JP2021526372A - 有機体成長およびフェージングのための中規模モデル - Google Patents

Abstract

本開示は、生物製剤の産業的成長のためのシステムのための有機体成長およびフェージング設計を対象とする。システムは、緩衝液分配サブシステム、培地調製サブシステム、バイオリアクタサブシステム、採取サブシステム、および／または精製サブシステムなどのいくつかのサブシステムを含み得る。サブシステムは、柔軟なプロセスフロー設計のために、高度に相互接続され得る。加えて、サブシステムは、全設備ステーション数を用いた全出力能力で構築され、段階的成長のためのヘッドルームを維持するために全設備ステーションよりも少ない数を用いてより低い出力能力で動作され得る。【選択図】図１

Description

関連出願
[0001]本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７９，０７６号に基づき、またこれに対する優先権を主張するものである。

[0002]医薬品産業は、従来、単一プロセスに専念する恒久的施設へのかなりの投資を要求し得るいわゆる大型新薬に著しく焦点を絞ってきた。一旦確立されると、単一プロセスフローの効率は、強力な初期投資利益率をもたらすことができる。

[0003]しかしながら、市場要素は、低減した費用で増大した柔軟性を有する産業プロセスを要求する。特に、特殊化した薬剤への高まる要求は、単一の主要製品ラインのために設計された施設の欠点を強調してきた。品質制御に対する圧力ならびに広範な開発および改良は、特定のプロセスフローの複数の修正またはイテレーションを必要とし得る。

[0004]例えば、様々な生体細胞培養プロセスは、タンパク質、酵素、代謝物、または他のバイオマスなど、有用な有機成分を抽出するために使用され得る。そのようなプロセスは、しばしば、時間がかかり、培養および成長プロセスを実行するための単一の施設を建築するために著しい資本投資を必要とする。多くの場合、１つの製品のために以前に構成された既存の施設は、ある試験容量または生産容量における新製品のイテレーションに対応するのに、容易に、または素早く、再構成されない場合がある。

[0005]さらに、生産段階に達したとき、既存の設備は、初期の小さい製品収量から拡大するようには容易に再構成されない。しかしながら、従来の高収量施設は、迅速に変化する製品サイクルにさらされるときには非効率になり、開発の初期段階では好適ではないことがある。

[0006]上の観点から、高速再構成、より大きいスループット、およびより大きい製品多様性を可能にする、ニーズに基づいて迅速に適合および拡大することができる柔軟な生産ラインが必要とされる。さらには、プロセスおよび設備設計、ならびにこのプロセスを含むように設計される施設および建物の両方における柔軟性もさらに必要とされる。要するに、生物製剤の産業的成長のための有機体成長およびフェージングが必要とされる。

[0007]概して、本開示は、生物製剤の成長のためのシステムを対象とする。本システムは、少なくとも２つのバイオリアクタおよび少なくとも２つの採取サブシステムを備えるバイオリアクタサブシステムを含む。各採取サブシステムは、単独で、または組み合わせて、バイオリアクタサブシステム内のバイオリアクタの各々と流体連通している。

[0008]いくつかの実施形態において、本システムは、少なくとも２つのバイオリアクタと少なくとも２つの採取サブシステムとの間に位置付けられる流量制御アセンブリを含む。流量制御アセンブリは、第１のバイオリアクタから第１の採取サブシステムへの、および第１のバイオリアクタから第２の採取サブシステムへの流体の流量を選択的に制御するように構成され得る。流量制御アセンブリはさらに、第２のバイオリアクタから第１の採取サブシステムへの、および第２のバイオリアクタから第２の採取サブシステムへの流体の流量を制御するように構成され得る。

[0009]いくつかの実施形態において、本システムはさらに、少なくとも１つの精製サブシステムを含む。各精製サブシステムは、単独で、または組み合わせて、採取サブシステムの各々と流体連通している。いくつかの実施形態において、精製サブシステムのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の精製サブシステムとは異なる生物製剤を生産するように構成される。

[0010]いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるようなシステムは、年間１００バッチ超を処理するように構成され得る。
[0011]いくつかの実施形態において、バイオリアクタのうちの少なくとも１つは、６０００Ｌ以上である。いくつかの実施形態において、バイオリアクタサブシステムは、フェドバッチバイオリアクタのシードトレインおよび／または少なくとも１つのかん流シードトレインを備える。いくつかの実施形態において、かん流シードトレインは、少なくとも１つのフェドバッチバイオリアクタに供給し得る。

[0012]本開示はさらに、少なくとも２つの流入物（ｉ）および（ｉｉ）を受け入れる少なくとも１つの緩衝液希釈デバイスを対象とし、（ｉ）が緩衝液濃縮物源流であり、（ｉｉ）が注入源流のための水である。本システムはさらに、（ｉ）および（ｉｉ）を含む緩衝液混合物を緩衝液混合物分配マニホールドへ送達する少なくとも１つの緩衝液希釈デバイスを含む。少なくとも１つの緩衝液混合物分配マニホールドは、複数の送達先の各々へ独立して送達される緩衝液混合物のパラメータを制御するために使用され得、パラメータは、流量または濃度のうちの少なくとも１つを含む。緩衝液混合物は、複数の送達先のいずれかへの送達前に格納されない。

[0013]１つの実施形態において、緩衝液分配のためのシステムはさらに、第１の緩衝液希釈デバイスを含む。第１の緩衝液希釈デバイスから流出される緩衝液混合物は、流入物（ｉ）として少なくとも１つの下流の緩衝液希釈デバイスへ送達される。第１の緩衝液希釈デバイスの下流の任意の緩衝液希釈デバイスの流入物（ｉ）は、別の緩衝液希釈デバイスまたは少なくとも１つの緩衝液混合物分配マニホールドへ部分的にそらされ得る。少なくとも２つの緩衝液混合物分配マニホールドは、異なる濃度の緩衝液を分配する。

[0014]いくつかの実施形態において、少なくとも２つの緩衝液希釈デバイスは、ほぼ同じ濃度の緩衝液を少なくとも１つの緩衝液分配マニホールドへ送達する。
[0015]いくつかの実施形態において、少なくとも１つの緩衝液送達先は、培地調製サブシステム、細胞培養サブシステム、バイオリアクタサブシステム、採取サブシステム、および／または精製サブシステムを含む。

[0016]本開示はさらに、概して、かん流シードトレインと、かん流シードトレインから全体的または部分的に供給される少なくとも１つのバイオリアクタを含むバイオリアクタサブシステムと、少なくとも２つの採取サブシステムとを含む、生物製剤の成長のためのシステムを対象とする。各採取サブシステムは、単独で、または組み合わせて、バイオリアクタサブシステム内のバイオリアクタの各々の排液を受容するように構成され得る。

[0017]本開示はさらに、概して、先に説明されたシステムのうちのいずれかを含む建築物を対象とする。例えば、１つの実施形態において、建築物は、少なくとも２つの精製サブシステムを含み得、各精製サブシステムが、第１の部屋内の３つのクロマトグラフィ・カラム・ステーションおよび３つのクロマトグラフィ・スキッド・ステーションと、第２の隣接する部屋内のクロマトグラフィ・カラム・ステーションおよびクロマトグラフィ・スキッド・ステーションと、第１の部屋または第２の部屋のいずれかから立入可能な保守区域とを含む。保守区域は、エアロックによって第１および第２の部屋から立入可能であり、別のエアロックによって建築物の残部からさらに立入可能である。

[0018]いくつかの実施形態において、第２の部屋は、充填デバイスをさらに含む。
[0019]いくつかの実施形態において、バイオリアクタサブシステムは、１つの部屋の中に複数のバイオリアクタステーションを備え、ステーションのうちの一部またはすべてが、バイオリアクタで充填される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのバイオリアクタステーションは、バイオリアクタで充填されない。いくつかの実施形態において、バイオリアクタステーションのうちの少なくとも１つは、バイオリアクタで充填されず、バイオリアクタで充填されるバイオリアクタステーションのうちの少なくとも１つは、流量制御アセンブリとの流体連通を維持するように構成される。流量制御アセンブリは、少なくとも２つのバイオリアクタステーションのうちの任意の１つから少なくとも２つの採取サブシステムのうちの任意の１つへの流体の流量を選択的に制御するように構成され得る。

[0020]いくつかの実施形態において、本明細書のように用意される建築物は、物流用廊下、職員用区域、包装区域、出荷区域、および／または入荷区域を含み、Ｌｅａｄｅｒｓｈｉｐ ｉｎ Ｅｎｅｒｇｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（ＬＥＥＤ）の証明規格を満たすように構成され得る。本建築物はさらに、建築物内の設備の上、中、および／または周囲に分布される複数の運動、温度、および／または湿度センサ、ならびに複数のセンサの出力を追跡し、既定の範囲から逸脱する出力に応答して記録および／または警報を生成するように構成されるモニタリングシステムを含み得る。

[0021]本開示はさらに、概して、生物製剤の成長のためのプロセスを対象とする。本プロセスは、細胞塊を成長させるステップと、（ｉ）細胞または（ｉｉ）細胞の成分を含む材料を採取するステップと、採取した材料の第１の部分を第１の精製サブシステムに渡すステップと、採取した材料の第２の部分を第２の精製サブシステムに渡すステップと、第１の精製サブシステムを介して第１の生成物を生産するステップと、第２の精製サブシステムを介して第２の生成物を生産するステップと、を含む。

[0022]本開示の完全かつ授権の開示は、添付の図面への参照を含め、本明細書の残りの部分においてより詳細に明記される。

[0023]本明細書のように用意される施設の例示的なレイアウトを示す図である。 [0024]緩衝液分配サブシステムの概略を示す図である。 [0025]培地調製サブシステムの概略を示す図である。 [0026]バイオリアクタサブシステムの概略を示す図である。 [0027]採取サブシステムの概略を示す図である。 [0028]精製サブシステムの概略を示す図である。

[0029]本明細書および図面における参照文字の繰り返しの使用は、本発明の同じまたは類似の特徴または要素を表すことが意図される。
[0030]本議論は、例示的な実施形態の説明にすぎず、本開示の幅広い態様を制限することが意図されないことは、当業者により理解されるものとする。

[0031]概して、本開示は、生物製剤の成長のためのシステムを対象とする。本明細書で使用される場合、生物製剤の成長は、一般的に、特定の目的を達成するために生体材料を培養、供給、および処理することを指す。いくつかの場合において、目的は、成長した材料自体の獲得である。例えば、特定の細胞培養が、その治療用途のために所望され得、成長プロセスは、所与の量の細胞培養物を拡大して、所望の細胞を採取、洗浄、およびおそらくは包装する。他の場合において、バイオマスの何らかの副産物が所望される。例えば、いくつかの場合において、特定の細胞培養物のタンパク質生成物が所望され、成長プロセスは、所与の量の細胞培養物を拡大して、タンパク質生成物を抽出、精製、およびおそらくは包装する。

[0032]本システムは、組織化されたサブシステムの集まりとして説明され得る。これらのサブシステムは、単一の建築物または施設内で組織化され得る。必要な場合、施設は、ＩＳＯ １４６４４−１、ＦＥＤ ＳＴＤ ２０９Ｅ、および／またはＥＵ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）規格によって定義されるような、制御および／または分類された空間のための規格を満たすように建築され得る。単に例として、使い捨ての設備について言及され得る。再使用可能な設備が本開示の範囲に入ることを理解されたい。

[0033]本開示に従う柔軟なプロセスは、図１に示される施設０００に収容され得る。例示的な施設は、３つの下位施設：上流の下位施設００１、下流の下位施設００２、および業務者用の下位施設００３に分割され得る。下位施設のうちの任意のものは複数存在し得る。下位施設は、隣接するように、または、建築物の別の階など、積層されるように建築され得る。例えば、上流の下位施設００１は、２階に存在し得るが、下流の下位施設００２は、１階に存在し得る。代替的に、下位施設は、別の隣接した建築物に収容され得る。いくつかの例では、上流および下流の下位施設は、建築物の別の下位区分（例えば、部屋または階）に設置される一方、業務者用の下位施設００３は、上流および／または下流の下位施設の中、周囲、間、下、および／または横に設置され得る。

