백질이다[Kao et al., Nat Rev Neurosci . 18(6):325-333, 2017]. 일반적으로, 프로그래뉼린은 다양한 카텝신 및 기타 가수분해효소의 활성 및 수준을 조절하는 리소좀의 기능 뿐만 아니라 선천성 면역의 제어에 있어서 세포 자율적 및 비-세포 자율적 역할을 모두 수행하는 것으로 여겨진다(Kao et al., 상기 문헌 참조). 프로그래뉼린은 또한 신경영양 기능이 있고 신경돌기 성장 및 신경세포 생존을 촉진한다(Kao et al., 상기 문헌 참조).
또한, 본 명세서에는 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 통한 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 전달을 촉진하는 융합 단백질이 기술된다. 상기 단백질은 이량체를 형성하는 Fc 폴리펩타이드 및 변형된 Fc 폴리펩타이드, 및 상기 Fc 영역 및/또는 상기 변형된 Fc 영역에 연결된 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함한다. 상기 변형된 Fc 영역은 트랜스페린 수용체(TfR)와 같은 BBB 수용체에 특이적으로 결합할 수 있다.
II. 정의
본 명세서에 사용된 단수 형태는 내용이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "폴리펩타이드"에 대한 언급은 2 이상의 상기 분자 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 숫자 값 또는 범위에 지정된 양을 수식하는 데 사용될 때 숫자 값뿐만 아니라 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 값으로부터의 합리적인 편차, 예를 들어 ±20%, ±10% 또는 ±5%는 언급된 값의 의도된 의미 내에 있음을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "BMP"는 비스(모노아실글리세로)포스페이트를 지칭한다. BMP는 하기 화학식 I로 도시되는 구조를 갖는, 음으로 하전된(예컨대, 후기 엔도솜 및 리소좀 내에 일반적으로 존재하는 pH에서) 글리세로인지질이다:
화학식 I
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BMP 분자는 2개의 지방산 측쇄를 포함한다. 화학식 I에서 R 및 R'는 독립적으로 선택된 포화 또는 불포화 지방족 사슬을 나타내며, 이들 각각은 전형적으로 14, 16, 18, 20 또는 22개의 탄소 원자를 함유한다. 지방산 측쇄가 불포화된 경우에는 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 더욱이, BMP 분자는 하나 또는 양쪽 지방산 측쇄의 카보닐 산소가 2개의 수소 원자에 의해 대체된 1개 또는 2개의 알킬 에테르 치환체를 함유할 수 있다. 특정 BMP 종을 표현하기 위해 본 명세서에 사용되는 명명법은 2개의 지방산 측쇄를 갖는 종을 언급하며, 여기서 지방산 측쇄의 구조는 BMP 형식에서 괄호 안에 표시된다[예컨대, BMP(18:1_18:1)]. 이 숫자는 "지방산 탄소 원자:이중 결합의 수"의 숫자인 표준 지방산 표기 형식을 따른다. 접두어 "e-"는 지방산 측쇄의 카보닐 산소가 2개의 수소 원자에 의해 대체된 알킬 에테르 치환체의 존재를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, "BMP(16:0e_18:0)"에서 "e"는 16개의 탄소 원자를 갖는 측쇄가 알킬 에테르 치환체임을 나타낸다.
"프로그래뉼린 폴리펩타이드" 또는 "PGRN 폴리펩타이드"는 유전자 GRN에 의해 암호화된, 시스테인-풍부 리소좀 단백질을 의미한다. 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 인간 프로그래뉼린 서열, 예를 들어 서열번호 211 또는 212의 서열을 포함할 수 있다. 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 211의 서열을 갖는 미성숙 프로그래뉼린일 수 있으며, 여기서 처음 17개 아미노산은 신호 펩타이드를 나타낸다. 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 17개 아미노산의 신호 펩타이드가 절단된 성숙 프로그래뉼린일 수 있다. 성숙 프로그래뉼린은 서열번호 212의 서열을 포함할 수 있다. 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 비-인간 종, 예를 들어 마우스(수탁 번호 NP_032201.2), 래트(NP_058809.2 또는 NP_001139314.1) 및 침팬지(XP_016787144.1 또는 XP_016787145.1) 유래의 서열을 미성숙 또는 성숙 형태로 포함할 수 있다.
"프로그래뉼린 폴리펩타이드 변이체" 또는 "PGRN 폴리펩타이드 변이체"는 성숙한 야생형 프로그래뉼린 폴리펩타이드(예를 들어, 서열번호 212)와 적어도 90% 서열 동일성(예를 들어, 92%, 94%, 96%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 야생형 프로그래뉼린의 기능성 변이체를 의미한다. 프로그래뉼린 폴리펩타이드 변이체는 야생형 프로그래뉼린의 기능과 유사한 기능을 가질 수 있고, 예를 들어, 프로그래뉼린 폴리펩타이드 변이체는 또한 소르틸린 또는 프로사포신에도 결합하고, 다양한 리소좀 단백질(예컨대, 카텝신)의 활성 및 수준을 조절하며, 신경돌기 성장 및 신경세포 생존을 촉진하고, 및/또는 본 명세서에 기술된 임의의 다른 기능을 한다. 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 변이체는 전체 길이 프로그래뉼린의 그래뉼린 G, F, B, A, C, D 및 E를 포함한다(예를 들어, 서열번호 212).
용어 "프로그래뉼린 관련 장애"는 발현, 프로세싱, 글리코실화, 세포 흡수, 트래피킹 및/또는 기능을 포함하는, 프로그래뉼린에 관한 임의의 병리학적 상태를 의미한다. 용어 "프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련된 장애"는 세포, 조직 및/또는 대상체 내에서 정상적인 생리적 기능을 할 수 있기에는 불충분한(즉, 할 수 있기에는 너무 낮은) 프로그래뉼린의 수준으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 병리학적 상태, 뿐만 아니라 이러한 상태의 전조를 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환[예를 들어, 전두측두엽성 치매(FTD)] 또는 리소좀성 저장 장애이다.
용어 "프로그래뉼린 수준"은 대상체 또는 샘플(예를 들어, 대상체로부터 수득한 샘플)에 존재하는 프로그래뉼린의 양, 농도 및/또는 활성 수준을 의미한다. 프로그래뉼린 수준은 존재하는 프로그래뉼린의 절대적 양, 농도 및/또는 활성 수준을 의미할 수 있거나, 또는 상대적 양, 농도 및/또는 활성 수준을 의미할 수 있다. 또한, 상기 용어는 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드 및/또는 프로그래뉼린 mRNA(예를 들어, GRN 유전자로부터 발현됨)의 양 또는 농도를 의미한다.
용어 "골수-유래 대식세포" 또는 "BMDM"은 포유동물 골수(예를 들어, 대상체로부터 수득한 골수)로부터 시험관내에서 생성되거나 유도되는 대식세포 세포를 의미한다. 비제한적인 예로서, BMDM은 대식세포 콜로니 자극 인자(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)와 같은 사이토카인의 존재하에 미분화 골수 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다.
본 개시내용의 문맥에서 사용된 "트랜스페린 수용체" 또는 "TfR"은 트랜스페린 수용체 단백질 1을 의미한다. 인간 트랜스페린 수용체 1 폴리펩타이드 서열은 서열번호 92에 제시되어 있다. 다른 종의 트랜스페린 수용체 단백질 1 서열도 공지되어 있다(예를 들어, 침팬지, 수탁 번호 XP_003310238.1; 붉은 털 원숭이, NP_001244232.1; 개, NP_001003111.1; 소, NP_001193506.1; 마우스, NP_035768.1; 래트, NP_073203.1 및 닭, NP_990587.1). 용어 "트랜스페린 수용체"는 또한 트랜스페린 수용체 단백질 1 염색체 유전자좌에 있는 유전자에 의해 암호화되는, 예시적인 참조 서열, 예를 들어 인간 서열의 대립유전자 변이체를 포함한다. 전길이의 트랜스페린 수용체 단백질은 짧은 N-말단 세포내 영역, 막관통 영역(transmembrane region) 및 큰 세포외 도메인을 포함한다. 상기 세포외 도메인은 프로테아제 유사 도메인, 나선형 도메인 및 정점 도메인인, 3개의 도메인을 특징으로 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "Fc 폴리펩타이드"는 구조적 도메인으로서 Ig 접힘(fold)를 특징으로 하는 자연 발생의 면역글로불린 중쇄 폴리펩타이드의 C-말단 영역을 지칭한다. Fc 폴리펩타이드는 적어도 CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인을 포함하는 불변 영역 서열을 함유하고 힌지 영역의 적어도 일부를 함유할 수 있다. 일반적으로, Fc 폴리펩타이드는 가변 영역을 포함하지 않는다.
"변형된 Fc 폴리펩타이드"는 야생형 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩타이드 서열과 비교하여 적어도 하나의 돌연변이, 예를 들어 치환, 결실 또는 삽입을 갖지만 천연 Fc 폴리펩타이드의 전반적인 Ig 접힘 또는 구조를 유지하는 Fc 폴리펩타이드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "Fc 폴리펩타이드 이량체"는 2개의 Fc 폴리펩타이드의 이량체를 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 2개의 Fc 폴리펩타이드는 2개의 CH3 도메인 간의 상호작용에 의해 이량체화된다. 힌지 영역 또는 힌지 영역의 일부가 2개의 Fc 폴리펩타이드에 존재하는 경우, 2개의 이량체화 Fc 폴리펩타이드의 힌지 영역 사이에 하나 이상의 이황화 결합이 형성될 수도 있다.
"변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체"는 적어도 하나의 Fc 폴리펩타이드가 야생형 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩타이드 서열과 비교하여 적어도 하나의 돌연변이, 예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 변형된 Fc 폴리펩타이드인 2개의 Fc 폴리펩타이드의 이량체를 의미한다. 예를 들어, 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 TfR에 특이적으로 결합하고 야생형 면역글로불린 중쇄 Fc 폴리펩타이드 서열과 비교하여 적어도 하나의 돌연변이, 예를 들어 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 적어도 하나의 변형된 Fc 폴리펩타이드를 갖는다.
용어 "FcRn"은 신생아 Fc 수용체를 의미한다. FcRn에 대한 Fc 폴리펩타이드의 결합은 제거율(clearance)을 감소시키고 Fc 폴리펩타이드의 혈청 반감기를 증가시킨다. 인간 FcRn 단백질은 주요 조직적합성(major histocompatibility, MHC) 클래스 I 단백질과 유사한 크기의 약 50kDa의 단백질과 약 15kDa 크기의 β2-마이크로글로불린으로 구성된 이종이량체이다.
본 명세서에 사용된, "FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하는 Fc 폴리펩타이드의 영역을 의미한다. 인간 IgG에서, FcRN 결합 부위는 EU 인덱스를 사용하여 번호를 매긴 경우, T250, L251, M252, I253, S254, R255, T256, T307, E380, M428, H433, N434, H435 및 Y436을 포함한다. 이들 위치는 서열번호 1의 위치 20 내지 26, 77, 150, 198 및 203 내지 206에 상응한다.
본 명세서에 사용된 "천연 FcRn 결합 부위"는 FcRn에 결합하고 FcRn에 결합하는 자연 발생의 Fc 폴리펩타이드의 영역과 동일한 아미노산 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드의 영역을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "CH3 도메인" 및 "CH2 도메인"은 면역글로불린 불변 영역 도메인 폴리펩타이드를 의미한다. 본 출원의 목적 상, CH3 도메인 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, 약 341번 위치에서부터 약 447번 위치까지의 아미노산 분절을 의미하고, CH2 도메인 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 약 231번 위치부터 약 340번 위치까지의 아미노산 분절을 의미하며, 힌지 영역 서열을 포함하지 않는다. 또한, CH2 및 CH3 도메인 폴리펩타이드는 IMGT(ImMunoGeneTics) 넘버링 체계에 따라 번호를 매길 수 있으며, 이때 IMGT Scientific 차트 넘버링(IMGT 웹사이트)에 따른 CH2 도메인 넘버링은 1-110이고 CH3 도메인 넘버링은 1-107이다. CH2 및 CH3 도메인은 면역글로불린의 Fc 영역의 일부이다. Fc 영역은 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 약 231번 위치에서부터 약 447번 위치까지의 아미노산 분절을 의미하지만, 본 명세서에 사용된 바와 같이 항체의 힌지 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 예시적인 힌지 영역 서열은 인간 IgG1 힌지 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 91)이다.
CH3 또는 CH2 도메인과 관련하여 용어 "야생형", "천연" 및 "자연 발생"은 자연에서 발생하는 서열을 갖는 도메인을 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된다.
본 개시내용의 정황에서, 돌연변이체 폴리펩타이드 또는 돌연변이체 폴리뉴클레오타이드와 관련된 용어 "돌연변이체"는 "변이체"와 상호교환적으로 사용된다. 주어진 야생형 CH3 또는 CH2 도메인 참조 서열에 대한 변이체는 자연 발생의 대립유전자 변이체를 포함할 수 있다. "비-자연" 발생의 CH3 또는 CH2 도메인은 본래 세포에 존재하지 않고, 예컨대 유전공학 기술 또는 돌연변이유발 기술에 의한, 천연 CH3 도메인 또는 CH2 도메인 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 유전자 변형에 의해 생성되는 변이체 또는 돌연변이체 도메인을 의미한다. "변이체"는 야생형에 대해 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 도메인을 포함한다. 돌연변이는 치환, 삽입 및 결실을 포함할 수 있다.
용어 "아미노산"은 자연 발생의 아미노산 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 자연 발생의 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체(mimetic)를 의미한다.
자연 발생의 아미노산은 유전자 암호에 의해 암호화된 아미노산 뿐만 아니라 이후에 변형된 아미노산, 예를 들어 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. "아미노산 유사체"는 자연 발생의 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는, 즉 α-탄소가 수소, 카복실기, 아미노기 및 R 기에 결합된 화합물, 예컨대 호모 세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄을 의미한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기(예컨대, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 갖지만, 자연 발생의 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. "아미노산 모방체"는 아미노산의 일반적인 화학 구조와는 다른 구조를 갖지만, 자연 발생의 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 의미한다.
자연 발생의 α-아미노산은 알라닌 (Ala), 시스테인(Cys), 아스파르트산 (Asp), 글루탐산(Glu), 페닐알라닌(Phe), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신 (Ile), 아르기닌 (Arg), 라이신(Lys), 류신(Leu), 메티오닌(Met), 아스파라긴 (Asn), 프롤린(Pro), 글루타민(Gln), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 발린(Val), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 자연 발생의 α-아미노산의 입체이성질체는 D-알라닌(D-Ala), D-시스테인(D-Cys), D-아스파르트산(D-Asp), D-글루탐산(D-Glu), D-페닐알라닌(D-Phe), D-히스티딘(D-His), D-이소류신(D-Ile), D-아르기닌(D-Arg), D-라이신(D-Lys), D-류신(D-Leu), D-메티오닌(D-Met), D-아스파라긴(D-Asn), D-프롤린(D-Pro), D-글루타민(D-Gln), D-세린(D-Ser), D-트레오닌(D-Thr), D-발린(D-Val), D-트립토판(D-Trp), D-티로신(D-Tyr) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
아미노산은 일반적으로 알려진 3 문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명위원회에서 권장하는 1 문자 기호로 본 명세서에서 지칭될 수 있다.
용어 "폴리펩타이드" 및 "펩타이드"는 단일 사슬의 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 호환적으로 사용된다. 이 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생의 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 중합체 뿐만 아니라 자연 발생의 아미노산 중합체 및 비-자연 발생의 아미노산 중합체에 적용된다. 아미노산 중합체는 전적으로 L-아미노산, 전적으로 D-아미노산, 또는 L 아미노산과 D 아미노산의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "단백질"은 폴리펩타이드 또는 단일 사슬 폴리펩타이드의 이량체(즉, 2개) 또는 다량체(즉, 3개 이상)를 지칭한다. 단백질의 단일 사슬 폴리펩타이드는 공유 결합, 예를 들어 이황화 결합에 의해 또는 비공유 상호작용에 의해 결합될 수 있다.
용어 "보존적 치환", "보존적 돌연변이" 또는 "보존적으로 변형된 변이체"는 유사한 특징을 갖는 것으로 분류될 수 있는 다른 아미노산에 의한 아미노산의 치환을 초래하는 변경을 의미한다. 이러한 방식으로 정의되는 보존적 아미노산 그룹의 범주의 예는 Glu(글루탐산 또는 E), Asp(아스파르트산 또는 D), Asn(아스파라긴 또는 N), Gln(글루타민 또는 Q), Lys(라이신 또는 K), Arg(아르기닌 또는 R) 및 His(히스티딘 또는 H)을 포함하는 "하전성/극성 그룹"; Phe(페닐알라닌 또는 F), Tyr(티로신 또는 Y), Trp(트립토판 또는 W) 및 His(히스티딘 또는 H)을 포함하는 "방향족 그룹"; 및 Gly(글리신 또는 G), Ala(알라닌 또는 A), Val(발린 또는 V), Leu(류신 또는 L), Ile(이소류신 또는 I), Met(메티오닌 또는 M), Ser(세린 또는 S), Thr(트레오닌 또는 T) 및 Cys(시스테인 또는 C)을 포함하는 "지방족 그룹"을 포함할 수 있다. 각 그룹 내의 하위그룹도 식별될 수 있다. 예를 들어, 하전성 또는 극성 아미노산 그룹은 Lys, Arg 및 His를 포함하는 "양하전성 하위그룹"; Glu 및 Asp을 포함하는 "음하전성 하위그룹"; 및 Asn 및 Gln을 포함하는 "극성 하위그룹"을 포함하는 하위그룹으로 세분화될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 방향족 또는 환형 그룹은 Pro, His 및 Trp을 포함하는 "질소 고리 하위그룹"; 및 Phe 및 Tyr을 포함하는 "페닐 하위그룹"을 포함하는 하위그룹으로 세분화될 수 있다. 다른 추가 예에서, 상기 지방족 그룹은, 예를 들어 Val, Leu, Gly 및 Ala을 포함하는 "지방족 비극성 하위그룹"; 및 Met, Ser, Thr 및 Cys을 포함하는 "지방족 약한 극성 하위그룹"과 같은 하위그룹으로 세분화될 수 있다. 보존적 돌연변이 범주의 예는 상기 하위그룹 내에 있는 아미노산들의 아미노산 치환을 포함하며, 예를 들어, Arg을 Lys으로 대체 또는 그 반대로 대체하여 양전하가 유지될 수 있도록 하고; Asp을 Glu로 대체 또는 그 반대로 대체하여 음전하가 유지될 수 있도록 하며; Thr을 Ser으로 대체 또는 그 반대로 대체하여 자유 -OH가 유지될 수 있도록 하고; 및 Asn을 Gln으로 대체 또는 그 반대로 대체하여 자유 -NH2가 유지될 수 있도록 하는 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산은 소수성을 보존하기 위해, 예컨대 활성 부위에서, 자연 발생의 소수성 아미노산을 대체한다.
2개 이상의 폴리펩타이드 서열의 정황에서 용어 "동일한" 또는 "동일성" 퍼센트는 동일하거나, 또는 비교 창 상에서 최대 대응을 위해 비교 및 정렬했을 때 특정 영역 상에서 또는 서열 비교 알고리듬을 사용하거나 수동 정렬 및 육안 조사에 의해 측정했을 때 지정 영역 상에서 동일한 아미노산 잔기의 특정 비율, 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 이상의 동일성을 갖는 2 이상의 서열 또는 부분서열을 의미한다.
폴리펩타이드의 서열 비교 시에는 전형적으로 하나의 아미노산 서열이 참조 서열로 작용하고, 이에 대해 후보 서열이 비교된다. 정렬은 본 기술분야의 숙련된 자에게 이용가능한 다양한 방법, 예를 들어 시각적 정렬을 사용하거나 또는 알려진 알고리즘을 사용하는 공개적으로 이용가능한 소프트웨어를 사용하여 최대 정렬을 달성하도록 수행될 수 있다. 이러한 프로그램에는 BLAST 프로그램, ALIGN, ALIGN-2(Genentech, 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재) 또는 Megalign(DNASTAR)이 포함된다. 최대 정렬을 달성하기 위해 정렬에 사용되는 파라미터는 본 기술분야의 숙련된 자에 의해 결정될 수 있다. 본 출원의 목적을 위한 폴리펩타이드 서열의 서열 비교에는 디폴트 파라미터를 사용하여 2개의 단백질 서열을 정렬하기 위한 BLASTP 알고리즘 표준 단백질 BLAST가 사용된다.
폴리펩타이드 서열 중의 주어진 아미노산 잔기를 확인하는 상황에서 사용된 용어 "에 상응하는", "참조하여 결정된" 또는 "참조하여 번호가 매겨진"은 상기 주어진 아미노산 서열이 최대로 정렬되고 참조 서열과 비교될 때 특정 참조 서열의 잔기의 위치를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 변형된 Fc 폴리펩타이드 중의 아미노산 잔기가 서열번호 1과 최적으로 정렬되었을 때 상기 잔기가 서열번호 1의 아미노산과 정렬하면, 서열번호 1의 아미노산에 "상응하는" 것이다. 상기 참조 서열과 정렬되는 상기 폴리펩타이드는 상기 참조 서열과 동일한 길이일 필요는 없다.
본 명세서에 사용된 "결합 친화도"는 두 분자, 예를 들어 폴리펩타이드 상의 단일 결합 부위 및 표적, 예를 들어 여기에 결합하는 트랜스페린 수용체 사이의 비공유 상호작용의 강도를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 상기 용어는 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명확하지 않은 한, 폴리펩타이드와 이의 표적 사이의 1:1 상호작용을 의미할 수 있다. 결합 친화도는 해리 속도 상수(kd, 시간-1)를 결합 속도 상수(ka, 시간-1 M- 1)로 나눈 것을 의미하는 평형 해리 상수(KD)를 측정하여 정량화할 수 있다. KD는 복합체 형성 및 해리의 동역학을, 예를 들어 SPR(Surface Plasmon Resonance) 방법, 예컨대 Biacore™ 시스템; KinExA®와 같은 동역학 배제 검정; 및 BioLayer 간섭법(예컨대, ForteBio® Octet® 플랫폼을 사용하여)을 사용하여 측정함으로써 결정할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "결합 친화도"는 폴리펩타이드와 이의 표적 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 것과 같은 정식 결합 친화도 뿐만 아니라, 적극적 결합을 반영할 수 있는 KD가 계산되는 겉보기 친화도를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 트랜스페린 수용체-결합성 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드를 언급할 때, 표적, 예를 들어 트랜스페린 수용체에 "특이적으로 결합한다" 또는 "선택적으로 결합한다"라는 문구는 결합 반응을 의미하며, 이에 의해 상기 폴리펩타이드가 상기 표적에, 구조적으로 다른 표적, 예컨대 트랜스페린 수용체 패밀리가 아닌 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 더 큰 결합력으로, 및/또는 더 큰 기간 동안 결합한다. 전형적인 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드는 동일한 친화도 검정 조건 하에 검정되었을 때 무관련 표적에 비해 트랜스페린 수용체에 대해 적어도 5배, 10배, 25배, 50배, 100배, 1000배, 10,000배 또는 그 이상의 친화도를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 특정 표적(예컨대, TfR)에 대해 "특이적 결합", "에 특이적으로 결합하는" 또는 "에 특이적인"이란 용어는, 예컨대, 결합하는 표적에 대한 평형 해리 상수 KD가 예컨대 10-4 M 이하, 예를 들어 10-5 M, 10-6 M, 10-7 M, 10-8 M, 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M인 분자로 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 종간에 보존되는(예를 들어, 종 간에 구조적으로 보존되는), 예를 들어 비-인간 영장류와 인간 종 간에 보존되는(예컨대, 비-인간 영장류와 인간 종 간에 구조적으로 보존되는) 트랜스페린 수용체 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 인간 트랜스페린 수용체에만 독점적으로 결합할 수 있다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 본 명세서에서 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 일반적으로 의미하는데 사용된다. "치료하는" 또는 "치료"는 신경퇴행성 질환[예를 들어, 전두측두엽성 치매(FTD), 신경세포성 지방갈색소증(NCL), 니만-픽병 A형(NPA), 니만-픽병 B형(NPB), 니만-픽병 C형(NPC), C9ORF72 관련 근위축성 측삭 경화증(ALS)/FTD, 산발성 ALS, 알츠하이머 병(AD), 고셔병(예컨대, 고셔병 2형 및 3형) 및 파킨슨 병], 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반 변성(AMD)과 같은 프로그래뉼린-관련 장애를 포함하는 질환의 치료 또는 개선에 있어서 성공의 임의의 지표, 예컨대 증상감소, 완화, 환자 생존의 개선, 생존 시간 또는 생존률의 증가, 증상 감소 또는 환자에게 더욱 관용성인 장애로 만들기, 퇴행 또는 저하 속도의 지연, 또는 환자의 신체적 또는 정신적 행복의 개선을 의미할 수 있다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적 파라미터를 기반으로 할 수 있다. 치료 효과는 치료를 받지 않은 개체 또는 개체 풀(pool)과 비교되거나, 또는 치료 전 또는 치료 중 다른 시간에 동일한 환자와 비교될 수 있다.
본 명세서에서 호환적으로 사용되는 용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 인간, 비-인간 영장류, 설치류(예를 들어, 래트, 마우스 및 기니피그), 토끼, 소, 돼지, 말 및 기타 포유류 종을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유류를 의미한다. 일 실시형태에서, 환자는 인간이다.
용어 "약제학적 허용성 부형제"는 인간 또는 동물에 사용하기에 생물학적 또는 약리학적으로 적합성인 비-활성 약제 성분을 의미하며, 예컨대 완충액, 담체 또는 보존제가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된, 제제의 "치료량" 또는 "치료적 유효량"은 대상체의 질환의 증상을 치료하는 제제의 양이다.
용어 "투여하다"는 원하는 생물학적 작용 부위에 제제, 화합물 또는 조성물을 전달하는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 국소 전달, 비경구 전달, 정맥내 전달, 피내 전달, 근육내 전달, 척수강내 전달, 결장 전달, 직장 전달 또는 복강내 전달을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드는 정맥내로 투여된다.
III. 프로그래뉼린 대체 요법
일부 측면에서, 본 명세서에는 (i) 변형(예를 들어, 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형)을 함유할 수 있거나, 야생형 Fc 폴리펩타이드일 수 있는 Fc 폴리펩타이드; 및 프로그래뉼린 폴리펩타이드; 및 (ii) 변형(예를 들어, 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형)을 함유할 수 있거나, 야생형 Fc 폴리펩타이드일 수 있는 Fc 폴리펩타이드; 및 선택적으로 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이 기술된다. 일부 실시형태에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어 트랜스페린 수용체(TfR)에 결합을 초래하는 변형을 함유할 수 있다. 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 신경퇴행성 질환에서 결핍성일 수 있다. 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 전두측두엽성 치매(FTD), 뿐만 아니라 고셔병 및 알츠하이머병(AD)과 같은 다른 질환에서 결핍성일 수 있다. 상기 융합 단백질에 통합된 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 소르틸린 또는 프로사포신에 결합할 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 융합 단백질에 통합된 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 소르틸린이다.
일부 실시형태에서, 프로그래뉼린 폴리펩타이드 및 선택적으로 BBB 수용체에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드, 예를 들어 TfR-결합 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질은 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 변이체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 Fc 폴리펩타이드 또는 TfR-결합성 Fc 폴리펩타이드에 결합되지 않은 경우의 활성과 비교하여 적어도 25%의 활성을 보유한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 Fc 폴리펩타이드 또는 TfR-결합성 Fc 폴리펩타이드에 결합되지 않은 경우의 활성과 비교하여 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 활성을 유지한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 Fc 폴리펩타이드 또는 TfR-결합성 Fc 폴리펩타이드에 결합되지 않은 경우의 활성과 비교하여 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%의 활성을 유지한다. 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 (a) 서열번호 215의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 210의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질일 수 있다. 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 (a) 서열번호 227의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 210의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질일 수 있다. 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 (a) 서열번호 215의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 291의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질일 수 있다. 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 (a) 서열번호 227의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 291의 서열과 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질일 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드에 대한 융합은 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체의 발현 및/또는 활성을 감소시키지 않는다. 일부 실시형태에서, TfR-결합성 Fc 폴리펩타이드에 대한 융합은 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 발현 및/또는 활성을 감소시키지 않는다.
IV. 증후
일부 실시형태에서, 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 알츠하이머병, 원발성 연령-관련 타우병증, 루이소체 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 전두측두엽성 치매, 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 가진 전두측두엽성 치매, 은친화성 과립 치매, 근위축성 측삭 경화증, 근위축성 측삭 경화증/파킨슨증-괌의 치매 복합증(ALS-PDC), 피질기저 퇴화, 만성 외상성 뇌병증, 크로이츠 펠트-야콥 병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 병, 구상 신경교 타우병증, 치매를 동반한 과들로피언 파킨슨증, 과들로피언 PSP, 할레보르덴-스파츠 병, 구형체를 동반한 유전 미만성 백질뇌증(HDLS), 봉입체 근육염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 나수-하코라 병, 신경섬유 매듭-우세성 치매, 니만-픽 병 C형, 팔리도-폰토-나이그랄 변성, 파킨슨병, 픽병, 뇌염후파킨슨증, 프리온 단백질 아밀로이드 뇌혈관 장애, 진행성 피질하 신경교증, 아급성 경화성 범뇌염, 및 매듭 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다.
프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환일 수 있다. 다수의 신경퇴행성 질환은 소화되지 않거나 부분적으로 소화된 거대분자의 축적을 특징으로 하는 리소좀성 저장 장애로 인해 발생하거나 이와 연관될 수 있으며, 궁극적으로 임상 이상뿐만 아니라 세포 기능장애 및 유기체 기능장애를 초래한다. 리소좀성 저장 장애는 축적된 기질의 유형에 따라 정의되며, 콜레스테롤 저장 장애, 스핑고지질증, 올리고당류증, 점액지질증, 점액다당류증, 지단백 저장 장애, 신경세포성 지방갈색소증 등으로 분류될 수 있다. 일부 경우에, 리소좀성 저장 장애는 또한 리소좀 효소의 정상적인 해독후 변형에 필요한 단백질 또는 적절한 리소좀성 트래피킹에 중요한 단백질과 같은 거대분자의 축적을 초래하는 단백질의 결핍 또는 결함을 포함한다. 리소좀성 저장 장애에 의해 유발되거나 이와 연관될 수 있는 신경퇴행성 질환의 예는, 예컨대 전두측두엽성 치매(FTD), 신경세포성 지방갈색소증(NCL), 니만-픽병 A형(NPA), 니만-픽병 B형(NPB), 니만-픽병 C형(NPC), C9ORF72 관련 근위축성 측삭 경화증(ALS)/FTD, 산발성 ALS, 알츠하이머 병(AD), 고셔병(예컨대, 고셔병 2형 및 3형) 및 파킨슨 병을 포함한다. 다른 프로그래뉼린-관련 장애의 예는, 예컨대, 죽상동맥경화증, TDP-43과 관련된 장애 및 연령 관련 황반변성(AMD)을 포함한다. 이러한 프로그래뉼린-관련 장애[예컨대, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 전두측두엽성 치매(FTD)]는 본 명세서에 기술된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드로부터 혜택을 볼 수 있다.
