KR20210016431A - 암 치료용 키메라 항원 수용체 t 세포 (car-t) - Google Patents
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Abstract
게놈-편집된 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T)가 본원에서 개시되는데, 이 세포는 세포독성 T 세포, 바이러스-특이적 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 또는 감마 델타 (γδ) T 세포로부터 유래될 수 있고, 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들에서 결핍이 있다. 특히, 본 명세서는 공작된 모노, 듀얼, 및 텐덤 키메라 항원 수용체 (CAR)-지참하고 있는 T 세포 (CAR-T) 및 상기 암 치료용 면역요법 방법에 관계한다.
Description
본 출원은 2019년 1월 31일자로 제출된 미국 가출원 번호 62/799,513 및 2018년 5월 31일자로 제출된 미국 가출원 번호 62/678,878를 우선권으로 주장하며, 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
게놈-편집된 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T) 및 면역요법에 이들을 이용하는 방법들이 본원에 개시된다. 특히, 본 명세서는 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)을 발현시키기 위해, 유전적으로 변형될 수 있는 T 세포 그리고 이를 암 치료에 이용하는 방법들에 관계한다.
림프구의 일종인 T 세포는 세포-중재된 면역에서 중심적인 역할을 한다. 이들은 당해 세포 표면 상에 T-세포 수용체 (TCR)의 존재로 인하여, 다른 림프구, 이를 테면, B 세포 및 자연 살해 세포 (NK 세포)와는 구별된다. T 헬퍼 세포 (TH), 일명 CD4+ T 또는 CD4 T 세포는 이들의 표면 상에 CD4 당단백질을 발현시킨다. 헬퍼 T 세포는 MHC(주요 조직적합성 복합체) 클래스 II 분자들에 의해 제시되는 펩티드 항원들에 노출될 때, 활성화된다. 일단 활성화되면, 이들 세포는 신속하게 증식하고, 면역 반응을 제어하는 사이토킨을 분비한다. 세포독성 T 세포 (TC), 일명 CD8+ T 세포 또는 CD8 T 세포는 당해 세포 표면 상에 CD8 당단백질을 발현시킨다. 상기 CD8+ T 세포는 MHC 클래스 I 분자들에 의해 제시되는 펩티드 항원들에 노출될 때, 활성화된다. T 세포의 하위 집합인 기억 T 세포는 장기적으로 지속되고, 이들의 동족(cognate) 항원에 반응하고, 따라서 과거 감염 및/또는 종양 세포에 대한 "기억"을 면역계에 제공한다. 감마 델타 (γδ) T 세포는 '비통상적인' T 세포의 원형(prototype)이며, 말초 혈액에서 T 세포의 상대적으로 작은 하위집단을 나타낸다. 이들은 γ 쇄 및 δ 쇄로 구성된 이종이량체(heterodimeric) T 세포 수용체 (TCR)의 발현에 의해 특정된다. 이것이 이들을 CD4+ 헬퍼 T 세포와 CD8+ 세포독성 T 세포로 구별짓는다. 바이러스-특이적 세포독성 T 림프구들은 바이러스 항원들, 주로 Epstein-Barr 바이러스 (EBV) 및 사이토메갈로바이러스 (CMV)에 대항하는 반응성을 갖는 T 세포들이다.
본원에서 기술된 T 세포는 유전적으로 변형되어 키메라 항원 수용체들 (CARs)을 발현시킬 수 있는데, 이들은 항원 인지 모이어티 및 T 세포 활성화 도메인들로 구성된 융합 단백질들이다. CARs를 발현시키는 T 세포는 특이적 단백질, 이를 테면, 종양 세포 상의 항원을 인지할 수 있다. 이들 CARs를 발현시키는 T 세포는 환자에게 주입되기 전, 실험실에서 확장될 수 있다.
임상 시험에서 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) 및 B 세포-전구체 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)을 비롯한 B 세포 악성 종양을 가진 환자에게 항-CD19 CAR 주입 후 높은 반응율을 보였고, 이로 인해 두 가지 FDA 승인된 치료법 Yescarta™ (악시캅타겐 씰로루셀(axicabtagene ciiloleucel), Kite Pharma/Gilead) 및 Kymriah™ (티사겐레클루셀(tisagenlecleucel), Novartis)을 얻었다. 이러한 성공에도 불구하고, T 세포 악성 종양에 대한 CAR-T 세포 요법의 개발은 악성 T 세포와 작동체(effector) T 세포 간에 표적 항원의 공유된 발현으로 인해 부분적으로 문제가 있는 것으로 입증되었다. 가장 일반적인 문제는 다음과 같다: (1) 키메라 항원 수용체(들)에 대한 항원 표적(들); (2) CAR 디자인, 이를 테면, 모노 CAR, 듀얼 CAR, 텐덤 CAR; 그리고 (3) 종양 이질성(heterogeneity), 특히 종양 항원들의 표면 발현에서의 변이. 따라서, 키메라 항원 수용체 (CAR)-기반 개선된 면역 요법이 여전히 요구되며, 이 요법은 T-세포 연합된 악성종양을 포함한 암의 보다 효과적이고 안전하며 효율적인 표적화를 위해, 모노, 듀얼, 및 텐덤 CARs의 게놈-편집 및 구성을 활용한다.
도 1은 듀얼 CAR-T 세포 (dCAR-T 세포)를 도시한 것이다.
도 2는 텐덤 CAR-T 세포 (tCAR-T 세포)를 도시한 것이다.
도 3은 듀얼 및 텐덤 CAR 구조체들을 도시한 것이다.
도 4은 CAR 구조체들을 표적으로 하는 텐덤을 도시한 것이다.
도 5는 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2- CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 5 (상부) 및 6 (하부)를 보여준다.
도 6은 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈 선별의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2-CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 7 (상부) 및 8 (하부)를 보여준다.
도 7은 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈 선별의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2-CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 13 (상부) 및 14 (하부)를 보여준다.
도 8은 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈 선별의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2- CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 15 (상부) 및 16 (하부)를 나타낸다.
도 9A는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 5 (상부) 및 6 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 9B는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 7 (상부) 및 8 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 9C는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 13 (상부) 및 14 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 9D는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 15 (상부) 및 16 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 10A는 BCMA를 표적으로 하게 될 T 세포 안으로 도입되는 BCMA CAR 구조체의 도시를 보여준다.
도 10B는 51Cr-방출 검정법에서 BCMA-CAR-T 세포의 종양 세포 사멸을 보여준다. BCMA-CAR-T 세포의 효과적인 사멸은 표적에 대한 작동체 (E:T)의 다수 비율에서 관찰되었다. 비-형질도입된 활성화된 T 세포 및 CD19-CAR-T 세포는 음성 대조군으로 이용되었으며, MM.1S-CG 세포의 사멸을 유도하지 못했다.
도 10C는 BCMA CAR-T 세포의 생체내 효과를 나타낸다. 대략 50 일차에 사망한 대조군에 비교하여, BCMA CAR-Ts로 처리된 7 마리의 마우스 모두다 거의 150 일 또는 그 이상 살았다.
도 10D에서는 광속에서 측정된 일련의 생물발광 영상 (BLI)을 나타내는데, 배경 수준으로 신호의 강력한 감소를 보여 주었는데, 실험 기간 동안 BCMA CAR-T 세포로 처리된 마우스에서 증가가 절대 일어나지 않았음을 보여준다.
도 11A는 CS1을 표적으로 하게 될 T 세포 안으로 형질도입되는 CS1-CAR 구조체를 보여준다.
도 11B는 CS1-CAR-T 세포의 생체내 효과를 나타낸다. CS1-CAR-T 세포의 특이성을 테스트하기 위한 방법으로써, MM.1S-CG 세포 및 CS1이 결여된 MM.1S-CG 세포 (CAS9/CRISPR 기술 이용; MM.1S-CGΔCS1)를 마우스에 이식하였다. CS1-CAR-T 세포로 처리된 모든 마우스 (n = 10)는 > 90 일 동안 살았고, 반면 CD19-대조군 마우스 (n = 8)의 정중 생존 기간은 43 일이었다.
도 11C에서는 일련의 생물발광 영상 (BLI)을 나타내는데 CS1-CAR-T 세포로 처리된 마우스가 광자 플럭스 및 골수 종양의 제거에서 3 로그 감소를 가짐을 보여주었다 (실험 1 내지 실험 3).
도 12A는 모노 (CD19, CS1) 및 텐덤 (BCMA-CS1) 구조체들을 도시한 것이다.
도 12B는 CD19 CAR를 발현시키는 Jurkat 세포의 FACS 분석에서 BCMA 또는 CS1 단백질에 결합하지 않음을 보여준다 (각 플롯의 하위 좌측 사분위). BCMA CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 BCMA 단백질에 결합하였다 (각 플롯의 상위 좌측 사분위). CS1 CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 CS1 단백질에 결합하였다(각 플롯의 하위 우측 사분위). 텐덤 BCMA-CS1 CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 양쪽 재조합 단백질들 모두에 결합하였고 (각 플롯의 상위 우측 사분위), 이는 이 둘의 scFvs를 발현시킴을 암시한다.
도 12C는 표준 4-시간 크롬 방출 (51Cr) 검정법을 이용한 단일 및 텐덤 CAR-T 세포의 시험관내 효과를 나타낸다. BCMA-CS1 tCAR-T 세포는 단일-항원 표적화된 BCMA 및 CS1 CAR-T 세포의 효과와 유사하게, MM.1S-CG 세포를 사멸시켰다.
도 13은 T-ALL의 이종발생적(xenogeneic) 모델에서 CD2*CD3Δ-dCARTΔCD2ΔCD3ε의 테스트 효과를 나타낸다.
도 2는 텐덤 CAR-T 세포 (tCAR-T 세포)를 도시한 것이다.
도 3은 듀얼 및 텐덤 CAR 구조체들을 도시한 것이다.
도 4은 CAR 구조체들을 표적으로 하는 텐덤을 도시한 것이다.
도 5는 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2- CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 5 (상부) 및 6 (하부)를 보여준다.
도 6은 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈 선별의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2-CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 7 (상부) 및 8 (하부)를 보여준다.
도 7은 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈 선별의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2-CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 13 (상부) 및 14 (하부)를 보여준다.
도 8은 CD3+ 또는 CD2+ CAR-T 세포의 기계적 고갈 없는, CAR-T 산물의 순도를 나타낸다. FACS 분석을 통하여 나타낸 바와 같이, CD3+ 세포의 자기적(magnetic) 고갈 선별의 필요성 없이, 고 순도의 CD3- 및 CD2- CAR-T 세포가 있다. 대표적 FACS 플롯에서 CD3 (y-축) 및 CD2 (x-축)에 대한 FITC-착색을 보여준다. 클론 15 (상부) 및 16 (하부)를 나타낸다.
도 9A는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 5 (상부) 및 6 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 9B는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 7 (상부) 및 8 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 9C는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 13 (상부) 및 14 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 9D는 텐덤 CD2-CD3 CAR-T 클론 15 (상부) 및 16 (하부)의 종양 세포 사멸을 보여준다; 범례는 표적 세포에 대한 작동체의 비율 (E:T 비율)을 나타낸다.
도 10A는 BCMA를 표적으로 하게 될 T 세포 안으로 도입되는 BCMA CAR 구조체의 도시를 보여준다.
도 10B는 51Cr-방출 검정법에서 BCMA-CAR-T 세포의 종양 세포 사멸을 보여준다. BCMA-CAR-T 세포의 효과적인 사멸은 표적에 대한 작동체 (E:T)의 다수 비율에서 관찰되었다. 비-형질도입된 활성화된 T 세포 및 CD19-CAR-T 세포는 음성 대조군으로 이용되었으며, MM.1S-CG 세포의 사멸을 유도하지 못했다.
도 10C는 BCMA CAR-T 세포의 생체내 효과를 나타낸다. 대략 50 일차에 사망한 대조군에 비교하여, BCMA CAR-Ts로 처리된 7 마리의 마우스 모두다 거의 150 일 또는 그 이상 살았다.
도 10D에서는 광속에서 측정된 일련의 생물발광 영상 (BLI)을 나타내는데, 배경 수준으로 신호의 강력한 감소를 보여 주었는데, 실험 기간 동안 BCMA CAR-T 세포로 처리된 마우스에서 증가가 절대 일어나지 않았음을 보여준다.
도 11A는 CS1을 표적으로 하게 될 T 세포 안으로 형질도입되는 CS1-CAR 구조체를 보여준다.
도 11B는 CS1-CAR-T 세포의 생체내 효과를 나타낸다. CS1-CAR-T 세포의 특이성을 테스트하기 위한 방법으로써, MM.1S-CG 세포 및 CS1이 결여된 MM.1S-CG 세포 (CAS9/CRISPR 기술 이용; MM.1S-CGΔCS1)를 마우스에 이식하였다. CS1-CAR-T 세포로 처리된 모든 마우스 (n = 10)는 > 90 일 동안 살았고, 반면 CD19-대조군 마우스 (n = 8)의 정중 생존 기간은 43 일이었다.
도 11C에서는 일련의 생물발광 영상 (BLI)을 나타내는데 CS1-CAR-T 세포로 처리된 마우스가 광자 플럭스 및 골수 종양의 제거에서 3 로그 감소를 가짐을 보여주었다 (실험 1 내지 실험 3).
도 12A는 모노 (CD19, CS1) 및 텐덤 (BCMA-CS1) 구조체들을 도시한 것이다.
도 12B는 CD19 CAR를 발현시키는 Jurkat 세포의 FACS 분석에서 BCMA 또는 CS1 단백질에 결합하지 않음을 보여준다 (각 플롯의 하위 좌측 사분위). BCMA CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 BCMA 단백질에 결합하였다 (각 플롯의 상위 좌측 사분위). CS1 CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 CS1 단백질에 결합하였다(각 플롯의 하위 우측 사분위). 텐덤 BCMA-CS1 CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 양쪽 재조합 단백질들 모두에 결합하였고 (각 플롯의 상위 우측 사분위), 이는 이 둘의 scFvs를 발현시킴을 암시한다.
도 12C는 표준 4-시간 크롬 방출 (51Cr) 검정법을 이용한 단일 및 텐덤 CAR-T 세포의 시험관내 효과를 나타낸다. BCMA-CS1 tCAR-T 세포는 단일-항원 표적화된 BCMA 및 CS1 CAR-T 세포의 효과와 유사하게, MM.1S-CG 세포를 사멸시켰다.
도 13은 T-ALL의 이종발생적(xenogeneic) 모델에서 CD2*CD3Δ-dCARTΔCD2ΔCD3ε의 테스트 효과를 나타낸다.
상세한 설명
다음의 설명은 예를 들어, 공작된 세포 및 이러한 공작된 세포를 질환의 치료를 위한 면역요법 및 입양(adoptive) 세포 전달을 위해 사용하는 구체예, 대안 및 용도를 상세히 설명할 것이다. 따라서, 다음의 구체예들이 본원에서 제시된다.
구체예 1. CAR-T 세포, 이 세포는 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위에서 결합이 있고, 및/또는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들이 결핍되어 있다.
구체예 2. CAR-T 세포, 이 세포는 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들이 결핍되어 있다.
구체예 3. 구체예 1에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TCRα, TCRβ, TCRδ, TCRγ, CD3ε, CD3γ, CD3δ 및 CD3ζ에서 선택된다.
구체예 4. 구체예 1-2중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 악성 T 세포 또는 골수종 세포 상에 발현된 하나 또는 그 이상의 항원에 특이적으로 결합한다.
구체예 5. 구체예 1-4중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 서열 식별 번호:32, 서열 식별 번호:33, 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 서열 식별 번호:36, 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38 또는 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 6. 구체예 1-4중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 서열 식별 번호:32, 서열 식별 번호:33, 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 서열 식별 번호:36, 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38 또는 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 7. 구체예 1-4중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 서열 식별 번호:32, 서열 식별 번호:33, 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 서열 식별 번호:36, 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38 또는 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열이다.
구체예 8. 구체예 1-4중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체(들)는 BCMA, CS1, CD38, CD138, CD19, CD33, CD123, CD371, CD117, CD135, Tim-3, CD5, CD7, CD2, CD4, CD3, CD79A, CD79B, APRIL, CD56, 및 CD1a에서 선택된 하나 또는 그 이상의 항원(들)에 특이적으로 결합한다.
구체예 9. 구체예 1-5중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체(들)는 악성 T 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합한다.
구체예 10. 구체예 9에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 악성 T 세포 상에 발현된 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, TCRA, 및 TCRβ에서 선택된다.
구체예 11. 구체예 1-5중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체는 악성 혈장 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합한다.
구체예 12. 구체예 11에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 악성 혈장 세포 상에 발현된 항원은 BCMA, CS1, CD38, CD79A, CD79B, CD138, 및 CD19에서 선택된다.
구체예 13. 구체예 1-5중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 키메라 항원 수용체(들)는 악성 B 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합한다.
구체예 14. 구체예 13에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 악성 B 세포 상에 발현된 항원은 CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD27, CD38, 및 CD45에서 선택된다.
구체예 15. 구체예 14에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 악성 B 세포 상에 발현된 항원은 CD19 및 CD20에서 선택된다.
구체예 16. 구체예 1-15중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 자살 유전자(suicide gene)를 더 포함한다.
구체예 17. 구체예 1-16중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 내생성 T 세포 수용체 중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단된다.
구체예 18. 구체예 1-17중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응(alloreactivity) 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는다.
구체예 19. 구체예 1-18중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 동족살해(fratricide)를 유도하지 않는다.
구체예 20. 구체예 1-19중 임의의 구체예에서 언급된 듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포.
구체예 21. 구체예 20에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합한다: CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD7, CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD5, TCRβxCD7, BCMAxCS1, BCMAxCD19, BCMAxCD38, CS1xCD19, CD19xCD38, APRILxCS1, APRILxBCMA, APRILxCD19, APRILxCD38, CS1xCD38, CD79AxBCMA, CD79AxCS1, CD79AxCD19, CD79AxCD38, CD79AxCD38, CD79AxAPRIL, CD79AxCD79B, CD79BxBCMA, CD79BxCS1, CD79BxCD19, CD79BxCD38, CD79BxAPRIL, CD79BxCD79A, CD138xBCMA, CD138xCS1, CD138xCD19, CD138xCD38, CD138xAPRIL, CD138xCD79A, CD138xCD79B, CD138xBCMA, 및 CD138xCS1.
구체예 22. 구체예 21에서 언급된 상기 CAR-T 세포, 이때 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합한다: CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD7, CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD5, 및 TCRβxCD7.
구체예 23. 구체예 21에서 언급된 상기 CAR-T 세포, 이때 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합한다: BCMAxCS1, BCMAxCD19, BCMAxCD38, CS1xCD19, CD19xCD38, APRILxCS1, APRILxBCMA, APRILxCD19, APRILxCD38, CS1xCD38, CD79AxBCMA, CD79AxCS1, CD79AxCD19, CD79AxCD38, CD79AxCD38, CD79AxAPRIL, CD79AxCD79B, CD79BxBCMA, CD79BxCS1, CD79BxCD19, CD79BxCD38, CD79BxAPRIL, CD79BxCD79A, CD138xBCMA, CD138xCS1, CD138xCD19, CD138xCD38, CD138xAPRIL, CD138xCD79A, CD138xCD79B, CD138xBCMA, 및 CD138xCS1.
구체예 24. 구체예 21에서 언급된 상기 CAR-T 세포, 이때 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합한다: CD123xCD371, CD123xCLEC12A, CD123xCD117, CD123xFLT3, CD123xCD7, CD123xTim3, CD371xCLEC12A, CD371xCD117, CD371xFLT3, CD371xCD7, CD371xTim3, CLEC12AxCD117, CLEC12AxFLT3, CLEC12AxCD7, CLEC12AxTim3, CD117xFLT3, CD117xCD7, CD117xTim3, FLT3xCD7, FLT3xTim3, 및 CD7xTim3.
구체예 25. 구체예 21-24중 임의의 구체예에서 언급된 듀얼 CAR-T 세포.
구체예 26. 구체예 21-34중 임의의 구체예에서 언급된 텐덤 CAR-T 세포.
구체예 27. 구체예 1-26중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 자살 유전자를 더 포함한다.
구체예 28. 구체예 1-26중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 내생성 T 세포 수용체 중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단된다.
구체예 29. 구체예 1-26중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는다.
구체예 30. 구체예 1-26중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 동족살해를 유도하지 않는다.
구체예 31. 두 개 또는 그 이상의 혈장 세포 항원들을 표적으로 하는 듀얼 또는 텐덤 키메라 항원 수용체 (dCAR 또는 tCAR).
구체예 32. 구체예 31에서 언급된 CAR, 이때 상기 혈장 세포 항원(들)은BCMA, CS1, CD38, CD79A, CD79B, CD138, 및 CD19에서 선택된다.
구체예 33. 구체예 32에서 언급된 CAR, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합한다: BCMAxCS1, BCMAxCD19, BCMAxCD38, CS1xCD19, CD19xCD38, APRILxCS1, APRILxBCMA, APRILxCD19, APRILxCD38, CS1xCD38, CD79AxBCMA, CD79AxCS1, CD79AxCD19, CD79AxCD38, CD79AxCD38, CD79AxAPRIL, CD79AxCD79B, CD79BxBCMA, CD79BxCS1, CD79BxCD19, CD79BxCD38, CD79BxAPRIL, CD79BxCD79A, CD138xBCMA, CD138xCS1, CD138xCD19, CD138xCD38, CD138xAPRIL, CD138xCD79A, CD138xCD79B, CD138xBCMA, 및 CD138xCS1.
