KR20210022542A - 인간 뉴레귤린-1(nrg-1) 재조합 융합 단백질 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
인간 뉴레귤린-1(nrg-1) 재조합 융합 단백질 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단클론성 항체(mAb) 골격에 융합된 심장보호 단백질 뉴레귤린-1(NRG-1)의 단편을 포함하는 재조합 융합 단백질 및 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 및 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료적 유효량의 재조합 융합 단백질 또는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
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교세포 성장 인자(glial growth factor: GGF) 및 새로운 분화 인자(new differentiation factor: NDF)라고도 알려진 뉴레귤린(NRG; 헤레귤린(heregulin), HRG)은 44 KD의 분자량을 가진 일종의 당단백질이다. NRG 단백질 패밀리는 4가지 구성원, 즉, NRG-1, NRG-2, NRG-3 및 NRG-4를 갖는다. NRG(NRG-1 포함)는 심장의 발달에 특히 중요한 역할을 한다. ErbB 패밀리의 타이로신키나제 수용체의 리간드로서, NRG-1은 막-결합 ErbB3 또는 ErbB4에 직접 결합하여, 이량체화(dimerization)를 유도해서 ErbB2/ErbB4, ErbB2/ErbB3, ErbB3/ErbB3 및 ErbB4/ErbB4 복합체, 및 후속의 세포내 신호전달을 일으킨다. 동물 모델에서, NRG의 발현은 파라크린 신호전달(paracrine signaling)을 유도하여, 배아발생 동안 심장 조직에서 성장과 분화를 촉진시켜서, ErbB2, ErbB4 또는 NRG-1 중 어느 하나를 결실시켜 배아 치사를 초래한다. 또한, ErbB2 수용체 신호전달을 차단하는 암 요법은 유의한 심장독성 부작용을 나타내왔고, 인간에서 ErbB2-매개 신호전달이 건강한 심장 조직의 발달에뿐만 아니라 항상성에도 중요한 것이 입증되고 있다.
증거는 또한 NRG-1 신호 형질도입(signal transduction)이 인간 질환(조현병 및 두경부암 포함)의 발병에서뿐만 아니라 기타 기관계의 발달과 기능에서 부분적으로 역할하는 것을 나타낸다. NRG-1은 많은 이성질체를 갖는다. 유전자 돌연변이된 마우스(유전자 넉아웃 마우스(gene knock-out mice))에서의 연구는 상이한 N 말단 영역 또는 EGF-유사 도메인을 갖는 이성질체가 상이한 생체내 기능을 갖는 것을 나타낸다. 본 발명은 NRG-1βa2 아이소폼(isoform)에 기초한다.
내인성 NRG-1은 ErbB3(HER3)과 ErbB4(HER4) 둘 다에 결합하고 이들 둘 다를 통한 신호을 유도한다. 많은 전임상 및 임상 연구는, 주로 심근세포-발현 ErbB4(HER4)와의 상호작용을 통해서 각종 심혈관 징후에 대한 NRG-1의 치료적 잠재성을 나타내었다. 그러나, 3가지 주된 인자는 재조합 인간 NRG-1(rhNRG-1)의 임상 응용 및 유용성을 제한한다. 첫 번째로, HER3을 통한 NRG-1의 신호전달은, 암 발생 및/또는 진행을 촉진시킬 수 있어, 심각한 심혈관(cardiovascular: CV) 위험 인자 없이 또는 만성 투여를 필요로 하는 임의의 적용에 대하여 상당한 우려가 제기될 수 있다. 두 번째로, NRG-1에 의한 HER3의 과활성화는 위장(gastrointestinal: GI) 상피 온전성을 파괴시켜서, 심각한 GI 독성을 초래하고, 따라서 NRG-1에 대한 치료창의 손실을 초래할 수 있다. 세 번째로, rhNRG-1의 두 임상-단계 활성 단백질 단편은 짧은 반감기를 나타내는데, 이는 부담스러운 투약 및 투여 스케줄이 목적하는 치료 수준의 노출을 달성하기 위하여 요구될 수 있는 것을 나타낸다. 그러므로, 암 진행의 더 낮은 종양형성 또는 촉진 위험, 더 양호한 GI 내약성 및 더 바람직한 약동학적(PK) 프로파일을 갖지만, 각종 심혈관 징후에 대한 임상적으로 유의한 치료적 잠재성을 유지하는 NRG-1-기반 치료제를 제공할 필요성이 존재한다.
본 발명은 rhNRG-1 활성 도메인의 HER3-특이적 길항제 항체와의 융합을 포함하는 재조합 단백질을 제공함으로써 이러한 필요성을 해소한다: HER3 신호전달은 rhNRG-1의 종양형성 위험 및 GI 독성을 완화시키는 방식으로 차단되고, 동시에 항체 골격(backbone) 포맷은 전형적인 단클론성 항체의 분자 반감기를 부여하여, 제품에 대한 더욱 편리한 투약 및 투여를 가능하게 한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은, 단클론성 항체(mAb) 골격에 융합된 심장보호 단백질인 뉴레귤린-1(neuregulin-1: NRG-1)의 단편을 포함하는 재조합 융합 단백질(recombinant fusion protein)에 관한 것이다. 관련된 양상에 있어서, NRG-1 단편은 링커를 통해서 항체 중쇄의 C-말단에 융합된다. 다른 관련된 양상에 있어서, NRG-1은, NRG-1의 N-말단 상의 일 실시형태에서 세린(S 또는 Ser) 아미노산인 첫 번째(제1) 아미노산을 통해서 링커에 부착된다. 관련된 양상에 있어서, 단편은 NRG-1의 활성 도메인을 포함하는 활성 단편이다. 다른 관련된 양상에 있어서, mAb는 ERBB3(HER3)에 대해서 단일특이적이다. 다른 관련된 양상에 있어서, NRG-1은 NRG-1 β2a 아이소폼이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 항-HER3 단클론성 항체 골격에 융합된 심장보호 단백질 뉴레귤린-1(NRG-1)의 단편을 포함하는 재조합 융합 단백질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료적 유효량의 재조합 융합 단백질 또는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태의 발병(onset)을 예방, 저해, 억제 또는 지연시키는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 본 명세서에 개시된 유효량의 재조합 융합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료적 유효량의 재조합 융합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태의 발병을 예방, 저해, 억제 또는 지연시키는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 유효량의 재조합 융합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 관련된 양상에 있어서, NRG-1은 ErbB4(HER4)에 결합하고 이를 통한 신호전달을 유발한다. 다른 관련된 양상에 있어서, mAb는 ERBB3(HER3)을 통한 NRG-1 신호전달을 저해한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명의 유효량의 재조합 융합 단백질 또는 본 발명의 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특성 및 이점은 이하의 상세한 설명 예 및 도면으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 본 발명의 실시형태를 나타내는 구체적인 예는, 본 발명의 정신과 범위 내의 각종 변화와 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이므로 단지 예로써 부여되는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 각종 목적과 이점 그리고 더욱 완전한 이해는 첨부 도면과 관련하여 취할 때 이하의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 참조함으로써 명백해지고 더욱 용이하게 이해된다:
도 1은 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 발현하기 위한 발현 플라스미드의 구성을 도시한다.
도 2A 내지 도 2D는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질의 개략적 구조를 예시한다. 도 2A는 본 개시내용의 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질의 분자 개략도를 예시한다. 도 2B는 SDS-PAGE 분석에 의해 생성된 대표적인 데이터를 도시한다. 도 2C는 HER3/4 결합 도메인을 포함하는 NRG-1("NRG-1", R&D Systems, 미네소타 미니애폴리스 소재)의 61-아미노산 활성 단편에 특이적인 1차 항체에 의해 검출된 웨스턴 블롯(Western blot) 결과를 도시한다. 도 2D는 IgG에 특이적인 1차 항체에 의해 검출된 웨스턴 블롯 결과를 도시한다.
도 3은, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질이 HER3 단백질에 결합하고(곡선 1, 단계 2) 항-NRG-1 항체에 동시에 결합할 수 있는(곡선 1, 단계 3) 것을 도시한 결합 분석을 예시한다. 단, Fc 돌연변이는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질에 도입되어 HER3 특이적 항체를 암호화하는 모 항체(parent antibody) 서열의 Fc 효과기 기능을 넉아웃시켜서, HER3 수용체를 발현하는 정상 조직을 향하여 원치 않는 세포독성을 완화시킬 수 있다.
도 4A 내지 도 4D는 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질 또는 대조군으로 처리된 상이한 암세포주에 대해서 평균 상대 성장률 ± SEM(n = 3)을 도시한 대표적인 그래프를 도시한다. 도 4A는 NCI-N87 위 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 도 4B는 MCF-7 유방 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 도 4C는 RT-112 방광 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 도 4D는 T47D 유방 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 대조 NRG-1 펩타이드 및 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질과 비교해서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질은 암세포 증식을 촉진시킴에 있어서 현저하게 낮은 활성도를 입증한다.
도 5A 내지 도 5B는, 저감된 암세포 성장 잠재성에도 불구하고, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 심근세포에서 PI3K/AKT 신호전달을 유도하는 능력을 완전히 보존하는 것을 예시한다 - 이는 재조합 NRG-1 및 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질에 대한 견줄 만한 활성도를 입증한다. 도 5A는 인간 심근세포 표적화된 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 및 대조군에서의 포스포-AKT(pAKT) 대 총 AKT(tAKT) 대 항체 농도(nM)의 상대비를 도시한 플롯이다. 도 5B는 본 개시내용의 재조합 융합 단백질 및 대조군으로 처리된 인간 심근세포에서의 AKT 인산화의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 6A 내지 도 6C는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 및 대조군의 존재하에 HER2/4 및 HER2/3 이량체화의 직접 비교를 도시한다. 도 6A는 리간드-유도 이량체화를 검출하기 위한 검정 원리를 도시한다. Eurofins DiscoverX(캘리포니아주 프리몬트 소재)에서 개발된 PathHunter Dimerization Assay가 수용체-이량체 쌍의 두 소단위의 리간드-유도 이량체화를 검출하기 위하여 사용된다. β-gal 효소는 2개의 단편, 즉, ProLink(PK) 및 효소 수용체(EA)로 나뉜다. 세포는 효소 공여체 PK에 융합된 표적 단백질 1 및 효소 수용체 EA에 융합된 표적 단백질 2를 공발현하도록 조작되었다. 리간드를 하나의 표적 단백질에 결합하는 것은 다른 하나의 표적 단백질과 상호작용하도록 유도하여, 2개의 효소 단편의 보완을 강제해서, 효소 반응을 일으켜 상대 형광 단위(Relative Fluorescence Unit) 또는 RFU로서 검출되는 화학발광 신호를 방출하게 한다. 도 6B는 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 NRG-1과 견줄 만한 역가를 갖는 HER2/HER4 이량체화를 유도할 수 있는 것을 예시하는 플롯이다. 도 6C는, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 HER2/HER3 이량체화를 유도함에 있어서 유의하게 적은 강력한 thNRG-1임을 예시하는 플롯이다. 이들 지견은 또한 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 HER2/3 신호전달 유도를 유의하게 저감시키면서 NRG-1의 완전한 HER2/4 신호전달 잠재성을 보존하는 것을 입증한다.
도 7은 인간, 원숭이, 래트 및 마우스를 포함하는 상이한 종에 걸쳐 HER3 항원에 대한 본 발명의 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질의 결합 친화도를 나타낸다. BIAcore 분석에 의해 결정된 평형 해리율(KD)은 각각 3.13×10-10(인간), 3.97×10-10(원숭이), 2.68×10-9(래트) 및 2.77×10-9(마우스)이다. 이들 데이터는, 본 발명의 재조합 융합 단백질이 인간 및 원숭이 HER3에 대한 유사한 결합 친화도를 갖는 한편 설치류(래트 및 마우스) HER3에 대한 이의 친화도가 대략 한 자릿수만큼 낮은 것을 나타낸다.
도 8은 관상동맥 결찰에 의해 유도된 심장수축 심부전의 래트 모델에서 박출률(ejection fraction: EF)에 대한 재조합 융합 단백질의 효과를 예시하는 플롯이다.
도 9A 내지 도 9F는 관상동맥 결찰에 의해 유도된 심장수축 심부전의 래트 모델에서 심근 구조의 병리조직학적 변화를 도시하는 일련의 6개의 이미지이다. 수술 부위 바로 옆의 심장 조직을 수집하여 4% 폼알데하이드에 고정시키고, 이어서 파라핀 박편을 제조하여 H&E로 염색하였다. 도 9A는 모의 수술 대조 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9B는 비히클 대조군으로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9C는 GP120 mAb/NRG-1(10 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9D는 항-HER3 mAb/NRG-1(1 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9E는 항-HER3 mAb/NRG-1(3 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9F는 항-HER3 mAb/NRG-1(10 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다.
도 10은 NOD/SCID 마우스에서 피하 FaDu 암종 이종이식 모델을 이용한 생체내 항-종양 활성도의 평가를 예시하는 그래프이다.
도 11은 본 개시내용의 재조합 융합 단백질 및 대조군으로 처리된 종양 보유 마우스에서의 체중변화를 예시한 그래프이다.
도 12는 시노몰구스 원숭이(마카크)에서 재조합 융합 단백질의 약동학적 프로파일을 예시한 그래프이다.
도 1은 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 발현하기 위한 발현 플라스미드의 구성을 도시한다.
도 2A 내지 도 2D는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질의 개략적 구조를 예시한다. 도 2A는 본 개시내용의 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질의 분자 개략도를 예시한다. 도 2B는 SDS-PAGE 분석에 의해 생성된 대표적인 데이터를 도시한다. 도 2C는 HER3/4 결합 도메인을 포함하는 NRG-1("NRG-1", R&D Systems, 미네소타 미니애폴리스 소재)의 61-아미노산 활성 단편에 특이적인 1차 항체에 의해 검출된 웨스턴 블롯(Western blot) 결과를 도시한다. 도 2D는 IgG에 특이적인 1차 항체에 의해 검출된 웨스턴 블롯 결과를 도시한다.
도 3은, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질이 HER3 단백질에 결합하고(곡선 1, 단계 2) 항-NRG-1 항체에 동시에 결합할 수 있는(곡선 1, 단계 3) 것을 도시한 결합 분석을 예시한다. 단, Fc 돌연변이는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질에 도입되어 HER3 특이적 항체를 암호화하는 모 항체(parent antibody) 서열의 Fc 효과기 기능을 넉아웃시켜서, HER3 수용체를 발현하는 정상 조직을 향하여 원치 않는 세포독성을 완화시킬 수 있다.
도 4A 내지 도 4D는 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질 또는 대조군으로 처리된 상이한 암세포주에 대해서 평균 상대 성장률 ± SEM(n = 3)을 도시한 대표적인 그래프를 도시한다. 도 4A는 NCI-N87 위 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 도 4B는 MCF-7 유방 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 도 4C는 RT-112 방광 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 도 4D는 T47D 유방 암세포주에서의 평균 상대 성장률을 도시한다. 대조 NRG-1 펩타이드 및 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질과 비교해서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질은 암세포 증식을 촉진시킴에 있어서 현저하게 낮은 활성도를 입증한다.
도 5A 내지 도 5B는, 저감된 암세포 성장 잠재성에도 불구하고, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 심근세포에서 PI3K/AKT 신호전달을 유도하는 능력을 완전히 보존하는 것을 예시한다 - 이는 재조합 NRG-1 및 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질에 대한 견줄 만한 활성도를 입증한다. 도 5A는 인간 심근세포 표적화된 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 및 대조군에서의 포스포-AKT(pAKT) 대 총 AKT(tAKT) 대 항체 농도(nM)의 상대비를 도시한 플롯이다. 도 5B는 본 개시내용의 재조합 융합 단백질 및 대조군으로 처리된 인간 심근세포에서의 AKT 인산화의 웨스턴 블롯 분석이다.
도 6A 내지 도 6C는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 및 대조군의 존재하에 HER2/4 및 HER2/3 이량체화의 직접 비교를 도시한다. 도 6A는 리간드-유도 이량체화를 검출하기 위한 검정 원리를 도시한다. Eurofins DiscoverX(캘리포니아주 프리몬트 소재)에서 개발된 PathHunter Dimerization Assay가 수용체-이량체 쌍의 두 소단위의 리간드-유도 이량체화를 검출하기 위하여 사용된다. β-gal 효소는 2개의 단편, 즉, ProLink(PK) 및 효소 수용체(EA)로 나뉜다. 세포는 효소 공여체 PK에 융합된 표적 단백질 1 및 효소 수용체 EA에 융합된 표적 단백질 2를 공발현하도록 조작되었다. 리간드를 하나의 표적 단백질에 결합하는 것은 다른 하나의 표적 단백질과 상호작용하도록 유도하여, 2개의 효소 단편의 보완을 강제해서, 효소 반응을 일으켜 상대 형광 단위(Relative Fluorescence Unit) 또는 RFU로서 검출되는 화학발광 신호를 방출하게 한다. 도 6B는 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 NRG-1과 견줄 만한 역가를 갖는 HER2/HER4 이량체화를 유도할 수 있는 것을 예시하는 플롯이다. 도 6C는, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 HER2/HER3 이량체화를 유도함에 있어서 유의하게 적은 강력한 thNRG-1임을 예시하는 플롯이다. 이들 지견은 또한 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질이 HER2/3 신호전달 유도를 유의하게 저감시키면서 NRG-1의 완전한 HER2/4 신호전달 잠재성을 보존하는 것을 입증한다.
도 7은 인간, 원숭이, 래트 및 마우스를 포함하는 상이한 종에 걸쳐 HER3 항원에 대한 본 발명의 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질의 결합 친화도를 나타낸다. BIAcore 분석에 의해 결정된 평형 해리율(KD)은 각각 3.13×10-10(인간), 3.97×10-10(원숭이), 2.68×10-9(래트) 및 2.77×10-9(마우스)이다. 이들 데이터는, 본 발명의 재조합 융합 단백질이 인간 및 원숭이 HER3에 대한 유사한 결합 친화도를 갖는 한편 설치류(래트 및 마우스) HER3에 대한 이의 친화도가 대략 한 자릿수만큼 낮은 것을 나타낸다.
도 8은 관상동맥 결찰에 의해 유도된 심장수축 심부전의 래트 모델에서 박출률(ejection fraction: EF)에 대한 재조합 융합 단백질의 효과를 예시하는 플롯이다.
도 9A 내지 도 9F는 관상동맥 결찰에 의해 유도된 심장수축 심부전의 래트 모델에서 심근 구조의 병리조직학적 변화를 도시하는 일련의 6개의 이미지이다. 수술 부위 바로 옆의 심장 조직을 수집하여 4% 폼알데하이드에 고정시키고, 이어서 파라핀 박편을 제조하여 H&E로 염색하였다. 도 9A는 모의 수술 대조 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9B는 비히클 대조군으로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9C는 GP120 mAb/NRG-1(10 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9D는 항-HER3 mAb/NRG-1(1 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9E는 항-HER3 mAb/NRG-1(3 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다. 도 9F는 항-HER3 mAb/NRG-1(10 ㎎/㎏)로 처리된 심장수축 심부전 모델 래트로부터의 심장 조직을 도시한다.
도 10은 NOD/SCID 마우스에서 피하 FaDu 암종 이종이식 모델을 이용한 생체내 항-종양 활성도의 평가를 예시하는 그래프이다.
도 11은 본 개시내용의 재조합 융합 단백질 및 대조군으로 처리된 종양 보유 마우스에서의 체중변화를 예시한 그래프이다.
도 12는 시노몰구스 원숭이(마카크)에서 재조합 융합 단백질의 약동학적 프로파일을 예시한 그래프이다.
본 발명은 각종 심혈관 및 중추신경계(central nervous system: CNS) 징후에 걸쳐 뉴레귤린-1 단백질 아이소폼의 활성 단편에 융합된 단클론성 항체 간의 융합부를 포함하는 재조합 융합 단백질을 이용한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자(이하 간단히 당업자라 칭함)에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서를 해석할 목적으로, 이하의 정의가 적용될 것이고, 적절한 때는 언제든지, 단수로 사용되는 용어는 복수를 포함하고 그 역도 또한 마찬가지이다. 이하에 제시된 임의의 정의가 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 임의의 문서와 상충할 경우에, 이하에 제시된 정의가 통제할 것이다.
"뉴레귤린 또는 뉴레귤린 유사체"는 ErbB2/ErbB4 또는 ErbB2/ErbB3 이종이량체 단백질 타이로신 키나제를 활성화시킬 수 있는 분자, 예컨대, 모든 뉴레귤린 아이소폼, 뉴레귤린 EGF 도메인 단독, 뉴레귤린 돌연변이체, 및 상기 수용체를 또한 활성화시키는 임의의 종류의 뉴레귤린-유사 유전자 산물이다. 본 명세서에서 사용되는 바람직한 "뉴레귤린"은 EGF-유사 도메인 및 수용체 결합 도메인을 함유하는 인간 뉴레귤린 1 β2 아이소폼의 폴리펩타이드 단편이다. 일 실시형태에 있어서, 뉴레귤린 단편은 활성 단편이다. 뉴레귤린-1(NRG-1) 및 이의 아이소폼은 또한 뉴레귤린 1(NRG1), 교세포 성장 인자(GGF), 헤레귤린(HGL), HRG, 새로운 분화 인자(NDF), ARIA, GGF2, HRG1, HRGA, SMDF, MST131, MSTP131 및 NRG1 인트론 전사체 2(NRG1-IT2)로서 당업계에 알려져 있다.