전두측두엽성 치매(FTD)는 진행성 신경퇴행성 장애이다. FTD는 전두엽 및 측두엽의 선택적 관여를 나타내는 임상적, 병리학적 및 유전적으로 이질적인 질환의 범위를 포함한다(Gazzina et al., Eur J Pharmacol . 817:76-85, 2017). FTD의 임상 증상에는 행동과 성격의 변화, 전두엽 실행 결함 및 언어 기능장애가 포함된다. 임상 표현형의 다양성을 기반으로 하여, FTD의 행동 변이 (bvFTD) 및 비유창성/비문법적 변이 PPA (avPPA) 또는 의미 변이 PPA(svPPA)일 수 있는 1차 진행성 실어증(PPA)과 같은 여러 표현들이 확인되었다. 이러한 임상 표현들은 또한 피질기저 증후군(CBS), 진행성 핵상 마비(PSP) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 비정형 파킨슨증과 중복될 수 있다(Gazzina et al., Eur J Pharmacol . 817:76-85, 2017). FTD는 뉴런 및 성상세포의 타우 병리학 또는 뉴런의 세포질 유비퀴틴 봉입을 포함하여 다양한 신경병리학적 특징과 관련이 있다. 분자량이 43kDa인 트란스-활성화 DNA 결합 단백질(Trans-activating DNA binding protein)(TDP-43)은 ALS에서뿐만 아니라 FTD의 대부분의 사례에서 축적하는 가장 두드러진 유비퀴틴화된 단백질 병리이다(Petkau and Leavitt, Trends Neurosci . 37(7):388-98, 2014). FTD는 조기 발병 치매의 주요 원인으로서, 사례의 80% 이하가 45세 내지 64세 사이에서 나타난다. 상기 질환은 또한 유의미한 가족성 성분을 나타내며, 사례의 약 30 내지 50%가 상기 질환의 가족력을 보고한다(Petkau 및 Leavitt, 상기 문헌 참조).
여러 유전자가 FTD와 연관되어 있지만, FTD에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자 중 하나는 인간 염색체 17q21에 매핑되고 시스테인-풍부 단백질인 프로그래뉼린(프로에피텔린 및 아크로그라닌으로도 알려짐)을 암호화하는 GRN이다. 최근 추정에 따르면 GRN 돌연변이는 가족력이 양성인 FTD 환자의 5 내지 20%, 및 산발성 사례의 1 내지 5%를 차지한다고 암시한다(Rademakers et al., 상기 문헌 참조). 환자 뇌의 조직학적 분석과 조합된 GRN -녹아웃 마우스의 표현형적 특성화가 염증 및 리소좀성 결함이 모두 상기 질환에 핵심임을 암시할지라도, GRN 관련 FTD에서 신경 퇴행 및 질병 프로세스의 기초가 되는 정확한 분자 및 세포 메커니즘은 알려져 있지 않다(Kao et al., Nat Rev Neurosci . 18(6):325-333, 2017). 실제로, 환자의 피질 부위에는 과대 신경교증이 나타나고(Lui et al., Cell. 165(4):921-35, 2016), 리소좀 장애를 나타내는 리소좀 색소인 리포푸신이 증상발현전 개체 및 환자 모두를 포함하는 돌연변이된 GRN 운반자의 눈 및 피질에서 보고되었다(Ward et al., Sci Transl Med . 9(385), 2017).
70개보다 많은 GRN 질병 돌연변이가 보고되었고 유전자 전체에 매핑되었으며, 이들은 확인되거나 예측된 기능상실(LOF) 대립유전자를 산출한다(Ji et al. J Med Genet. 54:145-154, 2017). FTD에 연관된 대부분의 이형접합 돌연변이는 주로 넌센스 mRNA 붕괴 및 프로그래뉼린 단백질 수준의 비슷한 감소의 결과로서 mRNA 수준에서 약 50% 감소를 일으킨다(Petkau and Leavitt, 상기 문헌 참조; Kao et al., 상기 문헌 참조). 프로그래뉼린의 더 낮은 수준은 또한 증상발현전 개체를 포함한 운반자의 혈액(혈청) 및 뇌척수액(CSF)에서도 발견된다[Finch et al., Nat Rev Neurosci. 18(6):325-333, 2017; Goossens et al., Alzheimers Res Ther. 10(1):31, 2018; Meeter et al., Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 6(2):330-340, 2016]. 따라서, 반수부족(haplo-insufficiency)은 GRN 관련 FTD의 주요 질병 기전으로 여겨지며, 이는 운반자에서 프로그래뉼린 수준을 상승시키는 치료 접근법이 FTD의 진행뿐만 아니라 발병 연령을 지연시킬 수 있음을 암시한다(Petkau and Leavitt, 상기 문헌 참조; Kao et al., 상기 문헌 참조). 이 개념은 유전자 TMEM106B의 변이체가 프로그래뉼린 수준을 25% 향상시키고 GRN-관련 FTD 발병 연령을 13년까지 지연시킨다는 것을 나타내는 인간 유전자 연구에 의해 뒷받침된다(Nicholson and Rademakers, Acta Neuropathol. 132(5):639-651, 2016).
운반자가 리소좀성 저장 장애[Smith et al., Am J Hum Genet. 90(6): 1102-7, 2012; Almeida et al., Neurobiol Aging. 41:200.e1-200.e5, 2016]인 신경세포 지방갈색소증(NCL)[바텐 (batten)병; 10만 명의 출생아 중 1 내지 2.5명의 발생률; Cotman et al., Curr Neurol Neurosci Rep. 13(8):366, 2013]으로 알려진 매우 다른 임상 표현형을 나타내기도 하지만, 동형접합성 GRN 돌연변이도 보고되었다. GRN은 실제로 NCL과 연관이 있는 것으로 보고된 14개의 지방갈색소증 신경세포(CLN) 유전자 중 하나이며, GRN은 CLN11로도 알려져 있다(Kollmann et al., Biochim Biophys Acta. 1832(11):1866-81, 2013). 본 명세서에 기재된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드는 항염증성을 나타낼 수 있고 리소좀 기능을 향상시킬 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 NCL에 유익할 수 있다.
GBA 유전자에 동형접합성 돌연변이를 보유하는 고셔병 환자는 자신의 혈청에 낮은 수준의 프로그래뉼린을 보유한다(Jian et al., EBioMedicine 11:127-137, 2016). 또한, GBA에 이형접합성 돌연변이를 가진 파킨슨병 환자도 낮은 수준의 프로그래뉼린을 보유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드는 고셔병 또는 파킨슨병을 치료하는 데 치료적 이점을 제공할 수 있다.
GRN의 변이체는 AD와 연관되어 있고[Rademakers et al., 상기 문헌 참조; Brouwers et al., Neurology. 71(9):656-64, 2008; Lee et al., Neurodegener Dis. 8(4):216-20, 2011; Viswanathan et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(5):747-50, 2009], TDP-43 병리상태는 AD 환자의 뇌에서 일반적이다[Youmans and Wolozin, Exp Neurol. 237(1):90-5, 2012]. 프로그래뉼린 유전자 전달은 또한 AD의 마우스 모델에서 아밀로이드 부하량을 감소시키는 것으로 나타났다[van Kampen and Kay, PLoS One. 12(8):e0182896, 2017]. 따라서, 본 명세서에 기재된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드는 또한 AD 치료에 치료적 이점을 부여할 수 있다.
니만-픽병 A형 및 B형(NPA 및 NPB)은 산 스핑고미엘리나제(acid sphingomyelinase, SMPD1)를 암호화하는 유전자의 돌연변이에 기인한다. 니만 픽병 C형(NPC)은 콜레스테롤 수송에 관여하는 유전자, 즉 NPC1 및 NPC2의 돌연변이에 기인한다[Kolter and Sandhoff, Annu Rev Cell Dev Biol. 21:81-103, 2005; Kobayashi et al., Nat Cell Biol. 1(2):113-8, 1999]. 본 명세서에 기재된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드는 NPA, NPB 및/또는 NPC를 치료하는데 치료적 이점을 제공할 수 있다.
대부분의 ALS 사례는 TDP-43 병리상태를 나타내며, 이는 GRN 돌연변이가 있는 환자에서도 공유된다[Petkau and Leavitt, Trends Neurosci. 37(7):388-98, 2014; Rademakers et al., Nat Rev Neurol. 8(8):423-34, 2012]. 모든 ALS 사례 중에서 C9ORF72 유전자 내의 GGGGCC 반복체 확대가 ALS의 가장 흔한 원인이며 FTD의 중요한 원인이다. 북미 및 유럽 인구에서 보고된 평균 돌연변이 빈도는 가족성 ALS에서 37%, 산발성 ALS에서 6%, 가족성 FTD에서 21%, 산발성 FTD 환자에서 6%이다(Rademakers et al., 상기 문헌 참조). 추가로, GRN 관련 FTD에서 방어적인 TMEM106B 변이체는 또한 C9ORF72 유전자에 반복체 확대를 보유한 FTD 환자에서도 방어적이다[van Blitterswijk et al., Acta Neuropathol. 127(3):397-406, 2014]. 본 명세서에 기재된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드는 리소좀의 기능을 촉진하고/하거나 염증을 감소시킴으로써 C9ORF72-관련된 ALS/FTD에서의 TDP-43 병리상태를 감소시킬 수 있다.
AMD는 퇴행성 질환이며 선진국에서 실명의 주요 원인이다. 이는 망막 중심 부근의 작은 반점인 황반 및 뚜렷한 중심 시력에 필요한 눈의 부분을 손상시킨다. 눈의 퇴행성 변화 및 시력 상실은 리소좀의 기능 장애 및 망막 뒤에 유해 단백질 축적으로 인해 일어날 수 있다[Viiri et al., PLoS One. 8(7):e69563, 2013]. 질병이 진행됨에 따라 중심 시력 영역의 망막 감각 세포가 손상되어 중심 시력을 잃게된다. 본 명세서에 기재된 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질 또는 폴리펩타이드는 AMD를 치료하는데 치료적 이점을 제공할 수 있다.
V. 혈액 뇌 장벽(BBB) 수용체 결합을 위한 FC 폴리펩타이드 변형
일부 측면에서, 본 명세서에는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통해 수송될 수 있는 융합 단백질이 제공된다. 이러한 단백질은 BBB 수용체에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. BBB 수용체는 BBB 내피세포 뿐만 아니라 다른 세포 및 조직 유형에서도 발현된다. 일부 실시형태에서, 상기 BBB 수용체는 트랜스페린 수용체(TfR)이다.
BBB 수용체, 예를 들어 TfR에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드에 도입된 변형을 포함하여 다양한 Fc 변형에 표시된 아미노산 잔기는 EU 인덱스 넘버링을 사용하여 본 명세서에서 번호가 매겨진다. 임의의 Fc 폴리펩타이드, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 위치에 변형, 예를 들어 아미노산 치환을 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, 이종이량체 화 및/또는 BBB 수용체 결합을 향상시키는) Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 영역 서열 또는 이의 단편, 예를 들어 적어도 50개 아미노산 또는 적어도 100개 아미노산 길이, 또는 그 이상의 단편에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 천연 Fc 아미노산 서열은 서열번호 1의 Fc 영역 서열이다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 1 내지 110, 또는 서열번호 1의 아미노산 111 내지 217, 또는 이의 단편, 예컨대 적어도 50개 아미노산 또는 적어도 100개 아미노산 또는 그 이상의 길이의 단편에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된(예를 들어, 이종이량체화 및/또는 BBB 수용체 결합을 향상시키는) Fc 폴리펩타이드는 천연 Fc 영역 아미노산 서열에 상응하는 적어도 50개의 아미노산, 또는 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95개 또는 그 이상, 또는 적어도 100개의 아미노산, 또는 그 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 1과 같은 천연 Fc 영역 아미노산 서열에 상응하는 적어도 25개의 인접 아미노산, 또는 적어도 30, 35, 40 또는 45개의 인접 아미노산, 또는 50개의 인접 아미노산, 또는 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95개 또는 그 이상의 인접 아미노산, 또는 100개 또는 그 이상의 인접 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, BBB 수용체-결합 활성에 대해 변형된 도메인은 IgG1 CH3 도메인과 같은 인간 Ig CH3 도메인이다. 상기 CH3 도메인은 임의의 IgG 아형, 즉 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에서 유래될 수 있다. IgG1 항체의 정황에서, CH3 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, 약 341번 위치부터 약 447번 위치까지의 아미노산 분절을 의미한다.
일부 실시형태에서, BBB 수용체-결합 활성에 대해 변형된 도메인은 IgG CH2 도메인과 같은 인간 Ig CH2 도메인이다. 상기 CH2 도메인은 임의의 IgG 아형, 즉 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에서 유래될 수 있다. IgG1 항체의 정황에서, CH2 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, 약 231번 위치부터 약 340번 위치까지의 아미노산 분절을 의미한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298 및 299를 포함하는 아미노산 위치에 적어도 1개, 2개 또는 3개의 치환을 포함하고; 일부 실시형태에서는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288, 289 및 290을 포함하는 아미노산 위치에 적어도 1개, 2개 또는 3개의 치환을 포함하고; 일부 실시형태에서는 적어도 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294, 296 및 300을 포함하는 아미노산 위치에 적어도 1, 2 또는 3개의 치환을 포함하고; 일부 실시형태에서는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330 및 331을 포함하는 아미노산 위치에 적어도 1, 2 또는 3개의 치환을 포함하고; 일부 실시형태에서는 적어도 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439 및 440을 포함하는 아미노산 위치에 적어도 1, 2 또는 3개의 치환을 포함하고; 일부 실시형태에서는 적어도 4, 5, 6 또는 7개의 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 아미노산 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421에 적어도 1, 2 또는 3개의 치환을 포함하고; 일부 실시형태에서는 적어도 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환을 포함한다.
FcRn 결합 부위
특정 측면에서, 변형된(예를 들어, BBB 수용체 결합성) Fc 폴리펩타이드, 또는 BBB 수용체에 특이적으로 결합하지 않는 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 또한 FcRn 결합 부위를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 FcRn 결합 부위는 Fc 폴리펩타이드 또는 이의 단편 내에 있다.
일부 실시형태에서, 상기 FcRn 결합 부위는 천연 FcRn 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 FcRn 결합 부위는 천연 FcRn 결합 부위의 아미노산 서열에 비해 아미노산 변화를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 천연 FcRn 결합 부위는 IgG 결합 부위, 예를 들어 인간 IgG 결합 부위이다. 일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 FcRn 결합을 변경시키는 변형을 포함한다.
일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 돌연변이된, 예를 들어 치환된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖되, 상기 돌연변이(들)는 혈청 반감기를 증가시키거나, 혈청 반감기를 실질적으로 감소시키지 않는(즉, 동일한 조건 하에서 검정했을 때, 돌연변이된 위치에 야생형 잔기를 갖는 대응하는 변형된 Fc 폴리펩타이드에 비해 혈청 반감기를 25% 이하로 감소시키는) 것이다. 일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위는 EU 넘버링 체계에 따르는 위치 250-256, 307, 380, 428 및 433-436에서 치환된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다.
일부 실시형태에서, FcRn 결합 부위 또는 그 부근에서 하나 이상의 잔기는 변형된 폴리펩타이드의 혈청 반감기가 연장되도록 천연 인간 IgG 서열에 비해 돌연변이된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 위치 252, 254 및 256 중 1개, 2개 또는 3개에 도입된다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 M252Y, S254T 및 T256E이다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이 M252Y, S254T 및 T256E를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 T307, E380 및 N434 중 1개, 2개 또는 3개 모두에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 돌연변이는 T307Q 및 N434A이다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이 T307A, E380A 및 N434A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 T250 및 M428에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이 T250Q 및/또는 M428L을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 M428 및 N434에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 돌연변이 M428L 및 N434S를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 N434S 또는 N434A 돌연변이를 포함한다.
VI. 트랜스페린 수용체 결합성 FC 폴리펩타이드
본 섹션은 트랜스페린 수용체(TfR)에 결합하고 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통해 수송될 수 있는 본 개시내용에 따른 변형된 Fc 폴리펩타이드의 생성을 설명한다.
CH3 도메인에 돌연변이를 포함하는 TfR -결합성 Fc 폴리펩타이드
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 CH3 도메인에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 활성을 위해 변형된, 인간 Ig CH3 도메인, 예컨대 IgG CH3 도메인을 포함한다. 상기 CH3 도메인은 임의의 IgG 아형, 즉 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4일 수 있다. IgG 항체의 정황에서, CH3 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, 약 341번 위치부터 약 447번 위치까지의 아미노산 분절을 의미한다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 TfR의 정점 도메인에 결합하고 TfR에 대한 트랜스페린의 결합을 차단하거나 달리 억제함이 없이 TfR에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 실질적으로 억제되지 않는다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 50% 미만(예를 들어, 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만)으로 억제된다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 20% 미만(예를 들어, 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만)으로 억제된다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421에서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환을 포함한다. 이들 위치에 도입될 수 있는 예시적인 치환은 실시예 섹션의 마지막에 있는 표 6 및 7에 제시된다. 일부 실시형태에서, 위치 388 및/또는 421의 아미노산은 방향족 아미노산, 예를 들어 Trp, Phe 또는 Tyr이다. 일부 실시형태에서, 위치 388의 아미노산은 Trp이다. 일부 실시형태에서, 위치 421의 방향족 아미노산은 Trp 또는 Phe이다.
일부 실시형태에서, 다음과 같은 적어도 하나의 위치가 치환된다: 위치 384에서 Leu, Tyr, Met 또는 Val; 위치 386에서 Leu, Thr, His 또는 Pro; 위치 387에서 Val, Pro 또는 산성 아미노산; 위치 388에서 방향족 아미노산, 예를 들어 Trp; 위치 389에서 Val, Ser 또는 Ala; 위치 413에서 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr 또는 Pro; 위치 416에서 Thr 또는 산성 아미노산; 또는 위치 421에서 Trp, Tyr, His 또는 Phe. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 세트 내의 하나 이상의 위치에 있는 특정 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어 동일한 전하 그룹, 소수성 그룹, 측쇄 고리 구조 그룹(예컨대, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹 및/또는 극성 또는 비극성 그룹 내의 아미노산을 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, Ile은 위치 384, 386 및/또는 위치 413에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 위치 387, 413 및 416 중 위치 1개, 2개 또는 각각에 있는 산성 아미노산은 Glu이다. 다른 실시형태에서, 위치 387, 413 및 416 중 1개, 2개 또는 각각에 있는 산성 아미노산은 Asp이다. 일부 실시형태에서, 위치 384, 386, 387, 388, 389, 413, 416 및 421 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개 모두는 이 단락에 명시된 바와 같은 아미노산 치환을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 두 단락에 기재된 바와 같이 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 390에 천연 Asn을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 Gly, His, Gln, Leu, Lys, Val, Phe, Ser, Ala 또는 Asp을 위치 390에 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따르는 380, 391, 392 및 415를 포함하는 위치에 1, 2, 3 또는 4개의 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, Trp, Tyr, Leu 또는 Gln은 위치 380에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, Ser, Thr, Gln 또는 Phe는 위치 391에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, Gln, Phe 또는 His는 위치 392에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, Glu는 위치 415에 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 하기 중에서 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 위치를 포함한다: 위치 380에 Trp, Leu 또는 Glu; 위치 384에 Tyr 또는 Phe; 위치 386에 Thr; 위치 387에 Glu; 위치 388에서 Trp; 위치 389에 Ser, Ala, Val 또는 Asn; 위치 390에 Ser 또는 Asn; 위치 413에 Thr 또는 Ser; 위치 415에 Glu 또는 Ser; 위치 416에 Glu; 및/또는 위치 421에 Phe. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다음과 같은 11개의 위치를 모두 포함한다: 위치 380에 Trp, Leu 또는 Glu; 위치 384에 Tyr 또는 Phe; 위치 386에 Thr; 위치 387에 Glu; 위치 388에서 Trp; 위치 389에 Ser, Ala, Val 또는 Asn; 위치 390에 Ser 또는 Asn; 위치 413에 Thr 또는 Ser; 위치 415에 Glu 또는 Ser; 위치 416에 Glu; 및/또는 위치 421에 Phe.
특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 384에 Leu 또는 Met; 위치 386에 Leu, His 또는 Pro; 위치 387에 Val; 위치 388에 Trp; 위치 389에 Val 또는 Ala; 위치 413에 Pro; 위치 416에 Thr; 및/또는 위치 421에 Trp을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 391에 Ser, Thr, Gln 또는 Phe를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 380에 Trp, Tyr, Leu 또는 Gln 및/또는 위치 392에 Gln, Phe 또는 His을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, Trp는 위치 380에 존재하고, 및/또는 Gln은 위치 392에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 380에 Trp를 갖지 않는다.
다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 384에 Tyr; 위치 386에 Thr; 위치 387에 Glu 또는 Val; 위치 388에 Trp; 위치 389에 Ser; 위치 413에 Ser 또는 Thr; 위치 416에 Glu; 및/또는 위치 421에 Phe을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 390에 천연 Asn을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 380에 Trp, Tyr, Leu 또는 Gln; 및/또는 위치 415에 Glu을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 380에 Trp 및/또는 위치 415에 Glu를 추가로 포함한다.
추가 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 414, 424 및 426을 포함하는 위치에 1, 2 또는 3개의 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 위치 414는 Lys, Arg, Gly 또는 Pro이고; 위치 424는 Ser, Thr, Glu 또는 Lys이고; 및/또는 위치 426은 Ser, Trp 또는 Gly이다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 하기 치환 중 하나 이상을 포함한다: EU 넘버링 체계에 따른 위치 380에 Trp; 위치 386에 Thr, 위치 388에 Trp; 위치 389에 Val; 위치 413에 Thr 또는 Ser; 위치 415에 Glu; 및/또는 위치 421에 Phe.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 4-90, 93-96 및 101-104(예컨대, 서열번호 34-38, 58, 및 60-90) 중 어느 하나의 아미노산 111-217에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 4-90, 93-96 및 101-104(예컨대, 서열번호 34-38, 58, 및 60-90) 중 어느 하나에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 4-90, 93-96 및 101-104(예컨대, 서열번호 34-38, 58 및 60-90) 중 어느 하나의 EU 인덱스 위치 384-390 및/또는 413-421에 상기 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 4-90, 93-96 및 101-104(예를 들어, 서열번호 34-38, 58 및 60-90) 중 어느 하나의 EU 인덱스 위치 380-390 및/또는 413-421에 상기 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 4-90, 93-96 및 101-104(예를 들어, 서열번호 34-38, 58 및 60-90) 중 어느 하나의 EU 인덱스 위치 380-392 및/또는 413-426에 상기 아미노산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 4-90, 93-96 및 101-104(예컨대, 서열번호 34-38, 58 및 60-90) 중 어느 하나와 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가지며, 하기와 같이 EU 인덱스에 따라 번호를 매긴 위치들 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개를 포함한다: 위치 380에 Trp, Tyr, Leu, Gln 또는 Glu; 위치 384에 Leu, Tyr, Met 또는 Val; 위치 386에 Leu, Thr, His 또는 Pro; 위치 387에 Val, Pro 또는 산성 아미노산; 위치 388에 방향족 아미노산, 예를 들어 Trp; 위치 389에 Val, Ser 또는 Ala; 위치 390에 Ser 또는 Asn; 위치 391에 Ser, Thr, Gln 또는 Phe; 위치 392에 Gln, Phe 또는 His; 위치 413에 산성 아미노산, Ala, Ser, Leu, Thr 또는 Pro; 위치 414에 Lys, Arg, Gly 또는 Pro; 위치 415에 Glu 또는 Ser; 위치 416에 Thr 또는 산성 아미노산; 위치 421에 Trp, Tyr, His 또는 Phe; 위치 424에 Ser, Thr, Glu 또는 Lys; 및 위치 426에 Ser, Trp 또는 Gly.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34-38, 58 및 60-90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 34-38, 58 및 60-90 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하지만, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산이 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 이하 섹션 VII에 기재된 돌연변이, 예컨대 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, T366W), 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, T366S, L368A 및 Y407V), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, L234A, L235A 및/또는 P329G(예컨대, L234A 및 L235A)], 및/또는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, M252Y, S254T 및 T256E)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 돌연변이와 같은 추가 돌연변이를 포함한다. 예시적으로, 서열번호 136 내지 210은 상기 추가 돌연변이 중 하나 이상을 포함하는 CH3 도메인 중의 돌연변이를 갖는 변형된 Fc 폴리펩타이드의 비제한적 예를 제공한다(예컨대, 클론 CH3C.35.21.17, CH3C.35.20.1, CH3C.35.23.2, CH3C.35.23.3, CH3C.35.23.4, CH3C.35.21.17.2 및 CH3C.35.23).
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, T366W)를 포함하고, 서열번호 136, 137, 149, 161, 173, 185 및 197 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 136, 137, 149, 161, 173, 185 및 197 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 136의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, T366W) 및 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, L234A, L235A 및/또는 P329G(예컨대, L234A 및 L235A)]를 포함하고, 서열번호 138, 139, 150, 151, 162, 163, 174, 175, 186, 187, 198, 199, 209 및 210 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 138, 139, 150, 151, 162, 163, 174, 175, 186, 187, 198 및 199 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 150의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, T366W) 및 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, M252Y, S254T 및 T256E)를 포함하고, 서열번호 140, 152, 164, 176, 188, 및 200 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 140, 152, 164, 176, 188 및 200 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, T366W), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, L234A, L235A 및/또는 P329G(예컨대, L234A 및 L235A)], 및 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, M252Y, S254T 및 T256E)를 포함하고, 서열번호 141, 142, 153, 154, 165, 166, 177, 178, 189, 190, 201 및 202 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 141, 142, 153, 154, 165, 166, 177, 178, 189, 190, 201, 및 202 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V)를 포함하고, 서열번호 143, 155, 167, 179, 191, 및 203 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 143, 155, 167, 179, 191 및 203 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V) 및 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 L234A, L235A, 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A)]를 포함하고, 서열번호 144, 145, 156, 157, 168, 169, 180, 181, 192, 193, 204 및 205 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 144, 145, 156, 157, 168, 169, 180, 181, 192, 193, 204 및 205 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V) 및 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E)를 포함하고, 서열번호 146, 158, 170, 182, 194 및 206 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 146, 158, 170, 182, 194 및 206 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때, L234A, L235A, 및/또는 P329G(예컨대, L234A 및 L235A)] 및 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링을 참조하여 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E)를 포함하고, 서열번호 147, 148, 159, 160, 171, 172, 183, 184, 195, 196, 207 및 208 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 147, 148, 159, 160, 171, 172, 183, 184, 195, 196, 207 및 208 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439 및 440에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환을 포함한다. 예시적인 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111-115에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 437에 Gly; 위치 438에 Phe; 및/또는 위치 440에 Asp을 포함한다. 일부 실시형태에서, Glu는 위치 440에 존재한다. 특정 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 하기와 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 위치 345에 Phe 또는 Ile; 위치 346에 Asp, Glu, Gly, Ala 또는 Lys; 위치 347에 Tyr, Met, Leu, Ile 또는 Asp; 위치 349에 Thr 또는 Ala; 위치 437에 Gly; 위치 438에 Phe; 위치 439에 His, Tyr, Ser 또는 Phe; 또는 위치 440에 Asp. 일부 실시형태에서, 위치 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439 및 440 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개 모두는 이 단락에 명시된 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 상기 세트의 위치들 중 하나 이상에 특정 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어 동일한 전하 그룹, 소수성 그룹, 측쇄 고리 구조 그룹(예컨대, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹, 및/또는 극성 또는 비극성 그룹에 속하는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111-115 중 어느 하나의 아미노산 111-217에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111-115에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111-115 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 111-115 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하지만, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산은 치환된다.