[0034]１つの実施形態において、図１に示されるように、上流の下位施設００１は、緩衝液分配サブシステム１００、培地調製サブシステム２００、およびバイオリアクタサブシステム３００を含み、下流の下位施設００２は、２つの採取サブシステム４００および２つの精製サブシステム５００を含み、業務者用の下位施設００３は、例えば、物流用廊下、職員用区域、包装区域、出荷区域、および／または入荷区域を含み得る。

[0035]いくつかの実施形態において、施設０００は、他の生成物の生産のために使用される他の施設と同じ建築物内に設置される。例えば、複数の施設０００が、複数の生物製剤の生産のために共同設置され得る。

[0036]特に有利なことには、単一の施設０００はさらに、その包含したサブシステム内で任意の数の生物製剤を生成し得る。例えば、施設内のサブシステムは、高度に相互接続され得る。図１に示される１つの実施形態において、バイオリアクタサブシステム３００の排液は、採取サブシステム４００の両方と独立して流体連通していてもよい。加えて、採取サブシステム４００のうちの任意の１つからの採取流のうちの任意の１つは、精製サブシステム５００のうちの任意の１つまたは両方と流体連通していてもよい。緩衝液分配サブシステム１００内で生成される緩衝液混合物は、他のサブシステムのうちの任意の１つに向けられ得る。この様式では、単一の施設０００が、１つまたは複数の所望のプロセスフローを構成するための最大限の柔軟性を提供し得る。

[0037]本明細書で使用される場合、流体連通とは、いくつかの様々な水路を介した直接的かつ意図的な接続を示し、これにより流体が１つの点から別の点へと流れることができる。流体連通は、任意の数の弁、マニホールド、またはコントローラによって調節され得る。

[0038]例えば、１つの実施形態において、流量制御アセンブリは、相互接続された流体連通のためのフレームワークを提供し得る。いくつかの場合において、流量制御アセンブリは、パイプのシステムであってもよい。いくつかの実施形態はさらに、任意の数の弁、ダイバータ、スロットル、メータ、またはマニホールドを用い得、各々は、手動および／または自動化された形式で制御可能である。この様式では、流量制御アセンブリは、任意の数のサブシステムまたは施設０００のサブシステムを有する場所の間の流体連通を促進し得る。

[0039]流量制御アセンブリは、その流量制御において選択的であり得る。例えば、流量制御アセンブリが、２つ以上のバイオリアクタを有する単一のバイオリアクタサブシステム３００と２つ以上の採取サブシステム４００との間に流体連通を提供するために使用されるとき、流量制御アセンブリは、バイオリアクタの任意のサブセットからの排液を個別に選択的に制御して、各サブセットを、同様に個別にカスタマイズされた流量パラメータを有する排液のために個別に選択された１つまたは複数の送達先採取サブシステムに向ける。この様式では、流量制御アセンブリは、バイオリアクタサブシステム３００内のバイオリアクタのすべてまたは任意のサブセットから複数の採取サブシステム４００のすべてまたは任意のサブセットの間に非常に柔軟な流体連通ネットワークを提供し得る。いくつかの実施形態において、同様の流量制御アセンブリが、任意の数のサブシステムへ、施設０００のあらゆる場所において、緩衝液の選択的かつ個別に制御された分配を可能にし得る。

[0040]施設０００の柔軟な実施形態は、いくつかの例では、複数のサブシステム間の流体接続ネットワークを含む。サブシステムは、施設内の異なる場所に配置および再配置され得、流体接続ネットワークインフラストラクチャ（例えば、流量制御アセンブリを含む）は、設備の迅速な再接続を可能にし得る。

[0041]有利には、流体接続ネットワークは、最初に構築されたときよりも多くのサブシステムにサービスを提供するように作成される。例えば、図１にあるような施設０００は、１つのバイオリアクタサブシステム３００と２つの採取サブシステム４００との間に流体接続を提供するように完全に構成されるが、最初は１つの採取サブシステム４００で動作される、流体接続ネットワークを含み得る。

[0042]そのような相互接続された施設０００は、並行して、全体として、または部分的に動作し得、例えば、全生成物トレインは、完全に並列化される場合と、そうでない場合とがある。１つの実施形態において、いくつかの並列バイオリアクタサブシステム３００は、いくつかの並列精製サブシステム５００に供給する単一の採取サブシステム４００に供給し得る。別の例では、バイオリアクタサブシステム３００は、複数の精製サブシステム５００に供給する複数の採取サブシステム４００に供給する。この様式では、単一の施設０００は、いくつかの異なる生成物または同じ生成物のいくつかのグレードを生産し得、例えば、単一の採取サブシステム４００は、２つの精製サブシステム５００に同じ採取培養物を提供し得、１つは品質のために最適化され、１つは収量のために最適化される。同様に、様々な試験シナリオが、全く同じソースバッチに対する異なるプロセス効果を観察するために並行して実行され得る。

[0043]本開示に従って用意された施設は、出量を最大限にするように最適化されている能力を有し、サブシステムは、任意の所望の出量要件を達成するように独立して構成され得る。例えば、余剰生成物を最小限にするために、異なる精製トレインが、異なる動作出量で調整され得る。加えて、いくつかの実施形態は、最大出量が必要とされないときに運転費用を一時的に下げるために、意図的に総容量よりも少なく動作し得る。

[0044]いくつかの実施形態において、施設０００の合計出量は、年間約７５バッチ超など、年間約１００バッチ超など、年間約１５０バッチ超など、年間約３００バッチ超など、年間約５０バッチよりも大きい場合がある。しかしながら、一般には、施設０００は、年間約１０００バッチ未満を生産するようにスケーリングされ得る。

[0045]施設０００は、運転業務者、おそらくは、いくつかの場合においては、大勢の運転業務者を必要とし得る。しかしながら、いくつかの例では、施設０００は、部分的または完全に、自動化され得る。例えば、予測分析技術（ＰＡＴ：Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、能率化された保守およびモニタリング手順を可能にし得る。例えば、振動センサ、雑音センサ、湿度センサ、温度センサ、または消費電力センサなど、いくつかのセンサは、施設０００の動作健全性の描写をモニタリングシステムに提供し得る。例えば、振動および温度センサは、設備ケーシングに取り付けられ得る。センサのうちのいずれかの任意の出力が、既定の範囲、または代替的に、モニタリングシステムによって通常通りもしくは安定していると解釈される範囲から逸脱する場合、モニタリングシステムは、特定のサブシステムにおいてなど、施設０００の特定の区域において、注意を必要とすることを示すために警報を生成し得る。この様式では、必要とされる合計の運転業務者は、低減され得る。

[0046]有利には、本明細書のように用意される施設０００の柔軟性は、予期せぬ設備ダウンタイムからの素早い回復を可能にする。例えば、２つの採取サブシステム４００のうちの一方がオフラインになった場合、相互接続された流体連通ネットワークは、バイオリアクタサブシステム３００の排液が第２の採取サブシステム４００に素早くかつ容易に再方向付けされることを可能にする。

[0047]本開示に従って用意される施設０００の非常に柔軟な性質に起因して、本施設は、エネルギー効率が優れているように建築され得る。例えば、需要を満たすことが必要な場合にのみ様々なサブシステムを選択的に動作させることにより、合計のユーティリティ消費は、効率的であるように最適化され得る。いくつかの実施形態において、施設を包含する建築物は、Ｌｅａｄｅｒｓｈｉｐ ｉｎ Ｅｎｅｒｇｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（ＬＥＥＤ）の証明規格など、様々な規格を満たすように建築され得る。

[0048]１つの実施形態において、本システムは、図２に示される緩衝液分配サブシステム１００を含む。緩衝溶液は、例えば、重炭酸塩溶液などの標的環境において所与のｐＨレベルを変更または維持するために使用される塩溶液であってもよい。例えば、緩衝液は、特定のｐＨを獲得および／または維持するためにバイオリアクタ供給培地に付加され得る。緩衝液が調製される区域は、ＩＳＯ ８／グレードＣ／クラス１００，０００など、制御された空域であってもよい。

[0049]緩衝液は、標的環境への送達前に、混合され、続いて大型タンク内に格納され得る。しかしながら、いくつかの実施形態において、緩衝液濃縮物は、例えば、小型の使い捨てミキサ（ＳＵＭ）１０２または大型のＳＵＭ１０４内で混合され得る。使用される場合、小型および／または大型のＳＵＭは、様々なサイズであり得る。例えば、小型のＳＵＭは、約５００Ｌ超など、約１０００Ｌ超など、約１００Ｌより大きくてもよい。しかしながら、一般には、小型のＳＵＭは、約１０００Ｌ未満など、約３０００Ｌより小さくてもよい。緩衝液濃縮物調製のための大型のＳＵＭは、約１０００Ｌ超など、約２０００Ｌ超など、約３０００Ｌ超など、約５００Ｌより大きくてもよい。しかしながら、一般には、大型のＳＵＭは、約３０００Ｌ未満など、約４０００Ｌより小さくてもよい。

[0050]緩衝液の内容物は、所与の用途のために適切に選択され得る。いくつかの実施形態において、処理溶液は、トリス、トリシン、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＴＡＰＳ、バイシン、ＢＥＳ、ＴＥＳ、カコジル酸、ＭＥＳ、アセテート、ＭＫＰ、ＡＤＡ、ＡＣＥＳ、グリシンアミド、およびアセトアミドグリシン、または酢酸などの緩衝液である。

[0051]いくつかの実施形態において、重炭酸塩緩衝液が所望され得る。例えば、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムは、乾燥形態で提供されて、注射用水と混合され得る。乾燥内容物は、自動化された設備によって、または手動で、堆積され得る。

[0052]緩衝液は、保持タンク１０６内に濃縮形態で格納され得る。保持タンクは、任意の有用な構成のものであり得る。例えば、保持タンクは、ステンレス鋼容器であってもよい。他の実施形態において、保持タンクは、１つまたは複数の使い捨てバッグを含み得る。

[0053]格納された濃縮物は、次いで、緩衝液希釈デバイス１１２に圧送され得る。緩衝液希釈デバイス１１２は、緩衝液濃縮物流１０８および注射流１１０のための滅菌水を受け入れ得る。いくつかの実施形態において、緩衝液混合物流１１４は、単一の希釈ステージ後に、緩衝液混合物分配マニホールド１１６へ直接進む。

[0054]いくつかの実施形態において、緩衝液混合物流は、緩衝液混合物流を第２の緩衝液混合物流１１８へと希釈する第２の緩衝液希釈デバイス１１２内へ向けられる。第２の緩衝液混合物流１１８は、第２の緩衝液混合物分配マニホールド１２０によって分配され得る。この様式では、緩衝液分配サブシステム１００は、任意の数の異なる濃度を有する緩衝溶液を生産および分配し得る。

[0055]いくつかの実施形態において、２つ以上の緩衝液希釈デバイス１１２が、同じ濃度の緩衝液を生産する。そのような実施形態は、システム故障または保守に起因するダウンタイムに強く、また、変動する緩衝液需要に対する柔軟性を増大させることも可能にし得る。

[0056]１つの実施形態において、緩衝液混合物分配マニホールド１１６は、任意の数の送達先への緩衝液混合物の流量を制御する。いくつかの実施形態において、緩衝液混合物分配マニホールドは、複数の送達先への緩衝液混合物の流量を個別に制御し、任意選択的に、送達先環境のｐＨなどの標的パラメータを示すセンサフィードバックに応答するように自動化される。

[0057]緩衝液混合物分配マニホールドは、任意選択的に、任意の数の送達先への緩衝液分配線のコンパクトかつ効率的なルーティングを可能にするように中心に設置され得る。いくつかの実施形態において、いくつかの送達先はまた、局所的分配を意図したマニホールドであってもよい。例えば、中央マニホールドは、緩衝液を処理施設の特定の部屋へ圧送し得、この部屋の中のより小さいマニホールドが、緩衝液を、緩衝溶液を必要とする部屋内のデバイスに分配し得る。

[0058]いくつかの実施形態において、本開示に従って用意されるシステムは、図３に示されるように、培地調製サブシステム２００を含む。一般には、培地調製サブシステム２００は、接種された生物由来材料を供給する基質を調製する。例えば、培地は、糖、酵母、硫酸、塩素、または他の好適な供給材料を含み得る。培地は、ＩＳＯ ８／グレードＣ／クラス１００，０００条件下など、制御された空域において調製され得る。