구체예 34. 구체예 31-33중 임의의 구체예에서 언급된 CAR, 이때 상기 CAR은 dCAR이다.
구체예 35. 구체예 31-33중 임의의 구체예에서 언급된 CAR, 이때 상기 CAR은 tCAR이다.
구체예 36. 두 개 또는 그 이상의 백혈병 세포 항원들을 표적으로 하는 듀얼 또는 텐덤 키메라 항원 수용체 (dCAR 또는 tCAR).
구체예 37. 구체예 36에서 언급된 CAR, 이때 상기 혈장 세포 항원(들)은 CD123, CLEC12A, CD117, FLT3, CD7 및 Tim3에서 선택된다.
구체예 38. 구체예 37에서 언급된 CAR, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합한다: CD123xCD371, CD123xCLEC12A, CD123xCD117, CD123xFLT3, CD123xCD7, CD123xTim3, CD371xCLEC12A, CD371xCD117, CD371xFLT3, CD371xCD7, CD371xTim3, CLEC12AxCD117, CLEC12AxFLT3, CLEC12AxCD7, CLEC12AxTim3, CD117xFLT3, CD117xCD7, CD117xTim3, FLT3xCD7, FLT3xTim3, 및 CD7xTim3.
구체예 39. 구체예 36-38중 임의의 구체예에서 언급된 CAR, 이때 상기 CAR은 dCAR이다.
구체예 40. 구체예 36-38중 임의의 구체예에서 언급된 CAR, 이때 상기 CAR은 tCAR이다.
구체예 41. 두 개 또는 그 이상의 T-세포 항원들을 표적으로 하는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR).
구체예 42. 구체예 41에서 언급된 tCAR, 이때 상기 T-세포 항원들은 CD5, CD7, CD2, CD4, 및 CD3에서 선택된다.
구체예 43. 구체예 42에서 언급된 tCAR, 이는 항원 쌍(이를 테면, 두 개)을 표적으로 한다.
구체예 44. 구체예 43에서 언급된 tCAR, 이때 상기 항원 쌍은 CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD4, TCRβxCD7, CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD5, 및 TCRβxCD7에서 선택된다.
구체예 45. 구체예 43에서 언급된 tCAR, 이때 상기 항원 쌍은 CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, 및 CD5xCD7에서 선택된다.
구체예 46. 구체예 35 및 40-45중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR, 이때 상기 CAR 구조체는 선형 tCAR 구조체다.
구체예 47. 구체예 46에서 언급된 tCAR, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편과 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL2 및 VH2로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 48. 구체예 46에서 언급된 tCAR, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 49. 구체예 46에서 언급된 tCAR, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL1 및 VH1로 지칭됨) 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 50. 구체예 46에서 언급된 tCAR, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL2 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편(VH1 및 VL1로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 51. 구체예 46에서 언급된 tCAR, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 7-I 내지 7-XXXII에서 선택된 구조를 포함한다.
구체예 52. 구체예 35 및 40-45중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR, 이때 상기 CAR 구조체는 헤어핀 tCAR 구조체다.
구체예 53. 구체예 52에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH1 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 V12로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 54. 구체예 52에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 (VL1 및 VL2로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 55. 구체예 52에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL1 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 56. 구체예 52에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 VL1으로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 중쇄 (VH) 가변 단편(VH1 및 VH2로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 57. 구체예 52에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 9-I 내지 9-XXXII에서 선택된 구조를 포함한다.
구체예 58. 구체예들 35 및 40-45중 임의의 것에서 언급된 tCAR, 이때 상기 CAR 구조체는 링커에 (Cys=Cys) 이중-가닥으로 된 결합 (DSB)을 갖는 헤어핀 DSB tCAR 구조체다.
구체예 59. 구체예 58에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편(VH1 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 2 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 V12로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 60. 구체예 58에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 (VL1 및 VL2로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 61. 구체예 58에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL1 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 62. 구체예 58에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 VL1으로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 중쇄 (VH) 가변 단편(VH1 및 VH2로 지칭됨)을 포함한다.
구체예 63. 구체예 58에서 언급된 tCAR, 이때 상기 헤어핀 DSB tCAR 구조체는 11-I 내지 11-XXXII에서 선택된 구조를 포함한다.
구체예 64. 구체예 41-63중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR, 이때 각각의 VH 및 VL 쇄는 CD5, CD7, CD2, CD4, 및 CD3에서 선택된 상이한 항원을 인지하는 scFv로부터 유도된다.
구체예 65. 구체예 64에서 언급된 tCAR, 이때 각각의 VH 쇄 및 VL 쇄는 상이하며, 서열 식별 번호:12 내지 서열 식별 번호:31에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 66. 구체예 64에서 언급된 tCAR, 이때 각각의 VH 쇄 및 VL 쇄는 상이하며, 서열 식별 번호:12 내지 서열 식별 번호:31에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 67. 구체예 64에서 언급된 tCAR, 이때 각각의 VH 쇄 및 VL 쇄는 상이하며, 서열 식별 번호:12 내지 서열 식별 번호:31에서 선택된 아미노산 서열이다.
구체예 68. 구체예들 35, 39, 및 41-67중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR, 이는 CD28 및 4-1BB에서 선택된 적어도 하나의 공동자극 도메인을 포함한다.
구체예 69. 구체예 68에서 언급된 tCAR, 이때 상기 공동자극 도메인은 CD28이다.
구체예 70. 구체예들 35 및 40-69중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR, 이는 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다.
구체예 71. 구체예들 41-63 및 68-70중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR, 이때 상기 각각의 VH 및 VL 쇄는 CD2를 인지하는 scFv 또는 CD3을 인지하는 scFv로부터 유도된다.
구체예 72. 구체예 64에서 언급된 tCAR, 이때 tCAR 구조체는 클론 5, 클론 6, 클론 7, 클론 8, 클론 13, 클론 14, 클론 15, 및 클론 16으로부터 선택된다.
구체예 73. 구체예 64에서 언급된 tCAR, 이때 tCAR 구조체는 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 74. 텐덤 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (tCAR-T 세포), 이는 구체예들 35 및 40-73중 임의의 구체예에서 언급된 바와 같이, 두 개 또는 그 이상의 T-세포 항원들을 표적으로 하는 tCAR을 포함한다.
구체예 75. 구체예 74에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 상기 세포는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들에서 결핍되어 있다.
구체예 76. 구체예들 74 및 75중 어느 하나에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 tCAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위가 결핍되어 있다.
구체예 77. 구체예 76에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TCRα(TRAC), TCRβ, TCRδ, TCRγ, CD3ε, CD3γ, CD3δ 및 CD3ζ로부터 선택된다.
구체예 78. 구체예 77에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TCRα(TRAC) 및 CD3ε에서 선택된다.
구체예 79. 구체예 78에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TRAC이다.
구체예 80. 구체예들 35 및 40-79중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 자살 유전자를 더 포함한다.
구체예 81. 구체예들 35 및 40-80중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 내생성 T 세포 수용체 중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단된다.
구체예 82. 구체예들 35 및 40-81중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는다.
구체예 83. 구체예들 35 및 40-82중 임의의 구체예에서 언급된 tCAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 동족살해를 유도하지 않는다.
구체예 84. CD2 및 CD3을 표적으로 하는 CAR을 갖는 텐덤 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위가 결핍되어 있고, CD2가 결핍되어 있다.
구체예 85. 구체예 85에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:44에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 86. 구체예 85에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:44에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 87. 구체예 85에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:44에서 선택된 아미노산 서열이다.
구체예 88. CD2 및 CD7을 표적으로 하는 CAR을 갖는 텐덤 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위가 결핍되어 있고, CD2 및 CD7이 결핍되어 있다.
구체예 89. 구체예 88에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:45 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 90. 구체예 88에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:45 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 91. 구체예 88에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:45 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열이다.
구체예 92. CD7을 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하는 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 TRAC이 부족하며, CD7이 부족하고, 그리고 CD28 공동자극 도메인 및 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다.
구체예 93. 구체예 92에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:32 내지 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 94. 구체예 92에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:32 내지 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타낸다.
구체예 95. 구체예 92에서 언급된 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:32 내지 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열이다.
구체예들 1-30 및 74-95중 임의의 구체예에서 언급된 CAR-T 세포 집단을 포함하는, 또는 구체예들 31-73중 임의의 구체예에서 언급된 CAR(들), 그리고 적어도 하나의 치료요법적으로 수용가능한 운반체 및/또는 어쥬번트(adjuvant)를 포함하는 CAR-T 세포 집단을 포함하는 치료요법적 조성물.
구체예 96. 암 환자의 암 치료 방법, 구체예들 1-30 및 74-95중 임의의 구체예에서 언급된 게놈-편집된 CAR-T 세포, 게놈-편집된 CAR-T 세포, 듀얼 CAR-T 세포, 또는 텐덤 CAR-T의 집단, 또는 구체예들 31-73중 임의의 구체예에서 언급된 CAR(들)을 포함하는 CAR-T 세포 집단을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 97. 구체예 97에서 언급된 방법, 이때 상기 암은 혈액암이다.
구체예 98. 구체예 98에서 언급된 방법, 이때 상기 혈액암은 T-세포 악성종양이다.
구체예 99. 구체예 99에서 언급된 방법, 이때 상기 T-세포 악성종양은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL)이다.
구체예 100. 구체예 99에서 언급된 방법, 이때 상기 T-세포 악성종양은 비-Hodgkin 림프종이다.
구체예 101. 구체예 99에서 언급된 방법, 이때 상기 T-세포 악성종양은 T-세포 만성 림프구성 백혈병 (T-CLL)이다.
구체예 102. 구체예 98에서 언급된 방법, 이때 상기 혈액암은 다발성 골수종이다.
구체예 103. 구체예 98에서 언급된 방법, 이때 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다.
구체예 104. 본원에서 기술된 것들로부터 선택된 Cas9-CRISPR 및 gRNA을 이용하여 상기 또는 본원의 임의의 구체예에 언급된 CAR-T 세포를 만드는 방법.
구체예 105. 표 12 및 표 15-47에서 기술된 것들로부터 선택된 Cas9-CRISPR 및 gRNA을 이용하여 상기 또는 본원의 임의의 구체예에 언급된 CAR-T 세포를 만드는 방법.
구체예 106. 표 12에서 기술된 것들과 표 15-47에서 굵게 표시된 것들로부터 선택된 Cas9-CRISPR 및 gRNA을 이용하여 상기 또는 본원의 임의의 구체예에 언급된 CAR-T 세포를 만드는 방법.
구체예 107. 표 12에서 기술된 것들로부터 선택된 Cas9-CRISPR 및 gRNA을 이용하여 상기 또는 본원의 임의의 구체예에 언급된 CAR-T 세포를 만드는 방법.
M
헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 바이러스-특이적 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 또는 감마 델타 (γδ) T 세포로부터 유도된 게놈-편집된 CAR-T 세포를 본원에서 개시하는데, 이 세포는 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들에서 결핍이 있다.
헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 바이러스-특이적 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 또는 감마 델타 (γδ) T 세포로부터 유도된 게놈-편집된 CAR-T 세포를 본원에서 또한 제공하는데, 이 세포는 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 상기 T-세포 수용체 복합체의 하위단위 및 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들에서 결핍이 있다.
헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 바이러스-특이적 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 또는 감마 델타 (γδ) T 세포로부터 유도된 CAR-T 세포가 또한 제공되며, 이때 상기 T-세포 수용체 복합체의 결핍된 하위단위는 TCRα, TCRβ, TCRδ, TCRγ, CD3ε, CD3γ,CD3δ 및 CD3ζ에서 선택된다.
특정 구체예들에서, 상기 키메라 항원 수용체는 악성 T 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합한다.
특정 구체예들에서, 하나 또는 그 이상의 항원들은 BCMA, CS1, CD38, CD138, CD19, CD33, CD123, CD371, CD117, CD135, Tim-3, CD5, CD7, CD2, CD4, CD3, CD79A, CD79B, APRIL, CD56, 및 CD1a로부터 선택된다.
특정 구체예들에서, CAR-T 세포는 자살 유전자 치료법 시스템을 더 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 내생성 T 세포 수용체-중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단된다.
특정 구체예들에서, 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는다.
특정 구체예들에서, 상기 CAR-T 세포는 동족살해를 유도하지 않는다.
듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포가 또한 제공된다.
본원에서 기술된 CAR-T 세포 집단, 및 적어도 하나의 치료요법적으로 수용가능한 운반체 및/또는 어쥬번트를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
혈액 악성종양을 치료하는 방법들이 또한 제공되는데, 이 방법은 게놈-편집된 CAR-T 세포, 게놈-편집된 CAR-T 세포 집단 (이때 게놈-편집된 CAR-T 세포 집단은 본원에서 개시된 모노 CAR-T 세포, 듀얼 CAR-T 세포, 또는 텐덤 CAR-T 세포이며), 또는 본원에서 개시된 것들을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 혈액암은 T-세포 악성종양이다.
특정 구체예들에서, 상기 T-세포 악성종양은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL)이다.
특정 구체예들에서, 상기 T-세포 악성종양은 비-Hodgkin 림프종이다.
특정 구체예들에서, 상기 T-세포 악성종양은 T-세포 만성 림프구성 백혈병 (T-CLL)이다.
특정 구체예들에서, 상기 혈액암은 다발성 골수종이다.
특정 구체예들에서, 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다.
CAR-T 세포
본 명세서는 키메라 항원 수용체-지참하고 있는 T 세포 (CAR-T 세포), 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 암 치료, 특이적으로 혈액 악성종양을 위한 면역요법 방법을 제공한다.
CAR-T 세포는 키메라 항원 수용체를 발현시키는 T 세포다. CAR 분자를 발현시키는 T-세포는 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 바이러스-특이적 세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 또는 감마 델타 (γδ) T 세포일 수 있다.
키메라 항원 수용체 (CAR)는 다음을 포함하는, 재조합 융합 단백질이다: 1) 세포외 리간드-결합 도메인, 이를 테면, 항원-인지 도메인, 2) 막경유 도메인, 및 3) 신호전달 변환 도메인.
상기 세포외 리간드-결합 도메인은 리간드에 결합할 수 있는 올리고-펩티드 또는 폴리펩티드이다. 바람직하게는, 상기 세포외 리간드-결합 도메인은 항원, 수용체, 펩티드 리간드, 표적의 단백질 리간드, 또는 표적의 폴리펩티드일 수 있는 세포 표면 분자와 상호작용할 수 있다. 상기 세포외 리간드-결합 도메인은 약 0.1 pM 내지 약 10 pM, 내지 약 0.1 pM 내지 약 1 pM, 또는 더욱 바람직하게는 내지 약 0.1 pM 내지 약 100 nM의 친화력 상수 또는 상호작용 친화력(KD)으로 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 상기 친화력 상수 또는 상호작용 친화력 (KD)을 결정하는 방법들은 당분야에 잘-공지되어 있다. 일부 경우들에서, 상기 세포외 리간드-결합 도메인은 표적 세포에서 특정 질환 상태와 연합된 세포 표면 마커(marker)로 작용하는 리간드를 인지하는 것들이 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 세포외 리간드-결합 도메인은 링커 (예를 들면, GGGGS(2-6))에 의해 연계된 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH) 가변 단편을 포함하는 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하고, 그리고 T 세포 항원 또는 T 세포에 특이적이지 않는 항원에 특이성을 부여한다. 하나의 구체예에서, CAR-T 세포의 상기 키메라 항원 수용체는 악성 T 세포 상에서 발현되거나 또는 과다발현된 T 세포-특이적 항원에 결합할 수 있는데, 이때 CAR-T 세포 (예를 들면, 게놈-편집된 CAR-T 세포)는 상기 항원이 결핍되어 있다.
악성 T 세포 상에서 발현되는 CAR-표적화된 항원들의 비-제한적 예로는 CD5, CD7, CD2, CD4, 및 CD3이 내포된다. 하나의 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포는 CD5에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포는 CD7에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 환언하면, CD7에 특이적으로 결합하는 CAR은 서열 (GGGGS)3-4 포함하는 유연성 링커에 의해 서로 연계된, 서열 식별 번호:20 및 서열 식별 번호:21에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함하는 세포외 리간드-결합 도메인을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포는 CD2에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 환언하면, CD2에 특이적으로 결합하는 CAR은 서열 (GGGGS)3-4 포함하는 유연성 링커에 의해 서로 연계된, 서열 식별 번호:12: 및 서열 식별 번호:13 또는 서열 식별 번호:14 및 서열 식별 번호:15에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함하는 세포외 리간드-결합 도메인을 포함한다.
여전히 또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포는 CD4에 특이적으로 결합하는 세포외 리간드-결합 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
여전히 또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포는 CD3에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체의 세포외 리간드-결합 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 환언하면, CD3에 특이적으로 결합하는 CAR은 서열 (GGGGS)3-4 포함하는 유연성 링커에 의해 서로 연계된, 서열 식별 번호:16: 및 서열 식별 번호:17 또는 서열 식별 번호:18 및 서열 식별 번호:19에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 99% 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함하는 세포외 리간드-결합 도메인을 포함한다.
백혈병 세포 (예를 들면, 비정상적인 골수모세포, 적혈구 세포, 또는 혈소판)의 표면 상에 발현되는 CAR-표적화된 항원들의 비-제한적 예로는 CD123 (IL3RA), CD371 (CLL-1; CLEC12A), CD117 (c-kit), 및 CD135 (FLT3), CD7, 및 Tim3가 내포된다. CAR은 백혈병, 이를 테면, 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 이들 항원을 표적으로 하는 세포외 리간드-결합 도메인으로 구축될 수 있다.
다발성 골수종 세포 (예를 들면, 악성 혈장 세포) 표면 상에 발현되는 CAR-표적화된 항원들의 비-제한적 예로 BCMA, CS1, CD38, CD79A, CD79B, CD138, 및 CD19가 내포된다. CAR은 다발성 골수종의 치료를 위한 이들 항원을 표적으로 하는 세포외 리간드-결합 도메인으로 구축될 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 CAR은 다발성 골수종 치료를 위해 B-세포 성숙 항원 (BCMA)을 표적으로 하는 APRIL 단백질의 일부분, BCMA 및 TACI를 모두 효과적으로 공동-표적으로 하는 막경유 활성화제 및 CAML 상호작용제 (TACI)로 구축될 수 있다. 신호 펩티드는 분비된 또는 막경유 단백질을 상기 세포 막 및/또는 세포 표면으로 전달하여, 당해 폴리펩티드가 정확하게 위치하도록 한다. 특히, 상기 본 명세서의 신호 펩티드는 부속된(appended) 폴리펩티드, 이를 테면, 상기 CAR 수용체를 상기 세포 막으로 보내고, 이때 당해 부속된 폴리펩티드의 세포외 리간드-결합 도메인은 이 세포 표면 상에 현시되며, 당해 부속된 폴리펩티드의 막경유 도메인은 당해 세포 막에 펼쳐지며, 그리고 당해 부속된 폴리펩티드의 신호전달 변환 도메인은 당해 세포의 세포질 부분에 있다. 하나의 구체예에서, 상기 신호 펩티드는 인간 CD8α (서열 식별 번호:1)의 신호 펩티드이다. 하나의 구체예에서, 상기 신호 펩티드는 상기 CD8α 신호 펩티드의 기능적 단편이다. 기능적 단편이란 상기 부속된 폴리펩티드를 상기 세포 막 및/또는 세포 표면으로 지향시키는 CD8α 신호 펩티드의 적어도 10개 아미노산 단편으로 정의된다. 상기 인간 CD8α 신호 펩티드의 기능적 단편들의 예로는 아미노산 서열 MALPVTALLLPLALLLHAA, MALPVTALLLP, PVTALLLPLALL, 및 LLLPLALLLHAARP이 내포된다.
전형적으로, 상기 세포외 리간드-결합 도메인은 막경유 도메인 (Tm)에 의해 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)의 신호전달 변환 도메인에 연계된다. 상기 막경유 도메인은 상기 세포 막을 가로질러, 상기 CAR을 상기 T-세포 표면에 고정시키고, 그리고 상기 세포외 리간드-결합 도메인을 상기 신호전달 변환 도메인에 연결시켜, 상기 T-세포 표면 상에서 당해 CAR의 발현에 영향을 준다.
본 명세서의 막경유 도메인의 구별되는 특징은 면역 세포의 표면 상에 발현되는 능력으로, 사전-특정된 표적 세포에 대항하여 면역 세포 반응을 지시한다 상기 막경유 도메인은 천연 또는 합성 원천으로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서의 막경유 도메인은 임의의 막-결합된 또는 막경유 단백질로부터 유래될 수 있다.
본 명세서의 막경유 폴리펩티드의 비-제한적인 예로는 상기 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD28, CD3 입실론, CD45, CD4, CDS, CDS, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CDS0, CD86, CD134, CD137 및 CD154이 도시된다. 대안적으로, 상기 막경유 도메인은 합성된 것일 수 있고, 주로 소수성 아미노산 잔기들 (예를 들면, 류신 및 발린)을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 막경유 도메인은 상기 T-세포 표면 당단백질 CD8 알파 쇄 아이소폼(isoform) 1 전구체 (NP_001139345.1) (서열 식별 번호:4), 및 더욱 바람직하게는 CD28 (서열 식별 번호:3)로부터 유래된다.
