KR20210019434A

KR20210019434A - 염증성 소화 기관 질환용 조성물

Info

Publication number: KR20210019434A
Application number: KR1020207035171A
Authority: KR
Inventors: 토모히사 다카기; 유지 나이토; 가츠라 미우라; 시게키 사카우에
Original assignee: 스미토모 세이카 가부시키가이샤; 교토후고리츠다이가쿠호진
Priority date: 2018-06-08
Filing date: 2019-05-16
Publication date: 2021-02-22
Also published as: WO2019235165A1; CN112236150A; JPWO2019235165A1; US11576929B2; US20210161951A1; EP3804733A4; EP3804733A1; JP7396597B2

Abstract

CO를 이용하여 염증성 소화 기관 질환을 치료할 수 있는 보다 효율적인 방법이 제공된다. 보다 구체적으로는, 일산화탄소(CO) 및 용매를 함유하고, CO를 800μM 이상 함유하는 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 조성물이 제공된다.

Description

염증성 소화 기관 질환용 조성물

본 발명은, 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 조성물 등에 관한 것이다.

일산화탄소(CO)가 체내에서 화학 매개체로서 작용하는 것이 서서히 명백해지고 있다. 예를 들면, 직접적으로 CO(가스)를 쥐에 흡입시킴으로써 대장염이 억제되거나, 또는 CO용액을 경항문 투여함으로써 장염 모델 쥐의 궤양 형성이 억제되었다는 보고가 있다.

특허문헌 1: 일본국 특개2008-179569호 공보

비특허문헌 1: Takagi, et. al., Med Gas Res. 2012 Sep 3;2(1):23

그러나 상기와 같은 CO를 이용하여 지금까지 얻어진 염증성의 소화 기관 질환의 치료 효과는 아직 충분한 것이라고는 할 수 없다.

본 발명은, CO를 이용하여 염증성 소화 기관 질환을 치료할 수 있는 보다 효율적인 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 이용하는 CO 농도가 특정 농도를 넘으면, CO에 기초하는 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 효과가 현격히 향상되는 것을 발견하고, 더욱 개량을 거듭하여 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

본 발명은, 예를 들면, 이하의 항에 기재된 주제를 포함한다.

항 1. 일산화탄소 및 용매를 함유하고, CO를 800μM 이상 함유하는 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 조성물.

항 2. 소화 기관이 위, 십이지장, 소장, 또는 대장인 항 1에 기재된 조성물.

항 3. 경구 조성물 또는 경항문 조성물인 항 1 또는 2에 기재된 조성물.

항 4. 용매가 물인 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 5. 용매가 미리스트산이소프로필인 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 6. 증점제를 더 함유하는 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 7. 염증성 소화 기관 질환이 염증성 장질환인 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 8. 염증성 장질환이 궤양성 대장 질환인 항 7에 기재된 조성물.

항 9. 일산화탄소 농도가 1000μM 이상인 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 10. 관장 조성물(예를 들면, 관장 액제 또는 관장 폼제제)인 항 1 내지 9 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 11. 단회(單回) 투여에서 이용되는 항 1 내지 10 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 A-1. 일산화탄소 및 용매를 함유하고, CO를 800μM 이상 함유하는 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 염증성 소화 기관 질환의 예방 및/또는 치료 방법.

항 A-2. 소화 기관이 위, 십이지장, 소장, 또는 대장인 항 A-1에 기재된 방법.

항 A-3. 투여가 경구 투여 또는 경항문 투여(바람직하게는 관장 투여)인 항 A-1 또는 A-2에 기재된 방법.

항 A-4. 용매가 물인 항 A-1 내지 A-3 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 A-5. 용매가 미리스트산이소프로필인 항 A-1 내지 A-3 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 A-6. 상기 조성물이 증점제를 더 함유하는 항 A-1 내지 A-5 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 A-7. 염증성 소화 기관 질환이 염증성 장질환인 항 A-1 내지 A-6 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 A-8. 염증성 장질환이 궤양성 대장 질환인 항 A-7에 기재된 방법.

항 A-9. 상기 조성물에 포함되는 일산화탄소의 농도가 1000μM 이상인 항 A-1 내지 A-8 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 A-10. 상기 조성물이 관장 액제 또는 관장 폼제제인 항 A-1 내지 A-9 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 A-11. 투여가 단회인 항 A-1 내지 A-10 중 어느 한 항에 기재된 방법.