용어 "ErbB3", "ERBB3(HER3)", "HER3"은 동일한 단백질(또는 관련된 경우 동일한 유전자)을 지칭하고, 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재조합 융합은 ErbB3에 특이적인 단클론성 항체 부분을 포함한다. ErbB3(erb-b2 수용체 타이로신 키나제 3)은 또한 FERLK, LCCS2, ErbB-3, c-erbB3, erbB3-S, MDA-BF-1, c-erbB-3, p180-ErbB3, p45-sErbB3 및 p85-sErbB3으로서 당업계에 공지되어 있다.
일 실시형태에 있어서, 용어 "ErbB4", "ErbB4 (HER4)", "HER4"는 동일한 단백질(또는 관련된 경우 동일한 유전자)을 지칭하고, 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. ErbB4(erb-b2 수용체 타이로신 키나제 4)는 또한 ALS19 및 p180erbB4로서 당업계에 공지되어 있다.
일 실시형태에 있어서, 용어 "ErbB2", "ErbB2 (HER2)", "HER2"는 동일한 단백질(또는 관련된 경우 동일한 유전자)을 지칭하고, 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. ErbB2(erb-b2 수용체 타이로신 키나제 2)는 또한 NEU, NGL, TKR1, CD340, HER-2, MLN 19 및 HER-2/neu로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "활성"은, 생물학적 활성도 또는 생물학적 기능을 갖는 단편을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 활성도는 야생형 단백질의 활성도와 동등하거나 근사하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는, 포유동물, 예컨대, 인간, 비-인간 영장류(예컨대, 원숭이), 마우스, 돼지, 소, 염소, 토끼, 래트, 기니피그, 햄스터, 말, 원숭이, 양 또는 기타 비-인간 포유동물, 비-포유동물, 예컨대, 비-포유류 척추동물, 예컨대, 조류(예컨대, 닭 또는 오리) 또는 어류; 및 비포유류 무척추동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법 및 조성물은 비-인간 동물을 (예방적으로 그리고/또는 치료적으로 둘 다) 치료하는데 사용된다. 용어 "대상체"는 또한 환자, 즉, 진료를 대기하거나 받는 개체를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 조성물"은 동물 또는 인간을 비롯한 대상체에서 약제학적 사용에 적합한 조성물을 의미한다. 약제학적 조성물은 일반적으로 유효량의 활성제(예컨대, 본 발명의 재조합 융합 단백질) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제(예컨대, 완충제, 애주번트 등)를 포함한다.
용어 "유효량"은 목적하는 결과를 내는데 충분한 투여량 또는 양을 의미한다. 목적하는 결과는 투여량 또는 양의 수취인에서의 객관적인 또는 주관적인 개선(예컨대, 장기간 생존, 종양의 수 및/또는 크기의 감소, 질환 상태의 효과적인 예방 등)을 포함할 수 있다.
"예방적 치료"는 질환, 병상 또는 의학적 장애의 징후 또는 증상을 나타내지 않거나 또는 질환, 병상 또는 장애의 초기 징후 또는 증상만을 나타내는 대상체에게 투여된 치료이며, 따라서 이러한 치료는 질환, 병상 또는 의학적 장애의 위험을 약화, 예방 또는 감소를 목적으로 투여된다. 예방적 치료는 질환 또는 장애에 대한 예방적 치료로서 기능한다. "예방적 활성도"는, 병상, 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 나타내지 않는(또는 병상, 질환 또는 장애의 초기 징후 또는 증상만을 나타내는) 대상체에게 투여된 경우, 병상, 질환 또는 장애를 발생시키는 대상체의 위험을 약화, 예방 또는 감소시키는 본 발명의 재조합 융합 단백질, 또는 이의 조성물과 같은 제제의 활성도이다. "예방적으로 유용한" 제제 또는 화합물(예컨대, 본 발명의 재조합 융합 단백질)은 병상, 질환 또는 장애의 발생을 약화, 예방 또는 감소시키는데 유용한 제제 또는 화합물을 지칭한다.
"처치적 치료"는 병상, 질환 또는 장애의 증상 또는 징후를 나타내는 대상체에게 투여된 치료이며, 여기서 치료는 병상, 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 약화 또는 제거할 목적으로 대상체에게 투여된다. "치료적 활성도"는, 병상, 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 앓고 있는 대상체에게 투여된 경우, 이러한 징후 또는 증상을 제거 또는 약화시키는, 제제, 본 발명의 이러한 재조합 융합 단백질, 또는 이의 조성물의 활성도이다. "치료적으로 유용한" 제제 또는 화합물(예컨대, 본 발명의 재조합 융합 단백질)은, 제제 또는 화합물이 병상, 질환 또는 장애의 징후 또는 증상을 약화, 치료 또는 제거하는데 유용한 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "암을 치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 대상체에서 종양의 성장, 종양 전이, 또는 기타 암-유발 또는 신생 세포를 부분적으로 또는 완전히 역전, 진행의 저해 또는 예방하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 치료하는 행위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "심혈관 질환을 치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태의 발병을 또는 대상체에서 기존의 심혈관 질환 또는 병태, 또는 이의 증상의 진행을 부분적으로 또는 완전히 예방, 저해, 억제, 지연, 역전 또는 완화시키는 것을 의미한다. 본 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 심혈관 질환의 비제한적인 예는 만성 심부전(Chronic heart failure)/울혈성 심부전(Congestive heart failure)(CHF), 급성 심부전(Acute heart failure)/심근경색증(Myocardial infarction: MI), 좌심실 수축기능이상(left ventricular systolic dysfunction), MI와 연관된 재관류 손상, 화학요법-유도 심장독성(성인 또는 소아), 방사선-유도 심장독성, 소아 선천성 심장 질환에서의 수술적 개입에의 부가(adjunct to surgical intervention)를 포함한다. 심혈관 질환의 증상의 비제한적인 예는 숨가뿜, 기침, 신속한 체중 증가, 다리, 발목 및 복부의 부기(swelling), 현기증, 피로, 쇠약, 현기증, 흉통, 기절(실신), 빈맥 및 서맥을 포함한다. 심혈관 질환의 진행 및 치료의 유효성을 결정하는 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 각종 심혈관 질환의 진행은 박출률, 심전도(electrocardiogram: ECG), 홀터 모니터링(Holter monitoring), 심장초음파상(echocardiogram), 스트레스 시험, 심장 카테터법, 심장 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔 및 심장 자기 공명 영상(MRI)에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "중추신경계(CNS)-관련 질환을 치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태의 발병을 부분적으로 또는 완전히 예방, 저해, 억제, 지연, 역전 또는 완화시키는 방법을 의미한다. 용어 "CNS-관련 질환을 치료하는"은 또한 기존 CNS-관련 질환 또는 병태, 또는 이의 증상을 역전, 늦춤 또는 다르게는 완화시키는 것을 의미할 수 있다. 본 개시내용의 방법으로 치료될 수 있는 CNS-관련 질환 또는 병태의 예시적이지만 비제한적인 예는 근위축성 축삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 벨 마비(Bell's Palsy), 뇌전증 및 발작(epilepsy and seizures), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증 또는 이들의 조합을 포함한다. CNS-관련 질환을 치료하는 것은 진전(tremor), 운동완만, 뻣뻣한 근육(rigid muscle), 균형상실, 자세 손상(impaired posture), 발성 변화, 운동제어 상실, 마비, 연하곤란, 근경축, 발작, 기억상실 및 착란과 같은 증상을 개선 또는 예방할 수 있다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서, 용어 "동일한" 또는 "퍼센트 동일성"이란, 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭하거나 또는 비교되어 최대 대응을 위하여 정렬될 때, 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 갖는다. 퍼센트 동일성을 결정하기 위하여, 서열은 최적 비교 목적을 위하여 정렬된다(예컨대, 갭은 제2 아미노산 또는 핵산 서열과 최적의 정렬을 위하여 제1 아미노산 서열 또는 핵산 서열에 도입될 수 있다). 이어서 대응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 비교된다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열 내 대응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유될 경우, 그 분자는 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 퍼센트 동일성은 당해 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 개수의 기능이다(즉, % 동일성 = 동일 위치의 #/위치의 총 #(예컨대, 중첩 위치)×100). 몇몇 실시형태에 있어서, 두 서열은 동일한 길이이다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"이란, (예컨대, 아래에 제시된 방법 중 하나를 이용해서 결정된 바와 같이) 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 동일성, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결합한다", "에 특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적이다"란, 표적과 항체 간의 결합과 같이 측정 가능하고 재현 가능한 상호작용을 지칭하며, 이는 생물학적 분자를 포함하는 분자의 이종성 모집단의 존재에서 표적의 존재를 확정한다. 예를 들어, 표적(에피토프일 수 있음)에 특이적으로 결합하는 항체는, 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 성(avidity)으로, 더욱 용이하게 그리고/또는 더 큰 내구성으로 이 표적에 결합하는 항체이다. 일 실시형태에 있어서, 무관한 표적에 대한 항체의 결합 정도는, 예를 들어, 방사면역검정법(radioimmunoassay: RIA)에 의해 측정된 바와 같이 표적에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 소정의 실시형태에 있어서, 항체에 특이적으로 결합하는 항체는 < 1μM, < 100nM, < 10nM, < 1nM 또는 < 0.1nM의 해리상수(Kd)를 갖는다.
소정의 실시형태에 있어서, 항체는 상이한 종으로부터의 단백질 중에서 보존된 단백질 상의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 다른 실시형태에 있어서, 특이적 결합은 독점적 결합을 포함할 수 있지만 이것을 필요로 하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않느 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "뉴레귤린" 또는 "뉴레귤린 펩타이드"에 대한 언급은 이러한 뉴레귤린, 뉴레귤린 아이소폼 및/또는 뉴레귤린-유사 폴리펩타이드의 혼합물을 포함한다. "제형" 또는 "방법"에 대한 언급은 본 개시내용을 읽을 때 당업자엑 명백하게 되고/되거나 본 명세서에 기재된 유형의 하나 이상의 제형, 방법 및/또는 단계를 포함한다.
용어 "폴리펩타이드"는 아미노산의 중합체 또는 이의 등가물을 지칭하고, 산물의 특정 길이를 지칭하지 않으며; 따라서, "펩타이드" 및 "단백질"은 폴리펩타이드의 정의 내에 포함된다. 또한 폴리펩타이드의 정의 내에는 본 명세서에 정의된 바와 같은 "항체"가 포함된다. "폴리펩타이드 영역"은 폴리펩타이드의 세그먼트를 지칭하며, 이러한 세그먼트는, 예를 들어, 하나 이상의 도메인 또는 모티프를 함유할 수 있다(예컨대, 항체의 폴리펩타이드 영역은, 예를 들어, 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 함유할 수 있다). 용어 "단편"은 바람직하게는 폴리펩타이드의 적어도 20개의 인접한 또는 적어도 50개의 인접한 아미노산을 갖는 폴리펩타이드의 일부분을 지칭한다.
문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, "유도체"는 제2 폴리펩타이드에 대해서 하나 이상의 비-보존적 또는 보존적 아미노산 치환을 갖는 폴리펩타이드 또는 이의 단편("변이체"라고도 지칭됨); 또는 제2 분자의 공유 부착에 의해, 예컨대, 이종 폴리펩타이드의 부착에 의해, 또는 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등에 의해 변형된 폴리펩타이드 또는 이의 단편이다. 또한, 예를 들어, 아미노산의 하나 이상의 유사체(예컨대, 비천연 아미노산 등)를 함유하는 폴리펩타이드, 비치환된 결합뿐만 아니라, 천연 유래 또는 비천연 유래 둘 다의 당업계에 공지된 기타 변형을 갖는 폴리펩타이드가 "유도체"의 정의 내에 포함된다.
"단리된" 폴리펩타이드는 이의 천연 환경의 성분으로부터 식별되고 분리되고/되거나 회수된 것이다. 이의 천연 환경의 오염물 성분은 폴리펩타이드에 대한 진단 또는 치료 용도를 간섭하는 물질이고, 효소, 호르몬, 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 단리된 폴리펩타이드는 단리된 항체, 또는 이의 단편 또는 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 양적 측면에서 플러스 또는 마이너스 5%, 또는 다른 실시형태에 있어서 플러스 또는 마이너스 10%, 또는 다른 실시형태에 있어서 플러스 또는 마이너스 15%, 또는 다른 실시형태에 있어서 플러스 또는 마이너스 20%를 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물은 문헌이 함께 인용되는 자료를 개시하고 기술할 목적으로 참조에 의해 본 명세서에 편입된다.
재조합 융합 단백질 - 항체
본 발명은 각종 심혈관 및 신경계 징후에 걸쳐 사용하기 위하여 뉴레귤린-1 단백질 아이소폼의 단편에 융합된 단클론성 항체 간 융합을 포함하는 재조합 융합 단백질을 이용한다. 전형적인 실시형태에 있어서, 항체는 ERBB3(HER3)에 특이적이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "항체"는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자의 단편에 의해 실질적으로 또는 부분적으로 암호화된 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 단백질을 지칭한다. 인식된 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자뿐만 아니라, 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자도 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다 중 하나로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로서 분류되고, 이어서 면역글로불린 클래스인 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE를 각각 정의한다. 전형적인 면역글로불린(예컨대, 항체) 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 사슬로 구성되고, 각 쌍은 하나의 "경"쇄(약 25 kD)와 하나의 "중"쇄(약 50 내지 70 kD)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 정의한다. 용어 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH)는 각각 이들 경쇄 및 중쇄를 지칭한다,
항체는 무손상 면역글로불린으로서 또는 각종 펩티다제에 의한 소화에 의해 생산된 다수의 잘 특성 규명된 단편으로서 존재한다. 따라서, 예를 들어, 펩신은, 그 자체가 이황화 결합에 의해 VH-CH1에 연결된 경쇄인 Fab의 이량체 F(ab')2를 생산하도록 힌지 영역에서 이황화 결합 아래쪽의 항체를 소화한다. F(ab')2는 힌지 영역에서 이황화 결합을 파괴하는 온화한 조건하에서 환원됨으로써 F(ab')2 이량체를 Fab' 단량체로 전환시킬 수 있다. Fab' 단량체는 본질적으로 힌지 영역의 일부를 갖는 Fab이다(다른 항체 단편의 더욱 상세에 대해서는 문헌[Fundamental Immunology, W. E. Paul, ed., Raven Press, New York (1999)] 참조). 각종 항체 단편이 무손상 항체의 소화의 관점에서 정의되지만, 당업자라면, 이러한 Fab' 단편 등이 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법을 이용함으로써 데노보(de novo) 합성될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 항체는 또한 전체 항체의 변형에 의해 생산되거나 또는 재조합 DNA 방법을 이용해서 데노보 합성된 항체 단편을 포함한다. 항체는 가변 중쇄와 가변 경쇄가 (직접 또는 펩타이드 링커를 통해서) 함께 결합되어 연속적인 폴리펩타이드를 형성하는 단쇄(single chain) Fv(sFv 또는 scFv) 항체를 비롯한 단쇄 항체를 포함한다. 항체는 단일 도메인 항체를 포함하며, 이는 항원 도메인에 선택적으로 결합할 수 있는 단일 단량체성 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편을 포함한다. 예시적인 단일 도메인 항체는, 낙타과(camelid)로부터 원래 단리된 VHH 단편을 포함한다.
융합 단백질의 항체 도메인은 선택적으로 면역글로빈 분자의 전부 또는 일부를 포함하고 선택적으로 면역글로빈 가변 영역(즉, 질환 관련 항원에 대해서 특이성 영역)의 전부 또는 일부를 함유하고 선택적으로 V 유전자, 및/또는 D 유전자 및/또는 J 유전자에 의해 암호화된 영역(들)을 포함한다.
위에서(상기 정의 포함) 설명된 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 항체는, 실시형태의 특정 요건에 따라서, 선택적으로 F(ab)2, F(ab')2, Fab, Fab', scFv, 단일 도메인 항체 등을 포함한다. 몇몇 실시형태는 IgG 도메인을 포함하는 융합 단백질을 사용한다. 그러나, 다른 실시형태는 대안적인 면역글로빈, 예컨대, IgM, IgA, IgD 및 IgE를 포함한다. 또한, 각종 면역글로빈의 모든 가능한 아이소타입이 또한 현행 실시형태 내에 포함된다. 따라서, IgG1, IgG2, IgG3 등은 본 발명에서 사용되는 항체-면역자극체 융합 단백질의 항체 도메인 내의 모든 가능한 분자이다. 본 발명의 상이한 실시형태는, 면역글로빈 및 아이소타입의 유형의 선택 시 채택하는 것에 부가해서, 각종 힌지 영역(또는 이의 기능적 등가물)을 포함한다. 이러한 힌지 영역은 항체-면역자극제 융합 단백질의 상이한 도메인 간의 유연성을 제공한다. 예컨대, 문헌[Penichet, et al. 2001 "Antibody-cytokine fusion proteins for the therapy of cancer" J Immunol Methods 248:91-101] 참조.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 재조합 융합 단백질에 의해 포함된 mAb는 ERBB3(HER3)에 대해서 단일특이적이다.
인간 HER3(ErbB-3, ERBB3, c-erbB-3, c-erbB3, 수용체 티로신-단백질 키나제 erbB-3)은, HER1(EGFR로도 지칭됨), HER2 및 HER4를 또한 포함하는, 수용체 타이로신 키나제의 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리의 구성원을 암호화한다(Kraus, M.H. et al, PNAS 86 (1989) 9193-9197; Plowman, G.D. et al, PNAS 87 (1990) 4905-4909; Kraus, M.H. et al, PNAS 90 (1993) 2900-2904). 프로토타입의 상피 성장 인자 수용체와 마찬가지로, 막관통 수용체 HER3은 세포외 리간드- 결합 도메인(ECD), ECD내의 이량체화 도메인, 막관통 도메인, 세포내 단백질 타이로신 키나제 도메인(TKD) 및 C-말단 인산화 도메인으로 이루어진다. 이 막-결합 HER3 단백질은 활성 키나제 도메인이 아니라 세포외 도메인 내에 헤레귤린(HRG) 결합 도메인을 갖는다. 따라서, 이것은 단백질 인산화를 통해서 세포 내로 신호를 반송하지 않고 이 리간드를 결합할 수 있다. 그러나, 이것은 키나제 활성도를 갖는 다른 HER 패밀리 구성원과 이종이량체를 형성한다. 이종이량체화는 이의 세포내 도메인의 인산전이작용(transphosphorylation) 및 수용체-매개 신호전달 경로의 활성화를 초래한다. HER 패밀리 구성원 간의 이량체 형성은 HER3의 신호전달 잠재성을 확장시키고, 신호 다양화뿐만 아니라 신호 증폭을 위한 수단이다. 예를 들어, HER2/HER3 이종이량체는 HER 패밀리 구성원 간에 PI3K 및 AKT 경로를 통해서 가장 중요한 유사분열촉진 신호 중 하나를 유도한다(Sliwkowski M.X., et al, J. Biol. Chem. 269 (1994) 14661-14665; Alimandi M, et al, Oncogene. 10 (1995) 1813-1821; Hellyer, N.J., J. Biol. Chem. 276 (2001) 42153-4261; Singer, E., J. Biol).
일 실시형태에 있어서, 인간 ERBB3 단백질은 GenBank AAH02706.1에서 제공되고 서열번호 1로 제시된 하기 아미노산 서열을 포함한다:
MRANDALQVLGLLFSLARGSEVGNSQAVCPGTLNGLSVTGDAENQYQTLYKLYERCEVVMGNLEIVLTGHNADLSFLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRVVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNTNSSHALRQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDKLCHMDTIDWRDIVRDRDAEIVVKDNGRSCPPCHEVCKGRCWGPGSEDCQTLTKTICAPQCNGHCFGPNPNQCCHDECAGGCSGPQDTDCFACRHFNDSGACVPRCPQPLVYNKLTFQLEPNPHTKYQYGGVCVASCPHNFVVDQTSCVRACPPDKMEVDKNGLKMCEPCGGLCPKAF(서열번호 1). 본 발명의 방법 및 조성물의 항체에 의해 표적화된 ERBB3(HER3) 서열은 서열번호 1의 이성질체, 상동체 또는 변이체일 수 있는 것이 이해되어야 한다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질의 mAb는 ERBB3(HER3)을 통한 NRG-1 신호전달을 저해하는 항-Her3 mAb이다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명의 재조합 융합 단백질에 의해 포함된 mAb는 항-HER3 mAb를 포함한다. 이러한 항-HER3 항체는 하기를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다: 파트리투맙(patritumab), 세리반투맙(seribantumab)(완전 인간 mAb), LJM716, KTN3379, AV-203, REGN1400, GSK2849330 또는 MM-141. 이러한 항체는 또한 이들이 인간 ERBB3(HER3)에 결합하여 이로부터의 신호전달을 저해하는 한, 키메라, 이중-특이적, 비-인간, 완전 인간, 또는 인간화된 형태를 비롯한 이러한 형태 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체는 인간 기원의 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "항체"는, 전체 항체 및 항체 단편을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 형태의 항체 구조를 포함한다. 본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 본 발명에 따른 특징적인 특성이 유지되는 한 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 또는 추가의 유전자 조작된 항체이다. "항체 단편"은 전장 항체의 일부, 바람직하게는 이의 가변 도메인, 또는 적어도 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 항체 단편의 예는 항체 단편으로부터 형성된 다이아바디, 단쇄 항체 분자 및 다중특이적 항체를 포함한다. scFv 항체는, 예컨대, 문헌[Huston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-88]에 기재되어 있다. 또한, 항체 단편은, 즉, VL 도메인과 함께 조립될 수 있는 VH 도메인의, 또는 기능적 항원 결합 부위에 VH 도메인과 함께 조립될 수 있는 각각의 항원에 대한 VL 도메인 결합의 특징을 갖는 단쇄 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 따라서 본 발명의 항체의 특징을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"은 단일의 아미노산 조성물의 항체 분자의 제제를 지칭한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 키메라 항체는 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "키메라 항체"는, 마우스로부터의 가변 영역, 즉, 결합 영역, 및 통상 재조합 DNA 수법에 의해 제조된, 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래되는 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 단클론성 항체를 지칭한다. 마우스 가변 영역과 인간 불변 영역을 포함하는 키메라 항체가 특히 바람직하다. 이러한 래트/인간 키메라 항체는 래트 면역글로불린 가변 영역을 암호화하는 DNA 세그먼트 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 암호화하는 DNA 세그먼트를 포함하는 발현된 면역글로불린 유전자의 산물이다. 본 발명에 의해 포함되는 "키메라 항체"의 다른 형태는, 그 부류 또는 하위부류가 원래의 항체의 것으로부터 변형되거나 변화된 것이다. 이러한 "키메라" 항체는 또한 "부류-전환된(class-switched) 항체"라고도 지칭된다. 키메라 항체를 생산하기 위한 방법은 이제 당업자에게 잘 알려진 통상의 재조합 DNA 및 유전자 형질감염 수법을 포함한다. 예컨대, 문헌[Morrison, S.L., et al, Proc. Natl. Acad Sci. USA 81 (1984) 6851-6855]; US 5,202,238 및 US 5,204,244 참조.