상기 막경유 도메인은 세포외 리간드-결합 도메인과 전술한 막경유 도메인 사이의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 용어 "힌지 영역"이란 일반적으로 상기 막경유 도메인을 상기 세포외 리간드-결합 도메인에 연계시키는 기능을 하는 임의의 올리고-펩티드 또는 폴리-펩티드를 의미한다. 특히, 힌지 영역은 상기 세포외 리간드결합 도메인에 대해 연성 및 접근성을 더 많이 제공하기 위해 이용된다. 힌지 영역은 최대 300개의 아미노산, 바람직하게는 10 내지 100개의 아미노산, 가장 바람직하게는 25 내지 50개의 아미노산을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 자연-발생적 분자들의 전체 또는 부분, 이를 테면, CD28, 4-1BB (CD137), OX-40 (CD134), CD3ζ, T-세포 수용체 α 또는 β 쇄, CD45, CD4, CD5, CD8, CD8α, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, ICOS, CD154 또는 항체 불변 영역의 전체 또는 부분으로부터 유래될 수 있다. 대안적으로, 상기 힌지 영역은 자연-발생적 힌지 서열에 대응하는 합성 서열이거나, 또는 상기 힌지 영역은 전적으로 합성 힌지 서열일 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 힌지 도메인은 인간 CD8α(서열 식별 번호:2)의 일부분, FcγRIIIα 수용체, 또는 IgG1을 포함하고, 이에 대해 적어도 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는다.
본 명세서의 키메라 항원 수용체 (CAR)는 당해 표적에 세포외 리간드 결합 도메인이 결합하는 것을 허용하여, 면역 세포의 활성화 및 면역 반응을 야기하는 세포내 신호전달을 담당하는 CAR의 신호 변환 도메인 또는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 환언하면, 상기 신호 변환 도메인은 상기 CAR이 발현되는 면역 세포의 정상적인 작동체 기능중 적어도 하나의 활성화를 담당한다. 예를 들면, T 세포의 작동체 기능은 사이토킨의 분비를 포함하는 세포 용해 활성 또는 헬퍼 T 세포 활성일 수 있다. 따라서, 용어 "신호 변환 도메인"이란 당해 작동체 기능 신호를 변환하고, 세포에게 특화된 신호 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 부분을 지칭한다.
CAR에 사용되는 신호 변환 도메인의 예로는 T-세포 수용체 및 항원 수용체 연계(engagement) 후 신호 변환을 개시하기 위해 협업하는 공동-수용체들의 세포질 서열일 수 있거나, 뿐만 아니라 이들 서열의 임의의 유도체 또는 변이체, 그리고 동일한 기능 능력을 갖는 임의의 합성 서열일 수 있다. 신호 변환 도메인은 두 가지 별개의 세포질 신호전달 서열 클래스, 항원의존적 일차 활성화를 개시하는 것들, 그리고 부차적인 또는 공동-자극성 신호을 제공하기 위해 항원-독립적 방식으로 작용하는 것들을 포함한다. 일차 세포질 신호전달 서열은 ITAMs의 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프로 공지된 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. ITAMs는 syk/zap70 클래스 티로신 키나제의 결합 부위 역할을 하는 다양한 수용체들의 세포질내부 꼬리에서 발견된 잘 특정된 신호전달 모티프다. 본 명세서에서 이용될 수 있는 비-제한적 ITAM의 예로는 TCRζ, FcRγ, FcRβ, FcRε, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CDS, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 CAR의 신호전달 변환 도메인은 이에 대해 적어도 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
또한, 상기 본 명세서의 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 자살 유전자 치료법 시스템을 더 포함할 수 있다. 당분야에 공지된 적합한 자살 유전자 치료법 시스템에는 몇 가지 헤르페스 단순 바이러스 티미딘 키나제 (HSVtk)/강씨클로비르 (GCV) 또는 유도성 카스파제 9 단백질들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 하나의 구체예에서, 상기 자살 유전자는 키메라 CD34/티미딘 키나제이다.
본원에 기재된 T 세포는 상기 키메라 항원 수용체가 특이적으로 결합하는 항원이 결핍될 수 있고, 따라서 동족살해-저항성이다. 일부 구체예들에서, 상기 T-세포의 항원은 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 항원에 특이적으로 결합하지 않도록 변형될 수 있다 예를 들면, 상기 키메라 항원 수용체에 의해 인지되는 항원의 에피토프는 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화 (예를 들면, 치환 또는 결실)에 의해 변형될 수 있거나, 또는 상기 에피토프는 상기 항원으로부터 결실될 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 T-세포에서 상기 항원의 발현은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된다. 단백질의 발현을 감소시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 변형 또는 대체하는 것을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 항원이 발현되지 않도록, 예를 들면, 당해 항원을 인코드하는 유전자의 결손 또는 파괴를 통하여, 상기 T-세포는 변형된다. 상기 각각의 구체예들에서, 상기 T 세포는 키메라 항원 수용체가 특이적으로 결합하는 하나 또는 바람직하게는 모든 항원이 결핍될 수 있다. 항원이 결핍되도록 T 세포를 유전적으로 변형시키는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 비-제한적인 예들이 위에서 제공된다. 예시적인 구체예에서, CRISPR/cas9 유전자 편집을 이용하여 예를 들면, 하기에서 기술된 바와 같이, 항원이 결핍되도록 T 세포를 변형시킬 수 있다. 대안적으로, TALENs를 이용하여 유전자를 편집할 수 있다.
상기 방법의 변이에서, 하나 또는 그 이상의 단백질 발현 차단체 (PEBL)를 인코딩하는 구조체는 상기 편집 단계 또는 편집 단계의 일부분, 또는 CAR 변환의 일부분으로써, 상기 세포 안으로 형질도입될 수 있다. 예를 들면, CD3ε에 특이적인 항체-유래된 단일-가변 단편을 인코딩하는 구조체는 가령, 렌티바이러스 벡터에 의해 형질도입될 수 있다. 일단 발현되면, 상기 PEBL는 표면 CD3 및 TCRαβ 발현을 차단시키는 CD3ε와 함께 세포내에 콜로니화된다. 따라서, 표면 CD3/TCRαβ 발현의 PEBL에 의한 차단은 동종 이계 CAR-T 세포를 준비하는 대체 방법이다. 더욱이, PEBL 및 CAR 발현은 단일 구조체 안에서 복합될 수 있다. 이들 방법 중 하나는 본원에 개시된 방법을 사용하여 달성 될 수 있고, PEBLs는 본원에 개시된 유전자 억제 표적 중 임의의 것을 차단하기 위해 생성될 수 있다.
상기 기재된 방법은 항원, 세포 표면 단백질, 또는 사이토킨과 같은 분비성 단백질을 인코딩하는 유전자를 위한 유전자 좌에 CAR을 삽입하도록 개작될 수 있다. 이러한 방식으로, 게놈의 편집은 CAR의 형질감염에 의해 영향을 받는다. 그 후, 세포는 본원에 기재된 바와 같이 활성화되어 특정 구체예에서 별도의 게놈 편집 단계를 제거할 수 있다. 이상적으로는, 이러한 단계는 세포가 활발하게 분열하는 동안 수행되어야 한다. 이러한 방법은 또한 공작된 세포의 강력한 확장을 초래할 것으로 예상된다.
특정 상황들에서, 상기 키메라 항원 수용체가 특이적으로 결합하는 항원이 결핍된 T 세포가 선별될 수 있다. 특정 T 세포는 주어진 표면 단백질을 덜 생산하고 현시하며; 대신에 T-CAR의 표적이 될 항원을 결실 또는 비-기능화하는 경우, 항원이 결핍된 당해 T 세포가 선별될 수 있으며, 그리고 항원-결핍 세포 집단이 CAR의 형질 도입을 위해 확장된다. 이러한 세포는 또한 동족살해-저항성일 것이다.
모노 CAR-T 세포 (mCAR-T)
본 명세서에 의해 포괄되는 CAR-T 세포는 상기 키메라 항원 수용체가 특이적으로 결합하는 하나 또는 그 이상의 항원이 결핍될 수 있고, 따라서 동족살해-저항성이다. 일부 구체예들에서, 상기 T-세포의 하나 또는 그 이상의 항원들은 상기 키메라 항원 수용체가 하나 또는 그 이상의 변형된 항원에 특이적으로 결합하지 않도록 변형될 수 있다. 예를 들면, 상기 키메라 항원 수용체에 의해 인지되는 하나 또는 그 이상의 항원의 에피토프는 하나 또는 그 이상의 아미노산 변화 (예를 들면, 치환 또는 결실)에 의해 변형될 수 있거나, 또는 상기 에피토프는 상기 항원으로부터 결실될 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 T-세포에서 하나 또는 그 이상의 항원의 발현은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된다. 단백질의 발현을 감소시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 단백질을 인코딩하는 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 변형 또는 대체하는 것을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 항원들이 발현되지 않도록, 예를 들면, 당해 하나 또는 그 이상의 항원들을 인코드하는 유전자의 결손 또는 파괴를 통하여, 상기 T-세포는 변형된다. 상기 각각의 구체예들에서, 상기 CAR-T 세포는 키메라 항원 수용체가 특이적으로 결합하는 하나 또는 바람직하게는 모든 항원이 결핍될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 항원들이 결핍되도록 T 세포를 유전적으로 변형시키는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 비-제한적인 예들이 본원에서 제공된다. 실시예 1-6에서 기재된 구체예들에서, 상기 CRISPR-Cas9 시스템을 이용하여 하나 또는 그 이상의 항원들이 결핍된 T 세포를 변형시킨다.
본 명세서에 의해 포괄되는 CAR-T 세포는 상기 T-세포 수용체 (TCR)-CD3 복합체의 일부분의 결실로 인한 결과로써 내생성 T 세포 수용체 (TCR) 신호전달이 추가 결핍될 수 있다. 다양한 구체예들에서, CAR-본원에 기재된 T 세포에서 내생성 TCR 신호전달을 제거하거나, 또는 억제시키는 것이 바람직할 수 있다. 동종이계 T 세포가 상기 CAR-T 세포를 만들 때 이용되는 경우, 예를 들면, CAR-T 세포에서 내생성 TCR 신호전달의 감소 또는 제거로 인하여 이식편-대-숙주 질환 (GvHD)을 방지 또는 감소시킬 수 있다. 내생성 TCR 신호전달을 제거 또는 억제시키는 방법은 당분야에 공지되어 있으며, TCR-CD3 수용체 복합체의 일부분, 예를 들면, TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC), TCR 수용체 베타 쇄 (TCRβ), TCRδ, TCRγ, CD3ε, CD3γ, 및/또는 CD3δ을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. TCR 수용체 복합체의 일부분을 결손시킴으로써 TCR 중재된 신호전달이 차단될 수 있고, 따라서 생명-위협적인 GvHD의 유도없이, CAR-T 세포의 원천으로 동종이계 T 세포를 안전하게 사용할 수 있다.
또한, 본 명세서에 의해 포괄되는 CAR-T 세포는 본원에서 기술된 하나 또는 그 이상의 자살 유전자를 더 포함할 수 있다.
구체예에서, 본 명세서는 CD5에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 T 세포를 제공하며, 이때 당해 T-세포는 CD5가 결핍된, 예를 들면, CD5ΔCART5 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD5 결핍의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD5에 특이적으로 결합하지 않는 T-세포에 의해 발현되는 CD5 변형; (b) 상기 T-세포에서 상기 항원의 발현이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자 및/또는 내생성 T 세포 수용체 (TCR) 중재된 신호전달이 상기 T-세포에서 차단된 변형을 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD5ΔCART5 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD7에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 T 세포를 제공하며, 이때 당해 T-세포는 CD7이 결핍된, 예를 들면, CD7ΔCART7 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 결핍의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD7에 특이적으로 결합하지 않는 T-세포에 의해 발현되는 CD7 변형; (b) 상기 T-세포에서 상기 항원의 발현이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7이 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7을 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자 및/또는 내생성 T 세포 수용체 (TCR) 중재된 신호전달이 상기 T-세포에서 차단된 변형을 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD7ΔCART7 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD2에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 T 세포를 제공하며, 이때 당해 T-세포는 CD2가 결핍된, 예를 들면, CD2ΔCART2 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 결핍의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD2에 특이적으로 결합하지 않는 T-세포에 의해 발현되는 CD2 변형; (b) 상기 T-세포에서 상기 항원의 발현이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자 및/또는 내생성 T 세포 수용체 (TCR) 중재된 신호전달이 상기 T-세포에서 차단된 변형을 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD2ΔCART2 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD4에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 T 세포를 제공하며, 이때 당해 T-세포는 CD4가 결핍된, 예를 들면, CD4ΔCART4 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 결핍의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD4에 특이적으로 결합하지 않는 T-세포에 의해 발현되는 CD4 변형; (b) 상기 T-세포에서 상기 항원의 발현이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 T-세포의 변형, 또는 (c) CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자 및/또는 내생성 T 세포 수용체 (TCR) 중재된 신호전달이 상기 T-세포에서 차단된 변형을 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD4ΔCART4 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD3에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 T 세포를 제공하며, 이때 당해 T-세포는 CD3ε이 결핍된, 예를 들면, CD3ΔCART3e 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD3 결핍의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD3에 특이적으로 결합하지 않는 T-세포에 의해 발현되는 CD3 변형; (b) 상기 T-세포에서 상기 항원의 발현이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 T-세포의 변형, 또는 (c) CD3이 발현되지 않도록 (예를 들면, CD3ε를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자 및/또는 내생성 T 세포 수용체 (TCR) 중재된 신호전달이 상기 T-세포에서 차단된 변형을 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD3ΔCART3ε 세포에서 발현된다.
세포독성 T 세포, 기억 T 세포, 또는 감마 델타 (γδ) T 세포로부터 유래된 게놈-편집된 CAR-T 세포의 표면에서 발현될 수 있는 CAR 아미노산 서열의 구체예들이 개시된다.
유사한 방식으로, 기타 모노-CAR-T 세포들이 구축될 수 있으며, 하기 표 4에 제시된다.
듀얼 CAR-T 세포 (dCAR-T)
듀얼 CAR-T 세포 (dCAR-T)는 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 서열을 인코딩하는 단백질을 하나 또는 그 이상의 공동자극 도메인들 및 신호전달 변환 도메인을 함유하는 렌티바이러스 벡터로 클로닝시키고, 그리고 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 서열을 인코딩하는 제 2 단백질을 추가적으로 하나 또는 그 이상의 공동자극 도메인들 및 신호전달 변환 도메인을 함유하는 동일한 렌티바이러스 벡터로 클로닝시켜, 동일한 벡터에서 두 가지 CAR 구조체가 발현되도록 함으로써, 생성될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 명세서는 듀얼 키메라 항원 수용체 (dCAR)를 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이를 테면, 단일 렌티바이러스 구조체로부터 발현된 CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하는 두 개의 CARs의 서열을 인코딩하는 단백질을 포함하는 상기 세포를 제공하며, 이때 당해 T-세포는 CD5 및 TRAC이 결핍된다 (예를 들면, CD5*TRAC-dCARTΔCD5ΔTRAC 세포). 비-제한적 실시예에서, CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD5*TRAC-CARTΔCD5ΔTRAC 세포에서 발현된다.
제 2 구체예에서, 본 명세서는 CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 TRAC이 결합되어 있는, 예를 들면, CD7*TRAC-dCARTΔCD7ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*TRAC-dCARTΔCD7ΔTRAC 세포에서 발현된다.
제 3 구체예에서, 본 명세서는 CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 TRAC이 결합되어 있는, 예를 들면, CD2*TRAC-dCARTΔCD2ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*TRAC-dCARTΔCD2ΔTRAC 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD4 및 TRAC이 결합되어 있는, 예를 들면, CD4*TRAC-dCARTΔCD4ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD4*TRAC-dCARTΔCD4ΔTRAC 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD3 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD3 및 TRAC이 결합되어 있는, 예를 들면, CD3*TRAC-dCARTΔCD3TRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD3 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD3 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD3 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD3 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD3 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD3 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD3*TRAC-dCARTΔCD3ΔTRAC 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD2 및 CD3 입실론 (ε) 쇄에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 CD3 입실론이 결핍된, 예를 들면, CD2*CD3ε-dCARTΔCD2ΔCD3ε 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 CD3 입실론 (ε)쇄의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 변형된 CD2 및 CD3 입실론에 더 이상 특이적으로 결합하지 않는, 상기 T-세포에 의해 발현된 CD2 및 CD3 입실론의 변형, (b) CD2 및 CD3 입실론의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 CD3 입실론이 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 CD3 입실론을 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*CD3ε-dCARTΔCD2ΔCD3ε 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD4 및 CD3 입실론 (ε) 쇄에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 CD3ε이 결핍된, 예를 들면, CD4*CD3ε-dCARTΔCD4ΔCD3ε 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 및 CD3ε쇄의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD4 및 CD3ε에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD4 및 CD3 입실론 의 변형, (b) CD4 및 CD3ε의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD4 및 CD3ε가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4 및/또는 CD3ε를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD4*CD3ε-dCARTΔCD4ΔCD3ε 세포 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD5 및 TCR 베타(β)쇄에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하며, 이때 상기 T-세포는 CD5 및 TCRβ가 결핍된 예를 들면, CD5*TCRβ-dCARTΔCD5ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD5 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD5 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD5 및 TCRβ의 변형 (b) CD5 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD5*TCRβ-dCARTΔCD5ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD7 및 TCR 베타(β)쇄에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하며, 이때 상기 T-세포는 CD5 및 TCR 베타가 결핍된, 예를 들면, CD7*TCRβ-dCARTΔCD7ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD7 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD7 및 TCRβ의 변형, (b) CD7 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합된 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 CD7*TCRβ-dCARTΔCD7ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD2 및 TCR 베타(β)쇄에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하며, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 TCRβ가 결핍된 예를 들면, CD2*TCRβ-dCARTΔCD7ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD2 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD2 및 TCRβ의 변형, (b) CD2 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*TCRβ-dCARTΔCD2ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD4 및 TCR 베타(β)쇄에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하며, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 TCRβ가 결핍된, 예를 들면, CD4*TCRβ-dCARTΔCD4ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD4 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD4 및 TCRβ의 변형, (b) CD4 및 TCRB의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD4 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질이 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD4*TCRβ-dCARTΔCD4ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD7 및 CD2에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 CD2가 결핍된, 예를 들면, 예를 들면, CD7*CD2-dCARTΔCD7ΔCD2 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 CD2의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD7 및 CD2에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD7 및 CD2의 변형, (b) CD7 및 CD2의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 CD2가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 CD2를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*CD2-dCARTΔCD7ΔCD2 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD7 및 CD5에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 CD5가 결핍된, 예를 들면, 예를 들면, CD7*CD5-dCARTΔCD7ΔCD5 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 CD5의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD7 및 CD5에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD7 및 CD5의 변형, (b) CD7 및 CD5의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 CD5가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 CD5를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*CD5-dCARTΔCD7ΔCD5 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD7 및 CD4에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 CD4가 결핍된다 (예를 들면, CD7*CD4-dCARTΔCD7ΔCD4 세포). 비-제한적 실시예에서, CD7 및 CD4의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD7 및 CD4에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD7 및 CD4의 변형, (b) CD7 및 CD4의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 CD4를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, CD7*CD4-dCARTΔCD7ΔCD4 세포에서 발현된 상기 자살 유전자는 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자를 인코드하고, 이는 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, 그리고 CD7*CD4-dCARTΔCD7ΔCD4 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD2 및 CD5에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD2, CD5, 및 TRAC이 결핍된, 예를 들면, CD2*CD5-dCARTΔCD2ΔCD5ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 CD5의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD2 및 CD5에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD2 및 CD5의 변형, (b) CD2 및 CD5의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 CD5가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 CD5를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*CD5-dCARTΔCD2ΔCD5 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD2 및 CD4에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD2, CD4, 및 TRAC가 결핍된, 예를 들면, 예를 들면, CD2*CD4-dCARTΔCD2ΔCD4ΔTRAC 세포. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 CD4의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD2 및 CD4에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD2 및 CD4의 변형, (b) CD2 및 CD4의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 CD4를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*CD4-dCARTΔCD2ΔCD4 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서는 CD5 및 CD4에 특이적으로 결합하는 dCAR을 포함하는 공작된 T 세포를 제공하는데, 이때 상기 T-세포는 CD5 및 CD4가 결핍된, 예를 들면, 예를 들면, 예를 들면, CD5*CD4-dCARTΔCD5ΔCD4 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD5 및 CD4의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD5 및 CD4에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD5 및 CD4의 변형, (b) CD5 및 CD4의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5 및 CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5 및/또는 CD4를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD5*CD4-dCARTΔCD5ΔCD4 세포에서 발현된다.
하나의 구체예에서, 듀얼 CAR-T 세포는 다음을 포함한다: (i) 제 1 신호 펩티드, 제 1 세포외 리간드-결합 도메인, 제 1 힌지 영역, 제 1 막경유 도메인, 하나 또는 그 이상의 공동-자극성 도메인들, 및 제 1 신호전달 변환 도메인을 포함하는 제 1 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드; 그리고 (ii) 제 2 신호전달 펩티드, 제 2 세포외 리간드-결합 도메인, 제 2 힌지 영역, 제 2 막경유 도메인, 하나 또는 그 이상의 공동-자극성 도메인들, 및 제 2 신호전달 변환 도메인을 포함하는 제 2 키메라 항원 수용체 폴리펩티드; 이때 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인과 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 상이한 세포 표면 분자들에 대한 친화력을 갖고; 그리고 이때 상기 듀얼 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 유전적 파괴를 소유하여, 당해 듀얼 CAR-T 세포에서 상기 세포 표면 분자의 발현이 감소는 결과를 갖는다.