항 B-1. 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료에서의 사용을 위한 일산화탄소 및 용매를 함유하고, CO를 800μM 이상 함유하는 조성물.

항 B-2. 소화 기관이 위, 십이지장, 소장, 또는 대장인 항 B-1에 기재된 조성물.

항 B-3. 경구 조성물 또는 경항문 조성물인 항 B-1 또는 B-2에 기재된 조성물.

항 B-4. 용매가 물인 항 B-1 내지 B-3 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 B-5. 용매가 미리스트산이소프로필인 항 B-1 내지 B-3 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 B-6. 증점제를 더 함유하는 항 B-1 내지 B-5 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 B-7. 염증성 소화 기관 질환이 염증성 장질환인 항 B-1 내지 B-6 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 B-8. 염증성 장질환이 궤양성 대장 질환인 항 B-7에 기재된 조성물.

항 B-9. 함유되는 일산화탄소 농도가 1000μM 이상인 항 B-1 내지 B-8 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 B-10. 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료에서의 사용이 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료에서의 관장 사용인 항 B-1 내지 B-9 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 B-11. 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료가 단회 투여에 의한 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료인 항 B-1 내지 B-10 중 어느 한 항에 기재된 조성물.

항 C-1. 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 일산화탄소 및 용매를 함유하고, CO를 800μM 이상 함유하는 조성물의 사용.

항 C-2. 소화 기관이 십이지장, 소장, 또는 대장인 항 C-1에 기재된 사용.

항 C-3. 경구 조성물 또는 경항문 조성물인 항 C-1 또는 C-2에 기재된 사용.

항 C-4. 용매가 물인 항 C-1 내지 C-3 중 어느 한 항에 기재된 사용.

항 C-5. 용매가 미리스트산이소프로필인 항 C-1 내지 C-3 중 어느 한 항에 기재된 사용.

항 C-6. 상기 조성물이 증점제를 더 함유하는 항 C-1 내지 C-5 중 어느 한 항에 기재된 사용.

항 C-7. 염증성 소화 기관 질환이 염증성 장질환인 항 C-1 내지 C-6 중 어느 한 항에 기재된 사용.

항 C-8. 염증성 장질환이 궤양성 대장 질환인 항 C-7에 기재된 사용.

항 C-9. 상기 조성물에 포함되는 일산화탄소의 농도가 1000μM 이상인 항 C-1 내지 C-8 중 어느 한 항에 기재된 사용.

항 C-10. 상기 의약이 관장 의약(예를 들면, 관장 액제 또는 관장 폼제제)인 항 C-1 내지 C-9 중 어느 한 항에 기재된 사용.

항 C-11. 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료가 단회 투여에 의한 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료인 항 C-1 내지 C-10 중 어느 한 항에 기재된 사용.

본 발명에 포함되는 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 조성물에 따르면, 종래에 비해 현격히 높은 예방 및/또는 치료 효과가 얻어진다. 이에 따라, 투여 횟수를 저감할 수 있다는 효과도 얻어진다. 특히, 예를 들면, 대장염 등, 관장에 의해 예방 및/또는 치료 조성물의 투여가 실시되는 질환의 경우, 관장 투여가 환자에게 큰 부담을 주는 투여 방법이기 때문에 투여 횟수를 저감할 수 있는 것은 큰 이익이다.

도 1은 CO 함유 조성물(용매: 물)을 궤양성 대장염 모델 쥐에 관장 투여(2회)했을 때의 궤양 면적을 도시한다. 가로축이 CO 농도를, 세로축이 궤양 면적(㎟)을 도시한다.
도 2는 CO 함유 조성물(용매: 물)을 궤양성 대장염 모델 쥐에 관장 투여(1회)했을 때의 궤양 면적을 도시한다. 가로축이 CO 농도를, 세로축이 궤양 면적(㎟)을 도시한다.
도 3은 CO 함유 조성물(용매: 미리스트산이소프로필)을 궤양성 대장염 모델 쥐에 관장 투여(1회)했을 때의 궤양 면적을 도시한다. 가로축이 CO 농도를, 세로축이 궤양 면적(㎟)을 도시한다.
도 4는 CO 함유 조성물(용매: 물, 또는 카르보머를 포함하는 물)을 궤양성 대장염 모델 쥐에 관장 투여(1회)했을 때의 궤양 면적을 도시한다. 가로축에 조성물 조성을, 세로축에 궤양 면적(㎟)을 도시한다. 또한, CO 함유 조성물의 CO 농도는 1500μM이다.