일 실시형태에 있어서, 인간화된 항체는 본 명세서에서 제공되는 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "인간화된 항체" 또는 "항체의 인간화된 버전"은, 프레임워크 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이 면역글로불린의 것과 비교해서 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 지칭한다. 다른 실시형태에 있어서, VH 및 VL의 CDR은 "인간화된 항체"를 제조하기 위하여 인간 항체의 프레임워크 영역으로 이식된다. 예컨대, 문헌[Riechmann, L., et al, Nature 332 (1988) 323-327; 및 Neuberger, M.S., et al, Nature 314 (1985) 268-270] 참조. 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 동일한 또는 상이한 인간 항체 서열로부터 유래될 수 있다. 인간 항체 서열은 천연 유래 인간 항체의 서열일 수 있다. 인간 중쇄 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은, 예컨대, 문헌[Lefranc, M.-P., Current Protocols in Immunology (2000) - Appendix IP A.1P.1-A.1P.37]에 열거되어 있고, IMGT, the international ImMunoGeneTics information system® (http://imgt.cines.fr)를 통해서 또는 http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk를 통해서 입수 가능하다. 선택적으로 프레임워크 영역은 추가의 돌연변이에 의해 변형될 수 있다. 특히 바람직한 CDR은 키메라 항체에 대해서 위에서 언급된 항원을 인식하는 서열을 나타내는 것에 대응한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인간화된 항체"는 또한 특히, 예컨대, "부류 전환", 즉, Fc 부분의 변화 또는 돌연변이(예컨대 IgGl로부터 IgG4 및/또는 IgGl/IgG4로의 돌연변이)에 의해, 보체 성분 1q(Clq) 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합에 관하여, 본 발명에 따른 특성을 생성시키도록 불변 영역에서 변형되는 항체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인간 항체"는, 인간 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역과 불변 영역을 포함하는 항체를 포함하도록 의도된다. 인간 항체는 당업계의 기술적 수준에서 잘 알려져 있다(van Dijk, M.A., and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374). 인간 항체는 또한, 면역화 시에, 내인성 면역글로불린 생산의 부재하에 인간 항체의 선택 또는 전체 레퍼토리를 생산하는 것이 가능한 트랜스제닉 동물(예컨대, 마우스)에서 생산될 수 있다. 이러한 생식세포 돌연변이체 마우스에서의 인간 생식세포 면역글로불린 유전자 어레이의 전이는 항원 시험감염 시 인간 항체의 생산을 초래할 것이다(예컨대, 문헌Jakobovits, A., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555; Jakobovits, A., et al, Nature 362 (1993) 255-258; Brueggemann, M.D., et al., Year Immunol. 7 (1993) 33-40] 참조). 인간 항체는 또한 파지 디스플레이 라이브러리에서 생산될 수 있다(Hoogenboom, H.R., and Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388; Marks, J.D., et al, J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597). Cole, A. 등 및 Boerner, P. 등의 기술은 또한 인간 단클론성 항체의 제조에 이용 가능하다(Cole, A., et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Liss, A.L., p. 77 (1985); 및 Boerner, P., et al, J. Immunol. 147 (1991) 86-95). 본 발명에 따라서 인간화된 항체에 대해서 이미 언급된 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "인간 항체"는 또한 본 발명에 따른 특성을 생성하도록 불변 영역에서 변형된 이러한 항체를 포함한다.
본 발명의 하나의 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질에 의해 포함되는 mAb는 Fc 도메인 또는 영역에 적어도 하나 돌연변이를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "재조합 인간 항체"는, 숙주 세포, 예를 들어, NS0 또는 CHO 세포로부터, 또는 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용해서 발현된 인간 면역글로불린 유전자 또는 항체에 대한 트랜스제닉인 동물(예컨대, 마우스)로부터 단리된 항체와 같이, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 작성 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함하도록 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 재배열된 형태의 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 본 발명에 따른 재조합 인간 항체는 생체내 체성 과돌연변이(in vivo somatic hypermutation)를 겪었다. 따라서, 재조합 항체의 VH 영역 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식세포 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식세포 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용어 "인간 HER3에 결합하는", "인간 HER3에 특이적으로 결합하는", 또는 "항-HER3 항체"는 호환 가능하고, 그리고 25℃에서 약 4.81×10-10 ㏖/ℓ 또는 그 이하의 KD-값으로 인간 HER3 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 결합 친화도는 25℃에서 표준 결합 검정법, 예컨대, 표면 플라스몬 공명 수법(BIAcore®, GE-Healthcare, 스웨덴 웁살라 소재)으로 결정된다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "인간 HER3에 결합하는 항체"는 구체적으로 25℃에서 KD 1.0×10-8 ㏖/ℓ 내지 1.0×10-13 ㏖/ℓ)의 범위 내, 바람직하게는 25℃에서 4.81×10-10 ㏖/ℓ 이하의 KD-값으로 인간 HER3 항원에 결합하는 항체 또는 이의 부분을 지칭한다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질에 의해 포함된 항-HER3 항체는 가변 영역 중(VH)쇄 및 가변 영역 경(VL)쇄를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 항체는 각각 서열번호 2 및 서열번호 3의 VH 및 VL 서열을 포함하고; 이하의 특성 중 하나 이상을 갖는다: 종양 세포에서의 HER3 인산화의 저해, 종양 세포에서의 AKT 인산화의 저해, ERBB3(HER3)을 통한 신호전달의 저해 및 종양 세포의 증식의 저해.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항-HER3 mAb는 서열번호 2에 제시된 VH 아미노산 서열을 포함한다:
중쇄:
QVQLQQWGAG LLKPSETLSL TCAVYGGSFS GYYWSWIRQP PGKGLEWIGE INHSGSTNYN PSLKSRVTIS VETSKNQFSL KLSSVTAADT AVYYCARDKW TWYFDLWGRG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTK VDKRVEPKSC DKTHTCPPCP APEFLGGPAV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHAHYTQKS LSLSPGK (서열번호 2).
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 항-HER3 mAb는 서열번호 3의 VL 아미노산 서열을 포함한다:
경쇄:
DIEMTQSPDS LAVSLGERAT INCRSSQSVL YSSSNRNYLA WYQQNPGQPP KLLIYWASTR ESGVPDRFSG SGSGTDFTLT ISSLQAEDVA VYYCQQYYST PRTFGQGTKV EIKRTVAAPS VFIFPPSDEQ LKSGTASVVC LLNNFYPREA KVQWKVDNAL QSGNSQESVT EQDSKDSTYS LSSTLTLSKA DYEKHKVYAC EVTHQGLSSP VTKSFNRGEC(서열번호 3).
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 항-HER3 항체는 Fc 영역에 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 성숙 항-HER3 항체(즉 - 신호 펩타이드를 결여)는 아미노산 234, 239, 434, 또는 이들의 조합에 적어도 하나 돌연변이를 포함하며, 다른 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 이하의 치환 돌연변이, 즉, L234F, S239A, N434A 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 아미노산 234 및/또는 239에 대한 돌연변이는 항-HER3 항체의 효과기 기능을 넉다운시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 아미노산 434에 대한 돌연변이는 대상체에서 항체의 반감기를 연장시킨다.
몇몇 실시형태에 있어서, Fc 영역 내 1개 이상의 돌연변이는 효과기 기능을 저감시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저감된 효과기 기능은 1개 이상의 Fc 수용체에 대한 항-HER3 항체의 저감된 친화도를 포함한다. FcR은 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa(158F), FcγRIIIa(158V) 및 C1q일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 저감된 친화도는 약 1 자릿수 이상의 해리 상수의 증가를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 Fc 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRI에 대해서 이를 포함하는 융합 단백질의 항-HER3 항체의 KD를 2.81×10-9M에서 1.03×10-8M까지 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 Fc 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRIIa에 대해서 이를 포함하는 융합 단백질의 항-HER3 항체의 KD를 3.95×10-7M에서 1.35×10-6M까지 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 Fc 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRIIb에 대해서 이를 포함하는 융합 단백질의 항-HER3 항체의 KD를 1.03×10-7M에서 1.52×10-6M까지 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 Fc 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRIIIa(158F)에 대해서 이를 포함하는 융합 단백질의 항-HER3 항체의 KD를 6.37×10-8M에서 1.18×10-7M까지 증가시킨다. 몇몇 실시형태에 있어서, 1개 이상의 Fc 돌연변이를 도입하는 것은 FcγRIIIa(158V)에 대해서 이를 포함하는 융합 단백질의 항-HER3 항체의 KD를 3.41×10-8M에서 9.10×10-8M까지 증가시킨다.
몇몇 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체 또는 이를 포함하는 재조합 융합 단백질은 1.03×10-8M 이상의 평형 해리 상수(KD)로 FcγRI에 결합한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체 또는 이를 포함하는 재조합 융합 단백질은 하나 이상의 Fc 돌연변이를 포함하고 1.35×10-6M 이상의 KD로 FcγRIIa에 결합한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체 또는 이를 포함하는 재조합 융합 단백질은 하나 이상의 Fc 돌연변이를 포함하고 1.5 ×10-6M 이상의 KD로 FcγRIIb에 결합한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체 또는 이를 포함하는 재조합 융합 단백질은 하나 이상의 Fc 돌연변이를 포함하고 1.18×10-7M 이상의 KD로 FcγRIIIa(158F)에 결합한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체 또는 이를 포함하는 재조합 융합 단백질은 하나 이상의 Fc 돌연변이를 포함하고 9.10×10-8M 이상의 KD로 FcγRIIIa(158V)에 결합한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체 효과기 기능(들)"은 Ig의 Fc 영역(들)에 의해 기여되는 기능을 지칭한다. 이러한 기능은, 예를 들어, 식세포 또는 용해 활성도를 갖는 면역 세포 상에 Fc 수용체에 Fc 효과기 영역(들)의 결합에 의해 또는 보체 시스템의 성분에 Fc 효과기 영역(들)의 결합에 의해 영향받을 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 항-HER3 항체는 항체-의존적 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity: ADCC)을 유도하지 않는다. 용어 "항체-의존적 세포독성(ADCC)"은 효과기 세포의 존재하에 본 발명에 따른 항체에 의한 인간 표적화 세포의 용해를 지칭한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 항체는 글리코실화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 글리코실화는 N-글리코실화이다. 다른 실시형태에 있어서, 글리코실화는 O-글리코실화이다.
본 명세서에서 그리고 본 발명에 따라 제공되는 재조합 융합 단백질의 맥락에서, 재조합 융합 단백질에 의해 포함된 항체는 재조합 수단을 통해서 생산될 수 있다. 이러한 방법은 당업계의 기술적 수준에서 광범위하게 알려져 있고, 항체 폴리펩타이드의 후속적 단리 및 약제학적으로 허용 가능한 순도로의 통상의 정제에 의해 원행 및 진핵 세포에서 단백질 발현을 포함한다. 단백질 발현에 대해서 경쇄 및 중쇄 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산은 표준 방법에 의해 발현 벡터에 삽입된다. 발현은 적절한 원핵 또는 진핵 숙주 세포, 예컨대, CHO 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, HEK293 세포, COS 세포, 효모, 또는 이.콜라이(E. coli) 세포에서 수행되고, 항체는 세포로부터(상청액으로부터 또는 세포 용해 후에) 회수된다. 항체의 재조합 생산은 최근에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 논문[Makrides, S.C., Protein Expr. Purif. 17 (1999) 183-202; Geisse, S., et al, Protein Expr. Purif. 8 (1996) 271-282; Kaufman, R.J., Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161; Werner, R.G., Drug Res. 48 (1998) 870-880]의 리뷰에 기재되어 있다. 항체는 전체 세포에, 세포 용해물에, 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 정제는, 예컨대, 칼럼 크로마토그래피 및 당업계에서 잘 알려진 다른 것을 비롯한 표준 수법에 의해서, 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예컨대, 다른 세포 핵산 또는 단백질을 제거하기 위하여 수행된다(문헌[Ausubel, F., et al, ed. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)] 참조). NSO 세포에서의 발현은, 예컨대, 문헌[Barnes, L.M., et al, Cytotechnology 32 (2000) 109-123; Barnes, L.M., et al, Biotech. Bioeng. 73 (2001) 261-270]에 기재되어 있다. 일시적 발현은, 예컨대, 문헌[Durocher, Y., et al, Nucl. Acids. Res. 30 (2002) E9]에 기재되어 있다. 가변 도메인의 클로닝은 문헌[Orlandi, R., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837; Carter, P., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 4285-4289; Norderhaug, L., et al, J. Immunol. Methods 204 (1997) 77-87]에 기재되어 있다. 바람직한 일시적 발현 시스템(HEK 293)은 문헌[Schlaeger, E.-J. and Christensen, K., Cytotechnology 30 (1999) 71-83, 및 Schlaeger, E.-J., J. Immunol. Methods 194 (1996) 191-199]에 기재어 있다. 단클론성 항체는 통상의 면역글로불린 정제 절차, 예를 들어, 단백질 A-세파로스(Sepharose), 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화도 크로마토그래피에 의해 배양 배지로부터 적합하게 분리된다. 단클론성 항체를 암호화하는 DNA 및 RNA는 용이하게 단리되고 통상의 절차를 이용해서 서열결정된다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA 및 RNA의 공급원으로서 제공될 수 있다. 일단 단리되면, DNA는 발현 벡터에 삽입될 수 있고, 이어서 숙주 세포에서 재조합 단클론성 항체의 합성을 얻기 위하여, 달리 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 숙주 세포, 예컨대, HEK 293 세포, CHO 세포, 또는 골수종 세포에 형질감염된다.
본 발명에 따른 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 프로모터, 번역 개시, 불변 영역, 3' 미번역 영역, 폴리아데닐화, 및 전사 종결의 서열과 조합되어 발현 벡터 작제물을 형성한다. 중쇄 및 경쇄 발현 작제물은 단일 벡터에 조합될 수 있거나, 숙수 세포에 공동 형질감염될 수 있거나, 연속하여 형질감염될 수 있거나, 또는 개별적으로 형질감염될 수 있고, 이어서 융합되어 두 사슬을 발현하는 단일 숙수 세포를 형성한다.
항체가 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 대상 화합물 또는 조합물의 양인 치료적 유효량으로 대상체에게 투여되는 것은 자체 입증되어 있다.
재조합 융합 단백질 - 뉴레귤린
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질은 NRG-1 단백질의 단편을 포함한다. NRG 단백질은 심근 세포의 표면 상에 ErbB4 수용체에 결합하고, 세포 내 PI3K/AKT 신호 경로를 연속하여 활성화시키고, 심근 세포의 구조를 변화시킴으로써, 심근 세포의 기능을 개선할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "뉴레귤린" 또는 "NRG"는, 뉴레귤린 아이소폼, 뉴레귤린 EGF-유사 도메인을 포함하는 ErbB3, ErbB4 또는 이들의 이종이량체 또는 동종이량체에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있는 단백질 또는 펩타이드, 뉴레귤린 EGF-유사 도메인, 뉴레귤린 돌연변이체 또는 유도체를 포함하는 폴리펩타이드 및 상기 수용체를 활성화시킬 수 있는 임의의 종류의 뉴레귤린-유사 유전체 산물을 지칭하고, 뉴레귤린은 또한 NRG-1, NRG-2, NRG-3 및 NRG-4 단백질, 뉴레귤린의 기능을 갖는 펩타이드, 단편 및 화합물을 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 뉴레귤린은 ErbB2/ErbB4 또는 ErbB2/ErbB3 이종이량체에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있는 단백질 또는 펩타이드이지만, 제한의 목적이 아니라, 본 발명의 펩타이드는 NRG-1β2 아이소폼의 단편, 즉, 177 내지 237 아미노산 단편을 포함하며, 이는 하기 아미노산 서열을 갖는 EGF-유사 도메인을 함유한다: SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(서열번호 4). 본 발명의 NRG 단백질은 상기 수용체를 활성화시키고 이의 생물학적 기능을 조절하고, 예를 들어, 골격근 세포 내 아세틸콜린 수용체의 합성을 자극시키고, 심근세포의 분화와 생존 및 DNA 합성을 촉진시킬 수 있다. 비임계 영역 내 단일 아미노산의 돌연변이가 일반적으로 얻어지는 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 활성도를 변화시키지 않는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다(예컨대, 문헌[Watson et al., Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, 1987, The Bejacmin/Cummings Pub.co.,p. 224] 참조). 본 발명의 NRG 단백질은 천연 공급원으로부터 단리될 수 있고, 재조합 수법, 인공 합성 또는 다른 수단을 통해서 변형될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상피 성장 인자-유사 도메인" 또는 "EGF-유사 도메인"은, ErbB2를 갖는 이종이량체를 비롯하여 WO 00/64400, 문헌[Holmes et al., Science, 256:1205-1210 (1992)]; 미국 특허 제5,530,109호 및 제5,716,930호; 문헌[Hijazi et al., Int. J. Oncol., 13:1061-1067 (1998); Chang et al., Nature, 387:509-512 (1997); Carraway et al., Nature, 387:512-516 (1997); Higashiyama et al., J. Biochem., 122:675-680 (1997)]; 및 WO 97/09425(이들 문헌의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 EGF 수용체 결합 영역과 구조적으로 유사한, ErbB3, ErbB4, 또는 이들의 이종이량체 또는 동종이량체에 결합하여 이들을 활성화시키는 뉴레귤린에 의해 암호화된 폴리펩타이드 단편을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은 ErbB2/ErbB4 또는 ErbB2/ErbB3 이종이량체에 결합하여 이들을 활성화시킨다. 소정의 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은 NRG-1의 수용체 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은 NRG-1의 아미노산 잔기 177 내지 226, 177 내지 237 또는 177 내지 240을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은 뉴레귤린-2(NRG-2, 또한 DON1, HRG2 및 NTAK로서 당업계에 공지됨)의 수용체 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, NRG-2의 EGF-유사 도메인은 HARKCNETAKSYCVNGGVCYYIEGINQLSCKCPNGFFGQRCL(서열번호 15)의 서열을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은 뉴레귤린 3(NRG-3, 또한 HRG3 및 pro-NRG3으로 당업계에 공지됨)의 수용체 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, NRG-3의 EGF-유사 도메인은 HFKPCRDKDLAYCLNDGECFVIETLTGSHKHCRCKEGYQGVRCD(서열번호 16)의 서열을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은 뉴레귤린 4(NRG-4, 또한 HER4로 당업계에 공지됨)의 수용체 결합 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, RG-4의 EGF-유사 도메인은 HEEPCGPSHKSFCLNGGLCYVIPTIPSPFCRCVENYTGARCE(서열번호 17)의 서열을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, EGF-유사 도메인은, 미국 특허 제5,834,229호에 기재된 바와 같이, Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro(서열번호 18)의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질에 제공된 NRG-1 단백질은 NRG-1 β2a 아이소폼이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 활성 NRG-1 단편은 ERBB3/4 결합 도메인을 포함한다. 다른 관련된 실시형태에 있어서, NRG-1은 ErbB4(HER4)에 결합되어 이를 통해서 신호전달을 유도한다. 다른 실시형태에 있어서, mAb는 ERBB3(HER3)을 통해서 NRG-1 신호전달을 저해한다. 몇몇 실시형태에 있어서, NRG-1의 활성 단백질 단편은 NRG-1의 활성 도메인을 포함한다.
