KR20210018872A - 유기적 성장 및 단계화를 위한 중간 스케일 모델 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생물의약품의 산업적 성장을 위한 시스템을 위한 유기적 성장 및 단계별 설계에 관한 것이다. 시스템은 완충액 분배 서브시스템, 배지 제조 서브시스템, 생물 반응기 서브시스템, 수확 서브시스템 및/또는 정제 서브시스템과 같은 다수의 서브시스템을 포함할 수 있다. 서브시스템은 유연한 공정 유동 설계를 위해 고도로 상호 연결될 수 있다. 또한, 서브시스템은 전체 수의 장비 스테이션으로의 총 산출물 용량으로 구성될 수 있으며, 단계적인 성장을 위한 헤드룸을 유지하기 위해 보다 더 적은 총 장비 스테이션으로 보다 낮은 산출물 용량에서 작동될 수 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2018년 6월 1일에 출원된 미국 가특허출원 제62/679,076호에 기초하고 이에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가특허출원은 본원에 인용에 의해 포함된다.
제약 산업은 전통적으로 단일 공정 전용의 상설 시설에 상당한 투자를 요구할 수 있는 소위 블록버스터 약물에 상당한 관심을 집중해 왔다. 일단 설립되면, 단일 공정 유동의 효율성이 초기 투자에 대한 강력한 수익을 제공할 수 있다.
그러나, 시장 요인은 감소된 비용으로 증가된 유연성을 가진 산업 공정을 요구한다. 특히, 전문 제약회사에 대한 수요의 증가가 단일 우세 제품 라인을 중심으로 설계된 시설의 단점을 강조하였다. 품질 관리와 광범위한 개발 및 개선에 대한 압박으로 인해 특정 공정 유동을 여러 번 수정하거나 반복해야 할 수 있다.
예를 들면, 다양한 생물학적 세포 배양 공정이 단백질, 효소, 대사산물 또는 기타 바이오매스와 같은 유용한 유기 성분을 추출하는데 사용될 수 있다. 이러한 공정은 종종 시간 소모적이고 배양 및 성장 공정을 실행하기 위해 단일 시설을 구축하는데 상당한 자본 투자를 필요로 한다. 다수의 경우에, 이전에 하나의 제품을 위해 구성된 기존 시설은 시험 능력 또는 생산 능력에서 신제품의 반복을 지원하도록 쉽게 또는 빠르게 재구성될 수 없다.
또한, 생산 단계에 도달하는 경우, 기존 장비는 초기의 낮은 제품 수율에 기초하여 확장하도록 쉽게 재구성되지 못한다. 그러나, 종래의 고-수율 시설은 개발 초기 단계에 적합하지 않을 수 있으며, 빠르게 변화하는 제품 주기에 적용될 때에는 비효율적이게 된다.
상기 관점에서 볼 때, 필요에 따라 빠르게 적응하고 성장할 수 있어 빠른 재구성, 보다 큰 처리량, 및 보다 큰 제품 다양성을 허용하는 유연한 생산 라인에 대한 요구가 존재한다. 공정 및 장비 설계 뿐만 아니라 공정을 포함하도록 설계된 시설 및 빌딩(building) 둘 다에서 유연성이 더욱 필요하다. 요약하면, 생물의약품(biologics)의 산업적 성장을 위한 유기적 성장 및 단계화 설계에 대한 요구가 존재한다.
일반적으로, 본 발명은 생물의약품의 성장을 위한 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 적어도 2개의 생물 반응기(bioreactor)를 포함하는 생물 반응기 서브시스템(subsystem); 및 적어도 2개의 수확(harvest) 서브시스템을 포함한다. 각각의 수확 서브시스템은 단독으로 또는 조합하여 상기 생물 반응기 서브시스템의 각각의 생물 반응기와 유체 연통(fluid communication)한다.
일부 양태에서, 시스템은 적어도 2개의 생물 반응기와 적어도 2개의 수확 서브시스템 사이에 배치된 유동 제어 어셈블리를 포함한다. 유동 제어 어셈블리는 제1 생물 반응기로부터 제1 수확 서브시스템으로의 그리고 제1 생물 반응기로부터 제2 수확 서브시스템으로의 유체 유동을 선택적으로 제어하도록 구성될 수 있다. 상기 유동 제어 어셈블리는 또한, 제2 생물 반응기로부터 제1 수확 서브시스템으로의 그리고 제2 생물 반응기로부터 제2 수확 서브시스템으로의 유체 유동을 제어하도록 구성될 수 있다.
일부 양태에서, 시스템은 또한 적어도 하나의 정제 서브시스템을 추가로 포함한다. 각각의 정제 서브시스템이 단독으로 또는 조합하여 각각의 수확 서브시스템과 유체 연통한다. 일부 양태에서, 정제 서브시스템들 중 적어도 하나는, 적어도 하나의 다른 정제 서브시스템과는 상이한 생물의약품를 생산하도록 구성된다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 시스템은 연간 100개 초과의 배취(batch)를 처리하도록 구성될 수 있다.
일부 양태에서, 생물 반응기들 중 적어도 하나는 6,000L 이상이다. 일부 양태에서, 상기 생물 반응기 서브시스템은 유가식(fed-batch) 생물 반응기들의 씨드 트레인(seed train) 및/또는 적어도 하나의 관류(perfusion) 씨드 트레인을 포함한다. 일부 양태에서, 관류 씨드 트레인은 적어도 하나의 유가식 생물 반응기를 공급할 수 있다.
본 발명은 또한 일반적으로 적어도 2개의 투입물(input) (i) 및 (ii)를 수용하는 적어도 하나의 완충액 희석 장치로서, 투입물 (i)은 완충액 농축물 공급원 스트림이고, 투입물 (ii)는 주입 공급원 스트림용 멸균수인, 상기 적어도 하나의 완충액 희석 장치를 포함하는 완충액 분배를 위한 시스템에 관한 것이다. 시스템은 또한, 투입물 (i) 및 (ii)를 포함하는 완충액 혼합물을 완충액 혼합물 분배 매니폴드로 전달하는 적어도 하나의 완충액 희석 장치를 포함한다. 적어도 하나의 완충액 혼합물 분배 매니폴드는 복수의 목적지(destination) 각각에 독립적으로 전달되는 완충액 혼합물의 파라미터를 제어하는데 사용될 수 있고, 상기 파라미터는 유량 또는 농도 중 적어도 하나를 포함한다. 완충액 혼합물은 복수의 목적지들 중 어느 곳으로 전달되기 전에 저장되지 않는다.
일 양태에서, 완충액 분배를 위한 시스템은 또한, 제1 완충액 희석 장치를 포함한다. 상기 제1 완충액 희석 장치로부터의 완충액 혼합물 산출물(output)은 투입물 (i)로서 적어도 하나의 하류(downstream) 완충액 희석 장치에 전달된다. 상기 제1 완충액 희석 장치의 하류에 있는 임의의 완충액 희석 장치의 투입물 (i)은 또 다른 완충액 희석 장치로 또는 적어도 하나의 완충액 혼합물 분배 매니폴드로 부분적으로 우회될 수 있다. 적어도 2개의 완충액 혼합물 분배 매니폴드들은 상이한 농도의 완충액을 분배한다.
일부 양태에서, 적어도 2개의 완충액 희석 장치들은 적어도 하나의 완충액 분배 매니폴드에 대략 동일한 농도의 완충액을 전달한다.
일부 양태에서, 적어도 하나의 완충액 목적지는 배지 제조 서브시스템, 세포 배양 서브시스템, 생물 반응기 서브시스템, 수확 서브시스템 및/또는 정제 서브시스템을 포함한다.
본 발명은 또한 일반적으로 관류 씨드 트레인; 상기 관류 씨드 트레인으로부터 전체적으로 또는 부분적으로 공급되는 적어도 하나의 생물 반응기 공급물을 포함하는 생물 반응기 서브시스템; 및 적어도 2개의 수확 서브시스템을 포함하는 생물의약품의 성장을 위한 시스템에 관한 것이다. 각각의 수확 서브시스템은 단독으로 또는 조합하여 생물 반응기 서브시스템의 각각의 생물 반응기의 유출물을 수용하도록 구성될 수 있다.
본 발명은 또한 일반적으로 이전에 기술된 시스템들 중 어느 것을 포함하는 빌딩에 관한 것이다. 예를 들면, 일 양태에서, 빌딩은 적어도 2개의 정제 서브시스템을 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 정제 서브시스템은 제1 룸(room) 내의 3개의 크로마토그래피 컬럼 스테이션 및 3개의 크로마토그래피 스키드 스테이션(skid station); 인접한 제2 룸 내의 크로마토그래피 컬럼 스테이션 및 크로마토그래피 스키드 스테이션; 및 상기 제1 룸 또는 제2 룸으로부터 접근 가능한 유지 구역(maintenance area)을 포함한다. 유지 구역은 에어록(airlock)에 의해 제1 룸과 제2 룸으로부터 접근 가능하며, 또 다른 에어록에 의해 빌딩의 나머지로부터 추가로 접근 가능하다.
일부 양태에서, 제2 룸은 충전 장치(filling device)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 생물 반응기 서브시스템이 하나의 룸에 복수의 생물 반응기 스테이션을 포함하고, 상기 스테이션들 중 일부 또는 전부는 생물 반응기로 충전된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 생물 반응기 스테이션은 생물 반응기로 충전되지 않는다. 일부 양태에서, 생물 반응기로 충전되지 않은 생물 반응기 스테이션들 중 적어도 하나 및 생물 반응기로 충전된 생물 반응기 스테이션들 중 적어도 하나는, 유동 제어 어셈블리와 유체 연통을 유지하도록 구성된다. 상기 유동 제어 어셈블리는 적어도 2개의 생물 반응기 스테이션 중 어느 하나로부터 적어도 2개의 수확 서브시스템 중 어느 하나로의 유체 유동을 선택적으로 제어하도록 구성될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에서와 같이 제조된 빌딩은 물류 회랑(logistics corridor), 인적 구역(personnel area), 팩킹 구역(packing area), 선적 구역 및/또는 수령 구역을 포함하며, 에너지 및 환경 설계 리더십 인증 표준(Leadership in Energy and Environmental Design certification standards)을 충족하도록 구성될 수 있다. 빌딩은 또한, 상기 빌딩의 장비 상에, 안에 그리고/또는 주변에 분산된 복수의 동작(motion), 온도 및/또는 수분 센서; 및 상기 복수의 센서의 산출물을 추적하고, 미리 결정된 범위에서 벗어나는 산출물에 응답하는 기록 및/또는 경고를 발생시키도록 구성된 모니터링 시스템을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 일반적으로 생물의약품을 성장시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 세포 매스(cell mass)를 성장시키는 단계; (i) 세포들 또는 (ii) 세포들의 성분들을 포함하는 물질을 수확하는 단계; 수확된 물질의 제1 부분을 제1 정제 서브시스템에 통과시키는 단계; 수확된 물질의 제2 부분을 제2 정제 서브시스템에 통과시키는 단계; 상기 제1 정제 서브시스템을 통해 제1 생성물을 생산하는 단계; 및 상기 제2 정제 서브시스템을 통해 제2 생성물을 생산하는 단계를 포함한다.
본 발명의 완전하고 가능한 개시는 첨부된 도면에 대한 참조를 포함하여 명세서의 나머지 부분에서 보다 구체적으로 제시되며, 도면에서,
도 1은 본원에서와 같이 제조된 시설의 레이아웃 예를 포함하고;
도 2는 완충액 분배 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 3은 배지 제조 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 4는 생물 반응기 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 5는 수확 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 6은 정제 서스시스템의 개략도를 포함한다.
본 명세서 및 도면에서 참조 문자의 반복 사용은 본 발명의 동일하거나 유사한 특징 또는 요소를 나타내기 위한 것이다.
도 1은 본원에서와 같이 제조된 시설의 레이아웃 예를 포함하고;
도 2는 완충액 분배 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 3은 배지 제조 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 4는 생물 반응기 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 5는 수확 서브시스템의 개략도를 포함하고;
도 6은 정제 서스시스템의 개략도를 포함한다.
본 명세서 및 도면에서 참조 문자의 반복 사용은 본 발명의 동일하거나 유사한 특징 또는 요소를 나타내기 위한 것이다.
본 논의는 단지 예시적인 양태의 설명일 뿐이며 본 발명의 보다 넓은 측면을 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 당업계의 통상의 숙련가는 이해해야 한다.
일반적으로, 본 발명은 생물의약품의 성장을 위한 시스템에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 생물의약품의 성장은 일반적으로 특정 목적을 달성하기 위해 생물학적 물질을 배양, 공급 및 가공하는 공정을 지칭한다. 일부 경우에, 성장한 물질 자체의 포획이 목적이다. 예를 들면, 특정 세포 배양물이 이의 치료적 용도를 위해 바람직할 수 있으며, 성장 과정은 주어진 양의 세포 배양물을 확장하고 원하는 세포를 수확, 세척 및 경우에 따라 포장한다. 또 다른 경우에, 생물학적 매쓰의 일부 부산물이 바람직하다. 예를 들면, 일부 경우에는, 특정 세포 배양물의 단백질 산물이 바람직하며, 성장 과정은 주어진 양의 세포 배양물을 확장하고 단백질 산물을 추출, 정제 및 경우에 따라 포장한다.