이하, 본 발명의 각 실시 형태에 대하여 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 포함되는 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 조성물은, 일산화탄소(CO) 및 용매를 함유한다. 또한, 해당 조성물을 본 발명의 조성물이라 하는 일이 있다.

용매는, CO를 유지(바람직하게는 용해)할 수 있는 것이면, 특별히 제한되지는 않고, 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합액을 들 수 있다. 상기 혼합액은, 균일해도, 불균일해도 사용 가능하고, 선택되는 용매의 조합은 특별히 제한되지 않는다. 유기 용매로서는, 지방족 포화 탄화수소류, 지방산류, 식물유류, 카르복시산에스테르류, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 글리콜류, 지방산에스테르류 등이 예시된다. 지방산에스테르류는, 탄소수 12~18의 지방산과 탄소수 1~20의 알킬알코올의 에스테르를 들 수 있다. 바람직하게는 경제성이나 안전성 등의 관점에서, 알킬알코올의 탄소수는 1~6이다. 해당 지방산으로서는, 포화 지방산 또는 불포화 지방산(바람직하게는 불포화 결합수가 1, 2, 또는 3)을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레인산 등을 들 수 있다. 또한, 해당 알킬알코올로서는, 직쇄 또는 분기쇄상 알킬알코올을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, n-펜탄올, 이소펜탄올, n-헥산올, 이소헥산올 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 지방산에스테르류로서는, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필 등을 들 수 있다. 지방산에스테르류 이외의 유기 용매로서는, 구체적으로 예를 들면, 아디프산디이소프로필, 아세톤, 안식향산벤질, 이소프로판올, 회향유, 아몬드유, 에탄올, 에틸렌글리콜, 2-에틸-1, 3-헥산디올, 디에틸에테르, 옥틸도데칸올, 올리브유, 올레인산, 글리세린지방산에스테르, 크로타미톤, 게라니올 변성 알코올, 합성 스쿠알렌, 참기름, 밀 배아유, 아세트산에틸, 아세트산노르말부틸, 홍화유, 홍화유 지방산, 살리실산에틸렌글리콜, 디이소프로판올아민, 디에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노부틸에테르, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 시클로헥사논, 차조기유, 디프로필렌글리콜, 디메틸폴리실록산, 스쿠알렌, 세바신산디에틸, 소르비탄산지방산에스테르, 대두유, 대두레시틴, 탄산프로필렌, 중쇄 지방산트리글리세리드, 동백유, 옥수수유, 도데실벤젠, 트리아세틴, 트리올레인산소르비탄, 트리카프르산글리세릴, 트리클로로에탄, 농글리세린, 박하유, 옥타아세틸수크로오스 변성 알코올, 피마자유, 1, 3-부틸렌글리콜, 프로피온산, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 벤질알코올, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 메탄올, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤, 면실유, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르, 모노올레인산폴리에틸렌글리콜, 모노라우르산소르비탄, 야자유, 폴리옥시에틸렌라우릴알코올에테르, 낙화생유, 유동 파라핀 등을 들 수 있다.

본 발명의 조성물은, 바람직하게는 액체 조성물이다.

본 발명의 조성물은, CO를 800μM 이상 함유한다. 또한, CO 농도는, 예를 들면, 850μM 이상, 900μM 이상, 950μM 이상, 1000μM 이상, 1050μM 이상, 1100μM 이상, 1150μM 이상, 1200μM 이상, 1250μM 이상, 1300μM 이상, 1350μM 이상, 1400μM 이상, 1450μM 이상, 또는 1500μM 이상이어도 좋다. CO 농도는, 효과의 관점에서, 특히 1000μM 이상인 것이 바람직하다. 또한, CO 농도의 상한은 특별히 제한되지 않고, 용매에 포화할 때까지 함유시켜서 이용할 수 있고, 예를 들면, 10000μM 이하, 9500μM 이하, 또는 90μM 이하이다.