재조합 융합 단백질 - 조성물
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질에서 NRG-1은 링커를 이용해서 항-HER3 항체 중쇄의 C-말단에 융합된다. 다른 관련된 양상에 있어서, NRG-1은 NRG-1의 N-말단 상의 첫 번째(제1) 아미노산을 통해서 링커에 부착되며, 여기서 상기 아미노산은 일 실시형태에서 세린(S 또는 Ser) 아미노산이다. 본 발명에서 사용되는 특이적 재조합 융합 단백질은 선택적으로 당업계에 공지된 임의의 방법(상업적 공급처로부터의 구입 포함)에 의해 얻어질 수 있거나 작성될 수 있다. 예를 들어, 적절한 항체 프레임워크를 암호화하는 핵산 서열은 선택적으로 적절한 벡터(예컨대, 원핵 또는 진핵 유기체에 대한 예컨대 발현 벡터)에 클로닝되고 결찰된다. 부가적으로, NRG-1 β2a 아이소폼 분자를 암호화하는 핵산 서열은 적절한 배향 및 위치에서 동일 벡터에 선택적으로 클로닝되므로, 벡터로부터의 발현은 항체-NRG-1 β2a 아이소폼 융합 단백질을 생산한다. 몇몇 선택적 실시형태는 또한 발현 후 변형, 예컨대, 항체 소단위의 조립체 등을 필요로 한다. 위에서(그리고 유사한) 조작을 위한 기술 및 분야는 당업자에게 잘 알려져 있다. 적절한 설명은, 예컨대, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual (2nd Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989 및 Current Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc. (supplemented through 1999)]에서 발견된다. 몇몇 대안적인 실시형태에 있어서, 항체 도메인 및 NRG-1 β2a 아이소폼은, 예컨대, 화학적 수단을 통해서 발현 후 조립된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 조성물, 예컨대, 본 발명의 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 심근세포 증식, 분화, 및 생존을 촉진시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 심장 조직의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 암 및/또는 종양 성장을 촉진시키는 일 없이 심근세포 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 암 또는 종양 성장을 촉진시키는 일 없이 심장 조직의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다.
일 실시형태에 있어서, 암은 부신피질 암종, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 기저세포 암종, 피부암(비-흑색종), 담관암, 간외 담도암, 간내 담도암, 방광암(bladder cancer), 방광암(urinary bladder cancer), 골 및 관절암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구증, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 뇌실막세포종(ependymoma), 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추신경계 암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 림프구성 신생물, 균상 식육종, 세자리 증후군(Seziary Syndrome), 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식세포 종양, 생식샘외 생식세포 종양, 간외 담도암, 안암(eye cancer), 안구내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위(stomach)(위(gastric))암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST), 생식세포종양, 난소 생식세포 종양, 임신성 융모 종양 신경교종, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 안구암, 섬세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 직장암, 신장암, 후두암, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발세포 백혈병, 구순구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS-관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 흑색종, 안구내(눈) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강암(mouth cancer), 설암, 다발성 내분비종양증 증후군, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비인두암, 신경아세포종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구강인두암, 난소암, 난소 상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비강 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬 친화성 세포종, 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 요관, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종 종양의 유잉 집단, 카포시 육종, 연조직 육종, 상피모양 육종, 활액 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비-흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 평편 세포 암종, 위(stomach)(위(gastric))암, 천막상 원시 신경외배엽종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관 및 기타 비뇨기의 이행세포암, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁 체부암, 질암, 음문암, 또는 빌름스 종양이다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 중추신경계(CNS) 세포의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 암 및/또는 종양 성장을 촉진시키는 일 없이 중추신경계(CNS) 세포의 증식, 분화 및 생존을 촉진시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 항체-의존적 세포독성(ADCC)을 유도하는 저감된 능력을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 재조합 NRG-1의 신호 유도 잠재성에 대해서 HER2/3 신호전달에 비해서 HER2/4 신호전달을 촉진시킨다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 서열번호 4의 NRG-1 β2a 아이소폼에 GGGGSGGGGS(G4S) 링커(서열번호 5)를 통해서 항체 중쇄의 C-말단에 작동 가능하게 연결되거나 융합된 항-HER3mAb를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 링커의 1개 이상의 카피(copy)가 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, G4S 링커 또는 본 명세서에 개시된 조성물에 대해서 적합한 것으로 당업계에 공지된 임의의 다른 링커의 2, 3, 4 또는 5개의 카피가 본 명세서에서 사용될 수 있다.
용어 "링커"는 당업계에 인식되어 있고, 2개의 화합물, 예컨대, 2개의 폴리펩타이드를 연결하는 분자(비변형된 또는 변형된 핵산 또는 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 또는 분자의 군(예를 들어, 2개 이상, 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상)을 지칭한다. 링커는 단일 연결 분자로 구성될 수 있거나, 또는 연결 분자와 해당 연결 분자와 화합물을 특정 거리만큼 이격시키도록 의도된 적어도 하나의 스페이서 분자를 포함할 수 있다.
핵산 서열은, 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 놓여 있을 때 "작동 가능하게 연결된"다. 예를 들어, 핵산 프레서열(presequence) 또는 분비성 리더(secretory leader)은 폴리펩타이드의 분비에 관여하는 프레단백질(preprotein)로서 표현된다면 핵산 암호화 폴리펩타이드에 작동 가능하게 연결되고; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미친다면 암호화 서열에 작동 가능하게 연결되고; 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하도록 위치된다면 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결된"은 연결되고 있는 핵산 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우에, 인접하고 리딩 프레임 내에 있는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 선택적으로 인접한다. 연결은, 예를 들어, 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 달성될 수 있다. 이러한 부위가 존재하지 않을 경우, 합성 올리고뉴클레오타이드 어댑터(adaptor), 링커 또는 당업계에 공지된 기타 방법이 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, "작동 가능하게 연결된"은 또한 본 명세서에 기재된 링커 서열을 통해서 본 명세서에 기재된 NRG-1 단편과 항체의 짝짓기에 있어서와 같이, 별개의 아미노산 서열, 펩타이드 또는 단백질의 기능적 짝짓기를 또한 지칭한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질에 의해 포함되는 항-HER3 mAb 중쇄는 서열번호 6에 의해 암호화된다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATAATAAAAGGTGTCCAGTGTCAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGAGCTGGACTGCTGAAGCCAAGCGAGACCCTGTCTCTGACATGCGCCGTGTACGGAGGATCCTTCAGCGGATACTATTGGTCTTGGATCAGGCAGCCACCTGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCGAGATCAACCACTCTGGCTCCACCAACTACAATCCCTCTCTGAAGTCCCGGGTGACCATCTCCGTGGAGACAAGCAAGAATCAGTTTTCCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGACACAGCCGTGTACTATTGCGCTAGGGACAAGTGGACCTGGTATTTCGATCTGTGGGGAAGGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTTCCGCCTCTACAAAGGGCCCCTCCGTGTTTCCTCTGGCTCCAAGCTCTAAGAGCACCTCTGGAGGAACAGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACCGTGAGCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGAGTGCATACATTTCCCGCTGTGCTGCAGTCCAGCGGCCTGTATAGCCTGTCTTCCGTGGTGACCGTGCCTAGCTCTTCCCTGGGCACCCAGACATACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCTCCAATACAAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCTAAGAGCTGTGATAAGACCCATACATGCCCACCATGTCCAGCTCCTGAGCTGCTGGGAGGACCTTCCGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCTCTCGCACCCCTGAGGTGACATGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGATCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCTAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTATCGGGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCAGCTCCCATCGAGAAGACCATCTCTAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCTCAGGTGTATACACTGCCCCCTAGCCGCGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCTCTGACATGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCATCTGACATCGCTGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAACAATTATAAGACCACACCACCCGTGCTGGACTCCGATGGCAGCTTCTTTCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGATAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCATTATACACAGAAATCTCTGTCCCTGAGCCCAGGCAAGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGCAGCTCTCATCTGGTGAAGTGTGCTGAGAAGGAGAAGACCTTCTGCGTGAACGGCGGCGAGTGTTTTATGGTGAAGGACCTGTCTAATCCATCCAGATACCTGTGCAAGTGTCCCAACGAGTTCACAGGCGATCGCTGCCAGAATTACGTGATGGCCTCTTTTTATAAGGCTGAGGAGCTGTACCAGTAA(서열번호 6). 일 실시형태에 있어서, 서열번호 6으로 제시되는 서열은 Fc 돌연변이를 포함하지 않는다. 일 실시형태에 있어서, 서열번호 6은 "NPCF"로도 지칭된다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질은 항-HER3 mAb의 중쇄를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 항-HER3 mAb 중쇄는 서열번호 7에 의해 암호화된다:
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTTGTTGCTATAATAAAAGGTGTCCAGTGTCAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGAGCTGGACTGCTGAAGCCAAGCGAGACCCTGTCTCTGACATGCGCCGTGTACGGAGGATCCTTCAGCGGATACTATTGGTCTTGGATCAGGCAGCCACCTGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCGAGATCAACCACTCTGGCTCCACCAACTACAATCCCTCTCTGAAGTCCCGGGTGACCATCTCCGTGGAGACAAGCAAGAATCAGTTTTCCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGACACAGCCGTGTACTATTGCGCTAGGGACAAGTGGACCTGGTATTTCGATCTGTGGGGAAGGGGCACCCTGGTGACAGTGTCTTCCGCCTCTACAAAGGGCCCCTCCGTGTTTCCTCTGGCTCCAAGCTCTAAGAGCACCTCTGGAGGAACAGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGATTACTTCCCTGAGCCAGTGACCGTGAGCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCTGGAGTGCATACATTTCCCGCTGTGCTGCAGTCCAGCGGCCTGTATAGCCTGTCTTCCGTGGTGACCGTGCCTAGCTCTTCCCTGGGCACCCAGACATACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCTCCAATACAAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCTAAGAGCTGTGATAAGACCCATACATGCCCACCATGTCCAGCTCCTGAGTTCCTGGGAGGACCTGCCGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCAAAGGACACCCTGATGATCTCTCGCACCCCTGAGGTGACATGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGATCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCTAAGACCAAGCCTAGGGAGGAGCAGTACAACAGCACCTATCGGGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAATAAGGCCCTGCCAGCTCCCATCGAGAAGACCATCTCTAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCTCAGGTGTATACACTGCCCCCTAGCCGCGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCTCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCATCTGACATCGCTGTGGAGTGGGAGTCCAATGGCCAGCCCGAGAACAATTATAAGACCACACCACCCGTGCTGGACTCCGATGGCAGCTTCTTTCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGATAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTTTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACGCTCATTATACACAGAAATCTCTGTCCCTGAGCCCAGGCAAGGGAGGAGGAGGAAGCGGAGGAGGAGGCAGCTCTCATCTGGTGAAGTGTGCTGAGAAGGAGAAGACCTTCTGCGTGAACGGCGGCGAGTGTTTTATGGTGAAGGACCTGTCTAATCCATCCAGATACCTGTGCAAGTGTCCCAACGAGTTCACAGGCGATCGCTGCCAGAATTACGTGATGGCCTCTTTTTATAAGGCTGAGGAGCTGTACCAGTAA(서열번호 7). 일 실시형태에 있어서, 서열번호 7은 "NPCFA"로도 지칭된다. 일 실시형태에 있어서, 서열번호 7은 본 명세서에서 제공되는 항-HER3 mAb의 불변(Fc) 영역에서 1개 이상의 돌연변이를 암호화하는 1개 이상의 돌연변이를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 성숙 항-HER3 항체는 아미노산 234, 239, 434, 또는 이들의 조합에 적어도 하나 돌연변이를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, the 아미노산 돌연변이는 하기 치환 돌연변이: L234F, S239A, N434A 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질은 항-HER3 mAb의 경쇄 서열을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 경쇄 서열은 (서열번호 8)에 의해 암호화된다: ATGGTGTTGCAGACCCAGGTCTTCATTTCTCTGTTGCTCTGGATCTCTGGTGCCTACGGGGACATCGAGATGACCCAGTCTCCAGATTCCCTGGCCGTGAGCCTGGGAGAGAGGGCTACAATCAACTGCCGGTCCAGCCAGTCTGTGCTGTACTCTTCCAGCAACAGGAATTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAATCCCGGCCAGCCCCCTAAGCTGCTGATCTATTGGGCTAGCACCAGAGAGTCTGGAGTGCCTGACCGCTTCTCTGGATCCGGAAGCGGCACAGACTTCACCCTGACAATCTCTTCCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTGTACTATTGCCAGCAGTATTACTCTACCCCTAGGACATTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCATCCGTGTTCATCTTTCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGAACCGCTAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCAAGAGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGATAACGCTCTGCAGAGCGGCAATTCTCAGGAGTCCGTGACCGAGCAGGACAGCAAGGATTCTACATATTCCCTGAGCTCTACCCTGACACTGTCCAAGGCCGATTACGAGAAGCACAAGGTGTATGCTTGCGAGGTGACCCATCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACAAAGAGCTTCAACCGCGGCGAGTGTTAA(서열번호 8). 일 실시형태에 있어서, 서열번호 8은 "PAL"로도 지칭된다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질에 의해 포함되는 항-HER3 항체의 중쇄는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
MEFGLSWVFLVAIIKGVQCQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVETSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDKWTWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSSHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(서열번호 9).
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 재조합 융합 단백질에 의해 포함되는 항-HER3 항체의 중쇄는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
MEFGLSWVFLVAIIKGVQCQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVETSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDKWTWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFLGGPAVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHAHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSSHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(서열번호 10).
일 실시형태에 있어서, 항-HER3 mAb 중쇄 서열은 신호 펩타이드 서열을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 항-HER3 mAb 중쇄 신호 펩타이드 서열은 MEFGLSWVFLVAIIKGVQC(서열번호 11)의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질에 의해 포함되는 항-HER3 항체의 경쇄는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
MVLQTQVFISLLLWISGAYGDIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYSSSNRNYLAWYQQNPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 12).
일 실시형태에 있어서, 항-HER3 mAb 경쇄 서열은 신호 펩타이드 서열을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 항-HER3 mAb 경쇄 신호 펩타이드 서열은 MVLQTQVFISLLLWISGAYG(서열번호 13)의 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 항체 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열과 같은 성숙 폴리펩타이드는 신호 펩타이드를 결여한다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
중쇄
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVETSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDKWTWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPE F LGGP A VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH A HYTQKSLSLSPGK GGGGSGGGGS SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(서열번호 14, 여기서 볼드 이탤릭체는 링커를 나타내고, 볼드체는 NRG-1 단편을 나타냄); 및
경쇄
DIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYSSSNRNYLAWYQQNPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 3).
일 실시형태에 있어서, 성숙 재조합 융합 단백질에서 중쇄 서열 및 경쇄 서열의 각각은 신호 펩타이드 아미노산 서열을 결여한다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 항-HER3 항체의 중쇄는 C-말단 링커 서열을 통해서 본 명세서에서 제공된 NRG-1 β2a 아이소폼에 융합된다. 다른 실시형태에 있어서, 항체 중쇄의 C-말단은 항체의 Fc 도메인을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 항-HER3 항체 및 NRG-1 단편은 링커를 통해서 재조합적으로 또는 화학적으로 융합/작동 가능하게 결합되어 융합 단백질을 형성한다. "융합 단백질", "융합 폴리펩타이드", "재조합 융합 단백질" 또는 "재조합 폴리펩타이드"는 적어도 2개의 상이한 폴리펩타이드로부터의 폴리펩타이드 부분을 포함하는 혼성 폴리펩타이드를 지칭한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 "융합 단백질"은, 예를 들어, ERBB3(HER3)에 특이적으로 결합되는 항체의 중쇄를 포함하는 제2 아미노산 서열의 C-말단에 링커를 통해서 결합된 본 발명의 NRG-1 β2a 아이소폼을 포함하는 제1 아미노산 서열의 융합부(단백질)이다.
일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은 재조합 방식으로 암호화되고 생산된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질은, 링커를 암호화하는 핵산 서열을 통해서, 본 발명의 NRG-1 β2a 아이소폼을 암호화하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결되는 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 서열에 의해 암호화된다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 아미노산 서열은 서열번호 3에 융합된 서열번호 14와 상동성이다. 용어 "상동성"은 재조합 융합 단백질 서열과(예컨대 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와) 70% 초과의 동일성을 지칭할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 72% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 75% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 78% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 80% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 82% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 83% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 85% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 87% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 88% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 90% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 92% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 93% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 95% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 96% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 97% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 98% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 99% 초과의 동일성을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, "상동성"은 서열번호 1 내지 18 중 어느 하나와 100%의 동일성을 의미한다.
두 서열 간의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 이용해서 달성될 수 있다. 두 서열의 비교에 사용되는 수학적 알고리즘의 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:5873-5877]에서와 같이 변형된, 문헌[Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 편입된다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은, 관심대상 단백질을 암호화하는 핵산과 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 얻기 위하여, NBLAST 프로그램, 스코어=100, 단어길이=12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은, 관심대상 단백질과 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위하여, XBLAST 프로그램, 스코어=50, 단어길이=3으로 수행될 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬(gapped alignment)을 얻기 위하여, Gapped BLAST가 문헌[Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 대안적으로, PSI-Blast는 분자간에 먼 관계를 검출하는 반복 검색을 수행하는데 사용될 수 있다(상기 문헌 참조). BLAST, Gapped BLAST 및 PSI-BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예컨대, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. 서열의 비교에 사용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, CABIOS (1989)]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 편입된다. 아미노산 서열을 비교하기 위하여 ALIGN 프로그램을 사용할 경우, PAM120 중량 잔기 테이블(weight residue table), 12의 갭 길이 패널티, 및 4의 갭 패널티가 사용될 수 있다. 서열 분석을 위한 추가의 알고리즘은 당업계에 공지되어 있고, 문헌[Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci.10:3-5]에 기재된 바와 같은 ADVANCE 및 ADAM; 및 문헌[Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444-8]에 기재된 바와 같은 FASTA를 포함한다. FASTA 내에는, ktup은 이 검색의 감도 및 속도를 설정하는 제어 옵션이다. ktup=2인 경우, 비교되고 있는 두 서열 내 유사한 영역이 정렬된 잔기의 쌍을 검토함으로써 발견되고; ktup=1인 경우, 단일의 정렬된 아미노산이 조사된다. ktup은 단백질 서열에 대해서 2 또는 1로 설정되거나, 또는 DNA 서열에 대해서 1 내지 6으로 설정된다. ktup이 특정되지 않은 경우 디폴트는 단백질에 대해서 2이고 DNA에 대해서 6이다. 대안적으로, 단백질 서열 정렬은 문헌[Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402]에 기재된 바와 같이, CLUSTAL W 알고리즘을 이용해서 수행될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 당업자에게 공지된 절차 및 방법을 이용하는 PCR 수법을 이용해서 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이 절차는 2개의 상이한 DNA 서열의 결찰을 포함한다(예를 들어, 문헌["Current Protocols in Molecular Biology", eds. Ausubel et al., John Wiley & Sons, 1992] 참조).
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 폴리뉴클레오타이드는 재조합 폴리펩타이드의 발현을 가능하게 하기 위하여 발현 벡터(즉, 핵산 작제물)에 삽입된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 발현 벡터는 이 벡터를 원핵생물에서 복제 및 통합(integration)에 적합하게 하는 추가의 서열을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 발현 벡터는 이 벡터를 진행 생물에서 복제 및 통합에 적합하게 하는 추가의 서열을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 발현 벡터는 이 벡터를 원핵생물 및 진핵생물 둘 다에서 복제 및 통합에 적합하게 하는 셔틀 벡터를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 클로닝 벡터는 전사 및 번역 개시 서열(예컨대, 프로모터, 인핸서) 및 전사 및 번역 종결자(예컨대, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 각종 원핵 또는 진핵 세포는 본 발명의 폴리펩타이드를 발현시키기 위하여 숙주-발현 시스템으로서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들은 미생물, 예컨대, 폴리펩타이드 암호화 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된(transformed) 박테리아; 폴리펩타이드 암호화 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 비-박테리아 발현 시스템(예컨대, CHO 세포와 같은 포유류 발현 시스템)은 본 발명의 폴리펩타이드를 발현시키기 위하여 사용된다. 일 실시형태에 있어서, 포유류 세포에서 본 발명의 폴리뉴클레오타이드를 발현시키기 위하여 사용되는 발현 벡터는 CMV 프로모터 및 네오마이신 내성 유전자를 포함하는 pCI-DHFR 벡터이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 박테리아 시스템에서, 다수의 발현 벡터는 발현된 폴리펩타이드를 위하여 의도된 용도에 따라서 유리하게 선택될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 다량의 폴리펩타이드가 바람직하다. 일 실시형태에 있어서, 가능하게는, 단백질 산물이 용이하게 정제되는 배양 배지 또는 박테리아의 주변세포질에 발현된 산물을 지향시키는 소수성 신호 서열과의 융합체(fusion)로서, 높은 수준의 단백질 산물의 발현을 지향시키는 벡터가 바람직하다. 일 실시형태에 있어서, 소정의 융합 단백질은 폴리펩타이드의 복구를 돕기 위하여 특정 절단 부위로 조작되었다. 일 실시형태에 있어서, 이러한 조작에 적응 가능한 벡터는 이.콜라이 발현 벡터의 pET 시리즈를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다[Studier et al., Methods in Enzymol. 185:60-89 (1990)].