제 2 구체예에서, 상기 제 1 신호 펩티드는 CD8α 신호 서열이다.
제 3 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 면역글로불린 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역(VH1 및 VL1로 지칭됨), 그리고 이 둘을 연결시키는 5개 아미노산 (GGGGS)의 짧은 링커로 된 융합 단백질이다. 일부 구체예들에서, 이 링커 펩티드는 3 또는 4회 반복된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 항원 인지 도메인은 VH1 - (GGGGS)3-4 - VL1 또는 VL1 - (GGGGS)3-4 - VH1에서 선택될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 제 1 힌지 영역은 CD8α을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 제 1 막경유 도메인은 CD8 또는 CD28이다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 공동-자극성 도메인은 4-1BB, CD28, 또는 이 둘의 조합(임의의 순서로, 이를 테면, 4-1BB-CD28 또는 CD28-4-1BB)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 신호전달 도메인은 CD3ζ 또는 CD3ζ 이중-펩티드, 즉, CD3ζ-CD3ζ이다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 신호 펩티드는 서열 번호:1의 CD8α 신호 서열이다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 면역글로불린 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역(VH2 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이 둘을 연결시키는 5개 아미노산 (GGGGS)의 짧은 링커로 된 융합 단백질이다. 일부 구체예들에서, 이 링커 펩티드는 3 또는 4회 반복된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 항원 인지 도메인은 VH2 - (GGGGS)3-4 - VL2 또는 VL2 - (GGGGS)3-4 - VH2에서 선택될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 제 2 힌지 영역은 CD8α을 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 제 2 막경유 도메인은 CD8 또는 CD28이다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 공동-자극성 도메인은 4-1BB, CD28, 또는 이 둘의 조합(임의의 순서로, 이를 테면, 4-1BB-CD28 또는 CD28-4-1BB)을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 신호전달 도메인은 CD3ζ 또는 CD3ζ 이중-펩티드, 즉, CD3ζ-CD3ζ이다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VH1 - (GGGGS)3-4 - VL1의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VH2 - (GGGGS)3-4 - VL2의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VL1 - (GGGGS)3-4 - VH1의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VL2 - (GGGGS)3-4 - VH2의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VH2 - (GGGGS)3-4 - VL2의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VH1 - (GGGGS)3-4 - VL1의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VL2 - (GGGGS)3-4 - VH2의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VL1 - (GGGGS)3-4 - VH1의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VH1 - (GGGGS)3-4 - VL1제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VL2 - (GGGGS)3-4 - VH2의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VL1 - (GGGGS)3-4 - VH1의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VH2 - (GGGGS)3-4 - VL2의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VH2 - (GGGGS)3-4 - VL2의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VL1 - (GGGGS)3-4 - VH1의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 VL2 - (GGGGS)3-4 - VH2의 제 1 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질과 VH1 - (GGGGS)3-4 - VL1의 제 2 세포외 리간드-결합 도메인 융합 단백질을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 적어도 하나의 고-효율의 절단 부위를 포함하는데, 이때 상기 고-효율의 절단 부위는 P2A, T2A, E2A, 및 F2A에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 자살 유전자를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR 폴리펩티드는 돌연변이체 사이토킨 수용체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 듀얼 CAR-T 세포는 CD5, CD7, CD2, CD4, CD3, CD33, CD123 (IL3RA), CD371 (CLL-1; CLEC12A), CD117 (c-kit), CD135 (FLT3), BCMA, CS1, CD38, CD79A, CD79B, CD138, 및 CD19, APRIL, 및 TACI로부터 선택된 두 개 항원을 표적으로 한다.
듀얼 CARs의 추가적으로 예는 하기 표 5에 제시된다.
텐덤 CAR-T 세포 (tCAR-T)
텐덤 CAR-T 세포 (tCAR-T)는 상이한 두 가지 세포 표면 분자들과 상호작용할 수 있는 두개의 별개 세포외 리간드-결합 도메인을 포함하는 단일 키메라 항원 폴리펩티드를 갖는 T 세포이며, 이때 상기 세포외 리간드-결합 도메인들은 유연성 링커에 의해 서로 연계되며, 하나 또는 그 이상의 공동자극 도메인들을 공유하고, 이때 제 1 또는 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인의 결합으로 하나 또는 그 이상의 상기 공동자극 도메인들 및 신호전달 변환 도메인을 통하여 신호가 전달될 것이다.
하나의 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)을 포함하며, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD5에 특이적으로 결합하고, 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD5 및 TRAC이 결핍된, 예를 들면, CD5*TRAC-tCARTΔCD5ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD5*TRAC-tCARTΔCD5ΔTRAC 세포에서 발현된다.
제 2 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)을 포함하며, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD7에 특이적으로 결합하고, 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 TRAC이 결핍된, 예를 들면, CD7*TRAC-tCARTΔCD7ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*TRAC-tCARTΔCD7ΔTRAC 세포에서 발현된다.
제 3 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)을 포함하며, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD2에 특이적으로 결합하고, 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 TRAC이 결핍된, 예를 들면, CD2*TRAC-tCARTΔCD2ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD2및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*TRAC-tCARTΔCD2ΔTRAC 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)을 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD4에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD4 및 TRAC가 결핍된, 예를 들면, CD4*TRAC-tCARTΔCD4ΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD4 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD4*TRAC-tCARTΔCD4ΔTRAC 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD3 입실론 (ε) 쇄에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD3ε 및 TRAC가 결핍된, 예를 들면, CD3ε*TRAC-tCARTΔCD3εΔTRAC 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD3ε 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD3ε 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)에 특이적으로 결합하지 않도록 T 세포에 의해 발현되는 CD3ε 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 변형, (b) CD3ε 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상으로 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD3ε 및 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD3ε 및/또는 TCR 수용체 알파 쇄 (TRAC)를 인코드하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 당해 T-세포의 변형으로부터 발생된 것이다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD3ε*TRAC-tCARTΔCD3εΔTRAC 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD2에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD3 입실론 (ε) 쇄에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 CD3ε 결핍된, 예를 들면, CD2*CD3ε-tCARTΔCD2ΔCD3ε 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 CD3ε의 결핍은 (a) tCAR이 변형된 CD2 및 CD3ε에 더 이상 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD2 및 CD3ε의 변형, (b) CD2 및 CD3ε 의 발현은 상기 T-세포 by 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 당해 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 CD3ε 이 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 CD3ε을 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*CD3ε-tCARTΔCD2ΔCD3ε 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 특이적으로 CD4에 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD3 입실론 (ε) 쇄에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD4 및 CD3ε가 결핍된, 예를 들면, CD4*CD3ε-tCARTΔCD4ΔCD3ε 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 및 CD3ε의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD4 및 CD3ε에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD4 및 CD3ε의 변형, (b) CD4 및 CD3ε의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상, 또는 감소된 상기 T-세포의 변형, (c) CD4 및 CD3ε가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4 및/또는 CD3ε를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD4*CD3ε-tCARTΔCD4ΔCD3ε 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD5에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCRβ쇄에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD5 및 TCRβ쇄가 결핍된, 예를 들면, CD5*TCRβ-tCARTΔCD5ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD5 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD5 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD5 및 TCRβ의 변형, (b) CD5 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD5*TCRβ-tCARTΔCD5ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD7에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCRβ쇄에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 TCRβ쇄가 결핍된, 예를 들면, CD7*TCRβ-tCARTΔCD7ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD7 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD7 및 TCRβ의 변형, (b) CD7 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD7 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*TCRβ-tCARTΔCD7ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD2에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCRβ쇄에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 TCRβ쇄가 결핍된, 예를 들면, CD2*TCRβ-tCARTΔCD7ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD2 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD2 및 TCRβ의 변형, (b) CD2 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD2 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*TCRβ-tCARTΔCD2ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD4에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 TCRβ쇄에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD4 및 TCRβ쇄가 결합된, 예를 들면, CD4*TCRβ-tCARTΔCD4ΔTCRβ 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD4 및 TCRβ 쇄의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD4 및 TCRβ에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에서 발현된 CD4 및 TCRβ의 변형, (b) CD4 및 TCRβ의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소된 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD4 및 TCRβ가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD4 및/또는 TCRβ를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD4*TCRβ-tCARTΔCD4ΔTCRβ 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD7에 특이적으로 결합하고 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD2에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 CD2가 결핍된, 예를 들면, CD7*CD2-tCARTΔCD7ΔCD2 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 CD2의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD7 및 CD2에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD7 및 CD2의 변형, (b) CD7 및 CD2의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상, 또는 감소된 상기 T-세포의 변형, (c) CD7 및 CD2가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 CD2를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*CD2-tCARTΔCD7ΔCD2 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD7에 특이적으로 결합하고 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD5에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 CD5가 결핍된, 예를 들면, CD7*CD5-tCARTΔCD7ΔCD5 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 CD5의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD7 및 CD5에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD7 및 CD5의 변형, (b) CD7 및 CD5의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상, 또는 감소된 상기 T-세포의 변형, (c) CD7 및 CD5가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 CD5를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 서열을 인코드하는 단백질은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*CD5-tCARTΔCD7ΔCD5 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD7에 특이적으로 결합하고 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD4에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD7 및 CD4가 결핍된, 예를 들면, CD7*CD4-tCARTΔCD7ΔCD4 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD7 및 CD4의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD7 및 CD4에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD7 및 CD4의 변형, (b) CD7 및 CD4의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상, 또는 감소된 상기 T-세포의 변형, (c) CD7 및 CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD7 및/또는 CD4를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD7*CD4-tCARTΔCD7ΔCD4 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD2에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD5에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 CD5가 결핍된, 예를 들면, CD2*CD5-tCARTΔCD2ΔCD5 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 CD5의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD2 및 CD5에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD2 및 CD5의 변형, (b) CD2 및 CD5의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상, 또는 감소된 상기 T-세포의 변형, (c) CD2 및 CD5가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 CD5를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*CD5-tCARTΔCD2ΔCD5 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인은 CD2에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD4에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD2 및 CD4가 결핍된, 예를 들면, CD2*CD4-tCARTΔCD2ΔCD4 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD2 및 CD4의 결핍은 (a) tCAR이 더 이상 변형된 CD2 및 CD4에 특이적으로 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현된 CD2 및 CD4의 변형, (b) CD2 및 CD4의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상, 또는 감소된 상기 T-세포의 변형, (c) CD2 및 CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD2 및/또는 CD4를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD2*CD4-tCARTΔCD2ΔCD4 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 공작된 T 세포는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR)를 포함하고, 이때 하나의 세포외 리간드-결합 도메인 CD5에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 CD4에 결합하고, 이때 상기 T-세포는 CD5 및 CD4가 결핍된, 예를 들면, CD5*CD4-tCARTΔCD5ΔCD4 세포다. 비-제한적 실시예에서, CD5 및 CD4의 결핍은 (a) 상기 키메라 항원 수용체가 더 이상 변형된 CD5 및 CD4에 결합하지 않도록 상기 T-세포에 의해 발현되는 CD5 및 CD4의 변형, (b) CD5 및 CD4의 발현이 상기 T-세포에서 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 그 이상 감소되도록 상기 T-세포의 변형, 또는 (c) CD5 및 CD4가 발현되지 않도록 (예를 들면, CD5 및/또는 CD4를 인코딩하는 유전자의 결실 또는 파괴에 의해) 상기 T-세포의 변형으로 인한 것이었다. 추가 구체예들에서, 상기 T-세포는 자살 유전자를 포함한다. 비-제한적 실시예에서, 변형된 인간-헤르페스 단순 바이러스-1-티미딘 키나제 (TK) 유전자의 단백질-인코딩 서열은 인간 CD34 cDNA의 세포외 및 막경유 도메인의 틀-안에 융합되고, CD5*CD4-tCARTΔCD5ΔCD4 세포에서 발현된다.
또다른 구체예에서, 선형 텐덤 CAR-T 세포는 제 1 신호 펩티드, 제 1 세포외 리간드-결합 도메인, 제 2 세포외 리간드-결합 도메인, 힌지 영역, 막경유 도메인, 하나 또는 그 이상의 공동-자극성 도메인들, 및 신호전달 변환 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인과 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 상이한 세포 표면 분자들, 암 세포, 예를 들면, 악성 T 세포, 악성 B 세포, 또는 악성 혈장 세포 상의 항원에 대한 친화력을 갖고; 그리고 이때 상기 선형 텐덤 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 유전적 변형, 결실, 또는 파괴를 소유하여, 상기 선형 텐덤 CAR-T 세포에서 상기 세포 표면 분자들의 발현이 감소되는 결과를 갖는다.
또다른 구체예에서, 상기 신호 펩티드는 인간 CD8α (서열 식별 번호:1)의 신호 펩티드다.
제 3 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨) 그리고, 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 링커 펩티드는 2, 3, 4, 5 또는 6 회 반복된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 항원 인지 도메인은 다음으로부터 선택될 수 있다: 1) VH1 - (GGGGS)3-4 - VL1 또는 2) VL1 - (GGGGS)3-4 -VH1.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들을 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 링커 펩티드는 2, 3, 4, 5 또는 6 회 반복된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 항원 인지 도메인은 다음으로부터 선택될 수 있다: 1) VH2 - (GGGGS)3-4 - VL2 또는 2) VL2 - (GGGGS)3-4 -VH2.
추가 구체예들에서, 상기 제 1 항원 인지 도메인과 제 2 항원 인지 도메인은 5개 아미노산 (GGGGS)의 짧은 링커 펩티드에 의해 연결된다. 일부 구체예들에서, 이 링커 펩티드는 2, 3, 4, 5 또는 6 회 반복된다.
선형 텐덤 CAR 구조체들
선형 텐덤 CAR 구조체의 하나의 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL2 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
선형 텐덤 CAR 구조체의 제 2 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL1 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
선형 텐덤 CAR 구조체의 제 3 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 중쇄 (VL) 및 경쇄 (VH) 가변 단편 (VL1 및 VH1로 지칭됨) 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6.을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 경쇄 (VH) 및 중쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨) 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
선형 텐덤 CAR 구조체의 제 4 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 중쇄 (VL) 및 경쇄 (VH) 가변 단편 (VL2 및 VH2로 지칭됨) 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 경쇄 (VH) 및 중쇄 (VL) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 선형 텐덤 CAR 구조체의 각 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 세포외 리간드-결합 도메인들은 표면 분자, 이를 테면, 악성 T 세포 상에서 발현되는 항원을 표적으로 하며, 이들 항원은 BCMA, CS1, CD38, CD138, CD19, CD33, CD123, CD371, CD117, CD135, Tim-3, CD5, CD7, CD2, CD4, CD3, CD79A, CD79B, APRIL, CD56, 및 CD1a에서 선택되지만, 이에 국한되지 않는다.
선형 텐덤 CARs의 추가 예는 하기 표 6에 제시된다.
예를 들면, 상기 표 6에서 제시된 상기 항원 쌍을 표적으로 하는 scFvs의 VH 및 VL 도메인들을 통합시킬 수 있는 선형 텐덤 CAR 구조체들이 본원에서 제공된다.
헤어핀 텐덤 CAR 구조체들
헤어핀 텐덤 CAR 구조체의 하나의 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두개의 중쇄 가변 단편들(VH1 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두개의 경쇄 가변 단편들, (VL2 및 VL1로 지칭됨) 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
헤어핀 텐덤 CAR 구조체의 제 2 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두 개의 경쇄 가변 단편들, (VL1 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
헤어핀 텐덤 CAR 구조체의 제 3 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두 개의 경쇄 가변 단편들, (VL1 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두 개의 중쇄 가변 단편들 (VH2 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
헤어핀 텐덤 CAR 구조체의 제 4 구체예에서, 상기 제 1 세포외 리간드-결합 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두 개의 경쇄 가변 단편들(VL2 및 VL1로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다. 상기 제 2 세포외 리간드-결합 항원 인지 도메인은 단일 쇄 항체 단편 (scFv)을 포함하며, 이 단편은 두 개의 중쇄 가변 단편들 (VH1 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이를 연결시키는 링커 (예를 들면, GGGGS)2-6을 포함한다.
상기 헤어핀 텐덤 CAR 구조체의 각 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 세포외 리간드-결합 도메인들은 표면 분자, 이를 테면, 악성 T 세포 상에서 발현되는 항원을 표적으로 하며, 이들 항원은 BCMA, CS1, CD38, CD138, CD19, CD33, CD123, CD371, CD117, CD135, Tim-3, CD5, CD7, CD2, CD4, CD3, CD79A, CD79B, APRIL, CD56, 및 CD1a에서 선택되지만, 이에 국한되지 않는다.
헤어핀 텐덤 CARs의 추가적으로 예는 하기 표 6에 제시된다.
더욱이, (1) CD2 및 CD3을 표적으로 하는; 그리고 (2) CD2 및 CD7을 표적으로 하는 scFvs의 VH 및 VL 도메인들을 통합시킬 수 있는 CAR 구조체들 및 CAR- T 세포가 제공되며; 이들은 하기 표 8에 제공된다.
추가적으로, 상기 표 6에서 제시된 상기 항원 쌍을 표적으로 하는 scFvs의 VH 및 VL 도메인들을 통합시킬 수 있는 헤어핀 텐덤 CAR 구조체들이 본원에서 제공된다.
예를 들면, CD2 및 CD3 scFvs의 VH 및 VL 도메인들을 통합시킨 헤어핀 텐덤 CAR 구조체들이 본원의 표 10에 제시된다.
표 6에서 제시된 임의의 항원 쌍을 표적으로 하는 scFvs의 VH 및 VL 도메인들을 통합시키는 (Cys = Cys) 이중-가닥으로 된 결합 (DSB)을 갖는 헤어핀 텐덤 CAR 구조체들 또한 본원의 표 11에서 제공된다.
유전자 편집으로 듀얼 또는 텐덤 구축에 있어서 CARs 공작 방법
추가 측면에서, CAR-T 세포 대조군을 만들 수 있다. 예를 들면, 상기 대조군 CAR-T 세포는 악성 T-세포 상에 발현되지 않는 항원에 결합하는 세포외 도메인을 내포할 수 있다. 예를 들면, 상기 치료요법적 CAR-T 세포가 T-세포 항원, 이를 테면, CD7, 또는 다발성 T 세포 항원들, 이를 테면, CD2 및 CD3을 표적으로 하며, 상기 대조군 CAR-T 세포가 결합하는 항원은 CD19일 수 있다. CD19는 B 세포 상에서는 발현되지만, T 세포 상에서는 발현되지 않는 항원으로써, 따라서 CD19에 결합하도록 개작된 세포외 도메인을 갖는 CAR-T 세포는 T 세포에 결합하지 않을 것이다. 이들 CAR-T 세포를 대조군으로 이용하여 상기 관심대상의 암을 표적으로 하고, 및 관심 대상의 항원을 인지하는 CAR-T 세포의 결합 효과 및 비-특이적 결합을 분석할 수 있다.
CARs는 WO2018027036A1에 개시된 바와 같이 추가로 설계 될 수 있으며, 임의선택적으로 당업자에게 공지될 변이를 사용한다. 렌티바이러스 벡터 및 세포주가 수득될 수 있으며, 여기에 개시된 바와 같이, 뿐만아니라 당업계에 공지된 방법에 의해 상업적 공급원으로부터 설계된, 검증된 및 합성된 가이드 RNAs를 획득할 수 있다.
공작된 CARs는 레트로바이러스를 사용하여 T 세포에 도입 될 수 있으며, 이는 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 당해 표적 세포 게놈으로 효율적이고 안정적으로 통합시킨다. 당분야에 공지된 기타 방법에는 다음이 포함되나, 이에 국한되지 않는다: 렌바이러스 변환, 트랜스포존-기반 시스템, 직접적인 RNA 형질감염, 및 CRISPR/Cas 시스템 (예를 들면, 적합한 Cas 단백질, 이를 테면, Cas3, Cas4, Cas5, Cas5e (또는 CasD), Cas6, Cas6e, Cas6f, Cas7, Cas8a1, Cas8a2, Cas8b, Cas8c, Cas9, Cas10, Casl Od, CasF, CasG, CasH, Csy1, Csy2, Csy3, Cse1 (또는 CasA), Cse2 (또는 CasB), Cse3 (또는 CasE), Cse4 (또는 CasC), Csc1, Csc2, Csa5, Csn2, Csm2, Csm3, Csm4, Csm5, Csm6, Cmr1, Cmr3, Cmr4, Cmr5, Cmr6, Csb1, Csb2, Csb3,Csx17, Csx14, Csx1 0, Csx16, CsaX, Csx3, Csz1, Csx15, Csf1, Csf2, Csf3, Csf4, 및 Cu1966, 등등을 이용한 유형 I, 유형 II, 또는 유형 Ill 시스템). 아연 핑커 뉴클레아제 (ZFNs) 및 전사 활성화제-유사 작동체 뉴클레아제 (TALENs) 또한 이용될 수 있다. 예를 들면, Shearer RF and Saunders DN, "Experimental design for stable genetic manipulation in mammalian cell lines: lentivirus and alternatives," Genes Cells 2015 Jan; 20(1):1-10 참고.