또한, 상기와 같은 고농도 CO를 함유하는 조성물을 얻기 위해서는, 상압 하에서 용매에 CO를 접촉시키거나, 또는 불어 넣는 등만으로는 통상 불충분하고, 이와 같은 고농도 CO 함유 조성물을 조제하기 위해서는, CO를 포집한 밀폐 용기에 있어서, 가스타이트 실린지 등을 이용하여 예를 들면, 2기압(또는, 그 이상의 기압)으로 되도록 CO를 치환하는 등으로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은, 염증성 소화 기관 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 바람직하게 이용된다. 해당 소화 기관으로서는, 예를 들면, 위 또는 장을 바람직하게 들 수 있다. 해당 장은, 소장, 대장, 십이지장 등을 포함한다. 염증성 소화 기관 질환 중에서도 본 발명의 조성물은 특히 염증성 대장 질환에 적용하는 데 바람직하다. 염증성 대장 질환은 통상, 협의로는, 지속성 염증성 장질환인 궤양성 대장염(ulcerative colitis, UC)과 크론병(Crohn disease, CD)을 의미하지만, 광의로는, 병원 미생물, 약물, 혈행 장애, 방사선, 또는 화학적 및/또는 물리적 요인 등에 의한 질환을 포함시키는 개념으로서 이해되고 있다. 본 명세서에서의 염증성 대장 질환은, 특별히 언급되지 않는 한, 해당 광의 개념을 말한다. 또한, 염증성 대장 질환 중에서도 궤양성 대장염에 대하여, 본 발명의 조성물을 특히 바람직하게 이용할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은, 사람은 물론, 사람이 아닌 포유 동물에도 적용할 수 있다. 해당 사람이 아닌 포유 동물로서는, 예를 들면, 생쥐, 쥐, 고양이, 개, 원숭이, 소, 말 등을 들 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여 방법으로서는, 예를 들면, 경구 투여 또는 경항문 투여를 들 수 있다. 바꾸어 말하면, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 경구 조성물 또는 경항문 조성물이어도 좋다. 예방 및/또는 치료를 목적으로 하는 염증성 질환 부위가 경구 투여인 경우에는, 위, 십이지장, 소장, 또는 대장인 것이 바람직하고, 경항문 투여인 경우에는, 십이지장, 소장, 또는 대장인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물을 경구 투여에 의해 적용하는 경우(특히, 소장 또는 대장에 적용하는 경우)에는, 본 발명의 조성물은 장용(腸溶) 경구 조성물인 것이 바람직하다. 이와 같은 조성물은, 공지의 장용 경구 조성물 제조 방법 또는 해당 방법으로부터 용이하게 착상하는 방법에 의해 조제할 수 있다. 예를 들면, CO 및 용매를 함유하는 조성물을 장용 캡슐에 충전함으로써 조제할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물을 경항문 투여에 의해 적용하는 경우(특히, 대장에 적용하는 경우)에는, 본 발명의 조성물은 관장 조성물인 것이 바람직하다. 또한, 관장 조성물은 액제이어도 좋고, 또한 거품상 제제(관장 폼제제)이어도 좋다. 관장 폼형상 제제에서는 액체 조성물과 분사 가스가 혼합되고, 이것이 스프레이 노즐로부터 분출되어 장에 적용될 수 있다. 특히, 분사 직전에 액체 조성물과 분사 가스가 스프레이 내에서 혼합되어 분사되는 일이 많다. 액체 조성물과 분사 가스가 혼합된 단계에서 CO 농도가 800μM 이상으로 되는 조성물이 얻어지는 것은 본 발명에 포함된다. 또한, 상기 액체 조성물과 상기 분사 가스가 혼합되었을 때에 CO 농도가 800μM 이상의 조성물로 되는 것이면, 상기 액체 조성물과 상기 분사 가스의 어느 쪽에 CO가 포함되어 있어도 좋고, 양쪽에 CO가 포함되어 있어도 좋다.

본 발명의 조성물은, 바람직하게는 의약 조성물로서 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물이 특히 경구 조성물인 경우에는, 식품 조성물로서 이용하는 것도 가능하다.

본 발명의 조성물은, 예를 들면, 하루당 1회 또는 복수회(예를 들면, 2 또는 3회)의 투여를 실시할 수 있다. 투여량은 적절히 설정할 수 있지만, 예를 들면, 조성물량이 10~500cc/일 정도인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물은, 투여 염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 효과가 현격히 향상되어 있기 때문에 증상의 중상도(重傷度)에 따라서는(즉, 그다지 중상은 아닌 경우에는), 단회 투여(1회만의 투여)에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 충분히 얻을 수 있는 경우도 있어서 바람직하다.