일 실시형태에 있어서, 효모 발현 시스템이 사용된다. 일 실시형태에 있어서, 구성적 또는 유도성 프로모터를 함유하는 다수의 벡터가 미국 특허 제5,932,447호에 개시된 바와 같이 효모에서 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 외래 DNA 서열을 효모 염색체에 통합하는 것을 촉진시키는 벡터가 사용된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 발현 벡터는, 예를 들어, 단일 mRNA, 예컨대, 내부 리보솜 진입 부위(internal ribosome entry site: IRES)로부터 수 개의 단백질의 번역을 허용하는 추가의 폴리뉴클레오타이드 서열, 및 프로모터-키메라 폴리펩타이드의 게놈 통합을 위한 서열을 더 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 발현 벡터는 본 발명의 재조합 융합 단백질의 발현을 증가시키는 요소를 포함한다. 이러한 특징부는 프로모터 및 폴리아데닐화의 선택을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리아데닐화 서열은 소 성장 호르몬(BGH) 폴리아데닐화 서열. 몇몇 실시형태에 있어서, 프로모터는 구성적 활성 프로모터를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 프로모터는 거대세포 바이러스 프로모터(pCMV)를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 포유류 발현 벡터는 Invitrogen사로부터 입수 가능한 pcDNA3, pcDNA3.1(+/-), pGL3, pZeoSV2(+/-), pSecTag2, pDisplay, pEF/myc/cyto, pCMV/myc/cyto, pCR3.1, pSinRep5, DH26S, DHBB, pNMT1, pNMT41, pNMT81, Promega사로부터 입수 가능한 pCI, Strategene사로부터 입수 가능한 pMbac, pPbac, pBK-RSV 및 pBK-CMV, Clontech사로부터 입수 가능한 pTRES, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 진핵 바이러스, 예컨대, 레트로바이러스로부터의 조절 요소를 함유하는 발현 벡터가 본 발명에 의해 사용된다. SV40 벡터는 pSVT7 및 pMT2를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 소 유두종 바이러스로부터 유래된 벡터는 pBV-1MTHA를 포함하고, 엡스타인바 바이러스부터 유래된 벡터는 pHEBO 및 p205를 포함한다. 다른 예시적인 벡터는 pMSG, pAV009/A+, pMTO10/A+, pMAMneo-5, 바큘로바이러스 pDSVE, 및 SV-40 초기 프로모터, SV-40 후기 프로모터, 메탈로티오네인 프로모터, 뮤린 유방 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 폴리헤드린 프로모터, 또는 진핵 세포에서 발현을 위하여 효과적인 것으로 표시되는 기타 프로모터의 지시하에 단백질의 발현을 허용하는 임의의 다른 벡터를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 재조합 바이러스 벡터는, 측방 감염(lateral infection) 및 표적화 특이성과 같은 이점을 제공하므로 본 발명의 폴리펩타이드의 생체내 발현을 위하여 유용하다. 일 실시형태에 있어서, 측방 감염은, 예를 들어, 레트로바이러스의 생활 주기에 고유하며, 단일 감염된 세포 산물이 분리되어 이웃 세포를 감염시키는 많은 자손 비리온을 생산한다. 일 실시형태에 있어서, 그 결과는 넓은 면적이 신속하게 감염되고, 그 대부분이 원래의 바이러스 입자에 의해 처음에 감염되지 않았다는 점이다. 일 실시형태에 있어서, 횡방향으로 확산될 수 없는 바이러스 벡터가 생산된다. 일 실시형태에 있어서, 이 특징은 바람직한 목적이 단지 국소화된 수의 표적화된 세포에 특정 유전자를 도입하기 위한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 세포에 본 발명의 재조합 융합 단백질을 암호화하는 발현 벡터를 도입하는 각종 방법 사용될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory, New York (1989, 1992), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Md. (1989), Chang et al., Somatic Gene Therapy, CRC Press, Ann Arbor, Mich. (1995), Vega et al., Gene Targeting, CRC Press, Ann Arbor Mich. (1995), Vectors: A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses, Butterworths, Boston Mass. (1988) 및 Gilboa et at. [Biotechniques 4 (6): 504-512, 1986]]에 기재되어 있고, 예를 들어, 안정적인 또는 일시적 형질감염, 리포펙션, 전기천공 및 재조합 바이러스 벡터에 의한 감염을 포함한다. 또한, 양성-음성 선택 방법에 대해서는 미국 특허 제5,464,764호 및 제5,487,992호를 참조한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 바이러스 감염에 의한 핵산의 도입은 리포펙션 및 전기천공과 같은 기타 방법에 비해서 몇 가지 이점을 제공하는데, 그 이유는 더 높은 형질감염 효율이 바이러스의 감염 속성으로 인해 얻어질 수 있기 때문이다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 폴리펩타이드는 또한 위에서 기재된 임의의 적합한 투여 모드(즉, 생체내 유전자 요법)를 이용해서 개체에게 투여된 핵산 작제물로부터 발현될 수 있는 것이 이해될 것이다. 일 실시형태에 있어서, 핵산 작제물은 필요에 따라서 적절한 유전자 전달 비히클/방법(형질감염, 형질도입, 상동성 재조합 등) 및 발현 시스템을 통해서 적합한 세포에 도입되고, 이어서 변형된 세포는 배양액에서 확장되고, 개체에 돌려보낸다(즉, 체외 유전자 요법).
본 발명의 발현 작제물은, (폴리펩타이드를 암호화하는) 삽입된 암호화 서열의 전사 및 번역을 위하여 필요한 요소를 함유하는 것 이외에, 또한 발현된 폴리펩타이드의 안정성, 생산, 정제, 수율 또는 활성도를 최적화시키기 위하여 조작된 서열을 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 형질전환된 세포는 효과적인 조건하에서 배양되는데, 이는 많은 양의 재조합 융합 단백질 또는 폴리펩타이드의 발현을 허용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 효과적인 배양 조건은, 단백질 생산을 허용하는 효과적인 배지, 생물반응기, 온도, pH 및 산소 조건을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에 있어서, 효과적인 배지는 본 발명의 재조합 폴리펩타이드를 생산하기 위하여 세포가 배양되는 임의의 배지를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배지는 전형적으로 동화 가능한 탄소, 질소 및 인산염 공급원을 갖는 수용액, 및 적절한 염, 미네랄, 금속 및 기타 영양분, 예컨대, 비타민을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 세포는 통상의 발효 생물반응기, 진탕 플라스크, 시험관, 마이크로타이터 접시 및 페트리 플레이트에서 배양될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양은 재조합 세포에 적합한 온도, pH 및 산소 함유량에서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 배양 조건은 당업자의 전문 기술 내이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 생산에 사용된 벡터 및 숙주 시스템에 따라서, 본 발명의 결과적인 폴리펩타이드는 재조합 세포 내에 유지되거나, 발효 배지에 분비되거나, 두 세포 내의 공간, 예컨대, 이.콜라이에서의 주변세포질 공간 내 분비되거나, 또는 세포 또는 바이러스 막의 외표면 상에 유지된다.
일 실시형태에 있어서, 배양 시 미리 결정된 시간 후, 재조합 폴리펩타이드의 회수가 수행된다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 어구 "재조합 폴리펩타이드를 회수하는 것"은 폴리펩타이드를 함유하는 전체 발효 배지를 수집하는 것을 지칭하고, 분리 또는 정제의 추가의 단계를 의미할 필요는 없다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 폴리펩타이드는 각종 표준 단백질 정제 수법, 예컨대, 제한 없이, 친화도 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 여과, 전기영동, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 콘카나발린 A(concanavalin A) 크로마토그래피, 크로마토초점맞춤 및 차등 가용화(differential solubilization)를 이용해서 정제된다.
일 실시형태에 있어서, 회수를 용이하게 하기 위하여, 발현된 암호화 서열은 본 발명의 폴리펩타이드 및 융합된 절단성 모이어티를 암호화하도록 조작될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 융합 단백질은, 폴리펩타이드가 친화도 크로마토그래피에 의해; 예컨대, 절단성 모이어티에 특이적인 칼럼 상에 고정화에 의해 용이하게 단리될 수 있도록 설계될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 절단 부위는 폴리펩타이드와 절단성 모이어티 간에 조작되고, 폴리펩타이드는, 융합 단백질을 이 부위에서 특이적으로 절단하는 적절한 효소 또는 제제에 의한 처리에 의해서 크로마토그래피 칼럼으로부터 방출될 수 있다[예컨대, 문헌[Booth et al., Immunol. Lett. 19:65-70 (1988); 및 Gardella et al., J. Biol. Chem. 265:15854-15859 (1990)] 참조].
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 폴리펩타이드는 "실질적으로 순수한" 형태로 회수된다.
일 실시형태에 있어서, 어구 "실질적으로 순수한"은 본 명세서에 기재된 용도에서 단백질의 효과적인 사용을 허용하는 순도를 지칭한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 폴리펩타이드는 또한 시험관내 발현 시스템을 이용해서 합성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 시험관내 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 시스템의 구성요소는 상업적으로 입수 가능하다.
몇몇 실시형태에 있어서, 재조합 폴리펩타이드는 합성되고 정제되며, 이들의 치료적 효능은 생체내 또는 시험관내에서 검정될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 재조합 융합 단백질을 포함하는 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 약제학적 담체로 더욱 제형화된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적 담체"는, 생리학적으로 양립 가능한, 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡착 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 (예컨대, 주사 또는 주입에 의해) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 상피 투여에 적합하다.
치료적 방법
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 재조합 융합 단백질 또는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은은 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태의 발병은 예방, 저해, 억제 또는 지연시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 재조합 융합 단백질 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심혈관 질환은 만성 심부전/울혈성 심부전(CHF), 급성 심부전/심근경색증(MI), 좌심실 수축기능이상, MI와 연관된 재관류 손상, 화학요법-유도 심장독성(성인 또는 소아), 방사선-유도 심장독성, 소아 선천성 심장 질환에서의 수술적 개입에의 부가를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학요법-유도 심장독성은 화학요법으로서 사용되는 안트라사이클린, 알킬화제, 미세소관 억제제(antimicrotubule agent) 및 대사길항제(antimetabolites agent)를 받은 대상체에서 기인된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 심혈관 병태는 암 요법을 받은 대상체의 결과로서의 심장독성이다. 다른 실시형태에 있어서, 암 요법은 HER-2 표적화 요법이다. 다른 실시형태에 있어서, HER-2 표적화 요법은 트라스투주맙(trastuzumab), 아도-트라스투주맙(ado-trastuzumab), 엠탄신(emtansine), 라파티닙(lapatinib), 네라티닙(neratinib) 및 퍼투주맙(pertuzumab), 임의의 항-HER2 항체, 임의의 항-HER2 제제 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 근육 세포 근절 및 세포골격 구조, 또는 세포-세포 부착의 리모델링을 유도하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질로 세포를 처리하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 치료적 방법은 포유동물에서 심근 세포-세포 부착의 분리 및/또는 근절 구조의 혼란에 기인하는 심부전을 치료하는 것에 관한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 인간에서 보존된 박출률을 가진 심부전을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "박출률"은, 좌심실이 얼마나 많은 혈액을 각 수축으로 펌핑해내는지를 전형적으로 백분율로서 표현되는 측정치인 박출률(EF)을 지칭한다. 예를 들어, 50 퍼센트의 박출률은 좌심실 내 혈액의 총량의 50 퍼센트가 각 심장박동으로 밀려나가는 것을 의미한다.
본 발명은 심장 질환 및 관련된 병태, 예컨대, 심부전을 갖거나 또는 이의 발생 위험이 있는 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다.
용어 "심부전"이란, 심장이 조직을 대사작용하는 요건을 필요로 하는 속도로 혈액을 펌핑하지 못하는 심장 기능의 이상을 의미한다. 심부전은 울혈성 심부전, 심근경색증, 부정빈맥, 가족성 비후성 심근병증, 허혈성 심장 질환, 특발성 팽창 심근병증 및 심근염과 같은 광범위한 질환 상태를 포함한다. 심부전은, 허혈성, 선천성, 류마티스성 또는 특발성 형태를 포함하는 임의의 수의 인자로 초래될 수 있다. 만성 심장 비대증은 울혈성 심부전 및 심장마비에 대한 전구체인 유의한 질환 상태이다.
일 실시형태에 있어서, "치료"는 처치적 치료 및 예방적 또는 방지적 대책 둘 다를 지칭하며, 여기서 그 목적은 심장 비대를 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 치료를 필요로 하는 자는 장애를 이미 가진 자뿐만 아니라 그 장애를 가질 경향이 있는 자 또는 장애가 예방되어야 하는 자를 포함한다. 심장 비대는 선천성, 바이러스, 특발성, 심장영양성(cardiotrophic), 또는 근영양성(myotrophic) 원인을 포함하는, 레티노산에 반응성인 임의의 원인에 기인할 수 있거나, 또는 심근경색증과 같은 허혈증 또는 허헐성 손산의 결과일 수 있다. 전형적으로, 그 치료는, 특히, 예컨대, 허혈증에 기인하는 심장 손상이 일어난 후에, 비대의 진행을 정지시키거나 늦추기 위하여 수행된다. 바람직하게는, 심근경색증의 치료를 위하여, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물이 비대를 예방하거나 또는 줄이도록, 심근경색증 직후에 부여된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 것은, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일 요법을 받은 모집단과 비교해서 치료된 대상체의 모집단의 평균 생존 기간의 증가를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에서 제공된 전략, 치료 방식, 방법, 조합 및 조성물로 치료 후, 평균 생존 시간은 30일 초과만큼; 바람직하게는, 60일 초과만큼; 더 바람직하게는, 90, 120 또는 365일 초과만큼; 더 바람직하게는, 365일 초과만큼 증가된다. 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 모집단에 대해서 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후의 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 의한 초회 치료의 완료 후 생존의 평균 길이를 모집단에 대해서 계산함으로써 측정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 것은 담체를 단독으로 공급받은 모집단에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암을 치료하는 것은, 비치료 모집단에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 암을 치료하는 것은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일요법을 받은 모집단에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에서 제공된 전략, 치료 방식, 방법, 병용 및 조성물에 의한 치료 후에, 사망률은 2% 초과만큼; 더 바람직하게는, 5% 초과만큼; 더 바람직하게는, 10% 초과만큼; 가장 바람직하게는, 25% 초과만큼 감소된다. 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 모집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 모집단에 대해서 활성 화합물에 의한 치료의 개시 후의 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 모집단의 사망률의 감소는 또한 예를 들어 모집단에 대해서 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 의한 초회 치료의 완료 후의 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계(CNS)-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 재조합 융합 단백질 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태의 발병을 예방, 저해, 억제 또는 지연시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 재조합 융합 단백질 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, CNS-관련 질환 또는 병태는 근위축성 축삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 벨 마비, 뇌전증 및 발작, 길랭-바레 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증 또는 이들의 조합이다.
투여, 투약
본 발명의 조성물은 필요로 하는 대상체에게 비경구적으로 투여될 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 각종 방법에 의해 투여될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 투여 경로 및/또는 모드는 목적하는 결과에 따라서 달라질 것이다. 본 발명의 화합물을 소정의 투여 경로에 의해 투여하기 위하여, 해당 화합물을 이의 불활성화를 유지하기 위한 물질로 코팅하거나 또는 해당 화합물을 이러한 물질과 함께 공동투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 리포솜, 또는 희석제 중에서 대상체에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 희석제는 식염수 및 수성 완충제 용액을 포함한다. 약제학적 담체는, 멸균 수용액 또는 분산제, 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산제의 즉석 제조용의 멸균 분말을 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 배지 및 제제의 용도는 당업계에 공지되어 있다.
전형적인 실시형태에 있어서, 대상체에 대한 투여를 위한 제제는 멸균 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 몇몇 실시형태는 비-수성 용매, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트) 및 당업자에게 공지된 다른 용매를 포함한다. 약리학적으로 허용 가능한 담체(또는 부형제)는 본 발명의 소정의 실시형태에서 선택적으로 사용된다. 이러한 것의 예는, 예컨대, 식염수, PBS, 링거 용액, 락트산염 링거 용액 등을 포함한다. 부가적으로, 보존제 및 첨가제는 안정성 및 멸균성을 보증하는 것을 돕기 위하여 조성물에 선택적으로 첨가된다. 예를 들어, 항생제 및 기타 살균제, 항산화제 킬레이트제 등은 본 명세서에서의 조성물의 각종 실시형태에 선택적으로 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은, 통상 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 모드를 의미하고, 제한없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 낭내, 완와내, 심장내, 피부내, 복강내, 경기관(transtracheal), 피하, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 적수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화된다.
재조합 융합 단백질, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 임의의 적절한 멸균 약제학적 담체에서 (치료적으로 또는 예방적으로 중 어느 하나로) 치료를 필요로 하는 대상체에게 선택적으로 투여된다. 이러한 약제학적 담체는 융합 단백질의 용해도 및 작용을 유지시키도록 작용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 융합 단백질과 함께 추가의 성분을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 치료 요법에서, 화학요법제, 항생제, 및 본 발명의 재조합 융합 단백질 및 1종 이상의 표준 치료제를 포함하는 추가의 제형 등은 모두 선택적으로 본 발명의 조성물과 함께 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "병용 치료", "병용 요법" 및 "공동-요법"은 호환 가능하게 사용되고, 일반적으로 재조합 융합 단백질 또는 본 명세서에서 제공된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 추가의 치료제를 특징으로 하는 치료 방식을 지칭한다. 전형적으로, 병용 치료 방식은 치료제 병용의 동시 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부이다. 이 병용의 유익한 효과는 치료제의 병용에 기인하는 약동학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 치료제의 병용 투여는, 전형적으로 정해진 시간 기간(통상, 선택된 병용에 따라서 수 분, 시간, 일 또는 주)에 걸쳐서 수행된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병용 치료는 2종 이상의 치료제의 순차적인 방식으로의 투여를 포함하고, 여기서 각 치료제는 상이한 시간에뿐만 아니라, 이들 치료제 또는 적어도 2종의 치료제의 실질적으로 동시 방식의 투여로 투여된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어, 각 치료제의 고정된 비율을 갖는 단일 투여 형태를 또는 치료제에 대해서 다수의 별개의 투여 형태로 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 시행될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료제는 동일한 또는 상이한 투여 간격에 따라서 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물, 즉, 병용물 중 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 한편 병용물 중 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 병용 요법은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 치료)과 더욱 병용하여 위에서 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비-약물 치료를 더 포함할 경우, 비-약물 치료는 치료제와 비-약물 치료의 병용의 공동 작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 치료제의 투여로부터 일시적으로 제거되는 경우에 여전히 달성된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가의 치료제는 화학요법제(항-신생물제 또는 항-증식제라고도 지칭됨), 예컨대, 알킬화제; 항생제; 항-대사물질; 해독제; 인터페론; 다클론성 또는 단클론성 항체; EGFR 저해제; HER2 저해제; 히스톤 데아세틸라제 저해제; 호르몬; 유사분열 저해제; MTOR 저해제; 멀티-키나제 저해제; 세린/트레오닌 키나제 저해제; 타이로신 키나제 저해제; VEGF/VEGFR 저해제; 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타제 저해제, 안트라사이클린, 미세소관 표적화 약물, 국소이성질화효소 독약(topoisomerase poison drug), 분자 표적 또는 효소(예컨대, 키나제 또는 단백질 메틸전이효소)의 저해제, 시티딘 유사 약물 또는 임의의 화학요법제, 면역 관문 저해제, 백금 기반 항신생물제, CDK 저해제, PARP 저해제 또는 당업자에게 공지된 임의의 항-신생물 또는 항-증식제이다.