CH2 도메인에 돌연변이를 포함하는 TfR -결합성 Fc 폴리펩타이드
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 CH2 도메인에 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 활성을 위해 변형된 인간 Ig CH2 도메인, 예컨대 IgG CH2 도메인을 포함한다. 상기 CH2 도메인은 임의의 IgG 아형, 즉 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에서 유래할 수 있다. IgG 항체의 정황에서, CH2 도메인은 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, 약 231번 위치부터 약 340번 위치까지의 아미노산 분절을 의미한다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 TfR의 정점 도메인에 결합하고 TfR에 대한 트랜스페린의 결합을 차단하거나 달리 억제함이 없이 TfR에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 트랜스페린의 TfR에 대한 결합은 실질적으로 억제되지 않는다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 50% 미만(예를 들어, 약 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만)으로 억제된다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 트랜스페린의 결합은 약 20% 미만(예를 들어, 약 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만)으로 억제된다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288 및 290에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 치환을 포함한다. 예시적인 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 116-120에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 287에 Glu 및/또는 위치 288에 Trp를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다음과 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 위치 274에 Glu, Gly, Gln, Ser, Ala, Asn, Tyr 또는 Trp; 위치 276에 Ile, Val, Asp, Glu, Thr, Ala 또는 Tyr; 위치 283에 Asp, Pro, Met, Leu, Ala, Asn 또는 Phe; 위치 285에 Arg, Ser, Ala 또는 Gly; 위치 286에 Tyr, Trp, Arg 또는 Val; 위치 287에 Glu; 위치 288에 Trp 또는 Tyr; 위치 289에 Gln, Tyr, His, Ile, Phe, Val 또는 Asp; 또는 위치 290에 Leu, Trp, Arg, Asn, Tyr 또는 Val. 일부 실시형태에서, 위치 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288 및 290 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 모두는 이 단락에 명시된 바와 같은 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 상기 세트의 위치들 중 하나 이상에 특정된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어 동일한 전하 그룹, 소수성 그룹, 측쇄 고리 구조 그룹(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹, 및/또는 극성 또는 비극성 그룹에 속하는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 274에 Glu, Gly, Gln, Ser, Ala, Asn 또는 Tyr; 위치 276에 Ile, Val, Asp, Glu, Thr, Ala 또는 Tyr; 위치 283에 Asp, Pro, Met, Leu, Ala 또는 Asn; 위치 285에 Arg, Ser 또는 Ala; 위치 286에 Tyr, Trp, Arg 또는 Val; 위치 287에 Glu; 위치 288에 Trp; 위치 289에 Gln, Tyr, His, Ile, Phe 또는 Val; 및/또는 위치 290에 Leu, Trp, Arg, Asn 또는 Tyr을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 285에 Arg; 위치 286에 Tyr 또는 Trp; 위치 287에 Glu; 위치 288에 Trp; 및/또는 위치 290에 Arg 또는 Trp을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 116-120 중 어느 하나의 아미노산 1-110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 116-120에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 116-120 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 116-120 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하지만, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산은 치환된다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298 및 299에서 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환을 포함한다. 예시적인 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 121-125에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 270에 Pro, 위치 295에 Glu 및/또는 위치 297에 Tyr을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다음과 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 위치 266에 Pro, Phe, Ala, Met 또는 Asp; 위치 267에 Gln, Pro, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Glu, Asp 또는 Tyr; 위치 268에 Thr, Ser, Gly, Met, Val, Phe, Trp 또는 Leu; 위치 269에 Pro, Val, Ala, Thr 또는 Asp; 위치 270에 Pro, Val 또는 Phe; 위치 271에 Trp, Gln, Thr 또는 Glu; 위치 295에 Glu, Val, Thr, Leu 또는 Trp; 위치 297에 Tyr, His, Val 또는 Asp; 위치 298에 Thr, His, Gln, Arg, Asn 또는 Val; 또는 위치 299에 Tyr, Asn, Asp, Ser, 또는 Pro. 일부 실시형태에서, 위치 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298 및 299 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 모두는 이 단락에 명시된 바와 같은 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 상기 세트의 위치들 중 하나 이상에 명시된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어 동일한 전하 그룹, 소수성 그룹, 측쇄 고리 구조 그룹(예컨대, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹, 및/또는 극성 또는 비극성 그룹에 속하는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 266에 Pro, Phe 또는 Ala; 위치 267에 Gln, Pro, Arg, Lys, Ala 또는 Ile; 위치 268에 Thr, Ser, Gly, Met, Val, Phe 또는 Trp; 위치 269에 Pro, Val 또는 Ala; 위치 270에 Pro; 위치 271에 Trp 또는 Gln; 위치 295에 Glu; 위치 297에 Tyr; 위치 298에 Thr, His 또는 Gln; 및/또는 위치 299에 Tyr, Asn, Asp 또는 Ser을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 266에 Met; 위치 267에 Leu 또는 Glu; 위치 268에 Trp; 위치 269에 Pro; 위치 270에 Val; 위치 271에 Thr; 위치 295에 Val 또는 Thr; 위치 197에 His; 위치 198에 His, Arg 또는 Asn; 및/또는 위치 299에 Pro을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 266에 Asp; 위치 267에 Asp; 위치 268에 Leu; 위치 269에 Thr; 위치 270에 Phe; 위치 271에 Gln; 위치 295에 Val 또는 Leu; 위치 297에 Val; 위치 298에 Thr; 및/또는 위치 299에 Pro을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 121-125 중 어느 하나의 아미노산 1-110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 121-125에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 121-125 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 121-125 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하지만, 1개, 2개 또는 3개의 아미노산은 치환된다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294 및 300에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환을 포함한다. 예시적인 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 126-130에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다음과 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 위치 268에 Val 또는 Asp; 위치 269에 Pro, Met 또는 Asp; 위치 270에 Pro 또는 Trp; 위치 271에 Arg, Trp, Glu 또는 Thr; 위치 272에 Met, Tyr 또는 Trp; 위치 292에 Leu 또는 Trp; 위치 293에 Thr, Val, Ile 또는 Lys; 위치 294에 Ser, Lys, Ala 또는 Leu; 위치 296에 His, Leu 또는 Pro; 또는 위치 300에 Val 또는 Trp. 일부 실시형태에서, 위치 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294 및 300 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 모두는 본 단락에 명시된 바와 같은 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 상기 세트의 하나 이상의 위치에 특정된 아미노산의 보존적 치환, 예를 들어 동일한 전하 그룹, 소수성 그룹, 측쇄 고리 구조 그룹(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹, 및/또는 극성 또는 비극성 그룹에 속하는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 268에 Val; 위치 269에 Pro; 위치 270에 Pro; 위치 271에 Arg 또는 Trp; 위치 272에 Met; 위치 292에 Leu; 위치 293에 Thr; 위치 294에 Ser; 위치 296에 His; 및/또는 위치 300에 Val을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 268에 Asp; 위치 269에 Met 또는 Asp; 위치 270에 Trp; 위치 271에 Glu 또는 Thr; 위치 272에 Tyr 또는 Trp; 위치 292에 Trp; 위치 293에 Val, Ile 또는 Lys; 위치 294에 Lys, Ala 또는 Leu; 위치 296에 Leu 또는 Pro; 및/또는 위치 300에 Trp을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 126-130 중 어느 하나의 아미노산 1-110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 126-130에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 126-130 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 126-130 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하지만, 1개, 2개 또는 3개의 아미노산은 치환된다.
일부 실시형태에서, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 위치 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330 및 331에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환을 갖는다. 예시적인 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 131-135에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 330에 Trp를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다음과 같은 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다: 위치 272에 Trp, Val, Ile 또는 Ala; 위치 274에 Trp 또는 Gly; 위치 276에 Tyr, Arg 또는 Glu; 위치 322에 Ser, Arg 또는 Gln; 위치 324에 Val, Ser 또는 Phe; 위치 326에 Ile, Ser 또는 Trp; 위치 329에 Trp, Thr, Ser, Arg 또는 Asp; 위치 330에 Trp; 또는 위치 331에 Ser, Lys, Arg 또는 Val. 일부 실시형태에서, 위치 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330 및 331 중 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개 모두는 이 단락에 명시된 바와 같은 치환을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 상기 세트 중의 하나 이상의 위치에 있는 특정 아미노산의 보존적 치환, 예컨대 동일한 전하 그룹, 소수성 그룹, 측쇄 고리 구조 그룹(예를 들어, 방향족 아미노산), 또는 크기 그룹, 및/또는 극성 또는 비극성 그룹에 속하는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다음 중에서 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개 위치를 포함한다: 위치 272는 Trp, Val, Ile 또는 Ala이고; 위치 274는 Trp 또는 Gly이고; 위치 276은 Tyr, Arg 또는 Glu이고; 위치 322는 Ser, Arg 또는 Gln이고; 위치 324는 Val, Ser 또는 Phe이고; 위치 326은 Ile, Ser 또는 Trp이고; 위치 329는 Trp, Thr, Ser, Arg 또는 Asp이고; 위치 330은 Trp이고; 위치 331은 Ser, Lys, Arg 또는 Val이다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 위치 272에 Val 또는 Ile; 위치 274에 Gly; 위치 276에 Arg; 위치 322에 Arg; 위치 324에 Ser; 위치 326에 Ser; 위치 329에 Thr, Ser 또는 Arg; 위치 330에 Trp; 및/또는 위치 331에 Lys 또는 Arg을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 131-135 중 어느 하나의 아미노산 1-110에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 131-135에 대해 적어도 70% 동일성, 적어도 75% 동일성, 적어도 80% 동일성, 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 131-135 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 131-135 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하지만, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산은 치환된다.
VII. 추가 FC 폴리펩타이드 돌연변이
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 각각 독립적으로 선택된 변형을 포함할 수 있거나, 또는 야생형 Fc 폴리펩타이드, 예를 들어 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드일 수 있는 2개의 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어 트랜스페린 수용체(TfR)에 결합을 부여하는 하나 이상의 변형을 함유한다. 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드에 도입될 수 있는 다른 돌연변이의 비제한적인 예는, 예컨대, 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이, 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이, 글리코실화에 영향을 미치는 돌연변이, 인간의 면역원성을 감소시키는 돌연변이, 및/또는 Fc 폴리펩타이드의 노브 및 홀 이종이량체화를 제공하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 독립적으로 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드(예컨대, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 폴리펩타이드)에 대해 적어도 약 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 이종이량체 형성을 촉진하고 동종이량체 형성을 방해하는 노브 돌연변이 및 홀 돌연변이를 포함한다. 일반적으로, 변형은 제1 폴리펩타이드의 계면에 돌기("노브")를 도입하고 상응하는 공동("홀")을 제2 폴리펩타이드의 계면에 도입시켜, 상기 돌기가 상기 공동에 위치하여 이종이량체 형성을 촉진하여 동종이량체 형성을 방해하도록 할 수 있다. 돌기는 상기 제1 폴리펩타이드의 계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예컨대, 티로신 또는 트립토판)로 대체시켜 작제한다. 상기 돌기와 크기가 동일하거나 유사한 보상성 공동은 큰 아미노산 측쇄를 작은 것(예컨대, 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체함으로써 제2 폴리펩타이드의 계면에 생성된다. 일부 실시형태에서, 상기 추가 돌연변이는 BBB 수용체, 예컨대 TfR에 대한 상기 폴리펩타이드의 결합에 부정적인 효과를 나타내지 않는 Fc 폴리펩타이드의 위치에 존재한다.
이량체화를 위한 노브 및 홀 접근법의 하나의 예시적인 실시형태에서, 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 중 하나의 위치 366(EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때)은 천연 트레오닌 대신 트립토판을 포함한다. 이량체 중의 다른 Fc 폴리펩타이드는 위치 407(EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때)에 천연 티로신 대신에 발린을 갖는다. 다른 Fc 폴리펩타이드는 위치 366(EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때)의 천연 트레오닌이 세린으로 치환되고, 위치 368(EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때)의 천연 류신이 알라닌으로 치환되는 치환을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 Fc 폴리펩타이드 중 하나는 T366W 노브 돌연변이를 갖고 다른 Fc 폴리펩타이드는 전형적으로 T366S 및 L368A 홀 돌연변이를 동반하는 Y407V 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 혈청 반감기를 향상시키기 위한 변형이 도입될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드의 하나 또는 둘 모두는 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, 위치 252에 티로신, 위치 254에 트레오닌 및 위치 256에 글루탐산을 포함할 수 있다. 따라서, Fc 폴리펩타이드의 하나 또는 둘 모두는 M252Y, S254T 및 T256E 치환을 가질 수 있다. 대안적으로, Fc 폴리펩타이드의 하나 또는 둘 모두는 EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, M428L 및 N434S 치환을 가질 수 있다. 대안적으로, Fc 폴리펩타이드의 하나 또는 둘 모두는 N434S 또는 N434A 치환을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 Fc 폴리펩타이드 하나 또는 둘 모두는 이펙터 기능을 감소시키는, 즉, 이펙터 기능을 매개하는 이펙터 세포에서 발현되는 Fc 수용체에 결합 시 특정 생물학적 기능을 유도하는 능력을 감소시키는 변형을 포함할 수 있다. 항체 이펙터 기능의 예로는 C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체 의존적 세포 매개 세포독성 (ADCC), 항체 의존적 세포 매개 식세포 작용(ADCP), 세포 표면 수용체(예컨대, B 세포 수용체)의 억제조절, 및 B 세포 활성화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이펙터 기능은 항체 클래스에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 천연 인간 IgG1 및 IgG3 항체는 면역계 세포에 존재하는 적절한 Fc 수용체에 결합 시 ADCC 및 CDC 활성을 유도할 수 있고; 천연 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4는 면역 세포에 존재하는 적절한 Fc 수용체에 결합 시 ADCP 기능을 유도할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 또한 이종이량체화를 위한 다른 변형을 함유하도록 조작될 수 있고, 예컨대 자연 전하성 또는 소수성 패치 변형인 CH3-CH3 계면 내에 접촉 잔기들이 정전기적 조작될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 조절하는 추가 변형을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 감소시키거나 제거하는 변형을 포함할 수 있다. 이펙터 기능을 감소시키는 예시적인 Fc 폴리펩타이드 돌연변이는 CH2 도메인, 예를 들어 EU 넘버링 체계에 따라 위치 234 및 235에서의 치환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 위치 234 및 235에 알라닌 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환을 가질 수 있다.
이펙터 기능을 조절하는 추가 Fc 폴리펩타이드 돌연변이는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 위치 329는 프롤린이 글리신 또는 아르기닌 또는 Fc의 프롤린 329와 FcγRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이에 형성되는 Fc/Fcγ 수용체 계면을 파괴하기에 충분히 큰 아미노산 잔기로 치환되는 돌연변이를 가질 수 있다. 다른 예시적인 치환으로는 EU 넘버링 체계에 따른 S228P, E233P, L235E, N297A, N297D 및 P331S를 포함한다. 다중 치환, 예를 들어 EU 넘버링 체계에 따른 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A 및 P329G; 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 G237A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A 및 G237A; 인간 IgG2 Fc 영역의 V234A 및 G237A; 인간 IgG4 Fc 영역의 L235A, G237A 및 E318A; 및 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L236E가 존재할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 ADCC를 조절하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 EU 넘버링 체계에 따른 위치 298, 333 및/또는 334에 치환을 가질 수 있다.
추가 돌연변이를 포함하는 예시적인 Fc 폴리펩타이드
비제한적인 예로서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 하나 또는 둘 모두의 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, T366W), 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, T366S, L368A 및 Y407V), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때, L234A, L235A 및/또는 P329G(예컨대, L234A 및 L235A)] 및/또는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E)를 포함하는 추가 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366W) 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366W), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 L234A, L235A 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A)] 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이 및 노브 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366W), 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E), 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이 및 노브 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366W), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 L234A, L235A 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A)], 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E) 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이, 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이 및 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V) 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90, 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이 [예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 L234A, L235A 및/또는 P329G(예를 들어, L234A 및 L235A)] 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이 및 홀 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V), 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E) 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이 및 홀 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이(예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 T366S, L368A 및 Y407V), 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이[예를 들어, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 L234A, L235A 및/또는 P329G(예컨대, L234A 및 L235A)], 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이(예컨대, EU 넘버링 체계에 따라 번호를 매겼을 때 M252Y, S254T 및 T256E) 및 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 4-90 및 111-135 중 어느 하나의 서열을 갖는 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이, 이펙터 기능을 조절하는 돌연변이 및 혈청 안정성을 증가시키는 돌연변이를 갖도록 변형될 수 있다.
VIII. 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 예시적인 융합 단백질
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이고, 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 다른 Fc 폴리펩타이드에 대해 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 함유한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 감소시키는 하나 이상의 변형을 함유한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 결합을 부여하는 하나 이상의 변형을 함유한다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 BBB 수용체, 예를 들어, TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬, 및 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드와 이량체화하여 Fc 이량체를 형성하는 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 상기 제1 또는 상기 제2 폴리펩타이드 사슬 중 어느 하나에 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 상기 제2 폴리펩타이드 사슬에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 2개의 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하여, 각각 하나의 폴리펩타이드 사슬에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 폴리펩타이드 사슬 중의 변형된 Fc 폴리펩타이드와 동일한 BBB 수용체에 특이적으로 결합하는 BBB 수용체-결합성 폴리펩타이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 BBB 수용체에 특이적으로 결합하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬 및 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하며, 여기서 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및 상기 Fc 폴리펩타이드는 이량체화하여 Fc 이량체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 상기 제1 폴리펩타이드 사슬에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 상기 제2 폴리펩타이드 사슬에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 BBB 수용체, 예를 들어 TfR에 특이적으로 결합하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 TfR에 결합하고 T366W(노브) 치환을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬; 및 T366S, L368A 및 Y407V(홀) 치환을 포함하는 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 Fc 폴리펩타이드는 M252Y, S254T 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환 및 M252Y, S254T 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드는 위치 234, 235, 252, 254, 256 및 366에 인간 IgG1 야생형 잔기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190 및 197-202 중 어느 하나에 대해 명시된 바와 같은 노브, LALA 및 YTE 돌연변이를 포함하고, 각각의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖거나; 또는 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190, 및 197-202 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 97-100 중 어느 하나에 대해 명시된 바와 같은 홀, LALA 및 YTE 돌연변이를 포함하고 각각의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖거나; 또는 서열 97-100 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190, 및 197-202 중 어느 하나를 포함하고, 상기 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 97-100 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 110, 209 및 210 중 어느 하나와 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖거나, 또는 서열번호 110, 209 및 210 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 TfR에 결합하고 T366S, L368A 및 Y407V(홀) 치환을 포함하는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬; 및 T366W(노브) 치환을 포함하는 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드는 M252Y, S254T 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A(LALA) 치환 및 M252Y, S254T 및 T256E(YTE) 치환을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드는 위치 234, 235, 252, 254, 256 및 366에 인간 IgG1 야생형 잔기를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나에 대해 명시된 바와 같은 홀, LALA 및 YTE 돌연변이를 포함하고, 각각의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖거나; 또는 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 105-108 중 어느 하나에 대해 명시된 바와 같은 노브, LALA 및 YTE 돌연변이를 포함하고 각각의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖거나; 또는 서열번호 105-108 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나를 포함하고, 상기 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 105-108 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 97-100 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 서열번호 97-100 중 어느 하나의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 연결된다(예컨대, 융합 폴리펩타이드로서). 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 링커, 예컨대 유연한 링커에 의해 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)에 의해 상기 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 융합 단백질은 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190, 및 197-202 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 또는 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190 및 197-202 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212에 대해 90% 초과, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 서열번호 212의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 110, 209 및 210 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖거나, 서열번호 110, 209 및 210 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 105-108 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 또는 서열번호 105-108 중 어느 하나의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 연결된다(예를 들어, 융합 폴리펩타이드로서). 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 링커, 예컨대 유연한 링커에 의해 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)에 의해 상기 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212에 대해 90% 초과, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 212의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 융합 단백질은 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 또는 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190 및 197-202 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 또는 서열번호 93-96, 136, 137-142, 149-154, 161-166, 173-178, 185-190 및 197-202 중 어느 하나의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 연결된다(예컨대, 융합 폴리펩타이드로서). 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 링커, 예컨대 유연한 링커에 의해 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예컨대, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)에 의해 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212에 대해 90% 초과, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 212의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 융합 단백질은 서열번호 97-100, 149 및 150 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 또는 서열번호 97-100, 149 및 150 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질에 존재하는 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 변형된 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 또는 서열번호 101-104, 143-148, 155-160, 167-172, 179-184, 191-196 및 203-208 중 어느 하나의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 사슬에 연결된다(예를 들어, 융합 폴리펩타이드로서). 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 링커, 예컨대 유연한 링커 및/또는 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)에 의해 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드에 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212에 대해 90% 초과, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 212의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 융합 단백질은 서열번호 105-108 중 어느 하나에 대해 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 Fc 폴리펩타이드를 포함하거나, 서열번호 105-108 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 IgG1 힌지 영역의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)를 포함한다.
Fc 이량체:PGRN 융합 단백질
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 261의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V 및 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 261의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따르는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V 및 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따르는 노브 돌연변이 T366W를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 261의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V와 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 261의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V 및 L234A와 L235A(LALA) 돌연변이, 및 M428L과 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 221, 222, 233, 또는 234의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 261의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이, 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예컨대, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 261의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b) 서열번호 262의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 263의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 264의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W, L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이, 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 265의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W, L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이, 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 266의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A, Y407V 및 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 262의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 서열번호 215의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 서열번호 227의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 서열번호 215의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 291의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 서열번호 227의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열, 및 (b) 서열번호 291의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V 및 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 263의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A, Y407V 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 M428L과 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부에 추가로 연결될 수 있다(예를 들어, 서열번호 91 또는 109). 일부 실시형태에서, (a)는 서열 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 264의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V 및 L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성, 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 264의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V 및 L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 264의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A, Y407V 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 L234A 및 L235A(LALA)돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 262의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커(예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A, Y407V 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W 및 L234A 및 L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 263의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이, 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W, L234A 및 L235A(LALA) 돌연변이, 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 221, 222, 233, 또는 234의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 265의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W, L234A, L235A 및 P329G(LALAPG) 돌연변이 및 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 266의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 기재된 임의의 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 상기 노브 돌연변이 T366W를 갖는 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 갖는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된다.
상기 기재된 임의의 실시형태에서, 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 또한 제2 Fc 폴리펩타이드에 연결되어, 2개의 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질을 생성할 수 있다. 예를 들어, 상기 제1 및 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 각각 연결될 수 있다. 다른 예에서, 상기 제1 및 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 각각 연결될 수 있다. 다른 예에서, 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결될 수 있고, 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결될 수 있다. 다른 예에서, 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결될 수 있고, 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결될 수 있다. 2개의 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하되, 두 프로그래뉼린 폴리펩타이드가 각각 폴리펩타이드 링커를 통해 Fc 폴리펩타이드에 연결된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 일부 실시형태에서, 상기 융합 단백질 내의 2개의 폴리펩타이드 링커는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 상기 2개의 폴리펩타이드 링커는 각각 독립적으로 Gly4-Ser 링커(서열번호 277) 또는(Gly4-Ser)2 링커(서열번호 276)일 수 있다.
상기 기재된 임의의 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 포함할 수 있다. 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 101, 102, 143-145, 155-157, 167-169, 179-181, 191-193 및 203-205 중 어느 하나의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 TfR 결합 돌연변이를 포함할 수 있다. 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 93, 94, 136-139, 149-151, 161-163, 173-175, 185-187 및 197-199 중 어느 하나의 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 둘 모두 TfR 결합 돌연변이를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 (a) 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 또는 폴리펩타이드 링커[예를 들어, GGGGSGGGGS(서열번호 276) 또는 GGGGS(서열번호 277)]를 통해 연결되되, EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 제1 Fc 폴리펩타이드, 및 (b) EU 넘버링 체계에 따른 노브 돌연변이 T366W, 및 TfR-결합 돌연변이를 포함하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 IgG1 힌지 영역 또는 이의 일부(예를 들어, 서열번호 91 또는 109)에 추가로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드는 M428L 및 N434S(LS) 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A를 포함할 수 있다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 221, 222, 233 또는 234의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 281의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 282의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 283의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 284의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 285의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 282의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 283의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 283의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 283의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고. (b)는 서열번호 282의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 221, 222, 233 또는 234의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 284의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 285의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 221, 222, 233 또는 234의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 286의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 209의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 287의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 288의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 289의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 290의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 또는 226의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 291의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 209의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 287의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 288의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215, 216, 227, 또는 228의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 288의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 217, 218, 229, 또는 230의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 288의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 209의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 219, 220, 231, 또는 232의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 287의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 221, 222, 233 또는 234의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 289의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 290의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 223, 224, 235, 또는 236의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 291의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 227의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 210의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 215의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 291의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 특정 실시형태에서, (a)는 서열번호 227의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 291의 서열에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 적어도 95% 동일성 또는 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
상기 기재된 임의의 실시형태에서, 서열번호 209, 210, 213-275 및 281-291 중 어느 하나의 서열에 존재하는 부분 힌지[DKTHTCPPCP(서열번호 109)] 및/또는 글리신-풍부 링커는 제거될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 상기 부분 힌지 및/또는 글리신-풍부 링커 없이 서열번호 209, 210, 213-275, 및 281-291 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 서열번호 209, 210, 213-275, 및 281-291 중 어느 하나의 서열에 존재하는 부분 힌지는 완전한 힌지 서열[예를 들어, EPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 91)]에 의해 대체될 수 있다. 상기 기재된 임의의 실시형태에서, 서열번호 215 또는 227의 서열에 존재하는 상기 부분 힌지[DKTHTCPPCP(서열번호 109)] 및/또는 글리신-풍부 링커는 제거될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 상기 부분 힌지 및/또는 글리신-풍부 링커 없이 서열번호 215 또는 227의 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 서열번호 215 또는 227의 서열에 존재하는 부분 힌지는 완전한 힌지 서열[예를 들어, EPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 91)]에 의해 대체될 수 있다.
IX. 결합 특성
본 명세서에 기술된 융합 단백질은 광범위한 결합 친화도를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 단백질은 혈액-뇌 장벽(BBB) 수용체, 예를 들어 트랜스페린 수용체(TfR)에 대한 친화도가 1pM 내지 10μM 범위 내의 모든 것이다. 일부 실시형태에서, TfR에 대한 친화도는 1nM 내지 5μM, 또는 10nM 내지 1μM 범위이다.
BBB 수용체, 예를 들어 TfR에 대한 결합을 분석하기 위한 결합 친화도, 결합 동역학 및 교차반응성을 분석하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 고체상 결합 검정(예컨대, ELISA 검정), 면역침강, 표면 플라스몬 공명[예컨대, Biacore™(GE Healthcare, 뉴저지주 피스카타웨이 소재)], 동역학 배제 검정(예컨대, KinExA®), 유세포 분석, 형광 활성화 세포 분류(FACS), BioLayer 간섭분석(예컨대, Octet®(ForteBio, Inc., 캘리포니아주 멘로 파크 소재)) 및 웨스턴 블롯 분석을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, ELISA는 결합 친화도 및/또는 교차 반응성을 결정하는데 사용된다. ELISA 분석을 수행하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 이하 실시예 섹션에도 설명되어 있다. 일부 실시형태에서, 표면 플라스몬 공명(SPR)은 결합 친화도, 결합 동역학 및/또는 교차 반응성을 결정하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 동역학 배제 검정은 결합 친화도, 결합 동역학 및/또는 교차 반응성을 결정하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, BioLayer 간섭분석 검정은 결합 친화도, 결합 동역학 및/또는 교차 반응성을 결정하는데 사용된다.
X. 프로그래뉼린 폴리펩타이드와 FC 폴리펩타이드 간의 결합
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 본 명세서에 기재된 2개의 Fc 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 Fc 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 모두는 부분 또는 완전한 힌지 영역을 추가로 포함할 수 있다. 상기 힌지 영역은 임의의 면역글로불린 서브클래스 또는 아이소타입에서 유래될 수 있다. 예시적인 면역글로불린 힌지는 IgG 힌지 영역, 예를 들어 IgG1 힌지 영역, 예컨대 인간 IgG1 힌지 아미노산 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열번호 91) 또는 이의 일부(예를 들어, DKTHTCPPCP; 서열번호 109)이다. 일부 실시형태에서, 상기 힌지 영역은 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 영역에 있다.
일부 실시형태에서, 서열번호 213-275 중 어느 하나의 서열에 존재하는 부분 힌지(DKTHTCPPCP, 서열번호 109)는 제거될 수 있다. 다른 실시형태에서, 서열번호 213-275 중 어느 하나의 서열에 존재하는 부분 힌지(DKTHTCPPCP. 서열번호 109)는 완전한 힌지(EPKSCDKTHTCPPCP, 서열번호 91)로 대체될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 215 또는 227의 서열에 존재하는 부분 힌지(DKTHTCPPCP, 서열번호 109)는 제거될 수 있다. 다른 실시형태에서, 서열번호 215 또는 227의 서열에 존재하는 부분 힌지(DKTHTCPPCP, 서열번호 109)는 완전한 힌지(EPKSCDKTHTCPPCP, 서열번호 91)로 대체될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 폴리펩타이드는 링커, 예를 들어 폴리펩타이드 링커에 의해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 결합된다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 결합되며, 예를 들어 융합 폴리펩타이드이다. 상기 폴리펩타이드 링커는 결합되어 있는 Fc 폴리펩타이드에 대해 프로그래뉼린 폴리펩타이드가 회전할 수 있고; 및/또는 프로테아제에 의한 분해에 저항적이도록 구성될 수 있다. 폴리펩타이드 링커는 천연 아미노산, 비천연 아미노산 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 예를 들어 Gly, Asn, Ser, Thr, Ala 등과 같은 아미노산을 함유하는 유연한 링커일 수 있다. 이러한 링커는 알려진 파라미터를 사용하여 설계되고 임의의 길이인 것일 수 있고 임의의 길이의 반복 단위(예컨대, Gly 및 Ser 잔기의 반복 단위)를 임의의 수로 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 링커는 반복체, 예컨대 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 Gly4-Ser 반복체 또는 단일 Gly4-Ser을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리펩타이드 링커는 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있고, 예를 들어 중추 신경계에 존재하는 효소에 의해 절단될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에, 예를 들어 Gly4-Ser 링커(서열번호 277) 또는(Gly4-Ser)2 링커(서열번호 276)에 의해 결합된다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 상기 링커에 결합되거나 또는 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 결합되는 N-말단에 힌지 서열 또는 부분 힌지 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 상기 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에, 예를 들어 Gly4-Ser 링커(서열번호 277) 또는(Gly4-Ser)2 링커(서열번호 276)에 의해 결합된다. 일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 직접 결합된다.
일부 실시형태에서, 상기 Fc 폴리펩타이드와 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 사이의 상기 폴리펩타이드 링커는 3-200개(예를 들어, 3-180, 3-160, 3-140, 3-120, 3-100, 3-80, 3-60, 3-40, 3-20, 3-10, 3-5, 5-200, 10-200, 20-200, 40-200, 60-200, 80-200, 100-200, 120-200, 140-200, 160-200, 180-200, 3, 5, 7, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200개) 아미노산을 가질 수 있다. 적합한 폴리펩타이드 링커는 본 기술분야에 공지되어 있고{예를 들어, 문헌[Chen et al. Adv . Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369, 2013]에 기재됨}, 예를 들어, 글리신 및 세린과 같은 유연한 아미노산 잔기를 함유하는 폴리펩타이드 링커를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커는 폴리글리신 링커, 예를 들어 (Gly)n일 수 있으며, 여기서 n은 1 내지 10 사이의 정수이다. 특정 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커, 예컨대 (GS)n, (GGS)n, [GGGGS(서열번호 277)]n, [GGSG(서열번호 304)]n 또는 [SGGG(서열번호 305)]n(여기서, n은 1 내지 10 사이의 정수임)의 모티프, 예컨대 다중 또는 반복 모티프를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커는 또한 글리신 및 세린 이외의 다른 아미노산을 함유할 있으며, 예를 들어 KESGSVSSEQLAQFRSLD(서열번호 306), EGKSSGSGSESKST(서열번호 307) 및 GSAGSAAGSGEF(서열번호 308)이다. 다른 실시형태에서, 폴리펩타이드 링커는 또한 경질(rigid) 폴리펩타이드 링커일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경질 폴리펩타이드 링커는 분절내 수소 결합 및/또는 분절내 염 가교에 의해 안정화될 수 있는, α-나선 형태를 채택할 수 있다. 경질 폴리펩타이드 링커의 예는 문헌[Chen et al. Adv . Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369, 2013]에 기재된 바와 같은 A(EAAAK)nA(서열번호 309)(여기서, n은 2 내지 5 사이의 정수), 및 (XP)n(여기서, X는 Ala, Lys, 또는 Glu이고, n은 1 내지 10 사이의 정수임)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 화학적 가교제에 의해 상기 Fc 폴리펩타이드에 결합된다. 이러한 접합체는 공지된 화학적 가교 시약 및 프로토콜을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 공지되어 있고 폴리펩타이드를 관심 제제와 가교시키는 데 유용한 다수의 화학적 가교제가 있다. 예를 들어, 상기 가교제는 단계적 방식으로 분자를 결합시키는데 사용될 수 있는 이종이작용기성 가교제이다. 이종이작용기성 가교제는 단백질을 접합시키는데 보다 특이적인 커플링 방법을 설계할 수 있는 능력을 제공하여 동종단백질 중합체와 같은 원치 않는 부반응의 발생을 감소시킨다. 매우 다양한 이종이작용기성 가교제가 본 기술분야에 공지되어 있고, 그 예로는 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 또는 이의 수용성 유사체 N-하이드록시설포숙신이미드(설포-NHS), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터(MBS), N-숙신이미딜(4-요오도아세틸) 아미노벤조에이트(SIAB), 숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(SMPB), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(EDC); 4-숙신이미딜옥시카보닐-a-메틸-a-(2-피리딜디티오)-톨루엔(SMPT), N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP) 및 숙신이미딜 6-[3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트]헥사노에이트(LC-SPDP)를 포함한다. N-하이드록시숙신이미드 모이어티를 갖는 상기 가교제는 일반적으로 더 큰 수용성을 갖는 N-하이드록시설포숙신이미드 유사체로서 수득될 수 있다. 또한, 상기 결합 사슬 내에 이황화 가교를 갖는 상기 가교제는 생체내 링커 절단 양을 감소시키기 위해 알킬 유도체로서 대신 합성될 수 있다. 이종이작용기성 가교제 외에도, 동종이작용기성 가교제 및 광반응성 가교제를 비롯한 많은 다른 가교제가 존재한다. 디숙신이미딜 서브크레이트(DSS), 비스말레이미도헥산(BMH) 및 디메틸피멜리미데이트.2HCl(DMP)은 유용한 동종이작용기성 가교제의 예이며, 비스-[B-(4-아지도살리실아미도)에틸]디설파이드 (BASED) 및 N-숙신이미딜-6(4'-아지도-2'-니트로페닐아미노)헥사노에이트(SANPAH)는 유용한 광반응성 가교제의 예이다.