시스템은 조직화된 서브시스템의 집합으로서 설명될 수 있다. 이러한 서브시스템은 단일 빌딩 또는 시설로 조직화될 수 있다. 필요한 경우, 시설은 ISO 14644-1, FED STD 209E 및/또는 EU GMP(Good Manufacturing Practice) 표준에 정의된 바와 같이, 제어되고/되거나 분류된 공간에 대한 표준을 충족하도록 구축될 수 있다. 단지 예를 들자면, 단일 사용 장비를 언급할 수 있다. 재사용 가능한 장비가 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 따르는 유연한 공정은 도 1에 나타낸 시설(000)에 수용될 수 있다. 예시적인 시설은 세 가지 하위시설로 나뉠 수 있다: 업스트림 하위시설(001), 다운스트림 하위시설(002), 및 직원용 하위시설(003). 다수의 하위시설이 존재할 수 있다. 하위시설은 인접하거나 적층되도록, 예를 들면 빌딩의 별도 층 상에 구축될 수 있다. 예를 들면, 업스트림 하위시설(001)은 두 번째 층에 있을 수 있는 반면 다운스트림 하위시설(002)은 첫 번째 층에 있을 수 있다. 대안적으로, 하위시설은 별개이지만 인접한 빌딩에 수용될 수 있다. 일부 예에서, 업스트림 및 다운스트림 하위시설은 빌딩의 별개의 구역(예를 들면, 룸 또는 층)에 위치하는 반면 직원용 하위시설(003)은 업스트림 및/또는 다운스트림 하위시설 안에, 그 주변에, 그 사이에, 그 아래에 및/또는 옆에 위치할 수 있다.
일 양태에서, 도 1에 나타낸 바와 같이, 업스트림 하위시설(001)은 완충액 분배 서브시스템(100), 배지 제조 서브시스템(200), 및 생물 반응기 서브시스템(300)을 포함하고; 다운스트림 하위시설(002)은 2개의 수확 서브시스템(400) 및 2개의 정제 서브시스템(500)을 포함하고; 직원용 하위시설(003)은, 예를 들면, 물류 회랑, 인적 구역, 팩킹 구역, 선적 구역 및/또는 수령 구역을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 시설(000)은 다른 제품의 생산에 사용되는 다른 시설과 동일한 빌딩에 위치한다. 예를 들면, 다중 시설(000)이 다수의 생물의약품의 생산을 위해 공동-위치할 수 있다.
특히 유리하게는, 단일 시설(000)은 또한 이의 밀폐된(enclosed) 서브시스템 내에서 임의의 수의 생물의약품를 생산할 수 있다. 예를 들면, 시설 내의 서브시스템은 고도로 상호연결될 수 있다. 도 1에 도시된 일 양태에서, 생물 반응기 서브시스템(300)의 유출물은 독립적으로 수확 서브시스템(400) 둘 다와 유체 연통할 수 있다. 추가로, 수확 서브시스템(400) 중 어느 하나로부터의 수확 스트림 중 어느 하나는 정제 서브시스템(500) 중 어느 하나 또는 둘 다와 유체 연통할 수 있다. 완충액 분배 서브시스템(100)에서 생성된 완충액 혼합물은 다른 서브시스템 중 어느 하나로 향할 수 있다. 이러한 방식으로, 단일 시설(000)은 하나 이상의 원하는 공정 유동을 구성하기 위한 최선의 유연성을 제공할 수 있다.
본원에서 사용되는 유체 연통은 유체가 한 지점에서 다른 지점으로 흐를 수 있게 되는 몇 가지 다양한 도관 또는 도관들을 통한 직접적이고 의도적인 연결을 나타낸다. 유체 연통은 다수의 밸브, 매니폴드 또는 제어기에 의해 조절될 수 있다.
예를 들면, 일 양태에서, 유동 제어 어셈블리는 상호연결된 유체 연통을 위한 프레임워크를 제공할 수 있다. 일부 경우에, 유동 제어 어셈블리는 파이프의 시스템일 수 있다. 일부 양태는 또한 임의의 개수의 밸브, 전환기, 스로틀(throttle), 미터기 또는 매니폴드를 사용할 수 있으며, 각각은 수동으로 및/또는 자동화된 방식으로 임의로 제어할 수 있다. 이러한 방식으로, 유동 제어 어셈블리는 임의의 개수의 서브시스템 또는 위치와 시설(000)의 서브시스템 사이의 유체 연통을 용이하게 할 수 있다.
유동 제어 어셈블리는 이의 유동 제어에 있어서 선택적일 수 있다. 예를 들면, 유동 제어 어셈블리가 2개 이상의 생물 반응기를 갖는 단일 생물 반응기 서브시스템(300)과 2개 이상의 수확 서브시스템(400) 사이의 유체 연통을 제공하기 위해 사용되는 경우, 유동 제어 어셈블리는 개별적으로 생물 반응기의 임의의 서브세트로부터의 유출물을 선택적으로 제어하여, 각각의 서브세트를 유사하게 개별적으로 맞춤화된 유동 파라미터를 사용하여 유출물에 대해 개별적으로 선택된 하나 이상의 목적지 수확 서브시스템으로 향하게 할 수 있다. 이러한 방식으로, 유동 제어 어셈블리는 생물 반응기 서브시스템(300) 내의 생물 반응기의 모든 또는 임의의 서브세트 사이의 매우 유연한 유체 연통 네트워크를 복수의 수확 서브시스템(400)의 모든 또는 임의의 서브세트에 제공할 수 있다. 일부 양태에서, 유사한 유동 제어 어셈블리는 시설(000) 내지 임의의 개수의 서브시스템 전체에 걸쳐 완충액의 선택적이고 개별적으로 제어된 분배를 가능하게 할 수 있다.
시설(000)의 유연한 양태는, 일부 예에서, 다수의 서브시스템 사이에 유체 연결 네트워크를 포함할 수 있다. 서브시스템은 시설 내의 상이한 위치에 배열 및 재배열될 수 있으며 (예를 들면, 유동 제어 어셈블리를 포함하는) 유체 연결 네트워크 인프라는 장비의 신속한 재연결을 가능하게 할 수 있다.
유리하게는, 유체 연결 네트워크는 초기에 구축된 것보다 더 많은 서브시스템을 서비스하기 위해 생성된다. 예를 들면, 도 1에서와 같은 시설(000)은 하나의 생물 반응기 서브시스템(300)과 2개의 수확 서브시스템(400) 사이에 유체 연결을 제공하도록 전적으로 구성되지만 처음에는 하나의 수확 서브시스템(400)으로만 작동되는 유체 연결 네트워크를 포함할 수 있다.
이러한 상호연결된 시설(000)은 전체적으로 또는 부분적으로 병렬로 작동할 수 있다; 예를 들면, 전체 제품 트레인은 완전히 병렬화될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 일 양태에서, 다수의 병렬식 생물 반응기 서브시스템(300)은 다수의 병렬식 정제 서브시스템(500)을 공급하는 단일 수확 서브시스템(400)을 공급할 수 있다. 또 다른 예에서, 단일 생물 반응기 서브시스템(300)은 복수의 정제 서브시스템(500)을 공급하는 복수의 수확 서브시스템(400)을 공급한다. 이러한 방식으로, 단일 시설(000)은 다수의 상이한 제품 또는 동일 제품의 다수의 등급을 생산할 수 있다; 예를 들면, 단일 수확 서브시스템(400)은 동일한 수확된 배양물을 2개의 정제 서브시스템(500)에 제공할 수 있으며, 하나는 품질에 최적화되고 다른 하나는 수율에 최적화된다. 유사하게, 다양한 테스트 시나리오를 병렬로 실행하여 정확히 동일한 공급원 배치에서 상이한 공정 효과를 관찰할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 시설이 산출물을 최대화하도록 최적화된 용량을 갖지만, 서브시스템은 임의의 원하는 산출물 요건을 달성하도록 독립적으로 구성될 수 있다. 예를 들면, 다른 정제 트레인이 잉여 제품을 최소화하기 위해 상이한 작동 산출물로 조정될 수 있다. 추가로, 일부 양태는 최대 산출물이 요구되지 않을 때 일시적으로 운영 비용을 낮추기 위해 의도적으로 총 용량 미만으로 작동할 수 있다.
일부 양태에서, 시설(000)의 총 산출물은 연간 약 50개 초과의 배취, 예를 들면 연간 약 75개 초과의 배취, 예를 들면 연간 약 100개 초과의 배취, 예를 들면 연간 약 150개 초과의 배취, 예를 들면 연간 약 300개 초과의 배취일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 시설(000)은 연간 약 1,000개 미만의 배취를 생산하도록 확장될 수 있다.
시설(000)은 운영 직원이 필요할 수 있으며, 경우에 따라 일부 경우에 대규모 운영 직원이 필요할 수 있다. 그러나, 일부 예에서, 시설(000)은 부분적으로 또는 완전히 자동화될 수 있다. 예를 들면, 예측 분석 기술(PAT)은 정비 및 모니터링 절차를 간소화할 수 있다. 예를 들면, 진동 센서, 소음 센서, 수분 센서, 온도 센서 또는 전력 인출 센서와 같은 복수의 센서는 모니터링 시스템에 시설(000)의 운영 상태에 대한 사진을 제공할 수 있다. 예를 들면, 진동 및 온도 센서는 장비 케이스에 장착될 수 있다. 센서들 중 어느 것의 임의의 산출물이 미리 결정된 범위를 벗어나거나 대안적으로 정상 또는 안정적인 것으로 모니터링 시스템에 의해 해석되는 범위를 벗어나면, 모니터링 시스템은 시설(000)의 특정 구역에, 예를 들면 특정 서브시스템에 주의가 필요함을 나타내는 경고를 생성할 수 있다. 이러한 방식으로, 필요한 총 운영 직원을 줄일 수 있다.
유리하게는, 본원에서와 같이 제조된 시설(000)의 유연성은 계획되지 않은 장비 다운타임(downtime)으로부터 빠른 복구를 가능하게 한다. 예를 들면, 2개의 수확 서브시스템(400) 중 하나가 작동하지 않게 되면, 상호연결된 유체 연통 네트워크가 생물 반응기 서브시스템(300)의 유출물이 빠르고 쉽게 제2 수확 서브시스템(400)으로 배향되도록 할 것이다.
본 발명에 따라 제조된 시설(000)의 매우 유연한 특성으로 인해, 시설은 에너지 효율적으로 되도록 구축될 수 있다. 예를 들면, 수요를 충족시키기 위해 필요한 만큼만 다양한 하위시스템을 선택적으로 작동시킴으로써, 총 유틸리티 소비가 효율적으로 최적화될 수 있다. 일부 양태에서, 시설을 둘러싼 빌딩은 에너지 리더십 및 환경 설계 인증 표준과 같은 다양한 표준을 충족하도록 구축될 수 있다.
일 양태에서, 시스템은 도 2에 도시된 완충액 분배 서브시스템(100)을 포함한다. 완충 용액은, 예를 들면, 중탄산염 용액과 같은 목표 환경에서 소정의 pH 수준을 변경하거나 유지하는데 사용되는 염 용액일 수 있다. 예를 들면, 완충액은 특정 pH를 달성 및/또는 유지하기 위해 생물 반응기 공급 배지에 첨가될 수 있다. 완충액이 제조되는 구역은 ISO 8/Grade C/Class 100,000과 같은 통제된 공역(airspace)일 수 있다.
완충액은, 혼합되고 후속적으로 목표 환경으로 전달되기 전에 대형 탱크에 저장될 수 있다. 그러나, 일부 양태에서, 완충액 농축액은, 예를 들면, 소형 단일 사용 혼합기(SUM: single use mixer)(102) 또는 대형 SUM(104)에서 혼합될 수 있다. 사용되는 경우, 소형 및/또는 대형 SUM은 다양한 크기일 수 있다. 예를 들면, 소형 SUM은 약 100L 초과, 예를 들면 약 500L 초과, 예를 들면 약 1,000L 초과일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 소형 SUM은 약 3,000L 미만, 예를 들면 약 1,000L 미만일 수 있다. 완충액 농축물 제조를 위한 대형 SUM은 약 500L 초과, 예를 들면 약 1,000L 초과, 예를 들면 약 2,000L 초과, 예를 들면 약 3,000L 초과일 수 있다. 그러나, 일반적으로, 대형 SUM은 약 4,000L 미만, 예를 들면 약 3,000L 미만일 수 있다.
완충액의 성분들은 주어진 용도에 대해 적절하게 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 처리 용액은 트리스, 트리신, HEPES, MOPS, PIPES, TAPS, 비신, BES, TES, 카코딜레이트, MES, 아세테이트, MKP, ADA, ACES, 글리신아미드 및 아세트아미도글리신 또는 아세트산과 같은 완충액이다.
일부 양태에서, 중탄산염 완충액이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨은 건조 형태로 제공되고 주사용수와 혼합될 수 있다. 건조 성분은 자동화된 장비에 의해 또는 수동으로 침착될 수 있다.
완충액은 농축된 형태로 보유 탱크(106)에 저장될 수 있다. 보유 탱크는 임의의 유용한 구성일 수 있다. 예를 들면, 보유 탱크는 스테인리스 스틸 용기일 수 있다. 또 다른 양태에서, 보유 탱크는 하나 이상의 단일 사용 백을 포함할 수 있다.