본 명세서에서 제공된 조합 치료 방식에 따라 사용하기에 적합한 예시적인 알킬화제는, 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)(Cytoxan; Neosar); 클로람부실(chlorambucil)(Leukeran); 멜팔란(melphalan)(Alkeran); 카무스틴(carmustine)(BiCNU); 부설판(busulfan)(Busulfex); 로무스틴(lomustine)(CeeNU); 다카바진(dacarbazine)(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(oxaliplatin)(Eloxatin); 카무스틴(Gliadel); 이포스파마이드(ifosfamide)(Ifex); 메클로레타민(mechlorethamine)(Mustargen); 부설판(Myleran); 카보플라틴(carboplatin)(Paraplatin); 시스플라틴(cisplatin)(CDDP; Platinol); 테모졸로마이드(temozolomide)(Temodar); 티오테파(thiotepa)(Thioplex); 벤다무스틴(bendamustine)(Treanda); 또는 스트렙토조신(streptozocin)(Zanosar)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 적합한 안트라사이클린은, 독소루비신(Adriamycin); 독소루비신 리포솜(Doxil); 미톡산트론(mitoxantrone)(Novantrone); 블레오마이신(bleomycin)(Blenoxane); 다우노루비신(Cerubidine); 다우노루비신 리포솜(daunorubicin liposomal)(DaunoXome); 닥티노마이신(dactinomycin)(Cosmegen); 에피루비신(epirubicin)(Ellence); 이다루비신(darubicin)(Idamycin); 플리카마이신(plicamycin)(Mithracin); 미토마이신(mitomycin)(Mutamycin); 펜토스타틴(pentostatin)(Nipent); 또는 발루비신(valrubicin)(Valstar)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 항-대사물질은, 플루오로유라실(Adrucil); 카페시타빈(Xeloda); 하이드록시유레아(Hydrea); 머캅토퓨린(mercaptopurine)(Purinethol); 페메트렉세드(pemetrexed)(Alimta); 플루다라빈(fludarabine)(Fludara); 넬라라빈(nelarabine)(Arranon); 클라드리빈(cladribine)(Cladribine Novaplus); 클로파라빈(clofarabine)(Clolar); 시타라빈(cytarabine)(Cytosar-U); 데시타빈(decitabine)(Dacogen); 시타라빈 리포솜(cytarabine liposomal)(DepoCyt); 하이드록시유레아(Droxia); 프랄라트렉세이트(pralatrexate)(Folotyn); 플록수리딘(floxuridine )(FUDR); 젬시타빈(gemcitabine)(Gemzar); 클라드리빈(cladribine)(Leustatin); 플루다라빈(fludarabine)(Oforta); 메토트렉세이트(MTX; Rheumatrex); 메토트렉세이트(Trexall); 티오구아닌(thioguanine)(Tabloid); TS-1 또는 시타라빈(cytarabine)(Tarabine PFS)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 해독제는, 아미포스틴(amifostine)(Ethyol) 또는 메스나(mesna)(Mesnex)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 인터페론은, 인터페론 알파-2b(Intron A) 또는 인터페론 알파-2a(Roferon-A)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 다클론성 또는 단클론성 항체는, 트라스투주맙(Herceptin); 오파투무맙(ofatumumab)(Arzerra); 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin); 리툭시맙(rituximab)(Rituxan); 세툭시맙(cetuximab)(Erbitux); 파니투무맙(panitumumab)(Vectibix); 토시투모맙(tositumomab)/요오드-131 토시투모맙(Bexxar); 알렘투주맙(alemtuzumab)(Campath); 이브리투모맙(ibritumomab)(Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin); 겜투주맙(gemtuzumab)(Mylotarg); 에쿨리주맙(eculizumab)(Soliris) 또는 데노수맙(denosumab)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 EGFR 저해제는, 게피티닙(gefitinib)(Iressa); 라파티닙(Tykerb); 세툭시맙(Erbitux); 에를로티닙(Tarceva); 파니투무맙(Vectibix); PKI-166; 카너티닙(canertinib)(CI-1033); 마투주맙(matuzumab)(EMD 72000) 또는 EKB-569를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 HER2 저해제는, 트라스투주맙(Herceptin); 라파티닙(Tykerb) 또는 AC-480을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제 저해제는, 보리노스탓(vorinostat)(Zolinza)을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다.
예시적인 호르몬은, 타목시펜(tamoxifen)(Soltamox; Nolvadex); 랄록시펜(raloxifene)(Evista); 메게스트롤(megestrol)(Megace); 류프롤라이드(leuprolide)(Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur); 풀베스트란트(fulvestrant)(Faslodex); 레트로졸(letrozole)(Femara); 트립토렐린(triptorelin)(Trelstar LA; Trelstar Depot); 엑세메스탄(exemestane)(Aromasin); 고세렐린(goserelin)(Zoladex); 바이칼루타마이드(bicalutamide)(Casodex); 아나스트로졸(anastrozole)(Arimidex); 플루옥시메스테론(fluoxymesterone)(Androxy; Halotestin); 메트록시프로게스테론(medroxyprogesterone)(Provera; Depo-Provera); 에스트라무스틴(estramustine)(Emcyt); 플루타마이드(flutamide)(Eulexin); 토레미펜(toremifene)(Fareston); 데가렐릭스(degarelix)(Firmagon); 닐루타마이드(nilutamide)(Nilandron); 아바렐릭스(abarelix)(Plenaxis); 또는 테스토락톤(testolactone)(Teslac)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 유사분열 저해제는, 파클리탁셀(Taxol; Onxol; Abraxane); 도세탁셀(docetaxel)(Taxotere); 빈크리스틴(vincristine)(온코빈(Oncovin); Vincasar PFS); 빈블라스틴(vinblastine)(Velban); 에토포사이드(etoposide)(Toposar; Etopophos; VePesid); 테니포사이드(teniposide)(Vumon); 익사베필론(ixabepilone)(Ixempra); 노코다졸(nocodazole); 에포틸론(epothilone); 비노렐빈(vinorelbine)(Navelbine); 캄프토테신(camptothecin)(CPT); 이리노테칸(irinotecan)(Camptosar); 토포테칸(topotecan)(Hycamtin); 암사크린(amsacrine) 또는 라멜라린 D(lamellarin D)(LAM-D)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 MTOR 저해제는, 에베롤리무스(everolimus)(Afinitor) 또는 템시롤리무스(temsirolimus)(Torisel); 라파뮨(rapamune), 리다포롤리무스(ridaforolimus); 또는 AP23573을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 멀티-키나제 저해제는, 소라페닙(sorafenib)(Nexavar); 소니티닙(sunitinib)(Sutent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙(motesanib); 또는 AP24534를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 세린/트레오닌 키나제 저해제는, 루복시스타우린(ruboxistaurin); 에릴(eril)/파수딜 염산염(fasudil hydrochloride); 플라보피리돌(flavopiridol); 셀리시클립(seliciclib)(CYC202; Roscovitine); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴(bryostatin); KAI-9803; SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 타이로신 키나제 저해제는, 에를로티닙(Tarceva); 게피티닙(Iressa); 이마티닙(imatinib)(Gleevec); 소라페닙(Nexavar); 소니티닙(Sutent); 트라스투주맙(Herceptin); 베바시주맙(Avastin); 리툭시맙(Rituxan); 라파티닙(Tykerb); 세툭시맙(Erbitux); 파니투무맙(Vectibix); 에베롤리무스(Afinitor); 알렘투주맙(Campath); 겜투주맙(Mylotarg); 템시롤리무스(Torisel); 파조파닙(pazopanib)(Votrient); 다사티닙(dasatinib)(Sprycel); 닐로티닙(nilotinib)(Tasigna); 바탈라닙(vatalanib)(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 VEGF/VEGFR 저해제는, 베바시주맙(Avastin), 소라페닙(Nexavar), 소니티닙(Sutent), 라니비주맙(ranibizumab), 페갑타닙(pegaptanib), 또는 반데티닙(vandetinib)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 미세소관 표적화 약물은, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈(navelbine)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 국소이성질화효소 독약은, 테니포사이드, 에토포사이드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 탁산 또는 탁산 유도체는, 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 면역 관문 저해제는 세포 예정사 1(programmed cell death 1: PD-1), CD274 분자(PD-L1) 및 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4(CTLA4) 저해제를 포함한다. 예시적인 PD-1 저해제는 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab) 및 세미플리맙(Cemiplimab)을 포함한다. 예시적인 PD-L1 저해제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 두르발루맙(Durvalumab)을 포함한다. 예시적인 CLTA4 저해제는 이필리무맙(Ipilimumab)을 포함한다.
예시적인 백금 기반 항신생물제는 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함한다.
예시적인 사이클린 의존적 키나제(cyclin dependent kinase: CDK) 저해제는 아베마시클립(abemaciclib), 팔보시클립(palbociclib) 및 리보시클립(ribociclib)을 포함한다.
예시적인 폴리(ADP-리보스) 중합효소(poly (ADP-ribose) polymerase: PARP) 저해제는 탈라조파립(talazoparib), 올라파립(olaparib), 루카파립(rucaparib), 니라파립(niraparib) 및 벨리파립(veliparib)을 포함한다.
예시적인 일반적인 화학요법제, 항-신생물, 항-증식제는, 알트레타민(altretamine)(Hexalen); 아이소트레티노인(isotretinoin)(Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); 트레티노인(tretinoin)(Vesanoid); 아자시티딘(azacitidine)(Vidaza); 보르테조밉(bortezomib)(Velcade) 아스파라기나제(asparaginase)(Elspar); 레바미솔(levamisole)(Ergamisol); 미토탄(mitotane)(Lysodren); 프로카바진(procarbazine)(Matulane); 페가스파가제(pegaspargase)(Oncaspar); 데닐류킨 디피톡스(denileukin diftitox)(Ontak); 포르피머(porfimer)(Photofrin); 알데스류킨(aldesleukin)(Proleukin); 레날디도마이드(lenalidomide)(Revlimid); 벡사로텐(bexarotene)(Targretin); 탈리도마이드(thalidomide)(Thalomid); 템시롤리무스(템시롤리무스)(Torisel); 삼산화비소(arsenic trioxide)(Trisenox); 베르테포르핀(verteporfin)(Visudyne); 미모신(mimosine)(Leucenol); (1M 테가프루(tegafur) - 0.4M 5-클로로-2,4-다이하이드록시피리미딘 - 1M 칼륨 옥소네이트) 또는 로바스틴(lovastatin)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추가의 치료제가 사이토카인, 예컨대, G-CSF(과립구 집락 자극 인자)인 병용 치료 방식이 제공된다. 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 방사선 요법과 병용하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 다수-제제 요법의 일부로서 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 또 다른 화학요법제와 병용하여 투여될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은, 예컨대, 제한 없이, CMF(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실), CAF(사이클로포스파마이드, 아드리아마이신 및 5-플루오로유라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파마이드), FEC(5-플루오로유라실, 에피루비신 및 사이클로포스파마이드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파마이드 및 파클리탁셀), 리툭시맙, Xeloda(카페시타빈), 시스플라틴(CDDP), 카보플라틴, TS-1(1:0.4:1의 몰비의 테가프루, 기메스타트(gimestat) 및 오타스타트(otastat) 칼륨), Camptothecin-11(CPT-11, Irinotecan 또는 Camptosar™), CHOP(사이클로포스파마이드, 하이드록시다우노루비신, 온코빈, 및 프레드니손 또는 프레드니솔론), R-CHOP(리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 하이드록시다우노루비신, 온코빈, 프레드니손 또는 프레드니솔론), 또는 CMFP(사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트, 5-플루오로유라실 및 프레드니손)와 같은 표준 화학요법 조합과 병용하여 투여될 수 있다.
몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은효소의 저해제, 예컨대, 수용체 또는 비-수용체 키나제와 함께 투여될 수 있다. 수용체 및 비-수용체 키나제는, 예를 들어, 타이로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제이다. 본 명세서에 기재된 키나제 저해제는 소 분자, 폴리핵산, 폴리펩타이드 또는 항체이다.
예시적인 키나제 저해제는, 베바시주맙(VEGF를 표적화), BIBW 2992(EGFR 및 Erb2를 표적화), 세툭시맙/Erbitux(Erb1을 표적화), 이마티닙/Gleevec(Bcr-Abl을 표적화), 트라스투주맙(Erb2를 표적화), 게피티닙/Iressa(EGFR을 표적화), 라니비주맙(VEGF를 표적화), 페갑타닙(VEGF를 표적화), 에를로티닙/Tarceva(Erb1을 표적화), 닐로티닙(Bcr-Abl을 표적화), 라파티닙(Erb1 및 Erb2/Her2를 표적화), GW-572016/라파티닙 다이토실레이트(HER2/Erb2를 표적화), 파니투무맙/Vectibix(EGFR을 표적화), 반데티닙(RET/VEGFR을 표적화), E7080(RET 및 VEGFR을 비롯하여 다수 표적화), Herceptin(HER2/Erb2를 표적화), PKI-166(EGFR을 표적화), 카너티닙/CI-1033(EGFR을 표적화), 수니티닙/SU-11464/Sutent(EGFR 및 FLT3을 표적화), 마투주맙/Emd7200(EGFR을 표적화), EKB-569(EGFR을 표적화), Zd6474(EGFR 및 VEGFR을 표적화), PKC-412(VEGR 및 FLT3을 표적화), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(VEGR을 표적화), CEP-701(FLT3을 표적화), SU5614(FLT3을 표적화), MLN518(FLT3을 표적화), XL999(FLT3을 표적화), VX-322(FLT3을 표적화), Azd0530(SRC를 표적화), BMS-354825(SRC를 표적화), SKI-606(SRC를 표적화), CP-690(JAK를 표적화), AG-490(JAK를 표적화), WHI-P154(JAK를 표적화), WHI-P131(JAK를 표적화), 소라페닙/Nexavar(RAF 키나제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, 키트, FLT-3 및 RET를 표적화), 다사티닙/Sprycel(BCR/ABL 및 Src를 표적화), AC-220(Flt3을 표적화), AC-480(모든 HER 단백질, "panHER"을 표적화), 모테사닙 다이포스페이트(Motesanib diphosphate)(VEGF1-3, PDGFR 및 c-키트를 표적화), 데노수맙(RANKL을 표적화하고, SRC를 저해), AMG888(HER3을 표적화), 및 AP24534(Flt3을 포함하는 다수의 표적)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 본 명세서에 개시된 동일한 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 하루 1회 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 2일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 3일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 4일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 5일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 동일한 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 6일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 매주 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 7 내지 14일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 10 내지 20일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 5 내지 15일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 15 내지 30일마다 1회 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 재조합 융합 단백질의 투여량은 주사 가능 용액 중 0.005 내지 0.1 밀리그램/㎏을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 그 투여량은 0.005 내지 0.5 밀리그램/㎏의 재조합 융합 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 그 투여량은 0.05 내지 0.1 밀리그램의 재조합 융합 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 그 투여량은 주사 가능 용액 중 0.005 내지 0.1 밀리그램/㎏의 재조합 융합 단백질을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.0001㎎ 내지 0.6㎎의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.001㎎ 내지 0.005㎎의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.005㎎ 내지 0.01㎎의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.01㎎ 내지 0.3㎎의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.2㎎ 내지 0.6㎎의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 1 내지 100 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 10 내지 80 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 20 내지 60 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 10 내지 50 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 40 내지 80 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 10 내지 30 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 30 내지 60 mcg/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 100 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 50 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 25 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 5 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 1 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.1 mcg/㎏ 내지 0.1 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 10 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 0.5 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏, 약 3 ㎎/㎏, 약 4 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏, 약 6 ㎎/㎏, 약 7 ㎎/㎏, about 8 ㎎/㎏, 약 9 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏, 약 60 ㎎/㎏ 또는 약 70 ㎎/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 0.2㎎ 내지 2 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 2㎎ 내지 6 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 4㎎ 내지 10 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 5㎎ 내지 15㎎의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 10 ㎍/㎏ 내지 1000 ㎍/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 25 ㎍/㎏ 내지 600 ㎍/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 50 ㎍/㎏ 내지 400 ㎍/㎏의 범위의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 25 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 50 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 100 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 200 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 300 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 400 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 500 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 약 600 ㎍/㎏의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 단일 1회 투여량이 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 총 2회 투여량이 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 총 2회 이상의 투여량이 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 하루 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 2일마다 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 2일 이상마다 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 매주, 2주마다 또는 3주마다 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 적어도 주 1회 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 2주마다 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 3주마다 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 3주 이상마다 적어도 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 주 2회 이상 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 1개월에 2회 이상 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 1년에 2회 이상 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 2년마다 2회 이상 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 2년 이상마다 2회 이상 대상체에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 36시간마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 48시간마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 60시간마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 72시간마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 84시간마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 96시간마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 5일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 6일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 7일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 8 내지 10일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 10 내지 12일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 12 내지 15일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 15 내지 25일마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 20 내지 30일마다 적어도 1회 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 1개월마다 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 2개월마다 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 3개월마다 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 4개월마다 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 5개월마다 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 6개월마다 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 6 내지 12개월마다 적어도 1회 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 재조합 융합 단백질 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여량은 분기별로 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 투여량은 매일, 매주, 2주마다 매월 또는 매년 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 투여량은 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 1회, 2회 또는 2회 이상 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 투여량은 2, 3, 4년 또는 적어도 5년마다 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물의 반복 투여(투약)는, 더욱 본 명세서에서 제공된 바와 같은 목적하는 효과를 달성(예컨대 심혈관 질환 또는 병태, 또는 CNS-관련 질환 또는 병태를 예방 또는 치료)하기 위하여, 처음 치료 과정 직후에 또는 수 일, 수 주 또는 수 년의 간격 후에 착수될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 액체 제제의 정맥내, 동맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 액체 제형은 용액, 현탁제, 분산제, 에멀션, 오일 등을 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 정맥내로 투여되고, 따라서 정맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 동맥내로 투여되고, 따라서 동맥내 투여에 적합한 형태로 제형화된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 조성물은 용액 또는 에멀션을 포함하는데, 이는, 몇몇 실시형태에 있어서는 안전한 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및 선택적으로, 정맥내 또는 피하 투여를 위하여 의도된 다른 화합물을 포함하는 수용액 또는 에멀션이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 조성물의 각종 구성성분은 사전 측정되고/되거나 사전 패키징되고/되거나 추가의 측정 등 없이 사용할 준비가 되어 있다. 본 발명은 또한 선택적으로 본 발명의 방법 및/또는 조성물을 수행/사용하기 위한 키트를 포함한다. 특히, 이들 키트는 선택적으로, 예컨대, 적절한 재조합 융합 단백질(및 상승작용적 치료를 수행하기 위한 다수의 이러한 단백질의 혼합물, 상기 참조) 및 또한 선택적으로 적절한 질환 관련 항원(들))을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 또한 본 발명의 치료적 및/또는 예방적 치료를 수행하기 위한 적절한 부형제(예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 부형제)를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 선택적으로, 예컨대, 희석제 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 발명의 조성물의 사용 및/또는 조립체용의 추가의 성분을 함유한다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 본 발명의 방법을 수행하기 위하여 또는 본 발명의 조성물(선택적으로, 예컨대, 본 발명의 방법/조성물의 사용을 위한 기록된 설명서 포함)을 사용하기 위하여 모든(또는 거의 모든) 필요한 성분을 포함하도록 패키징된다. 예를 들어, 키트는 선택적으로, 예컨대, 완충제, 시약, 혈청 단백질, 항체, 기질 등과 같은 이러한 성분을 포함할 수 있다. 사전 패키징된 시약의 경우에, 키트는 선택적으로 측정없이 방법에 편입될 준비가 된 사전 측정된 또는 사전 투여된 양의, 예컨대, 키트의 최종 사용자에 의해 용이하게 재구성될 수 있는 사전 측정된 유체 분취액 또는 사전 칭량된 또는 사전 측정된 고체 시약을 포함한다.
이러한 키트는 또한 전형적으로 본 발명의 방법을 수행하기 위한 그리고/또는 본 발명의 조성물을 사용하기 위한 적절한 설명서를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 키트/패키지의 성분은, 연장된 저장 동안 예컨대, 누설로부터 분해 또는 다른 손실을 방지하도록 안정화된 형태로 제공된다. 화학 안정제(즉, 효소적 저해제, 살미생물제/세균발육저지제, 항응고제) 등의 내포 등과 같이, 다수의 안정화 공정/제제가 저장될 시약 등에 광범위하게 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제의 투여량 수준은, 대상체에게 독성 없이, 특정 대상체, 조성물 및 투여 모드에 대한 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 변화될 수 있다. 선택된 투여량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성도, 투여 경로, 투여 시간, 이용 중인 특정 화합물의 배설률, 치료의 지속 기간, 이용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 치료 중인 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 인자를 포함하는 각종 약동학적 인자에 따라 좌우될 것이다.
조성물은, 해당 조성물이 주사기에 의해 전달 가능한 정도의 멸균성 유체이어야 한다. 담체는, 물 이외에, 바람직하게는 등장성 완충 식염 용액이다. 적절한 유동성이 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 특정 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨 또는 솔비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제의 투여량 수준은, 대상체에게 독성 없이, 특정 대상체, 조성물 및 투여 모드에 대한 목적하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위하여 변화될 수 있다. 선택된 투여량 수준은 이용되는 본 발명의 특정 조성물의 활성도, 투여 경로, 투여 시간, 이용 중인 특정 화합물의 배설률, 치료의 지속 기간, 이용되는 특정 조성물과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 재료, 치료 중인 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 인자를 포함하는 각종 약동학적 인자에 따라 좌우될 것이다.