XI. 융합 단백질의 효과 평가
프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 본 명세서에 기술 된 융합 단백질의 활성은 시험관내 또는 생체내 활성을 측정하는 검정법을 포함하는 다양한 검정법을 사용하여 평가할 수 있다. 실시예에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 세포 흡수는 골수 유래 대식세포(BMDM)를 사용하고 인간 프로그래뉼린 및 인간 Fc에 대한 항체에 의한 면역염색을 사용하여 검정할 수 있다. 세포가 본 명세서에 기술된 융합 단백질에 의해 처리된 후 세포의 단백분해 활성은 실시예 4에 기술된 DQ-BSA 검정법을 사용하여 측정할 수 있다. GRN 돌연변이에 의해 유발된 세포 효과(예컨대, 증가된 카텝신 D 활성 및 Ctsl, Tmem106b 및 Psap과 같은 리소좀성 유전자의 증가된 mRNA 수준)는 상기 세포가 본 명세서에 기술된 융합 단백질로 처리된 후 다시 평가될 수 있다(실시예 6 및 7). 형광성 프로브 및 qPCR 기술은 상기 검정법에 사용될 수 있다. 마지막으로, 본 명세서에 기재된 융합 단백질의 약동학적 특성 및 뇌 흡수는 실시예 9 및 10에 제시된 바와 같이 야생형 및/또는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 결정할 수 있다.
세포 샘플의 경우, 상기 검정법은 세포를 붕괴시키고 미세소포를 파괴하여 개방시키는 것을 포함할 수 있다. 세포의 붕괴는 동결-해동 및/또는 초음파처리를 사용하여 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서는 조직 샘플이 평가된다. 조직 샘플은 미세소포가 파괴되어 개방되도록 하는 초음파처리 단계 전에 수행되는 다수의 동결-해동 사이클(예컨대, 2, 3, 4, 5회 이상)을 사용하여 평가할 수 있다.
본 명세서에 기재된 검정법에 의해 평가될 수 있는 샘플은 예를 들어, 뇌, 간, 신장, 폐, 비장, 혈장, 혈청, 뇌척수액(CSF) 및 소변을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 융합 단백질을 투여받은 환자로부터의 CSF 샘플이 평가될 수 있다.
XII. 비스(모노아실글리세로)인산염(BMP)
본 명세서에는 프로그래뉼린의 수준(예를 들어, 샘플, 세포, 조직 및/또는 대상체 내에서)을 모니터하는 방법으로서, 프로그래뉼린 수준의 결정이 비스(모노 아실글리세로)인산염(BMP)의 존재비(예컨대, 샘플, 세포, 조직 및/또는 대상체 내에서)를 측정하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 개시내용의 방법의 일부 실시형태에서는 단일 BMP 종의 존재비가 측정된다. 일부 실시형태에서는 2개 이상의 BMP 종의 존재비가 측정된다. 일부 실시형태에서는 표 3의 적어도 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 BMP 종의 존재비가 측정된다. 2개 이상의 BMP 종의 존재비가 측정될 때에는 상이한 BMP 종의 임의의 조합이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나보다 많은 BMP 종의 존재비가 합산될 수 있고, 총 존재비는 참조 값과 비교될 것이다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147개 또는 그 이상의 BMP 종(예를 들어, 표 3에 나열된 BMP 종) 각각의 존재비가 합산될 수 있으며, 그 다음 총 존재비가 참조 값과 비교된다.
일부 경우에, 하나 이상의 BMP 종은, 예를 들어 세포 기반 샘플(예컨대, 배양된 세포) 대 조직-기반 또는 혈액 샘플과 같이, 다른 샘플에 비해 하나의 샘플 유형에서 차별적으로 발현될 수 있다(예컨대, 더 많거나 더 적은 존재비). 따라서, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 BMP 종의 선택(즉, 존재비 측정을 위한)은 샘플 유형에 따라 달라진다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 BMP 종은, 예를 들어 샘플(예를 들어, 검사 샘플 및/또는 참조 샘플)이 골수 유래 대식세포(BMDM)인 경우, BMP(18:1_18:1)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 BMP 종은, 예를 들어 샘플이 조직(예를 들어, 뇌 조직, 간 조직) 또는 혈장, 소변 또는 CSF를 포함하는 경우, BMP(22:6_22:6)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 내부 BMP 기준[예컨대, BMP(14:0_14:0)]은 샘플 내의 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 측정하고, 및/또는 참조 값을 결정(예컨대, 참조 샘플 내의 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 측정)하는데 사용된다. 예를 들어, 내부 BMP 기준의 공지된 양은 샘플(예컨대, 검사 샘플 및/또는 참조 샘플)에 첨가되어, 샘플에 존재하는 하나 이상의 BMP 종의 양이 결정될 수 있도록 보정점 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플로부터 BMP의 추출 또는 분리에 사용되는 시약(예를 들어, 메탄올)은 내부 BMP 기준과 함께 "혼합(spike)"된다. 일반적으로, 상기 내부 BMP 기준은 대상체에서 자연 발생하지 않는 것이다.
XIII. 프로그래뉼린 관련 장애를 갖고 있거나 가질 위험이 있는 대상체의 식별
일부 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 표적 대상체)는 검사 샘플 내의 적어도 하나(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145개 또는 그 이상)의 BMP 종(예컨대, 표 3에 나열된 BMP 종)의 존재비가 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 연관이 없는 대조군의 상응하는 세포, 조직 또는 유체의 참조 값보다, 검사 샘플이 BMDM인 경우에는 더 높거나, 또는 검사 샘플이 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변인 경우에는 더 낮을 때, 프로그래뉼린-관련 장애가 있거나 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 표적 대상체)는 BMP(16:0_18:1), BMP(16:0_18:2), BMP(18:0_18:0), BMP(18:0_18:1), BMP(18:1_18:1), BMP(16:0_20:3), BMP(18:1_20:2), BMP(18:0_20:4), BMP(16:0_22:5), BMP(20:4_20:4), BMP(22:6_22:6), BMP(20:4_20:5), BMP(18:2_18:2), BMP(16:0_20:4), BMP(18:0_18:2), BMP(18:0e_22:6), BMP(18:1e_20:4), BMP(20:4_22:6), BMP(18:0e_20:4), BMP(18:2_20:4), BMP(18:1_22:6), BMP(18:1_20:4), BMP(18:0_22:6), 및 BMP(18:3_22:5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개 전부)의 BMP 종의 존재비가 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린-관련 장애와 연관이 없는 대조군의 상응하는 세포, 조직 또는 유체의 참조값에 비해 BMDM에서 상승되거나, 또는 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서 감소되는 경우, 프로그래뉼린-관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 표적 대상체)는 BMP(18:1_18:1), BMP(18:0_20:4), BMP(20:4_20:4), BMP(22:6_22:6), BMP(20:4_22:6), BMP(18:1_22:6), BMP(18:1_20:4), BMP(18:0_22:6) 및 BMP(18:3_22:5)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 모두)의 BMP 종의 존재비가 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 연관이 없는 대조군의 상응하는 세포, 조직 또는 유체의 참조 값에 비해 BMDM에서 상승되거나, 또는 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서 감소되는 경우, 프로그래뉼린-관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 BMP(18:1_18:1) 수준이 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애과 연관이 없는 대조군의 참조 값에 비해 BMDM에서 상승하는 경우 프로그래뉼린 관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 혈장, 소변, 뇌척수액(CSF) 및/또는 뇌 또는 간 조직에서 BMP(22:6_22:6)가 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 연관이 없는 대조군의 참조 값에 비해 감소한 경우, 프로그래뉼린 관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 간 조직에서 BMP(22:6_22:6) 및/또는 BMP(18:3_22:5) 수준이 감소한 경우 프로그래뉼린 관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 미세아교세포에서 BMP(18:3_22:5) 수준이 감소한 경우 프로그래뉼린 관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 표적 대상체)는 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비(예를 들어, 검사 샘플에서 측정된 경우)가 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 연관이 없는 대조군의 상응하는 세포, 조직 또는 유체의 참조 값에 비해 적어도 약 1.1배(예를 들어, 약 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 10배, 또는 그 이상)로 BMDM에서 더 높거나, 또는 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서 더 낮은 경우, 프로그래뉼린 관련 장애가 있거나, 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 표적 대상체)는 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비(예를 들어, 검사 샘플에서 측정된 경우)가 참조값(예컨대, 상응하는 참조값)보다 적어도 약 1.2배 내지 약 4배(예를 들어, 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배, 2.5배, 2.6배, 2.7배, 2.8배, 2.9배, 3배, 3.1배, 3.2배, 3.3배, 3.4배, 3.5배, 3.6배, 3.7배, 3.8배, 3.9배, 또는 4배) 더 높은 경우, 프로그래뉼린-관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 BMP 종 중 적어도 하나의 존재비가 건강한 대조군 또는 프로그래뉼린 관련 장애와 연관이 없는 대조군의 상응하는 세포, 조직 또는 유체의 참조값에 비해 약 2배 내지 약 3배(예를 들어, 약 2배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배, 2.5배, 2.6배, 2.7배, 2.8배, 2.9배 또는 3배)로 BMDM에서는 더 높거나, 또는 간, 뇌, 뇌척수액, 혈장 또는 소변에서는 더 낮은 경우 프로그래뉼린 관련 장애가 있거나 또는 프로그래뉼린의 감소된 수준을 갖는 것으로 결정된다.
XIV . 치료에 대한 반응 모니터링
일 측면에서, 본 개시내용은 대상체(예를 들어, 표적 대상체)의 프로그래뉼린 수준을 모니터하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 프로그래뉼린 관련 장애를 치료하기 위한 화합물, 약제학적 조성물 또는 이의 투여 용법에 대한 대상체의 반응 또는 임의의 치료법 또는 치료제에 대한 반응(예를 들어, 본 명세서에 기재된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질에 대한 반응)을 모니터하는 방법이 제공된다.
전형적으로, 검사 샘플 내에 하나 이상의 BMP 종 각각의 존재비는 하나 이상의 참조 값(예를 들어, 상응하는 참조 값)과 비교될 것이다. 일부 실시형태에서, BMP 값은 치료 전 및 치료 후 하나 이상의 시점에서 측정된다. 이후 시점에서 취해진 존재비 값은 상기 대상체가 상기 치료법에 얼마나 반응성인지를 결정하기 위해, 건강한 대조군 또는 질병이 있는 대조군의 값과 같은 대조값뿐만 아니라 치료 전의 값과 비교될 수 있다. 하나 이상의 참조 값은 검사 샘플의 세포, 조직 또는 유체에 상응하는 다른 세포, 조직 또는 유체에서 유래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 참조 값은 참조 샘플에서 측정되는 하나 이상의 BMP 종의 존재비이다. 상기 참조 값은 측정된 존재비 값(예컨대, 참조 샘플에서 측정된 존재비 값)이거나, 또는 측정된 존재비 값에서 파생되거나 외삽될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 참조 값은 예를 들어 참조 값이 복수의 샘플 또는 대상체 집단으로부터 수득될 때에는 일정 범위의 값이다. 또한, 상기 참조 값은 표준 편차 또는 표준 오차의 유무하에 단일 값(예컨대, 측정된 존재비 값, 평균 값 또는 중앙값) 또는 일정 범위의 값으로 제공될 수 있다.
2 이상의 검사 샘플이 수득되는 경우(예를 들어, 대상체 유래), 이들이 수득되는 시점은 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 11분, 12분, 13분, 14분, 15분, 16분, 17분, 18분, 19분, 20분, 21분, 22분, 23분, 24분, 25분, 26분, 27분, 28분, 29분, 30분, 31분, 32분, 33분, 34분, 35분, 36분, 37분, 38분, 39분, 40분, 41분, 42분, 43분, 44분, 45분, 46분, 47분, 48분, 49분, 50분, 51분, 52분, 53분, 54분, 55분, 56분, 57분, 58분, 59분, 60분 또는 그 이상; 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 또는 그 이상; 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 그 이상; 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주 또는 그 이상; 또는 더 긴 기간 동안 분리될 수 있다. 3개 이상의 검사 샘플이 수득되는 경우, 각 검사 샘플이 수득될 때의 시간 간격은 모두 동일할 수 있거나, 간격이 모두 다를 수 있거나, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 검사 샘플과 제2 검사 샘플은 모두 대상체가 치료를 받은 후 대상체(예컨대, 표적 대상체)로부터 수득되며, 즉 제1 검사 샘플은 제2 검사 샘플보다 치료 중 더 빠른 시점에 대상체로부터 수득된 것이다. 일부 실시형태에서, 제1 검사 샘플은 대상체가 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련이 있는 장애에 대한 치료를 받기 전에 수득되고(즉, 치료전 검사 샘플), 제2 검사 샘플은 대상체가 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련된 장애에 대해 치료를 받은 후 수득된다(즉, 치료후 검사 샘플). 일부 실시형태에서, 치료전 및/또는 치료후 검사 샘플은 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상)이 대상체로부터 수득된다. 또한, 수득되는 치료전 및 치료후 검사 샘플의 수는 동일할 필요는 없다.
일부 실시형태에서, 측정된 BMP 종의 존재비가 참조값의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% 또는 20% 이내인 경우 대상체는 치료에 반응성이 아닌 것으로 결정될 수 있다.
대상체(예를 들어, 표적 대상체)가 치료(예를 들어, 프로그래뉼린의 감소된 수준과 관련된 장애에 대해)에 반응성이 아닐 때, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료제(예를 들어, 프로그래뉼린)의 투여량이 변경(예컨대, 증가)되고, 및/또는 투약 간격이 변경된다(예컨대, 투여 사이의 시간이 감소됨). 일부 실시형태에서, 대상체가 치료에 반응성이 아닐 때, 다른 치료제가 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 치료에 반응성이 아닐 때, 하나 이상의 치료제가 중단된다.
XV . BMP 검출 기술
일부 실시형태에서, 항체는 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 검출 및/또는 측정하는데 사용될 수 있다. 상기 항체에 결합된 BMP 종은 예컨대 현미경법 또는 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 검출될 수 있다.
다른 실시형태에서, 질량분광법(MS)은 본 개시내용의 방법에 따른 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 검출 및/또는 측정하는데 사용된다. 질량분광법은 화합물이 이온화되는 기술이고, 그 결과 수득되는 이온은 질량 대 전하 비율(약칭 m/Q, m/q, m/Z 또는 m/z)에 의해 분류된다. 기체, 액체 또는 고체 형태로 존재할 수 있는 샘플(예컨대, BMP 분자를 포함함)은 이온화되고, 그 결과 수득되는 이온은 그 다음 전기장 및/또는 자기장을 통해 가속되어, 질량 대 전하 비율에 의해 분리될 수 있게 된다. 상기 이온은 궁극적으로 이온 검출기에 부딪히고 질량 분광사진이 생성된다. 검출된 이온의 질량 대 전하 비율은 상대적인 존재비와 함께, 때로는 공지된 질량(예컨대, 전체 또는 무처리 분자의 질량)을 상기 검출된 이온의 질량과 상관짓고 및/또는 질량 분광사진에서 검출되는 패턴을 인식하여, 모 화합물(들)을 식별하는데 사용될 수 있다.
질량 분광계는 전형적으로 적어도 4개의 주요 구성요소를 포함한다: (1) 샘플 유입 장치(예컨대, 기화기), (2) 이온화 장치, (3) 이온 경로, 및 (4) 이온 검출기. 또한, 질량분광계는 일반적으로 샘플을 유입 장치에 적합한 형태로 변환시키고 및/또는 샘플 내에 존재하는 화합물을 분리하는 장치, 일부 실시형태에서는 크로마토그래피 장치(예컨대, 액체 또는 기체 크로마토그래피) 또는 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 또는 고체 샘플에 적합한 다른 기술을 위한 고체 표적을 포함한다. 질량 분광계는 일반적으로 검출기 신호의 신호 프로세싱을 위한 장치[예컨대, 아날로그-디지털 변환기(ADC)] 및/또는 검출기 신호의 프로세싱, 분석 및 디스플레이를 위한 소프트웨어를 포함한다.
샘플 입구 장치는 고체 또는 액체 시편이 후속 프로세싱 및 분석에 필요한 기체상으로 전이되는 것을 용이하게 한다. 이온화 장치는 예를 들어 하드 이온화(예컨대, 전자 이온화) 또는 소프트 이온화[예컨대, 고속 원자 충격(FAB), 화학적 이온화(CI), 전기분무 이온화(ESI), MALDI 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)]를 활용할 수 있다. ESI 방법은 말단에 높은 양전위 또는 음전위가 적용되는 모세관 길이를 따라 용액을 통과시키는 것을 포함한다. 상기 관의 말단에 도달한 용액은 용매 증기에 용액의 극히 작은 소적을 포함하는 제트 또는 스프레이로 기화된다. 이러한 소적의 스프레이는 응축을 방지하고 용매를 증발시키기 위해 약간 가열되는 증발 챔버를 통해 흐른다. 소적이 작아질수록 전기적 표면 전하 밀도는 같은 전하 사이의 자연적 반발로 인해 이온뿐만 아니라 중성 분자가 방출될 때까지 증가한다.
이온 경로에서 이온은 자신의 질량 대 전하 비율에 따라 이온을 분리시키는 질량 분석기의 대기압 부근 환경으로부터 저압(예컨대, 고진공) 환경으로 전이되고, 이온 검출기쪽으로 이동한다. 상기 이온 검출기는 일반적으로 이온이 충돌한 반응으로 전자 캐스케이드를 방출하는 전자 증배관 또는 마이크로채널 플레이트이다.
여러 유형의 질량 분석기가 사용될 수 있으며, 그 예로는 섹터 필드 질량 분석기, 비행시간(time-of-flight, TOF) 질량 분석기 및 사중극자 질량 분석기를 포함한다. 섹터 필드 질량 분석기는 정적 전기장 및/또는 자기장을 사용하여 이온 경로 및/또는 속도를 변경시켜, 질량 대 전하 비율에 따라 이온의 궤적을 효과적으로 굴절시킨다. 더 높은 전하 및/또는 더 낮은 질량을 가진 이온은 더 낮은 전하 및/또는 더 높은 질량을 가진 이온보다 더 많이 편향될 것이다. TOF 질량 분석기는 전기장을 사용하여 특정된 전위를 통해 이온을 가속화하고, 이온이 검출기에 충돌하는 데 걸리는 시간을 측정한다. 모든 이온이 전하가 같으면 속도는 각각의 질량의 함수로서만 달라지며 질량이 낮은 이온이 검출기에 가장 먼저 충돌할 것이다. 사중극자 질량 분석기는 4개의 평행 막대의 하나 이상의 세트(사중극으로 알려진 4개의 평행한 막대 세트)를 이용하여, 상기 4개의 막대 사이에 생성되는 전기 사중극장(예컨대, 고주파(RF) 사중극장)을 통해 통과하는 이온 경로를 안정화 또는 불안정화시키는 진동 전기장을 생성시킨다. 특히, 특정 범위의 질량 대 전하 비율 내의 이온만이 임의의 주어진 시간에 질량 분석기를 통과할 수 있게 된다. 하지만, 막대 상의 전위를 변동시키면, 광범위한 질량 대 전하 비율은 빠르게 만곡될 수 있다. 질량 대 전하 비율은 연속적으로 또는 특정한 이산적 점프에 의해 만곡될 수 있다.
단일 질량 분석기(예컨대, 사중극)를 사용하는 단일 질량 분광법(MS)과 달리, 직렬 질량 분광법(MS/MS)은 일반적으로 라운드 사이마다 분자 단편화 단계가 있는 질량 분광법의 다회 라운드를 수행하는 일련의 질량 분석기(예컨대, 3개의 질량 분석기)를 이용한다. 비제한적 예로서, MS/MS 기기는 일반적으로 3개의 사중극 질량 분석기를 이용한다. 제1 사중극(Q1)은 1차 질량 필터로 작용하여 더 큰 이질 집단으로부터 관심 있는 종 또는 단백질을 분리할 수 있다. 제2 사중극(Q2)은 Q1을 통해 통과한 이온을 안정화시키고 저압 가스가 충전될 수 있는 충돌 챔버로서 작용할 수 있고, 여기서 이온들은 충돌하여 단편화된다[충돌-유도-단편화(collision-induced-fragmentation, CID)]. 제3 사중극(Q3)은 Q2에서 생성된 단편을 분리시켜 검출기까지 통과시키는 2차 질량 필터로서 작용할 수 있다. 대안적으로, 공간적으로 직렬 질량 분광법을 수행하는 대신에, 예컨대 사중극 이온 트랩이 사용되고 경시적으로 장이 변동되는 경우와 같이, 직렬 질량 분광법은 단일 질량 분석기를 사용하여 경시적으로 수행될 수 있다. 간략히 설명하면, 사중극 이온 트랩은 사중극 질량 분석기와 동일한 물리적 원리에 근거하여 작동하지만, 이온은 사중극 내에 트랩되어(즉, 전기장이 이온의 탈출에 필요한 시간 보다 더 빠르게 변함), 사중극에 의해 생성된 장을 변동시킴으로써 시간의 경과에 따라 선택적으로 방출된다.
여러 가지 방법이 단편화에 사용될 수 있으며, 그 예로는 CID, 전자 포획 해리(electron capture dissociation, ECD), 전자 전달 해리(electron transfer dissociation, ETD), 적외선 다광자 해리(infrared multiphoton dissociation, IRMPD), 흑체 적외선 방사 해리(blackbody infrared radiative dissociation, BIRD), 전자 분리 해리(electron-detachement dissociation, EDD) 및 표면 유도 해리(surface-induced dissociation, SID)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
직렬 질량 분광계는 전체 스캔, 생성물 이온 스캔, 전구체 이온 스캔, 중성 손실 스캔 및 선택적(또는 다중) 반응 모니터링(SRM 또는 MRM) 스캔을 포함하는 다양한 유형의 실험을 실행하는 데 사용될 수 있다. 전체 스캔 실험에서는 두 질량 분석기(예컨대, Q1 및 Q3)의 전체 질량 범위 또는 이의 일부가 스캔되고 제2 질량 분석기(예컨대, Q2)는 어떤 충돌 가스도 함유하지 않는다. 이로 인해, 샘플에 함유 된 모든 이온이 검출될 수 있다. 생성물 이온 스캔 실험에서는 제1 질량 분석기(예컨대, Q1)를 위해 특정 질량 대 전하 비율이 선택되고, 제2 질량 분석기(예컨대, Q2)에는 선택된 질량 대 전하 비율을 갖는 이온을 단편화하기 위한 충돌 가스가 충전되며, 그 다음 제3 질량 분석기(예컨대, Q3)의 전체 질량 범위(또는 이의 일부)가 스캔된다. 이로 인해, 선택된 전구체 이온의 모든 단편 이온들이 검출될 수 있다. 전구체 이온 스캔 실험에서는 제1 질량 분석기(예컨대, Q1)의 전체 질량 범위(또는 이의 일부)가 스캔되고, 제2 질량 분석기(예컨대, Q2)에는 스캔 범위 내에 속하는 이온을 단편화하기 위한 충돌 가스가 충전되며, 제3 질량 분석기(예컨대, Q3)에는 특정 질량 대 전하 비율이 선택된다. 생성물 이온의 검출 사이의 시간과 이의 검출 직전에 선택된 특별한 질량 대 전하 비율을 상관지음으로써, 이러한 유형의 실험은 사용자로 하여금 어떤 전구체 이온(들)이 관심있는 생성물 이온을 생성했을 것인지를 결정할 수 있도록 한다. 중성 손실 스캔 실험에서는 제1 질량 분석기(예컨대, Q1)의 전체 질량 범위(또는 이의 일부)가 스캔되고, 제2 질량 분석기(예컨대, Q2)에는 스캔 범위 내의 모든 이온을 단편화하기 위한 충돌 가스가 충전되며, 제3 질량 분석기(예컨대, Q3)는 전구체 스캔 범위 내의 모든 잠재적 이온에 대해 발생한 단일 특정 질량의 단편화-유도 손실에 상응하는 특정 범위를 따라 스캔한다. 이러한 유형의 실험으로 인해, 일반적으로 관심있는 특별한 화학 기(예컨대, 메틸 기)를 상실한 모든 전구체의 식별이 가능해진다. MRM 실험에서는 하나의 특정한 질량 대 전하 비율이 제1 질량 분석기(예컨대, Q1)를 위해 선택되고, 제2 질량 분석기(예컨대, Q2)에는 충돌 가스가 충전되며, 제3 질량 분석기(예컨대, Q3)는 다른 특정한 질량 대 전하 비율에 대해 설정한다. 이러한 유형의 실험은 제3 질량 분석기에서 선택되는 생성물로 단편화하는 것으로 알려진 분자의 매우 특이적인 검출을 가능하게 한다. MS 및 MS/MS 방법은 문헌[Grebe et al. Clin . Biochem . Rev.(2011) 32:5-31, 모든 목적을 위해 전체적으로 참고 인용됨]에 추가 기술되어 있다.
또한, MS 및 MS/MS 기술은 액체 크로마토그래피(LC) 또는 기체 크로마토그래피(GC) 기술과 연합될 수 있다. 이러한 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS), 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광법(LC-MS/MS), 기체 크로마토그래피-질량 분광법(GC-MS), 및 기체 크로마토그래피-직렬 질량 분광법(GC-MS/MS)은 전형적으로 MS 또는 MS/MS 단독에 의해 가능한 것보다 질량 해상능 및 질량 결정능을 향상시킨다.
액체 크로마토그래피는 유체가 미분된 물질의 컬럼을 통해 또는 모세관형 통로를 통해 균일하게 삼출될 때 유체 용액의 하나 이상의 성분이 선택적으로 지연되는 공정을 의미한다. 지연은 유체가 고정상(들)에 대해 상대적으로 이동할 때 하나 이상의 고정상과 벌크 유체(즉, 이동상) 간에 혼합물 성분을 분포시킴으로써 초래된다. 때로 "고압 액체 크로마토그래피"라고도 알려진 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 이동상을 고정상, 일반적으로 치밀하게 패킹된 컬럼을 통해 압력 하에 강제이동시킴으로써 분리가 증가하는 LC의 변형이다.
또한, "초고압 액체 크로마토그래피" 또는 "초성능 액체 크로마토그래피(ultra performance liquid chromatography, UPLC)"라고도 알려진 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)는 기존의 HPLC 기술보다 훨씬 더 높은 압력을 사용하여 수행하는 HPLC의 변형이다.
일부 실시형태에서, 컬럼 내 입자의 크기는 약 2.0㎛ 미만, 예를 들어, 약 1.9㎛, 1.8㎛, 1.7㎛, 1.6㎛, 1.5㎛ 또는 그 이하)이다. 일부 실시형태에서, 상기 입자 크기는 약 1.7㎛이다.
일부 실시형태에서, 컬럼에 대한 작동 압력은 약 400bar 내지 약 1,000bar(예를 들어, 약 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1,000bar)이다.
일부 실시형태에서, 크로마토그래피 동안 상기 컬럼의 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃ 사이의 온도(예를 들어, 약 40℃, 41℃, 42℃, 43℃, 44℃, 45℃, 46℃, 47℃, 48℃, 49℃, 50℃, 51℃, 52℃, 53℃, 54℃, 55℃, 56℃, 57℃, 58℃, 59℃ 또는 60℃)에서 유지된다. 일부 실시형태에서, 컬럼은 약 55℃의 온도에서 유지된다.
일부 실시형태에서, 컬럼의 유속은 약 0.10 mL/분 내지 약 0.50 mL/분 사이(예를 들어, 약 0.10 mL/분, 0.11 mL/분, 0.12 mL/분, 0.13 mL/분, 0.14 mL/분, 0.15 mL/분, 0.16 mL/분, 0.17 mL/분, 0.18 mL/분, 0.19 mL/분, 0.20 mL/분, 0.21 mL/분, 0.22 mL/분, 0.23 mL/분, 0.24 mL/분, 0.25 mL/분, 0.26 mL/분, 0.27 mL/분, 0.28 mL/분, 0.29 mL/분, 0.30 mL/분, 0.31 mL/분, 0.32 mL/분, 0.33 mL/분, 0.34 mL/분, 0.35 mL/분, 0.36 mL/분, 0.37 mL/분, 0.38 mL/분, 0.39 mL/분, 0.40 mL/분, 0.41 mL/분, 0.42 mL/분, 0.43 mL/분, 0.44 mL/분, 0.45 mL/분, 0.46 mL/분, 0.47 mL/분, 0.48 mL/분, 0.49 mL/분 또는 0.50 mL/분)이다. 일부 실시형태에서, 유속은 약 0.40 mL/분이다.
구배 용출은 2개의 용매(예를 들어, A 및 B 용매)를 사용하여 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, A 용매는 10mM 포름산 암모늄 + 0.1% 포름산 수용액이고 B 용매는 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴이다. 일부 실시형태에서, 상기 구배는 다음 방법에 의해 생성된다: 1분 동안 5% A 및 95% B, 6분에 걸쳐 50% A 및 50% B로 변경, 0.1분에 걸쳐 5% A 및 95% B로 변경, 그 다음 4.9분 동안 5% A 및 95% B에서 유지함. 일단 화합물이 LC, HPLC 또는 UHPLC에 의해 분리되면, 화합물은 질량 분석기 내로 도입될 수 있다.