[0059]いくつかの実施形態において、培地調製サブシステム２００は、構成要素の手動調製を伴う。いくつかの実施形態において、構成要素は、培地調製サブシステム２００内で冷蔵され得る。調製された培地は、より長い貯蔵寿命のために混合後に冷蔵され得る。

[0060]培地は、任意の所与の用途の要件に従って調製され得る。培地は、限定培地、合成培地、非限定培地、または基本培地であってもよい。培地は、強化培地または高度に強化された培地であってよい。培地は、グルタミンおよび分岐鎖アミノ酸など、非必須アミノ酸および必須アミノ酸などの様々なアミノ酸を含み得る。培地の濃度は、目的の細胞培養物の反応を操作するために変更され得る。

[0061]培地成分は、例えば、緩衝液、アミノ酸含有物、ビタミン含有物、塩含有物、ミネラル含有物、血清含有物、炭素源含有物、脂質含有物、核酸含有物、ホルモン含有物、微量元素含有物、アンモニア含有物、補因子含有物、指標含有物、小分子含有物、加水分解物含有物、および酵素調節物質含有物を含む。

[0062]任意選択的に存在するミネラルとしては、ビスマス、ボロン、カルシウム、塩素、クロム、コバルト、銅、フッ素、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、カリウム、ルビジウム、セレン、ケイ素、ナトリウム、ストロンチウム、硫黄、テルル、チタン、タングステン、バナジウム、および亜鉛が挙げられる。例示的な塩およびミネラルとしては、ＣａＣｌ２（無水物）、ＣｕＳＯ４ ５Ｈ２Ｏ、Ｆｅ（ＮＯ３）．９Ｈ２Ｏ、ＫＣｌ、ＫＮＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４（無水物）、ＮａＣｌ、ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＥ３（無水物）、ＺｎＳＯ４．７Ｈ２Ｏ；リノール酸、リポ酸、Ｄ−グルコース、ヒポキサンチン２Ｎａ、フェノールレッド、プトレシン２ＨＣｌ、ピルビン酸ナトリウム、チミジン、ピルビン酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸Ｎａ六水和物、グルタチオン（還元型）、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、メチルリノール酸、バクトペプトンＧ、アデノシン、シチジン、グアノシン、２’−デオキシアデノシンＨＣｌ、２’−デオキシシチジンＨＣｌ、２’−デオキシグアノシン、およびウリジンが挙げられる。

[0063]例えば、哺乳類の細胞系のための好適な培地および培養方法は、例えば、米国特許第５，６３３，１６２号に説明されるように、当該技術分野において周知である。研究室フラスコまたは低密度細胞培養のための、および特定の細胞タイプの必要性に適合されている、標準の細胞培養培地の例は、例えば、ロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）１６４０培地（Ｍｏｒｒｅ，Ｇ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９、ｐ．５１９ｆ．１９６７）、Ｌ−１５培地（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ，Ａ．ら、Ａｍｅｒ．Ｊ．ｏｆ Ｈｙｇｉｅｎｅ、７８，１ｐ．１７３ｆｆ、１９６３）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）、イーグル最小必須培地（ＭＥＭ：Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）、ハムのＦ１２培地（Ｈａｍ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．５３、ｐ２８８ｆｆ．１９６５）、またはアルブミン、トランスフェリン、およびレシチンを欠いたイスコフ改変ＤＭＥＭ（Ｉｓｃｏｖｅｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．ｍｅｄ．１、ｐ．９２３ｆｆ．，１９７８）である。そのような培養培地は、ウシ胎児血清（ＦＢＳ：Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ＦＣＳとも呼ばれる）で補充され得ることが知られており、ウシ胎児血清が、多量のホルモンの自然源および成長因子を提供する。脊椎動物および哺乳動物細胞の細胞培養はそれぞれ、常法に従い、例えば、Ｒ．Ｉａｎ Ｆｒｅｓｎｅｙ、Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ、ａ ｍａｎｕａｌ、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ／Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２０００に詳細に網羅される。

[0064]いくつかの実施形態において、高密度成長培養培地が用いられ得る。そのような高密度成長培地は、通常、全アミノ酸などの栄養物、グルコースなどのエネルギー源、無機塩類、ビタミン、微量元素（マイクロモル範囲において最終濃度で通常は存在する無機化合物と定義される）、緩衝液、４つのヌクレオシドまたはそれらの対応するヌクレオチド、グルタチオン（還元型）などの抗酸化剤、ビタミンＣ、および重要な膜脂質、例えば、コレステロールもしくはホスファチジルコリン、または脂質前駆体、例えば、コリンもしくはイノシトールなどの他の構成要素を補充され得る。高密度培地は、これらの化合物の大半またはすべてにおいて富化され、また、それらを、ＲＰＭＩ１６４０と比較してＥＰ−４３５ ９１１ ＡまたはＧＢ−２２５１２４９からもたらされ得るような前述の標準的な培地よりも、高い量で含む（強化される）が、ただし、無機塩類は例外とし、本質的に等圧の培地のモル浸透圧濃度は、無機塩類に基づいて調節される。ＧＢ−２２５１２４９は、好適な高密度成長培地の例を提供する。いくつかの実施形態において、高密度細胞培養培地は、おそらくはブチラートの非存在下で、上で述べた量でアセテートを含む。加えて、培養培地は、トリプトファン以外のアミノ酸の大部分が培養培地内で７５ｍｇ／Ｌを超過するという点で、均衡化および強化され得る。一般アミノ酸必要量と併せて、グルタミンおよびアスパラギンの合わせた量は、高密度培養培地の２ｇ／Ｌ超過など、合計して１ｇ／Ｌを超過し得る。後者のより好ましい実施形態は、グルタミン合成酵素（ＧＳ）ベクターがトランスフェクトされた組換え細胞系の場合、特にＧＳ遺伝子配列の一連の増幅が起こった後は、あまり好適ではないということは言うまでもない。それらの細胞では、例えば、外在源および内在源から合わせたグルタミンの過剰は、アンモニアの生産をもたらし、これは回避されるべきである。

[0065]少量の培地がバイオセーフティキャビネット内で調製されてもよい。ＩＳＯ ５／グレードＡ／クラス１００に制御されるバイオセーフティキャビネットは、小さい接種用の培地の調製のための隔離を提供する。

[0066]しかしながら、一般には、大量の培地が、連続的に、またはＳＵＭにおいてバッチごとに調製され得る。例えば、バッチは、図３に示されるように、小型のＳＵＭ２０４、または大型のＳＵＭ２０６、または両方など、サブシステム内のいくつかのＳＵＭにおいて調製され得る。培地の調製に使用されるＳＵＭは、約５００Ｌ超など、約１０００Ｌ超など、約２０００Ｌ超など、約１００Ｌより大きくてもよい。しかしながら、一般には、ＳＵＭは、約３０００Ｌ未満など、約２０００Ｌ未満など、約４０００Ｌより小さい。

[0067]培地調製サブシステム２００に使用される緩衝溶液は、緩衝液混合物分配マニホールドからＳＵＭ内へ直接圧送され得る。代替的に、緩衝溶液は、一時的な保持タンク（例えば、トート２０２）内へ圧送され得、そこから緩衝液混合物は、必要に応じてＳＵＭ内へ供給され得る。ＳＵＭの容積および／またはプロセスの需要に応じて、第１および第２の緩衝液混合物分配マニホールドから受容されるときとは異なる濃度の緩衝液が、異なるＳＵＭへ供給され得る。

[0068]調製された培地は、少なくとも１つの保持タンク２０８に格納され得る。いくつかの実施形態において、調製された培地は、使い捨てバッグに直接格納され得る。必要な場合、バッグは、培地の貯蔵寿命を増大させるために冷蔵室に格納され得る。いくつかの実施形態においては、保持タンクが直接冷蔵される。

[0069]いくつかの実施形態において、本開示に従って用意されるシステムは、図４に示されるように、バイオリアクタサブシステム３００を含む。バイオリアクタサブシステムは、制御された非機密の区域に任意選択的に指定される単一の部屋に収容され得る。

[0070]バイオリアクタサブシステム３００は、一般には、少なくとも１つの生産バイオリアクタ内への配置前に少なくとも１つのシードトレインを通じて生物製剤を培養する。例えば、いくつかの実施形態は、グローブボックス３０２内で手作業で用意されるフラスコまたはバイラルなど、小型供給源からのシードトレインを開始する。例えば、多くの接種培地を含むフラスコを手で振って、隔離された培養器内での培養プロセスを開始し得る。他の例では、プロセスは、接種材料を予め充填されたフラスコに少量の培地を圧送することによって自動化される。

[0071]小試料の接種後、いくつかの実施形態は、成長中の細胞塊をシードトレイン内のいくつかのインキュベーションステージへ移送する。例えば、シードトレインは、波培養器３０４（例えば、かん流ベースの波培養器）から、第１の使い捨てバイオリアクタ（ＳＵＢ）３０６（例えば、２０Ｌ〜５００Ｌ）へ、第２のＳＵＢ３０８（例えば、１００Ｌ〜１０００Ｌ）へ、さらに第３のＳＵＢ３１０（例えば、５００Ｌ〜４０００Ｌ）へと進んだ後に、生産バイオリアクタ３１２に到達し得る。

[0072]シードトレインは、活性細胞塊を１つのインキュベーションステージから次のインキュベーションステージへと手動で移送することによって進み得る。いくつかの実施形態において、移送は、自動化され得、細胞質量、細胞濃度、グルコースレベル、または他のそのような進行指標を測定するセンサからのフィードバックによって制御される。

[0073]１つの実施形態において、シードトレインは、少なくとも１つの生産バイオリアクタに直接的に供給するかん流ベースのリアクタシステム３１６を含む。例えば、かん流リアクタは、生産バイオリアクタによって必要とされるサイズまたは質量まで細胞培養物を成長させるのに必要な時間を低減し得る。かん流シードトレインは、いかなる使用済み培地も除去しながら新鮮な培地を細胞培養物に継続して提供して、細胞培養物をフィルタリングされた区域または保持容器（例えば、バイオリアクタ）のいずれかに保持する。この様式では、培養物は、常に最適成長条件を提供され、非常に高い培養濃度が可能になる。かん流ベースのリアクタシステム３１６は、シードトレイン内の１つまたは複数の中間ＳＵＢステージに取って代わり得る。例えば、いくつかの場合において、かん流ベースのリアクタシステムは、２つのバイオリアクタなど、３つのバイオリアクタなど、５つのバイオリアクタなど、少なくとも１つの生産バイオリアクタに直接的に供給し得る。いくつかの場合において、バイオリアクタサブシステム３００内のすべてのバイオリアクタは、かん流ベースのリアクタシステム３１６によって供給され得る。培地および／または緩衝液は、培地調製サブシステム２００または緩衝液分配サブシステム１００からかん流反応システム３１６へ直接的に圧送され得る。

[0074]かん流リアクタと併せて使用される場合、バイオリアクタ３１２は、かん流供給のために特別に設計される場合とそうでない場合とがある。例えば、かん流動作モードのために使用されるバイオリアクタの採取ポートおよび配管設計に関して、浸漬管は、バイオリアクタの外へ、および結合された細胞保持デバイス内への培養物の妨げのない流れを許すように、ならびに、細胞または細胞集合体の泡状化およびせん断なしに、細胞保持デバイスからバイオリアクタ内へ戻ることが可能であるように、適切にサイズ決定される必要がある。かん流モード中またはフェドバッチプロセスの採取フェーズ中の細胞培養物のスムーズな流れは、細胞がそのような配管を通過する間に機械的に損傷されないことを確実にするためであり、これは、機械的損傷が、プロセスの性能および作製される生成物の品質に悪影響を及ぼし得る細胞因子（例えば、グルタチオン還元酵素などの酵素、チオレドキシン、およびＮＡＤＰＨなどのチオレドキシン還元酵素または代謝物）の放出を結果としてもたらし得るためである。第二に、細胞培養物のスムーズな流れは、そのような配管を通過する間に培養物が低酸素または無酸素にならないことを結果としてもたらし得、それにより、さらなる処理中にプロセスの性能および生成物の品質に悪影響を及ぼし得る放出された細胞因子の活性化を防ぐ。

[0075]生産バイオリアクタ３１２は、撹拌型、揺動型、エアリフト型、または他のバイオリアクタタイプを含み得る。いくつかの実施形態において、生産バイオリアクタは、連続型、フェドバッチ型、および／またはかん流供給型ＳＵＢである。追加的または代替的に、１つまたは複数の生産バイオリアクタ３１２は、かん流リアクタであってもよい。いくつかの態様において、バイオリアクタは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１７／０３６９８２８Ａ１号に説明されるものなど、様々な直径であり得る。