그후 저장된 농축물은 완충액 희석 장치(112)로 펌핑될 수 있다. 완충액 희석 장치(112)는 완충액 농축물 스트림(108) 및 주입 스트림을 위한 멸균수(110)를 수용할 수 있다. 일부 양태에서, 완충액 혼합물 스트림(114)은 단일 희석 단계 후에 완충액 혼합물 분배 매니폴드(116)로 바로 진행한다.
일부 양태에서, 완충액 혼합물 스트림은 완충액 혼합물 스트림을 제2 완충액 혼합물 스트림(118)으로 희석시키는 제2 완충액 희석 장치(112)로 배향된다. 제2 완충액 혼합물 스트림(118)은 제2 완충액 혼합물 분배 매니폴드(120)에 의해 분배될 수 있다. 이러한 방식으로, 완충액 분배 서브시스템(100)은 임의의 개수의 상이한 농도를 갖는 완충 용액을 생성하고 분배할 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 완충액 희석 장치(112)가 동일한 농도의 완충액을 생성한다. 이러한 양태는 시스템 오작동 또는 정비로 인한 다운타임에 강하고, 또한 변동하는 완충액 수요에 대한 유연성을 증가시킬 수 있다.
일 양태에서, 완충액 혼합물 분배 매니폴드(116)는 임의의 수의 목적지로의 완충액 혼합물의 유량을 제어한다. 일부 양태에서, 완충액 혼합물 분배 매니폴드는 복수의 목적지로의 완충액 혼합물의 유동을 개별적으로 제어하며, 임의로 목적지 환경의 pH와 같은 목표 파라미터를 나타내는 센서 피드백에 응답하도록 자동화된다.
완충액 혼합물 분배 매니폴드는 임의의 수의 목적지로의 완충액 분배 라인의 간결하고 효율적인 전달을 가능하게 하기 위해 임의로 중앙에 위치할 수 있다. 일부 양태에서, 일부 목적지는 또한 국소화된 분배를 위한 매니폴드일 수 있다. 예를 들면, 중앙 매니폴드는 처리 시설의 특정 룸에 완충액을 펌핑할 수 있으며, 룸 내의 더 작은 매니폴드는 완충액을 완충 용액을 필요로 하는 룸의 장치에 분배할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명에 따라 제조된 시스템은 도 3에 나타낸 바와 같이 배지 제조 서브시스템(200)을 포함한다. 일반적으로, 배지 제조 서브시스템(200)은 접종된 생물학적 물질이 공급되는 기질을 제조한다. 예를 들면, 배지는 당, 효모, 황산염, 염화물 또는 기타 적절한 공급 물질을 포함할 수 있다. 배지는 ISO 8/Grade C/Class 100,000 조건하에서와 같이 통제된 공역에서 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 배지 제조 서브시스템(200)은 성분들의 수동 제조를 포함한다. 일부 양태에서, 성분은 배지 제조 서브시스템(200)에서 냉장될 수 있다. 제조된 배지는 보다 더 긴 저장 수명을 위해 혼합 후 냉장될 수 있다.
배지는 주어진 용도의 요건에 따라 제조될 수 있다. 배지는 한정된 배지, 합성 배지, 한정되지 않은 배지, 또는 기본 배지일 수 있다. 배지는 풍부화되거나 매우 풍부화될 수 있다. 배지는 비필수 아미노산 및 필수 아미노산, 예를 들면 글루타민 및 분지쇄 아미노산과 같은 다양한 아미노산을 함유할 수 있다. 배지의 농도는 의도된 세포 배양물의 반응을 조작하기 위해 달라질 수 있다.
배지 성분은, 예를 들면, 완충액, 아미노산 함량, 비타민 함량, 염 함량, 미네랄 함량, 혈청 함량, 탄소 공급원 함량, 지질 함량, 핵산 함량, 호르몬 함량, 미량 원소 함량, 암모니아 함량, 보조 인자 함량, 지표 함량, 소분자 함량, 가수분해물 함량 및 효소 조절제 함량을 포함한다.
임의로 존재하는 미네랄은 비스무트, 붕소, 칼슘, 염소, 크롬, 코발트, 구리, 불소, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 니켈, 인, 칼륨, 루비듐, 셀레늄, 규소, 나트륨, 스트론튬, 황, 텔루륨, 티탄, 텅스텐, 바나듐 및 아연을 포함한다. 예시적인 염 및 미네랄은 CaCl2(무수), CuSO4 5H2O, Fe(NO3).9H2O, KCl, KNO3, KH2PO4, MgSO4(무수), NaCl, NaH2PO4H2O, NaHCO3, Na2SE3(무수), ZnSO4.7H2O; 리놀레산, 리포산, D-글루코스, 하이포크산틴 2Na, 페놀 레드, 푸트레신 2HCl, 나트륨 피루베이트, 티미딘, 피루브산, 나트륨 숙시네이트, 숙신산, 숙신산.Na.6수화물, 글루타티온(환원), 파라-아미노벤조산(PABA), 메틸 리놀레에이트, 박토 펩톤 G, 아데노신, 시티딘, 구아노신, 2'-데옥시아데노신 HCl, 2'-데옥시시티딘 HCl, 2'-데옥시구아노신 및 우리딘을 포함한다.
예를 들면, 포유동물 세포주를 위한 적합한 배지 및 배양 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,633,162호에 기술된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 세포 유형의 요구에 맞게 조정된, 실험실 플라스크 또는 저밀도 세포 배양을 위한 표준 세포 배양 배지의 예는 예를 들면 다음과 같다: Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640 배지(Morre, G., The Journal of the American Medical Association, 199, p.519 f. 1967), L-15 배지(Leibovitz, A. et al., Amer. J. of Hygiene, 78, 1p.173 ff, 1963), Dulbecco의 개질된 이글 배지(DMEM), 이글 최소 필수 배지(MEM), Ham의 F12 배지(Ham, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sc.53, p288 ff. 1965) 또는 알부민, 트랜스페린 및 레시틴이 결핍된 Iscoves 개질된 DMEM(Iscoves et al., J. Exp. med. 1, p. 923 ff., 1978). 이러한 배양 배지에는 소 태아 혈청(FBS, 또는 FCS라고도 함)이 보충될 수 있으며, 소 태아 혈청은 과다한 호르몬과 성장 인자의 천연 공급원을 제공한다. 척추동물 세포와 포유동물 세포 각각의 세포 배양은 일상적인 것이 되었으며, 예를 들면, 문헌[R. Ian Fresney, Culture of Animal cells, a manual, 4th edition, Wiley-Liss/New York, 2000]에 상세히 다루어진다.
일부 양태에서, 고밀도 성장 배양 배지가 사용될 수 있다. 이러한 고밀도 성장 배지는 통상적으로 영양소, 예를 들면 모든 아미노산, 에너지원, 예를 들면 글루코스, 무기 염, 비타민, 미량 원소(마이크로 몰 범위의 최종 농도로 통상적으로 존재하는 무기 화합물로 정의됨), 완충액, 네 개의 뉴클레오씨드 또는 이들의 상응하는 뉴클레오티드, 항산화제, 예를 들면 글루타티온(환원), 비타민 C 및 기타 성분, 예를 들면 중요한 막 지질, 예를 들면 콜레스테롤 또는 포스파티딜콜린 또는 지질 전구체, 예를 들면 콜린 또는 이노시톨로 보충될 수 있다. 고밀도 배지는 이들 화합물의 대부분 또는 전부가 풍부할 것이며, 본질적으로 등장성인 배지의 삼투압을 조절하기 위해 기반이 되는 무기 염을 제외하고는, RPMI 1640과 비교하여 EP-435 911 A 또는 GB-2251249로부터 발생될 수 있는 바와 같이 앞서 언급된 표준 배지보다 더 많은 양으로 이들을 포함할 것이다(강화됨). GB-2251249는 적합한 고밀도 성장 배지의 예를 제공한다. 일부 양태에서, 고밀도 세포 배양 배지는 가능하게는 부티레이트의 부재하에서 상기 명시된 양의 아세테이트를 포함한다. 또한, 트립토판을 제외한 대부분의 아미노산이 배양 배지에서 75mg/L의 과량으로 존재한다는 점에서 배양 배지가 균형을 이루고 강화될 수 있다. 일반적인 아미노산 요건과 함께, 글루타민과 아스파라긴을 합한 양은, 일부 예에서, 총 1g/L의 과량으로, 예를 들면 2g/L 고밀도 배양 배지 과량으로 존재할 수 있다. 2g/L 고밀도 배양 배지 과량의 보다 바람직한 양태는 글루타민 합성 효소(GS) 벡터로 형질감염된 재조합 세포주의 경우, 특히 GS 유전자 서열의 증폭이 수차례 일어난 후에는 덜 적합하다는 것은 말할 필요도 없다. 이들 세포에서, 예를 들면, 외인성 및 내인성 공급원으로부터 공동으로 글루타민의 과량은 피해야 할 암모니아의 생성을 초래할 것이다.
소량의 배지는 생물안전 캐비닛에서 제조될 수 있다. ISO 5/Grade A/Class 100에 따라 제어되는 생물안전 캐비닛은 소량 접종을 위한 배지의 제조를 위한 단리를 제공한다.
그러나, 일반적으로, 다량의 배지가 SUM에서 연속적으로 또는 배취식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 배취는 도 3에 도시된 바와 같이 서브시스템의 다수의 SUM에서, 예를 들면, 소형 SUM(204) 또는 대형 SUM(206), 또는 이들 둘 다에서 제조될 수 있다. 배지의 제조를 위해 사용되는 SUM은 약 100L 초과, 예를 들면 약 500L 초과, 예를 들면 약 1,000L 초과, 예를 들면 약 2,000L 초과일 수 있다. 그러나, 일반적으로, SUM은 약 4,000L 미만, 예를 들면 약 3,000L 미만, 예를 들면 약 2,000L 미만일 것이다.
배지 제조 서브시스템(200)에서 사용되는 완충 용액은 완충액 혼합물 분배 매니폴드(들)로부터 SUM으로 직접 펌핑될 수 있다. 대안적으로, 완충 용액은 임시 보유 탱크(예를 들면, 토트(202))로 펌핑될 수 있으며, 이로부터 완충액 혼합물은 필요에 따라 SUM으로 공급될 수 있다. SUM의 용적 및/또는 공정의 요구에 따라, 제1 및 제2 완충액 혼합물 분배 매니폴드로부터 수용된 것과는 상이한 농도의 완충액이 상이한 SUM에 공급될 수 있다.
제조된 배지는 적어도 하나의 보유 탱크(208)에 저장될 수 있다. 일부 양태에서, 제조된 배지는 단일 사용 백에 바로 저장될 수 있다. 필요에 따라, 백은 배지의 저장 수명을 증가시키기 위해 냉장실에서 저장될 수 있다. 일부 양태에서, 보유 탱크는 바로 냉장된다.
일부 양태에서, 본 발명에 따라 제조된 시스템은 도 4에 도시된 바와 같이 생물 반응기 서브시스템(300)을 포함한다. 생물 반응기 서브시스템은 임의로 통제된 비-기밀 구역(Controlled Non-Classified area)으로 지정된 단일 룸에 수용될 수 있다.
생물 반응기 서브시스템(300)은 일반적으로 적어도 하나의 생산 생물 반응기에 배치하기 전에 적어도 하나의 씨드 트레인을 통해 생물의약품를 배양한다. 예를 들면, 일부 양태는 글러브 박스(302)에서 손으로 제조한 플라스크 또는 바이알과 같은 작은 공급원으로부터 씨드 트레인을 시작한다. 예를 들면, 다량의 접종된 배지를 함유하는 플라스크를 손으로 흔들어 단리된 항온처리기에서 배양 공정을 시작할 수 있다. 다른 예에서, 공정은 소량의 배지를 접종 물질로 미리 채워진 플라스크에 펌핑함으로써 자동화된다.
작은 샘플의 접종 후, 일부 양태는 성장하는 세포 매스를 씨드 트레인에서 다수의 항온처리 단계를 통해 이동시킨다. 예를 들면, 씨드 트레인은 생산 생물 반응기(312)에 도달하기 전에 파동 항온처리기(304)(예를 들면, 관류-기반 파동 항온처리기)로부터 제1 단일 사용 생물 반응기(SUB: single-use bioreactor)(306)(예를 들면, 20L 내지 500L)로, 제2 SUB(308)(예를 들면, 100L 내지 1,000L)로, 그리고 제3 SUB(310)(예를 들면, 500L 내지 4,000L)로 진행할 수 있다.
씨드 트레인은 활성 세포 매스를 하나의 항온처리 단계에서 다음 단계로 수동으로 이동시킴으로써 진행할 수 있다. 일부 양태에서, 이동은 자동화될 수 있고, 세포 매스, 세포 농도, 글루코스 수준, 또는 기타 이러한 진행 지표를 측정하는 센서로부터의 피드백에 의해 제어될 수 있다.