기체 크로마토그래피는 분해됨이 없이 증발될 수 있는 화합물을 분리 및/또는 분석하는 방법을 의미한다. 이동상은 일반적으로 불활성 기체(예컨대, 헬륨) 또는 비반응성 기체(예컨대, 질소)인 운반 기체이며, 고정상은 일반적으로 "컬럼"으로 작용하는 유리 또는 금속 관류 내의 불활성 고체 지지체 상에 위치한 미세한 액체 또는 중합체 층이다. 관심있는 기체 화합물이 컬럼 내의 고정상과 상호작용할 때, 화합물은 차등적으로 지연되고 다른 시간에 컬럼에서 용출된다. 그 다음, 분리 된 화합물을 질량 분광계 내로 도입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 기반 방법은 하나 이상의 BMP 종의 존재비를 검출 및/또는 측정하는 데 사용된다. 적합한 방법의 비제한적인 예는 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 면역 형광, 및 방사성면역검정(RIA) 기술을 포함한다. ELISA, 면역형광 및 RIA 기술을 수행하는 방법은 본 기술분야에 알려져 있다.
샘플이 존재비가 측정될 수 있을 정도로 검출에 충분한 양으로 BMP를 포함하는 한, 본 개시내용의 방법에서 검사 샘플 및/또는 참조 샘플로는 임의의 수의 샘플 유형이 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 세포, 조직, 혈액(예컨대, 전혈액, 혈장, 혈청), 유체(예컨대, 뇌척수액, 소변, 기관지폐포 세척액, 림프, 정액, 모유, 양수), 대변, 가래, 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 세포 유형의 비제한적인 예는 골수 유래 대식세포(BMDM), 혈액 세포(예컨대, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 적혈구, 백혈구), 신경 세포(예컨대, 뇌 세포, 대뇌 피질 세포, 척수 세포), 골수 세포, 간 세포, 신장 세포, 비장 세포, 폐 세포, 안구 세포(예컨대, 망막 유색 상피(RPE) 세포와 같은 망막 세포), 융모막 융모 세포, 근육 세포, 피부 세포, 섬유아세포, 심장 세포, 림프절 세포, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 세포의 일부를 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 세포 또는 조직으로부터 정제된다. 정제된 샘플의 비제한적인 예는 엔도좀, 리소좀, 세포외 소포(예컨대, 엑소좀, 미세소포) 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 샘플(예를 들어, 검사 샘플 및/또는 참조 샘플)은 배양 된 세포인 세포를 포함한다. 비제한적인 예는 BMDM 및 RPE 세포를 포함한다. BMDM은 예를 들어 PBMC를 포함하는 샘플을 확보하고 그 안에 함유된 단핵구를 배양하여 수득할 수 있다.
적합한 조직 샘플 유형의 비제한적인 예는 신경 조직(예컨대, 뇌 조직, 대뇌 피질 조직, 척수 조직), 간 조직, 신장 조직, 근육 조직, 심장 조직, 안구 조직(예컨대, 망막 조직), 림프절, 골수, 피부 조직, 혈관 조직, 폐 조직, 비장 조직, 판막 조직, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 검사 샘플 및/또는 참조 샘플은 뇌 조직 또는 간 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 검사 및/또는 참조 샘플은 혈장을 포함한다.
XVI . 핵산, 벡터 및 숙주 세포
본 명세서에 기재된 융합 단백질에 함유된 폴리펩타이드 사슬은 일반적으로 재조합 방법을 사용하여 제조한다. 따라서, 일부 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 임의의 폴리펩타이드 사슬을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산, 및 상기 폴리펩타이드 암호화 핵산을 복제하고 및/또는 상기 폴리펩타이드를 발현시키는데 사용되는, 상기 핵산이 도입된 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 숙주 세포는 진핵세포, 예를 들어 인간 세포이다.
다른 측면에서, 본 명세서에 기재된 폴리펩타이드 사슬을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드가 제공된다. 상기 폴리뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 DNA이다. 특정 실시형태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 cDNA이다. 일부 실시형태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 RNA이다.
본 개시내용은 서열번호 110, 210, 213-215, 225, 227, 261, 273-275, 282, 284, 285 및 291 중 어느 하나의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 서열번호 215의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 서열번호 210의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 서열 227의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 서열번호 291의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 (a) 서열번호 215의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 및 (b) 서열번호 210의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 (a) 서열번호 227의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 및 (b) 서열번호 210의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 (a) 서열번호 215의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 및 (b) 서열번호 291의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 (a) 서열번호 227의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열, 및 (b) 서열번호 291의 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 핵산 작제물 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, 상기 작제물은 복제가능한 벡터이다. 일부 실시형태에서, 상기 벡터는 플라스미드, 바이러스 벡터, 파지미드, 효모 염색체 벡터 및 비-에피솜성 포유류 벡터로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 발현 작제물에 있는 하나 이상의 조절성 뉴클레오타이드 서열에 작동가능하게 연결된다. 일련의 실시형태에서, 상기 핵산 발현 작제물은 표면 발현 라이브러리로 사용하기 위해 개조된다. 일부 실시형태에서, 상기 라이브러리는 효모에서의 표면 발현을 위해 개조된 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 라이브러리는 파지에서 표면 발현을 위해 개조된 것이다. 다른 일련의 실시형태에서, 상기 핵산 발현 작제물은 밀리그램 또는 그램 양으로 폴리펩타이드의 단리를 허용하는 시스템에서 폴리펩타이드의 발현을 위해 개조된 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 시스템은 포유류 세포 발현 시스템이다. 일부 실시형태에서, 상기 시스템은 효모 세포 발현 시스템이다.
재조합 폴리펩타이드의 생산을 위한 발현 비히클은 플라스미드 및 기타 벡터를 포함한다. 예를 들어, 적합한 벡터는 다음과 같은 유형의 플라스미드를 포함한다: 이.콜라이(E.coli)와 같은 원핵 세포에서의 발현을 위한 pBR322-유래 플라스미드, pEMBL-유래 플라스미드, pEX-유래 플라스미드, pBTac-유래 플라스미드 및 pUC-유래 플라스미드. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo 및 pHyg 유래 벡터는 진핵 세포의 형질감염에 적합한 포유류 발현 벡터의 예이다. 대안적으로, 소 유두종 바이러스 (BPV-1) 또는 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스(pHEBo, pREP 유래 및 p205)와 같은 바이러스의 유도체는 진핵 세포에서의 폴리펩타이드의 일시적인 발현에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 재조합 폴리펩타이드를 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 바큘로바이러스 발현 시스템의 예에는 pVL 유래 벡터(예컨대, pVL1392, pVL1393 및 pVL941), pAcUW 유래 벡터(예컨대, pAcUW1) 및 pBlueBac 유래 벡터가 포함된다. 다른 발현 시스템에는 아데노 바이러스, 아데노 관련 바이러스 및 기타 바이러스 발현 시스템이 포함된다.
벡터는 임의의 적합한 숙주 세포로 형질전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 숙주 세포, 예를 들어 박테리아 또는 효모 세포는 표면 발현 라이브러리로 사용하기 위해 개조될 수 있다. 일부 세포에서 벡터는 비교적 다량의 폴리펩타이드를 발현하기 위해 숙주 세포에서 발현된다. 이러한 숙주 세포에는 포유류 세포, 효모 세포, 곤충 세포 및 원핵 세포가 포함된다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포, 아기 햄스터 신장 (baby hamster kidney, BHK) 세포, NS0 세포, Y0 세포, HEK293 세포, COS 세포, Vero 세포 또는 HeLa 세포와 같은 포유류 세포이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 Fc 폴리펩타이드 사슬을 암호화하는 발현 벡터에 의해 형질감염된 숙주 세포는 하나 이상의 폴리펩타이드의 발현이 일어나도록 하기에 적절한 조건하에 배양될 수 있다. 상기 폴리펩타이드는 분비되고 상기 폴리펩타이드를 함유하는 배지와 세포의 혼합물로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, 상기 폴리펩타이드는 세포질 또는 막 분획에 유지될 수 있고, 상기 세포가 수확되고, 용해되고, 바람직한 방법을 사용하여 폴리펩타이드가 단리될 수 있다.
XVII . 치료 방법
본 개시내용에 따른 융합 단백질은 프로그래뉼린 관련 장애{예를 들어, 신경퇴행성 질환[예를 들어, FTD, NCL, NPA, NPB, NPC, C9ORF72 관련 ALS/FTD, 산발성 ALS, AD, 고셔병(예컨대, 고셔병 2형 및 3형), 및 파킨슨 병], 죽상동맥경화증, TDP-43과 관련된 장애 및 AMD}를 치료하는데 치료요법적으로 사용될 수 있다.
프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 치료적 유효량 또는 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 투여량은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량 범위를 포함하며, 이 용량 범위가 사용될 수 있다. 그러나, 투여량은 투여 빈도, 선택된 투여 경로, 조성물의 제형, 환자 반응, 상태의 중증도, 대상체의 체중 및 처방 의사의 판단을 포함한 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 개별 환자의 필요에 따라 시간이 지남에 따라 증가 또는 감소할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 초기에 저용량을 투여받은 후 환자가 견딜 수 있는 효과적인 투여량으로 증가된다.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 비경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 정맥 내로 투여된다. 정맥내 투여는 주입에 의해, 예를 들어 약 10분 내지 약 30분에 걸쳐, 또는 적어도 1시간, 2시간 또는 3시간에 걸쳐 이루어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 정맥내 볼러스 (bolus)로 투여된다. 주입 및 볼러스 투여의 조합도 사용될 수 있다.
일부 비경구 실시형태에서, 융합 단백질은 복강내, 피하, 피내 또는 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 피부내 또는 근육내 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 단백질은 경막외 투여와 같은 척수강 내로, 또는 뇌실내로 투여된다.
다른 실시형태에서, 융합 단백질은 경구 투여, 폐 투여, 비강내 투여, 안내 투여 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 분무기를 사용하고 에어로졸화제를 사용한 제형화에 의해 폐 투여가 사용될 수도 있다.
XVIII . 약제학적 조성물 및 키트
다른 측면에서, 본 개시내용에 따른 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트가 제공된다.
약제학적 조성물
본 개시내용에 사용하기 위한 제형의 제조를 위한 안내는 본 기술분야의 기술자에게 공지된 약제학적 제제 및 제형을 위한 모든 핸드북에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 포함하고 하나 이상의 약제학적 허용성 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함한다. 약제학적 허용성 담체는 생리학적으로 적합하고 활성제의 활성을 방해하거나 다른 방식으로 억제하지 않는 임의의 용매, 분산 매질 또는 코팅을 포함한다.
일부 실시형태에서, 담체는 정맥내, 척수강내, 안내, 뇌실내, 근육내, 경구, 복강내, 경피, 국소 또는 피하 투여에 적합하다. 약제학적 허용성 담체는 예를 들어 조성물을 안정화시키거나 폴리펩타이드의 흡수를 증가 또는 감소시키는 작용을하는 하나 이상의 생리학적 허용성 화합물을 함유할 수 있다. 생리학적 허용성 화합물은 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브 산 또는 글루타치온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저 분자량 단백질, 활성제의 제거 또는 가수분해를 감소시키는 조성물, 또는 부형제 또는 기타 안정제 및/또는 완충액을 포함할 수 있다. 다른 약제학적 허용성 담체 및 이들의 제형도 본 기술분야에서 이용가능하다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 예시이다.
경구 투여를 위해, 본 명세서에 기술된 융합 단백질은 본 기술분야에 잘 알려진 약제학적 허용성 담체와 조합하여 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 치료받는 환자가 경구 섭취할 수 있도록 화합물(예컨대, 본 명세서에 기재된 융합 단백질)을 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친유성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화할 수 있게 한다. 경구용 약제학적 제제는 상기 융합 단백질을 고체 부형제와 혼합하고, 그 결과 수득되는 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 셀룰로스 제제과 같은 충전제를 포함한다. 원한다면, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수도 있다.
상기 개시된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 융합 단백질은 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사를 위해, 상기 융합 단백질은 식물성 오일 또는 기타 유사 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산의 에스터 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매에 상기 단백질을 용해, 현탁 또는 유화시키고; 원한다면 용해제, 등장제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 사용함으로써 제제로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 융합 단백질은 수용액, 예컨대 비제한적으로 행크스 용액, 링거액 및 생리적 식염수 완충액을 포함하는 생리학적 적합성 완충액에 조제될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투약 형태, 예를 들어 앰플 또는 다회용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 융합 단백질은 예를 들어 활성제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스에서, 지속 방출, 제어 방출, 연장 방출, 시간 방출 또는 지연 방출 제형으로 전달하기 위해 제조된다. 다양한 유형의 지속 방출 물질이 확립되어 있으며 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 연장 방출 제형에는 필름 코팅된 정제, 다중 미립자 또는 펠릿 시스템, 친수성 또는 친지성 물질을 사용하는 매트릭스 기술 및 기공 형성 부형제가 있는 왁스계 정제가 포함된다. 일반적으로, 지속 방출 제형은 자연 발생의 중합체 또는 합성 중합체, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈과 같은 중합체성 비닐 피롤리돈; 카복시비닐 친수성 중합체; 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 소수성 및/또는 친수성 하이드로콜로이드; 및 카복시폴리메틸렌을 사용하여 제조할 수 있다.
전형적으로, 생체내 투여에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 멸균성이다. 멸균은 본 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 가열 멸균, 증기 멸균, 멸균 여과 또는 방사선조사에 따라 달성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 투여량 및 원하는 약물 농도는 계획된 특정 용도에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량은 또한 상기 섹션 XVII에 설명되어 있다.
키트
일부 실시형태에서, 프로그래뉼린 관련 장애{예를 들어, 신경퇴행성 질환[예를 들어, FTD, NCL, NPA, NPB, NPC, C9ORF72 관련 ALS/FTD, 산발성 ALS, AD, 고셔병(예컨대, 고셔병 2형 및 3형), 및 파킨슨병], 죽상동맥경화증, TDP-43과 관련된 장애, 및 AMD}를 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 키트는 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 단백질을 포함하고, 프로그래뉼린 관련 장애[예를 들어, 신경퇴행성 질환(예를 들어, FTD)]의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트는 본 명세서에 기재된 방법의 실행에 대한 지침(즉, 프로토콜)을 포함하는 지침 자료를 추가로 포함한다(예를 들어, 혈액-뇌 장벽을 따라 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 투여하기 위한 키트의 사용에 대한 지침). 지침 자료는 전형적으로 서면 또는 인쇄 자료를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 지침을 저장하고 이를 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매체가 본 개시내용에 의해 고려된다. 이러한 매체는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예를 들어, CD-ROM) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 매체는 상기 지침 자료를 제공하는 인터넷 사이트 주소를 포함할 수 있다.
XIX. 트랜스제닉 동물
추가로, 본 개시내용은 또한 (a) (i) 서열번호 296에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 정점 도메인 및 (ii) 동물의 천연 TfR 폴리펩타이드의 트랜스페린 결합 부위를 포함하는 키메라성 TfR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, 및 (b) GRN 유전자의 녹아웃을 포함하되, 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드는 동물의 뇌에서 발현되는, 비-인간 트랜스제닉 동물을 제공한다. 상기 트랜스페린 수용체의 키메라 형태는 비-인간(예를 들어, 마우스) 포유류의 트랜스페린 결합 부위 및 상기 트랜스페린 결합 부위를 함유하는 도메인에 이종성인 정점 도메인을 포함한다. 상기 키메라 수용체는 특히 트랜스페린 결합 부위가 트랜스제닉 동물 종으로부터 유래되고 정점 도메인이 영장류(예를 들어, 인간 또는 원숭이)로부터 유래되는 경우에, 트랜스제닉 동물에서 발현될 수 있다. 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드는 서열번호 300에 대해 적어도 95%(예를 들어, 97%, 98% 또는 99%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에는 서열번호 296에 대해 적어도 80%, 90%, 95% 또는 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는 정점 도메인 및 비-인간 포유류 트랜스페린 결합 부위를 포함하는 키메라성 트랜스페린 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드가 기술된다. 상기 정점 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 301에 대해 적어도 95%(예를 들어, 97%, 98% 또는 99%) 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 상기 트랜스제닉 동물은 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 대해 동형접합성 또는 이형접합성일 수 있다. 추가로, 상기 GRN 유전자의 녹아웃은 GRN 유전자의 엑손 1-4의 결실을 포함할 수 있다.
트랜스제닉 녹-인(knock-in) 마우스를 생성하는 방법은 문헌에 공개되어 있으며, 본 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 인간 TfR 녹-인 마우스를 생성하는 방법은 예를 들어 C57Bl6 마우스 중의 단일 세포 배아 내로 전핵 주사한 후, 거짓임신성 암컷에 배아 이식하는 것을 포함한다. 보다 구체적으로, Cas9, sgRNA 및 기증자 DNA가 배아에 도입된다. 기증자 DNA는 마우스에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 인간 정점 도메인 암호 서열을 암호화한다. 상기 정점 도메인 암호 서열은 좌우의 상동성 암 (arm)이 측면에 있을 수 있다. 상기 기증자 서열은 이러한 방식으로 상기 정점 도메인이 4번째 마우스 엑손 뒤에 삽입되고 3' 말단이 9번째 마우스 엑손에 바로 인접하도록 설계된다. 배아를 투여받은 암컷의 자손으로부터의 원조 수컷을 그 다음 야생형 암컷에 교배시켜 F1 이형접합 마우스를 생성할 수 있다. F1 세대 이형접합 마우스의 번식으로부터 동형접합 마우스가 후속적으로 생성될 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 키메라성 TfR 및 GRN 유전자의 녹아웃을 발현하는 비-인간, 예를 들어 비-영장류, 트랜스제닉 동물(예컨대, 마우스 또는 래트) 및 생체내에서 인간 트랜스페린 수용체(huTfR)에 결합하여 BBB를 통과할 수 있는 폴리펩타이드를 스크리닝하기 위한 비-인간 트랜스제닉 동물의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 비-인간 트랜스제닉 동물은 정점 도메인이 서열번호 296에 대해 적어도 80%, 90%, 95% 또는 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는 이종상동성(orthologous) 정점 도메인으로 대체되어, 천연 트랜스페린 결합 부위 및 상기 트랜스페린 수용체를 암호화하는 서열의 대부분, 예컨대 적어도 70%, 또는 적어도 75%가 온전하게 남아 있는 천연 트랜스페린 수용체[예컨대, 마우스 트랜스페린 수용체(mTfR)]를 함유한다. 따라서, 상기 비-인간 트랜스제닉 동물은 적절한 철 항상성을 유지할 뿐만 아니라 트랜스페린에 결합하고 수송하는 능력을 포함하는 비-인간 동물의 내인성 트랜스페린 수용체의 트랜스페린 결합 기능을 최대한 유지한다. 결과적으로, 상기 트랜스제닉 동물은 건강하고 뇌 질환을 치료하기 위한 치료제의 발견 및 개발에 사용하기에 적합하다.
XX . 실시예
본 개시내용은 구체적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 이하의 실시예는 예시 목적으로만 제공되며 어떤 방식으로든지 본 개시내용을 제한하려는 것이 아니다. 본 기술분야의 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화되거나 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다. 사용된 숫자(예컨대, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험 오류 및 편차가 있을 수 있다. 본 개시내용의 실행은 달리 지시되지 않는 한, 본 기술분야의 기술 내에 있는 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 자세히 설명되어 있다. 추가로, 특정 라이브러리에 적용되는 조작 방법이 본 명세서에 기재된 다른 라이브러리에도 적용될 수 있다는 것은 본 기술분야의 기술자에게 명백한 것이다.
실시예 1. 재조합 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 발현 및 정제
Expi293(Thermo-Fisher)에서 재조합 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질을 발현시키기 위해, 세포를 제조업체의 지침(Thermo-Fisher)에 따라 2x106 세포/mL의 밀도에서 Expifectamine™ 293/플라스미드 DNA 복합체에 의해 형질감염시켰다. 형질감염 후, 세포를 궤도 진탕기(Infors HT Multitron)에서 6 내지 8% CO2의 가습 대기 하에 37℃에서 항온배양하였다. 형질감염 후 1일째, Expifectamine™ 형질감염 인핸서 1 및 2를 상기 배양물에 첨가하였다. 형질감염 후 96 시간 후에 원심 분리에 의해 배지 상청액을 수확하였다. 청징화된 상청액에 EDTA가 없는 프로테아제 억제제(Roche)를 보충하고 -80℃에 보관하였다.
재조합 융합 단백질 분리를 위해, 청징화된 배지 상청액을 HiTrap MabSelect SuRe Protein A 친화도 컬럼(GE Healthcare Life Sciences)에 로딩하고 세척 완충액 I(PBS 완충액 pH 7.4) 및 세척 완충액 II(PBS 완충액 pH 7.4 및 150mM NaCl)를 이용하여 세척하였다. 상기 융합 단백질은 150mM NaCl이 함유된 50mM QB 시트레이트 완충액 pH 3.0에서 용출되었다. 용출 직후, 아르기닌-숙시네이트 완충액(1M 아르기닌, 685mM 숙신산 pH 5.0)을 첨가하여 pH를 조정하였다. 단백질 응집체는 Superdex 200 인크리스(increase) 16/60 GL 컬럼(GE Healthcare Life Sciences) 상에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 단분산된 융합 단백질로부터 분리하였다. SEC 이동상은 아르기닌-숙시네이트 pH 5.0 완충액에서 유지되었다. 모든 크로마토그래피 단계는 AKTA 정제(pure) 또는 AKTA Avant 시스템(GE Healthcare Life Sciences) 상에서 수행되었다.
도 1a는 3개의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 1, 융합 2 및 융합 3을 보여주는 개략도이다. 융합 1 및 융합 2에서, PGRN의 N-말단은 TfR-결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하지 않는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 각각 (G4S)2 링커(서열번호 276) 및 G4S 링커(서열번호 277)를 통해 융합된다. 융합 3에서, PGRN의 C-말단은 TfR-결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하지 않는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 (G4S)2 링커를 통해 융합된다. 도 1b는 각각 하나의 PGRN 분자를 함유하는 융합 1, 융합 2 및 융합 3이 85% 이상의 순도로 정제되었음을 보여준다.
도 1c는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 4, 융합 5 및 융합 6을 보여주는 개략도이다. 융합 4에서는 2개의 PGRN 분자가 각각 링커(G4S)2를 통해 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된다. 하나의 PGRN 분자는 TfR-결합 돌연변이(별표로 표시)를 함유하는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합되는 한편, 다른 PGRN 분자는 TfR- 결합 돌연변이가 없는 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된다. 융합 5에서는 하나의 PGRN 분자가 링커(G4S)2를 통해 TfR-결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합되고, 다른 PGRN 분자는 TfR-결합 돌연변이가 없는 다른 Fc 폴리펩타이드의 C 말단에 융합된다. 융합 6에서는 2개의 PGRN 분자가 각각 링커 (G4S)2를 통해 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다. 하나의 PGRN 분자는 TfR-결합 돌연변이(별표로 표시됨)를 함유하는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합되는 한편, 다른 PGRN 분자는 TfR-결합 돌연변이가 없는 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다. 도 1d는 각각 두 개의 PGRN 분자를 함유하는 융합 단백질인 융합 4 및 융합 5가 85% 이상의 순도로 정제되었음을 보여준다.
다른 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질로는 융합 7 및 융합 8을 포함한다(도 1e). 융합 단백질인 융합 7 및 융합 8은 모두 TfR-결합 돌연변이를 함유하지 않는 Fc 폴리펩타이드를 함유한다. 융합 7에서는 PGRN의 N-말단이 링커 (G4S)2를 통해 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 융합된다. 융합 8에서는 PGRN의 C-말단이 링커 (G4S)2를 통해 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 융합된다. 추가 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 각 융합 단백질에 대한 서열을 나열한 아래 표 1에 기술된다.
표 1. Fc 이량체:PGRN의 서열
Figure pct00002
Figure pct00003
실시예 2. hTfR 및 소르틸린에 결합하는 재조합 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질
모든 표면 플라즈몬 공명(SPR) 실험은 시리즈 S 센서 칩 CM5 및 HBS-EP+ 실행 완충액을 가지고 25℃에서 GE Healthcare Biacore 8K 기기 상에서 수행하였다. hTfR에 대한 융합 단백질의 결합 친화도를 측정하기 위해 센서 칩을 스트렙타비딘으로 고정시키고, 비오틴화된-AviTag-hTfR을 포획하였다. 25nM 내지 2μM 범위의 3 배 농도 시리즈의 융합 단백질 분석물을 가지고 80초의 접촉 시간, 180초의 해리 시간 및 30 μL/min의 유속을 허용하는 단일 주기 동역학을 사용하였다. 융합 단백질이 hTfR에 결합할 수 있음을 입증하기 위해 정상 상태 친화도 모델을 사용하였다.
소르틸린에 대한 결합 친화도를 측정하기 위해, GE Healthcare 인간 항체 포획 키트에 의해 고정된 센서 칩을 사용하여 융합 단백질을 포획하였다. 0.4nM 내지 100nM 범위의 3 배 농도 시리즈의 소르틸린 분석물을 가지고 300초의 접촉 시간, 600초의 해리 시간 및 30 μL/min의 유속을 허용하는 다회 주기 동역학을 사용하였다. 1:1 동역학 모델을 사용하여 소르틸린 결합의 결합 동역학을 평가하였다. 소르틸린에 대한 2가지 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 결합 친화도는 다음과 같다: 융합 1: 19nM 및 융합 2: 19 nM, 이것은 문헌에 보고된 PGRN에 대한 소르틸린 결합 친화도(약 18nM)와 유사하다. 융합 3은 소르틸린에 결합하지 않는 것으로 나타났다. PGRN의 C-말단에서 Fc 융합은 PGRN의 소르틸린 결합 부위를 차단할 수 있다. 대안적으로, Biacore 검정에 사용된 고정된 Fc는 소르틸린이 PGRN의 C-말단에 접근하는데 입체 장애를 유발할 수도 있다.
실시예 3. 세포 흡수
GRN WT 및 KO 마우스로부터 분리된 골수 유래 대식세포(BMDM)를 50nM 재조합 프로그래뉼린(PGRN)(Adipogen), 50nM Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 또는 인간 PGRN 렌티바이러스로 16시간 동안 처리하였다. 고정된 BMDM은 인간 PGRN(R&D Systems) 및 인간 Fc(Thermo Fisher Scientific)에 대한 항체로 면역염색하였다. 세포 흡수는 Opera Phenix 하이 콘텐트 이미징 플랫폼(PerkinElmer)을 공초점 방식으로 사용하여 정량하였다. 재조합 PGRN 및 전길이의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1, 융합 2 및 융합 3)을 사용한 처리는 PGRN 및 Fc 염색(도 2a 및 2b) 모두에 의해 밝혀지는 바와 같이 세포 PGRN의 강력한 증가를 초래하였고, 이는 효율적인 흡수를 나타낸다. 그래뉼린 E 융합 단백질{노브 돌연변이가 있는 Fc 폴리펩타이드와 이량체화된 서열번호 280[부분 힌지-홀 돌연변이가 있는 Fc 폴리펩타이드-(G4S)2-그래뉼린 E 융합(서열번호 211의 아미노산 497-593)]}을 음성 대조군으로 사용하였다.
실시예 4. 단백분해 분석
DQ -BSA 분석
DQ-BSA Red는 BODIPY Red 염료와 과하게 접합된 BSA 단백질이다. DQ-BSA Red는 엔도리소좀성 시스템의 상주 프로테아제에 대한 형광성 기질(590nm에서 최대 여기, 615nm에서 방출)이다. 일단 DQ-BSA가 리소좀 내에서 더 작은 염료-표지된 펩타이드로 가수분해되면, Bodipy 염료의 과한 표지화에 의해 부여된 강한 자가-소광(self-quenching) 효과가 경감되어 공초점 현미경검사에 의해 정량화될 수 있는 형광의 큰 증가를 생성한다.
실험에서, GRN WT 및 KO 마우스로부터 분리된 BMDM을 완전 배지에서 최종 농도 10 ㎍/mL의 DQ-BSA Red로 6시간 동안 처리하였다. 이 시간 기간으로 인해 DQ-BSA는 유체 상 세포내이입에 의해 세포 내로 수동적으로 로딩되었고, 결과적으로 엔도리소좀성 네트워크 전체에 분포하고 궁극적으로 리소좀 내에서 단백분해를 초래하였다.
6시간 처리가 완료된 후 BMDM은 PBS로 3회 세척하고 PBS 중 4% PFA로 15분 동안 고정시켰다. 공초점 현미경검사를 위해 세포핵을 표지하기 위해, 고정 BMDM을 PBS 중의 1 ㎍/mL DAPI(Thermo-Fisher)로 10분 동안 처리하였고 Opera-Phenix 하이 콘텐트 이미징 플랫폼(PerkinElmer) 상에서 영상화하였다. 소광되지 않은(unquenched) Bodipy-Red 신호는 568nm에서 여기(excitation)에 의해 측정하였고, 엔도리소좀성 단백분해는 Harmony 소프트웨어(PerkinElmer)에 내장된 자동 분석 모듈을 사용하여 세포마다 통합된 Bodipy 스팟 면적을 계산하여 정량하였다.
GRN WT 및 KO BMDM은 50nM 재조합 PGRN(Adipogen), 50nM Fc 이량체:PGRN 융합 단백질, 또는 인간 PGRN 렌티바이러스로 48시간 동안 전처리하였다. 소광된 형광성 Bodipy-BSA 접합체(DQ-BSA Red, Thermo Fisher Scientific)를 최종 농도 10 ㎍/mL로 상기 전처리된 BMDM에 6시간 동안 첨가하였다. 소광되지 않은 Bodipy-Red 신호는 Opera Phenix 하이 콘텐트 이미징 플랫폼(PerkinElmer)을 공초점 방식으로 사용하여 568 nm에서 여기에 의해 측정하였다. 엔도리소좀성 단백분해는 Harmony 소프트웨어(PerkinElmer)에 내장된 자동 분석 모듈을 사용하여 세포마다 통합된 Bodipy 스팟 면적을 계산하여 정량하였다. Fc 이량체:PGRN 융합 단백질은 KO BMDM에서 단백분해 결손 장애를 완전 구제(융합 1) 또는 부분 구제(융합 2 및 융합 3)하는 것으로 나타났다(도 3). 도 3에 도시된 바와 같이, 그래뉼린 E 융합 단백질{노브 돌연변이가 있는 Fc 폴리펩타이드와 이량체화된 서열번호 280[부분 힌지-홀 돌연변이가 있는 Fc 폴리펩타이드-(G4S)2-그래뉼린 E 융합(서열번호 211의 아미노산 497-593)]}은 단백분해를 구제하지 못하였다.
실시예 5. Bodipy -BSA 접합체 용량-반응
WT 및 KO GRN BMDM은 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1, 융합 3, 융합 4 및 융합 5)의 세미로그 용량 적정(100nM에서 10pM로 감소)에 의해 Bodipy-BSA 접합체(DQ-BSA) 검정에서 24시간 동안 처리하였다. 엔도리소좀성 단백분해는 앞서 설명한 바와 같이 결정하였다. 융합 5는 DQ-BSA에서 향상된 효능의 증거를 나타내었다(도 4).