[0076]２つ以上の生産バイオリアクタ３１２がバイオリアクタサブシステム３００内に存在するとき、生産バイオリアクタ３１２は、約５００Ｌ超など、約１０００Ｌ超など、約２０００Ｌ超など、約５０００Ｌ超など、約８０００Ｌ超など、約１２０００Ｌ超など、約１８０００Ｌ超など、同じまたは異なるサイズであり得る。１つの実施形態において、生産バイオリアクタ３１２は、約１５０００Ｌ未満など、約１００００Ｌ未満など、約２００００Ｌより小さい。

[0077]バイオリアクタユニットは、栄養物および／もしくは炭素源の供給、好適なガス（例えば、酸素）の注入、発酵または細胞培養培地の流入、ガス相および液相の分離、成長温度の維持、ｐＨレベルの維持、アジテーション（例えば、撹拌）、ならびに／または洗浄／滅菌のうちの１つもしくは複数、またはすべてを実施することができる。１つの実施形態において、バイオリアクタは、懸濁細胞または付着依存性（接着）細胞を培養するのに好適である。

[0078]１つの実施形態において、バイオリアクタサブシステム３００は、細胞療法および／またはウイルス療法動作に好適である。１つの実施形態において、バイオリアクタサブシステム３００は、原核細胞または真核細胞を培養するのに好適である。細胞の例としては、限定されるものではないが、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ）、酵母細胞（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｔ．Ｒｅｅｓｅｉ）、植物細胞、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ、および任意の遺伝子修飾または由来ＣＨＯ細胞系）、マウス細胞（例えば、マウス胎仔線維芽細胞、マウス癌モデルに由来する細胞）、ヒト細胞（例えば、任意の組織もしくは器官からの細胞、癌もしくは他の罹患細胞系からの細胞、幹細胞）、ハイブリドーマ細胞、または他の遺伝子修飾もしくはハイブリッド細胞が挙げられる。１つの実施形態において、細胞は、組換え型の治療薬または診断薬などの、生成物を発現または生産する。細胞によって生産される生成物の例としては、限定されるものではないが、抗体分子（例えば、モノクローナル抗体、二重特異性抗体）、融合タンパク質（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、キメラサイトカイン）、他の組換えタンパク質（例えば、糖化タンパク質、酵素、ホルモン）、または脂質で覆われた粒子（例えば、エキソソーム、ウイルス様の粒子）が挙げられる。

[0079]生産バイオリアクタ３１２は、任意選択的に、バイオリアクタステーション３１４内に設置され得る。例えば、バイオリアクタステーション３１４は、バイオリアクタを置くための、室内の物理的な床、壁、または吊戸棚空間、ならびに、任意の電気的なもの、機械的なもの、加熱／冷却水、培地、緩衝液、滅菌ＷＦＩ、および／またはバイオリアクタによって必要とされる細胞培養導管のための、接続部を提供し得る。例えば、各バイオリアクタステーション３１４は、必要とされる濃度の緩衝液をバイオリアクタに提供するために、少なくとも１つの緩衝液分配マニホールド１１６または１２０と連通していてもよい。

[0080]追加的または代替的に、バイオリアクタステーション３１４は、バイオリアクタからの任意の排液の出力のための接続部を提供し得る。例えば、バイオリアクタステーション３１４は、流量制御アセンブリと流体連通していてもよい。ステーション３１４がバイオリアクタで充填されないとき、流体連通は、例えば、閉じた弁によって制御され得る。しかしながら、任意の既存の流体連通導管は、ステーション３１４に据え付けられる新規バイオリアクタが、各々の新規バイオリアクタの追加に伴って追加の導管または他のパイプを据え付ける必要なしに流量制御アセンブリに容易に接続されることを可能にすることによって、バイオリアクタ容量の迅速な拡大を助ける。

[0081]いくつかの例では、バイオリアクタステーション３１４は、バイオリアクタの特定のサイズ、タイプ、または構成に対して固有に構成される。他の例では、各バイオリアクタステーション３１４は、わずかなカスタマイゼーションまたはカスタマイゼーションなしで、多種多様なバイオリアクタに対応し得る。この様式では、バイオリアクタ再構成は、能率化される。例えば、バイオリアクタサブシステム３００は、成長する製品需要に応答して素早くスケーリングされ得る。

[0082]いくつかの例では、生産バイオリアクタ３１２は、各バイオリアクタステーション３１４内に置かれる。他の例では、図４に示されるものなど、いくつかのバイオリアクタステーション３１４は、生産バイオリアクタ３１２を含まない。そのような例では、空のステーションは、追加の出量が必要とされる場合に生産バイオリアクタを受容するために待機する。

[0083]ステーション３１４は、一回ですべて充填され得るか、または所望の通りに段階的に充填され得る。例えば、バイオリアクタサブシステムは、ステーションの第１の部分が充填された状態で一回動作され得る。二回目には、第１の部分に加えて、またはその代わりに、ステーションの第２の部分が充填され得る。すなわち、第１および第２の部分は、任意の数のステーションと重複する必要はない。バイオリアクタサブシステム３００は、バイオリアクタバッチ間のダウンタイムを最小限にするために、第１の部分での動作と第２の部分での動作とを交互にとり得る。

[0084]いくつかの例では、ステーションの第２の部分は、第１の部分に加えて、完全に充填され得、この第２の部分は、以前に使用されていないバイオリアクタステーション３１４の量に等しいか、またはそれ未満である。例えば、最初に４つのバイオリアクタ３１２の第１の部分で動作する６つのバイオリアクタステーション３１４を有するバイオリアクタサブシステム３００は、必要な場合、２つのバイオリアクタ３１２の第２の部分を追加し得る。別の例では、力価が設計閾値を下回るときに、追加のバイオリアクタが、総バイオリアクタ容積を増大させるために素早くオンラインにされ得る。この様式では、高出力バイオリアクタサブシステム３００は、需要が小規模から大規模へ上昇すると、段階的に構築および実装され得る。

[0085]バイオリアクタサブシステム３００には、２つより多くなど、５つより多くなど、１０個より多くなど、１つより多くのバイオリアクタステーションが装備され得る。１つの実施形態において、バイオリアクタサブシステム３００には、２０個より少ないなど、１０個より少ないなど、３０個より少ないステーションが装備される。いくつかの実施形態において、バイオリアクタサブシステム３００は、６０％未満など、４０％未満など、２０％未満など、ステーションの８０％未満が充填された状態で動作され得る。追加の例では、バイオリアクタサブシステムは、４０％超など、６０％超など、８０％超など、さらには最大１００％まで、ステーションの２０％超が充填された状態で動作され得る。ステーションは、１、２、３、４、またはそれ以上など、任意の数のフェーズまたはステップで充填または非活性化され得る。

[0086]いくつかの実施形態において、生産バイオリアクタは、培地を培地保持タンク２０８から直接受容し得る。例えば、培地は、生産バイオリアクタ３１２を含むすべてのバイオリアクタステーション３１４へ、バイオリアクタサブシステム３００への本線を介して分散され得、続いてマニホールドを介して各ステーションへ、または直通の線を介して各ステーションへ分配される。各線内の流量は、最適動作を確実にするためにモニタおよび／または制御され得る。

[0087]他の例では、培地は、移動型の容器において各バイオリアクタステーション３１４に手動で分配され得る。例えば、トートまたはバッグは、培地調製サブシステム２００内で直接充填され、バイオリアクタサブシステム３００に移送され得る。いくつかの実施形態において、培地調製サブシステム２００およびバイオリアクタサブシステム３００は、隣接しており、通過エアロックが、容易な移送を可能にし得る。バイオリアクタステーションは、培地含有トートまたはバッグのためのビンまたは入れ物を含み得る。そのような例では、ビンまたは入れ物が充填されると、バイオリアクタへの培地の流入は、最適動作を確実にするためにモニタおよび／または制御され得る。

[0088]例えば、制御は、開ループ（例えば、タイマ）または閉ループ（例えば、温度、細胞密度、グルコースレベルなどを読み出すセンサからのフィードバックに応答）に従い得る。制御システムはさらに、いくつかの例では、バイオリアクタステーション３１４の培地入れ物を再充填する必要性を運転業務者に通知し得る。

[0089]本開示に従って用意されるシステムは、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの採取サブシステム４００を含み得る。例えば、図５に示されるように、システムは、２つの採取サブシステム４００を含み得、各々が、バイオリアクタサブシステム３００の排液を受容し得る遠心分離機４０２を有する。例えば、遠心分離機４０２は、バイオリアクタ排液から細胞および大きな細胞固体物を除去し得る。遠心分離機４０２の産出物は、一連の１つまたは複数のろ過ステップへと渡され得る。例えば、デプスフィルタ４０４のバンクは、採取流をさらに浄化し、濁りを標的レベルまで下げることができる。加えて、デプスフィルタ４０４は、内毒素、ウイルス粒子、および／またはタンパク質不純物を除去することなど、他の不純物を除去するために荷電され得る。

[0090]少なくとも１つの遠心分離、浄化、および／またはろ過ステップの後、採取流は、少なくとも１つの採取タンク４０６に向けられ得る。いくつかの例では、各採取サブシステム４００は、少なくとも１つの採取タンク４０６を含む。他の例では、２つ以上の採取サブシステムは、少なくとも１つの採取タンク４０６を共有し得る。例えば、複数の遠心分離機４０２および複数のデプスフィルタ４０４は、任意選択的に、排液を１つのタンク４０６に渡し得る。採取タンク４０６は、採取溶液のｐＨを制御するための少なくとも１つの緩衝液混合物分配マニホールド１１６または１２０に接続され得る。いくつかの例では、各々が独立して構成される複数の採取サブシステム４００は、並行して動作し得、また互いに隣接して配置され得るか、または互いから取り外され得る。

[0091]いくつかの実施形態において、本開示に従って用意されるシステムは、図５の例示的な実施形態に示されるように、精製サブシステム５００を含む。いくつかの実施形態において、精製サブシステム５００は、プレウイルストレイン５００−１およびポストウイルストレイン５００−２に分割され得る。

[0092]プレウイルストレイン５００−１は、少なくとも１つのクロマトグラフィ、ろ過、または混合デバイスを含み得る。
[0093]ここで説明される方法における使用に好適な１次元（１Ｄ）クロマトグラフィは、当業者に知られており、例えば、親和クロマトグラフィ、ゲルろ過クロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、疎水性相互作用クロマトグラフィを含む。いくつかの実施形態において、１次元クロマトグラフィ法は、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィである。クロマトグラフィは、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、キャピラリ電気泳動、イオンモビリティを含み得る。例えば、Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓｃａｌｅ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｕｗｅ Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ２０１１ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：１１１８２１０７４３；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｖｏｌ１ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ２０１３ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ；Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、Ｇａｒｙ Ｃ．Ｈｏｗａｒｄ ２０００ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓも参照されたい。

[0094]追加の例示的なクロマトグラフィ法としては、限定されるものではないが、強陰イオンクロマトグラフィ（ＳＡＸ）、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィ（ＵＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、アミドカラムクロマトグラフィ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例示的な質量分析（ＭＳ）としては、限定されるものではないが、タンデムＭＳ、ＬＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、マトリックス支援レーザ脱離イオン化質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）、イオンモビリティ分離質量分析（ＩＭＳ−ＭＳ）、電子移動解離（ＥＴＤ−ＭＳ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例示的な電気泳動法としては、限定されるものではないが、キャピラリ電気泳動（ＣＥ）、ＣＥ−ＭＳ、ゲル電気泳動、アガロースゲル電気泳動、アクリルアミドゲル電気泳動、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に続いて特定のグリカン構造を認識する抗体を使用したウエスタンブロット、およびそれらの組み合わせが挙げられる。例示的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）としては、限定されるものではないが、１次元ＮＭＲ（１Ｄ−ＮＭＲ）、２次元ＮＭＲ（２Ｄ−ＮＭＲ）、相関分光法マグネチックアングルスピニングＮＭＲ（ＣＯＳＹ−ＮＭＲ）、全相関分光法ＮＭＲ（ＴＯＣＳＹ−ＮＭＲ）、異核種単一量子コヒーレンス法ＮＭＲ（ＨＳＱＣ−ＮＭＲ）、異核種多量子コヒーレンス（ＨＭＱＣ−ＮＭＲ）、回転核オーバーハウザー効果分光法ＮＭＲ（ＲＯＥＳＹ−ＮＭＲ）、核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥＳＹ−ＮＭＲ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。