일 양태에서, 씨드 트레인은 적어도 하나의 생산 생물 반응기를 직접 공급하는 관류-기반 반응기 시스템(316)을 포함한다. 예를 들면, 관류 반응기는 생산 생물 반응기에 필요한 크기 또는 질량으로 세포 배양물을 성장시키는데 필요한 시간을 감소시킬 수 있다. 관류 씨드 트레인은 소모된 배지를 제거하면서 세포 배양물에 새로운 배지를 연속적으로 제공하여, 여과된 구역에 또는 보유 용기(예를 들면, 생물 반응기)에 세포 배양물을 보유한다. 이러한 방식으로, 배양물에 항상 최적의 성장 조건을 제공하여, 매우 높은 배양물 농도를 가능하게 한다. 관류 기반 반응기 시스템(316)은 씨드 트레인에서 하나 이상의 중간 SUB 스테이지를 대체할 수 있다. 예를 들면, 일부 경우에, 관류-기반 반응기 시스템은 적어도 하나의 생산 생물 반응기, 예를 들면 2개의 생물 반응기, 예를 들면 3개의 생물 반응기, 예를 들면 5개의 생물 반응기를 직접 공급할 수 있다. 일부 경우에, 생물 반응기 서브시스템(300)의 모든 생물 반응기는 관류-기반 반응기 시스템(316)에 의해 공급될 수 있다. 배지 및/또는 완충액은 배지 제조 서브시스템(200) 또는 완충액 분배 서브시스템(100)으로부터 관류 반응 시스템(316)으로 직접 펌핑될 수 있다.
관류 반응기와 함께 사용되는 경우, 생물 반응기(312)는 관류 공급을 위해 특별히 설계되거나 설계되지 않을 수 있다. 예를 들면, 관류 작동 모드에 사용되는 생물 반응기의 수확 포트 및 배관 설계와 관련하여, 딥 튜브(dip tube)는 생물 반응기를 나와서 결합된 세포 보유 장치로의 배양물의 유동을 방해하지 않고 세포 또는 세포 응집체의 발포 및 전단없이 세포 보유 장치로부터 다시 생물 반응기로 반환될 수 있도록 하기에 적합한 크기여야 한다. 관류 모드 동안 또는 유가식 공정의 수확 단계 동안 세포 배양물의 방해받지 않는 유동은, 기계적 손상이 공정 성능 및 제조된 제품의 품질에 불리한 영향을 미칠 수 있는 세포 인자(예를 들면, 효소, 예를 들면 글루타티온 환원 효소, 티오레독신 및 티오레독신 환원 효소 또는 대사산물, 예를 들면 NADPH)의 방출을 초래할 수 있기 때문에, 세포가 이러한 배관을 통과하는 동안 기계적으로 손상되지 않도록 보장하는 것이다. 둘째, 세포 배양물의 방해받지 않는 유동은 배양물이 이러한 배관을 통과하는 동안 저산소 또는 무산소 상태가 되지 않게 할 수 있으며, 이에 의해 추가의 가공 동안 제품의 성능 공정 및 품질에 불리한 영향을 미칠 수 있는 방출된 세포 인자의 활성화를 방지할 수 있다.
생산 생물 반응기(312)는 교반, 진탕, 공수(airlift) 또는 다른 생물 반응기 유형을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 생산 생물 반응기는 연속식, 유가식 및/또는 관류식 SUB이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 하나 이상의 생산 생물 반응기(312)는 관류 반응기일 수 있다. 일부 측면에서, 생물 반응기는 전문이 본원에 인용에 의해 포함되는 미국 특허 공개 제2017/0369828A1호에 기술된 것과 같이 가변 직경일 수 있다.
하나 이상의 생산 생물 반응기(312)가 생물 반응기 서브시스템(300)에 존재하는 경우, 생산 생물 반응기(312)는 동일하거나 상이한 크기일 수 있으며, 예를 들면 약 500L 초과, 예를 들면 약 1,000L 초과, 예를 들면 약 2,000L 초과, 예를 들면 약 5,000L 초과, 예를 들면 약 8,000L 초과, 예를 들면 약 12,000L 초과, 예를 들면 약 18,000L 초과일 수 있다. 일 양태에서, 생산 생물 반응기(312)는 약 20,000L 미만, 예를 들면 약 15,000L 미만, 예를 들면 약 10,000L 미만이다.
생물 반응기 유닛은 다음 중의 하나 이상 또는 모두를 수행할 수 있다: 영양분 및/또는 탄소 공급원 공급, 적합한 가스(예를 들면, 산소) 주입, 발효 또는 세포 배양 배지의 유동, 기체 상 및 액체 상의 분리, 성장 온도 유지, pH 수준 유지, 진탕(예를 들면, 교반) 및/또는 세정/살균. 일 양태에서, 생물 반응기는 현탁 세포 또는 흡착-의존성(anchorage-dependent)(부착성) 세포를 배양하는데 적합하다.
일 양태에서, 생물 반응기 서브시스템(300)은 세포 요법 및/또는 바이러스 요법 작업에 적합하다. 일 양태에서, 생물 반응기 서브시스템(300)은 원핵 세포 또는 진핵 세포를 배양하는데 적합하다. 세포의 예는 박테리아 세포(예를 들면, 이. 콜라이(E. coli.), P. 파스토리스(P. pastoris)), 효모 세포(예를 들면, S. 세레비사에(S. cerevisae), T. 리세이(T. reesei)), 식물 세포, 곤충 세포 (예를 들면, Sf9), 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO, 및 임의의 유전자 변형된 또는 유래된 CHO 세포주), 마우스 세포(예를 들면, 마우스 배아 섬유 아세포, 마우스 암 모델에서 유래된 세포), 인간 세포(예를 들면, 임의의 조직 또는 기관으로부터의 세포, 암 또는 기타 질병에 걸린 세포주로부터의 세포, 줄기 세포), 하이브리도마 세포, 또는 기타 유전자 변형된 또는 혼성 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 세포는 재조합 치료 또는 진단 산물과 같은 생성물을 발현하거나 생산한다. 세포에 의해 생산된 산물의 예는 항체 분자(예를 들면, 단클론 항체, 이중특이 항체), 융합 단백질(예를 들면, Fc 융합 단백질, 키메라 사이토카인), 기타 재조합 단백질(예를 들면, 글리코실화 단백질, 효소, 호르몬), 또는 지질-캡슐화된 입자(예를 들면, 엑소좀, 바이러스-유사 입자)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생산 생물 반응기(312)는 임의로 생물 반응기 스테이션(314)에 위치할 수 있다. 예를 들면, 생물 반응기 스테이션(314)은 생물 반응기의 배치를 위한 룸 안의 물리적 바닥, 벽 또는 매달린 랙 공간 뿐만 아니라 생물 반응기에 의해 요구되는 전기적, 기계적, 가열된/냉각된 물, 배지, 완충액, 멸균 WFI, 및/또는 세포 배양 도관에 대한 연결을 제공할 수 있다. 예를 들면, 각각의 생물 반응기 스테이션(314)은 필요한 농도의 완충액을 생물 반응기에 제공하기 위해 적어도 하나의 완충액 분배 매니폴드(116 또는 120)와 연통할 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 생물 반응기 스테이션(314)은 생물 반응기로부터의 임의의 유출물의 산출물을 위한 연결을 제공할 수 있다. 예를 들면, 생물 반응기 스테이션(314)은 유동 제어 어셈블리와 유체 연통할 수 있다. 스테이션(314)이 생물 반응기로 충전되지 않은 경우, 유체 연통은 예를 들면 닫힌 밸브에 의해 제어될 수 있다. 그러나, 기존의 유체 연통 도관은 스테이션(314)에 설치된 새로운 생물 반응기가 각각의 새로운 생물 반응기를 추가하여 추가의 도관 또는 다른 파이프를 설치할 필요없이 유동 제어 어셈블리에 쉽게 연결될 수 있게 함으로써 생물 반응기 용량의 빠른 확장을 돕는다.
일부 예에서, 생물 반응기 스테이션(314)은 생물 반응기의 특정 크기, 유형 또는 구성에 맞게 고유하게 구성된다. 다른 예에서, 각각의 생물 반응기 스테이션(314)은 거의 내지 전혀 맞춤화되지 않고서 다양한 생물 반응기를 지원할 수 있다. 이러한 방식으로, 생물 반응기 재구성이 간소화된다. 예를 들면, 생물 반응기 서브시스템(300)은 증가하는 제품 수요에 대응하여 빠르게 확장될 수 있다.
일부 예에서, 생산 생물 반응기(312)는 각각의 생물 반응기 스테이션(314)에 배치된다. 도 4에 도시된 바와 같은 다른 예에서, 일부 생물 반응기 스테이션(314)은 생산 생물 반응기(312)를 포함하지 않는다. 이러한 예에서, 빈(empty) 스테이션은 추가된 산출물이 필요한 경우 생산 생물 반응기를 수용할 준비가 되어 있다.
스테이션(314)은 한 번에 모두 채워지거나 원하는대로 단계적으로 충전될 수 있다. 예를 들면, 생물 반응기 서브시스템은 스테이션의 제1 부분이 채워짐과 동시에 작동될 수 있다. 두 번째로, 스테이션의 제2 부분이, 제1 부분에 추가하여 또는 이를 대체하여 충전될 수 있다. 즉, 제1 및 제2 부분은 임의의 수의 스테이션과 겹칠 필요가 없다. 생물 반응기 서브시스템(300)은 생물 반응기 배치 간의 다운시간을 최소화하기 위해 제1 부분으로 작동하는 것과 제2 부분으로 작동하는 것 사이에서 번갈아가며 작동할 수 있다.
일부 예에서, 스테이션의 제2 부분은 제1 부분에 추가하여 완전히 충전될 수 있으며, 제2 부분은 이전에 사용되지 않은 생물 반응기 스테이션(314)의 양과 같거나 그보다 적다. 예를 들면, 4개의 생물 반응기(312)의 제1 부분을 갖는 6개의 생물 반응기 스테이션(314)을 갖는 생물 반응기 서브시스템(300)은 우선 필요에 따라 2개의 생물 반응기(312)의 제2 부분을 추가할 수 있다. 또 다른 예에서, 역가가 설계 임계값 미만인 경우, 추가의 생물 반응기를 빠르게 연결하여 총 생물 반응기 용적을 증가시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 수요가 소규모에서 대규모로 늘어남에 따라 고산출물 생물 반응기 서브시스템(300)을 단계적으로 구축 및 구현할 수 있다.
생물 반응기 서브시스템(300)에는 1개 이상의 생물 반응기 스테이션, 예를 들면 2개 이상, 예를 들면 5개 이상, 예를 들면 10개 이상이 장착될 수 있다. 일 양태에서, 생물 반응기 서브시스템(300)에는 30개 미만의 스테이션, 예를 들면 20개 미만, 예를 들면 10개 미만이 장착된다. 일부 양태에서, 생물 반응기 서브시스템(300)은 스테이션의 80% 미만, 예를 들면 60% 미만, 예를 들면 40% 미만, 예를 들면 20% 미만이 채워진 상태로 작동될 수 있다. 추가의 예에서, 생물 반응기 서브시스템은 스테이션의 20% 초과, 예를 들면 40% 초과, 예를 들면 60% 초과, 예를 들면 80% 초과, 심지어 100%까지 채워진 상태로 작동될 수 있다. 스테이션은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상과 같은 여러 단계 또는 스텝으로 채워지거나 비활성화될 수 있다.
일부 양태에서, 생산 생물 반응기는 배지 보유 탱크(208)로부터 바로 배지를 수용할 수 있다. 예를 들면, 배지는 생산 생물 반응기(312)를 포함하는 생물 반응기 서브시스템(300)으로의 메인 라인을 통해 모든 생물 반응기 스테이션(314)에 분배된 다음, 매니폴드를 통해 각각의 스테이션에 또는 직통 라인을 통해 각각의 스테이션에 분배될 수 있다. 각각의 라인의 유동은 최적의 작동을 보장하기 위해 모니터링 및/또는 제어될 수 있다.
다른 예에서, 배지는 이동 용기로 각각의 생물 반응기 스테이션(314)에 수동으로 분배될 수 있다. 예를 들면, 토트 또는 백은 배지 제조 서브시스템(200)에서 바로 채워져 생물 반응기 서브시스템(300)으로 운반될 수 있다. 일부 양태에서, 배지 제조 서브시스템(200)과 생물 반응기 서브시스템(300)은 인접하며, 관통 에어록(pass-through airlock)이 용이한 이동을 가능하게 할 수 있다. 생물 반응기 스테이션은 배지-함유 토트 또는 백을 위한 통(bin) 또는 리셉터클(receptacle)을 포함할 수 있다. 이러한 예에서, 일단 통 또는 리셉터클이 채워지면, 최적의 작동을 보장하도록 생물 반응기로의 배지의 유입을 모니터링 및/또는 제어할 수 있다.
예를 들면, 제어는 개방 루프(예를 들면, 타이머) 또는 폐쇄 루프(예를 들면, 온도, 세포 밀도, 글루코스 수준 등을 판독하는 센서로부터의 피드백에 응답)를 따를 수 있다. 제어 시스템은 또한, 일부 예에서, 생물 반응기 스테이션(314)의 배지 리셉터클을 재충전할 필요성을 운영 직원에게 알릴 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 시스템은, 일부 양태에서, 적어도 하나의 수확 서브시스템(400)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 5에 도시된 바와 같이, 시스템은 2개의 수확 서브시스템(400)을 포함할 수 있으며, 각각은 생물 반응기 서브시스템(300)의 유출물을 수용할 수 있는 원심분리기(402)를 가질 수 있다. 예를 들면, 원심분리기(402)는 생물 반응기 유출물로부터 세포 및 대형 세포 고형물을 제거할 수 있다. 원심분리기(402)의 산출물은 일련의 하나 이상의 여과 단계로 통과될 수 있다. 예를 들면, 심층 필터(404)의 뱅크가 수확 스트림을 더욱 정화하여 탁도(turbidity)를 목표 수준으로 낮출 수 있다. 또한, 심층 필터(404)는 내독소, 바이러스 입자 및/또는 단백질 불순물 제거와 같은 다른 불순물을 감소시키기 위해 전기적으로 하전될 수 있다.