PI3K 신호전달의 조작은 구성적 CAR 자가-신호전달로 인한 변경된 CAR-T 세포 분화를 방지하고, 긴-수명의 기억 T 세포 발달을 촉진하는 데 사용될 수 있다. CAR-T 제조 및 생체외 확장 동안 PI3K의 약리학적 차단은 선호되는 작동체 T 세포 발달을 폐지하고, CAR-T 작동체/메모리 비율을 빈(empty) 벡터 형질도입된 T 세포에서 관찰된 비율로 복원시킬 수 있으며, 이는 생체내 T 세포 지속성 및 치료 활성을 개선시킬 수 있다. p110δ PI3K의 억제는 종양-특이적 치료 CD8 T 세포에서 효능과 기억을 향상시킬 수 있는 반면, p110α PI3K의 억제는 사이토킨 생산 및 항종양 반응을 증가시킬 수 있다.
이는 T 세포 표면에 CAR이 존재하면 리간드가 없는 경우에도 활성화 및 분화를 변경할 수 있기 때문으로 제안된다. scFv 프레임워크 및 신호전달 도메인 모두와 관련된 CAR을 통한 구성 자가-신호전달은 변경된 분화 및 감소된 생존을 비롯한 비정상적인 T 세포 행동으로 이어질 수 있다. 이것은 환자에서 CAR-T 세포의 효과가 생체내 수명과 직접적으로 관련되어 있기 때문에 중요하다. CD28 공동자극 도메인의 존재로 인하여 지속적인 CAR 자가-신호전달에 의해 유도된 CAR-T 세포 고갈이 증가되었고; 4-1BB 공동자극 도메인의 효과는 더 적어졌다. 더욱이, CD3-제타는 PI3K, AKT, mTOR 및 당분해 과정의 구성적 활성화를 크게 향상시키고, 중앙/줄기 기억 세포에 비해 수명이-짧은 작동체 세포의 형성을 촉진시킨다. 예를 들면, Zhang W. et al., "Modulation of PI3K signaling to improve CAR T cell function," Oncotarget, 2018 Nov 9; 9(88): 35807-35808 참고.
사이토킨 유전자 결실 또는 억제
TCR 및 세포 표면 단백질들 및 항원들의 유전자-편집에 추가하여, 분비성 단백질들, 이를 테면, 사이토킨 및 케모킨의 유전자들이 편집될 수 있다. 이러한 편집은 예를 들어, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 발생 또는 유지를 줄이거나 또는 예방하기 위해 수행될 것이다. CRS는 면역요법 (또는 다른 면역학적 자극)에 대한 반응으로 면역 세포에서 사이토킨이 상당히, 그리고 빠르게 방출되기 때문에 발생된다. 하나 또는 그 이상의 사이토킨 또는 케모킨 유전자를 변형, 파괴 또는 삭제는 유전자 서열 정보의 변경 또는 삭제를 통해 유전자 발현이 폐지되는 유전자 절제 (유전자 침묵)와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 이것은 당분야에서 공지의 유전적 공작 도구를 이용하여 실시될 수 있는데, 이를 테면, 전사 활성화제-유사 작동체 뉴클레아제 (TALENs), 아연 핑커 뉴클레아제 (ZFNs), CRISPR, 작은 헤어핀 RNAs (shRNAs)의 형질도입, CAR을 사이토킨의 유전자 서열로의 표적화된 형질도입, 및 이와 유사한 것들을 이용하여 실시할 수 있다.
예를 들어, Cas9-CRISPR을 사용하거나 또는 CAR을 사이토킨의 유전자 서열로의 표적화된 형질도입에 의해 본원에 개시된 바와 같은 면역 작동체 세포로부터 결실될 수 있는 사이토킨 또는 케모카인은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: XCL1, XCL2, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CX3CL1, IL-1α, IL-1β, IL-1RA, IL-18, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, IL-3, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-11, G-CSF, IL-12, LIF, OSM, IL-10, IL-20, IL-14, IL-16, IL-17, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CD154, LT-β, TNF-α, TNF-β, 4-1BBL, APRIL, CD70, CD153, CD178, GITRL, LIGHT, OX40L, TALL-1, TRAIL, TWEAK, TRANCE, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, Epo, Tpo, Flt-3L, SCF, M-CSF, MSP, A2M, ACKR1, ACKR2, ACKR3, ACVR1, ACVR2B, ACVRL1, ADIPOQ, AGER, AGRN, AIMP1, AREG, BMP1, BMP10, BMP15, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, BMPR2, C10orf99, C1QTNF4, C5, CCL28, CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CD109, CD36, CD4, CD40LG, CD74, CER1, CHRD, CKLF, CLCF1, CMTM1, CMTM2, CMTM3, CMTM4, CMTM5, CMTM6, CMTM7, CMTM8, CNTF, CNTFR, COPS5, CRLF1, CSF1, CSF1R, CSF2, CSF3, CSF3R, CTF1, CX3CR1, CXCL16, CXCL17, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR6, EBI3, EDN1, ELANE, ENG, FAM3B, FAM3C, FAM3D, FAS, FASLG, FGF2, FLT3LG, FZD4, GBP1, GDF1, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF5, GDF6, GDF7, GDF9, GPI, GREM1, GREM2, GRN, HAX1, HFE2, HMGB1, HYAL2, IFNA10, IFNA14, IFNA16, IFNA2, IFNA5, IFNA6, IFNA8, IFNAR1, IFNAR2, IFNB1, IFNE, IFNG, IFNGR1, IFNK, IFNL1, IFNL3, IFNW1, IL10RA, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL17A, IL17B, IL17C, IL17D, IL17F, IL18BP, IL-19, IL1F10, IL1R1, IL1R2, IL1RAPL1, IL1RL1, IL1RN, IL20RA, IL20RB, IL21, IL22, IL22RA1, IL22RA2, IL23A, IL23R, IL24, IL25, IL26, IL27, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL31, IL31RA, IL32, IL33, IL34, IL36A, IL36B, IL36G, IL36RN, IL37, IL6R, IL6ST, INHA, INHBA, INHBB, INHBC, INHBE, ITGA4, ITGAV, ITGB1, ITGB3, KIT, KITLG, KLHL20, LEFTY1, LEFTY2, LIFR, LTA, LTB, LTBP1, LTBP3, LTBP4, MIF, MINOS1-, MSTN, NAMPT, NBL1, NDP, NLRP7, NODAL, NOG, NRG1, NRP1, NRP2, OSMR, PARK7, PDPN, PF4, PF4V1, PGLYRP1, PLP2, PPBP, PXDN, SCG2, SCGB3A1, SECTM1, SLURP1, SOSTDC1, SP100, SPP1, TCAP, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, THBS1, THNSL2, THPO, TIMP1, TNF, TNFRSF11, TNFRSF1A, TNFRSF9, TNFRSF10, TNFSF11, TNFSF12, TNFSF12-, TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF14, TNFSF15, TNFSF18, TNFSF4, TNFSF8, TNFSF9, TRIM16, TSLP, TWSG1, TXLNA, VASN, VEGFA, VSTM1, WFIKKN1, WFIKKN2, WNT1, WNT2, WNT5A, WNT7A, 및 ZFP36.
이들 유전자의 서열은 공지되어 있으며, 당업계에 이용 가능하다.
ACT (CAR-T) 치료요법의 적응증 및 표준 관리
일부 구체예에서, 본원에 개시된 및/또는 본원에 개시된 방법을 이용하여 생성된 게놈-편집된 면역 작동체 세포는 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)을 발현시키고, 그리고 이를 테면, 질환 치료용 약제로 이용될 수 있다. 많은 구체예들에서, 상기 세포는 CAR-T 세포다.
본원에 개시된 및/또는 본원에 개시된 방법을 사용하여 생성된 세포는 암, 자가면역 질환, 감염성 질환 및 기타 병태의 치료 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해 면역요법 및 입양 세포 전달에 사용될 수 있다.
상기 암은 혈액암 또는 고형 종양일 수 있다. 혈액 악성종양에는 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 및 이의 아형들이 내포된다. 림프종은 대개 악성 세포의 기저 유형에 따라 다양한 방식으로 분류될 수 있는데, Hodgkin 림프종 (종종 Reed-Sternberg 세포의 암이지만, 때로는 B 세포에서 발생하기도 하고; 다른 모든 림프종은 비-Hodgkin 림프종임), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, Burkitt 림프종, 여포성 림프종, 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 기타 림프종을 포함한다.
B-세포 림프종에는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) /작은 림프구성 림프종 (SLL), 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 기타 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
T-세포 림프종에는 T-세포 급성 림프모구성 백혈병/림프종 (T-ALL),, 말초 T-세포 림프종 (PTCL), T-세포 만성 림프구성 백혈병 (T-CLL) Sezary 증후군, 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
백혈병에는 급성 골수성 (또는 골수에서 생성된) 백혈병 (AML), 만성 골수성 (또는 골수에서 생성된) 백혈병 (CML), 급성 림프구성 (또는 림프모구성) 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 털(hairy) 세포 백혈병 (때때로 림프종으로 분류됨), 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 기타 것들이 내포된다.
혈장 세포 세포 악성종양에는 림프형질세포성 림프종, 형질세포종, 및 다발성 골수종이 내포된다.
일부 구체예들에서, 약제는 환자의 암 치료, 특히 흑색조, 신경 모세포종, 교종과 같은 고형 종양 또는 뇌, 두경부, 유방, 폐의 종양 (예: 비소 세포 폐암, NSCLC), 생식관 (예: 난소), 상부 소화관, 췌장, 간, 신장계 (예: 신장), 방광, 전립선 및 결장 직장)과 같은 암종의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 약제는 암 환자에서 암 치료, 특히 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 선택된 혈액 악성종양 및 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), 비-Hodgkin 림프종, 및 T-세포 만성 림프구성 백혈병 (T-CLL)에서 선택된 T-세포 악성종양 치료에 이용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 세포는 루푸스, 자가 면역 (류마티스) 관절염, 다발성 경화증, 이식 거부, Crohn 병, 궤양성 대장염, 피부염 및 이와 유사한 것등과 같은 자가면역 질환의 치료에 또한 사용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포는 항체 단편 대신에 키메라 자가항체 수용체 T-세포, 또는 항원 또는 이의 단편을 표시하는 CAR-Ts이고; 이 버전의 입양 세포 전달에서 자가면역 질환을 일으키는 B 세포는 공작된 T 세포를 공격하려고 시도하며, 이는 그들을 죽임으로써 반응한다.
일부 구체예들에서, 상기 세포는 감염성 질환, 이를 테면, HIV 및 결핵 치료에 사용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 본 명세서의 CAR-T 세포는 강력한 생체내 T 세포 확장을 겪을 수 있고, 연장된 시간 동안 지속될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 CAR-T 세포를 이용한 환자의 치료는 개선, 치유 또는 예방적 치료일 수 있다. 자가(autologous) 면역 요법의 일부이거나 또는 동종이계 면역요법의 치료의 일부분일 수 있다. 자가(autologous)라는 것은 환자를 치료하는 데 사용되는 세포, 세포주 또는 세포 집단이 상기 환자 또는 인간 백혈구 항원 (HLA) 호환 공여자로부터 유래하는 것을 의미한다. 동종이계(allogeneic)라는 것은 환자를 치료하는 데 사용되는 세포 또는 세포 집단이 해당 환자가 아닌 기증자로부터 유래된 것을 의미한다.
본 명세서의 CAR-T 세포를 사용한 암 치료요법은 항체 요법, 화학 요법, 사이토킨 요법, 수지상 세포 요법, 유전자 요법, 호르몬 요법, 방사선 요법, 레이저 광선 요법 및 방사선으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 요법들의 조합이 될 수 있다.
본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 복용, 투입(transfusion), 착상(implantation) 또는 이식(transplantation)에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 기술된 CAR-T 세포 조성물, 이를 테면, 모노 CAR, 듀얼 CAR, 텐덤 CARs는 피하, 피내, 종양내, 절내(intranodally), 척수내(intramedullary), 근육내, 정맥내 또는 림프내 주사, 또는 복강 내로 환자에게 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 명세서의 세포 조성물은 바람직하게는 정맥 주사를 통하여 투여된다.
CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단 투여는 체중 kg당 104-109 개의 세포, 선호적으로 체중 kg당 105 내지 106 개의 세포 및 이들 범위 안의 모든 정수 값의 세포 수를 포함한, 세포의 투여로 구성될 수 있다. 상기 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 하나 또는 그 이상의 투여분량으로 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서, CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단의 효과량은 단일 투여용량으로 투여된다. 또다른 구체예에서, 세포의 유효량은 기간에 걸쳐 한 번 이상으로 투여된다. 투여 시기는 건강관리자의 판단 내에 있으며, 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 상기 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 혈액 은행 또는 공여자와 같은 임의의 공급원으로부터 얻을 수 있다. 환자의 요구는 가변적이지만, 특정 질환 또는 상태에 대해 주어진 CAR-T 세포 집단(들)의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 유효량이란 치료적 이점 또는 예방적 이점을 제공하는 양을 의미한다. 투여되는 투여량은 환자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 유형 (있는 경우), 치료 빈도 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
또다른 구체예에서, CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단 또는 이들 CAR-T 세포를 포함하는 조성물의 효과량은 비경구적으로(parenterally) 투여된다. 상기 투여는 정맥내 투여일 수 있다. CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단 또는 이들 CAR-T 세포를 포함하는 조성물의 투여는 종양 안으로 직접 주사에 의해 실행될 수 있다.
본 명세서이 하나의 구체예에서, 상기 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 T-세포 증식 및 지속을 강화시키는 IL-2, IL-7, 및 IL-15 또는 이의 유사체들이 포함되나, 이에 국한되지 않는 사이토킨을 이용한 치료, 상기 CAR-T 안에서 사이토킨의 발현 등을 비롯한 다수의 관련 치료 형태의 시행 전, 후, 또는 동시에 시행과 병용하여 환자에게 투여된다.
일부 구체예들에서, 본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 면역억제성 경로를 저해시키는 제제와 병용하여 이용될 수 있는데, TGFβ, 인터루킨 10 (IL-10), 아데노신, VEGF, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 2 (IDO2), 트립토판 2-3-디옥시게나제 (TDO), 젖산염, 저산소증, 아르기나제 및 프로스타글란딘 E2이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 항-CTLA4 (이필리무맙(Ipilimumab)) 항-PD1 (펩므롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab), 쎄미플리맙(Cemiplimab)), 항-PDL1 (아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 두르발루맙(Durvalumab)), 항-PDL2, 항-BTLA, 항-LAG3, 항-TIM3, 항-VISTA, 항-TIGIT, 및 항-KIR을 포함하나, 이에 국한되지 않는 T-세포 체크포인트 억제제와 병용하여 이용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 CD28, ICOS, OX-40, CD27, 4-1BB, CD137, GITR, 및 HVEM를 자극하는 항체를 포함하나, 이에 국한되지 않은 T 세포 작용제(agonists)와 병용하여 이용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 레트로바이러스, 피코르나바이러스, 랍도바이러스(rhabdoviruses), 파라믹소바이러스, 레오바이러스, 파르보바이러스, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스, 및 폭스바이러스를 포함하나, 이에 국한되지 않은 치료요법적 종양용해성 바이러스와 병용하여 이용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 TLR3, TLR4, TLR7 및 TLR9 작용제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 면역자극성 치료요법, 이를 테면, 톨(toll)-유사 수용체들 작용제와 병용하여 이용될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 명세서의 CAR-T 세포 또는 CAR-T 세포 집단은 인터페론 유전자 (STING) 작용제의 자극제, 이를 테면, 사이클릭 GMP-AMP 합성효소 (cGAS)와 병용하여 이용될 수 있다.
면역 작동체 세포 무형성(aplasia), 특히 T 세포 무형성은 입양 세포 전달 치료 후 우려 사항이다. 치료된 악성종양이 T-세포 악성종양인 경우, 그리고 CAR-T 세포가 T 세포 항원을 표적으로 할 때, 이러한 항원을 발현시키는 정상적인 T 세포 및 이들의 전구체들이 고갈되기 시작할 것이며, 당해 면역계는 손상될 것이다. 따라서, 이러한 부작용을 관리하는 방법은 치료에 수반된다. 이러한 방법은 CAR-T 세포가 소진되거나 또는 비활성화된 후, 나중에 확장 및 환자에게로 재-주입하기 위해 자가 또는 동종이계 (임의선택적으로 거부를 일으키지 않거나 또는 거부되지 않도록 조작됨)의 비-악성 T 세포 또는 전구체를 선택하고 유지하는 것을 포함한다. 대안적으로, TCR-지참하고 있는 세포의 하위집단, 이를 테면, 정상적인 및 악성 TRBC1+ (그러나 TRBC2+ 세포는 아님, 또는 대안적으로, TRBC2+ (그러나 TRBC1+ 세포는 아님)을 인지하고, 이를 인지하는 CAR-T 세포를 이용하여 T 세포 악성종양을 제거하는 한편, 정상적인 면역계 기능을 유지시키기 위해 충분한 정상적인 T 세포는 보존된다.
정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 유전자 치료, 생화학, 유전학 및 분자 생물학 분야에서 숙련된 당업자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동등한 모든 개시된 조성물 및 방법은 본 개시 내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 기술된 의미를 갖는다. 값의 범위가 공개되고, "n1에서.....n2까지 " 또는 "n1...과 n2 사이" 표기법이 사용되는 경우, 여기서 n1 및 n2는 숫자이며, 달리 지정하지 않는 한, 이 표기법은 당해 숫자 자체 및 그들 사이의 범위를 포함한다. 이 범위는 끝 값을 포함하여, 그 사이의 정수 또는 연속적 수일 수 있다. 예를 들어, "2-6 개의 탄소" 범위는 탄소가 정수 단위로 나오기 때문에, 2 개, 3 개, 4 개, 5 개 및 6 개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, "1 내지 3 μM (마이크로몰) 범위"는 1 μM, 3 μM, 및 이들 사이의 유의적인 다수의 숫자 안의 모든 것 (예를 들면, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, 등)이 내포된다.
본원에 사용된 용어 "약(about)"이란 그것이 변형시키는 수치 값을 한정하기 위한 것으로, 이러한 값을 오차 범위 내에서 변수로 표시한다. 차트 또는 데이터 표에 제공된 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 한계가 언급되지 않은 경우, "약"이라는 용어는 언급된 값을 포함하는 범위를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 유효 숫자를 고려하여 해당 숫자로 반올림하거나 반올림한 범위도 포함된다.
세포와 관련하여, 용어 "활성화"(및 이의 다른 활용형)란 일반적으로 "자극하는"과 동의어로 이해되고, 본원에서 사용된 바와 같이 세포 집단의 확장을 초래하는 세포의 처리를 지칭한다. T 세포에서 활성화는 종종 CD2 및 CD28 (때로는 CD2) 작용제, 일반적으로 항체, 선택적으로 자기 비드에 코팅되거나 또는 콜로이드 중합체 매트릭스에 콘쥬게이트됨으로써 이루어진다.
본원에서 사용된 용어 "항원"이란 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체에 의해 인지되는 (이를 테면, 즉 이의 표적) 세포 표면 단백질이다. 고전적인 의미에서, 항원은 항체에 의해 인식되는 물질 (일반적으로 단백질)이지만, CAR이 하나 이상의 항원 (들)을 인식하는 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH)와 같은 항체 유래 도메인을 포함하는 한 정의는 중복된다.
용어 "암"이란 신체에서 세포의 악성종양 또는 비정상적인 성장을 지칭한다. 많은 상이한 암들이 특정 세포 표면 단백질들 또는 분자들에 의해 특징화되거나, 또는 식별될 수 있다. 따라서, 일반적인 용어에서, 본 명세서에 따른 암은 면역 작동체 세포, 이를 테면, 본원에서 기술된 CAR-T 세포에 의해 치료될 수 있는 임의의 악성종양을 지칭할 수 있으며, 이때 상기 면역 작동체 세포는 당해 암 세포 상에 있는 세포 표면 단백질을 인지하고, 이에 결합한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 암은 혈액암, 이를 테면, 다발성 골수종, T-세포 악성종양, 또는 B 세포 악성종양을 지칭할 수 있다. T 세포 악성종양에는 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 비-Hodgkin 림프종을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 암은 고형 종양, 이를 테면, 자궁 경부암, 췌장암, 난소암, 중피종 및 폐암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 고형 종양을 또한 지칭할 수 있다.
"세포 표면 단백질"이란 본원에서 사용된 바와 같이 세포의 표면 상에 적어도 부분적으로 당해 세포에 의해 발현되는 단백질 (또는 단백질 복합체)이다. 세포 표면 단백질들의 예로는 TCR (및 이의 하위단위들) 및 CD7이 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 일반적으로 당업계에서 이용되는 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"이란 세포외 리간드-결합 도메인이 표적 세포 상에 존재하는 성분에 결합할 때, 특화된 기능을 수행하도록 당해 세포에 지시하는 세포외 리간드-결합 도메인, 막경유 도메인, 및 신호전달 변환 도메인을 갖는 재조합 융합 단백질을 지칭한다. 예를 들면, CAR은 특이적 항-표적 세포성 면역 활성을 나타내는 키메라 단백질을 만들기 위해 T 세포 수용체-활성화 세포내 도메인으로 원하는 항원(예를 들면, 종양 항원)에 대한 항체-기반 특이성을 가질 수 있다. 제1 세대 CARs에는 세포외 리간드-결합 도메인 및 신호전달 변환 도메인, 흔히 CD3ζ 또는 FcεRIγ가 내포된다. 제 2 세대 CARs는 세포내 공동자극 도메인, 흔히 4-1BB 또는 CD28를 포함시킴으로써, 제 1 세대 CAR 구조체를 기반으로 구축된다. 이러한 공동 자극 도메인은 제 1 세대 CAR에 비해 CAR-T 세포 독성 및 증식의 향상을 돕는다. 제 3 세대 CARs에는 주로 CAR-T 세포 증식 및 지속을 증가시키기 위한 다발성 공동자극 도메인들이 내포된다. 키메라 항원 수용체들은 MHC-독립적 항원에 결합하고, 세포내 도메인을 통해 활성화 신호를 전달하는 능력에 의해 다른 항원 결합제와 구별된다.