수개의 발명적인 실시형태가 본 명세서에서 기재되고 예시되었지만, 당업자라면 기능을 수행하고/하거나 본 명세서에 기재된 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위하여 각종 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 상정할 것이고, 이러한 변화 및/또는 변형의 각각은 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태의 범위 내인 것으로 간주된다. 더욱 일반적으로, 당업자라면 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것을 의미하고, 실제 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성이 발명적인 교시가 사용되는 특정 적용 또는 적용들에 따라서 좌우될 것임을 용이하게 이해할 것이다. 당업자라면, 단지 일상적인 실험을 사용해서, 본 명세서에 기재된 구체적인 발명적인 실시형태에 대한 많은 등가물을 인정할 것이거나 또는 확인할 수 있다. 따라서, 전술한 실시형태는 단지 예로서 제시되고 첨부된 청구범위 및 이에 대한 등가물의 범주 내에서, 발명적인 실시형태는 구체적으로 기재되고 청구된 것처럼 달리 실시될 수 있는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 발명적인 실시형태는 본 명세서에 기재된 각 개별적인 특성, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 2개 이상의 이러한 특성, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특성, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는다면, 본 개시내용의 발명적인 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 정의되고 사용되는 바와 같은 모든 정의는, 사전적 정의보다, 참조로 편입되는 문서 내 정의 및/또는 정의된 용어의 통상의 의미가 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 주제에 관하여 참조에 의해 편입되며 그에 대해서 각각이 인용되고 그 중 몇몇 경우에 문서의 전문을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 그리고 청구범위에서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 표현은, 상충되게 명확하게 표시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 그리고 청구범위에서 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "및/또는"은, 결합하도록 하는 요소들, 즉, 어떤 경우에는 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리하여 존재하는 요소들 중 "어느 하나" 또는 "둘 다"를 의미하도록 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉, 결합하도록 요소들 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 다른 요소들은, 구체적으로 식별된 요소들과 관련되든지 또는 무관하든지 간에 "및/또는" 조목으로 구체적으로 식별된 요소들 외에 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 제약을 두지 않는 언어와 함께 사용될 경우 "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 실시형태에 있어서, A 단독(선택적으로 B 이외의 요소를 포함); 다른 실시형태에 있어서, B 단독(선택적으로 A 이외의 요소를 포함); 또 다른 실시형태에 있어서, A 및 B 둘 다(선택적으로 다른 요소들을 포함) 등등을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 그리고 청구범위에서 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 일람과 관련하여 어구 "적어도 하나"는, 그 요소의 일람에서 요소들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택되지만 그 요소의 일람 내에 구체적으로 열거된 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지 않고 요소의 일람에서 효소들의 임의의 조합을 배제하지 않는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는, 또한 구체적으로 식별된 요소들과 관련되든지 또는 무관하든지 간에, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 일람 내에 구체적으로 식별된 요소 외에 요소들이 선택적으로 존재할 수 있는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 등가적으로, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 등가적으로 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시형태에 있어서, 선택적으로 B가 존재하지 않고 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A(그리고 선택적으로 B 이외의 요소들을 포함); 다른 실시형태에 있어서, 선택적으로 A가 존재하지 않고 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B(그리고 선택적으로 A 이외의 요소들을 포함); 또 다른 실시형태에 있어서, 선택적으로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A 및 선택적으로 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B(그리고 선택적으로 다른 요소들을 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본 발명은 또한 인간에서 심혈관 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 지연시키기 위한 키트를 제공하되, 여기서 키트는 심혈관 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 지연시키는데 사용되는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물의 1회 이상의 용량, 및 약제학적 제제 또는 조성물의 사용 방법에 대한 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 인간에서 CNS-관련 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 지연시키기 위한 키트를 제공하되, 여기서 키트는 심혈관 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 지연시키는데 사용되는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물의 1회 이상의 용량, 및 약제학적 제제 또는 조성물의 사용 방법에 대한 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한 인간에서 보존된 박출률로 심부전을 예방, 치료 또는 지연시키기 위한 키트를 제공하되, 여기서 키트는 보존된 박출률로 심부전을 예방, 치료 또는 지연시키는데 사용되는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물의 1회 이상의 용량, 및 약제학적 제제 또는 조성물의 사용 방법에 대한 설명서를 포함한다.
이하의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 더욱 충분히 예시하기 위하여 제시된다. 그러나, 이들은 결코 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1 - 발현 플라스미드의 클로닝 및 작제
재조합 융합 단백질의 중쇄(각각 Fc 돌연변이를 갖거나 갖지 않는 서열에 대해서 NPCFA 및 NPCF라 지칭됨) 및 경쇄(PAL이라 지칭됨)를 암호화하는 DNA 서열은 GENEWIZ(중국 쑤저우시 소재)에서 합성되었다. 발현 벡터 pCHOGUN은 라이센스 계약하에 Horizon Discovery사(영국 캠브리지 소재)로부터 얻었다. 발현 플라스미드의 작제는 도 1에 개요된 바와 같이 수행된다. 간략하게, pCHOGUN 벡터는 제한 효소 BfuAI에 의해 선형화되었고, 유전자 삽입 단편, 예컨대, NPCF, NPCFA 및 PAL은 NcoI 및 AscI에 의한 이중 제한 효소 소화 후에 정제되었다. 선형화된 pCHOGUN/BfuAI 및 정제된 유전자 삽입 단편을 표준 프로토콜에 따라 결찰하고, 이어서 이.콜라이 DH5α 컴피턴트 세포(competent cell)에 형질전환을 일으켰다. DH5α 세포는 평판 배양하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 플라스미드 pCHOGUN-NPCF, pCHOGUN-NPCFA 및 pCHOGUN-PAL은 단리되었고, 제한 효소 소화 또는 PCR에 의해 확인되었다. 중쇄 삽입물을 함유하는 플라스미드(pCHOGUN-NPCF 또는 pCHOGUN-NPCFA)는 제한 효소인 BspEI 및 PciI로 소화된 반면, 경쇄 삽입물을 함유하는 플라스미드(pCHOGUN-PAL)는 제한 효소인 NgoMIV 및 PciI로 소화되었다. 제한 효소 소화 후에, 중쇄 또는 경쇄 삽입물을 가진 단편을 정제하고, 결찰하고, 이어서 DH5α 세포에 형질전환을 일으켰다. 중쇄 및 경쇄 삽입물을 함유하는 플라스미드 작제물(pCHOGUN-NPCF+PAL 또는 pCHOGUN-NPCFA+PAL)이 식별되었고, 제한 효소 소화 및 DNA 서열 결정에 의해 확인되었다.
실시예 2 - 항체 생산, 정제 및 특성 규명
CHO K1 세포로부터 유래된 글루타민 합성효소-널(null)(GS-/-) 세포주인 HD-BIOP3은 라이선스 계약하에 Horizon Discovery사(영국 캠브리지 소재)로부터 얻었다. 플라스미드 DNA는 상업적으로 입수 가능한 Qiagen 플라스미드 키트를 사용해서 단리된다. HD-BIOP3 세포 내로의 플라스미드 DNA의 형질감염은 Lonza사로부터 상업적으로 입수 가능한 전기천공 시스템을 이용해서 수행되었다. 형질감염된 세포는 96-웰 플레이트에서 평판배양되었고, 표준 절차를 이용해서 풀 선택(pool selection)을 겪었다. 선택된 풀로부터의 세포는 10 내지 14일 동안 125-㎖ 진탕 플라스크에서 배양하고, 배지는 항체 정제를 위하여 수거하였다. 항체 단백질은 단백질-A 친화도 크로마토그래피에 이어서 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 표준 프로토콜에 따라서 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯으로 분석하였다.
도 2A는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질의 개략적 구조를 예시한다. 도 2B는 SDS-PAGE 분석에 의해 생성된 대표적인 데이터를 나타낸다. HER3/4 결합 도메인("NRG-1", R&D Systems사, 미네소타 미니애폴리스 소재) 또는 IgG를 포함하는 NRG-1의 61-아미노산 활성 단편에 특이적인 1차 항체에 의해 검출된 웨스턴 블롯 결과는 각각 도 2C 및 도 2D에 도시되어 있다.
실시예 3 - SPR-기반 결합 검정법에 의해 평가된 분자 온전성
본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질의 분자 구조 온전성은 HER3 단백질 및 항-NRG-1 항체에 대한 이의 동시 결합능을 평가함으로써 평가된다. His-태그부착 HER3 재조합 단백질(Sino Biological, 중국 베이징 소재)은 항-His 항체로 고정된 센서 침(Thermo Fisher, 매사추세츠주 월섬 소재) 상에 캡처하고(단계 1), 이어서 샘플(본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 포함), Fc 돌연변이 없는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질, 항-HER3 mAb(단계 2), 및 항-NRG-1 항체(R&D Systems, 미네소타 미니애폴리스 소재)(단계 3)를 주사하였다. 센서 칩 상에 His-HER3의 부착은 단계 1에서 모든 6개 채널 상에서 신호의 증가를 통해서 시각화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 및 Fc 돌연변이 없는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 둘 다는 HER3에 대한 결합에 의해 단계 2에 대한 그리고 주사된 항-NRG-1 항체(Ch1, 3)에 대한 결합에 의해 단계 3에 대한 유의한 반응을 일으켰으며, 이는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질 상의 HER3-결합 에피토프 및 NRG-1의 존재를 나타낸다. 이와 대조적으로, 항-HER3 mAb는 항-NRG-1 항체 및 완충제(단계 3)(Ch 4, 5)가 아니라 단계 2에 대한 His-HER3에 대해서만 결합되었으며, 이는 항-HER3 mAb 분자에 대한 NRG-1-결합 활성도의 부재를 입증한다. 완충제는 단계 2 및 3에서 블랭크 대조군으로서 주사되었다. 따라서, HER3-결합 에피토프 및 NRG-1 둘 다는 본 발명의 재조합 융합 단백질에 존재한다.
결합 센서그램 및 샘플 주사 서열이 도 3에 도시되어 있다.
실시예 4 - 시험관내 종양 세포주 증식에 대한 효과
종양 세포는, 각 세포주의 성장 반응속도론에 따라서 웰당 2,500 내지 20,000개 세포로 96-웰 플레이트에 파종하였다. 이어서, 세포는 5일 동안 단계적 1:4 연속 희석 시리즈로 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질, 항체 또는 대조 단백질로 처리하였다. 세포 생존력은 제조사의 지시에 따라서 Dojindo Molecular Technologies사(일본 구마모토현 소재)로부터의 Cell Counting 키트-8을 이용해서 평가되었다. 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석되었고, 비처리 대조군에 대해서 성장 속도로서 제시된다.
도 4는 상이한 암세포주, 즉, (A) NCI-N87, 위; (B) MCF-7, 유방; (C) RT-112, 방광; 및 (D) T47D, 유방에 대해서 평균 상대 성장률 ± SEM(n = 3)을 나타내는 대표적인 그래프를 포함한다. 대조군 NRG-1 및 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질에 비해서, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질은 암세포 증식을 촉진시킴에 있어서 현저하게 낮은 활성도를 입증한다.
실시예 5 - 인간 심근세포에서에서의 PI3K/AKT 신호전달 경로의 활성화
Cellular Dynamics사(위스콘신주 매디슨 소재)로부터 얻어진 인간 심근세포는 0.1% 젤라틴-코팅된 96-웰 플레이트에 파종되었고, 4시간 동안 평판배양 배지(plating medium)(Cellular Dynamics)에서 회수되었다. 이어서, 세포는 실험에 사용되기 전에 96시간 동안 유지 배지(maintaining medium)(Cellular Dynamics)에서 배양하였다. 심근세포에서 HER2:HER4 신호전달 경로를 활성화시키는 본 발명의 재조합 융합 단백질의 능력을 조사하기 위하여, 세포는 먼저 혈청-무함유 배지에서 4시간 동안 기아시켰고, 이어서 15분 동안 단계적 1:4 연속 희석 시리즈로 재조합 융합 단백질 또는 대조 제제(NRG-1, GP120 mAb/NRG-1, 항-HER3 mAb 또는 GP120 mAb)로 처리하였다. 처리의 말기에, 세포를 용해시키고, 제조사의 지시에 따라서 Abcam의 포스포-AKT/총 AKT ELISA 키트(매사추세츠주 캠브리지 소재)를 사용해서 AKT 인산화에 대해서 분석하였다. 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석되었고, 비처리 대조군에 대해서 포스포-AKT 대 총 AKT의 비로서 제시된다.
웨스턴 블롯 분석에 대해서, 세포를 6-웰 플레이트에 파종하고, 16nM의 단일 농도에서 본 발명의 재조합 융합 단백질 또는 대조 제제로 처리하였다. 처리 말기에, 세포를, 프로테아제 저해제 및 포스파타제 저해제를 함유하는 RIPA 용해 완충제에 용해시켰다. SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯은 표준 프로토콜에 따라서 행하였다. 총 AKT 및 포스포-AKT는 각각 AKT 토끼 항체 및 p-AKT(S473) 토끼 항체(Cell Signaling사; 매사추세츠주 댄버스 소재)로 블로팅되었다.
도 5는 인간 심근세포에서 자극에 반응하는 AKT 인산화를 도시한다. 결과는 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질이 NRG-1과 견줄 만한 역가로 심근세포 내 HER2:HER4 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있는 것을 시사한다.
실시예 6: HER2:HER3 이량체화 및 HER2:HER4 이량체화의 유도
Eurofins DiscoverX사(캘리포니아주 프리몬트 소재)에 의해 개발된 PathHunter Dimerization Assay는 수용체-이량체 쌍의 두 소단위의 리간드 유도 이량체화를 검출한다. 검정 원리는 도 6A에 도시되어 있다. β-gal 효소는 2개의 단편인 ProLink(PK) 및 효소 수용체(EA)로 분리된다. 세포는 효소 공여체 PK에 융합된 표적 단백질 1 및 효소 수용체 EA에 융합된 표적 단백질 2를 공발현하도록 조작되었다. 하나의 표적 단백질에 대한 리간드의 결합은 다른 표적 단백질과 상호작용하도록 유도하고, 두 효소 단편의 상보성을 강제하고, 상대 형광 단위 또는 RFU로서 검출되는 화학발광 신호를 방출하도록 효소 반응을 일으킨다.
PathHunter U2OS ErbB2/ErbB4 이량체화 세포주 및 ErbB2/ErbB3 이량체화 세포주는 Eurofins DiscoverX사로부터 얻었다. 세포는 384-웰 플레이트에서 4,000개 세포/웰로 파종하였고, 37℃/5% CO2에서 하룻밤 인큐베이팅하였다. 시험 제제는 28.8nM에서 시작하여 단계적 1:4 연속 희석 시리즈로 제조되었고, 이어서 384-웰 플레이트 내 세포에 첨가하였다. 4시간의 인큐베이션 후에, 세포는 제조사의 지시에 따라서 수용체 이량체화에 대해서 검정되었다. 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석되었고, 평균 RFU ± SEM(n = 3)으로서 제시된다.
도 6B 및 도 6C에 도시된 바와 같이, 본 명세서에 개시된 재조합 융합 단백질은 NRG-1과 견줄 만한 역가를 갖는 HER2/HER4 이량체화를 유도할 수 있는 한편; HER2/HER3 이량체화를 유도하는 이의 능력은 훨씬 더 약하다. 이 연구에 대한 음성 대조군으로서, 아이소타입 대조 항체 GP120 mAb도 항-HER3 mAb도 수용체 이량체화를 유도하지 않았다.
첨부 도면을 참조하여 본 발명의 실시형태를 설명했지만, 본 발명은 정확한 실시형태로 제한되지 않고, 각종 변화와 변형이 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 벗어나는 일 없이 당업자에 의해 그 안에서 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예 7: 심장수축 심부전의 래트 모델에서의 재조합 융합 단백질의 생체내 효능
질환 모델에서 심장 기능을 재생하는 재조합 융합 단백질의 능력을 평가하기 위하여, 심근경색증 및 심장수축 심부전의 스프라그-둘리(Sprague Dawley) 래트 모델이 이용되었다. 질환 모델을 확립시키기 위하여, 6-0 실크 봉합사를 사용해서 수술적 절차로 좌심방이 아래쪽 3 내지 4㎜에 있는 좌전하행 관상동맥(left anterior descending coronary artery: LAD)을 결찰시켰다. 결찰 후 4주에, 박출률(EF)은 수술 전 기준선 EF에 대해서 심장 기능을 측정하기 위하여 M-모드 심장초음파검사(ECG) 도플러 초음파에 의해 기록되었다. EF의 최소 30% 감소의 역치가 후속의 연구에서의 포함을 위하여 사용되었다. 모의 대조 동물은 LAD 결찰 없이 동일한 수술을 겪었다.
질환 모델을 확립한 후에, 동물은 각각 11마리 래트로 이루어진 5개 군으로 나누었고, 추가로 10마리의 모의-수술 래트가 여섯 번째 군에 포함되었다. 이 연구는 각 군에 대해서 4주 또는 8주 총 주가 기간 동안 주당 2회 꼬리 정맥 주사를 받도록 설계되었다. 모의 수술군과 비히클군인 음성 대조군은 둘 다 식염수를 공급받았고, 3개의 군은 1, 3 또는 10 ㎎/㎏의 재조합 융합 단백질을 공급받았으며, 최종 군인 양성 대조군은 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질(10 ㎎/㎏)을 공급받았다
연구 동안 관찰된 체중감소로 인해, 3 ㎎/㎏ 및 10 ㎎/㎏을 공급받고 있는 재조합 융합 단백질 군에서 8회 주사의 전체 수순 전에 처리가 중단되었고, 이들 군은 각각 단지 6 및 3회 주사를 받았다. 모든 다른 군은 전체 8회 주사 세트를 공급받았다.
제1 처리 후 4주에, EF가 M-모드 ECG에 의해 재차 측정되었다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 기준선에 대해서 재조합 융합 단백질은 모든 3개 투여군에서 EF가 유의하게 증가되었다. 구체적으로, 14.7%(P<0.001), 26.9%(P<0.001) 및 36.6%(P < 0.001)의 증가가 각각 1, 3 및 10 ㎎/㎏ 군에 대해서 관찰되었다. GP120 mAb/NRG-1 양성 대조군은 정합된 시점에서 EF를 28.8%(P<0.001)만큼 증가시켰다. 식염수는 모의 대조군 또는 비히클 대조군에서 효과를 나타내지 않았다.
처리 후 28일에 ECG값의 수집 후, 마우스를 안락사시키고, 수술 부위 바로 옆의 심장 조직을 수집하고, 4% 폼알데하이드로 고정시키고, 파라핀에 포매시켰다. 심장조직의 5㎛ 두께의 파라핀 박편을 헤마토실린 및 에오신 염료로 염색하고, 병리조직학적 변화는 광학 현미경하에 관찰하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 모의 수술군에서, 심근세포는 정돈된 방식으로 배열되었고, 세포질 및 심근 섬유가 균등하게 염색되었다. 염증 세포 침윤은 간질성 공간(interstitial space)에서 관찰되지 않았고, 심근 괴사는 확인되지 않았다. 이와 대조적으로, 비히클 대조군에서, 심근경색증 변연대(marginal zone)는 심근 세포 사이에 확대된 간극을 나타내었고; 핵은 압축되어 부서졌으며, 심근 섬유 배열은 그의 정돈된 구조를 손실하였고, 간질성 부종(interstitial edema)이 발견되었다. 재조합 융합 단백질에 의한 처리는 괴사 세포의 유의한 저감, 심근 세포 간의 간질성 공간의 협소화, 및 정상 구조에 대한 심근 섬유 배열의 복구를 비롯하여, 심근경색증 영역에서 병리학적 변화를 부분적으로 완화시켰다.
실시예 8 : 재조합 융합 단백질은 NOD/SCID 마우스에서의 피하 FaDu 암종 이종이식 모델에서 종양 성장을 약화시켰다
종양 성장을 촉진시킴에 있어서 재조합 융합 단백질의 잠재적 위험을 평가하기 위하여, FaDu 암종 이종이식 모델에서의 생체내 연구를 수행하였다. NOD/SCID 마우스(Beijing AK Bio-Technology Co. Ltd.)는 기관 가이드라인에 따라서 CrownBio international R&D center(중국 베이징 소재)에서의 SPF 시설에서 유지하였다. 모든 실험은 AAALAC(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)의 요건 및 CrownBio IACUC 위원회의 승인에 따라서 수행되었다.
7 내지 10주령의 암컷 NOD/SCID 마우스에게는, 0.1㎖의 PBS에 현탁된 FaDu 종양 세포(3×106)로 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양이 대략 150㎣에 도달했을 때, 마우스가 무작위화되고 군당 8마리의 동물을 가진 6개 연구군으로 분류되었다. 시험 샘플은 총 6회 처리에 대해서 연속 3주 동안 주 2회 꼬리 정맥 주사에 의해 정맥내로 투여되었다. 종양 성장은 캘리퍼 측정에 의해 모니터링되었다. 연구는 처리 후 21일에 종결되었다.
상이한 처리에 대한 반응에서의 종양 성장은 도 10에 요약되어 있다. 10 ㎎/㎏에서의 항-HER3 mAb는 연구의 말기에 93.5%의 종양 성장 저해(TGI)를 갖는 유의한 항-종양 활성도를 보였다(비히클군 대비 p < 0.001). 재조합 융합 단백질은 또한 연구의 말기에 통계학적으로 유의한 TGI를 입증하였다: 1 ㎎/㎏ 투여량에서 19.2%(비히클군 대비 p=0.048) 및 10 ㎎/㎏ 투여량에서 56.2%(비히클군 대비 p<0.001). 대조 분자 GP120 mAb/NRG-1 융합 단백질은 고용량 또는 저용량에서 항-종양 활성도는 보이지 않았다. 연구 동안 동물 사망은 일어나지 않았다. 모든 시험 제제는 종양-보유 마우스에 의해 내성이 양호하였다. 임의의 실험군에서 관찰된 유의한 체중감소는 없었다(도 11). 이들 데이터는 생체내 활성 종양 성장 조건하에, 재조합 융합 단백질이 용량-의존적 방식으로 종양 성장 저해를 드러내는 것을 나타내고, 생체내에서 종양 성장을 증대시키거나 또는 가속시키는 재조합 융합 단백질의 위험이 네이티브 NRG-1 단백질보다 더 낮은 것을 시사한다.
실시예 9:
재조합 융합 단백질이 투여된 시노몰구스 원숭이에서 관찰된 유의한 위장 독성이 없음
위약 또는 시마글레르민(cimaglermin)(전장 재조합 NRG-1β3)의 단일-용량 투여를 받은 대상체에서의 1상 임상 연구(NCT01258387)에서, 구역질 및 설사가 두 번째 및 네 번째 가장 통상적인 치료로 생긴 부작용이었고, 이는 각각 합계로 고용량 코호트의 40% 및 27%에서 발생한 것이 앞서 보고되었다(Lenihan et al. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2016;1(7):576-86). 유사하게, 재조합 NRG-1 펩타이드 단편(뉴카딘(neucardin))의 2상 연구에서, 구역질은 가장 통상적으로 관찰된 처리-관련 부작용이었고, 이는 연구 대상체의 20%에서 보였다(Jabbour et al. European Journal of Heart Failure (2011) 13: 83-92). 마지막으로, 뉴카딘의 두 번째 2상 연구(ChiCTR-TRC-00000414)에서, 간행된 결과는 48.4%의 관찰된 부작용이 이 연구에서 가장 빈번하게 관찰된 유형의 부작용인 사실상 위장이었고, 용량-수준으로 상관관계가 있었던 것을 나타낸다(Gao et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1907-14).