적어도 하나의 원심분리, 정화 및/또는 여과 단계 후, 수확 스트림은 적어도 하나의 수확 탱크(406)로 배향될 수 있다. 일부 예에서, 각각의 수확 서브시스템(400)은 적어도 하나의 수확 탱크(406)를 포함한다. 다른 예에서, 2개 이상의 수확 서브시스템은 적어도 하나의 수확 탱크(406)를 공유할 수 있다. 예를 들면, 다수의 원심분리기(402) 및 다수의 심층 필터(404)는 임의로 유출물을 하나의 탱크(406)로 통과시킬 수 있다. 수확 탱크(406)는 수확 용액의 pH를 제어하기 위해 적어도 하나의 완충액 혼합물 분배 매니폴드(116 또는 120)에 연결될 수 있다. 일부 예에서, 각각 독립적으로 구성된 복수의 수확 서브시스템(400)은 병렬로 작동할 수 있고 인접하게 정렬되거나 서로 떨어져 있을 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명에 따라 제조된 시스템은 도 5의 예시적인 양태에 도시된 바와 같이 정제 서브시스템(500)을 포함한다. 일부 양태에서, 정제 서브시스템(500)은 전-바이러스 트레인(pre-viral train)(500-1)과 후-바이러스 트레인(post-viral train)(500-2)으로 나뉠 수 있다.
전-바이러스 트레인(500-1)은 적어도 하나의 크로마토그래피, 여과 또는 혼합 장치를 포함할 수 있다.
여기에 기술된 방법에 사용하기에 적합한 1차원(1D) 크로마토그래피 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 친화성 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피를 포함한다. 일부 양태에서, 1차원 크로마토그래피 방법은 HPLC 역상 크로마토그래피이다. 크로마토그래피는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 가스 크로마토그래피(GC), 모세관 전기영동, 이온 이동도를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들면, 문헌[Process Scale Purification of Antibodies, Uwe Gottschalk 2011 John Wiley & Sons ISBN: 1118210743; Antibodies Vol 1 Production and Purification, G. Subramanian 2013 Springer Science & Business Media; Basic Methods in Antibody Production and Characterization, Gary C. Howard 2000 CRC Press] 참조.
추가의 예시적인 크로마토그래피 방법은 강 음이온 교환 크로마토그래피(SAX), 액체 크로마토그래피(LC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 초 고성능 액체 크로마토그래피(UPLC), 박층 크로마토그래피(TLC), 아미드 컬럼 크로마토그래피 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 질량 분석법(MS)은 탠덤 MS, LC-MS, LC-MS/MS, 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 질량 분석법(MALDI-MS), 푸리에 변환 질량 분석법(FTMS), 질량 분석법을 이용한 이온 이동도 분리(IMS-MS), 전자 전달 해리(ETD-MS) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 전기영동 방법은 모세관 전기영동(CE), CE-MS, 겔 전기영동, 아가로스 겔 전기영동, 아크릴아미드 겔 전기영동, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 이은 특정 글리칸 구조를 인식하는 항체를 사용한 웨스턴 블로팅 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 핵자기 공명(NMR)은 1차원 NMR(1D-NMR), 2차원 NMR(2D-NMR), 상관 분광법 자기-각도 회전 NMR(COSY-NMR), 총 상관 분광법 NMR(TOCSY-NMR), 이핵 단일-양자 결맞음 NMR(HSQC-NMR), 이핵 다중 양자 결맞음(HMQC-NMR), 회전 핵 오버하우저 효과 분광법 NMR(ROESY-NMR), 핵 오버하우저 효과 분광법(NOESY-NMR) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 분광 기법은, 예를 들면, 라만 분광법을 포함한다. 라만 분광법은 과학 수사의 다른 훈련들 중에서 인기가 높아지고 있는 기술이다. 오늘날 이의 사용의 몇 가지 예는 약제(Hodges et al., "The Use of Fourier Transform Raman Spectroscopy in the Forensic Identification of Illicit Drugs and Explosives," Molecular Spectroscopy 46:303-307 (1990)), 립스틱(Rodger et al., "The In-Situ Analysis of Lipsticks by Surface Enhanced Resonance Raman Scattering," Analyst 1823-1826 (1998)), 및 섬유(Thomas et al., "Raman Spectroscopy and the Forensic Analysis of Black/Grey and Blue Cotton Fibres Part 1: Investigation of the Effects of Varying Laser Wavelength," Forensic Sci. Int. 152:189-197 (2005))의 확인 및 페인트(Suzuki et al., "In Situ Identification and Analysis of Automotive Paint Pigments Using Line Segment Excitation Raman Spectroscopy: I. Inorganic Topcoat Pigments," J. Forensic Sci. 46:1053-1069 (2001)) 및 잉크(Mazzella et al., "Raman Spectroscopy of Blue Gel Pen Inks," Forensic Sci. Int. 152:241-247 (2005)) 분석을 포함한다. 라만 분광법의 이론은 고체, 액체 또는 기체 샘플에 의한 저-강도 비파괴 레이저 광의 비탄성 산란에 기반한다. 샘플 준비가 거의 또는 전혀 필요하지 않으며, 시험 재료의 필요량이 몇 피코 그램 또는 펨토 리터(각각 10-12 그램 또는 10-15 리터)로 적을 수 있다. 전형적인 라만 스펙트럼은 여러 개의 좁은 대역으로 구성되며 재료의 고유한 진동 서명(vibrational signature)을 제공한다(Grasselli et al., "Chemical Applications of Raman Spectroscopy," New York: John Wiley & Sons (1981)). 또 다른 유형의 진동 분광법인 적외선(IR) 흡수 분광법과 달리, 라만 분광법은 물로부터의 간섭을 거의 나타내지 않으며(Grasselli et al., "Chemical Applications of Raman Spectroscopy," New York: John Wiley & Sons (1981)), 이로 인해 체액과 그 흔적을 분석하는 훌륭한 기술이 된다. 적절한 라만 분광 측정은 샘플을 손상시키지 않는다. 얼룩 또는 면봉은 현장에서 시험될 수 있으며, DNA 분석을 위해 실험실에서 추가의 사용을 위해 여전히 이용 가능하며, 이것은 과학 수사 분야에 매우 중요하다. 휴대용 라만 분광기의 설계는 이제 현실이며(Yan et al., "Surface-Enhanced Raman Scattering Detection of Chemical and Biological Agents Using a Portable Raman Integrated Tunable Sensor," Sensors and Actuators B. 6 (2007); Eckenrode et al., "Portable Raman Spectroscopy Systems for Field Analysis," Forensic Science Communications 3:(2001)) 범죄 현장에서 신원을 확인할 수 있게 될 것이다.
본 발명과 함께 사용하기에 적합한 라만 분광법의 유형은 종래의 라만 분광법, 라만 미세분광법, 팁-강화 라만 분광법, 표면 강화 라만 분광법(SERS) 및 표면 강화 공명 라만 분광법(SERRS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 근거리 라만 분광법, 가간섭성 반-스토크스 라만 분광법(CARS) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 스토크스 및 반-스토크스 라만 분광법 둘 다가 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 신속한 비침습적 시험이 본원에 기술된 크로마토그래피 또는 분광법을 사용하여 하나 이상의 바이오프로세싱 중간체에 대해 수행된다. 일부 양태에서, 신속한 시험은 라만 분광법을 사용하여 수행된다.
도 6에 도시된 일 양태에서, 수확 탱크(406)로부터의 수확 스트림은 크로마토그래피 스키드(504) 및 이에 수반되는 크로마토그래피 컬럼(502)으로 전달된다. 1차 크로마토그래피 단계 후, 생성물 스트림은, 여과 장치(508)로 진행하기 전에, 예를 들면 바이러스 불활성화를 위해 SUM(506)을 통과할 수 있다.
여과 장치(508)는 다양한 여과 메커니즘을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 접선 유동 여과(TFF) 장치가 사용된다. 예를 들면, TFF 장치는 생성물 스트림의 정용 여과(diafiltration)를 가능하게 할 수 있다. 이러한 예에서, TFF 장치는 임의로 완충액 교체 또는 농축 작업을 위해 적어도 하나의 완충액 혼합물 분배 매니폴드(116 또는 120)에 연결될 수 있다. TFF는 임의로 잔류물의 재순환 및/또는 보유를 위해 SUM(506)과 함께 작동할 수 있다.
일부 양태에서, TFF 공정은 두 단계로 구성된다: 용적 감소 및 정용 여과. 용적 감소 단계 동안, 벌크 용적(예를 들면, 세포 배양 배지)은 처리 백 또는 보유 탱크에서 원하는 생성물 농도가 도달할 때까지 필터의 투과면을 통해 여과된다. 용적 감소 단계 이후의 정용 여과 단계에서, 농축된 생성물은 완충액과 같은 유체로 세척되어 원치 않거나 허용할 수 없는 세포 배양 또는 수확 배지 성분을 제거한다. 원하는 생성물 밀도에 도달하기 위해 정용 여과 후에 추가의 용적 감소가 또한 수행될 수 있다.
전-바이러스 트레인(500-1)은 임의의 수의 크로마토그래피, 여과, 혼합 및/또는 다른 원하는 장치를 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 6은 3개의 크로마토그래피 단계를 갖는 전-바이러스 트레인을 보여준다. 그러나, 크로마토그래피, 여과 및/또는 혼합 장치는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상, 예를 들면 20 또는 30개와 같은 임의의 수량으로 존재할 수 있으며, 각각의 장치는 독립적으로 선택된 양으로 존재한다.
후-바이러스 트레인(500-2)은 임의의 수의 원하는 마무리 장치(finishing device)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 후-바이러스 트레인은 전-바이러스 트레인(500-1)에서의 크로마토그래피 단계에 더하여 또는 이를 대신하여 하나 이상의 최종 연마 크로마토그래피 및/또는 여과 단계를 포함할 수 있다. 임계 바이러스 감소 단계는 본질적으로 바이러스가 없는 것으로 간주되는 후-바이러스 분리 서브유닛을 사용한 공간 분리(spatial segregation)에 적합한 지점으로 간주된다. 후-바이러스 분리 서브유닛은 다음 중의 어느 하나에 적합한 장비 및 유틸리티를 수용한다: 한외 여과(ultrafiltration)(접선 여과), 일반 여과, 크로마토그래피, 제형화, 적정, 혼합, 농축, 완충액 교체, 벌크 약물 물질 용기 충전 및 동결.
일부 예에서, 후-바이러스 트레인은 도 6에 도시된 바와 같이 크로마토그래피 컬럼 스테이션(512), 크로마토그래피 스키드 스테이션(514), SUM 스테이션(516) 및/또는 TFF 장치 스테이션(518)과 같은 빈 장비 스테이션을 포함할 수 있다. 생물 반응기 스테이션(314)과 유사하게, 다양한 스테이션(512, 514 및 516)은 작동에 필요한 전기적 및 기계적 연결 뿐만 아니라 필요한 가열/냉각 수, 멸균 WFI, 생성물 스트림, 완충액, 배지, 여과 배지, 흡착제, 용리액, 또는 각각의 장치에 필요한 기타 투입물을 각각의 장치에 제공할 수 있다. 예를 들면, 크로마토그래피 컬럼 스테이션(512)은 필요한 전기, 흡착제, 용리액 및/또는 생성물 스트림 연결을 제공하면서 또한 장착을 위한 물리적 바닥, 벽 또는 매달린 랙 공간을 제공할 수 있다.
생물 반응기 스테이션(314)과 관련하여 논의된 바와 유사하게, 크로마토그래피 컬럼 및 스키드 스테이션은 채워진 용량, 빈 용량 또는 비활성화된 용량으로, 상기한 예시적인 수량 중의 어느 것으로, 또는 경우에 따라 또 다른 수량으로 존재할 수 있다.
임의로, 전-바이러스 및 후-바이러스 트레인 둘 다는 관련 스테이션에 설치된 장비를 포함할 수 있다. 예를 들면, 전-바이러스 트레인(500-1)의 각각의 크로마토그래피 컬럼 및 스키드는 각각 컬럼 스테이션(512) 및 스키드 스테이션(514)에 설치될 수 있다. 후-바이러스 트레인이 또한 적어도 하나의 컬럼 스테이션(512) 및 스키드 스테이션(514)을 갖는 경우, 전-바이러스 트레인(500-1)의 크로마토그래피 컬럼 또는 스키드 중 어느 것은 전-바이러스 트레인(500-1)으로부터 쉽게 제거되어 후-바이러스 트레인(500-2)에 빠르게 설치될 수 있다. 임의로, 전-바이러스 및 후-바이러스 트레인은 둘 다 필요에 따라 추가의 장비를 쉽고 빠르게 삽입할 수 있도록 적어도 하나의 빈 스테이션을 포함할 수 있다. 예를 들면, 병렬식 전-바이러스 트레인을 지원하기 위해 필요한 모든 스테이션은 향후의 처리량 요건에 대비하여 전-바이러스 트레인(500-1)에 수용될 수 있다. 이러한 방식으로, 정제 서브시스템은 단계별 성장에 빠르고 유연하게 적응할 수 있다.