본 발명의 조성물은, 증점제를 더 함유해도 좋다. 증점제로서는, 단당류 및 그 유도체, 다당류 및 그 유도체, 지방산류, 아미노산 및 그 유도체, 당알코올류, 지방산에스테르류, 지방족 포화 탄화수소류, 지방족 알코올류, 무기 화합물류 등이 예시된다. 구체적으로는 예를 들면, 크산탄검, 아라비아검, 구아검, 카라기난, 젤란검, 한천, 로커스트빈검, 카르보머(카르복시비닐폴리머), 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스나트륨, 세라믹, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 아크릴산ㆍ메타크릴산알킬 공중합체, 폴리아크릴산염, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 규산마그네슘알루미늄, 콘드로이틴황산나트륨, α-시클로덱스트린, 농글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 유동 파라핀, 카로브빈검, 글루코노-δ-락톤, 형질 무수 규산, 스쿠알렌, 스테아릴알코올, 스테아르산알루미늄, 라놀린, 세틸알코올, 젤라틴, 덱스트린, 요소, 바셀린, 팔미트산, 감자 전분, 히알루론산나트륨, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 피마자유, 1, 3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜, 메타인산나트륨, 물엿, 밀랍, 메틸비닐에테르ㆍ무수말레인산 공중합체, 로진, 팔미트산덱스트린, 미리스트산덱스트린, 스테아르산이눌린, 12-히드록시스테아르산, 1, 3:2, 4-디벤질리덴-D-소르비톨, L-로이신 유도체, L-이소류신 유도체, L-발린 유도체, N-라우로일-L-글루타민산-α 등을 들 수 있다. 특히, 경제성이나 안전성 등의 관점에서, 카르보머가 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물은, 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 또다른 성분을 함유해도 좋다. 이와 같은 타성분으로서는, 공지의 성분을 이용할 수 있고, 특히, 경구 투여 조성물 또는 경항문 투여 조성물에 이용하는 것이 공지의 성분을 이용할 수 있다. 예를 들면, 붕괴제, 활택제(응집 방지제), 유동화제, pH조정제, 등장화제, 흡수 촉진제, 착색제, 착향제, 산화 방지제, 항균제, 방부제 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면, 카르멜로스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 부분 α화 전분, 건조 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 폴리소르베이트80(올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄) 등을 들 수 있다.

활택제(응집 방지제)로서는, 예를 들면, 탤크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달실리카, 스테아르산, 함수 이산화규소, 합성 규산마그네슘, 미립자성 산화규소, 전분, 라우릴황산나트륨, 붕산, 산화마그네슘, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜, 안식향산나트륨 등을 들 수 있다.

유동화제로서는, 예를 들면, 무수규산 등을 들 수 있다.

pH조정제로서는, 예를 들면, 염산, 수산화나트륨, 시트르산, 무수시트르산, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨2수화물, 무수인산-수소나트륨, 무수인산2수소나트륨 등을 들 수 있다.

등장화제로서는, 예를 들면, 식염, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.

흡수 촉진제로서는, 예를 들면, 제 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 이들의 그 외 성분의 조성물에서의 함유량은, 그 종류에 따라서 적절히 결정할 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서 "포함하는"이란, "본질적으로 이루어지는"과 "로 이루어지는"도 포함한다(The term "comprising" includes "consisting essentially of" and "consisting of.").

(실시예)

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

CO 함유 조성물의 조제

[H₂O＋CO 샘플 제작법]

유리병(마루에무(주)제 3mL)에 순수를 2.5mL 넣고, 고무 마개, 알루미늄 밀봉을 실시하여 밀폐했다. 이어서, 테들라백(애즈원(주)제 1L)에 임의의 CO 농도의 가스(N₂밸런스)를 포집했다. 가스타이트 실린지(이토 제작소(주)제 MS-GAN500)에 의해 유리병 내의 기상부를 테들라백 내의 가스로 약 2기압으로 되도록 치환했다. 그 후, 기상부의 CO가 액상으로 용해하여, 평형 상태에 도달할 때까지 정치(靜置)했다.

얻어진 CO 함유 조성물(물이 용매) 중의 CO 농도를 표 1에 나타낸다. 또한, 조성물 중의 CO 농도는, 가스 크로마토그래피(시마즈 제작소(주)제 GC-2014, FID)에 의해 분석했다.