[0095]好適な分光技術としては、例えば、ラマン分光法が挙げられる。ラマン分光法は、法科学の異なる専門分野において人気が高まっている技術である。今日におけるその使用のいくつかの例は、薬物（Ｈｏｄｇｅｓら、“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｌｌｉｃｉｔ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ”、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ４６：３０３−３０７（１９９０））、リップスティック（Ｒｏｄｇｅｒら、“Ｔｈｅ Ｉｎ−Ｓｉｔｕ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｌｉｐｓｔｉｃｋｓ ｂｙ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｒａｍａｎ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ”、Ａｎａｌｙｓｔ１８２３−１８２６（１９９８））、および繊維（Ｔｈｏｍａｓら、“Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｂｌａｃｋ／Ｇｒｅｙ ａｎｄ Ｂｌｕｅ Ｃｏｔｔｏｎ Ｆｉｂｒｅｓ Ｐａｒｔ１： Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｖａｒｙｉｎｇ Ｌａｓｅｒ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ”、Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉ．Ｉｎｔ．１５２：１８９−１９７（２００５））の識別、ならびに塗料（Ｓｕｚｕｋｉら、“Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｕｔｏｍｏｔｉｖｅ Ｐａｉｎｔ Ｐｉｇｍｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｌｉｎｅ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ： Ｉ． Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｔｏｐｃｏａｔ Ｐｉｇｍｅｎｔｓ”、Ｊ．Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉ．４６：１０５３−１０６９（２００１））、およびインク（Ｍａｚｚｅｌｌａら、“Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ Ｂｌｕｅ Ｇｅｌ Ｐｅｎ Ｉｎｋｓ、”Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉ．Ｉｎｔ．１５２：２４１−２４７（２００５））分析に関与する。ラマン分光法の背後にある理論は、固体、液体、またはガス試料による低強度非破壊レーザ光の非弾性散乱に基づく。試料調製の必要性がわずかまたは全くなく、必要とされる試験材料量は、数ピコグラムまたはフェムトリットル（それぞれ１０^−１２グラムまたは１０^−１５リットル）の少なさでもよい。典型的なラマンスペクトルは、いくつかの狭帯域からなり、材料の固有の振動特徴を提供する（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉら、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ”、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１））。別のタイプの振動分光法である赤外（ＩＲ）吸収分光法とは異なり、ラマン分光法は、水からの非常に少ない干渉を示し（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉら、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ”、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１））、そのことがラマン分光法を、体液およびそれらの形跡を分析するための優れた技術にしている。適切なラマン分光測定は、試料に損傷を与えない。ステインまたはスワブは、実地で試験され、また依然として、ＤＮＡ分析のために研究室でのさらなる使用のために利用可能であり得、これは、法医学的応用には非常に重要である。犯罪現場で身元を特定する能力をもたらす携帯型のラマン分光計の設計が、今では現実である（Ｙａｎら、“Ｓｕｒｆａｃｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｒａｍａｎ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｒａｍａｎ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｓｅｎｓｏｒ”、Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒｓ Ｂ．６（２００７）；Ｅｃｋｅｎｒｏｄｅら、“Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｆｉｅｌｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ”、Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ３：（２００１））。

[0096]本開示と併せて使用するのに好適なラマン分光法のタイプとしては、限定されるものではないが、従来のラマン分光法、ラマン顕微分光法、チップ増強ラマン分光法を含むがこれに限定されない近接場ラマン分光法、表面増強ラマン分光法（ＳＥＲＳ）および表面増強共鳴ラマン分光法（ＳＥＲＲＳ）、コヒーレント反ストークスラマン分光法（ＣＡＲＳ）などが挙げられる。ストークスおよび反ストークス両方のラマン分光法が使用され得る。

[0097]いくつかの実施形態において、迅速非侵襲的試験が、本明細書に説明されるクロマトグラフィ法または分光法を使用して、１つまたは複数のバイオプロセス中間体に対して実施される。いくつかの実施形態において、迅速試験は、ラマン分光法を使用して実施される。

[0098]図６に示される１つの実施形態において、採取タンク４０６からの採取流は、クロマトグラフィスキッド５０４およびその付随するクロマトグラフィカラム５０２へ送達される。第１のクロマトグラフィステップの後、生成物流は、ろ過デバイス５０８へ進む前に、ウイルス不活性化のためなどに、ＳＵＭ５０６へ渡され得る。

[0099]ろ過デバイス５０８は、様々なろ過機構を含み得る。いくつかの例では、接線流ろ過（ＴＦＦ）デバイスが使用される。例えば、ＴＦＦデバイスは、生成物流のダイアフィルトレーションを可能にし得る。そのような例では、ＴＦＦデバイスは、任意選択的に、緩衝液交換または濃度操作のために少なくとも１つの緩衝液混合物分配マニホールド１１６または１２０に接続され得る。ＴＦＦは、任意選択的に、残余分の再循環および／または保持のために、ＳＵＭ５０６と一緒に働き得る。

[0100]いくつかの実施形態において、ＴＦＦプロセスは、２つのステージ：減容およびダイアフィルトレーションからなる。減容ステップ中、バルク体積（例えば、細胞培養培地）は、処理バッグまたは保持タンクにおいて所望の生成物濃度に到達されるまで、フィルタの通過側へとろ過される。減容ステージ後のダイアフィルトレーションステージにおいて、濃縮された生成物は、望ましくないまたは許容できない細胞培養物または採取培地成分を除去するために緩衝液などの流体で洗浄される。さらなる減容がまた、所望の生成物密度に達するようにダイアフィルトレーション後に実行されてもよい。

[0101]プレウイルストレイン５００−１は、任意の数のクロマトグラフィ、ろ過、混合、および／または他の所望のデバイスを含み得る。例えば、図６は、３つのクロマトグラフィステージを有するプレウイルストレインを示す。しかしながら、クロマトグラフィ、ろ過、および／または混合デバイスは、各々が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくはそれ以上など、または２０もしくは３０など、任意の数量で存在してもよく、各デバイスは、独立して選択される量で存在する。

[0102]ポストウイルストレイン５００−２は、任意の数の所望の仕上げデバイスを含み得る。例えば、ポストウイルストレインは、プレウイルストレイン５００−１内のクロマトグラフィステージに加えて、またはその代わりに、１つまたは複数の最終研磨クロマトグラフィおよび／またはろ過ステージを含み得る。重大なウイルス低減ステップは、空間的隔離のための適切なポイントであると見なされ、ポストウイルス分離サブユニットは本質的にウイルスを含まないと見なされる。ポストウイルス分離サブユニットは、限外ろ過（接線ろ過）、通常ろ過、クロマトグラフィ、製剤、滴定、混合、濃縮、緩衝液交換、バルク原薬容器充填および冷凍のうちの任意の１つに好適な設備およびユーティリティを収容する。

[0103]いくつかの例では、ポストウイルストレインは、図６に示されるように、クロマトグラフィ・カラム・ステーション５１２、クロマトグラフィ・スキッド・ステーション５１４、ＳＵＭステーション５１６、および／またはＴＦＦデバイスステーション５１８などの空の設備ステーションを含み得る。バイオリアクタステーション３１４と同様に、様々なステーション５１２、５１４、および５１６は、それぞれのデバイスに、動作のための必要とされる電気的および機械的接続部、ならびに任意の必要な加熱／冷却水、滅菌ＷＦＩ、生成物流、緩衝液、培地、ろ過培地、吸着剤、溶離液、またはそれぞれのデバイスによって必要とされる任意の他の流入物を提供し得る。例えば、クロマトグラフィ・カラム・ステーション５１２は、必要な電気的、吸着剤、溶離液、および／または生成物流接続部を提供し得る一方で、取り付けのための物理的な床、壁、または吊戸棚空間も提供する。

[0104]バイオリアクタステーション３１４に関して論じられたものと同様に、クロマトグラフィカラムおよびスキッドステーションは、充填された容量、空容量、または不活性化された容量で、上に説明される例示的な数量のいずれかで、または、所望されるような他の数量で存在し得る。

[0105]任意選択的に、プレウイルストレインおよびポストウイルストレインの両方が、関連ステーション内に据え付けられた設備を含み得る。例えば、プレウイルストレイン５００−１内の各クロマトグラフィカラムおよびスキッドは、カラムステーション５１２およびスキッドステーション５１４内にそれぞれ据え付けられ得る。ポストウイルストレインも少なくとも１つのカラムステーション５１２およびスキッドステーション５１４を有する場合、プレウイルストレイン５００−１内のクロマトグラフィカラムまたはスキッドのいずれかは、プレウイルストレイン５００−１から容易に取り外され、ポストウイルストレイン５００−２に素早く据え付けられ得る。任意選択的に、プレウイルスおよびポストウイルストレインは、両方とも、必要が生じた場合に追加設備の容易かつ迅速な挿入を可能にするために少なくとも１つの空のステーションを含み得る。例えば、並列プレウイルストレインに対応するために必要とされるすべてのステーションが、将来のスループット要件に備えてプレウイルストレイン５００−１に収容され得る。この様式では、精製サブシステムは、段階的な成長に素早くかつ柔軟に適合し得る。

[0106]ポストウイルストレイン５００−２はさらに、いくつかの多様な充填デバイス５２０を含み得る。例えば、充填デバイス５２０は、ボトル充填デバイス、または代替的にバッグ充填デバイス、または一般的にデバイス充填容器であってもよい。デバイスは、いくつかの例では、任意選択的に、ＩＳＯ ５／グレードＡ／クラス１００に制御される空域など、独自の制御された空域を有する内蔵ユニットであってもよい。

[0107]いくつかの実施形態において、保守区域５００−３は、プレウイルストレインおよびポストウイルストレインの一方または両方に隣接し得る。両方に隣接するとき、エアロック５１０は、各トレインからの、ならびに精製サブシステム５００の外側から立入を可能にする。例えば、保守区域５００−３は、設備洗浄、修理品ストレージ、またはステージングのために使用され得る。例えば、クロマトグラフィカラムは、プレウイルストレインまたはポストウイルストレインのいずれかへの素早い挿入のために梱包および用意され得る。いくつかの実施形態において、保守区域５００−３は、クロマトグラフィ・カラム・ステーション５１２およびクロマトグラフィ・スキッド・ステーション５１４の両方を有する。

[0108]本開示の様々な実施形態の説明は、薬剤およびバイオ医薬製品の生産に利用され得る。本明細書に説明されるデバイス、施設、および方法は、原核および／または真核細胞系を含む任意の所望の細胞系を培養するのに好適である。さらには、実施形態において、デバイス、施設、および方法は、懸濁細胞または足場依存性（接着）細胞を培養するのに好適であり、またポリペプチド生成物、核酸生成物（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、または細胞療法および／もしくはウイルス療法に使用されるものなどの細胞および／もしくはウイルスなど、薬剤およびバイオ医薬製品の生産のために構成される生産動作に好適である。

[0109]実施形態において、細胞は、組換え型の治療薬または診断薬など、生成物を発現または生産する。以下により詳細に説明されるように、細胞によって生産される生成物の例としては、限定されるものではないが、抗体分子（例えば、モノクローナル抗体、二重特異性抗体）、抗体模倣物（抗原に特異的に結合するが、ＤＡＲＰｉｎ、アフィボディ、アドネクチン、またはＩｇＮＡＲなどの抗体に構造的に関連しないポリペプチド分子）、融合タンパク質（例えば、Ｆｃ融合タンパク質、キメラサイトカイン）、他の組換えタンパク質（例えば、糖化タンパク質、酵素、ホルモン）、ウイルス性治療薬（例えば、抗がん腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子療法およびウイルス免疫療法のためのウイルスベクター）、細胞性治療薬（例えば、多能性幹細胞、間充織幹細胞、および成体幹細胞）、ワクチンまたは脂質で覆われた粒子（例えば、エキソソーム、ウイルス様の粒子）、ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡ）もしくはＤＮＡ（例えば、プラスミドＤＮＡ）、抗生物質またはアミノ酸が挙げられる。実施形態において、デバイス、施設、および方法は、バイオ後続品を生産するために使用され得る。