후-바이러스 트레인(500-2)은 또한 몇몇 다양한 충전 장치(520)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 충전 장치(520)는 병 충전 장치, 또는 대안적으로 백 충전 장치, 또는 일반적으로 용기를 충전하는 장치일 수 있다. 장치는, 일부 예에서, ISO 5/Grade A/Class 100에 따라 제어되는 공역과 같이 임의로 자체 제어 공역을 갖는 독립형 유닛일 수 있다.
일부 양태에서, 유지 구역(500-3)은 전-바이러스 및 후-바이러스 트레인 중 하나 또는 둘 다에 인접할 수 있다. 둘 다에 인접한 경우, 에어록(510)은 각각의 트레인으로부터의 접근 뿐만 아니라 정제 서브시스템(500) 외부로부터의 접근을 허용한다. 예를 들면 유지 구역(500-3)은 장비 청소, 수리 보관, 또는 스테이징에 사용될 수 있다. 예를 들면, 크로마토그래피 컬럼은 전-바이러스 또는 후-바이러스 트레인으로의 빠른 삽입을 위해 포장되고 준비될 수 있다. 일부 양태에서, 유지 구역(500-3)은 크로마토그래피 컬럼 스테이션(512) 및 크로마토그래피 스키드 스테이션(514) 둘 다를 갖는다.
본 발명의 다양한 양태의 설명은 약제 및 생물약제 제품의 생산에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 장치, 시설 및 방법은 원핵 및/또는 진핵 세포주를 포함하는 임의의 원하는 세포주를 배양하는데 적합하다. 또한, 양태에서, 장치, 시설 및 방법은 현탁 세포 또는 흡착-의존성 (부착성) 세포를 배양하는데 적합하며 폴리펩티드 산물, 핵산 산물(예를 들면 DNA 또는 RNA), 또는 세포 및/또는 바이러스 요법에서 사용되는 것과 같은 세포 및/또는 바이러스와 같은 약제 및 생물약제 제품의 생산을 위해 구성된 생산 작업에 적합하다.
양태들에서, 세포는 재조합 치료 또는 진단 산물과 같은 산물을 발현 또는 생산한다. 아래 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 세포에 의해 생산되는 산물의 예는 항체 분자(예를 들면, 단클론 항체, 이중특이 항체), 항체 모방체(항원에 특이적으로 결합하지만 항체와 구조적으로 관련이 없는 폴리펩티드 분자, 예를 들면 DARPin, 애피바디, 아드넥신 또는 IgNAR), 융합 단백질(예를 들면, Fc 융합 단백질, 키메라 사이토카인), 기타 재조합 단백질(예를 들면, 글리코실화 단백질, 효소, 호르몬), 바이러스 치료제(예를 들면, 항암 종양용해성 바이러스, 유전자 요법 및 바이러스 면역요법을 위한 바이러스 벡터), 세포 치료제(예를 들면, 다능성 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포 및 성체 줄기 세포), 백신 또는 지질-캡슐화 입자(예를 들면, 엑소좀, 바이러스-유사 입자), RNA(예를 들면, siRNA) 또는 DNA(예를 들면, 플라스미드 DNA), 항생제 또는 아미노산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 양태에서, 장치, 시설 및 방법은 바이오시밀러(biosimilar)를 생산하는데 사용될 수 있다.
언급한 바와 같이, 양태들에서, 장치, 시설 및 방법은 진핵 세포, 예를 들면, 포유동물 세포 또는 하등 진핵 세포, 예를 들면 효모 세포 또는 사상 진균 세포, 또는 원핵 세포, 예를 들면 그람-양성 또는 그람-음성 세포 및/또는 진핵 세포 또는 원핵 세포의 생성물, 예를 들면, 대규모 방식으로 진핵 세포에 의해 합성된 단백질, 펩티드, 항생제, 아미노산, 핵산(예를 들면, DNA 또는 RNA)의 생산을 가능하게 한다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 장치, 시설 및 방법은 배취-스케일, 파일럿-스케일 및 전체 생산 스케일의 용량을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 원하는 용적 또는 생산 용량을 포함할 수 있다.
양태들에서, 세포는 진핵 세포(예를 들면, 포유류 세포)이다. 포유류 세포는 예를 들면 인간 또는 설치류 또는 소 세포주 또는 세포 균주일 수 있다. 이러한 세포, 세포주 또는 세포 균주의 예는, 예를 들면, 마우스 골수종(NSO)-세포주, 차이니즈 햄스터 난소(CHO)-세포주, HT1080, H9, HepG2, MCF7, MDBK Jurkat, NIH3T3, PC12, BHK(새끼 햄스터 신장 세포), VERO, SP2/0, YB2/0, Y0, C127, L cell, COS, 예를 들면, COS1 및 COS7, QC1-3, HEK-293, VERO, PER.C6, HeLA, EB1, EB2, EB3, 종양용해성 세포주 또는 하이브리도마 세포주이다. 바람직하게는 포유류 세포는 CHO-세포주이다. 일 양태에서, 세포는 CHO 세포이다. 일 양태에서, 세포는 CHO-K1 세포, CHO-K1 SV 세포, DG44 CHO 세포, DUXB11 CHO 세포, CHOS, CHO GS 녹-아웃 세포, CHO FUT8 GS 녹-아웃 세포, CHOZN, 또는 CHO-유래 세포이다. CHO GS 녹-아웃 세포(예를 들면, GSKO 세포)는, 예를 들면, CHO-K1 SV GS 녹아웃 세포이다. CHO FUT8 녹아웃 세포는, 예를 들면, Potelligent® CHOK1 SV(Lonza Biologics, Inc.)이다. 진핵 세포는 또한, 예를 들면, EBx® 세포, EB14, EB24, EB26, EB66, 또는 EBv13과 같은 조류 세포, 세포주 또는 세포 균주일 수 있다.
일 양태에서, 진핵 세포는 줄기 세포이다. 줄기 세포는, 예를 들면, 배아 줄기 세포(ESC), 성체 줄기 세포, 유도 만능 줄기 세포(iPSC), 조직 특이 줄기 세포(예를 들면, 조혈 줄기 세포) 및 중간엽 줄기 세포(MSC)를 포함하는 만능 줄기 세포일 수 있다.
일 양태에서, 세포는 본원에 기술된 세포들 중 어느 것의 분화된 형태이다. 일 양태에서, 세포는 배양물 중의 임의의 일차 세포로부터 유래된 세포이다.
양태에서, 세포는 인간 간세포, 동물 간세포 또는 비-실질 세포와 같은 간세포이다. 예를 들면, 세포는 플레이트형(plateable) 대사 적격 인간 간세포, 플레이트형 유도 적격 인간 간세포, 플레이트형 Qualyst Transporter Certified™ 인간 간세포, 현탁 적격 인간 간세포(10-공여자 및 20-공여자 풀링된 간세포 포함), 인간 간 쿠퍼 세포, 인간 간 성상 세포, 개 간세포(단일 및 풀링된 비글 간세포 포함), 마우스 간세포(CD-1 및 C57BI/6 간세포 포함), 래트 간세포(Sprague-Dawley, Wistar Han 및 Wistar 간세포 포함), 원숭이 간세포(사이노몰구스 또는 붉은털 원숭이 간세포 포함), 고양이 간세포(Domestic Shorthair 간세포 포함) 및 토끼 간세포(New Zealand White 간세포 포함)일 수 있다. 간세포의 예는 트라이앵글 리서치 랩(Triangle Research Labs, LLC, 6 Davis Drive Research Triangle Park, N.C., USA 27709)으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
일 양태에서, 진핵 세포는 하등 진핵 세포, 예를 들면 효모 세포(예를 들면, 피치아 속(Pichia genus)(예를 들면, 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피치아 클루이베리(Pichia kluyveri), 및 피치아 안구스타(Pichia angusta)), 코마가타엘라 속(Komagataella genus)(예를 들면, 코마가타엘라 파스토리스(Komagataella pastoris), 코마가타엘라 슈도파스토리스(Komagataella pseudopastoris) 또는 코마가타엘라 파피이(Komagataella phaffii)), 사카로마이세스 속(Saccharomyces genus)(예를 들면, 사카로마이세스 세레비사에(Saccharomyces cerevisae), 세레비시에(cerevisiae), 사카로마이세스 클루이베리(Saccharomyces kluyveri), 사카로마이세스 우바룸(Saccharomyces uvarum)), 클루이베로마이세스 속(Kluyveromyces genus)(예를 들면, 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 클루이베로마이세스 마르시아누스(Kluyveromyces marxianus)), 칸디다 속(Candida genus)(예를 들면, 칸디다 우틸리스(Candida utilis), 칸디다 카카오이(Candida cacaoi), 칸디다 보이디니이(Candida boidinii)), 지오트리쿰 속(Geotrichum genus)(예를 들면, 지오트리쿰 페르멘탄스(Geotrichum fermentans)), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica), 또는 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe)이다. 피치아 파스토리스 종이 바람직하다. 피치아 파스토리스 균주의 예는 X33, GS115, KM71, KM71H 및 CBS7435이다.
일 양태에서, 잔핵 세포는 진균 세포(예를 들면, 아스페르길루스(Aspergillus)(예를 들면, 에이. 니게르(A. niger), 에이. 푸미가투스(A. fumigatus), 아스페르길루스 오리지에(A. orzyae), 에이. 니둘라(A. nidula)), 아크레모늄(Acremonium)(예를 들면, 에이. 써모필룸(A. thermophilum)), 케토미움(Chaetomium)(예를 들면, 씨, 써모필룸(C. thermophilum)), 크리소스포리움(Chrysosporium)(예를 들면, 씨, 써모필레(C. thermophile)), 코르디셉스(Cordyceps)(예를 들면, 씨, 밀리타리스(C. militaris)), 코리나스쿠스(Corynascus), 스테노마이세스(Ctenomyces), 푸사리움(Fusarium)(예를 들면, 에프. 옥시스포룸(F. oxysporum)), 글로메렐라(Glomerella)(예를 들면, 쥐. 그라미니콜라(G. graminicola)), 하이포크레아(Hypocrea)(예를 들면, 에이치. 제코리나(H. jecorina)), 마그나포르테(Magnaporthe)(예를 들면, 엠. 오리지에(M. orzyae)), 마이셀리오프토라(Myceliophthora)(예를 들면, 엠. 써모필레(M. thermophile)), 넥트리아(Nectria)(예를 들면, 엔. 헤마토코카(N. heamatococca)), 뉴로스포라(Neurospora)(예를 들면, 엔. 크라사(N. crassa)), 페니실륨(Penicillium), 스포로트리쿰(Sporotrichum)(예를 들면, 에스. 써모필레(S. thermophile)), 티엘라비아(Thielavia)(예를 들면, 티. 테레스트리스(T. terrestris), 티. 헤테로탈리카(T. heterothallica)), 트리코더마(Trichoderma)(예를 들면, 티. 리세이(T. reesei)), 또는 버티실리움(Verticillium)(예를 들면, 브이. 달리아(V. dahlia))이다.
일 양태에서, 진핵 세포는 곤충 세포(예를 들면, Sf9, Mimic™, Sf9, Sf21, High Five™(BT1-TN-5B1-4), 또는 BT1-Ea88 세포), 해조류 세포(예를 들면, 암포라(Amphora), 바실라리오피세아(Bacillariophyceae), 두날리엘라(Dunaliella), 클로렐라(Chlorella), 클라미도모나스(Chlamydomonas), 시아노피타(Cyanophyta)(시아노박테리아), 난노클로롭시스(Nannochloropsis), 스피룰리나(Spirulina), 또는 오크로모나스(Ochromonas) 속의 해조류), 또는 식물 세포(예를 들면, 단자엽 식물(예를 들면, 옥수수, 쌀, 밀, 또는 강아지풀(Setaria)), 또는 쌍자엽 식물(예를 들면, 카사바, 감자, 대두, 토마토, 담배, 알팔라, 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 또는 아라비돕시스(Arabidopsis)로부터의 세포)이다.
일 양태에서, 세포는 박테리아 세포 또는 원핵 세포이다.
양태들에서, 원핵 세포는 그람-양성 세포, 예를 들면 바실러스(Bacillus), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 스트렙토코커스(Streptococcus), 스타필로코커스(Staphylococcus) 또는 락토바실러스(Lactobacillus)이다. 사용될 수 있는 바실러스는, 예를 들면, 비. 서브틸리스(B. subtilis), 비. 아밀로리퀘파시엔스(B. amyloliquefaciens), 비. 리케니포르미스(B. licheniformis), 비. 나토(B. natto), 또는 비. 메가테리움(B. megaterium)이다. 양태에서, 세포는 비. 서브틸리스, 예를 들면, 비. 서브틸리스 3NA 및 비. 서브틸리스 168이다. 바실러스는, 예를 들면, 바실러스 제네틱 스톡 센서(the Bacillus Genetic Stock Center, Biological Sciences 556, 484 West 12th Avenue, Columbus Ohio 43210-1214)로부터 입수 가능하다.
일 양태에서, 원핵 세포는 그람-음성 세포, 예를 들면 살모넬라 종(Salmonella spp.) 또는 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 예를 들면, TG1, TG2, W3110, DH1, DHB4, DH5a, HMS 174, HMS174 (DE3), NM533, C600, HB101, JM109, MC4100, XL1-블루 및 오리가미(Origami), 및 이. 콜라이 B-균주로부터 유래된 것, 예를 들면, BL-21 또는 BL21 (DE3)이며, 이들 모두는 상업적으로 입수 가능하다.