"CAR-지참하고 있는 면역 작동체 세포"란 적어도 하나의 CAR이 형질도입된 면역 작동체 세포다. "CAR-T 세포"는 적어도 하나의 CAR이 형질도입된 T 세포이며; CAR-T 세포는 모노, 듀얼, 또는 텐덤 CAR-T 세포일 수 있다. CAR-T 세포는 자가세포(이들이 대상체 자신의 세포로부터 유래될 수 있거나), 또는 동종이계 세포(이들이 건강한 기증자로부터 제공됨)일 수 있으며, 많은 경우, 숙주-대-이식편 또는 이식편-대-숙주 반응이 일어나지 않도록 공작된다. 기증자 세포는 또한 제대혈에서 공급되거나 또는 유도된 다능성 줄기 세포에서 생성될 수 있다.
듀얼 CAR-T 세포 (dCAR-T)는 동일한 작동체 세포 안에서 발현된 상이한 표적 항원에 친화력을 갖는 두 개의 별개 키메라 항원 수용체 폴리펩티드를 갖는 T 세포로 정의될 수 있으며, 이때 각 CAR은 독립적으로 기능한다. 상기 CAR은 단일 또는 다중 폴리뉴클레오티드 서열로부터 발현될 수 있다.
텐덤 CAR-T 세포 (tCAR-T)는 상이한 표적에 대한 친화력을 갖는, 두 개의 별개 세포외 리간드-결합 도메인들을 포함하는 단일 키메라 항원 폴리펩티드를 갖는 T 세포로 정의될 수 있으며, 이때 상기 세포외 리간드-결합 도메인들은 펩티드 링커를 통하여 연계되고, 하나 또는 그 이상의 공통의 공동자극 도메인들을 공유하며, 이때 세포외 리간드-결합 도메인중 어느 하나의 결합은 하나 또는 그 이상의 공통적인 공동자극 도메인들 및 신호 변환 도메인을 통하여 신호전달할 것이다.
용어 "복합 요법"이란 두 가지 또는 그 이상의 치료요법적 제제를 본 명세서에서 기술된 치료요법적 병태 또는 장애를 치료하기 위해 투여한다는 것을 의미한다. 이러한 투여는 활성 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분에 대한 다수의, 개별 캡슐과 같이 실질적으로 동시에 이러한 치료제의 공동 투여를 포함한다. 또한, 이러한 투여는 또한 순차적 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우 든, 치료 요법은 본원에 기술된 병태 또는 장애를 치료함에 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "조성물"이란 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 치료요법적으로 수용가능한 운반체와 복합된 면역치료요법적 세포 집단을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "질환"은 일반적으로 "장애", "증후군" 및 "병태"라는 용어와 동의어로 의도되며, 상호 교환 적으로 사용되며, 정상적인 기능을 손상시키는 인체 또는 동물의 신체 또는 그 부분의 비정상적인 상태를 변형하고, 일반적으로 징후와 증상을 구별함으로써 전형적으로 현시되며, 인간 또는 동물의 수명이나 삶의 질을 감소의 원인이 된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동족살해(fratricide)"란 CAR-T 세포가 또다른 CAR-T 세포의 표적이 되어, 이 세포에 의해 사멸될 때 발생되는 과정으로, 후자 세포는 CAR-T 세포의 표적으로써 동일한 키메라 항원 수용체를 포함하는데, 상기 표적화된 세포는 이들 두 세포 상에 상기 키메라 항원 수용체에 의해 특이적으로 인지되는 항원을 발현시키기 때문이다. 상기 키메라 항원 수용체가 특이적으로 항원이 결핍된 키메라 항원 수용체를 포함하는 CAR-T 세포는 "동족살해-저항성"일 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "게놈-편집된"이란 추가된, 결손된, 또는 비-기능적으로 변형된 유전자를 보유한다는 것을 의미한다. 따라서, 특정 구체예들에서, "유전자-편집된 CAR-T 세포"란 이를 테면, 적어도 하나의 추가된 항원을 인지하는 CAR이 추가된 유전자를 갖거나; 및/또는 유전자 이를 테면, 상기 CAR에 의해 인지되는 항원(들)에 대한 유전자(들)이 결손되거나; 및/또는 이를 테면, TCR, 또는 이의 하위단위 (예를 들면, α 또는 β 쇄)가 결손되거나 또는 비-기능적으로 변형되는 유전자를 갖거나, 또는 연합된 CD3 신호 변환 복합체의 하위단위, 또는 이의 하위단위 (가령, γ, δ, ε, 또는 ζ 쇄)가 결손되거나 또는 비-기능적으로 변형된 유전자를 갖는 CAR-T 세포다.
본원에서 사용된 바와 같이, "자살 유전자"란 "자살 유전자"는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 CAR-T 세포로 도입된 핵산 서열로써, 이 서열이 활성화될 때 CAR-T 세포의 사멸을 초래하는 핵산 서열을 지칭한다. 필요한 경우, 자살 유전자는 생체 내 CAR-T 세포의 추적 및 제거, 즉 사멸을 촉진할 수 있다. 자살 유전자를 활성화함으로써 CAR-T 세포의 사멸 촉진은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 달성될 수 있다. 당분야에 공지된 자살 유전자 시스템에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다:(a) 헤르페스 단순 바이러스 (HSV)-tk, 이것은 비독성 프로드럭인 강씨클로비르 (GCV)를 GCV-트리포스페이트로 전환시켜, DNA 복제를 중단시킴으로써 세포 사멸로 이어지며, (b) iCasp9는 작은 분자 AP1903에 결합하고, 이량체화를 초래하며, 이로써 내재된 아팝토시스 경로가 활성화되며, 그리고 (c) 형질도입된 T 세포에서 발현된 표적화가능한 표면 항원 (예를 들면, CD20 및 절두된 EGFR)은 연합된 단일클론 항체 투여 후, 보체/항체-의존적 세포성 세포독성 (CDC/ADCC)을 통하여 효과적으로 변형된 세포의 제거를 허용한다 .
"암 세포"는 예를 들면, 악성 T 세포, 악성 B 세포, 또는 악성 혈장 세포다.
"악성 B 세포"는 B-세포 악성종양으로부터 유래된 B 세포다. B 세포 악성종양에는 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) /작은 림프구성 림프종 (SLL), 및 B 세포-전구체 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
"악성 T 세포"는 T-세포 악성종양으로부터 유래된 T 세포다.
용어 "T-세포 악성종양"이란 광범위하게 T-세포 전구체, 성숙 T 세포, 또는 자연 살해 세포로부터 유래된 상당한 이종성 악성종양을 지칭한다. T-세포 악성종양의 비-제한적인 예로는 T-세포 급성 림프모구성 백혈병/림프종 (T-ALL), 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형 1-양성 (HTLV-1 +) 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATL), T-세포 전-림프구성 백혈병 (T-PLL), 성인 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV-1 연합된), 공격적 NK-세포 백혈병, 악성 거대-세포 림프종 (ALCL), ALK 양성, 악성 거대-세포 림프종 (ALCL), ALK 음성, 혈관면역모구성 T-세포 림프종 (AITL), 유방 이식물-연합된 악성 거대-세포 림프종, NK 세포의 만성 림프구증식성 장애, 림프절외(Extra nodal) NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장병증-유형 T-세포 림프종, 소낭 T-세포 림프종, 간비장성 T-세포 림프종, GI관의 무통성(Indolent) T-세포 림프구증식성 장애, 단일형 상피영양성 장 T 세포 림프종, 균상식 육종(Mycosis fungoides), TFH 표현형을 갖는 결절 말초 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종 (PTCL), NOS, 일차 피부의 γδ T-세포 림프종, 일차 피부의 CD8+ 공격적 표피영양성(epidermotropic) 세포독성 T-세포 림프종, 일차 피부의 선단(acral) CD8+ T-세포 림프종, 일차 피부의 CD4+ 작은/중간 T-세포 림프구증식성 장애 [일차 피부의 악성 거대-세포 림프종 (C-ALCL), 림프구 진증], Sezary 증후군, 피부아래, 지방층염-유사 T-세포 림프종, 어린이 전신 EBV+ T-세포 림프종, 및 T-세포 거대 과립구 림프구성 백혈병 (LGL)이 내포된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "건강한 기증자"란 혈액암 (가령, T-세포 악성종양)이 없는 자를 말한다.
용어 "치료요법적으로 수용가능한"이란 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이, 환자의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 합리적인 유/해율에 상응하며, 및/또는 의도된 용도에 효과적인 물질을 의미한다.
용어 "치료요법적으로 유효한"이란 질환 또는 장애의 치료에 사용되거나 또는 임상 종점의 효과에 사용되는 활성 성분의 양을 규정하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "분비성 단백질"이란 다른 세포에 영향을 갖는 세포에 의해 단백질이다. 예를 들자면, 분비성 단백질들에는 사이토킨, 케모킨, 및 전사 인자들이 내포된다.
용어 "기증자 주형(template)"이란 세포가 상동성-지향된 복구 (HDR) DNA 복구 경로를 통한 이중-가닥으로된 브레이크를 복구하기 위해, 주형으로 사용하는 참조 게놈 물질을 의미한다. 기증자 주형에는 게놈에 삽입될 DNA 조각 (발현시킬 유전자, CAR 또는 마커 포함)이 포함되어 있으며, 두 개의 상동성 암(arms)이 이중 가닥 브레이크 부위 옆에 있다. 일부 구체예들에서, 기증자 주형은 아데노-연합된 바이러스, 단일-가닥으로 된 DNA, 또는 이중-가닥으로 된 DNA일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 물질의 조성물 (예 : 항체)을 물질의 다른 조성물 (예 : 세포)에 밀접하게 접촉시키는 맥락에서 본원에 사용된 용어 "~에 노출시킨다"란 "~와 함께 항온처리한다"와 동의어로 의도되고, 이 용어 대신 다른 용어의 사용에 의해 접촉 기간이 더 길어진다는 것을 의도하지 않는다.
용어 "환자"란 일반적으로 용어 "대상체(subject)"와 동의어이며, 인간을 포함한 모든 포유류가 내포된다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1 - CAR을 CD3e 좌에 삽입시켜 게놈-편집된 CAR-T 세포를 만들고, 이 편집된 세포를 테스트하는 방법
다음의 단계들은 게놈-편집된 CAR-T 세포를 제공하기 위해 취해질 수 있으며, 이때, 본 명세서에서 개시된 유전자 편집된 좌 (CAR-T)로부터 상기 car이 발현된다. 본 실시예는 CD7CARTΔCD7ΔCD3ε 세포를 만드는 것을 기술한다. 당업자가 인지 수 있는 바와 같이, 특정 단계는 순차적으로 또는 아래 나열된 순서를 벗어나 수행될 수 있으며, 이 경우 아마도 효율은 달라질 수 있을 것이다
단계 1 - T 세포 활성화 (0일차).
Miltenyi 인간 PanT 분리 키트를 사용하여 백혈구 채집 챔버에서 T 세포를 정제한다. 배지에 현탁시킨다. 세포를 카운트한다. 3:1 비드:세포의 비율이 3:1이 되는데 필요한 인간 T 세포 활성화 CD3/CD28 비드 수를 결정한다. T 세포 배지로 비드를 2x 세척한다. hXcyte 배지에서 1.256 세포/mL로 세포를 희석시킨다. 인간 T 세포 활성화 CD3/CD28 비드를 추가한다. 1.256 세포/mL 용액을 웰당 4mL로 6개 웰 플레이트에 분취시킨다. 세포를 37C에서 항온처리한다.
단계 2 - CRISPR (2일차).
상기 적 유전자는 유전적으로 결실되며, 상기 CAR은 유전자 편집된 좌로 삽입된다. DNA 이중 가닥 브레이크는 당해 브레이크를 복구하고,원하는 서열을 편집된 유전자 좌로 삽입하기 위해, 기증자 주형을 사용하여 상동성 지향된 복구를 사용하여 복구할 수 있다. 표적 결실은 당해 Cas9 mRNA 및 표적(들)에 대항하는 gRNA를 이용한 전기천공에 의해 수행될 수 있다. 상기 기증자 주형은 DNA 플라스미드, 또는 Cas9/gRNA로 전기천공된 이중 가닥 브레이크를 둘러싼 DNA에 대한 상동성을 함유하는 이중 가닥 선형 DNA 일 수 있다. 추가적으로, 바이러스 벡터, 이를 테면, AAV가 기증자 주형 원천으로 이용될 수 있다. 그러나, DNA 이중 가닥 브레이크를 유도하기 위해 다른 기술이 사용될 수 있다. 여기에는 TALENs 및 메가-뉴클레아제와 같은 다른 게놈 편집 기술이 내포된다.
프로토콜 - 반응당 4D - 4x10 6 세포의 뉴클레오펙터를 이용한 뉴클레오펙션 프로그램 EO-115 - 100ul 형질감염 용적. 전체 보충제를 Nucleofector™ Solution P3에 추가해야 한다. 적절한 수의 웰을 권장 배양 배지의 원하는 부피 (6 웰 플레이트에 2ml)로 채우고, 가습된 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 플레이트를 사전-항온처리/평형화시켜 세포 배양 플레이트를 준비한다. 자기적으로 비드를 제거한다 (완전히 제거하려면 이 작업을 두 번 수행한다). 세포를 카운트하고, 세포 밀도를 결정한다. 실온에서 10 분 동안 90xg에서 필요한 수의 세포를 원심 분리시킨다. 상청액은 완전히 제거한다. PBS (1ml)에 재현탁하고, 미세원심분리 튜브로 옮기고, 필요한 수의 세포를 90xg에서 실온에서 10 분 동안 원심 분리한다. 상청액은 완전히 제거한다. 100ul 당 완전한 실온 4DNucleofector™ Solution P3 4x106에서 세포 펠릿을 조심스럽게 재현탁시킨다. 20ug의 각 gRNA (gCD7 및 gCD3ε)를 15ug cas9의 각 튜브에 추가한다. Cas9/gRNA의 각 튜브에 100ul의 세포를 추가하고, 모든 것을 부드럽게 혼합하여, Nucleocuvette™에 옮긴다. 부드럽게 두드려 기포를 제거한다. 프로그램 (Human T cell stim EO-115)을 이용하여 전기천공한다. 실행 완료 후, 스페셜을 사용하여 리테이너(retainer)에서 Nucleocuvette™ Vessel을 조심스럽게 제거한다. 예열된 배지로 세포를 재현탁시킨다. 지정 웰로부터 배지를 잘 꺼내 큐벳에 추가한 다음, 위아래로 2 ~ 3 회 부드럽게 피펫팅한다. 웰로 옮긴다. 동일한 웰로부터 배지를 반복한다. 37℃에서 항온처리한다.
단계 3 - T 세포에 HDR 복구 구조체를 함유하는 AAV 벡터의 형질도입.
재조합 AAV6 기증자 벡터는 1e4와 1e6 사이의 MOI로 전기천공 후 2-4 시간에 세포 배양물에 추가된다.
단계 4 - CRISPR 활성 및 Td 효능 평가 (10일차).
각 샘플에서 5x105 세포를 취하고, 유동세포 분석으로 분석한다. RB로 샘플을 세척한다. 3ul의 항-CD34 PE 항체를 추가한다 (이 항체는 우리 구조체가 인간 절두된 CD34를 함유하기 때문에 상기 CAR을 탐지한다). 5ul의 CD3 APC 및 2ul의 CD2 BV421을 추가한다. 세척한다. 유동 세포계측법을 실시한다. 세포는 CD3ε 음성, CD7 음성이어야 한다. T 세포를 수거한다 (11일차).
CAR-T 세포의 정제. CD34+ (CAR+) 및 TCR 음성 세포는 Miltenyi Automacs에서 CD34+ 세포의 양성 선별을 이용하여 단일 단계에서 정제될 수 있다. 이것은 CAR+ 세포를 농축시키고, TCR+ 세포를 제거한다 (CAR 삽입이 TCR 신호 전달을 방해하므로).
단계 5 - 생체내 CAR-T 활성 평가
생체내 이미징 실험을 수행하는 경우 NSG 마우스 (5e5 MOLT3 또는 HH: 루시페라제 함유)에 종양을 주사한다. (7일차)
생물발광 이미징을 사용하여 마우스의 이미지 종양 부하. 마우스 꼬리 정맥을 통하여 I.V.로 한 마리당 2x106 CD34+ CAR-T를 주사하거나, 또는 표적 세포 (MOLT3 또는 HH)에 대항한 4hr 크롬 방출 검정법을 실행한다 (11일차). 당업자는 실시 예 1에 명시된 시간 프레임에서 약간의 유연성이 가능하다는 것을 이해할 것이다.
실시예 2 - 게놈-편집된 텐덤 tCAR-T 세포를 만드는 방법
실시 예 1의 프로토콜의 변형으로, 2 개의 항원을 인지하는 텐덤 CAR-T 세포를 만들 수 있다. 단계 2에서, 두 개의 항원은 각각의 두 표적 및 Cas9 mRNA에 대해 gRNA로 전기천공함으로써, 당해 세포 표면에서 제거되거나, 전술한 바와 같이 억제될 수 있다. 3 단계에서, 상기 CAR-T 세포에는 두 개의 표적을 인지하는 CAR이 형질도입된다. 텐덤 CAR-T 세포의 변이는 도 2에 도시된다. tCAR-T 세포의 추가적으로 예들은 표 6에 나타낸다.
실시예 3 - 게놈-편집된 듀얼 CAR-T 세포 또는 게놈-편집된 텐덤 CAR-T 세포
상기 방법을 이용하여 몇 가지 유형의 게놈-편집된 듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포가 만들어질 수 있다. 도 1 및 도 2에서는 텐덤 및 듀얼 CAR-T 세포들의 예를 보여준다. 도면은 표적화되는 항원들을 나타내지만, 텐덤 CAR 구조체에서 scFv 발현 순서를 나타내는 것은 아니다. 추가 예들이 하기 표 6-11에서 제시된다.
CARs의 표적 항원이며 CAR-T 세포에서 발현되는 하나 또는 그 이상의 표면 단백질이 결실된, 결실이 없는, 또는 억제된, 텐덤 및 듀얼 CAR-T 세포의 추가 예들이 본원에서 제시된다. 일반적으로, 하나 또는 그 이상의 항원이 결실 또는 억제된 예는 이러한 CAR-T 세포에 대해 동족살해 내성이 더 큰 이점을 가질 가능성이 더 크다. scFv가 탠덤 CARs로 배향되는 순서는 표 6-11에 제시되어 있지만, 이에 국한되지 않는다는 점에 유의해야 한다. 예를 들면, CD2*CD3ε는 배향 CD2*CD3ε 또는 배향 CD3ε*CD2를 갖는 tCAR을 포괄한다.
CARs의 표적 항원이며 CAR-T 세포에서 발현되는 하나 또는 그 이상의 표면 단백질이 결실이 없는, 결실된, 또는 억제된, 다발성 골수종 세포에서 발현되는 항원을 표적으로 하는 모노 텐덤, 및 듀얼 CAR-T 세포의 추가 예들이 본원에서 제공된다. 일반적으로, 하나 또는 그 이상의 항원이 결실 또는 억제된 예는 이러한 CAR-T 세포에 대해 동족살해 내성이 더 큰 이점을 가질 가능성이 더 크다.
실시예 4 - 게놈-편집된 듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포를 이용한 환자(들)의 치료
환자는 위의 방법으로 만든 세포를 사용하여 치료할 수 있다(도 1 및 도 2에 나타냄). 예를 들면, 듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포의 확장된 집단을 환자에게 주입시킬 수 있다.
듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포는 동종이식편반응의 유도 없이 암 세포를 표적으로 한다. 예를 들면, CD2*CD3ε-dCARTΔCD2ΔCD3ε 세포는 CD2 및 CDε 표면 항원들을 지참하고 있는 암 세포(및 기타 비-암 세포)를 표적으로 한다.