[0110]述べたように、実施形態において、デバイス、施設、および方法は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞もしくは下等真核細胞、例えば、酵母細胞もしくは糸状菌細胞など、またはグラム陽性もしくはグラム陰性細胞などの原核細胞、ならびに／または真核もしくは原核細胞の生成物、例えば、大規模様式で真核細胞によって合成される、タンパク質、ペプチド、抗生物質、アミノ酸、核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡなど）の生産を可能にする。本明細書内に別段の記載のない限り、デバイス、施設、および方法は、ベンチ規模、パイロット規模、フル生産規模容量を含むが、これらに限定されない、任意の所望の容積または生産容量を含み得る。

[0111]実施形態において、細胞は、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞）である。哺乳動物細胞は、例えば、ヒトまたはネズミまたはウシ細胞系または細胞株であってもよい。そのような細胞、細胞系、または細胞株は、例えば、マウス骨髄腫（ＮＳＯ）細胞系、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系、ＨＴ１０８０、Ｈ９、ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ７、ＭＤＢＫ Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎臓細胞）、ＶＥＲＯ、ＳＰ２／０、ＹＢ２／０、Ｙ０、Ｃ１２７、Ｌ細胞、ＣＯＳ、例えば、ＣＯＳ１およびＣＯＳ７、ＱＣ１−３、ＨＥＫ−２９３、ＶＥＲＯ、ＰＥＲ．Ｃ６、ＨｅＬＡ、ＥＢ１、ＥＢ２、ＥＢ３、腫瘍溶解性またはハイブリドーマ細胞系である。好ましくは、哺乳動物細胞は、ＣＨＯ細胞系である。１つの実施形態において、細胞は、ＣＨＯ細胞である。１つの実施形態において、細胞は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞、ＣＨＯ−Ｋ１ ＳＶ細胞、ＤＧ４４ ＣＨＯ細胞、ＤＵＸＢ１１ ＣＨＯ細胞、ＣＨＯＳ、ＣＨＯ ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯ ＦＵＴ８ ＧＳノックアウト細胞、ＣＨＯＺＮ、またはＣＨＯ由来細胞である。ＣＨＯ ＧＳノックアウト細胞（例えば、ＧＳＫＯ細胞）は、例えば、ＣＨＯ−Ｋ１ ＳＶ ＧＳノックアウト細胞である。ＣＨＯ ＦＵＴ８ノックアウト細胞は、例えば、Ｐｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）ＣＨＯＫ１ ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）である。真核細胞はさらに、例えば、ＥＢｘ（登録商標）細胞、ＥＢ１４、ＥＢ２４、ＥＢ２６、ＥＢ６６、またはＥＢｖ１３など、鳥類細胞、細胞系、または細胞株であってもよい。

[0112]１つの実施形態において、真核細胞は、幹細胞である。幹細胞は、例えば、胚幹細胞（ＥＳＣ）、成体幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、組織特異性幹細胞（例えば、造血幹細胞）、および間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む、多能性幹細胞であってもよい。

[0113]１つの実施形態において、細胞は、本明細書に説明される細胞のいずれかの分化形態である。１つの実施形態において、細胞は、培養物内の任意の始原細胞由来の細胞である。

[0114]実施形態において、細胞は、ヒト肝細胞、動物肝細胞、または非実質細胞などの肝細胞である。例えば、細胞は、付着可能な代謝試験用ヒト肝細胞、付着可能な誘導試験用ヒト肝細胞、付着可能なＱｕａｌｙｓｔ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ（商標）ヒト肝細胞、懸濁試験用ヒト肝細胞（１０人のドナーおよび２０人のドナーのプールされた肝細胞を含む）、ヒト肝クッパー細胞、ヒト肝星細胞、イヌ肝細胞（単一の、およびプールされたビーグル肝細胞）、マウス肝細胞（ＣＤ−１およびＣ５７ＢＩ／６肝細胞を含む）、ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎ、およびＷｉｓｔａｒ肝細胞を含む）、サル肝細胞（カニクイザルまたはアカゲザル肝細胞を含む）、ネコ肝細胞（ドメスティックショートヘア肝細胞）、およびウサギ肝細胞（ニュージーランドホワイト肝細胞）であってもよい。例示的な肝細胞は、Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ、ＬＬＣ、６ Ｄａｖｉｓ Ｄｒｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．、ＵＳＡ２７７０９から市販されている。

[0115]１つの実施形態において、真核細胞は、酵母細胞（例えば、ピチア属（例えば、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｌｕｙｖｅｒｉ、およびＰｉｃｈｉａ ａｎｇｕｓｔａ）、コマガタエラ（Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ）属（例えば、Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｋｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐｓｅｕｄｏｐａｓｔｏｒｉｓ、またはＫｏｍａｇａｔａｅｌｌａ ｐｈａｆｆｉｉ）、サッカロミセス属（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｋｌｕｙｖｅｒｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｕｖａｒｕｍ）、クリヴェロミセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）属（例えば、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｍａｒｘｉａｎｕｓ）、カンジダ属（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｃａｃａｏｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｉｄｉｎｉｉ）、ゲオトリクム属（例えば、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、またはＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅなどの下等真核細胞である。好ましいのは、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ種である。Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ株の例は、Ｘ３３、ＧＳ１１５、ＫＭ７１、ＫＭ７１Ｈ、およびＣＢＳ７４３５である。

[0116]１つの実施形態において、真核細胞は、真菌細胞（例えば、アスペルギルス属（Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｏｒｚｙａｅ、Ａ．ｎｉｄｕｌａなど）、アクレモニウム属（Ａ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍなど）、ケトミウム属（Ｃ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍなど）、クリソスポリウム属（Ｃ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅなど）、コルディセプス属（Ｃ．ｍｉｌｉｔａｒｉｓなど）、コリナスカス属、シテノマイセス属、フザリウム属（Ｆ．ｏｘｙｓｐｏｒｕｍなど）、グロメレラ属（Ｇ．ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａなど）、ヒポクレア属（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａなど）、マグナポルテ属（Ｍ．ｏｒｚｙａｅ）など、ミセリオフトラ属（Ｍ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅなど）、ネクトリア属（Ｎ．ｈｅａｍａｔｏｃｏｃｃａなど）、ニューロスポラ属（Ｎ．ｃｒａｓｓａなど）、ペニシリウム属、スポロトリクム属（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅなど）、チエラビア属（Ｔ．ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、Ｔ．ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａなど）、トリコデルマ属（Ｔ．ｒｅｅｓｅｉなど）、またはバーティシリウム属（Ｖ．ｄａｈｌｉａなど））である。

[0117]１つの実施形態において、真核細胞は、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９、Ｍｉｍｉｃ（商標）Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ（商標）（ＢＴ１−ＴＮ−５Ｂ１−４）、またはＴ１−Ｅａ８８細胞）、藻類細胞（例えば、アンフォラ、珪藻類（Ｂａｃｉｌｌａｒｉｏｐｈｙｃｅａｅ）、ドナリエラ、クロレラ、クラミドモナス、藍藻類（シアノバクテリア）、ナンノクロロプシス、スピルリナ、またはオクロモナスの属のもの）、または植物細胞（例えば、単子葉植物（例えば、トウモロコシ、イネ、コムギ、またはセタリア）または双子葉植物（例えば、キャッサバ、ジャガイモ、ダイズ、トマト、タバコ、アルファルファ、ヒメツリガネゴケ（Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ ｐａｔｅｎｓ）またシロイヌナズナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ）の細胞）である。

[0118]１つの実施形態において、細胞は、細菌または原核細胞である。
[0119]実施形態において、原核細胞は、桿菌、ストレプトミセス、ストレプトコッカス、ブドウ球菌、またはラクトバチルスなどのグラム陽性細胞である。使用され得る桿菌は、例えば、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂ．ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂ．ｎａｔｔｏ、またはＢ．ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍである。実施形態において、細胞は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ ３ＮＡおよびＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ １６８などのＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓである。桿菌は、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔｏｃｋ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５５６、４８４ Ｗｅｓｔ１２ｔｈ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ ４３２１０−１２１４から入手可能である。

[0120]１つの実施形態において、原核細胞は、サルモネラ属種、または大腸菌、例えば、ＴＧ１、ＴＧ２、Ｗ３１１０、ＤＨ１、ＤＨＢ４、ＤＨ５ａ、ＨＭＳ１７４、ＨＭＳ１７４（ＤＥ３）、ＮＭ５３３、Ｃ６００、ＨＢ１０１、ＪＭ１０９、ＭＣ４１００、ＸＬ１−Ｂｌｕｅ、およびＯｒｉｇａｍｉなど、ならびに、例えばＢＬ−２１もしくはＢＬ２１（ＤＥ３）などの大腸菌Ｂ株に由来するものなどのグラム陰性細胞であり、それらのすべては市販されている。

[0121]好適な宿主細胞は、例えば、ＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ａｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）、またはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの微生物株保存機関から市販されている。

[0122]実施形態において、培養された細胞は、治療使用のための、タンパク質、例えば、抗体、例えば、モノクローナル抗体、および／または組換えタンパク質を生産するために使用される。実施形態において、培養された細胞は、ペプチド、アミノ酸、脂肪酸、または他の有用な生化学的中間体もしくは代謝物を生産する。例えば、実施形態において、約４０００ダルトンから約１４０，０００ダルトンより大きい分子量を有する分子が生産され得る。実施形態において、これらの分子は、ある範囲の複雑性を有することができ、グリコシル化を含む翻訳語修飾を含むことができる。