적합한 숙주 세포는, 예를 들면, DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen and Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany) 또는 ATCC(American Type CultureCollection)와 같은 배양 컬렉션으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
양태들에서, 배양된 세포는 치료적 사용을 위해 단백질, 예를 들면, 항체, 예를 들면, 단클론 항체 및/또는 재조합 단백질을 생산하는데 사용된다. 양태에서, 배양된 세포는 펩티드, 아미노산, 지방산 또는 기타 유용한 생화학적 중간체 또는 대사산물을 생산한다. 예를 들면, 양태에서, 약 4,000달톤 내지 약 140,000달톤 이상의 분자량을 갖는 분자가 생산될 수 있다. 양태에서, 이러한 분자는 다양한 복잡성을 가질 수 있으며 글리코실화를 포함한 번역후 변형을 포함할 수 있다.
양태들에서, 단백질은, 예를 들면, 보톡스(BOTOX), 마이오블록(Myobloc), 뉴로블록(Neurobloc), 디스포트(Dysport)(또는 보툴리눔 신경독의 다른 혈청형), 알글루코시다제 알파(alglucosidase alpha), 답토마이신(daptomycin), YH-16, 융모성선자극호르몬 알파(choriogonadotropin alpha), 필그라스팀(filgrastim), 세트로렐릭스(cetrorelix), 인터류킨-2, 알데스류킨(aldesleukin), 테세률린(teceleulin), 데니류킨(denileukin) 디프티톡스(diftitox), 인터페론 알파-n3(주사), 인터페론 알파-n1, DL-8234, 인터페론, 선토리(Suntory)(감마-1a), 인터페론 감마, 티모신 알파 1, 타소너민(tasonermin), DigiFab, ViperaTAb, EchiTAb, CroFab, 네시리티드(nesiritide), 아바타셉트(abatacept), 알레파셉트(alefacept), 레비프(Rebif), 엡토터미날파(eptoterminalfa), 테리파라티드(teriparatide)(골다공증), 칼시토닌 주사제(뼈 질환), 칼시토닌(코, 골다공증), 에타너셉트(etanercept), 헤모글로빈 글루타머(hemoglobin glutamer) 250(소), 드로트레코긴 알파(drotrecogin alpha), 콜라게나제, 카르페리티드(carperitide), 재조합 인간 표피 성장 인자(국소 겔, 상처 치유), DWP401, 다베포에틴 알파(darbepoetin alpha), 에포에틴 오메가(epoetin omega), 에포에틴 베타(epoetin beta), 에포에틴 알파(epoetin alpha), 데시루딘(desirudin), 레피루딘(lepirudin), 비발리루딘(bivalirudin), 노나코그 알파(nonacog alpha), 모노나인(Mononine), 엡타코그 알파(eptacog alpha)(활성화), 재조합 인자 VIII+VWF, 재조합체(Recombinate), 재조합 인자 VIII, 인자 VIII(재조합형), 알픈메이트(Alphnmate), 옥토코그 알파(octocog alpha), 인자 VIII, 팔리퍼민(palifermin), 인디키나제(Indikinase), 테넥테플라제(tenecteplase), 알테플라제(alteplase), 파미테플라제(pamiteplase), 레테플라제(reteplase), 나테플라제(nateplase), 몬테플라제(monteplase), 폴리트리핀 알파(follitropin alpha), rFSH, hpFSH, 마이카펀긴(micafungin), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 레노그라스팀(lenograstim), 나토그라스팀(nartograstim), 세르모렐린(sermorelin), 글루카곤, 엑세나티드(exenatide), 프람린티드(pramlintide), 이니글루세라제(iniglucerase), 갈설파제(galsulfase), 류코트로핀(Leucotropin), 몰그라모스팀(molgramostim), 트리프토렐린 아세테이트(triptorelin acetate), 히스트렐린(histrelin)(피하 이식물, Hydron), 데스로렐린(deslorelin), 히스트렐린(histrelin), 나파렐린(nafarelin), 류프롤리드(leuprolide) 서방성 데포트(ATRIGEL), 류프롤리드 이식물(DUROS), 고세렐린(goserelin), 유트로핀(Eutropin), KP-102 프로그램, 소마트로핀(somatropin), 메카세르민(mecasermin)(성장 부전), 엔파비르티드(enlfavirtide), Org-33408, 인슐린 글라진(insulin glargine), 인슐린 글루리신(insulin glulisine), 인슐린(흡입), 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 데터니르(insulin deternir), 인슐린(협측, RapidMist), 메카세르민 린파베이트(mecasermin rinfabate), 아나킨라(anakinra), 셀모류킨(celmoleukin), 99 mTc-압시티드(apcitide) 주사, 미엘로피드(myelopid), 베타세론(Betaseron), 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate), 게폰(Gepon), 사그라모스팀(sargramostim), 오프렐베킨(oprelvekin), 인간 백혈구-유래 알파 인터페론, 빌리베(Bilive), 인슐린(재조합형), 재조합 인간 인슐린, 인슐린 아스파르트(insulin aspart), 메카세닌(mecasenin), 로페론(Roferon)-A, 인터페론-알파 2, 알파페론(Alfaferone), 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, Avonex' 재조합 인간 황체형성 호르몬, 도르나제 알파(dornase alpha), 트라페르민(trafermin), 지코노티드(ziconotide), 탈티렐린(taltirelin), 디보터미널파(diboterminalfa), 아토시반(atosiban), 베카플러민(becaplermin), 엡티피바티드(eptifibatide), 제마이라(Zemaira), CTC-111, Shanvac-B, HPV 백신(4가), 옥트레오티드(octreotide), 란레오티드(lanreotide), 안세스티른(ancestirn), 아갈시다제 베타(agalsidase beta), 아갈시다제 알파(agalsidase alpha), 라로니다제(laronidase), 프레자티드(prezatide) 구리 아세테이트(국소 겔), 라스부리카제(rasburicase), 라니비주맙(ranibizumab), 액티뮨(Actimmune), PEG-인트론, 트리코민(Tricomin), 재조합 집먼지 진드기 알레르기 탈감작 주사, 재조합 인간 부갑상선 호르몬(PTH) 1-84(sc, 골다공증), 에포에틴 델타, 유전자이식 항트롬빈 III, 그랜디트로핀(Granditropin), 비트라제(Vitrase), 재조합 인슐린, 인터페론-알파(경구 로젠지), GEM-21S, 바프레오티드(vapreotide), 이두르설파제(idursulfase), 옴나파트릴라트(omnapatrilat), 재조합 혈청 알부민, 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 글루카피다제(glucarpidase), 인간 재조합 C1 에스테라제 억제제(혈관부종), 라노테플라제(lanoteplase), 재조합 인간 성장 호르몬, 엔푸비르티드(enfuvirtide)(바늘없는 주사, Biojector 2000), VGV-1, 인터페론(알파), 루시낙탄트(lucinactant), 아비프타딜(aviptadil)(흡입, 폐 질환), 이카티반트(icatibant), 에칼람티드(ecallantide), 오미가난(omiganan), 아우로그랩(Aurograb), 펙시가난아세테이트(pexigananacetate), ADI-PEG-20, LDI-200, 데가렐릭스(degarelix), 신트레델린베수도톡스(cintredelinbesudotox), Favld, MDX-1379, ISAtx-247, 리라글루티드(liraglutide), 테리파라티드(teriparatide)(골다공증), 티파코긴(tifacogin), AA4500, T4N5 리포솜 로션, 카투막소맙(catumaxomab), DWP413, ART-123, 크리살린(Chrysalin), 데스모테플라제(desmoteplase), 아메디플라제(amediplase), 코리폴리트로피날파(corifollitropinalpha), TH-9507, 테두글루티드(teduglutide), 디아미드(Diamyd), DWP-412, 성장 호르몬(서방성 주사), 재조합 G-CSF, 인슐린(흡입, AIR), 인슐린(흡입, Technosphere), 인슐린(흡입, AERx), RGN-303, DiaPep277, 인터페론 베타(C형 간염 바이러스 감염(HCV)), 인터페론 알파-n3(경구), 벨라타셉트(belatacept), 경피 인슐린 패치, AMG-531, MBP-8298, 크세레셉트(Xerecept), 오페바칸(opebacan), AIDSVAX, GV-1001, 림포스칸(LymphoScan), 란피르나제(ranpirnase), 리폭시산(Lipoxysan), 루수풀티드(lusupultide), MP52(베타-트리칼슘포스페이트 운반체, 뼈 재생), 흑색종 백신, 시풀류셀(sipuleucel)-T, CTP-37, 인세기아(Insegia), 비테스펜(vitespen), 인간 트롬빈(동결, 외과적 출혈), 트롬빈, TransMID, 알피메프라제(alfimeprase), 푸리카제(Puricase), 테를리프레신(terlipressin)(정맥내, 간신 증후군), EUR-1008M, 재조합 FGF-I(주사제, 혈관 질환), BDM-E, 로티갑티드(rotigaptide), ETC-216, P-113, MBI-594AN, 듀라마이신(duramycin)(흡입, 낭포성 섬유증), SCV-07, OPI-45, 엔도스타틴(Endostatin), 안지오스타틴(Angiostatin), ABT-510, 보우만 버크(Bowman Birk) 억제제 농축물, XMP-629, 99 mTc-Hynic-아넥신 V, 카할랄리드(kahalalide) F, CTCE-9908, 테베렐릭스(teverelix)(연장 방출), 오자렐릭스(ozarelix), 로르니뎁신(rornidepsin), BAY-504798, 인터류킨4, PRX-321, 펩스칸(Pepscan), 이복타데킨(iboctadekin), 르락토페린(rhlactoferrin), TRU-015, IL-21, ATN-161, 실렌기티드(cilengitide), 알부페론(Albuferon), 비파식스(Biphasix), IRX-2, 오메가 인터페론, PCK-3145, CAP-232, 파시레오티드(pasireotide), huN901-DMI, 난소암 면역치료 백신, SB-249553, 온코박스(Oncovax)-CL, 온코박스-P, BLP-25, 세르박스(CerVax)-16, 다중-에피토프 펩티드 흑색종 백신(MART-1, gp100, 티로시나제), 네미피티드(nemifitide), rAAT(흡입), rAAT(피부과용), CGRP(흡입, 천식), 페그수너셉트(pegsunercept), 티모신베타4, 플리티뎁신(plitidepsin), GTP-200, 라모플라닌(ramoplanin), GRASPA, OBI-1, AC-100, 연어 칼시토닌(경구, eligen), 칼시토닌(경구, 골다공증), 엑사모렐린(examorelin), 카프로모렐린(capromorelin), 카데바(Cardeva), 벨라페르민(velafermin), 131I-TM-601, KK-220, T-10, 울라리티드(ularitide), 데펠레스타트(depelestat), 헤마티드(hematide), 크리살린(Chrysalin)(국소), rNAPc2, 재조합 인자 V111(페길화 리포솜), bFGF, 페길화 재조합 스타필로키나제 변이체, V-10153, 소노리시스 프롤리제(SonoLysis Prolyse), 뉴로박스(NeuroVax), CZEN-002, 섬 세포 신생 요법, rGLP-1, BIM-51077, LY-548806, 엑세나티드(exenatide)(제어 방출, Medisorb), AVE-0010, GA-GCB, 아보렐린(avorelin), ACM-9604, 리나클로티드 에아세테이트(linaclotid eacetate), CETi-1, 헤모스판(Hemospan), VAL(주사제), 속효성 인슐린(주사제, Viadel), 비내 인슐린, 인슐린(흡입), 인슐린(경구, eligen), 재조합 메티오닐 인간 렙틴, 피트라킨라(pitrakinra) 피하 주사, 습진), 피트라킨라(흡입 건조 분말, 천식), 멀티카인(Multikine), RG-1068, MM-093, NBI-6024, AT-001, PI-0824, Org-39141, Cpn10(자가면역 질환/염증), 탈락토페린(talactoferrin)(국소), rEV-131(안과용), rEV-131(호흡기 질환), 경구 재조합 인간 인슐린(당뇨병), RPI-78M, 오프렐베킨(oprelvekin)(경구), CYT-99007 CTLA4-Ig, DTY-001, 발라테그라스트(valategrast), 인터페론 알파-n3(국소), IRX-3, RDP-58, 타우페론(Tauferon), 담즙산염 자극 리파제, 메리스파제(Merispase), 알라닌 포스파타제(alaline phosphatase), EP-2104R, 멜라노탄(Melanotan)-II, 브레멜라노티드(bremelanotide), ATL-104, 재조합 인간 마이크로플라스민(recombinant human microplasmin), AX-200, SEMAX, ACV-1, Xen-2174, CJC-1008, 다이노르핀(dynorphin) A, SI-6603, LAB GHRH, AER-002, BGC-728, 