실시예 5 - T-ALL의 이종발생적 모델에서 CD2*CD3Δ-dCARTΔCD2ΔCD3ε의 효과 테스트
T-ALL의 이종발생적 모델에서 CD2*CD3Δ-dCARTΔCD2ΔCD3ε의 효과 테스트: 5x105 방아벌레(Click Beetle) 적색 루시퍼라제 (CBR) 라벨된 Jurkat (T-ALL - 99% CD2+, 99%% CD3%, FACS로 측정됨) 세포를 I.V.로 NSG 수령체에 먼저 주입시키고, +4일차에 CD2*CD3ε-dCARTΔCD2ΔCD3ε (WC5 또는 WC13), CD3CARTΔCD2ΔCD3ε (UCART3), CD2CARTΔCD2ΔCD3ε (UCART2)를 주입하거나, 또는 비-표적화 CD19-CARΔCD2ΔCD3ε (UCART19) 대조군 세포에 i.v.로 주입시킨다. CD19-CARΔCD2ΔCD3ε를 제공받은 마우스 또는 오직 종양만을 주입한 마우스와 대조적으로, CD2*CD3ε-dCARTΔCD2ΔCD3ε를 제공받은 마우스에게서 도 13에서 나타낸 생물발광 이미징으로 결정된 바와 같이, 유의적으로 연장된 생존 및 감소된 종양 부하가 실증되었다. 추가 모델들에서, CD2*CD3ε-dCARTΔCD2ΔCD3ε는 CD3CARTΔCD2ΔCD3ε, CD2CARTΔCD2ΔCD3ε과 비교하여 생존 이점을 제공할 것이며, 이 형태의 모들에서 종양 부하를 감소시켰고, 이때 상기 표적 세포는 CD2 (CD2CARTΔCD2ΔCD3ε) 또는 CD3 (CD3CARTΔCD2ΔCD3ε)를 상실하였다.
실시예 6 - 게놈-편집된 모노 CAR-T 세포
CARs의 표적 항원이며 CAR-T 세포에서 발현되는 하나 또는 그 이상의 표면 단백질이 결실이 없는, 결실된, 또는 억제된, 혈액 악성종양에서 발현되는 항원을 표적으로 하는 게놈-편집된 모노 CAR-T 세포의 예들이 하기에서 제공된다. 일반적으로, 하나 또는 그 이상의 항원이 결실 또는 억제된 예는 이러한 CAR-T 세포에 대해 동족살해 내성이 더 큰 이점을 가질 가능성이 더 크다.
실시예 7 - 활성화 이전, 편집에 의해 만들어진 게놈-편집된 UCART2/3 세포
0 일차에 세포를 해동 완충액에서 해동시켰다. 그 후, 세포를 배지에 재현탁시키고, 2 시간 동안 방치하였다. 세포를 수거하여 카운트하였다. 필요한 수의 세포를 100xg에서 10 분 동안 실온에서 원심 분리했다. 상청액을 완전히 제거시키고, 세포를 PBS (1ml)에 재현탁하였고, 미세원심분리 튜브로 옮기고, 100xg에서 10 분간 실온에서 원심 분리하였다. 상청액을 완전히 제거한 다음, 세포를 완충액 P3에 재현탁시키고, 카운팅한 다음, 당해 계수를 mL 당 5 x 107로 조정했다. 100 μL의 세포 모둠(pool) 용적을 Cas9/gRNA가 함유된 튜브에 추가하였으며, 부드럽게 혼합한 다음, 이들 모두를 Nucleocuvette™으로 옮기고, 가볍게 두드려 기포를 제거했다. 그 후, 프로그램 (Human T cell stim EO-115)을 사용하여 전기천공을 시작했다. 이 절차 후, 활성화된 세포를 예열된 배지로 옮겼고, 12-웰 플레이트에 2mL 분취량으로 분배했다. 분취된 샘플을 24 시간 동안 방치했다.
1 일차에, 세포는 표 14에 나타낸 바와 같이, T Cell TransAct™로 활성화시켰다.
2 일차에, 1μ의 폴리브렌을 각 ml 배지 (8mg/ml 스톡)에 대해 첨가하였다. 필요한 M.O.I (감염다중도(Multiplicity of Infection))를 제공하기 위해 필요한 양의 바이러스를 첨가했다. 세포와 바이러스를 혼합하였고, 37˚C에서 배양기에 다시 두었다.
3일 차, 활성화된 세포를 세척하여, 자극을 제거하였다.
12일차, FACS 분석에서 고-순도의 CD3-CD2-/CAR-T 세포를 보여주었다; 도 5 (클론 5 및 클론 6), 도 6 (클론 7 및 클론 8), 도 7 (클론 13 및 클론 14), 및 도 8 (클론 15 및 클론 16) 참고. 표준 4-시간 크롬 방출 (51Cr) 검정법은 (51Cr) 라벨된 게놈-편집된 Jurkat 세포 (ΔCD2, ΔCD3, 및 ΔCD2ΔCD3를 이용하여 실행하였다. 이들 실험에서 서로 독립적인 CD2 및 CD3 표적에 대한 기능적 종양 사멸 반응을 보여주었다 (도 9A, 도 9B, 도 9C, 및 도 9D 참고).
실시예 8 - BCMA-CAR-T 세포의 종양 세포 사멸
51Cr 라벨된 MM.1S 표적 세포를 이용한 표준 4-시간 크롬 방출 (51Cr) 검정법으로 BCMA CAR-Ts의 시험관내 효과를 우선 테스트하였다. 생체내 추적이 가능하도록, 인간 골수종 세포주 (BCMA+/CD19-)는 GFP (MM.1S-CG)에 융합된 클릭 딱정벌레 적색 루시퍼라제가 발현되도록 변형되었다. 상기 CAR-T 세포는 51Cr-라벨된 MM.1S-CG 세포와 함께 4 시간 동안 표적 (MM.1S-CG)에 대한 작동체 (CAR-T) 비율 범위에서 항온처리되었고, MM.1S-CG 세포 사멸의 척도로 방출된 51Cr을 측정하였다 (도 10B). 표적 (E:T)에 대한 작동체의 다양한 비율에서 효과적인 사멸이 관찰되었다. 비-형질도입된 활성화된 T 세포 및 CD19-CAR-Ts은 음성 대조군으로 이용되었으며, MM.1S-CG 세포의 사멸을 유도하지 않았다. 그 다음, NSG 마우스에게 500,000 MM.1S-CG 인간 골수종 세포 (i.v.)를 이식시킴으로써, 생체내 효과가 테스트되었다. 28-일 후, 종양 부담이 높을 때, 마우스를 치료하지 않고 방치하거나, 또는 2 X 106 CD19-CAR-Ts 또는 BCMA CAR-Ts로 처리했다.T 대략 50 일차에 사망한 대조군에 비교하여, BCMA CAR-T로 처리된 7 마리의 마우스 모두다 거의 150 일 또는 그 이상 살았다(도 10C). BCMA CAR-T 코호트에서 사망한 한 마리 마우스의 사망 원인은 미상이다. 유동세포 분석에서 해당 마우스에서 GFP+ 종양 세포가 없음을 보여주었다. 일련의 생물발광 이미징 (BLI)에서 배경 수준으로 신호의 강력한 감소를 보여 주었는데, 실험 기간 동안 증가가 절대 일어나지 않았음을 보여준다. (도 10D).
실시예 9 - CS1-CAR-T 세포의 종양 세포 사멸
5x105 MM.1S-CG를 NSG 마우스에게 주사하고, 28 일 후 종양 부하가 높았을 때 (BLI 신호 1010 광자 흐름), 2X106 CS1-CAR-T 세포 또는 음성 대조군 CD19-CAR-T 세포를 주사하여 CS1-CAR-T 세포를 생체내 효과를 조사하였다. CS1-CAR-T 세포의 특이성을 테스트하기 위한 방법으로써, CS1이 결여된 MM.1S-CG 세포 (CAS9/CRISPR 기술 이용; MM.1S-CGΔCS1)를 마우스에 또한 이식하였다. CS1-CAR-T 세포로 처리된 모든 마우스 (n = 10)는 > 90 일 동안 살았고(도 11B), 반면 CD19-대조군 마우스 (n = 8)의 정중 생존 기간은 43 일이었다. 위와 같이 CS1-CAR-T 또는 CD19 CAR-T로 MM.1S-CGΔCS1이 이식된 마우스를 처리했다. 이들 마우스의 생존율은 대조군 마우스 (49 일)와 유사하여, 생체내 특이성이 입증되었다. 연속 생물발광 영상 (BLI)에서 CS1-CAR-Ts 처리된 마우스가 광자 흐름 및 골수 종양의 제거에서 3 로그 감소를 보였다 (도 11C). CS1-CAR-T 마우스의 하위집단에서 CS1의 발현을 유지하는 골수외 종양이 발생하였고, 이는 항원 탈출이 발생하지 않았음을 암시한다.
실시예 10 - BCMA 및 CS1을 표적으로 하는 텐덤(tCAR)의 효과 및 세포 사멸
골수종 CAR-T 세포의 효능 및 사멸을 개선하기위한 시도로써, BCMA 및 CS1을 표적으로하는 텐덤 (tCAR)에서 2 개의 scFv를 발현시키는 이중-표적 CAR-T가 기획되었다. 대조군의 경우, 텐섬 CAR을 단일-표적된 BCMA-CAR-T 세포 및 단일-표적화된 CS1-CAR-T 세포와 나란히 테스트했다. CD19-CAR-T 세포는 음성 대조군으로 이용되었다. 먼저, 각 scFv가 tCAR에서 발현되는 것을 확인했다. 이를 달성하기 위해, Jurkat 세포는 각 CAR 구조를 렌티 바이러스로 감염되시켰다(도 12A). 상기 CAR-T 세포는 인간 재조합 BCMA 및 CS1 단백질과 함께 항온처리되었는데, 이들 각각은 별개의 형광 형광단으로 라벨되었다. 음성 대조군 CAR-T 세포는 게이트통과했고(청색), 실험 CAR-T 세포를 오버레이했다(적색). 예상대로, CD19 CAR을 발현시키는 Jurkat 세포는 BCMA 또는 CS1 단백질에 결합하지 않았다 (하위 좌측 사분위, 도 12B). BCMA CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 BCMA 단백질에 결합하였다 (상위 좌측 사분위, 도 12B). CS1 CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 CS1 단백질에 결합하였다 (하위 우측 사분위, 도 12B). 텐덤 BCMA-CS1 CAR 단백질을 발현시키는 Jurkat 세포는 양쪽 재조합 단백질들 모두에 결합하였고 (상위 우측 사분위, 도 12B), 이는 이 둘의 scFvs를 발현시킴을 암시한다.
표준 4-시간 크롬 방출 (51Cr) 검정법을 이용하여, 단일 및 텐덤 CAR-T 세포의 시험관내 효과를 테스트하였다. 이러한 실험을 위해, CAR-T 세포는 다양한 표적 세포에 대한 작동체의 다양한 비율 (E:T 비율)와 함께 항온처리되었다. BCMA-CS1 tCAR T 세포는 단일-표적된 CAR-T 세포들 모두가 유사한 효능으로 MM.1S-CG 세포를 사멸시켰다. 추가 실험은 생체내 효능을 위해 이중 표적 BCMA-CS1 CAR-T 세포를 최적화시킬 것이다.
실시예 11 - gRNA 선별을 위한 오프-타겟(Off-Target) 분석
가이드 RNA는 Washington University Genome Engineering & iPSC에서 활동을 위해 설계되고 검증되었다. 가이드 RNA는 Washington University Genome Engineering & iPSC에서 활동을 위해 설계되고 검증되었다. 주어진 gRNA에 상보적인 서열은 표적 유전자 좌를 포함하지만, 이에 국한되지 않는 게놈 전체에 존재할 수 있다. 짧은 서열이 오프-타겟을 혼성화시킬 가능성이 높다. 유사하게, gRNA 내의 일부 긴 서열은 게놈 전체에서 정확히 일치 (길이_0) 또는 근접 일치 (길이_1, 길이_2, 각각 단일 또는 두 뉴클레오티드 차이를 나타냄)를 가질 수 있다. 이들은 또한 오프-타겟 혼성화를 일으켜, 잘못된 유전자를 편집하고, 편집 효율성을 떨어뜨릴 수 있다.
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hCD2의 2 개의 엑손 (CF58 및 CF59)에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. 이 결과들은 엑손 CF58의 경우 표 15에 열거되여, 엑손 CF59의 경우 표 16에 열거되어 있다.
표 15 및 표 16에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: CF58.CD2.g1 (41.2%), CF58.CD2.g23 (13.2%), CF59.CD2.g20 (26.6%), CF59.CD2.g13 (66.2%), CF59.CD2.g17 (17.5%). 15% 이상에 대등한 정규화된 NHEJ 빈도를 갖는 가이드 RNA (gRNA)는 세포주 및 동물 모델 생성 프로젝트에 양호한 후보다.
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hCD3E에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. hCD3E에 대한 결과는 표 17에 열거되어 있다.
표 17에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: MS1044.CD3E.sp28 (>15%) 및 MS1044.CD3E.sp12 (>15%). 15%에 대등한 또는 그 이상으로 정규화된 NHEJ 빈도를 갖는 가이드 RNA (gRNA)는 세포주 및 동물 모델 생성 프로젝트에 양호한 후보다.
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hCD5의 3개 엑손 (엑손 3, 엑손 4, 및 엑손 5)에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. 엑손 3의 경우 표 18에, 엑손 4의 경우 표 19에, 그리고 엑손 5의 경우 표 20에 결과를 열거하였다.
표 18, 표 19, 그리고 표 20에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: 엑손 3: SP597.hCD5.g2 (76.5%), SP597.hCD5.g22 (36.3%), SP597.hCD5.g39 (16.0%), SP597.hCD5.g46. 엑손4: SP598.hCD5.g7, SP598.hCD5.g10 (58.5%). 엑손5: SP599.hCD5.g5 (51.0%), SP599.hCD5.g30, SP599.hCD5.g42, SP599.hCD5.g58 (41.0%)
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hCSF2에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. hCSF2에 대한 결과는 표 21에 열거되어 있다.
표 21에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: MS1086.CSF2.sp8 (>15%) 및 MS1086.CSF2.sp10 (>15%).
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hCTLA4의 2개 (엑손 1 및 엑손 2)에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. hCTLA4의 엑손 1의 경우 표 22에, 그리고 액손 2의 경우 표 23에 결과를 열거하고 있다.
표 22 및 표 23에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: 엑손 1: SP621.hCTLA4.g2 (>15%) 및 SP621.hCTLA4.g12 (>15%). 엑손 2: SP622.hCTLA4.g2 (>15%), SP622.hCTLA4.g9 (>15%), 및 SP622.hCTLA4.g33 (>15%).
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hPDCD1의 2개 엑손 (CF60 및 CF61)에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. 이들 결과는 엑손 CF60의 경우 표 24에, 그리고 엑손 CF61의 경우 표 25에 열거하고 있다.
표 24 및 표 25에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: CF60.PDCD1.g12 (65.6%), CF60.PDCD1.g3 (69.2%), CF61.PDCD1.g6, CF61.PDCD1.g2 (72.7%), 및 CF61.PDCD1.g35 (24.0%).
선별된 gRNA의 오프-타겟 분석을 hTIM3의 2개 (엑손 2 및 엑손 3)에 대해 수행하였으며, 정확히 일치하거나 또는 최대 1 개 또는 2 개의 불일치를 함유하는 인간 게놈에서의 부위 수를 결정했는데, 여기에는 표적 부위가 내포될 수 있다. 엑손 2의 경우 표 26에, 그리고 액손 3의 경우 표 27에 결과를 열거하고 있다.
표 26 및 표 27에서 gRNA는 차세대 시퀀싱(NGS)를 통하여 gRNA 활성에 대해 정규화되었다(NHEJ에 대한 표준화%) GFP는 대조군으로 이용되었다. 시퀀싱 분석 후, 오프-타겟 프로파일을 기반으로 다음 gRNA가 권장되었다: 엑손 2: SP619.hTIM3.g12 (45.0%), SP619.hTIM3.g20 (60.9%), 및 SP619.hTIM3.g49 (45.4%). 엑손 3: SP620.hTIM3.g5 (58.0%) 및 SP620.hTIM3.g7 (2.9%).
상기 개시된 방법은 본 명세서에 개시된 다른 모노, 듀얼 및 탠덤 CAR-T 세포를 만들고 이의 활성을 확인기 위해 당업자에 의해 적절하게 변경될 수 있다.