실시예 6. 카텝신 D 분석
형광성 프로브를 사용하여 세포 용해물 중의 카텝신 D 활성을 측정하였다. GRN WT 및 KO BMDM은 50nM의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질로 72시간 동안 처리하였고, 그 다음 세포를 CST 용해 완충액에서 용해시켰다. 세포 용해물을 낮은 pH 검정 완충액으로 희석하였고 형광 프로브와 혼합하였다. 카텝신 D 활성은 평판 판독기에서 판독하였고 처리되지 않은 WT에 대한 배수(fold)로서 계산하였다. 3가지 융합 단백질(융합 1, 융합 2 및 융합 3)은 GRN KO BMDM에서 관찰되는 상승된 카텝신 D 활성의 부분 구제를 나타내었다(도 5).
실시예 7. 리소좀 유전자 조절장애
GRN WT 및 KO BMDM은 5nM 내지 50nM 사이의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1로 72시간 동안 처리하였다. 세포를 용해시키고 RNA를 세포-대-CT 키트(Cell-to-CT kit, Fisher Scientific)를 사용하여 추출하였다. 리소좀 유전자 Ctsl, Tmem106b 및 Psap의 mRNA 수준은 qPCR로 측정하였다. Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1에 의한 치료는 GRN KO BMDM에서 리소좀 유전자 상승의 부분 구제를 나타내었다(도 6b 내지 6d).
실시예 8. 혈장 및 간에서 융합 단백질의 약동학적 특성
WT 마우스에 10 mg/kg의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1 또는 융합 3을 1회 투여하고, 표시된 시점에서 혈장 샘플을 수득하였다. 간은 비드 균질화를 사용하여 CST 용해 완충액에서 균질화하였다. 각 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 농도는 Fc-포획-PGRN-검출 구조를 사용하여 혈장 및 말단 간 샘플 모두에서 ELISA에 의해 측정하였다. PK 프로파일은 두 융합 단백질의 유사한 제거율 및 반감기를 나타낸다(도 7a 및 7b).
실시예 9. hTfR 녹-인 마우스에서 융합 단백질의 뇌 흡수
본 연구는 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질(융합 1 및 융합 3)이 hTfR을 발현하는 마우스의 뇌에서 검출될 수 있는지를 결정하는 것을 목표로 하였다(마우스에 대한 설명은 미국 특허 제10,143,187호 참조). 상기 융합 단백질은 hTfR 녹-인(hTfR.KI)(동형접합성) 및 비-트랜스제닉 마우스 내로 꼬리 정맥을 통해 주사하여 hTfR.KI 마우스의 뇌에서 인간 프로그래뉼린(hPGRN)이 검출될 수 있는지를 결정하고, 그렇다면, hTfR이 결여된 비-트랜스제닉 주사된 마우스에서보다 hTfR.KI 마우스에서 hPGRN의 증가 배수가 얼마인지를 결정하였다.
재료 및 방법
동물: 본 연구에 사용된 마우스는 JAX Laboratories에서 입수했으며 8주령의 hTfR.KI(동형접합성) 마우스 16마리와 비-트랜스제닉 C57BL/6 수컷 10마리로 구성하였다. 동물은 연구 시작 전에 최소 7 일간 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 사육장의 표준 조건에서 수용되었다.
표 2. 연구 설계/실험 그룹
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실험 그룹에 대한 동물 할당: 본 연구에 사용된 모든 동물은 수컷이었지만 한배 새끼 간의 차이를 감안하기 위해 각 실험 그룹에서 균등하게 분포시켰다.
제형: Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 1 및 융합 3은 각각 5.87 mg/mL 및 4.98 mg/mL로 사용하였다.
전체 절차: 실험 조건은 조직을 수집할 때 번갈아 사용하였다. 동물 그룹 및 샘플 수집은 임의 추출하였다.
생애 시술: 3mm 랜싯(GoldenRod 동물 랜싯)을 사용하여 턱밑 채혈을 수행하였다. 혈장 수집: 혈액은 EDTA 튜브(Sarstedt Microvette 500 K3E, Ref# 201341102)에 수집하고 천천히 10회 뒤집었다. 소량의 혈액(<100㎕)인 경우, 모세관이 달린 EDTA 튜브(Sarstedt Microvette 100 K3E, Ref# 201278100)에 혈액을 수집하였다. EDTA 튜브는 혈장 제조 시까지 냉장고에 즉시 보관하였다. 보관과 제조 사이의 시간은 1시간을 초과하지 않았다. 수집 시간과 처리 시간은 일관되게 수행하였다. 튜브는 4℃에서 7분 동안 12,700rpm으로 원심분리하였다. 혈장(상층)은 고무 씰이 있는 0.6 mL 매트릭스 튜브로 옮겼다. 매트릭스 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 재빨리 동결시켰다.
말단 유체/조직 수집 절차: 2.5% Avertin의 복강내(i.p.) 주사를 통해 동물을 깊이 마취한 다음, 이하에 설명된 순서대로 조직을 수집하였다:
심장내 관류 전에 수집된 샘플: 혈장 수집: 25게이지 바늘에 부착된 1mL Terumo 투베르쿨린 주사기를 사용하여 심장 천자를 통해 혈액을 수집하였다(Ref# SS-01T2516)(EDTA로 사전 조정되지 않음). 그 다음, 바늘을 분리하고 혈액을 EDTA 튜브(Sarstedt Microvette 500 K3E, Ref# 201341102)로 옮기고 천천히 10회 뒤집었다. 이 절차에 따라, 상기 생애 시술에 설명된 바와 같이 수집후 방법을 지속하였다.
심장내 관류 후 수집된 샘플의 경우, 5 mL/분의 유속으로 연동 펌프(Gilson Inc. Minipuls Evolution F110701)를 사용하여 동물에게 빙냉 PBS를 5분 동안 경동맥 관류시켰다. 수집 중에 해부되고 사전칭량될 수 있는 조직의 경우, 샘플은 1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 직접 넣었다. 조직은 다음과 같은 순서로 수집하였다: 간(관류 후): 약 100mg의 간을 1.5mL 에펜도르프 튜브에 수집하였다. 에펜도르프 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 재빨리 냉동시켰다. 뇌: 우반구는 PK 및 기타 뇌 조각으로 해부하였다. 50mg PK 및 나머지 뇌 조각은 모두 1.5mL 에펜도르프 튜브에 수집하였다. 에펜도르프 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 재빨리 냉동시켰다. 좌반구는 새로 만든 4% 파라포름알데하이드 4mL에 넣어 4℃에서 72 시간 동안 방치한 다음, 30% 수크로스로 옮겨 72시간 둔 후, 동결 마이크로톰에서 30 ㎛/절편의 관상으로 절단하였다.
균질화를 위한 프로토콜
균질화 완충액은 1X의 Cell Signaling Technology 10X 세포 용해 완충액(Cat No:9803)(1X 완충액: 20mM Tris-HCl(pH 7.5), 150mM NaCl, 1mM Na2EDTA, 1mM EGTA, 1% 트리톤, 2.5mM 피로인산 나트륨, 1mM β-글리세로포스페이트, 1mM Na3VO4, 1 ㎍/mL 류펩틴)을 만들고 1X 프로테아제 억제제(Complete, Mini Protease Inhibitor 칵테일 정제, Roche Cat. No. 04693124001) 및 1X 포스파타제 억제제(PhosSTOP, Roche, Cat. No. 04906837001)를 보충하여 제조하였다. 용해 완충액은 1.5mL 튜브에 담긴 뇌 및 간 샘플에 대한 조직 중량의 약 10X 부피로 첨가하였다. 각 튜브에 3mm 텅스텐 카바이드 비드(Qiagen, Cat. No. 69997)를 첨가하고 튜브를 TissueLyser Cassetts에 로딩하였다. 샘플을 TissueLyser II(Qiagen Cat. No. 85300)에서 29Hz로 6분(2x3분 실행) 동안 균질화하였다. 그 다음, 샘플을 꺼내어 탁상용 원심분리기에서 4℃에서 30분 동안 최대 속도(18,000xg)로 가동시켰다. 상청액을 새로운 1.5mL 에펜도르프 튜브로 옮기고 BCA를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
ELISA에서 hPGRN의 Fc 포획을 위한 프로토콜
ELISA를 위해, 384-웰의 투명 마이크로평판(Thermo Fisher Scientific 464718)을 인간 Fc에 특이적인 당나귀 다클론 항체(Jackson ImmunoResearch # 709-006-098)로 코팅하였다. 포획 항체는 중탄산나트륨 완충액에 1 ㎍/mL의 최종 농도로 희석하였다. 각 검정 평판에 25 ㎕/웰의 포획 코팅 용액을 첨가하였고, 평판을 4℃에서 밤새 항온배양하였다.
검정 당일, 검정 평판을 자동 평판 세척기 (Biotek)를 사용하여 PBST 완충액으로 3회 세척하고, 그 후 차단 용액(PBST 완충액 중 5% BSA) 80 ㎕/웰을 첨가하였다. 검정 평판은 상기 차단 용액 중에서 실온 하에 적어도 1시간 동안 항온처리하였다. 차단하는 동안, 96웰 폴리프로필렌 V-바닥 평판(Greiner Bio-One 651201)에서 검정용 희석 완충액(PBST 중의 1% BSA)에 혈장, 간 용해물 및 뇌 용해물 샘플의 희석액을 제조하였다. 혈장의 경우 1:10, 1:100, 1:1000, 1:10,000, 1:100,000 및 1:1,000,000의 연속 희석액을 제조하였다. 간의 경우에는 1:20, 1:100, 1:200, 1:400, 1:800의 연속 희석액을 제조하였다. 뇌의 경우에는 1:10 및 1:40의 연속 희석액을 제조하였다. 또한, 농도가 2nM에서 0nM 범위인 표준 곡선 샘플은 투약에 사용했던 것과 동일한 원천 물질을 사용하여 융합 1 및 융합 3 모두를 위해 제조하였다. 모든 샘플 및 표준물을 위해, 96웰 평판에 100㎕의 최소 부피를 제조하였다.
차단 후, 검정 평판은 평판 세척기를 사용하여 PBST로 3회 세척한 후, 각 표준물 또는 샘플(이반복으로) 25㎕를 검정 평판으로 옮기기 위해 액체 전달 로봇(Hamilton)을 사용하였다. 샘플 전달 후, 검정 평판을 덮고 실온에서 2시간 동안 항온배양하였다.
비오티닐화된 염소 다클론성 인간 프로그래뉼린 검출 항체(R&D #BAF2420; 도 8a, 8b, 9a 및 9b) 또는 Fc 내의 부위를 표적으로 하는 다른 검출 항체(도 10a, 10b, 11a 및 11b)를 검정용 희석 완충액에 0.5 ㎍/mL의 최종 농도로 희석하여 검출 항체 용액을 제조하였다. 샘플 항온처리 후, 평판을 평판 세척기를 사용하여 PBST로 6회 세척하였고(처음 3회 세척 후 평판을 180도 회전시킴), 상기 평판에 25 ㎕/웰의 검출 용액을 첨가하였다. 검정 평판은 검출 항체를 이용하여 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 평판 세척기에서 PBST로 3회 세척하였다. 스트렙타비딘 -HRP(Jackson Immunoresearch #016-030-084)의 작동 용액은 스트렙타비딘-HRP 스톡을 검정 희석 완충액에 1:50,000으로 희석하여 제조하였다. 이 용액 25 ㎕/웰을 각 웰에 첨가하였고 평판을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다.
스트렙타비딘-HRP 항온처리 후, 평판은 평판 세척기에서 PBST로 3회 세척하였고, 25 ㎕/웰의 1-Step Ultra-TMB 기질 용액(Thermo Fisher #34029)을 상기 검정 평판에 첨가하였다. 검정 평판은 실온에서 약 10분 동안 항온처리하여 발색시켰고, 그 후 25 ㎕/웰의 BioFX 450 nm Liquid Stop Solution(Surmodics #LSTP-1000-01)을 첨가하였다. 용액 첨가를 중단한 후, 평판 판독기 (BioTek)의 흡광도 모드를 사용하여 평판을 판독하였다.
먼저 모든 검정 웰 유래의 배경 흡광도 신호(검정 희석제에 샘플 또는 표준물을 함유하지 않는 웰 유래)를 감산하여 ELISA의 미가공 흡광도 데이터를 분석하였다. 표준 곡선 샘플의 평균은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 4개의 파라미터 로지스틱 모델 방정식에 맞추었고, 그 맞춤값(fit)을 사용하여 각 혈장 또는 조직 용해물 샘플(샘플 희석에 대해 보정한 후)에서 융합 1 및 융합 3의 농도를 계산하였다. 뇌 및 간 용해물의 경우에는, 용해물 제조 동안 조직을 희석한 것에 대해 조정하기 위해 10을 곱하여 본래 조직 샘플 중의 농도 값을 수득하였다.
결과
hTfR 및 WT 마우스에서 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 뇌 및 간 수준은 도 8a 및 도 8b에 도시된다[비오틴화된 염소 다클론 인간 프로그래뉼린 검출 항체(R&D #BAF2420)를 사용하여 생성함]. hTfR 마우스는 WT 마우스와 비교하여 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 흡수에서 유의적인 증가를 나타내었다. 도 9a 및 9b는 WT에서 융합 3에 대해 정규화된 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1 및 융합 3의 뇌:혈장 비 및 뇌:간 비를 각각 나타낸다. 또한, 도 10a, 10b, 11a 및 11b(Fc 내의 한 부위를 표적으로 하는 다른 검출 항체를 사용하여 생성함)는 또한 hTfR 마우스가 WT 마우스에 비해 뇌에서 더 많은 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 흡수를 나타내었음을 보여준다.
실시예 10. 혈장 내 융합 단백질의 약동학 특성
WT 마우스에 10 mg/kg의 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 1 또는 융합 3을 1회 투여하고, 표시된 시점에 혈장 샘플을 수득하였다. 각 Fc 이량체:PGRN 융합 단백질의 농도는 혈장 샘플에서 Fc-포획-Fc-검출 구성을 사용하여 ELISA에 의해 측정하였다. 사용된 검출 항체는 융합 단백질의 Fc 내 부위를 검출한다. 도 12a 및 12b는 융합 1 및 융합 3의 평균 혈장 농도를 나타낸다. 도 12c 및 12d는 투약 후 0.25시간 및 4시간째 융합 1 및 융합 3의 혈장 농도를 나타낸다.
실시예 11. TfR에 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드
본 실시예는 트랜스페린 수용체(TfR) 결합을 부여하고 혈액-뇌 장벽(BBB)을 따라 수송하는 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형을 설명한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 섹션에서 아미노산 잔기의 위치는 인간 IgG1 야생형 Fc 영역에 대한 EU 인덱스 넘버링에 기초하여 번호를 매긴 것이다.
위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421에 변형을 포함하는 Fc 폴리펩타이드의 생성 및 특성화( CH3C 클론)
아미노산 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421을 포함하는 위치에 변형이 도입된 Fc 영역을 함유하는 효모 라이브러리는 이하에 설명된 바와 같이 생성하였다. TfR에 결합하는 예시적인 클론은 실시예 섹션의 마지막에 있는 표 6 및 7에 제시된다.
추가로 2회 정렬한 후, 단일 클론을 서열분석하였고 4개의 고유 서열을 확인하였다. 이들 서열은 위치 388에 보존적 Trp를 보유하였고, 모두 위치 421에 방향족 잔기(즉, Trp, Tyr 또는 His)를 보유하였다. 다른 위치들에는 상당한 다양성이 있었다.
라이브러리에서 선택된 4개의 클론은 CHO 또는 293 세포에서 Fab 단편에 대한 Fc 융합체로서 발현시켰고, Protein A 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제한 뒤, holo-Tf의 존재 또는 부재 하에 인간 TfR에 대한 결합에 대해 ELISA를 이용하여 스크리닝하였다. 클론들은 모두 인간 TfR에 결합하였고, 이 결합은 과량(5μM)의 holo-Tf의 첨가에 의해 영향을 받지 않았다. 클론은 또한 인간 TfR을 내인적으로 발현하는 293F 세포에 대한 결합에 대해서도 검사하였다. 상기 클론은 293F 세포에 결합하였지만, 전체 결합력은 고-친화도 양성 대조군보다 훨씬 약했다.
다음으로, 클론 CH3C.3을 검사 클론으로 사용하여 클론이 TfR 발현 세포에 내재화될 수 있는지 여부를 검사하였다. 부착성 HEK 293 세포는 96웰 평판에서 약 80% 융합성으로 성장시켰고, 배지를 제거하고, 샘플을 1μM 농도로 첨가하였다: 클론 CH3C.3, 항-TfR 벤치마크 양성 대조군 항체 (ab204), 항-BACE1 벤치마크 음성 대조군 항체 (ab107) 및 인간 IgG 아이소타입 대조군(Jackson Immunoresearch에서 입수). 세포를 37℃ 및 8% CO2 농도에서 30분 동안 항온배양한 다음, 세척하였고, 0.1% Triton™ X-100으로 투과성화시키고 항-인간-IgG-Alexa Fluor® 488 2차 항체로 염색하였다. 추가 세척 후, 세포를 고 함량 형광 현미경(즉, Opera Phenix™ 시스템)으로 영상촬영하고 세포 당 반점 수를 정량하였다. 1μM에서 클론 CH3C.3은 양성 항-TfR 대조군과 내재화에 대한 유사한 성향을 나타낸 반면, 음성 대조군은 내재화를 나타내지 않았다.
클론의 추가 조작
초기 4개의 적중값(hit) 각각을 기초로 하여 소프트 돌연변이유발을 도입시키는 DNA 올리고를 생성하는 소프트 랜덤화 접근법을 사용하여 인간 TfR에 대한 초기 적중값의 친화도를 개선시키기 위해 추가 라이브러리를 생성하였다. TfR에 결합된 추가 클론을 식별하고, 선택하였다. 선택한 클론은 2개의 일반적인 서열 그룹으로 나누었다. 그룹 1 클론(즉, 클론 CH3C.18, CH3C.21, CH3C.25 및 CH3C.34)은 위치 384에 반보존적 Leu, 위치 386에 Leu 또는 His, 위치 387 및 389에 각각 보존적 및 반보존적 Val, 및 위치 413, 416 및 421에 각각 반보존적 P-T-W 모티프를 보유하였다. 그룹 2 클론은 위치 384에 보존적 Tyr, 위치 386-390에 모티프 TXWSX 및 위치 413, 416 및 421에 각각 보존적 모티프 S/T-E-F를 보유하였다. 클론 CH3C.18 및 CH3C.35는 각 서열 그룹의 대표적인 구성원으로서 추가 연구에 사용하였다.
에피토프 매핑
조작된 Fc 영역들이 TfR의 정점 도메인에 결합되었는 지를 결정하기 위해, TfR 정점 도메인을 파지의 표면에서 발현시켰다. 정점 도메인을 적절하게 접고 디스플레이하기 위해, 루프 중 하나를 절두해야 했고 서열을 순환적으로 교체해야 했다. 클론 CH3C.18 및 CH3C.35를 ELISA 평판에 코팅하고 파지 ELISA 프로토콜을 따랐다. 간단히 설명하면, 1% PBSA로 세척 및 차단한 후, 파지 디스플레이를 위한 희석액을 첨가하였고 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서 평판을 세척하였고 항-M13-HRP를 첨가하였고, 추가 세척 후 평판을 TMB 기질로 발색하고 2N H2SO4로 반응정지시켰다. 두 클론 CH3C.18 및 CH3C.35는 모두 본 검정에서 정점 도메인에 결합하였다.
파라토프 매핑
Fc 도메인의 어떤 잔기가 TfR 결합에 가장 중요한 지를 이해하기 위해, 각 돌연변이체가 다시 야생형으로 돌연변이된 TfR 결합 레지스터 중의 단일 위치를 가진 일련의 돌연변이 클론 CH3C.18 및 클론 CH3C.35 Fc 영역을 생성하였다. 수득되는 변이체는 Fc-Fab 융합체로서 재조합 발현되었고 인간 또는 사이노 TfR에 대한 결합에 대해 검사하였다. 클론 CH3C.35의 경우, 위치 388 및 421은 결합에 중요하였고; 이들 중 어느 하나의 야생형으로의 복귀는 인간 TfR에 대한 결합을 완전하게 제거하였다.
성숙 클론의 결합 특성
결합 ELISA는 전술한 바와 같이 평판 상에 코팅된 인간 또는 사이노 TfR과 함께 정제된 Fc-Fab 융합 변이체를 이용하여 수행하였다. 클론 CH3C.18 성숙 라이브러리, 클론 CH3C.3.2-1, 클론 CH3C.3.2-5 및 클론 CH3C.3.2-19의 변이체는 인간 및 사이노 TfR에 대략 동등한 EC50 값으로 결합한 반면, 모 클론인 CH3C.18 및 CH3C.35는 인간 대 사이노 TfR에 대해 10배 이상 우수한 결합을 나타내었다.
다음으로, 변형된 Fc 폴리펩타이드가 인간 및 원숭이 세포에 내재화되었는지 여부를 검사하였다. 상기 설명된 프로토콜을 사용하여, 인간 HEK 293 세포 및 붉은 털 원숭이 LLC-MK2 세포 내의 내재화를 검사하였다. 인간 및 사이노 TfR에 유사하게 결합된 변이체인, 클론 CH3C.3.2-5 및 CH3C.3.2-19는 클론 CH3C.35에 비해 LLC-MK2 세포 내에 유의적으로 개선된 내재화를 나타내었다.
클론의 추가 조작
추가 친화도 성숙 클론 CH3C.18 및 CH3C.35에 대한 추가 조작은 직접 상호 작용, 2차 외피 상호작용 또는 구조 안정화를 통해 결합을 향상시킨 위치들에 추가 돌연변이를 첨가하는 것을 수반하였다. 이것은 "NNK 워크(walk)"또는 "NNK 패치(patch)" 라이브러리로부터의 생성 및 선택을 통해 달성되었다. NNK 워크 라이브러리는 파라토프에 가까운 잔기들의 NNK 돌연변이를 하나씩 만드는 것을 포함하였다. FcγRI에 결합된 Fc 구조(PDB ID: 4W4O)를 살펴보면, 본래의 변형 위치 부근에있는 44개의 잔기가 의심 후보로 식별되었다. 구체적으로, 다음 잔기는 NNK 돌연변이유발에 대해 표적화되었다: K248, R255, Q342, R344, E345, Q347, T359, K360, N361, Q362, S364, K370, E380, E382, S383, G385, Y391, K392, T393, D399, S400, D401, S403, K409, L410, T411, V412, K414, S415, Q418, Q419, G420, V422, F423, S424, S426, Q438, S440, S442, L443, S444, P4458, G446 및 K447. 상기 44개의 단일 지점 NNK 라이브러리는 Kunkel 돌연변이유발을 사용하여 생성하였고, 생성물은 수집하여 다른 효모 라이브러리에 대해 위에서 설명한 바와 같이 전기천공을 통해 효모로 도입시켰다.
이러한 미니-라이브러리의 조합(각각 하나의 위치가 돌연변이되어 20개의 변이체가 생성됨)는 더 높은 친화도 결합을 초래하는 임의의 위치에 대해 효모 표면 디스플레이를 사용하여 선택한 작은 라이브러리를 생성하였다. 선택은 TfR 정점 도메인 단백질을 사용하여 전술한 바와 같이 수행하였다. 3회 정렬 후, 농축된 효모 라이브러리의 클론을 서열분석하고, 특정 점 돌연변이가 정점 도메인 단백질에 대한 결합을 유의적으로 개선시킨 여러 "핫스팟" 위치가 식별되었다. 클론 CH3C.35의 경우, 이러한 돌연변이는 E380(Trp, Tyr, Leu 또는 Gln으로 돌연변이됨) 및 S415(Glu로 돌연변이됨)를 포함하였다. 클론 CH3C.35 단일 돌연변이체 및 조합 돌연변이체의 서열은 서열번호 27-38에 제시된다. 클론 CH3C.18의 경우, 이러한 돌연변이는 E380(Trp, Tyr 또는 Leu로 돌연변이됨) 및 K392(Gln, Phe 또는 His로 돌연변이됨)를 포함하였다. 클론 CH3C.18 단일 돌연변이체의 서열은 서열번호 21-26에 제시된다.
클론 CH3C .35 친화도를 개선하기 위한 추가 성숙 라이브러리
NNK 워크 라이브러리로부터 돌연변이 조합을 식별하면서 이들 주변에 여러 추가 위치를 첨가하기 위한 추가 라이브러리는 상기 효모 라이브러리에서 설명한 바와 같이 생성하였다. 이 라이브러리에서, YxTEWSS(서열번호 302) 및 TxxExxxxF 모티프는 일정하게 유지되었고, 6개의 위치는 완전히 랜덤하게 선발하였다: E380, K392, K414, S415, S424 및 S426. 위치 E380 및 S415는 NNK 워크 라이브러리에서 "핫스팟"이었기 때문에 포함시켰다. 위치 K392, S424 및 S426은 결합 영역에 위치할 수 있는 코어의 일부를 형성하기 때문에 포함시킨 반면, K414는 위치 415에 대한 인접성으로 인해 선택하였다.
상기 라이브러리는 앞서 설명한 바와 같이 사이노 TfR 정점 도메인으로만 분류하였다. 농축된 풀(pool)은 5 라운드 후에 서열분석하였고, 식별된 고유 클론의 변형된 영역의 서열은 서열번호 42-59에 제시된다.
다음 라이브러리는 주요 결합 파라토프에서 허용가능한 다양성을 더 탐색하기 위해 설계하였다. NNK 코돈을 사용하여 각각의 초기 위치(384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421)와 2개의 핫스팟(380 및 415)을 개별적으로 무작위로 선발하여 효모 상에서 일련의 단일 위치 포화 돌연변이유발 라이브러리를 생성하였다. 또한, 각 위치를 야생형 잔기로 개별적으로 복귀시켰고, 이러한 개별적인 클론들을 효모 상에서 디스플레이하였다. 특히, 위치 380, 389, 390 및 415는 야생형 잔기로 복귀 시에 TfR에 대해 상당한 결합을 유지하는 유일한 위치였다(하지만, 야생형으로 413의 복귀 시에는 일부는 잔류하지만 크게 감소된 결합성이 관찰되었다).
단일 위치 NNK 라이브러리를 3 라운드 동안 인간 TfR 정점 도메인에 대하여 정렬시켜 상위 약 5%의 결합체(binder)를 수집하였고, 그 다음 각 라이브러리로부터 적어도 16개의 클론을 서열분석하였다. 결과는 클론 CH3C.35의 정황에서 각 위치의 어떤 아미노산이 인간 TfR에 대한 결합을 유의적으로 감소시킴이 없이 허용될 수 있는지를 나타낸다. 요약하면 다음과 같다:
위치 380: Trp, Leu 또는 Glu;
위치 384: Tyr 또는 Phe;
위치 386: Thr 단독;
위치 387: Glu 단독;
위치 388: Trp 단독;
위치 389: Ser, Ala 또는 Val(야생형 Asn 잔기가 일부 결합을 유지하는 것처럼 보이지만 라이브러리 정렬 후에는 나타나지 않음);
위치 390: Ser 또는 Asn;
위치 413: Thr 또는 Ser;
위치 415: Glu 또는 Ser;
위치 416: Glu 단독; 및
위치 421: Phe 단독.
상기 잔기들은 클론 CH3C.35에 단일 변화로서, 또는 조합으로 치환될 때 TfR 정점 도메인에 대한 결합을 유지하는 파라토프 다양성을 나타낸다. 이들 위치에 돌연변이를 갖는 클론은 표 7에 제시된 것을 포함하고, 이들 클론의 CH3 도메인의 서열은 서열번호 34-38, 58 및 60-90에 제시한다.
실시예 12. TfR 결합을 부여하기 위해 변형될 수 있는 추가 Fc 위치
Fc 영역의 대체 부위, 예를 들어 하기 위치에 변형을 갖는, 트랜스페린 수용체(TfR)에 결합하는 추가 변형된 Fc 폴리펩타이드를 생성하였다:
위치 274, 276, 283, 285, 286, 287, 288 및 290(CH2A2 클론);
위치 266, 267, 268, 269, 270, 271, 295, 297, 298 및 299(CH2C 클론);
위치 268, 269, 270, 271, 272, 292, 293, 294 및 300(CH2D 클론);
위치 272, 274, 276, 322, 324, 326, 329, 330 및 331(CH2E3 클론); 또는
위치 345, 346, 347, 349, 437, 438, 439 및 440(CH3B 클론).
TfR에 결합하는 예시적인 CH3B 클론은 서열번호 111-115에 제시된다. TfR에 결합하는 예시적인 CH2A2 클론은 서열번호 116-120에 제시된다. TfR에 결합하는 예시적인 CH2C 클론은 서열번호 121-125에 제시된다. TfR에 결합하는 예시적인 CH2D 클론은 서열번호 126-130에 제시된다. TfR에 결합하는 예시적인 CH2E3 클론은 서열번호 131-135에 제시된다.
실시예 13. 방법
파지 디스플레이 라이브러리의 생성
야생형 인간 Fc 서열을 암호화하는 DNA 주형을 합성하여 파지미드 벡터에 통합시켰다. 상기 파지미드 벡터는 ompA 또는 pelB 리더 서열, c-Myc 및 6xHis(서열번호 303) 에피토프 태그에 융합된 Fc 삽입물, 및 M13 코트 단백질 pIII이 후속되는 앰버 종결 코돈을 포함하였다.
변형을 위해 바람직한 위치에 "NNK" 삼중코돈을 포함하는 프라이머를 생성하였고, 여기서 N은 임의의 DNA 염기(즉, A, C, G 또는 T)이고 K는 G 또는 T이다. 대안적으로, "소프트" 랜덤화를 위한 프라이머를 사용하였고, 이때 각 랜덤화 위치마다 70% 야생형 염기와 10%의 각각 다른 3개 염기에 상응하는 염기 혼합물을 사용하였다. 라이브러리는 랜덤화 영역에 상응하는 Fc 영역의 단편을 PCR 증폭하여 생성하였고, 그 다음 SfiI 제한 부위를 함유하는 말단 프라이머를 사용하여 어셈블리한 후, SfiI로 분해하고 상기 파지미드 벡터에 결찰시켰다. 대안적으로, 상기 프라이머들을 사용하여 쿤켈(Kunkel) 돌연변이유발을 수행하였다. 상기 결찰된 생성물 또는 쿤켈 생성물을 균주 TG1의 전기적격(electrocompetent) 이.콜라이 세포(Lucigen®에서 입수)로 형질전환시켰다. 상기 이.콜라이 세포는 회수 후 M13K07 헬퍼 파지로 감염시키고 밤새 성장시킨 후, 라이브러리 파지를 5% PEG/NaCl로 침전시키고 PBS 중의 15% 글리세롤에 재현탁시키고 사용할 때까지 동결시켰다. 전형적인 라이브러리 크기는 약 109 내지 약 1011개의 형질전환체 범위였다. Fc-이량체는 pIII-융합된 Fc 및 pIII에 부착되지 않은 가용성 Fc 간의 페어링을 통해 파지 상에 디스플레이되었다(후자는 pIII 전에 앰버 종결 코돈으로 인해 생성됨).