[0123]実施形態において、タンパク質は、例えば、ＢＯＴＯＸ、Ｍｙｏｂｌｏｃ、Ｎｅｕｒｏｂｌｏｃ、Ｄｙｓｐｏｒｔ（またはボツリヌス神経毒の他の血清型）、アルグルコシダーゼアルファ、ダプトマイシン、ＹＨ−１６、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、フィルグラスチム、セトロレリクス、インターロイキン−２、アルデスロイキン、テセロイリン（ｔｅｃｅｌｅｕｌｉｎ）、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ−ｎ３（注射）、インターフェロンアルファ−ｎ１、ＤＬ−８２３４、インターフェロン、Ｓｕｎｔｏｒｙ（ガンマ−１ａ）、インターフェロンガンマ、チモシンアルファ１、タソネルミン、ＤｉｇｉＦａｂ、ＶｉｐｅｒａＴＡｂ、ＥｃｈｉＴＡｂ、ＣｒｏＦａｂ、ネシリチド、アバタセプト、アレファセプト、レビフ、エプトテルミンアルファ、テリパラチド（骨粗鬆症）、注射可能なカルシトニン（骨疾患）、カルシトニン（鼻、骨粗鬆症）、エタネルセプト、ヘモグロビングルタマー２５０（ウシ）、ドロトレコギンアルファ、コラゲナーゼ、カルペリチド、組換えヒト上皮成長因子（局所ゲル、創傷治癒）、ＤＷＰ４０１、ダルベポエチンアルファ、エポエチンオメガ、エポエチンベータ、エポエチンアルファ、デシルジン、レピルジン、ビバリルジン、ノナコグアルファ、Ｍｏｎｏｎｉｎｅ、エプタコグアルファ（活性型）、組換え第ＶＩＩＩ因子＋ＶＷＦ、リコネイト、組換え第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子（組換え）、Ａｌｐｈｎｍａｔｅ、オクトコグアルファ、第ＶＩＩＩ因子、パリフェルミン、Ｉｎｄｉｋｉｎａｓｅ、テネクテプラーゼ、アルテプラーゼ、パミテプラーゼ、レテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、フォリトロピンアルファ、ｒＦＳＨ、ｈｐＦＳＨ、ミカファンギン、ペグフィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチム、セルモレリン、グルカゴン、エキセナチド、プラムリンチド、イングルセラーゼ（ｉｎｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ）、ガルスルファーゼ、Ｌｅｕｃｏｔｒｏｐｉｎ、モルグラモスチム、トリプトレリン酢酸塩、ヒストレリン（皮下移植、Ｈｙｄｒｏｎ）、デスロレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ロイプロリド徐放性製剤（ＡＴＲＩＧＥＬ）、ロイプロリドインプラント（ＤＵＲＯＳ）、ゴセレリン、Ｅｕｔｒｏｐｉｎ、ＫＰ−１０２プログラム、ソマトロピン、メカセルミン（成長阻害）、エンルファビルチド（ｅｎｌｆａｖｉｒｔｉｄｅ）、Ｏｒｇ−３３４０８、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリン（吸入）、インスリンリスプロ、インスリンデテルニル（ｄｅｔｅｒｎｉｒ）、インスリン（バッカル剤、ＲａｐｉｄＭｉｓｔ）、メカセルミンリンファバート、アナキンラ、セルモロイキン、９９ｍＴｃ−アプシチド注射、ミエロピド、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、グラチラマー酢酸塩、Ｇｅｐｏｎ、サルグラモスチム、オプレルベキン、ヒト白血球由来アルファインターフェロン、Ｂｉｌｉｖｅ、インスリン（組換え）、組換えヒトインスリン、インスリンアスパルト、メカセニン（ｍｅｃａｓｅｎｉｎ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、インターフェロン−アルファ２、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、Ａｖｏｎｅｘ’組換えヒト黄体形成ホルモン、ドルナーゼアルファ、トラフェルミン、ジコノチド、タルチレリン、ジボテルミンアルファ、アトシバン、ベカプレルミン、エプチフィバチド、Ｚｅｍａｉｒａ、ＣＴＣ−１１１、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、ＨＰＶワクチン（四価）、オクトレオチド、ランレオチド、アンセスチム、アガルシダーゼベータ、アガルシダーゼアルファ、ラロニダーゼ、酢酸プレザチド銅（局所ゲル）、ラスブリカーゼ、ラニビズマブ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ、Ｔｒｉｃｏｍｉｎ、組換えチリダニアレルギー減感作注射、組換えヒト副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）１−８４（皮下注射、骨粗鬆症）、エポエチンデルタ、トランスジェニックアンチトロンビンＩＩＩ、Ｇｒａｎｄｉｔｒｏｐｉｎ、Ｖｉｔｒａｓｅ、組換えインスリン、インターフェロン−アルファ（経口トローチ剤）、ＧＥＭ−２１Ｓ、バプレオチド、イデュルスルファーゼ、オムナパトリラト（ｏｍｎａｐａｔｒｉｌａｔ）、組換え血清アルブミン、セルトリズマブペゴル、グルカルピダーゼ、ヒト組換えＣ１エステラーゼ阻害剤（血管性浮腫）、ラノテプラーゼ、組換えヒト成長ホルモン、エンフビルチド（無針注射、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ２０００）、ＶＧＶ−１、インターフェロン（アルファ）、ルシナクタント、アビプタジル（吸入、肺疾患）、イカチバント、エカランチド、オミガナン、Ａｕｒｏｇｒａｂ、酢酸ペキシガナン、ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０、ＬＤＩ−２００、デガレリクス、シントレデリンベスドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｌｉｎｂｅｓｕｄｏｔｏｘ）、Ｆａｖｌｄ、ＭＤＸ−１３７９、ＩＳＡｔｘ−２４７、リラグルチド、テリパラチド（骨粗鬆症）、チファコギン（ｔｉｆａｃｏｇｉｎ）、ＡＡ４５００、Ｔ４Ｎ５リポソーム化粧液、カツマキソマブ、ＤＷＰ４１３、ＡＲＴ−１２３、Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ、デスモテプラーゼ、アメジプラーゼ、コリフォリトロピンアルファ、ＴＨ−９５０７、テデュグルチド、Ｄｉａｍｙｄ、ＤＷＰ−４１２、成長ホルモン（徐放性注射）、組換えＧ−ＣＳＦ、インスリン（吸入、ＡＩＲ）、インスリン（吸入、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ）、インスリン（吸入、ＡＥＲｘ）、ＲＧＮ−３０３、ＤｉａＰｅｐ２７７、インターフェロンベータ（Ｃ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ））、インターフェロンアルファ−ｎ３（経口）、ベラタセプト、経皮インスリンパッチ、ＡＭＧ−５３１、ＭＢＰ−８２９８、Ｘｅｒｅｃｅｐｔ、オペバカン、ＡＩＤＳＶＡＸ、ＧＶ−１００１、ＬｙｍｐｈｏＳｃａｎ、ランピルナーゼ、Ｌｉｐｏｘｙｓａｎ、ルスプルチド、ＭＰ５２（ベータ−リン酸三カルシウム担体、骨再生）、黒色腫ワクチン、シプロイセル−Ｔ（ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、ＣＴＰ−３７、Ｉｎｓｅｇｉａ、ビテスペン、ヒトトロンビン（凍結、外科的出血）、トロンビン、ＴｒａｎｓＭＩＤ、アルフィメプラーゼ、Ｐｕｒｉｃａｓｅ、テルリプレシン（静脈注射、肝腎症候群）、ＥＵＲ−１００８Ｍ、組換えＦＧＦ−Ｉ（注射可能、血管疾患）、ＢＤＭ−Ｅ、ロチガプチド、ＥＴＣ−２１６、Ｐ−１１３、ＭＢＩ−５９４ＡＮ、ズラマイシン（吸入、嚢胞性線維症）、ＳＣＶ−０７、ＯＰＩ−４５、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ、Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ、ＡＢＴ−５１０、ボーマンバーク型阻害物質濃縮剤、ＸＭＰ−６２９、９９ｍＴｃ−Ｈｙｎｉｃ−ＡｎｎｅｘｉｎＶ、カハラリドＦ、ＣＴＣＥ−９９０８、テベレリックス（持続放出性）、オザレリックス（ｏｚａｒｅｌｉｘ）、ロニデプシン（ｒｏｒｎｉｄｅｐｓｉｎ）、ＢＡＹ−５０４７９８、インターロイキン４、ＰＲＸ−３２１、Ｐｅｐｓｃａｎ、イボクタデキン、ｒｈラクトフェリン（ｒｈｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｎ）、ＴＲＵ−０１５、ＩＬ−２１、ＡＴＮ−１６１、シレンジタイド、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｂｉｐｈａｓｉｘ、ＩＲＸ−２、オメガインターフェロン、ＰＣＫ−３１４５、ＣＡＰ−２３２、パシレオチド、ｈｕＮ９０１−ＤＭＩ、卵巣がん免疫療法ワクチン、ＳＢ−２４９５５３、Ｏｎｃｏｖａｘ−ＣＬ、ＯｎｃｏＶａｘ−Ｐ、ＢＬＰ−２５、ＣｅｒＶａｘ−１６、マルチエピトープペプチド黒色腫ワクチン（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、チロシナーゼ）、ネミフィチド、ｒＡＡＴ（吸入）、ｒＡＡＴ（皮膚科）、ＣＧＲＰ（吸入、ぜんそく）、ペグスネルセプト、チモシンベータ４、プリチデプシン、ＧＴＰ−２００、ラモプラニン、ＧＲＡＳＰＡ、ＯＢＩ−１、ＡＣ−１００、サケカルシトニン（経口、ｅｌｉｇｅｎ）、カルシトニン（経口、骨粗鬆症）、エクサモレリン（ｅｘａｍｏｒｅｌｉｎ）、カプロモレリン、Ｃａｒｄｅｖａ、ベラフェルミン、１３１Ｉ−ＴＭ−６０１、ＫＫ−２２０、Ｔ−１０、ウラリチド、デペレスタット、ヘマタイド、Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ（局所）、ｒＮＡＰｃ２、組換え第Ｖ１１１因子（ＰＥＧ化リポソーム製剤）、ｂＦＧＦ、ＰＥＧ化組換えスタフィロキナーゼ変異体、Ｖ−１０１５３、ＳｏｎｏＬｙｓｉｓ Ｐｒｏｌｙｓｅ、ＮｅｕｒｏＶａｘ、ＣＺＥＮ−００２、島細胞ネオゲネシス療法、ｒＧＬＰ−１、ＢＩＭ−５１０７７、ＬＹ−５４８８０６、エキセナチド（制御放出、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ）、ＡＶＥ−００１０、ＧＡ−ＧＣＢ、アボレリン、ＡＣＭ−９６０４、リナクロチドアセタート、ＣＥＴｉ−１、Ｈｅｍｏｓｐａｎ、ＶＡＬ（注射可能）、速効性インスリン（注射可能、Ｖｉａｄｅｌ）、鼻腔内インスリン、インスリン（吸入）、インスリン（経口、ｅｌｉｇｅｎ）、組換えメチオニルヒトレプチン、ピトラキンラ皮下注射、湿疹）、ピトラキンラ（吸入乾燥粉末、ぜんそく）、Ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ、ＲＧ−１０６８、ＭＭ−０９３、ＮＢＩ−６０２４、ＡＴ−００１、ＰＩ−０８２４、Ｏｒｇ−３９１４１、Ｃｐｎ１０（自己免疫疾患／炎症）、タラクトフェリン（局所）、ｒＥＶ−１３１（眼科）、ｒＥＶ−１３１（呼吸器疾患）、経口組換えヒトインスリン（糖尿病）、ＲＰＩ−７８Ｍ、オプレルベキン（経口）、ＣＹＴ−９９００７ ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＤＴＹ−００１、バラテグラスト、インターフェロンアルファ−ｎ３（局所）、ＩＲＸ−３、ＲＤＰ−５８、Ｔａｕｆｅｒｏｎ、胆汁塩刺激性リパーゼ、Ｍｅｒｉｓｐａｓｅ、アラリンホスファターゼ（ａｌａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）、ＥＰ−２１０４Ｒ、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ、ブレメラノチド、ＡＴＬ−１０４、組換えヒトマイクロプラスミン、ＡＸ−２００、ＳＥＭＡＸ、ＡＣＶ−１、Ｘｅｎ−２１７４、ＣＪＣ−１００８、ダイノルフィンＡ、ＳＩ−６６０３、ＬＡＢ ＧＨＲＨ、ＡＥＲ−００２、ＢＧＣ−７２８、マラリアワクチン（ビロソーム、ＰｅｖｉＰＲＯ）、ＡＬＴＵ−１３５、パルボウイルスＢ１９ワクチン、インフルエンザワクチン（組換えノイラミニダーゼ）、マラリア／ＨＢＶワクチン、炭疽ワクチン、Ｖａｃｃ−５ｑ、Ｖａｃｃ−４ｘ、ＨＩＶワクチン（経口）、ＨＰＶワクチン、Ｔａｔ Ｔｏｘｏｉｄ、ＹＳＰＳＬ、ＣＨＳ−１３３４０、ＰＴＨ（１−３４）リポソームクリーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅ）、Ｏｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃ、ＰＴＨ類似物（局所、乾癬）、ＭＢＲＩ−９３．０２、ＭＴＢ７２Ｆワクチン（結核）、ＭＶＡ−Ａｇ８５Ａワクチン（結核）、ＦＡＲＡ０４、ＢＡ−２１０、組換え疫病ＦＩＶワクチン、ＡＧ−７０２、ＯｘＳＯＤｒｏｌ、ｒＢｅｔＶ１、Ｄｅｒ−ｐ１／Ｄｅｒ−ｐ２／Ｄｅｒ−ｐ７アレルゲン標的化ワクチン（チリダニアレルギー）、ＰＲ１ペプチド抗原（白血病）、突然変異体ｒａｓワクチン、ＨＰＶ−１６ Ｅ７リポペプチドワクチン、ラビリンチンワクチン（腺がん）、ＣＭＬワクチン、ＷＴ１−ペプチドワクチン（がん）、ＩＤＤ−５、ＣＤＸ−１１０、Ｐｅｎｔｒｙｓ、Ｎｏｒｅｌｉｎ、ＣｙｔｏＦａｂ、Ｐ−９８０８、ＶＴ−１１１、イクロカプチド、テルベルミン（皮膚科、糖尿病性足部潰瘍）、ルピントリビル、レチクロース、ｒＧＲＦ、ＨＡ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、ＡＣＥ−０１１、ＡＬＴＵ−１４０、ＣＧＸ−１１６０、アンギオテンシン治療ワクチン、Ｄ−４Ｆ、ＥＴＣ−６４２、ＡＰＰ−０１８、ｒｈＭＢＬ、ＳＣＶ−０７（経口、結核）、ＤＲＦ−７２９５、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素（抗がん）、ＤＴ３ＳＳＩＬ−３、ＴＳＴ−１００８８、ＰＲＯ−１７６２、Ｃｏｍｂｏｔｏｘ、コレシストキニン−Ｂ／ガストリン受容体結合ペプチド、１１１Ｉｎ−ｈＥＧＦ、ＡＥ−３７、トラスニズマブ（ｔｒａｓｎｉｚｕｍａｂ）−ＤＭ１、Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｇ、ＩＬ−１２（組換え）、ＰＭ−０２７３４、ＩＭＰ−３２１、ｒｈＩＧＦ−ＢＰ３、ＢＬＸ−８８３、ＣＵＶ−１６４７（局所）、Ｌ−１９ベースの放射線免疫治療（がん）、Ｒｅ−１８８−Ｐ−２０４５、ＡＭＧ−３８６、ＤＣ／１５４０／ＫＬＨワクチン（がん）、ＶＸ−００１、ＡＶＥ−９６３３、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン（ペプチド）、ＮＡ１７．Ａ２ペプチド、黒色腫ワクチン（パルス抗原治療）、前立腺がんワクチン、ＣＢＰ−５０１、組換えヒトラクトフェリン（ドライア
イ）、ＦＸ−０６、ＡＰ−２１４、ＷＡＰ−８２９４Ａ（注射可能）、ＡＣＰ−ＨＩＰ、ＳＵＮ−１１０３１、ペプチドＹＹ［３−３６］（肥満、鼻腔内）、ＦＧＬＬ、アタシセプト、ＢＲ３−Ｆｃ、ＢＮ−００３、ＢＡ−０５８、ヒト副甲状腺ホルモン１−３４（鼻、骨粗鬆症）、Ｆ−１８−ＣＣＲ１、ＡＴ−１１００（セリアック病／糖尿病）、ＪＰＤ−００３、ＰＴＨ（７−３４）リポソームクリーム（Ｎｏｖａｓｏｍｅ）、ズラマイシン（眼科、ドライアイ）、ＣＡＢ−２、ＣＴＣＥ−０２１４、グリコＰＥＧ化エリスロポエチン、ＥＰＯ−Ｆｃ、ＣＮＴＯ−５２８、ＡＭＧ−１１４、ＪＲ−０１３、第ＸＩＩＩ因子、アミノカンジン（ａｍｉｎｏｃａｎｄｉｎ）、ＰＮ−９５１、７１６１５５、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＴＨ−０３１８、ＢＡＹ−７３−７９７７、テベレリックス（即時放出）、ＥＰ−５１２１６、ｈＧＨ（制御放出、Ｂｉｏｓｐｈｅｒｅ）、ＯＧＰ−Ｉ、シフビルチド、ＴＶ４７１０、ＡＬＧ−８８９、Ｏｒｇ−４１２５９、ｒｈＣＣ１０、Ｆ−９９１、チモペンチン（肺疾患）、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、肝選択性インスリン、スバリン、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、エラフィン、ＮＭＫ−１５０、ＡＬＴＵ−１３９、ＥＮ−１２２００４、ｒｈＴＰＯ、トロンボポエチン受容体作動薬（血小板減少性疾患）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、神経成長因子作動薬（疼痛）、ＳＬＶ−３１７、ＣＧＸ−１００７、ＩＮＮＯ−１０５、経口テリパラチド（ｅｌｉｇｅｎ）、ＧＥＭ−ＯＳ１、ＡＣ−１６２３５２、ＰＲＸ−３０２、ＬＦｎ−ｐ２４融合ワクチン（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、ＥＰ−１０４３、肺炎球菌小児ワクチン、マラリアワクチン、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン、新生児Ｂ群連鎖球菌ワクチン、炭疽ワクチン、ＨＣＶワクチン（ｇｐＥ１＋ｇｐＥ２＋ＭＦ−５９）、中耳炎療法、ＨＣＶワクチン（コア抗原＋ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ）、ｈＰＴＨ（１−３４）（経皮的、ＶｉａＤｅｒｍ）、７６８９７４、ＳＹＮ−１０１、ＰＧＮ−００５２、アビスクミン（ａｖｉｓｃｕｍｎｉｎｅ）、ＢＩＭ−２３１９０、結核ワクチン、マルチエピトープチロシナーゼペプチド、がんワクチン、エンカスチム、ＡＰＣ−８０２４、ＧＩ−５００５、ＡＣＣ−００１、ＴＴＳ−ＣＤ３、血管標的ＴＮＦ（固形腫瘍）、デスモプレシン（バッカル制御放出）、オネルセプト、およびＴＰ−９２０１である。