시노몰구스 마카크(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 재조합 융합 단백질의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 두 연구가 수행되었다: 단일-용량 비-GLP(good laboratory practice) 연구 및 반복-투여 GLP 연구. 위장 독성은 접근하여 모니터링하였다. 단일-용량 연구에서, 재조합 융합 단백질의 안전성 및 내약성은 비히클 대조군에 비해서 10, 30 및 60 ㎎/㎏의 투여량 수준에서 평가되었고, 한 마리의 수컷과 한 마리의 암컷 동물이 각 코호트에 포함되었다. 이 단일-용량 연구에서, 2주의 치료 후 평가 기간 전체를 통해서 체중 또는 정량적 식품 평가에 대한 시험 제제-관련 효과가 없었고 구토 또는 설사의 관찰이 없었다. 반복-투여 GLP 연구에서, 재조합 융합 단백질의 안전성 및 내약성은 비히클 대조군에 비해서 3, 10 및 30 ㎎/㎏의 투여량 수준에서 연속 4주마다 투여 후 평가되었고, 세마리의 수컷과 세마리의 암컷물이 주된 28-주 연구 기간 동안 각 코호트에 포함되었고, 30 ㎎/㎏의 추가의 2마리의 수컷과 2마리의 수컷 및 비히클 대조군 코호트가 후속의 28-일 회복 기간 후에 평가되었다. 이 반복-용량 연구에서 관찰된 식품 소비에 대한 시험 제제-관련 효과는 없었다. 이 반복-용량 연구에서 관찰된 시험 제제-관련 구토가 있었던 한편, 구토의 임상 관찰은 단지 주입 반응과 연관되었고, 10 ㎎/㎏ 코호트에서 1마리의 동물(17%) 그리고 30 ㎎/㎏ 코호트에서 2마리의 동물(20%)에서 단지 관찰되었는데, 이는 사실상 일시적이었다. 설사는, 비히클 대조군 코호트 및 30 ㎎/㎏ 재조합 융합 단백질 코호트에서, 각각 단지 1마리(10%) 및 3마리(30%) 동물에서 관찰되었고, 이런 유형의 절차에 대해서 정상적이고 재조합 융합 단백질과 무관한 것으로 간주되었다. 마지막으로, 이 반복-용량 연구에서, 평균 체중은 단지 10 ㎎/㎏ 및 30 ㎎/㎏ 투여량 수준에서만, 그리고 10 ㎎/㎏ 코호트에서 네 번째 투약 후에 그리고 30 ㎎/㎏ 코호트에서 세 번째 및 네 번째 투약 후에만 기준선에 대해서 10% 초과로 저감되었다. 요약하면, 재조합 융합 단백질에 의한 치료는 급성 주입 반응 동안 이외에 식품 섭취, 구토, 또는 설사와 관련된 임의의 임상적으로 유의한 발견을 초래하지 않았고, 위장 발견은 어느 한 연구에서 이상 사례 수준이 없는 결정에 영향이 없었다. 이들 결과는 재조합 융합 단백질의 설계가 위장관에 대한 NRG-1 재조합 단백질의 부작용을 완화시키는 것을 나타낸다.
상이한 시점에서 60 ㎎/㎏의 재조합 융합 단백질의 단일-용량 투여 후 시노몰구스 원숭이로부터 혈액 샘플(대략 1㎖)을 수집하고, 혈청을 추출하여 시험 때까지 -80℃에서 저장하였다. 혈청 샘플 내 재조합 융합 단백질의 농도는 표준 절차에 따라서 캡처 ELISA에 의해 검정되었다. 간단히 설명하면, 96-웰 플레이트를 재조합 인간 HER3 단백질(R&D System)로 코팅하고, BSA로 차단하고, 시험 샘플과 인큐베이션하였다. 다회 세척 후에, 플레이트를 HRP-접합된 항-인간 IgG Fc 항체와 인큐베이션하고, 이어서 TMB 기질로 검출하였다. 도 12는 재조합 융합 단백질의 약동학적 프로파일이 IgG 항체와 유사한 것을 나타낸다.
실시예 10: Fc 수용체 결합에 대한 반응속도 상수의 요약
재조합 항-HER3 mAb/NRG-1 융합 단백질과 Fc 수용체 간의 결합 친화도는 표지-없는 SPR 수법을 이용해서 측정되었다. FcγRI(Abcam), FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa(158F), FcγRIIIa(158V) 및 C1q(Sino Biological)를 비롯한 총 6가지 Fc 수용체(각각 His-태그와 융합됨)는, 재조합 융합 단백질, 각각 Fc 돌연변이 및 항-HER3 항체 없는 재조합 융합 단백질에 대해서 분석되었다. 모든 Fc 수용체 및 시험 샘플은 친화도 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 모든 실험은 가동 완충제로서 HBS-EP+10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% v/v Surfactant P20를 이용해서 Biacore 8K 시스템(GE Healthcare) 상에서 수행되었다. 구체적으로, 항-His 항체는 아민 커플링 방법에 의해 CM5 센서 칩의 활성 및 참조 플로 셀(flow cell) 둘 다에서 커플링되었다. 정제된 His-태그화된 Fc 수용체는 고정화된 항-His 항체에의 결합을 통해서 각 개별적인 채널의 활성 플로 셀 상에 캡처되었다. 각 Fc 수용체에 대한 캡처 수준은 80 내지 120RU 사이에 유지되었다. 반응속도 분석에 대해서, 재조합 융합 단백질 및 모든 다른 샘플이 0.3nM 내지 30nM의 범위인 총 6가지 농도로 연속 희석되었고, 연속 희석은 각 채널에서 두 플로 셀을 통해서 서열에 주사되었다. 다수의 분석물은 다수의 채널에 비해서 샘플을 동시에 주사함으로써 동일한 가동에서 완결되었다.
얻어진 센서그램은 Biacore 8K Evaluation 소프트웨어를 사용해서 정확한 반응속도 상수에 2-단계 결합 모델과 적합화되었다. 모든 분석물의 평형 해리율(KD)은 이하의 표 1에 요약되어 있다. FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIIb에 대한 재조합 융합 단백질 결합의 속도론적으로 유도된 KD값은 Fc 돌연변이 및 항-HER3 항체 없이 재조합 융합 단백질의 것보다 10-배 초과로 더 높았는데, 이는 재조합 융합 단백질의 Fc 영역 내에서 특정 돌연변이의 결과로서 훨씬 더 낮은 친화도를 나타낸다. 각각 FcγRIIIa(158F) 및 FcγRIIIa(158V)에 의하면, Fc 돌연변이는 재조합 융합 단백질에 대해서 결합 친화도의 2 내지 3-배 저감을 초래하였다. C1q에 대한 결합은 너무 약해서 모든 샘플에 대해서 검출되지 않았다.
재조합 융합 단백질이 Fc 효과기 기능을 제한한 것을 확인하기 위하여, 항체-의존적 세포독성(ADCC)은 Promega사(위스콘신주 매디슨 소재)로부터의 ADCC Reporter Bioassay를 사용해서 조사하였다. 이 검정법은 조작된 주르캇(Jurkat) 세포주를 효과기 세포로서 사용하여, FcγRIIIa(V158) 수용체 및 파이어플라이 루시페라제의 발현을 구동하는 NFAT 반응 요소를 안정적으로 발현하였다. 이 검정법을 위한 양성 대조군으로서의 리툭시맙은, CD20-양성 Raji 세포에 대해서 강한 ADCC 활성도를 나타낸 반면; 재조합 융합 단백질은 HER3-양성 표적 세포(MCF7 또는 BT474)에 대해서 검출 가능한 ADCC를 갖지 않았다(데이터 제시 생략).
SEQUENCE LISTING
<110> Salubris Biotherapeutics, Inc.
Genekey Biotech (Chengdu) Co., Ltd.
<120> HUMAN NEUREGULIN-1 (NRG-1) RECOMBINANT FUSION PROTEIN
COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
<130> WO/2019/200033
<140> PCT/US2019/026889
<141> 2019-04-11
<150> US 62/656,246
<151> 2018-04-11
<160> 18
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 331
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Ala Asn Asp Ala Leu Gln Val Leu Gly Leu Leu Phe Ser Leu
1 5 10 15
Ala Arg Gly Ser Glu Val Gly Asn Ser Gln Ala Val Cys Pro Gly Thr
20 25 30
Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln Tyr Gln Thr
35 40 45
Leu Tyr Lys Leu Tyr Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu
50 55 60
Ile Val Leu Thr Gly His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile
65 70 75 80
Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr
85 90 95
Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Val Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp
100 105 110
Gly Lys Phe Ala Ile Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser
115 120 125
His Ala Leu Arg Gln Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser
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Gly Gly Val Tyr Ile Glu Lys Asn Asp Lys Leu Cys His Met Asp Thr
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Ile Asp Trp Arg Asp Ile Val Arg Asp Arg Asp Ala Glu Ile Val Val
165 170 175
Lys Asp Asn Gly Arg Ser Cys Pro Pro Cys His Glu Val Cys Lys Gly
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Arg Cys Trp Gly Pro Gly Ser Glu Asp Cys Gln Thr Leu Thr Lys Thr
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Ile Cys Ala Pro Gln Cys Asn Gly His Cys Phe Gly Pro Asn Pro Asn
210 215 220
Gln Cys Cys His Asp Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly Pro Gln Asp
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Thr Asp Cys Phe Ala Cys Arg His Phe Asn Asp Ser Gly Ala Cys Val
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Pro Arg Cys Pro Gln Pro Leu Val Tyr Asn Lys Leu Thr Phe Gln Leu
260 265 270
Glu Pro Asn Pro His Thr Lys Tyr Gln Tyr Gly Gly Val Cys Val Ala
275 280 285
Ser Cys Pro His Asn Phe Val Val Asp Gln Thr Ser Cys Val Arg Ala
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Cys Pro Pro Asp Lys Met Glu Val Asp Lys Asn Gly Leu Lys Met Cys
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Glu Pro Cys Gly Gly Leu Cys Pro Lys Ala Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
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Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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atctcttccc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactatt gccagcagta ttactctacc 360
cctaggacat tcggccaggg caccaaggtg gagatcaagc ggacagtggc cgctccatcc 420
gtgttcatct ttccaccctc cgacgagcag ctgaagtccg gaaccgctag cgtggtgtgc 480
ctgctgaaca acttctaccc aagagaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga taacgctctg 540
cagagcggca attctcagga gtccgtgacc gagcaggaca gcaaggattc tacatattcc 600
ctgagctcta ccctgacact gtccaaggcc gattacgaga agcacaaggt gtatgcttgc 660
gaggtgaccc atcagggcct gtccagcccc gtgacaaaga gcttcaaccg cggcgagtgt 720
taa 723
<210> 9
<211> 537
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Ile Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe
35 40 45
Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser His Leu Val
465 470 475 480
Lys Cys Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys
485 490 495
Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro Ser Arg Tyr Leu Cys Lys Cys
500 505 510
Pro Asn Glu Phe Thr Gly Asp Arg Cys Gln Asn Tyr Val Met Ala Ser
515 520 525
Phe Tyr Lys Ala Glu Glu Leu Tyr Gln
530 535
<210> 10
<211> 537
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Ile Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys
20 25 30
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe
35 40 45
Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro
65 70 75 80
Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln
85 90 95
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
245 250 255
Pro Ala Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
260 265 270
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
275 280 285
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
290 295 300
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
305 310 315 320
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
325 330 335
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
340 345 350
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
355 360 365
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
370 375 380
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
385 390 395 400
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
405 410 415
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
420 425 430
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
435 440 445
Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser His Leu Val
465 470 475 480
Lys Cys Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys
485 490 495
Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro Ser Arg Tyr Leu Cys Lys Cys
500 505 510
Pro Asn Glu Phe Thr Gly Asp Arg Cys Gln Asn Tyr Val Met Ala Ser
515 520 525
Phe Tyr Lys Ala Glu Glu Leu Tyr Gln
530 535
<210> 11
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Ile Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 12
<211> 240
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
50 55 60
Asn Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
180 185 190
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
195 200 205
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
210 215 220
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235 240
<210> 13
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly
20
<210> 14
<211> 518
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain component of the recombinant fusion protein
<400> 14
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ala Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Ala His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
435 440 445
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser His Leu Val Lys Cys Ala
450 455 460
Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys Phe Met Val
465 470 475 480
Lys Asp Leu Ser Asn Pro Ser Arg Tyr Leu Cys Lys Cys Pro Asn Glu
485 490 495
Phe Thr Gly Asp Arg Cys Gln Asn Tyr Val Met Ala Ser Phe Tyr Lys
500 505 510
Ala Glu Glu Leu Tyr Gln
515
<210> 15
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
His Ala Arg Lys Cys Asn Glu Thr Ala Lys Ser Tyr Cys Val Asn Gly
1 5 10 15
Gly Val Cys Tyr Tyr Ile Glu Gly Ile Asn Gln Leu Ser Cys Lys Cys
20 25 30
Pro Asn Gly Phe Phe Gly Gln Arg Cys Leu
35 40
<210> 16
<211> 44
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
His Phe Lys Pro Cys Arg Asp Lys Asp Leu Ala Tyr Cys Leu Asn Asp
1 5 10 15
Gly Glu Cys Phe Val Ile Glu Thr Leu Thr Gly Ser His Lys His Cys
20 25 30
Arg Cys Lys Glu Gly Tyr Gln Gly Val Arg Cys Asp
35 40
<210> 17
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
His Glu Glu Pro Cys Gly Pro Ser His Lys Ser Phe Cys Leu Asn Gly
1 5 10 15
Gly Leu Cys Tyr Val Ile Pro Thr Ile Pro Ser Pro Phe Cys Arg Cys
20 25 30
Val Glu Asn Tyr Thr Gly Ala Arg Cys Glu
35 40
<210> 18
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> EGF like domain consensus sequence
<400> 18
Ala Glu Lys Glu Lys Thr Phe Cys Val Asn Gly Glu Cys Phe Met Val
1 5 10 15
Lys Asp Leu Ser Asn Pro
20
Claims (53)
- 재조합 융합 단백질(recombinant fusion protein)로서, 단클론성 항체(mAb) 골격(backbone)에 융합된 심장보호 단백질인 뉴레귤린-1(neuregulin-1: NRG-1)의 단편을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 NRG-1 단편은 활성 단편을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제2항에 있어서, 상기 NRG-1의 활성 단백질 단편은 상기 NRG-1의 활성 도메인을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mAb는 ErbB3(HER3)에 대해서 단일특이적인, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRG-1 단편은 ERBB3/4 결합 도메인을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRG-1 단편은 ErbB4(HER4)에 결합되어 ErbB4(HER4)를 통해서 신호전달을 유도하는, 재조합 융합 단백질.
- 제6항에 있어서, 상기 mAb는 ErbB3(HER3)을 통해서 NRG-1 신호전달을 저해하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRG-1 단편은 NRG-1 β2a 아이소폼(isoform)을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRG-1 단편은 링커를 이용해서 상기 단편의 N-말단 아미노산을 통해서 상기 항체의 중쇄의 C-말단에 융합되는, 재조합 융합 단백질.
- 제9항에 있어서, 상기 링커는 서열번호 5에 제시된 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser 링커의 적어도 하나의 카피(copy)를 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제9항에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 상기 C-말단은 상기 항체의 Fc 도메인을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단클론성 항체는 글리코실화된, 재조합 융합 단백질.
- 제12항에 있어서, 상기 글리코실화는 N-글리코실화인, 재조합 융합 단백질.
- 제12항에 있어서, 상기 글리코실화는 O-글리코실화인, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NRG-1 단편은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mAb는 서열번호 2의 아미노산 서열로 표시되는 중쇄를 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mAb는 서열번호 3의 아미노산 서열로 표시되는 경쇄를 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제16항에 있어서, 상기 성숙 mAb는 서열번호 2의 아미노산 234, 239 및 434 중 적어도 하나에 치환 돌연변이를 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제18항에 있어서, 상기 적어도 하나의 치환 돌연변이는 L234F 돌연변이, S239A 돌연변이, N434A 돌연변이, 또는 이들의 조합을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 서열번호 3 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 재조합 NRG-1에 대해서 종양 또는 암세포의 증식을 약화시키는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 심근세포 증식, 분화 및 생존을 촉진시키는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 심장 조직의 증식, 분화 및 생존을 촉진시키는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 중추신경계(central nervous system: CNS) 세포의 증식, 분화 및 생존을 촉진시키는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 항체-의존적 세포독성(antibody-dependent cell cytotoxicity: ADCC)을 유도하는 저감된 능력을 갖는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 융합 단백질은 재조합 NRG-1의 신호 유도 잠재성에 대해서 HER2/3 신호전달에 비해 HER2/4 신호전달을 촉진시키는, 재조합 융합 단백질.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질을 암호화하는, 재조합 핵산 분자.
- 제27항의 핵산 분자를 포함하는, 재조합 벡터.
- 제28항의 재조합 벡터를 포함하는, 재조합 세포.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물.
- 심혈관 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 치료는 상기 대상체에서 상기 심혈관 질환 또는 병태의 징후 또는 증상을 완화시키는, 방법.
- 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태의 발병을 예방, 저해, 억제 또는 지연시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- CNS-관련 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 치료는 대상체에서 상기 CNS-관련 질환 또는 병태의 징후 또는 증상을 완화시키는, 방법.
- 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태의 발병을 예방, 저해, 억제 또는 지연시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심혈관 질환 또는 병태는 만성 심부전(Chronic heart failure)/울혈성 심부전(Congestive heart failure)(CHF), 급성 심부전(Acute heart failure)/심근경색증(Myocardial infarction: MI), 좌심실 수축기능이상(left ventricular systolic dysfunction), MI와 연관된 재관류 손상, 화학요법-유도 심장독성(성인 또는 소아), 방사선-유도 심장독성, 소아 선천성 심장 질환에서의 수술적 개입에의 부가(adjunct to surgical intervention)인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 화학요법-유도 심장독성은 화학요법으로서 사용되는 안트라사이클린, 알킬화제, 미세소관 억제제(antimicrotubule agent) 및 대사길항제(antimetabolites agent)를 공급받는 대상체에서 기인되는, 방법.
- 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 암 요법을 공급받는 대상체의 결과로서의 심장독성인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 암 요법은 HER-2 표적화 요법인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 HER-2 표적화 요법은 트라스투주맙(trastuzumab), 아도-트라스투주맙(ado-trastuzumab), 엠탄신(emtansine), 라파티닙(lapatinib), 네라티닙(neratinib) 및 퍼투주맙(pertuzumab), 임의의 항-HER2 항체, 임의의 항-HER2 제제(anti-HER2 agent) 또는 이들의 조합의 사용을 포함하는, 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CNS-관련 질환 또는 병태는 근위축성 축삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 벨 마비(Bell's Palsy), 뇌전증 및 발작(epilepsy and seizures), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 다발성 경화증 또는 이들의 조합인, 방법.
- 심혈관 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 용도는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 상기 재조합 융합 단백질 또는 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 용도.
- 대상체에서 심혈관 질환 또는 병태의 개시를 예방, 억제, 저해 또는 지연시키기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 용도는 상기 대상체에게 유효량의 상기 재조합 융합 단백질 또는 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 용도.
- CNS-관련 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 용도는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 상기 재조합 융합 단백질 또는 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 용도.
- 대상체에서 CNS-관련 질환 또는 병태의 개시를 예방, 억제, 저해 또는 지연시키기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 융합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물의 용도로서, 상기 용도는 상기 대상체에게 유효량의 상기 재조합 융합 단백질 또는 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 용도.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 심혈관 질환 또는 병태는 만성 심부전/울혈성 심부전(CHF), 급성 심부전/심근경색증(MI), 좌심실 수축기능이상, MI와 연관된 재관류 손상, 화학요법-유도 심장독성(성인 또는 소아), 방사선-유도 심장독성, 소아 선천성 심장 질환에서의 수술적 개입에의 부가인, 용도.
- 제47항에 있어서, 상기 화학요법-유도 심장독성은 화학요법으로서 사용되는 안트라사이클린, 알킬화제, 미세소관 억제제 및 대사길항제를 공급받는 대상체에서 기인되는, 용도.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 심혈관 병태는 암 요법을 공급받는 대상체의 결과로서의 심장독성인, 용도.
- 제49항에 있어서, 상기 암 요법은 HER-2 표적화 요법인, 용도.
- 제50항에 있어서, 상기 HER-2 표적화 요법은 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙, 엠탄신, 라파티닙, 네라티닙, 및 퍼투주맙, 임의의 항-HER2 항체, 임의의 항-HER2 제제 또는 이들의 조합의 사용을 포함하는, 용도.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 CNS-관련 질환 또는 병태는 근위축성 축삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 벨 마비, 뇌전증 및 발작, 길랭-바레 증후군, 뇌졸중, 다발성 경화증 또는 이들의 조합인, 용도.
- 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 재조합 단백질 또는 제30항의 약제학적 조성물을 포함하는, 키트.
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