효모-디스플레이 라이브러리의 생성
야생형 인간 Fc 서열을 암호화하는 DNA 주형을 합성하여 효모 디스플레이 벡터에 통합시켰다. CH2 및 CH3 라이브러리를 위해 상기 Fc 폴리펩타이드는 Aga2p 세포벽 단백질 상에 디스플레이하였다. 두 벡터는 모두 Kex2 절단 서열을 가진 프리프로 리더 펩타이드, 및 Fc의 말단에 융합된 c-Myc 에피토프 태그를 함유하였다.
효모 디스플레이 라이브러리는 상기 벡터에 대해 상동성 말단을 함유하는 프라이머를 이용하여 단편의 증폭을 수행한 것을 제외하고는, 상기 파지 라이브러리에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 어셈블리하였다. 새로 제조된 전기적격 효모(즉, 균주 EBY100)에 선형화된 벡터 및 어셈블리된 라이브러리 삽입체를 전기천공시켰다. 전기천공 방법은 본 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 선택적 SD-CAA 배지에서 회수한 후, 효모는 융합성일 때까지 증식시키고 2회 분할한 다음, SG-CAA 배지로 옮겨 단백질 발현을 위해 유도하였다. 일반적인 라이브러리 크기는 약 107개 내지 약 109개의 형질전환체 범위였다. Fc-이량체는 인접하게 디스플레이된 Fc 단량체의 페어링에 의해 형성되었다.
파지 선택을 위한 일반적 방법
파지 방법은 문헌[Phage Display: A Laboratory Manual (barbas, 2001)]으로부터 개조하였다. 프로토콜의 추가 세부 사항은 상기 문헌으로부터 수득할 수 있다.
평판 분류 방법
항원은 MaxiSorp® 마이크로역가 평판(일반적으로 1 내지 10 ㎍/mL) 상에 4℃에서 밤새 코팅하였다. 파지 라이브러리를 각 웰에 첨가하고 결합을 위해 밤새 항온배양하였다. 마이크로역가 웰을 0.05% Tween® 20(PBST)을 함유하는 PBS로 광범위하게 세척하였고, 결합된 파지는 산(일반적으로 50mM HCl과 500mM KCl, 또는 100mM 글리신, pH 2.7)으로 웰을 30분 동안 항온처리하여 용출시켰다. 용출된 파지는 1M Tris(pH 8)로 중화하고 TG1 세포 및 M13/KO7 헬퍼 파지를 사용하여 증폭시키고 50 ㎍/mL 카베나실린 및 50 ㎍/mL 카나마이신을 함유하는 2YT 배지에서 37℃에서 밤새 성장시켰다. 표적 함유 웰로부터 용출된 파지의 역가는 표적을 함유하지 않은 웰에서 회수된 파지의 역가와 비교하여 농축을 평가하였다. 후속적으로 결합 동안 항온처리 시간을 감소시키고 세척 시간 및 세척 횟수를 증가시킴으로써 선택 엄중도를 증가시켰다.
비드 분류 방법
항원은 NHS-PEG4-비오틴(Pierce™로부터 입수)을 사용하여 유리 아민을 통해 비오틴화하였다. 비오틴화 반응을 위해, 3배 내지 5배 몰 과량의 비오틴 시약을 PBS에 사용하였다. 반응은 Tris로 정지시킨 다음 PBS에서 광범위하게 투석하였다. 비오틴화된 항원을 스트렙타비딘 코팅된 자기 비드(즉, Thermo Fisher에서 입수한 M280-스트렙타비딘 비드)에 고정시켰다. 파지 디스플레이 라이브러리를 항원 코팅된 비드와 함께 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 그 다음, 결합되지 않은 파지를 제거하고 비드를 PBST로 세척하였다. 결합된 파지는 500mM KCl을 함유하는 50mM HCl(또는 0.1M 글리신, pH 2.7)과 함께 30분 동안 항온처리하여 용출시킨 다음, 평판 분류를 위해 전술한 바와 같이 중화 및 전파시켰다.
3 내지 5 라운드의 패닝(panning) 후, 파지 상에서 Fc를 발현시키거나 또는 이.콜라이 원형질막공간에서 가용성으로 발현시켜 단일 클론을 스크리닝하였다. 이러한 발현 방법은 본 기술분야의 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 개별적인 파지 상청액 또는 원형질막공간 추출물을 항원 또는 음성 대조군으로 코팅된, 차단된 ELISA 평판에 노출시켰고, 이어서 원형질막공간 추출물을 위해서는 HRP-접합된 염소 항-Fc(Jackson Immunoresearch에서 입수)를 사용하거나 또는 파지를 위해서는 항-M13(GE Healthcare)을 사용하여 검출한 뒤, TMB 시약(Thermo Fisher에서 입수)으로 발색시켰다. 배경에 비해 약 5배 이상의 OD450 값을 갖는 웰은 양성 클론으로 간주하고, 서열분석하였으며, 그 후 일부 클론은 가용성 Fc 단편으로서 발현시키거나, 또는 Fab 단편에 융합시켰다.
효모 선택을 위한 일반적 방법
비드 분류[자기-보조 세포 분류(Magnetic-assisted cell sorting, MACS)] 방법
MACS 및 FACS 선택은 문헌[Ackerman, et al. 2009 Biotechnol . Prog . 25(3), 774]에 기재된 바와 유사하게 수행하였다. 스트렙타비딘 자기 비드(예를 들어, ThermoFisher의 M-280 스트렙타비딘 비드)를 비오틴화된 항원으로 표지하고, 효모(전형적으로 5-10x 라이브러리 다양성)와 함께 항온배양하였다. 결합되지 않은 효모는 제거하고, 비드를 세척하였고, 결합된 효모는 선택 배지에서 성장시키고 후속 선택 라운드를 위해 유도하였다.
형광 활성화 세포 분류( FACS ) 방법
효모는 항-c-Myc 항체로 표지하여 발현 및 비오틴화된 항원을 모니터하였다(농도는 분류 라운드에 따라 변동됨). 일부 실험에서 항원은 상호 작용의 결합력을 향상시키기 위해, 스트렙타비딘-Alexa Fluor® 647과 사전혼합하였다. 다른 실험에서, 비오틴화된 항원은 스트렙타비딘-Alexa Fluor® 647과 결합 및 세척 후에 검출되었다. 결합이 있는 단일항(singlet) 효모는 FACS Aria III 세포 분류기를 사용하여 분류하였다. 분류된 효모를 선택 배지에서 성장시킨 다음, 후속 선택 라운드를 위해 유도하였다.
농축된 효모 집단이 달성된 후, 효모는 SD-CAA 한천 평판에 플레이팅하고, 단일 콜로니를 성장시키고 발현을 유도한 다음, 표적에 결합하는 성향을 결정하기 위해 전술한 바와 같이 표지하였다. 양성 단일 클론은 이어서 결합 항원을 위해 서열분석하였고, 그 후 일부 클론을 가용성 Fc 단편으로서 또는 Fab 단편에 융합된 채로 발현시켰다.
스크리닝의 일반적 방법
ELISA에 의한 스크리닝
패닝 생산물로부터 클론을 선택하여 96-웰 딥 웰 평판의 개별 웰에서 성장시켰다. 클론은 자가유도 배지(EMD Millipore에서 수득)를 사용하여 원형질막공간의 발현을 유도하거나, 또는 파지 상의 개별 Fc 변이체의 파지-디스플레이를 위해 헬퍼 파지로 감염시켰다. ELISA 평판은 일반적으로 0.5 mg/mL의 항원으로 밤새 코팅 한 다음, 파지 또는 원형질막공간 추출물을 첨가하기 전에 1% BSA로 차단시켰다. 1시간 항온배양 및 결합되지 않은 단백질의 세척 후, HRP-접합된 2차 항체(즉, 가용성 Fc 또는 파지-디스플레이된 Fc에 대해 각각 항-Fc 또는 항-M13)를 첨가하고 30 분 동안 항온처리하였다. 평판을 다시 세척한 다음 TMB 시약으로 발색시키고 2N 황산으로 반응정지시켰다. 450 nm에서의 흡광도는 평판 판독기(BioTek®)를 사용하여 정량하였고 결합 곡선은 적용 가능한 경우 Prism 소프트웨어를 사용하여 플로팅하였다. 일부 검정에서는 가용성 트랜스페린 또는 기타 경쟁자를 결합 단계 동안 일반적으로 상당한 몰 과량으로 첨가하였다.
유세포 분석에 의한 스크리닝
Fc 변이체 폴리펩타이드(파지 상에서, 원형질막공간 추출물에서 또는 Fab 단편에 대한 가용성 융합체로서 발현됨)를 96-웰 V-바닥 평판 중의 세포[PBS + 1% BSA(PBSA)에 웰당 약 100,000개 세포]에 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 항온배양하였다. 이어서 평판을 회전시키고 배지를 제거한 다음 세포를 PBSA로 1회 세척하였다. 세포를 2차 항체[전형적으로 염소 항-인간-IgG-Alexa Fluor® 647(Thermo Fisher로부터 수득)]를 함유하는 PBSA에 재현탁시켰다. 30분 후, 평판을 회전시키고 배지를 제거하였고, 세포를 PBSA로 1 내지 2회 세척한 다음, 평판을 유세포 분석기(즉, FACSCanto™ II 유세포 분석기)에서 판독하였다. FlowJo 소프트웨어를 사용하여 각 조건마다 중앙 형광 값을 계산하였고 결합 곡선을 Prism 소프트웨어를 사용하여 플로팅하였다.
실시예 14. 지질체학 및 질량 분광측정법
질량 분광측정 샘플 제조
세포[예컨대, 골수 유래 대식세포(BMDM)]는 PBS로 철저히 세척하였고, BMP(14:0_14:0)를 내부 표준물질로 첨가한 메탄올을 가지고 BMP 종을 추출하였다. 메탄올에 의한 BMP 종의 추출 후, 샘플을 볼텍스 혼합하고, 14,000 rpm 및 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 그 후, 상청액을 추가 분석을 위해 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 바이알로 옮겼다.
조직 샘플을 칭량(예를 들어, 20mg)한 다음, TissueLyser 균질화기(Qiagen, 미국 캘리포니아 발렌시아 소재)를 사용하여 BMP(14:0_14:0)가 첨가된 메탄올(200μL)에서 균질화하였다. 균질물은 4℃에서 20분 동안 14,000rpm으로 회전시켰다. 그 후, 상청액을 추가 분석을 위해 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 바이알로 옮겼다.
생물유체(10μL)를 BMP(14:0_14:0)를 함유하는 메탄올(100μL)에 의해 단백질 침전시키고 14,000rpm에서 20 분 동안 4℃에서 회전시켰다. 그 후, 상청액은 추가 분석을 위해 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 바이알로 옮겼다.
지질체학 절차
전체 절차: 동물 그룹 및 샘플 수집은 지질 추출 동안 랜덤으로 선발하였다.
소변에서 지질 및 대사산물의 추출: 소변을 Thermo Matrix Tube에 수집하여 -80℃에 보관하였다. 소변을 얼음 상에서 해동시키고 10분 동안 4℃에서 1,000xg로 원심분리하여 미립자를 제거하였다. 10μL의 소변을 2.0mL Safe-Lock 에펜도르프 튜브(에펜도르프 Cat# 022600044)와 내부 표준 혼합물(샘플 당 2μL)을 함유하는 빙냉한 MS급 메탄올 200 μL로 옮겼다. 샘플은 2,500rpm에서 5분 동안 볼텍싱하였다. 샘플은 4℃에서 21,000xg 하에 20분 동안 원심분리하였다. 메탄올 상청액을 96 웰 평판의 LCMS 유리 바이알로 옮겼다. 샘플은 LCMS를 실행할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
혈장으로부터 지질 및 대사산물의 추출: 혈장 샘플은 얼음 상에서 해동시켰다. 혈장/혈청(10μL) 또는 소변(20μL)을 2mL Safe-Lock 에펜도르프 튜브(에펜도르프 Cat# 022600044)로 옮겼다. 내부 표준 혼합물(샘플 당 2μL)을 함유하는 빙냉된 MS급 메탄올(200μL)을 5분 동안 볼텍싱한 다음, 4℃에서 21,000xg 하에 20분 동안 원심분리하였다. 메탄올 상청액을 지질체학 및 대사체학 분석을 위한 96웰 평판의 LCMS 유리 바이알로 옮겼다. 샘플은 LCMS를 실행할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
뇌에서 지질 및 대사 산물의 추출: 마우스 뇌의 전두엽 피질(18-20mg)을 5mm 스테인리스강 비드(QIAGEN Cat# 69989)가 들어있는 드라이아이스에서 보관된 2mL Safe-Lock 에펜도르프 튜브(에펜도르프 Cat# 022600044)로 옮겼다. 내부 표준 혼합물(샘플당 2μL)을 함유하는 MS급 메탄올(400μL)을 첨가하였다. 조직을 냉장실에서 25Hz에서 30초 동안 Tissuelyser로 균질화한 다음, 4℃, 21,000xg에서 20분 동안 원심분리하였다(비드는 튜브에 남아 있음). 메탄올 상청액을 새로운 1.5mL 에펜도르프 바이알로 옮기고 -20℃에서 1시간 동안 두어 단백질이 추가 침전되도록 하였다. 바이알을 4℃에서 21,000xg로 20분 동안 원심분리하고 메탄올 상청액을 지질체학 및 대사체학 분석을 위해 LCMS 유리 바이알로 옮겼다. 샘플은 LCMS를 실행할 때까지 -80℃에 보관하였다.
CSF로부터 지질 및 대사산물의 추출: CSF는 피펫 방법으로 마우스로부터 수집하였다. CSF(5μL)를 유리 바이알에 내부 표준 혼합물(샘플당 0.2μL)을 함유한 빙냉된 MS급 MeOH(100μL)에 직접 첨가하였다. CSF 및 MeOH가 담긴 유리 바이알을 5분 동안 볼텍싱하고 즉시 LCMS를 실행하였다.
간으로부터 지질 및 대사산물의 추출: 간(20mg)을 5mm 스테인리스강 비드(QIAGEN Cat# 69989)가 들어있는 드라이아이스에 보관된 2mL Safe-Lock 에펜도르프 튜브(에펜도르프 Cat# 022600044)로 옮겼다. 그 다음, 내부 표준 혼합물(샘플 당 2μL)을 함유한 MS급 메탄올(400μL)을 첨가하였다. 조직은 Tissuelyser로 25Hz에서 30초 동안(냉장실에서) 균질화하고 4℃에서 21,000xg에서 20분 동안 원심분리하였다(비드는 튜브에 남아 있음). 메탄올 상청액을 새로운 1.5mL 에펜도르프 바이알로 옮기고 단백질을 추가로 침전시키기 위해 -20℃에서 3시간 동안 방치하였다. 바이알은 4℃에서 21,000xg로 20분 동안 원심분리하고, 메탄올 상청액을 지질체학 및 대사체학 분석을 위해 LCMS 유리 바이알로 옮겼다. 샘플은 LCMS를 실행할 때까지 -80℃에 보관하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광측정
BMP 분석은 전기분무 질량 분광측정(Sciex 6500+ QTRAP, Sciex, 미국 매사추세츠 프라이밍햄 소재)에 연합된 액체 크로마토그래피(Shimadzu Nexera X2 시스템, Shimadzu Scientific Instrument, 미국 메릴랜드 콜롬비아 소재)에 의해 수행하였다. 각 분석을 위해, 55℃에서 0.40 mL/min의 유속을 사용하여 BEH 아미드 1.7㎛, 2.1 x 150mm 컬럼(Waters Corporation, 미국 매사추세츠 밀포드 소재)에 5μL의 샘플을 주입하였다. 이동상 A는 10mM 포름산 암모늄 + 0.1% 포름산을 함유한 물로 구성되었다. 이동상 B는 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴로 구성되었다. 기울기는 다음과 같이 프로그래밍하였다. 95% B에서 0.0-1.0min; 50% B로 1.0-7.0분; 95% B로 7.0-7.1분; 및 95% B에서 7.1-12.0분. 전기분무 이온화는 다음과 같은 세팅을 사용하여 음이온 방식으로 수행하였다: 25에서 커튼 가스; 충돌 가스는 중간으로 설정됨; 이온 분무 전압 -4500; 600의 온도; 50의 이온 소스 가스 1; 60의 이온 소스 가스 2; -50에서 충돌 에너지, -15에서 CXP; -60에서 DP; -10에서 EP; 20ms의 체류 시간. 데이터 수집은 다중 반응 모니터링 모드(MRM)에서 Analyst 1.6.3(Sciex)을 사용하여 수행하였다. BMP 종은 표 3에 기록된 MRM 전이 파라미터를 사용하여 검출하였다. BMP 종은 내부 표준물질로서 BMP(14:0_14:0)를 사용하여 정량하였다. BMP 종은 체류시간 및 MRM 특성을 기반으로 하여 식별하였다. 정량은 동위원소 중첩에 대한 보정 후 MultiQuant 3.02(Sciex)를 사용하여 수행하였다. BMP 종은 총 단백질 양, 조직 무게 또는 생물유체 부피에 대해 정규화되었다. 단백질 농도는 BCA (bicinchoninic acid) 검정(Pierce, 미국 일리노이 락포드 소재)을 사용하여 측정하였다.
전구체(Q1) [M-H]- 및 생성물 이온(Q3) m/z 전이를 사용하여 BMP 종을 측정하였다. BMP 종은 표 3에 따라 Q1 및 Q3 값으로부터 식별하였다. 여기에 사용된 약어는 2개의 측쇄를 가진 종을 의미하며, 여기서 지방산 측쇄의 구조는 BMP 형식 중 괄호 안에 표시된다[예컨대, BMP(18:1_18:1)]. 숫자는 지방산 탄소 원자 수:이중 결합 수의 표준 지방산 표기 형식을 따른다. "e-" 접두사는 지방산 측쇄의 카보닐 산소가 2개의 수소 원자로 대체된 알킬 에테르 치환체[예컨대, BMP(16:0e_18:0)]의 존재를 나타내는데 사용된다. 대안적으로, 상기 BMP 종은 총 탄소 원자 수:총 이중결합 수에 따라 일반적으로 지칭될 수 있다; 유사한 값을 갖는 종은 Q1 및 Q3 값에 의해 구분될 수 있다.
표 3. BMP 종 및 MRM 전이 파라미터
Figure pct00005
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Figure pct00007
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Figure pct00009
실시예 15. GRN 녹아웃 마우스 유래의 BMDMS의 처리
BMDM은 문헌[Trouplin et al. J. Vis . Exp . 2013(81) 50966]에서와 유사한 방법을 사용하여 야생형 및 GRN 녹아웃 마우스의 골수로부터 시험관내에서 유도되었지만, 분화를 유도하기 위해 세포 성장 배지에 재조합 M-CSF를 직접 첨가하였다. BMDM은 표 1의 50nM Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 11 및 융합 12 또는 RSV(호흡기 세포융합 바이러스) 대조군으로 72시간 동안 처리하였다. 내부 표준 혼합물을 함유하는 메탄올을 첨가하여 세포 지질을 추출하였고, Q-trap 6500(SCIEX)에서 액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC-MS/MS)에 의해 BMP 존재비를 측정하였다. 도 13a 및 도 13b에 나타낸 바와 같이, BMP(18:1_18:1) 및 BMP(20:4_20:4)의 존재비는 야생형 대조군에 비해, 처리되지 않은 GRN 녹아웃 마우스의 BMDM에서 증가하였다. 더욱이, 도 13c 및 도 13d에 도시된 바와 같은 별도의 실험(3번의 기술적 반복)에서, 총 BMP 및 BMP(18:1_18:1) 존재비는 재조합 프로그래뉼린(Adipogen) 또는 렌티 바이러스에 의해 발현된 프로그래뉼린으로 처리된 GRN 녹아웃 BMDM에서 감소하였다.
그래뉼린(GRN) 녹아웃 동물로부터 유래된 BMDM에서 존재비가 증가된 것으로 밝혀진 BMP 종은 표 4에 제시하였다. 특히 존재비의 현저한 증가를 나타내는 종은 별표로 표시하였다.
표 4. GRN KO 마우스의 BMDM에서 상승된 BMP 종
Figure pct00010
실시예 16. 표현형을 구제하는 GRN KO 마우스의 치료
표 1의 융합 11 및 융합 12는 꼬리 정맥을 통해 GRN WT 및 GRN KO 마우스에게 주사하여 말초 및 CNS GRN KO 표현형이 단회 50 mg/kg 주사 후 구제될 수 있는지 여부를 결정하였다.
재료 및 방법
동물: 본 연구에 사용된 마우스는 JAX Laboratories에서 입수하였으며 3 내지 5개월된 GRN KO 마우스 21마리(수컷 n=12마리, 암컷 n=9마리)와 GRN WT 마우스 10마리(수컷 n=5마리, 암컷 n=5마리)로 구성되었다(표 5). 동물은 연구 시작 최소 7일 전에 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있는 사육장의 표준 조건에 수용하였다.
표 5. 연구 설계/실험 그룹
Figure pct00011
실험 그룹에 대한 동물 할당: 마우스는 한배새끼, 성별 및 연령에 따른 차이를 감안하기 위해 각 실험 그룹에 균등하게 분배하였다.
제형: Fc 이량체:PGRN 융합 단백질 융합 11 및 융합 12는 각각 5.05 mg/mL 및 4.90 mg/mL 식염수로 사용하였다.
전체 절차: 조직을 수집할 때 실험 조건은 교체하였다. 동물 그룹 및 샘플 수집은 랜덤하게 수행하였다.
생애 시술: 3mm 랜싯(GoldenRod 동물 랜싯)을 사용하여 턱밑 채혈을 수행하였다. 혈장 수집: 혈액은 EDTA 튜브(Sarstedt Microvette 500 K3E, Ref# 201341102)에 수집하고 천천히 10회 뒤집었다. 소량의 혈액(<100μL)을 위해 모세관이 달린 EDTA 튜브(Sarstedt Microvette 100 K3E, Ref# 201278100)에 혈액을 수집하였다. EDTA 튜브는 혈장 제조 시까지 즉시 냉장고에 보관하였다. 보관과 제조 사이의 시간은 1 시간을 초과하지 않았다. 수집 시간과 처리 시간은 일관되게 따랐다. 튜브를 4℃에서 12,700rpm으로 7분 동안 원심분리하였다. 혈장(상층)은 고무 씰이 있는 0.6mL 매트릭스 튜브로 옮겼다. 매트릭스 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 재빨리 냉동시켰다. 소변 수집: 플라스틱 계량 보트에 마우스를 묶어 소변을 수집하여 대부분의 소변이 계량 보트로 배출되도록 하였다. 소변을 p200 피펫으로 수집하고 고무 씰이 있는 0.6mL 매트릭스 튜브로 옮겼다. 매트릭스 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 재빨리 냉동시켰다.
말기 유체/조직 수집 절차: 2.5% Avertin의 복강내(i.p.) 주사를 통해 동물을 깊이 마취시킨 후, 이하에 설명된 순서대로 조직을 수집하였다:
심장내 관류 전에 수집된 샘플: 혈장 수집: 25 게이지 바늘에 부착된 1mL Terumo 투베르쿨린 주사기(Ref# SS-01T2516)(EDTA로 사전 조정되지 않음)를 사용하여 심장 천자를 통해 혈액을 수집하였다. 그런 다음 바늘을 분리하고 혈액을 EDTA 튜브(Sarstedt Microvette 500 K3E, Ref# 201341102)로 옮기고 천천히 10회 뒤집 었다. 이 절차 후, 상기 생애 시술에서 전술한 바와 같이 수집후 방법을 지속하였다. 뇌척수액 수집: 목 뒤의 3개의 근육층을 작은 가위와 집게로 벗겨내고, 드러난 대조 주변 부위를 소작하여 혈액 오염을 방지하고 막을 Q-tip 및 PBS로 세척하였다. 막은 건조시키고, 대조는 28½ 게이지 인슐린 주사기 바늘의 끝으로 천공을 만들었다. 새로 천공된 구멍 위에 p20 피펫을 빠르게 배치하고 CSF를 피펫 팁 내로 끌어올렸다. CSF를 0.5 mL Lo-bind 에펜도르프 튜브에 넣고 12,700rpm에서 7분 동안 4℃에서 회전시켰다. CSF 상청액을 0.5 mL Lo-bind 에펜도르프 튜브로 옮기고, -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 재빨리 냉동시켰다.
심장내 관류 후 수집된 샘플을 위해, 5 mL/분의 유속으로 연동 펌프(Gilson Inc. Minipuls Evolution F110701)를 사용하여 빙냉된 PBS를 5분 동안 동물에게 경동맥 관류시켰다. 수집 중에 절제하여 사전칭량될 수 있는 조직의 경우, 샘플은 1.5mL 에펜도르프 튜브에 직접 넣었다. 조직은 다음 순서대로 수집하였다: 간(관류 후): 약 150mg의 간을 1.5mL 에펜도르프 튜브에 수집하였다. 에펜도르프 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 빠르게 냉동시켰다. 눈: 양쪽 눈을 제거하고 근육과 시신경을 제거하고 눈을 1.5mL 에펜도르프 튜브에 넣었다. 에펜도르프 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 빠르게 냉동시켰다. 뇌: 후각구 및 소뇌 없이 우반구를 수집하여 1.5mL 에펜도르프 튜브에 넣기 전에 무게를 쟀다. 에펜도르프 튜브는 -80℃로 옮기기 전에 드라이아이스에서 빠르게 냉동시켰다.
도 14 내지 도 20에 도시된 바와 같이, Fc 이량체:PGRN 융합 단백질인 융합 11 및 융합 12의 투여는 간, 혈장, 소변, CSF 및 뇌에서 BMP 수준을 증가 및 회복시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 17. BBB를 통과하는 융합 단백질
표 1의 융합 11 및 융합 12를 hTfR KI 마우스와 교배한 GRN KO 마우스(Jackson Laboratory, Stock No. 013175)(GRN KO/hTfR.KI 마우스)에게 꼬리 정맥을 통해 주사하여 BBB를 통과하는 능력을 검사하였다. 상기 hTfR KI 마우스에 대한 설명은 국제 특허 공개 번호 WO2018152285에서 찾아볼 수 있다. GRN KO/hTfR.KI 마우스를 생성하기 위해, 1차 번식 라운드에서 GRN 이형접합(GRN HET) 마우스를 TfRms / hu KI 동형접합(TfRms / hu.KI HOM) 마우스와 교배하여 GRN HET x TfRms/hu.KI HET 자손을 생성하였다. GRN HET x TfRms / hu.KI HET 마우스를 그 다음 TfRms/hu.KI HOM 마우스와 교배하여 이 2차 라운드에서 GRN HET x TfRms / hu.KI HOM 자손을 얻었다. 3차 및 최종 번식 라운드에서, GRN HET x TfRms / hu. KI HOM 마우스를 GRN HET x TfRms / hu.KI HOM 마우스와 교배하여, 본 연구에 사용된 최종 GRN KO x TfRms/hu.KI HOM 마우스를 생성하였다.
2 내지 3개월령의 GRN KO/hTfR.KI 마우스에 멸균 식염수(비히클), 융합 7, 융합 11 또는 융합 12(표 8)를 꼬리 정맥을 통해 50 mg/kg을 정맥내 투여하였다. 치료 24시간 후 마우스를 아버틴으로 마취시키고 혈장 분리를 위한 전혈액을 수집하기 위해 심장 천공을 수행하였다. 5 내지 8분 동안 또는 간에서 혈액이 제거될 때까지 냉각된 1X PBS를 5 mL/분의 속도로 동물에게 경심막 관류시켰다. 간 100mg 부분을 수집하고 뇌의 좌반구를 수집하여 즉시 드라이아이스에서 냉동시켰다.
표 8. 연구 설계/실험 그룹
Figure pct00012
조직 샘플을 칭량하고, 1X 프로테아제 억제제(Roche) 및 1X 포스파타제 억제제(Roche)가 보충된 10X 중량 부피의 세포 용해 완충액(Cell Signaling Technologies; 20mM Tris-HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 1mM Na2EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton, 2.5mM 피로인산나트륨, 1mM 베타-글리세로포스페이트, 1mM Na3VO4, 및 1㎍/mL 류펩틴)에서 균질화하였다. 샘플은 3mm 금속 비드가 있는 TissueLyzer를 사용하여 29Hz에서 2x 3분 동안 균질화하였다. 균질화 후, 샘플을 4℃에서 20분 동안 탁상용 원심 분리기에서 최대 속도로 회전시켰다. 상청액을 새로운 튜브로 옮기고 상기 샘플들을 사용하여 Fc-PGRN ELISA 검정(Fc 포획 및 PGRN 검출 ELISA) 및 Fc-Fc ELISA 검정(Fc 포획 및 Fc 검출 ELISA)을 수행하였다.
도 21a 내지 도 21c의 데이터는 융합 11 및 융합 12가 GRN KO/hTfR.KI 마우스의 뇌에서 BBB를 통과할 수 있음을 보여준다.
Figure pct00013
Figure pct00014
본 명세서에 설명된 실시예 및 실시형태는 단지 예시를 위한 것이며, 그에 비추어 다양한 변형 또는 변경이 본 기술분야의 기술자에게 암시될 것이며 본 출원의 취지 및 범위 및 첨부되는 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 언급된 서열 수탁번호의 서열은 본 명세서에 참고로 포함된다.