테들라백 내 기상 CO(％) (이론값)		8	34	67	100
실측 액상 CO 농도 (μM)	용매 (H₂O)	100	500	1000	1500

[IPM＋CO 샘플 제작법]

유리병(마루에무(주)제 3mL)에 미리스트산이소프로필(와코 준야쿠 공업(주)제 와코 1급)을 2.5mL 넣고, 고무 마개, 알루미늄 밀봉을 실시하여 밀폐했다. 이어서, 테들라백(애즈원(주)제 1L)에 임의의 CO 농도의 가스(N₂밸런스)를 포집했다. 가스타이트 실린지(이토 제작소(주)제 MS-GAN500)에 의해 유리병 내의 기상부를 테들라백 내의 가스로 약 2기압으로 되도록 치환했다. 그 후, 기상부의 CO가 액상으로 용해하여, 평형 상태에 도달할 때까지 정치했다.

얻어진 조성물 중의 CO 농도는, 가스 크로마토그래피(시마즈 제작소(주)제 GC-2014, FID)에 의해 분석했다. 테들라백 내 기상의 CO(％)를 18％로 한 경우에는, IPM 중의 CO 농도는 1500μM이고, 테들라백 내 기상의 CO(％)를 100％로 한 경우에는, IPM 중의 CO 농도는 9000μM이었다.

궤양성 대장염 모델 쥐로의 투여(시험 1)

공지(Takagi, et. al., Med Gas Res. 2012 Sep 3;2(1):23)의 방법에 따라, 궤양성 대장염 모델 쥐(Wister쥐, 수컷, 6주령)를 제작했다. 구체적으로는, 6주령의 수컷의 Wister쥐에 대해 정중선(midline)으로 개복하여, 원위 대장을 노출시키고, trinitrobenzene sulfonic acid(TNBS) 0.1M-100㎕(35％ ETOH)을 기보(旣報)에 따라 대장 관강(管腔) 내에 주입하여, TNBS장염을 제작했다.

해당 모델 쥐에, 상기의 물을 용매로 하여 조제한 CO 함유 조성물을 관장 투여했다. 보다 상세하게는, 해당 조성물에 함유되는 CO 농도별로 해당 모델 쥐를 군분류(grouping)하고(n＝5~7). 해당 모델 쥐 제작 완료일을 시험 개시일로 하여, 3일째 및 5일째에 CO 함유 조성물을 1mL 관장 투여했다.

시험 개시일로부터 7일째에, 모델 쥐를 펜토바르비탈 과잉 투여에 의해 안락사시켰다. 그 후, 대장을 꺼내어서 궤양의 면적을 측정했다. 또한, 대조 실험으로서, CO 함유 조성물 대신에 물을 이용한 이외는, 동일하게 조작하는 실험도 실시했다. 결과를 도 1에 도시한다.

물만을 투여한 모델 쥐에 비해, 100μM 또는 500μM의 CO를 함유하는 조성물을 투여한 모델 쥐에서는 궤양 면적이 감소하는 경향은 확인할 수 있었지만, 그 효과는 충분하지는 않았다. 한편, 1000μM 또는 1500μM의 CO를 함유하는 조성물을 투여한 모델 쥐에서는 궤양 면적이 현저히 감소했다. 도면 중, ＊는 물만을 투여한 군에 대한 유의차(P<0.05)를 도시한다.

궤양성 대장염 모델 쥐로의 투여(시험 2)

그래서 시험 개시일로부터 3일째만에 CO 함유 조성물(용매가 물이고, 1500μM의 CO를 함유)을 투여한 이외는, 상기 (시험 1)과 동일하게 하여 검토를 실시하고, 모델 쥐의 궤양 면적을 측정했다. 결과를 도 2에 도시한다. ＊는 물만을 투여한 군에 대한 유의차(P<0.05)를 도시한다. 해당 결과로부터, 1500μM의 CO를 함유하는 조성물을 이용한 경우, 단회 투여로도 치료 효과가 나타나는 것을 알 수 있었다.