[0124]いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）／ＭＡＢ ＴＨＥＲＡ（商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、ペグリルグラスチム（ｐｅｇｒｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（ＮＥＵＬＡＳＴＡ（商標））、またはバイオ後続品およびバイオベターを含む任意の他の好適なポリペプチドである。

[0125]他の好適なポリペプチドは、ＵＳ２０１６／００９７０７４の表１およびＵＳ２０１７／０２６０７６３の表１〜表３に列挙されるものである。
[0126]本発明に対するこれらおよび他の修正および異形は、添付の特許請求の範囲においてより具体的に明記される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者によって実践され得る。加えて、様々な実施形態の態様は、全体的または部分的に、置き換えられ得るということを理解されたい。さらには、当業者は、先述の説明が、単に例にすぎず、そのような添付の特許請求の範囲においてさらに説明される本発明を制限することは意図しないということを理解するものとする。

Claims (24)

1. 少なくとも２つのバイオリアクタを備えるバイオリアクタサブシステムと、
   少なくとも２つの採取サブシステムであって、各採取サブシステムが、単独で、または組み合わせて、前記バイオリアクタサブシステム内の前記バイオリアクタの各々と流体連通している、少なくとも２つの採取サブシステムと
   を備える、生物製剤の成長のためのシステム。
2. 前記少なくとも２つのバイオリアクタと前記少なくとも２つの採取サブシステムとの間に位置付けられる流量制御アセンブリをさらに備え、前記流量制御アセンブリが、第１のバイオリアクタから第１の採取サブシステムへの、および前記第１のバイオリアクタから第２の採取サブシステムへの流体の流量を選択的に制御するように構成され、前記流量制御アセンブリがさらに、第２のバイオリアクタから前記第１の採取サブシステムへの、および前記第２のバイオリアクタから前記第２の採取サブシステムへの流体の流量を制御するように構成される、請求項１に記載のシステム。
3. 少なくとも１つの精製サブシステムをさらに備え、各精製サブシステムが、単独で、または組み合わせて、前記採取サブシステムの各々と流体連通している、請求項１に記載のシステム。
4. 前記精製サブシステムのうちの少なくとも１つが、少なくとも１つの他の精製サブシステムとは異なる生物製剤を生産するように構成される、請求項１に記載のシステム。
5. 年間１００バッチ超を処理するように構成される、請求項１に記載のシステム。
6. 前記バイオリアクタのうちの少なくとも１つが、６０００Ｌ以上である、請求項１に記載のシステム。
7. 前記バイオリアクタサブシステムが、フェドバッチ培養器のシードトレインを備える、請求項１に記載のシステム。
8. 前記バイオリアクタサブシステムが、少なくとも１つのかん流シードトレインを備える、請求項１に記載のシステム。
9. 前記バイオリアクタサブシステムが、少なくとも１つのフェドバッチバイオリアクタを備える、請求項８に記載のシステム。
10. 少なくとも２つの流入物（ｉ）および（ｉｉ）を受け入れる少なくとも１つの緩衝液希釈デバイスであって、（ｉ）が緩衝液濃縮物源流であり、（ｉｉ）が注入源流のための滅菌水である、少なくとも１つの緩衝液希釈デバイスと、
    （ｉ）および（ｉｉ）を含む緩衝液混合物を緩衝液混合物分配マニホールドへ送達する少なくとも１つの緩衝液希釈デバイスと、を備え、
    少なくとも１つの緩衝液混合物分配マニホールドが、複数の送達先の各々へ独立して送達される前記緩衝液混合物のパラメータを制御するために使用され得、前記パラメータが、流量または濃度のうちの少なくとも１つを含み、
    前記緩衝液混合物が、前記複数の送達先のいずれかへの送達前に格納されない、緩衝液分配のためのシステム。
11. 第１の緩衝液希釈デバイスであって、前記第１の緩衝液希釈デバイスから流出される前記緩衝液混合物が、流入物（ｉ）として少なくとも１つの下流の緩衝液希釈デバイスへ送達され、前記第１の緩衝液希釈デバイスの下流の任意の緩衝液希釈デバイスの前記流入物（ｉ）が、別の緩衝液希釈デバイスへ、または少なくとも１つの緩衝液混合物分配マニホールドへ部分的にそらされ得る、第１の緩衝液希釈デバイス、を備え、
    少なくとも２つの緩衝液混合物分配マニホールドが、異なる濃度の緩衝液を分配する、請求項１０に記載のシステム。
12. 少なくとも２つの緩衝液希釈デバイスが、ほぼ同じ濃度の緩衝液を少なくとも１つの緩衝液分配マニホールドへ送達する、請求項１０に記載のシステム。
13. 少なくとも１つの緩衝液送達先が、培地調製サブシステム、細胞培養サブシステム、バイオリアクタサブシステム、採取サブシステム、および／または精製サブシステムを含む、請求項１０に記載のシステム。
14. かん流シードトレインと、
    前記かん流シードトレインから全体的または部分的に供給される少なくとも１つのバイオリアクタを備えるバイオリアクタサブシステムと、
    少なくとも２つの採取サブシステムであって、各採取サブシステムが、単独で、または組み合わせて、前記バイオリアクタサブシステム内の前記バイオリアクタの各々と流体連通している、少なくとも２つの採取サブシステムと
    を備える、生物製剤の成長のためのシステム。
15. 請求項１４に記載のシステムを備える建築物。
16. 少なくとも２つの精製サブシステムの各々が、
    第１の部屋内の３つのクロマトグラフィ・カラム・ステーションおよび３つのクロマトグラフィ・スキッド・ステーションと、
    第２の隣接する部屋内のクロマトグラフィ・カラム・ステーションおよびクロマトグラフィ・スキッド・ステーションと、
    前記第１の部屋または前記第２の部屋のいずれかから立入可能な保守区域と、を備え、
    前記保守区域が、エアロックによって前記第１および第２の部屋から立入可能であり、別のエアロックによって前記建築物の残部からさらに立入可能である、請求項１５に記載の建築物。
17. 前記第２の部屋が、充填デバイスをさらに備える、請求項１６に記載の建築物。
18. 前記バイオリアクタサブシステムが、１つの部屋の中に複数のバイオリアクタステーションを備え、前記ステーションのうちの一部またはすべてが、バイオリアクタで充填される、請求項１５に記載の建築物。
19. 少なくとも１つのバイオリアクタステーションが、バイオリアクタで充填されない、請求項１８に記載のシステム。
20. 前記バイオリアクタステーションのうちの少なくとも１つが、バイオリアクタで充填されず、バイオリアクタで充填される前記バイオリアクタステーションのうちの少なくとも１つが、流量制御アセンブリとの流体連通を維持するように構成され、前記流量制御アセンブリが、少なくとも２つのバイオリアクタステーションのうちの任意の１つから少なくとも２つの採取サブシステムのうちの任意の１つへの流体の流量を選択的に制御するように構成される、請求項１９に記載のシステム。
21. 物流用廊下、職員用区域、包装区域、出荷区域、および／または入荷区域をさらに備える、請求項１５に記載の建築物。
22. Ｌｅａｄｅｒｓｈｉｐ ｉｎ Ｅｎｅｒｇｙ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（ＬＥＥＤ）の証明規格を満たすように構成される、請求項１５に記載の建築物。
23. 前記建築物内の設備の上、中、および／または周囲に分布される複数の運動、温度、および／または湿度センサと、
    前記複数のセンサの出力を追跡し、既定の範囲から逸脱する出力に応答して記録および／または警報を生成するように構成されるモニタリングシステムと、を備える、請求項１５に記載の建築物。
24. 生物製剤の成長のためのプロセスであって、
    細胞塊を成長させるステップと、
    （ｉ）細胞または（ｉｉ）前記細胞の成分を含む材料を採取するステップと、
    前記採取した材料の第１の部分を第１の精製サブシステムに渡すステップと、
    前記採取した材料の第２の部分を第２の精製サブシステムに渡すステップと、
    前記第１の精製サブシステムを介して第１の生成物を生産するステップと、
    前記第２の精製サブシステムを介して第２の生成物を生産するステップと
    を含む、プロセス。

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