비공식적 서열 목록
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SEQUENCE LISTING <110> DENALI THERAPEUTICS INC. <120> FUSION PROTEINS COMPRISING PROGRANULIN <130> 102342-001920PC-1138585 <140> <141> <150> 62/746,338 <151> 2018-10-16 <150> 62/686,579 <151> 2018-06-18 <160> 309 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 217 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 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Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Leu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Tyr Gly Thr Glu Trp Ser Ser Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Thr Lys Glu Glu Trp Gln Gln Gly Phe Val Phe Ser Cys Ser Val Leu 195 200 205 His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 294 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 294 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 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Val Leu 195 200 205 His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 296 <211> 184 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 296 Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Arg Leu Val Tyr 1 5 10 15 Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr 20 25 30 Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe 35 40 45 Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala 50 55 60 Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn 65 70 75 80 Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val 85 90 95 Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp 100 105 110 Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro 115 120 125 Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg 130 135 140 Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser 145 150 155 160 Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys 165 170 175 Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn 180 <210> 297 <211> 184 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 297 Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly Leu Val Tyr 1 5 10 15 Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr 20 25 30 Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe 35 40 45 Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala 50 55 60 Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn 65 70 75 80 Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val 85 90 95 Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp 100 105 110 Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro 115 120 125 Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg 130 135 140 Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser 145 150 155 160 Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys 165 170 175 Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn 180 <210> 298 <211> 184 <212> PRT <213> Pan troglodytes <400> 298 Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Ser Leu Val Tyr 1 5 10 15 Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr 20 25 30 Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe 35 40 45 Glu Asp Leu His Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala 50 55 60 Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn 65 70 75 80 Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val 85 90 95 Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp 100 105 110 Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro 115 120 125 Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Val Ser Arg 130 135 140 Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser 145 150 155 160 Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val Thr Ser Glu Ser Lys 165 170 175 Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn 180 <210> 299 <211> 184 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 299 Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn Gly Gly Leu Val Tyr 1 5 10 15 Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr Ser Lys Ala Ala Thr 20 25 30 Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly Thr Lys Lys Asp Phe 35 40 45 Glu Asp Leu Asp Ser Pro Val Asn Gly Ser Ile Val Ile Val Arg Ala 50 55 60 Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn Ala Glu Ser Leu Asn 65 70 75 80 Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr Lys Phe Pro Ile Val 85 90 95 Lys Ala Asp Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His Leu Gly Thr Gly Asp 100 105 110 Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His Thr Gln Phe Pro Pro 115 120 125 Ser Gln Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val Gln Thr Ile Ser Arg 130 135 140 Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu Gly Asp Cys Pro Ser 145 150 155 160 Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Lys Met Val Thr Ser Glu Asn Lys 165 170 175 Ser Val Lys Leu Thr Val Ser Asn 180 <210> 300 <211> 763 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 300 Met Met Asp Gln Ala Arg Ser Ala Phe Ser Asn Leu Phe Gly Gly Glu 1 5 10 15 Pro Leu Ser Tyr Thr Arg Phe Ser Leu Ala Arg Gln Val Asp Gly Asp 20 25 30 Asn Ser His Val Glu Met Lys Leu Ala Ala Asp Glu Glu Glu Asn Ala 35 40 45 Asp Asn Asn Met Lys Ala Ser Val Arg Lys Pro Lys Arg Phe Asn Gly 50 55 60 Arg Leu Cys Phe Ala Ala Ile Ala Leu Val Ile Phe Phe Leu Ile Gly 65 70 75 80 Phe Met Ser Gly Tyr Leu Gly Tyr Cys Lys Arg Val Glu Gln Lys Glu 85 90 95 Glu Cys Val Lys Leu Ala Glu Thr Glu Glu Thr Asp Lys Ser Glu Thr 100 105 110 Met Glu Thr Glu Asp Val Pro Thr Ser Ser Arg Leu Tyr Trp Ala Asp 115 120 125 Leu Lys Thr Leu Leu Ser Glu Lys Leu Asn Ser Ile Glu Phe Ala Asp 130 135 140 Thr Ile Lys Gln Leu Ser Gln Asn Thr Tyr Thr Pro Arg Glu Ala Gly 145 150 155 160 Ser Gln Lys Asp Glu Ser Leu Ala Tyr Tyr Ile Glu Asn Gln Phe His 165 170 175 Glu Phe Lys Phe Ser Lys Val Trp Arg Asp Glu His Tyr Val Lys Ile 180 185 190 Gln Val Lys Ser Ser Ala Gln Asn Ser Val Ile Ile Val Asp Lys Asn 195 200 205 Gly Arg Leu Val Tyr Leu Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Val Ala Tyr 210 215 220 Ser Lys Ala Ala Thr Val Thr Gly Lys Leu Val His Ala Asn Phe Gly 225 230 235 240 Thr Lys Lys Asp Phe Glu Asp Leu Tyr Thr Pro Val Asn Gly Ser Ile 245 250 255 Val Ile Val Arg Ala Gly Lys Ile Thr Phe Ala Glu Lys Val Ala Asn 260 265 270 Ala Glu Ser Leu Asn Ala Ile Gly Val Leu Ile Tyr Met Asp Gln Thr 275 280 285 Lys Phe Pro Ile Val Asn Ala Glu Leu Ser Phe Phe Gly His Ala His 290 295 300 Leu Gly Thr Gly Asp Pro Tyr Thr Pro Gly Phe Pro Ser Phe Asn His 305 310 315 320 Thr Gln Phe Pro Pro Ser Arg Ser Ser Gly Leu Pro Asn Ile Pro Val 325 330 335 Gln Thr Ile Ser Arg Ala Ala Ala Glu Lys Leu Phe Gly Asn Met Glu 340 345 350 Gly Asp Cys Pro Ser Asp Trp Lys Thr Asp Ser Thr Cys Arg Met Val 355 360 365 Thr Ser Glu Ser Lys Asn Val Lys Leu Thr Val Ser Asn Val Leu Lys 370 375 380 Glu Arg Arg Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys Gly Tyr Glu Glu 385 390 395 400 Pro Asp Arg Tyr Val Val Val Gly Ala Gln Arg Asp Ala Leu Gly Ala 405 410 415 Gly Val Ala Ala Lys Ser Ser Val Gly Thr Gly Leu Leu Leu Lys Leu 420 425 430 Ala Gln Val Phe Ser Asp Met Ile Ser Lys Asp Gly Phe Arg Pro Ser 435 440 445 Arg Ser Ile Ile Phe Ala Ser Trp Thr Ala Gly Asp Phe Gly Ala Val 450 455 460 Gly Ala Thr Glu Trp Leu Glu Gly Tyr Leu Ser Ser Leu His Leu Lys 465 470 475 480 Ala Phe Thr Tyr Ile Asn Leu Asp Lys Val Val Leu Gly Thr Ser Asn 485 490 495 Phe Lys Val Ser Ala Ser Pro Leu Leu Tyr Thr Leu Met Gly Lys Ile 500 505 510 Met Gln Asp Val Lys His Pro Val Asp Gly Lys Ser Leu Tyr Arg Asp 515 520 525 Ser Asn Trp Ile Ser Lys Val Glu Lys Leu Ser Phe Asp Asn Ala Ala 530 535 540 Tyr Pro Phe Leu Ala Tyr Ser Gly Ile Pro Ala Val Ser Phe Cys Phe 545 550 555 560 Cys Glu Asp Ala Asp Tyr Pro Tyr Leu Gly Thr Arg Leu Asp Thr Tyr 565 570 575 Glu Ala Leu Thr Gln Lys Val Pro Gln Leu Asn Gln Met Val Arg Thr 580 585 590 Ala Ala Glu Val Ala Gly Gln Leu Ile Ile Lys Leu Thr His Asp Val 595 600 605 Glu Leu Asn Leu Asp Tyr Glu Met Tyr Asn Ser Lys Leu Leu Ser Phe 610 615 620 Met Lys Asp Leu Asn Gln Phe Lys Thr Asp Ile Arg Asp Met Gly Leu 625 630 635 640 Ser Leu Gln Trp Leu Tyr Ser Ala Arg Gly Asp Tyr Phe Arg Ala Thr 645 650 655 Ser Arg Leu Thr Thr Asp Phe His Asn Ala Glu Lys Thr Asn Arg Phe 660 665 670 Val Met Arg Glu Ile Asn Asp Arg Ile Met Lys Val Glu Tyr His Phe 675 680 685 Leu Ser Pro Tyr Val Ser Pro Arg Glu Ser Pro Phe Arg His Ile Phe 690 695 700 Trp Gly Ser Gly Ser His Thr Leu Ser Ala Leu Val Glu Asn Leu Lys 705 710 715 720 Leu Arg Gln Lys Asn Ile Thr Ala Phe Asn Glu Thr Leu Phe Arg Asn 725 730 735 Gln Leu Ala Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gln Gly Val Ala Asn Ala Leu 740 745 750 Ser Gly Asp Ile Trp Asn Ile Asp Asn Glu Phe 755 760 <210> 301 <211> 552 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 301 gctcagaact ccgtgatcat cgtggataag aacggccggc tggtgtacct ggtggagaac 60 cctggcggat acgtggctta ctctaaggcc gctaccgtga caggcaagct ggtgcacgcc 120 aacttcggaa ccaagaagga ctttgaggat ctgtacacac cagtgaacgg ctctatcgtg 180 atcgtgcgcg ctggaaagat caccttcgcc gagaaggtgg ctaacgccga gagcctgaac 240 gccatcggcg tgctgatcta catggatcag acaaagtttc ccatcgtgaa cgctgagctg 300 tctttctttg gacacgctca cctgggcacc ggagacccat acacacccgg attccctagc 360 tttaaccaca cccagttccc cccttccagg tctagcggac tgccaaacat ccccgtgcag 420 acaatcagca gagccgctgc cgagaagctg tttggcaaca tggagggaga ctgcccctcc 480 gattggaaga ccgactctac atgtaggatg gtgacctccg agtcaaaaaa tgtcaaactc 540 accgtgtcca at 552 <210> 302 <211> 7 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: motif sequence" <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid <400> 302 Tyr Xaa Thr Glu Trp Ser Ser 1 5 <210> 303 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag" <400> 303 His His His His His His 1 5 <210> 304 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 304 Gly Gly Ser Gly 1 <210> 305 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 305 Ser Gly Gly Gly 1 <210> 306 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 306 Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser 1 5 10 15 Leu Asp <210> 307 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 307 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 1 5 10 <210> 308 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 308 Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe 1 5 10 <210> 309 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 309 Ala Glu Ala Ala Ala Lys Ala 1 5

Claims (159)

  1. (a) 단일 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체;
    (b) 상기 (a)의 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (c) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드
    를 포함하는 단백질로서,
    정확히 하나의 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체를 포함하는 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 서열번호 212의 아미노산 서열에 대해 90% 초과 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드가 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결되는 단백질.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 길이가 1 내지 50개 아미노산인 단백질.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 유연한 폴리펩타이드 링커인 단백질.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유연한 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커인, 단백질.
  9. 제8항에 있어서, 상기 글리신-풍부 링커는 G4S(서열번호 277) 또는 (G4S)2 (서열번호 276)인 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단이 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결된 단백질.
  11. (a) 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는 단백질.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 제1 및 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 각각 서열번호 212의 아미노산 서열에 대해 90% 초과 또는 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제1 및 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드는 각각 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결되는 단백질.
  16. 제15항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 길이가 1 내지 50개의 아미노산인 단백질.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 유연한 폴리펩타이드 링커인 단백질.
  18. 제17항에 있어서, 상기 유연한 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커인 단백질.
  19. 제18항에 있어서, 상기 글리신-풍부 링커는 G4S(서열번호 277) 또는 (G4S)2 (서열번호 276)인 단백질.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되는 단백질.
  21. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는 단백질.
  22. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는 단백질.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드이고 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 변형된 Fc 폴리펩타이드인 단백질.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 각각 이종이량체화를 촉진하는 변형을 포함하는 단백질.
  25. 제24항에 있어서, 상기 Fc 이량체는 Fc 이종이량체인 단백질.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, EU 넘버링에 따라, 상기 Fc 폴리펩타이드 중 하나는 T366W 치환을 갖고 다른 Fc 폴리펩타이드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 갖는 단백질.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드가 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 T366W 치환을 포함하는 단백질.
  28. 제1항 내지 제10항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 261의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  29. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  30. 제26항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드가 T366W 치환을 포함하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 단백질.
  31. 제1항 내지 제10항, 제23항 내지 제26항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 서열번호 267의 서열을 포함하는 단백질.
  32. 제11항 내지 제26항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되고 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  33. 제1항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 천연 FcRn 결합 부위를 포함하는 단백질.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 이펙터(effector) 기능을 갖지 않는, 단백질.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 이펙터 기능을 감소시키는 변형을 포함하는 단백질.
  36. 제35항에 있어서, 상기 이펙터 기능을 감소시키는 변형은 EU 넘버링에 따른 위치 234에서 Ala 및 위치 235에서 Ala의 치환인 단백질.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 혈청 반감기를 연장하는, 천연 Fc 서열에 상대적인 아미노산 변화를 포함하는 단백질.
  38. 제37항에 있어서, 상기 아미노산 변화는 EU 넘버링에 따른 위치 428에서 Leu 및 위치 434에서 Ser의 치환을 포함하는 단백질.
  39. 제37항에 있어서, 상기 아미노산 변화는 EU 넘버링에 따른 위치 434에서 Ser 또는 Ala의 치환을 포함하는 단백질.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하는, 단백질.
  41. 제40항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 트랜스페린 수용체의 정점 도메인에 결합하는 단백질.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416, 및 421로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 2개의 치환을 포함하는 단백질.
  43. 제42항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상기 위치들 중 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개에 치환을 포함하는 단백질.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 위치 380, 391, 392 및 415를 포함하는 위치에 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환을 추가로 포함하는 단백질.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링에 따른 위치 414, 424 및 426을 포함하는 위치에 1개, 2개 또는 3개의 치환을 추가로 포함하는 단백질.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 위치 388에 Trp를 포함하는 단백질.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 위치 421에 방향족 아미노산을 포함하는 단백질.
  48. 제47항에 있어서, 상기 위치 421의 방향족 아미노산이 Trp 또는 Phe인 단백질.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 Trp, Leu 또는 Glu인 위치 380; Tyr 또는 Phe인 위치 384; Thr인 위치 386; Glu인 위치 387; Trp인 위치 388; Ser, Ala, Val 또는 Asn인 위치 389; Ser 또는 Asn인 위치 390; Thr 또는 Ser인 위치 413; Glu 또는 Ser인 위치 415; Glu인 위치 416; 및 Phe인 위치 421로부터 선택되는 적어도 하나의 위치를 포함하는 단백질.
  50. 제49항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 Trp, Leu 또는 Glu인 위치 380; Tyr 또는 Phe인 위치 384; Thr인 위치 386; Glu인 위치 387; Trp인 위치 388; Ser, Ala, Val 또는 Asn인 위치 389; Ser 또는 Asn인 위치 390; Thr 또는 Ser인 위치 413; Glu 또는 Ser인 위치 415; Glu인 위치 416; 및 Phe인 위치 421로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 위치를 포함하는 단백질.
  51. 제50항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 Trp, Leu 또는 Glu인 위치 380; Tyr 또는 Phe인 위치 384; Thr인 위치 386; Glu인 위치 387; Trp인 위치 388; Ser, Ala, Val 또는 Asn인 위치 389; Ser 또는 Asn인 위치 390; Thr 또는 Ser인 위치 413; Glu 또는 Ser인 위치 415; Glu인 위치 416; 및 Phe인 위치 421과 같은 11개의 위치를 포함하는 단백질.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 서열번호 34-38, 58, 60-90, 136 및 137-210 중 어느 하나의 아미노산 111-217에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 CH3 도메인을 가진 단백질.
  53. 제52항에 있어서, 서열번호 34-38, 58, 60-90, 136 및 137-210 중 어느 하나의 EU 인덱스 위치 380, 384, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 413, 414, 415, 416, 421, 424 및 426에 상응하는 위치 중 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 잔기가 결실 또는 치환되지 않는 단백질.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 서열번호 136-210 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  55. 제54항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 서열번호 136, 138, 150, 162, 174, 186 및 198 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트랜스페린 수용체에 대한 상기 단백질의 결합이 상기 트랜스페린 수용체에 대한 트랜스페린의 결합을 실질적으로 억제하지 않는 단백질.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드와 비교 시, 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 85%, 90%, 92% 또는 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 단백질.
  58. 제57항에 있어서, 상기 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드가 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 폴리펩타이드인 단백질.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 뇌 내로의 흡수는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 제2 Fc 폴리펩타이드의 부재 하의 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 흡수와 비교 시, 또는 트랜스페린 수용체 결합을 초래하는 상기 제1 Fc 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 Fc 폴리펩타이드에 대한 변형 없이 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 흡수와 비교 시, 적어도 10배 이상 큰, 단백질.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽 수용체에 결합하기 위해 변형되지 않고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하도록 변형되는 단백질.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 트랜스페린 수용체에 특이적으로 결합하도록 변형되고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 혈액-뇌 장벽 수용체에 결합하기 위해 변형되지 않는 단백질.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 소르틸린 또는 프로사포신에 결합하는 단백질.
  63. 제62항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체는 소르 틸린에 결합하는 단백질.
  64. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 EU 넘버링 체계에 따른 홀 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하는, 단백질.
  65. 제64항에 있어서, (a)가 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)가 서열번호 261의 서열을 포함하는 단백질.
  66. 제64항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 TfR-결합 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  67. 제66항에 있어서, (a)가 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)가 서열번호 273의 서열을 포함하는 단백질.
  68. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    EU 넘버링 체계에 따라, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하고 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하는 단백질.
  69. 제68항에 있어서, (a)가 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)가 서열번호 267의 서열을 포함하는 단백질.
  70. 제68항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드가 TfR 결합 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  71. 제70항에 있어서, (a)가 서열번호 274 또는 275의 서열을 포함하고 (b)가 서열번호 267의 서열을 포함하는 단백질.
  72. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하고,
    상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고, 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되는, 단백질.
  73. 제72항에 있어서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 237 또는 238의 서열을 포함하는 단백질.
  74. 제72항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 TfR-결합 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  75. 제74항에 있어서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 274의 서열을 포함하는 단백질.
  76. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하며,
    상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되고, 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는, 단백질.
  77. 제76항에 있어서, (a)는 서열번호 225 또는 226의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 249 또는 250의 서열을 포함하는 단백질.
  78. 제76항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 TfR-결합 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  79. 제78항에 있어서, (a)는 서열번호 225 또는 226의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 275의 서열을 포함하는 단백질.
  80. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 Fc 이량체를 형성하고, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W를 포함하고,
    상기 제1 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제1 Fc 폴리펩타이드의 C-말단에 연결되고, 상기 제2 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단은 상기 폴리펩타이드 링커를 통해 상기 제2 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는, 단백질.
  81. 제80항에 있어서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열 249 또는 250의 서열을 포함하는 단백질.
  82. 제80항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 TfR-결합 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  83. 제82항에 있어서, (a)는 서열번호 213 또는 214의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 275의 서열을 포함하는 단백질.
  84. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    EU 넘버링 체계에 따라 상기 제1 Fc 폴리펩타이드는 홀 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드는 노브 돌연변이 T366W, 및 TfR-결합 돌연변이를 포함하는, 단백질.
  85. 제84항에 있어서, (a)는 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 281 또는 286의 서열을 포함하는 단백질.
  86. 제84항에 있어서, 상기 제2 Fc 폴리펩타이드가 EU 넘버링 체계에 따른 M428L 및 N434S 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  87. 제86항에 있어서, (a)는 서열번호 213, 214, 225, 및 226 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 209, 210, 282-285 및 287-291 중 어느 하나의 서열을 포함하는 단백질.
  88. 제84항에 있어서, 상기 제1 Fc 폴리펩타이드가 EU 넘버링 체계에 따른 M428L 및 N434S 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  89. 제88항에 있어서, (a)는 서열번호 215-224 및 227-236 중 어느 하나의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 281 또는 286의 서열을 포함하는 단백질.
  90. 제84항에 있어서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드가 각각 EU 넘버링 체계에 따른 M428L 및 N434S 돌연변이, 및/또는 P329G 돌연변이의 존재 또는 부재 하에 L234A 및 L235A 돌연변이를 추가로 포함하는 단백질.
  91. 제90항에 있어서, (a)는 서열번호 215-224 및 227-236 중 어느 하나의 서열을 포함하고, (b)는 서열번호 209, 210, 282-285, 및 287-291의 서열을 포함하는 단백질.
  92. 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결된 Fc 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 Fc 폴리펩타이드는 다른 Fc 폴리펩타이드와 이종이량체화를 촉진하는 하나 이상의 변형을 포함하는 폴리펩타이드.
  93. 제92항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드가 서열번호 212의 아미노산 서열에 대해 90% 초과, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  94. 제93항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드가 서열번호 212의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드는 펩타이드 결합 또는 폴리펩타이드 링커에 의해 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체에 연결되는 폴리펩타이드.
  96. 제95항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 길이가 1 내지 50개의 아미노산 인 폴리펩타이드.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커는 유연한 폴리펩타이드 링커인 폴리펩타이드.
  98. 제97항에 있어서, 상기 유연한 폴리펩타이드 링커는 글리신-풍부 링커인 폴리펩타이드.
  99. 제98항에 있어서, 상기 글리신-풍부 링커는 G4S(서열번호 277) 또는 (G4S)2(서열번호 276)인 폴리펩타이드.
  100. 제92항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드의 N-말단 또는 C-말단이 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 폴리펩타이드.
  101. 제92항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드가 EU 넘버링에 따른 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하는 폴리펩타이드.
  102. 제101항에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 서열번호 213, 214, 225 및 226 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  103. 제92항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드가 T366W 치환을 포함하는 폴리펩타이드.
  104. 제103항에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 서열번호 237, 238, 249 및 250 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  105. 제92항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드가 이펙터 기능을 감소시키는 변형을 포함하는 폴리펩타이드.
  106. 제105항에 있어서, 상기 이펙터 기능을 감소시키는 변형이 EU 넘버링에 따른 위치 234에서 Ala 및 위치 235에서 Ala의 치환인 폴리펩타이드.
  107. 제106항에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 서열번호 215, 216, 227, 228, 239, 240, 251, 및 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  108. 제92항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드가 혈청 반감기를 연장시키는, 천연 Fc 서열에 상대적인 아미노산 변화를 포함하는 폴리펩타이드.
  109. 제108항에 있어서, 상기 아미노산 변화가 EU 넘버링에 따른 위치 428에 Leu 및 위치 434에 Ser의 치환을 포함하는 폴리펩타이드.
  110. 제109항에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 서열번호 219-222, 231-234, 243-246, 및 255-258 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
  111. 제92항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 폴리펩타이드가 TfR-결합 돌연변이를 추가로 포함하는 폴리펩타이드.
  112. 제92항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체가 소르틸린 또는 프로사포신에 결합하는 폴리펩타이드.
  113. 제112항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체가 소르틸린에 결합하는 폴리펩타이드.
  114. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제92항 내지 제113항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 프로그래뉼린 관련 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  115. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제92항 내지 제113항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 프로그래뉼린 관련 장애를 가진 환자의 프로그래뉼린 폴리펩타이드 또는 이의 변이체의 양을 증가시키는 방법으로서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  116. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제92항 내지 제113항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 프로그래뉼린 관련 장애를 가진 환자의 카텝신 D 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  117. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제92항 내지 제113항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 프로그래뉼린 관련 장애를 가진 환자의 리소좀성 분해를 증가시키는 방법으로서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애는 신경퇴행성 질환, 죽상동맥경화증, TDP-43 관련 장애 및 연령 관련 황반변성(AMD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  118. 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 관련 장애가 신경퇴행성 질환인 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 전두측두엽성 치매(FTD), 신경세포 지방갈색소증(NCL), 니만-픽병 A형(Niemann-Pick disease type A, NPA), 니만-픽병 B형(NPB), 니만-픽병 C형(NPC), C9ORF72 관련 근위축성 측삭 경화증(ALS)/FTD, 산발성 ALS, 알츠하이머 병(AD), 고셔병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환이 전두측두엽성 치매(FTD)인 방법.
  121. 제114항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 암호화하는 유전자에 돌연변이를 갖는 것인, 방법.
  122. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 단백질 또는 제92항 내지 제113항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  123. (a) (i) 서열번호 296에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 정점 도메인 및 (ii) 동물의 천연 TfR 폴리펩타이드의 트랜스페린 결합 부위를 포함하는 키메라성 TfR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, 및 (b) GRN 유전자의 녹아웃을 포함하되, 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드가 상기 동물의 뇌에서 발현되는, 비-인간 트랜스제닉 동물.
  124. 제123항에 있어서, 상기 정점 도메인이 서열번호 296의 아미노산 서열을 포함하는 동물.
  125. 제123항에 있어서, 상기 정점 도메인이 서열번호 297, 서열번호 298 또는 서열번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 동물.
  126. 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드가 서열번호 300에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 동물.
  127. 제123항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 뇌, 간, 신장 또는 폐 조직에서 발현되는 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드의 수준이 동일한 종의 상응하는 야생형 동물의 동일한 조직에서 발현되는 TfR 수준의 20% 이내인, 동물.
  128. 제123항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 동일한 종의 상응하는 야생형 동물에 존재하는 적혈구 수, 헤모글로빈 수준 또는 헤마토크릿 수준의 20% 이내인 적혈구 수, 헤모글로빈 수준 또는 헤마토크릿 수준을 포함하는, 동물.
  129. 제123항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정점 도메인을 암호화하는 핵산 서열이 서열번호 301에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는 동물.
  130. 제123항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 상기 키메라성 TfR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인 동물.
  131. 제123항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GRN 유전자의 녹아웃이 GRN 유전자의 엑손 1-4의 결실을 포함하는 동물.
  132. 제123항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 마우스 또는 래트인 동물.
  133. (a) TfR에 특이적으로 결합하는 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체; 및 (b) 프로그래뉼린 폴리펩타이드를 포함하는 단백질.
  134. 제133항에 있어서, (c) 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함하되, 상기 폴리펩타이드 링커가 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체를 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결하는 것인, 단백질.
  135. 제133항 또는 제134항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 TfR의 정점 도메인에 특이적으로 결합하는 단백질.
  136. 제133항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 하나의 Fc 폴리펩타이드의 EU 넘버링에 따른 위치 384, 386, 387, 388, 389, 390, 413, 416 및 421로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 2개의 치환을 포함하는 단백질.
  137. 제133항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체는 하나의 Fc 폴리펩타이드의 상기 위치들 중 적어도 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 9개에 치환을 포함하는 단백질.
  138. 제133항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 하나의 Fc 폴리펩타이드의 EU 넘버링에 따른 위치 380, 391, 392 및 415를 포함하는 위치에 1, 2, 3 또는 4개의 치환을 추가로 포함하는 단백질.
  139. 제133항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 하나의 Fc 폴리펩타이드의 EU 넘버링에 따른 위치 414, 424 및 426을 포함하는 위치에 1, 2 또는 3개의 치환을 추가로 포함하는 단백질.
  140. 제133항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 하나의 Fc 폴리펩타이드의 위치 388에 Trp를 포함하는 단백질.
  141. 제133항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 하나의 Fc 폴리펩타이드 중 Trp, Leu 또는 Glu인 위치 380; Tyr 또는 Phe인 위치 384; Thr인 위치 386; Glu인 위치 387; Trp인 위치 388; Ser, Ala, Val 또는 Asn인 위치 389; Ser 또는 Asn인 위치 390; Thr 또는 Ser인 위치 413; Glu 또는 Ser인 위치 415; Glu인 위치 416; 및 Phe인 위치 421로부터 선택되는 적어도 하나의 위치를 포함하는, 단백질.
  142. 제133항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 하나의 Fc 폴리펩타이드 중 Trp, Leu 또는 Glu인 위치 380; Tyr 또는 Phe인 위치 384; Thr인 위치 386; Glu인 위치 387; Trp인 위치 388; Ser, Ala, Val 또는 Asn인 위치 389; Ser 또는 Asn인 위치 390; Thr 또는 Ser인 위치 413; Glu 또는 Ser인 위치 415; Glu인 위치 416; 및 Phe인 위치 421로부터 선택되는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개의 위치를 포함하는, 단백질.
  143. 제133항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 서열번호 34-38, 58, 60-90, 136 및 137-210 중 어느 하나의 아미노산 111-217에 대해 적어도 85% 동일성, 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 가진 제1 Fc 폴리펩타이드 CH3 도메인을 포함하는, 단백질.
  144. 제133항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 서열번호 136-210 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  145. 제133항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 서열번호 136, 138, 150, 162, 174, 186 및 198 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
  146. 제133항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 상응하는 야생형 Fc 폴리펩타이드와 비교 시 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 또는 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 단백질.
  147. 제133항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체가 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 서열 또는 이의 항원 결합 부분을 포함하지 않는 단백질.
  148. 제133항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체에서 Fc 폴리펩타이드의 C-말단이 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는 단백질.
  149. 제133항, 제134항 및 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커가 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체 중 상기 Fc 폴리펩타이드의 C-말단을 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 N-말단에 연결하는 단백질.
  150. 제133항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단이 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체 중 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결되는 단백질.
  151. 제133항, 제134항 및 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 링커가 상기 프로그래뉼린 폴리펩타이드의 C-말단을 상기 변형된 Fc 폴리펩타이드 이량체 중 Fc 폴리펩타이드의 N-말단에 연결하는 단백질.
  152. 제1항 내지 제91항 및 제133항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 단백질.
  153. 제1항 내지 제91항 및 제133항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질.
  154. 제1항 내지 제91항 및 제133항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머 병, 원발성 연령 관련 타우병증, 루이소체 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 전두측두엽성 치매, 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 가진 전두측두엽성 치매, 은친화성 과립 치매, 근위축성 측삭 경화증, 근위축성 측삭 경화증/파킨슨증-괌의 치매 복합증(ALS-PDC), 피질기저 퇴화, 만성 외상성 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 게르스트만-스트라우스-쉐인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 병, 구상 신경교 타우병증, 치매를 동반한 과들로피언(Guadelopean) 파킨슨증, 과들로피언 PSP, 할레보르덴-스파츠(Hallevorden-Spatz) 병, 구형체를 동반한 유전 미만성 백질뇌증(HDLS), 봉입체 근육염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 나수-하코라(Nasu-Hakola) 병, 신경섬유 매듭-우세성 치매, 니만-픽(Niemann-Pick) 병 C형, 팔리도-폰토-나이그랄(pallido-ponto-nigral) 변성, 파킨슨병, 픽병, 뇌염후파킨슨증, 프리온 단백질 아밀로이드 뇌혈관 장애, 진행성 피질하 신경교증, 아급성 경화성 범뇌염, 및 매듭 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 단백질.
  155. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 210의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질.
  156. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 210의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질.
  157. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    (a)는 서열번호 215의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질.
  158. (a) 폴리펩타이드 링커를 통해 프로그래뉼린 폴리펩타이드에 연결되는 제1 Fc 폴리펩타이드; 및
    (b) 상기 제1 Fc 폴리펩타이드와 Fc 이량체를 형성하는 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하되,
    (a)는 서열번호 227의 서열을 포함하고 (b)는 서열번호 291의 서열을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 단백질.
  159. 제155 항 내지 제158 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머 병, 원발성 연령 관련 타우병증, 루이소체 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 전두측두엽성 치매, 17번 염색체와 관련된 파킨슨증을 가진 전두측두엽성 치매, 은친화성 과립 치매, 근위축성 측삭 경화증, 근위축성 측삭 경화증/파킨슨증-괌의 치매 복합증(ALS-PDC), 피질기저 퇴화, 만성 외상성 뇌병증, 크로이츠펠트-야콥 병, 권투선수 치매, 석회화를 동반한 미만성 신경섬유 매듭, 다운 증후군, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 게르스트만-스트라우스-쉐인커 병, 구상 신경교 타우병증, 치매를 동반한 과들로피언 파킨슨증, 과들로피언 PSP, 할레보르덴-스파츠 병, 구형체를 동반한 유전 미만성 백질뇌증(HDLS), 봉입체 근육염, 다계통 위축, 근긴장성 이영양증, 나수-하코라 병, 신경섬유 매듭-우세성 치매, 니만-픽병 C형, 팔리도-폰토-나이그랄 변성, 파킨슨병, 픽병, 뇌염후파킨슨증, 프리온 단백질 아밀로이드 뇌혈관 장애, 진행성 피질하 신경교증, 아급성 경화성 범뇌염, 및 매듭 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질.
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