말라리아 백신(비로솜, PeviPRO), ALTU-135, 파보바이러스 B19 백신, 인플루엔자 백신(재조합 뉴라미니다제), 말라리아/HBV 백신, 탄저 백신, Vacc-5q, Vacc-4x, HIV 백신(경구), HPV 백신, Tat 톡소이드, YSPSL, CHS-13340, PTH(1-34) 리포솜 크림(Novasome), 오스타볼린-C, PTH 유사체(국소, 건선), MBRI-93.02, MTB72F 백신(결핵), MVA-Ag85A 백신(결핵), FARA04, BA-210, 재조합 전염병 FIV 백신, AG-702, OxSODrol, rBetV1, Der-p1/Der-p2/Der-p7 알레르겐-표적 백신(집먼지 진드기 알레르기), PR1 펩티드 항원(백혈병), 돌연변이 ras 백신, HPV-16 E7 리포펩티드 백신, 라비린틴(labyrinthin) 백신(선암), CML 백신, WT1-펩티드 백신(암), IDD-5, CDX-110, 펜트리스(Pentrys), 노렐린(Norelin), CytoFab, P-9808, VT-111, 이크로캅티드(icrocaptide), 텔베르민(telbermin)(피부과용, 당뇨병성 족부 궤양), 루핀트리비르(rupintrivir), 레티쿨로스(reticulose), rGRF, HA, 알파-갈락토시다제 A, ACE-011, ALTU-140, CGX-1160, 안지오텐신 치료 백신, D-4F, ETC-642, APP-018, rhMBL, SCV-07(경구, 결핵), DRF-7295, ABT-828, ErbB2-특이 항독소(항암), DT3SSIL-3, TST-10088, PRO-1762, 콤보톡스(Combotox), 콜레시스토키닌-B/가스트린-수용체 결합 펩티드, 111In-hEGF, AE-37, 트라스니주맙(trasnizumab)-DM1, 길항제 G, IL-12(재조합형), PM-02734, IMP-321, rhIGF-BP3, BLX-883, CUV-1647(국소), L-19 기반 방사면역치료제(암), Re-188-P-2045, AMG-386, DC/1540/KLH 백신(암), VX-001, AVE-9633, AC-9301, NY-ESO-1 백신(펩티드), NA17.A2 펩티드, 흑색종 백신(펄스 항원 치료제), 전립선암 백신, CBP-501, 재조합 인간 락토페린(건성안), FX-06, AP-214, WAP-8294A(주사제), ACP-HIP, SUN-11031, 펩티드 YY[3-36](비만, 비내), FGLL, 아타시셉트(atacicept), BR3-Fc, BN-003, BA-058, 인간 부갑상선 호르몬 1-34(코, 골다공증), F-18-CCR1, AT-1100(셀리악 병/당뇨병), JPD-003, PTH(7-34) 리포솜 크림(Novasome), 듀라마이신(안과용, 건성안), CAB-2, CTCE-0214, 글리코페길화 에리트로포이에틴, EPO-Fc, CNTO-528, AMG-114, JR-013, 인자 XIII, 아미노칸딘(aminocandin), PN-951, 716155, SUN-E7001, TH-0318, BAY-73-7977, 테베렐릭스(teverelix)(즉시 방출), EP-51216, hGH(제어 방출, Biosphere), OGP-I, 시푸비르티드(sifuvirtide), TV4710, ALG-889, Org-41259, rhCC10, F-991, 티모펜틴(thymopentin)(폐 질환), r(m)CRP, 간선택성 인슐린, 수발린(subalin), L19-IL-2 융합 단백질, 엘라핀(elafin), NMK-150, ALTU-139, EN-122004, rhTPO, 트롬보포이에틴 수용체 효능제(혈소판감소성 장애), AL-108, AL-208, 신경 성장 인자 길항제(통증), SLV-317, CGX-1007, INNO-105, 경구 테리파라티드(teriparatide)(eligen), GEM-OS1, AC-162352, PRX-302, LFn-p24 융합 백신(Therapore), EP-1043, S 폐렴 소아 백신, 말라리아 백신, 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis) 그룹 B 백신, 신생아 그룹 B 스트렙토코커스 백신, 탄저 백신, HCV 백신(gpE1+gpE2+MF-59), 중이염 요법, HCV 백신(핵심 항원+ISCOMATRIX), hPTH(1-34)(경피, ViaDerm), 768974, SYN-101, PGN-0052, 아비스쿰닌(aviscumnine), BIM-23190, 결핵 백신, 다중-에피토프 티로시나제 펩티드, 암 백신, 엔카스팀(enkastim), APC-8024, GI-5005, ACC-001, TTS-CD3, 혈관-표적 TNF(고형 종양), 데스모프레신(desmopressin)(협측 제어-방출), 오너셉트(onercept) 및 TP-9201이다.
일부 양태에서, 폴리펩티드는 아달리무맙(adalimumab)(HUMIRA), 인플리시맙(infliximab)(REMICADE™), 리툭시맙(rituximab)(RITUXAN™/MAB THERA™), 에타너셉트(etanercept)(ENBREL™), 베바시주맙(bevacizumab)(AVASTIN™), 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN™), 페그릴그라스팀(pegrilgrastim)(NEULASTA™) 또는 바이오시밀러(biosimilar) 및 바이오베터(biobetter)를 포함하는 임의의 다른 적합한 폴리펩티드이다.
다른 적합한 폴리펩티드는 US 2016/0097074의 표 1 및 US 2017/0260763의 표 1 내지 3에 열거된 것들이다.
본 발명에 대한 상기 및 다른 개질 및 변경은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업계의 통상의 숙련가들에 의해 실시될 수 있으며, 이것은 첨부된 청구범위에 보다 구체적으로 제시된다. 또한, 다양한 양태의 측면은 전체적으로 또는 부분적으로 상호교환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 당업계의 통상의 숙련가들은 전술한 설명이 단지 예일 뿐이며, 이러한 첨부된 청구범위에서 추가로 기술된 바로 본 발명을 제한하려는 의도가 아님을 인지할 것이다.
Claims (24)
- 적어도 2개의 생물 반응기(bioreactor)를 포함하는 생물 반응기 서브시스템(subsystem); 및
적어도 2개의 수확(harvest) 서브시스템으로서, 각각의 수확 서브시스템은 단독으로 또는 조합하여 상기 생물 반응기 서브시스템의 각각의 생물 반응기와 유체 연통(fluid communication)하는, 상기 수확 서브시스템을 포함하는, 생물의약품(biologic)의 성장을 위한 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 적어도 2개의 생물 반응기와 상기 적어도 2개의 수확 서브시스템 사이에 배치된 유동 제어 어셈블리를 추가로 포함하며, 상기 유동 제어 어셈블리는 제1 생물 반응기로부터 제1 수확 서브시스템으로의 그리고 제1 생물 반응기로부터 제2 수확 서브시스템으로의 유체 유동을 선택적으로 제어하도록 구성되고, 상기 유동 제어 어셈블리는 또한, 제2 생물 반응기로부터 제1 수확 서브시스템으로의 그리고 제2 생물 반응기로부터 제2 수확 서브시스템으로의 유체 유동을 제어하도록 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 정제 서브시스템을 추가로 포함하고, 각각의 정제 서브시스템이 단독으로 또는 조합하여 상기 각각의 수확 서브시스템과 유체 연통하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 정제 서브시스템들 중 적어도 하나는, 적어도 하나의 다른 정제 서브시스템과는 상이한 생물의약품를 생산하도록 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 연간 100개 초과의 배취(batch)를 처리하도록 구성되는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 생물 반응기들 중 적어도 하나가 6,000L 이상인, 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 생물 반응기 서브시스템이 유가식(fed-batch) 항온배양기들의 씨드 트레인(seed train)을 포함하는, 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 생물 반응기 서브시스템이 적어도 하나의 관류(perfusion) 씨드 트레인을 포함하는, 시스템.
- 제8항에 있어서, 상기 생물 반응기 서브시스템이 적어도 하나의 유가식 생물 반응기를 포함하는, 시스템.
- 완충액 분배를 위한 시스템으로서, 상기 완충액 분배를 위한 시스템은,
적어도 2개의 투입물(input) (i) 및 (ii)를 수용하는 적어도 하나의 완충액 희석 장치로서, 투입물 (i)은 완충액 농축물 공급원 스트림이고, 투입물 (ii)는 주입 공급원 스트림용 멸균수인, 상기 적어도 하나의 완충액 희석 장치; 및
적어도 하나의 완충액 희석 장치로서, 투입물 (i) 및 (ii)를 포함하는 완충액 혼합물을 완충액 혼합물 분배 매니폴드로 전달하는 상기 적어도 하나의 완충액 희석 장치를 포함하고,
상기 적어도 하나의 완충액 혼합물 분배 매니폴드는 복수의 목적지(destination) 각각에 독립적으로 전달되는 완충액 혼합물의 파라미터를 제어하는데 사용될 수 있고, 상기 파라미터는 유량 또는 농도 중 적어도 하나를 포함하고,
상기 완충액 혼합물은 복수의 목적지들 중 어느 곳으로 전달되기 전에 저장되지 않는, 완충액 분배를 위한 시스템. - 제10항에 있어서,
제1 완충액 희석 장치를 포함하고, 상기 제1 완충액 희석 장치로부터의 완충액 혼합물 산출물(output)이 투입물 (i)로서 적어도 하나의 하류(downstream) 완충액 희석 장치에 전달되고, 상기 제1 완충액 희석 장치의 하류에 있는 임의의 완충액 희석 장치의 투입물 (i)은 또 다른 완충액 희석 장치로 또는 적어도 하나의 완충액 혼합물 분배 매니폴드로 부분적으로 우회될 수 있고;
적어도 2개의 완충액 혼합물 분배 매니폴드들은 상이한 농도의 완충액을 분배하는, 시스템. - 제10항에 있어서, 적어도 2개의 완충액 희석 장치들이 적어도 하나의 완충액 분배 매니폴드에 대략 동일한 농도의 완충액을 전달하는, 시스템.
- 제10항에 있어서, 적어도 하나의 완충액 목적지가 배지 제조 서브시스템, 세포 배양 서브시스템, 생물 반응기 서브시스템, 수확 서브시스템 및/또는 정제 서브시스템을 포함하는, 시스템.
- 관류 씨드 트레인;
상기 관류 씨드 트레인으로부터 전체적으로 또는 부분적으로 공급되는 적어도 하나의 생물 반응기 공급물을 포함하는 생물 반응기 서브시스템; 및
적어도 2개의 수확 서브시스템으로서, 각각의 수확 서브시스템은 단독으로 또는 조합하여 상기 생물 반응기 서브시스템의 각각의 생물 반응기와 유체 연통하는, 상기 수확 서브시스템을 포함하는, 생물의약품의 성장을 위한 시스템. - 제14항에 정의된 시스템을 포함하는 빌딩(building).
- 제15항에 있어서, 적어도 2개의 정제 서브시스템의 각각이,
제1 룸(room) 내의 3개의 크로마토그래피 컬럼 스테이션 및 3개의 크로마토그래피 스키드 스테이션(skid station);
인접한 제2 룸 내의 크로마토그래피 컬럼 스테이션 및 크로마토그래피 스키드 스테이션; 및
상기 제1 룸 또는 제2 룸으로부터 접근 가능한 유지 구역(maintenance area)을 포함하고,
상기 유지 구역이 에어록(airlock)에 의해 상기 제1 룸과 제2 룸으로부터 접근 가능하며, 또 다른 에어록에 의해 상기 빌딩의 나머지로부터 추가로 접근 가능한, 빌딩. - 제16항에 있어서, 상기 제2 룸이 충전 장치(filling device)를 추가로 포함하는, 빌딩.
- 제15항에 있어서, 상기 생물 반응기 서브시스템이 하나의 룸에 복수의 생물 반응기 스테이션을 포함하고, 상기 스테이션들 중 일부 또는 전부가 생물 반응기로 충전되는, 빌딩.
- 제18항에 있어서, 적어도 하나의 생물 반응기 스테이션이 생물 반응기로 충전되지 않는, 시스템.
- 제19항에 있어서, 생물 반응기로 충전되지 않은 상기 생물 반응기 스테이션들 중 적어도 하나 및 생물 반응기로 충전된 생물 반응기 스테이션들 중 적어도 하나는, 유동 제어 어셈블리와 유체 연통을 유지하도록 구성되고, 상기 유동 제어 어셈블리는 적어도 2개의 생물 반응기 스테이션 중 어느 하나로부터 적어도 2개의 수확 서브시스템 중 어느 하나로의 유체 유동을 선택적으로 제어하도록 구성되는, 시스템.
- 제15항에 있어서, 물류 회랑(logistics corridor), 인적 구역(personnel area), 팩킹 구역(packing area), 선적 구역 및/또는 수령 구역을 추가로 포함하는, 빌딩.
- 제15항에 있어서, 에너지 및 환경 설계 리더십 인증 표준(Leadership in Energy and Environmental Design certification standards)을 충족하도록 구성되는, 빌딩.
- 제15항에 있어서,
상기 빌딩의 장비 상에, 안에 그리고/또는 주변에 분산된 복수의 동작(motion), 온도 및/또는 수분 센서; 및
상기 복수의 센서의 산출물을 추적하고, 미리 결정된 범위에서 벗어나는 산출물에 응답하는 기록 및/또는 경고를 발생시키도록 구성된 모니터링 시스템을 포함하는, 빌딩. - 세포 매스(cell mass)를 성장시키는 단계;
(i) 세포들 또는 (ii) 세포들의 성분들을 포함하는 물질을 수확하는 단계;
수확된 물질의 제1 부분을 제1 정제 서브시스템에 통과시키는 단계;
수확된 물질의 제2 부분을 제2 정제 서브시스템에 통과시키는 단계;
상기 제1 정제 서브시스템을 통해 제1 생성물을 생산하는 단계; 및
상기 제2 정제 서브시스템을 통해 제2 생성물을 생산하는 단계를 포함하는, 생물의약품을 성장시키는 방법.
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