궤양성 대장염 모델 쥐로의 투여(시험 3)

또한, CO 함유 조성물을, 용매가 미리스트산이소프로필이고, 함유 CO 농도가 1500μM 또는 9000μM인 점 이외는, 상기의 단회 투여 시험(시험 2)과 동일하게 하여 검토를 실시하고, 모델 쥐의 궤양 면적을 측정했다. 결과를 도 3에 도시한다. ＊는 미리스트산이소프로필만을 투여한 군에 대한 유의차(P<0.05)를 도시한다. 해당 결과로부터, 고농도의 CO를 함유하는 조성물을 이용한 경우, 용매가 유기 용매이어도, 또한 단회 투여이어도 치료 효과가 나타나는 것을 알 수 있었다.

CO 함유 조성물의 조제 2

[카르보머＋CO 샘플 제작법]

500mL 폴리비커에 순수 300g을 넣었다. 쓰리 원 모터(신토 과학(주)제 BL-1200)에 의해 400rpm으로 교반시키고 있는 곳에 카르보머(아큐팩: 스미토모 세이카(주)제 501E)를 2.79g 첨가하고, 240rpm으로 5시간 교반하여 용해시켰다. 그 후, 6％ 수산화나트륨 수용액을 15.8g 첨가하고, 30분 교반시켜서 카르보머 수용액을 제작했다. 200mL 비커에 해당 카르보머 수용액을 150mL 넣고, 25℃의 항온 수조에서 30분 정치했다.

유리병(마루에무(주)제 3mL)에 카르보머 수용액을 2.5mL 넣고, 고무 마개, 알루미늄 밀봉을 실시하여 밀폐했다. 이어서, 테들라백(아즈원(주)제 1L)에 임의의 CO 농도의 가스(N₂밸런스)를 포집했다. 가스타이트 실린지(이토 제작소(주)제 MS-GAN500)에 의해 유리병 내의 기상부를 테들라백 내의 가스로 약 2기압으로 되도록 치환했다. 그 후, 기상부의 CO가 액상으로 용해하여, 평형 상태에 도달할 때까지 정치했다.

얻어진 CO 함유 조성물 중의 CO 농도는, 가스 크로마토그래피(시마즈 제작소(주)제 GC-2014, FID)에 의해 분석했다. 테들라백 내 기상의 CO(％)를 100％로 한 경우에는, 카르보머 수용액 중의 CO 농도는 1500μM이었다.

궤양성 대장염 모델 쥐로의 투여(시험 4)

SD쥐를 이용한 이외는, 상기 (시험 1)과 동일하게 하여 궤양성 대장염 모델 쥐를 제작했다.

해당 모델 쥐에, 상기와 같이 하여 조제한 카르보머를 포함하는 CO 함유 조성물(CO 농도 1500μM)을 관장 투여했다. 보다 상세하게는, 해당 모델 쥐 제작 완료일을 시험 개시일로 하고, 1일째만에 CO 함유 조성물을 1mL 관장 투여했다.

시험 개시일로부터 3일째에, 모델 쥐를 펜토바르비탈 과잉 투여에 의해 안락사시켰다. 그 후, 대장을 꺼내어서 궤양의 면적을 측정했다. 또한, 대조 실험으로서, CO 함유 조성물 대신에 물, 또는 카르보머만 함유하는 조성물을 이용한 이외는 동일하게 조작하는 실험도 실시했다. 카르보머만 함유하는 조성물은, 상기 [카르보머＋CO 샘플 제작법]에서 얻은 카르보머 수용액이다. 결과를 도 4에 도시한다. 또한, 도 4에 있어서 카르보머는 AQ로 표기된다. ＊는 카르보머만 함유하는 조성물에 대한 유의차(P<0.05)를 도시한다. 해당 결과로부터, 증점제를 함유해도, 또한 단회 투여이어도 치료 효과가 나타나는 것을 알 수 있었다.

Claims

일산화탄소 및 용매를 함유하고, 일산화탄소를 800μM 이상 함유하는
염증성 소화 기관 질환 예방 및/또는 치료 조성물.
제1항에 있어서,
소화 기관이 위, 십이지장, 소장, 또는 대장인
조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
경구 조성물 또는 경항문 조성물인
조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
용매가 물인
조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
용매가 미리스트산이소프로필인
조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
증점제를 더 함유하는
조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
염증성 소화 기관 질환이 염증성 장질환인
조성물.
제7항에 있어서,
염증성 장질환이 궤양성 대장 질환인
조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
일산화탄소 농도가 1000μM 이상인
조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
관장 조성물인
조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
단회 투여에서 이용되는
조성물.