본 발명이 상기 실시예들의 특정 구체예들의 특정 세부 사항을 참조하여 설명되었지만, 수정 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> WASHINGTON UNIVERSITY
<120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T CELLS (CAR-T) FOR THE TREATMENT OF
CANCER
<130> WGN0001-401-PC
<140> PCT/US19/035010
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<150> 62/678,878
<151> 2018-05-31
<150> 62/799,513
<151> 2019-01-31
<160> 452
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 1
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 2
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 2
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 3
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 3
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 4
<211> 235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr
20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 5
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 5
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 6
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 6
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 7
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 7
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 8
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 8
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 9
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 10
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 10
Met Pro Arg Gly Trp Thr Ala Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Pro Ser
1 5 10 15
Gly Phe Met Ser Leu Asp Asn Asn Gly Thr Ala Thr Pro Glu Leu Pro
20 25 30
Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Tyr Gln Glu
35 40 45
Thr Thr Thr Pro Ser Thr Leu Gly Ser Thr Ser Leu His Pro Val Ser
50 55 60
Gln His Gly Asn Glu Ala Thr Thr Asn Ile Thr Glu Thr Thr Val Lys
65 70 75 80
Phe Thr Ser Thr Ser Val Ile Thr Ser Val Tyr Gly Asn Thr Asn Ser
85 90 95
Ser Val Gln Ser Gln Thr Ser Val Ile Ser Thr Val Phe Thr Thr Pro
100 105 110
Ala Asn Val Ser Thr Pro Glu Thr Thr Leu Lys Pro Ser Leu Ser Pro
115 120 125
Gly Asn Val Ser Asp Leu Ser Thr Thr Ser Thr Ser Leu Ala Thr Ser
130 135 140
Pro Thr Lys Pro Tyr Thr Ser Ser Ser Pro Ile Leu Ser Asp Ile Lys
145 150 155 160
Ala Glu Ile Lys Cys Ser Gly Ile Arg Glu Val Lys Leu Thr Gln Gly
165 170 175
Ile Cys Leu Glu Gln Asn Lys Thr Ser Ser Cys Ala Glu Phe Lys Lys
180 185 190
Asp Arg Gly Glu Gly Leu Ala Arg Val Leu Cys Gly Glu Glu Gln Ala
195 200 205
Asp Ala Asp Ala Gly Ala Gln Val Cys Ser Leu Leu Leu Ala Gln Ser
210 215 220
Glu Val Arg Pro Gln Cys Leu Leu Leu Val Leu Ala Asn Arg Thr Glu
225 230 235 240
Ile Ser Ser Lys Leu Gln Leu Met Lys Lys His Gln Ser Asp Leu Lys
245 250 255
Lys Leu Gly Ile Leu Asp Phe Thr Glu Gln Asp Val Ala Ser His Gln
260 265 270
Ser Tyr Ser Gln Lys Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu
275 280 285
Leu Ala Val Leu Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser
290 295 300
Trp Ser Pro Ile
305
<210> 11
<211> 710
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 11
Met Pro Arg Gly Trp Thr Ala Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Pro Ser
1 5 10 15
Gly Phe Met Ser Leu Asp Asn Asn Gly Thr Ala Thr Pro Glu Leu Pro
20 25 30
Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn Val Ser Tyr Gln Glu
35 40 45
Thr Thr Thr Pro Ser Thr Leu Gly Ser Thr Ser Leu His Pro Val Ser
50 55 60
Gln His Gly Asn Glu Ala Thr Thr Asn Ile Thr Glu Thr Thr Val Lys
65 70 75 80
Phe Thr Ser Thr Ser Val Ile Thr Ser Val Tyr Gly Asn Thr Asn Ser
85 90 95
Ser Val Gln Ser Gln Thr Ser Val Ile Ser Thr Val Phe Thr Thr Pro
100 105 110
Ala Asn Val Ser Thr Pro Glu Thr Thr Leu Lys Pro Ser Leu Ser Pro
115 120 125
Gly Asn Val Ser Asp Leu Ser Thr Thr Ser Thr Ser Leu Ala Thr Ser
130 135 140
Pro Thr Lys Pro Tyr Thr Ser Ser Ser Pro Ile Leu Ser Asp Ile Lys
145 150 155 160
Ala Glu Ile Lys Cys Ser Gly Ile Arg Glu Val Lys Leu Thr Gln Gly
165 170 175
Ile Cys Leu Glu Gln Asn Lys Thr Ser Ser Cys Ala Glu Phe Lys Lys
180 185 190
Asp Arg Gly Glu Gly Leu Ala Arg Val Leu Cys Gly Glu Glu Gln Ala
195 200 205
Asp Ala Asp Ala Gly Ala Gln Val Cys Ser Leu Leu Leu Ala Gln Ser
210 215 220
Glu Val Arg Pro Gln Cys Leu Leu Leu Val Leu Ala Asn Arg Thr Glu
225 230 235 240
Ile Ser Ser Lys Leu Gln Leu Met Lys Lys His Gln Ser Asp Leu Lys
245 250 255
Lys Leu Gly Ile Leu Asp Phe Thr Glu Gln Asp Val Ala Ser His Gln
260 265 270
Ser Tyr Ser Gln Lys Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu
275 280 285
Leu Ala Val Leu Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser
290 295 300
Trp Ser Pro Thr Gly Glu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Leu Gly Gly Val
305 310 315 320
Lys Leu Pro His Leu Phe Gly Lys Arg Leu Val Glu Ala Arg Met Ala
325 330 335
Ser Tyr Pro Cys His Gln His Ala Ser Ala Phe Asp Gln Ala Ala Arg
340 345 350
Ser Arg Gly His Ser Asn Arg Arg Thr Ala Leu Arg Pro Arg Arg Gln
355 360 365
Gln Glu Ala Thr Glu Val Arg Leu Glu Gln Lys Met Pro Thr Leu Leu
370 375 380
Arg Val Tyr Ile Asp Gly Pro His Gly Met Gly Lys Thr Thr Thr Thr
385 390 395 400
Gln Leu Leu Val Ala Leu Gly Ser Arg Asp Asp Ile Val Tyr Val Pro
405 410 415
Glu Pro Met Thr Tyr Trp Gln Val Leu Gly Ala Ser Glu Thr Ile Ala
420 425 430
Asn Ile Tyr Thr Thr Gln His Arg Leu Asp Gln Gly Glu Ile Ser Ala
435 440 445
Gly Asp Ala Ala Val Val Met Thr Ser Ala Gln Ile Thr Met Gly Met
450 455 460
Pro Tyr Ala Val Thr Asp Ala Val Leu Ala Pro His Val Gly Gly Glu
465 470 475 480
Ala Gly Ser Ser His Ala Pro Pro Pro Ala Leu Thr Leu Leu Leu Asp
485 490 495
Arg His Pro Ile Ala Val Met Leu Cys Tyr Pro Ala Ala Arg Tyr Leu
500 505 510
Met Gly Ser Met Thr Pro Gln Ala Val Leu Ala Phe Val Ala Leu Ile
515 520 525
Pro Pro Thr Leu Pro Gly Thr Asn Ile Val Leu Gly Ala Leu Pro Glu
530 535 540
Asp Arg His Ile Asp Arg Leu Ala Lys Arg Gln Arg Pro Gly Glu Arg
545 550 555 560
Leu Asp Leu Ala Met Leu Ala Ala Ile Arg Arg Val Tyr Gly Leu Leu
565 570 575
Ala Asn Thr Val Arg Tyr Leu Gln Gly Gly Gly Ser Trp Trp Glu Asp
580 585 590
Trp Gly Gln Leu Ser Gly Thr Ala Val Pro Pro Gln Gly Ala Glu Pro
595 600 605
Gln Ser Asn Ala Gly Pro Arg Pro His Ile Gly Asp Thr Leu Phe Thr
610 615 620
Leu Phe Arg Ala Pro Glu Leu Leu Ala Pro Asn Gly Asp Leu Tyr Asn
625 630 635 640
Val Phe Ala Trp Ala Leu Asp Val Leu Ala Lys Arg Leu Arg Pro Met
645 650 655
His Val Phe Ile Leu Asp Tyr Asp Gln Ser Pro Ala Gly Cys Arg Asp
660 665 670
Ala Leu Leu Gln Leu Thr Ser Gly Met Val Gln Thr His Val Thr Thr
675 680 685
Pro Gly Ser Ile Pro Thr Ile Cys Asp Leu Ala Arg Thr Phe Ala Arg
690 695 700
Glu Met Gly Glu Ala Asn
705 710
<210> 12
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 12
Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gly Phe Asn Leu Lys Asp Thr
20 25 30
Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Lys Trp Ile Gly
35 40 45
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
50 55 60
Asp Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Thr Tyr Ala Tyr Asp Gly Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly
100 105 110
Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 13
Asp Ile Lys Asn Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Val Ser Leu
1 5 10 15
Gly Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser
20 25 30
Phe Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu
65 70 75 80
Tyr Glu Asp Met Glu Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys Arg
100 105
<210> 14
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 14
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Ile Leu Ser Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Arg Asp Ala Lys Tyr Asp Gly Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 15
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Thr Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Val Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Thr Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu
100 105 110
Arg
<210> 16
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 16
Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln
50 55 60
Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 17
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg
100 105
<210> 18
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Glu Val Arg Gly Tyr Leu Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser
115
<210> 21
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 22
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Gly Ala His Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 23
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Asp Phe Thr Leu Gln Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Thr His Pro Ala Ile Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Phe Ala Leu Phe Gly Phe Arg Glu Gln Ala Phe Asp Ile Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
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Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Val Ala Ala Ala Val Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 27
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
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35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
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Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe
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Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Ser Met Ser Thr Ser Val Gly
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Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ile Thr Gly
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 30
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Ile Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Val Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gly
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 31
Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser
1 5 10 15
Pro Gly Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Phe
20 25 30
Phe Ser Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ile Pro
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Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ile Lys Arg
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 32
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln
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Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr
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Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
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Ser Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
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Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
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Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu
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Asn Ile Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
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Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Val Arg Gly Tyr Leu Asp Val Trp
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485 490 495
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Leu Asp Asn Asn Gly Thr Ala Thr Pro Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr
545 550 555 560
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Gly Leu Ala Arg Val Leu Cys Gly Glu Glu Gln Ala Asp Ala Asp Ala
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Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser Trp Ser Pro Ile
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<210> 33
<211> 1234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 33
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
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Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
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Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
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435 440 445
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
450 455 460
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
465 470 475 480
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg
485 490 495
Thr Asp Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
500 505 510
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Val Ser Glu Ala Met Pro Arg Gly
515 520 525
Trp Thr Ala Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Pro Ser Gly Phe Met Ser
530 535 540
Leu Asp Asn Asn Gly Thr Ala Thr Pro Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr
545 550 555 560
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565 570 575
Ser Thr Leu Gly Ser Thr Ser Leu His Pro Val Ser Gln His Gly Asn
580 585 590
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595 600 605
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645 650 655
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660 665 670
Tyr Thr Ser Ser Ser Pro Ile Leu Ser Asp Ile Lys Ala Glu Ile Lys
675 680 685
Cys Ser Gly Ile Arg Glu Val Lys Leu Thr Gln Gly Ile Cys Leu Glu
690 695 700
Gln Asn Lys Thr Ser Ser Cys Ala Glu Phe Lys Lys Asp Arg Gly Glu
705 710 715 720
Gly Leu Ala Arg Val Leu Cys Gly Glu Glu Gln Ala Asp Ala Asp Ala
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740 745 750
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Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser Trp Ser Pro Thr
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Gly Glu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Leu Gly Gly Val Lys Leu Pro His
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945 950 955 960
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965 970 975
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980 985 990
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<210> 34
<211> 831
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 34
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln
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Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr
50 55 60
Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Ser Lys Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
145 150 155 160
Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu
165 170 175
Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys
180 185 190
Arg Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr
195 200 205
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245 250 255
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Pro Arg Ala Ser Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
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305 310 315 320
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 37
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 38
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865 870 875 880
Leu His Pro Val Ser Gln His Gly Asn Glu Ala Thr Thr Asn Ile Thr
885 890 895
Glu Thr Thr Val Lys Phe Thr Ser Thr Ser Val Ile Thr Ser Val Tyr
900 905 910
Gly Asn Thr Asn Ser Ser Val Gln Ser Gln Thr Ser Val Ile Ser Thr
915 920 925
Val Phe Thr Thr Pro Ala Asn Val Ser Thr Pro Glu Thr Thr Leu Lys
930 935 940
Pro Ser Leu Ser Pro Gly Asn Val Ser Asp Leu Ser Thr Thr Ser Thr
945 950 955 960
Ser Leu Ala Thr Ser Pro Thr Lys Pro Tyr Thr Ser Ser Ser Pro Ile
965 970 975
Leu Ser Asp Ile Lys Ala Glu Ile Lys Cys Ser Gly Ile Arg Glu Val
980 985 990
Lys Leu Thr Gln Gly Ile Cys Leu Glu Gln Asn Lys Thr Ser Ser Cys
995 1000 1005
Ala Glu Phe Lys Lys Asp Arg Gly Glu Gly Leu Ala Arg Val Leu
1010 1015 1020
Cys Gly Glu Glu Gln Ala Asp Ala Asp Ala Gly Ala Gln Val Cys
1025 1030 1035
Ser Leu Leu Leu Ala Gln Ser Glu Val Arg Pro Gln Cys Leu Leu
1040 1045 1050
Leu Val Leu Ala Asn Arg Thr Glu Ile Ser Ser Lys Leu Gln Leu
1055 1060 1065
Met Lys Lys His Gln Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Ile Leu Asp
1070 1075 1080
Phe Thr Glu Gln Asp Val Ala Ser His Gln Ser Tyr Ser Gln Lys
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Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala Val Leu
1100 1105 1110
Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser Trp Ser Pro
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Ile
<210> 46
<211> 1129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 46
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Lys Asn Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Met Tyr Val Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Gln Asp Ile Asn Ser Phe Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ser Pro Lys Thr Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Glu Tyr Glu Asp Met Glu Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln
100 105 110
Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met
115 120 125
Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser
145 150 155 160
Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser
165 170 175
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly
180 185 190
Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val
195 200 205
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr
210 215 220
Ile Ser Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
225 230 235 240
Tyr Ser Lys Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
245 250 255
Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
260 265 270
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
275 280 285
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
290 295 300
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
305 310 315 320
Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr
325 330 335
Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg
340 345 350
Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Pro
355 360 365
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn
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Ile Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Glu Val Arg Gly Tyr Leu Asp Val Trp Gly
405 410 415
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420 425 430
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu
435 440 445
Glu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu
450 455 460
Ser Cys Arg Thr Ser Gly Phe Asn Leu Lys Asp Thr Ile His Trp Val
465 470 475 480
Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Lys Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro
485 490 495
Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Asp Lys Ala Thr
500 505 510
Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser
515 520 525
Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Thr Tyr Ala Tyr
530 535 540
Asp Gly Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Ala Val Thr
545 550 555 560
Val Ser Ser Pro Arg Ala Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
565 570 575
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
580 585 590
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
595 600 605
Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala
610 615 620
Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg
625 630 635 640
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
645 650 655
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
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Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
675 680 685
Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
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Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
705 710 715 720
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
725 730 735
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
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Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
755 760 765
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
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His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Thr Asp Gly Ser Gly Ala Thr
785 790 795 800
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Thr Pro Glu Leu Pro Thr Gln Gly Thr Phe Ser Asn Val Ser Thr Asn
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Leu His Pro Val Ser Gln His Gly Asn Glu Ala Thr Thr Asn Ile Thr
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Glu Thr Thr Val Lys Phe Thr Ser Thr Ser Val Ile Thr Ser Val Tyr
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Leu Ser Asp Ile Lys Ala Glu Ile Lys Cys Ser Gly Ile Arg Glu Val
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Cys Gly Glu Glu Gln Ala Asp Ala Asp Ala Gly Ala Gln Val Cys
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Leu Val Leu Ala Asn Arg Thr Glu Ile Ser Ser Lys Leu Gln Leu
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Met Lys Lys His Gln Ser Asp Leu Lys Lys Leu Gly Ile Leu Asp
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Thr Leu Ile Ala Leu Val Thr Ser Gly Ala Leu Leu Ala Val Leu
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Gly Ile Thr Gly Tyr Phe Leu Met Asn Arg Arg Ser Trp Ser Pro
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Ile
<210> 47
<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 47
aucacggagg ucaaugucua guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 48
guagacauug accuccguga guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 49
aucacggagg ucaaugucua guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 50
gagaaucaaa aucggugaau guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
<210> 51
<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 51
gaccaaucug acaugcugca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 52
acagcugaca ggcucgacac guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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gagaaucaaa aucggugaau guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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agggcauguc aauauuacug guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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cguuccaacu cgaagugcca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<211> 100
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 56
cguuccaacu cgaagugcca guuuuagagc uagaaauagc aaguuaaaau aaggcuaguc 60
cguuaucaac uugaaaaagu ggcaccgagu cggugcuuuu 100
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<223> n is a, c, g, or t
<400> 57
caaagagatt acgaatgcct ngg 23
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caaggcattc gtaatctctt ngg 23
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<212> DNA
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cttgtagata tcctgatcat ngg 23
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<212> DNA
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cttgggtcag gacatcaact ngg 23
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cgatgatcag gatatctaca ngg 23
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ttacgaatgc cttggaaacc ngg 23
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<213> Artificial Sequence
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tacgaatgcc ttggaaacct ngg 23
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acgaatgcct tggaaacctg ngg 23
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gtatcaatat atgatacaaa ngg 23
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<213> Artificial Sequence
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cttggaaacc tggggtgcct ngg 23
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<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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acagctgaca ggctcgacac ngg 23
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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<210> 84
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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<222> (21)..(21)
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caaaattcaa gtgcacagca ngg 23
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
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<210> 144
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<212> DNA
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<220>
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<222> (21)..(21)
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ccatgtgcca tccgtccttg ngg 23
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
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<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
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tccattggat tggcaagggc ngg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
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<210> 202
<211> 23
<212> DNA
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<220>
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<222> (21)..(21)
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agaactcggc cacttttctg ngg 23
<210> 203
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
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<210> 204
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<212> DNA
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<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
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<210> 205
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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gctgtagaac tccaccacgc ngg 23
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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aggcgccctg gccagtcgtc ngg 23
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
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accgcccaga cgactggcca ngg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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<400> 318
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<222> (21)..(21)
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cggtgctaca actgggctgg ngg 23
<210> 321
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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<222> (21)..(21)
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<210> 322
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
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<222> (21)..(21)
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<210> 323
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 323
ctacaactgg gctggcggcc ngg 23
<210> 324
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
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gccctggcca gtcgtctggg ngg 23
<210> 325
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
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<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 445
agtcggtgca ggggtgacct ngg 23
<210> 446
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 446
acttcactgc agcctttcca ngg 23
<210> 447
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> This sequence may encompass 2-6 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating
units
<400> 447
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 448
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating
units, 1 "Gly Gly Gly Gly Pro" repeating unit, and 1 "Gly Gly Gly
Gly Cys" repeating unit.
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> This sequence may encompass 1-3 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating
units, 1 "Gly Gly Gly Gly Pro" unit, and 1 "Gly Gly Gly Gly Cys"
unit.
<400> 448
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 449
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> This sequence may encompass 3-4 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating
units
<400> 449
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 450
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 450
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 451
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 451
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 452
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 452
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Claims (104)
- 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위에서 결합이 있고, 및/또는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들이 결핍되어 있는, CAR-T 세포.
- 하나 또는 그 이상의 항원들을 표적으로 하나 또는 그 이상의 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 포함하며, 이때 상기 CAR-T 세포는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들이 결핍되어 있는, CAR-T 세포.
- 청구항 1에 있어서, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TCRα, TCRβ, TCRδ, TCRγ, CD3ε, CD3γ, CD3δ 및 CD3ζ로부터 선택되는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-2중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 악성 T 세포 또는 골수종 세포 상에 발현된 하나 또는 그 이상의 항원에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-4중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 서열 식별 번호:32, 서열 식별 번호:33, 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 서열 식별 번호:36, 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38 또는 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-4중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 서열 식별 번호:32, 서열 식별 번호:33, 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 서열 식별 번호:36, 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38 또는 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-4중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체 (CAR)는 서열 식별 번호:32, 서열 식별 번호:33, 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 서열 식별 번호:36, 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38 또는 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열인, CAR-T 세포.
- 청구항 1-4중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체(들)는 BCMA, CS1, CD38, CD138, CD19, CD33, CD123, CD371, CD117, CD135, Tim-3, CD5, CD7, CD2, CD4, CD3, CD79A, CD79B, APRIL, CD56, 및 CD1a에서 선택된 하나 또는 그 이상의 항원(들)에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-5중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체(들)는 악성 T 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포.
- 청구항 9에 있어서, 이때 악성 T 세포 상에 발현된 항원은 CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, TCRA, 및 TCRβ에서 선택되는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-5중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체는 악성 혈장 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포.
- 청구항 11에 있어서, 이때 악성 혈장 세포 상에 발현된 항원은 BCMA, CS1, CD38, CD79A, CD79B, CD138, 및 CD19에서 선택되는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-5중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 키메라 항원 수용체(들)는 악성 B 세포 상에 발현된 적어도 하나의 항원에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포.
- 청구항 13에 있어서, 이때 악성 B 세포 상에 발현된 항원은 CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD27, CD38, 및 CD45에서 선택되는, CAR-T 세포.
- 청구항 14에 있어서, 이때 악성 B 세포 상에 발현된 항원은 CD19 및 CD20에서 선택되는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-15중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 자살 유전자를 더 포함하는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-16중 임의의 항에 있어서, 이때 내생성 T 세포 수용체 중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단되는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-17중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-18중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 동족살해를 유도하지 않는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-19중 임의의 항에서 언급된 바의 듀얼 또는 텐덤 CAR-T 세포.
- 청구항 20에 있어서, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포: CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD7, CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD5, TCRβxCD7, BCMAxCS1, BCMAxCD19, BCMAxCD38, CS1xCD19, CD19xCD38, APRILxCS1, APRILxBCMA, APRILxCD19, APRILxCD38, CS1xCD38, CD79AxBCMA, CD79AxCS1, CD79AxCD19, CD79AxCD38, CD79AxCD38, CD79AxAPRIL, CD79AxCD79B, CD79BxBCMA, CD79BxCS1, CD79BxCD19, CD79BxCD38, CD79BxAPRIL, CD79BxCD79A, CD138xBCMA, CD138xCS1, CD138xCD19, CD138xCD38, CD138xAPRIL, CD138xCD79A, CD138xCD79B, CD138xBCMA, 및 CD138xCS1.
- 청구항 21에 있어서, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포: CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD7, CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD5, 및 TCRβxCD7.
- 청구항 21에 있어서, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포: BCMAxCS1, BCMAxCD19, BCMAxCD38, CS1xCD19, CD19xCD38, APRILxCS1, APRILxBCMA, APRILxCD19, APRILxCD38, CS1xCD38, CD79AxBCMA, CD79AxCS1, CD79AxCD19, CD79AxCD38, CD79AxCD38, CD79AxAPRIL, CD79AxCD79B, CD79BxBCMA, CD79BxCS1, CD79BxCD19, CD79BxCD38, CD79BxAPRIL, CD79BxCD79A, CD138xBCMA, CD138xCS1, CD138xCD19, CD138xCD38, CD138xAPRIL, CD138xCD79A, CD138xCD79B, CD138xBCMA, 및 CD138xCS1.
- 청구항 21에 있어서, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합하는, CAR-T 세포: CD123xCD371, CD123xCLEC12A, CD123xCD117, CD123xFLT3, CD123xCD7, CD123xTim3, CD371xCLEC12A, CD371xCD117, CD371xFLT3, CD371xCD7, CD371xTim3, CLEC12AxCD117, CLEC12AxFLT3, CLEC12AxCD7, CLEC12AxTim3, CD117xFLT3, CD117xCD7, CD117xTim3, FLT3xCD7, FLT3xTim3, 및 CD7xTim3.
- 청구항 21-24중 임의의 항에서 언급된 바의 듀얼 CAR-T 세포.
- 청구항 21-34중 임의의 항에서 언급된 바의 텐덤 CAR-T 세포.
- 청구항 1-26중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 자살 유전자를 더 포함하는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-26중 임의의 항에 있어서, 이때 내생성 T 세포 수용체 중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단된다, CAR-T 세포.
- 청구항 1-26중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는, CAR-T 세포.
- 청구항 1-26중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 동족살해를 유도하지 않는, CAR-T 세포.
- 두 개 또는 그 이상의 혈장 세포 항원들을 표적으로 하는 듀얼 또는 텐덤 키메라 항원 수용체 (dCAR 또는 tCAR).
- 청구항 31에 있어서, 이때 상기 혈장 세포 항원(들)은 BCMA, CS1, CD38, CD79A, CD79B, CD138, 및 CD19에서 선택되는, .CAR.
- 청구항 32에 있어서, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합하는, CAR. BCMAxCS1, BCMAxCD19, BCMAxCD38, CS1xCD19, CD19xCD38, APRILxCS1, APRILxBCMA, APRILxCD19, APRILxCD38, CS1xCD38, CD79AxBCMA, CD79AxCS1, CD79AxCD19, CD79AxCD38, CD79AxCD38, CD79AxAPRIL, CD79AxCD79B, CD79BxBCMA, CD79BxCS1, CD79BxCD19, CD79BxCD38, CD79BxAPRIL, CD79BxCD79A, CD138xBCMA, CD138xCS1, CD138xCD19, CD138xCD38, CD138xAPRIL, CD138xCD79A, CD138xCD79B, CD138xBCMA, 및 CD138xCS1.
- 청구항 31-33중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR은 dCAR인, CAR.
- 청구항 31-33중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR은 tCAR인, CAR.
- 두 개 또는 그 이상의 백혈병 세포 항원들을 표적으로 하는 듀얼 또는 텐덤 키메라 항원 수용체 (dCAR 또는 tCAR).
- 청구항 36에 있어서, 이때 상기 혈장 세포 항원(들)은CD123, CLEC12A, CD117, FLT3, CD7 및 Tim3에서 선택되는, CAR.
- 청구항 37에 있어서, 이때 상기 CAR(들)은 다음에서 선택된 상이한 두 가지 표적에 특이적으로 결합하는, CAR: CD123xCD371, CD123xCLEC12A, CD123xCD117, CD123xFLT3, CD123xCD7, CD123xTim3, CD371xCLEC12A, CD371xCD117, CD371xFLT3, CD371xCD7, CD371xTim3, CLEC12AxCD117, CLEC12AxFLT3, CLEC12AxCD7, CLEC12AxTim3, CD117xFLT3, CD117xCD7, CD117xTim3, FLT3xCD7, FLT3xTim3, 및 CD7xTim3.
- 청구항 36-38중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR은 dCAR인, CAR.
- 청구항 36-38중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR은 tCAR인, CAR.
- 두 개 또는 그 이상의 T-세포 항원들을 표적으로 하는 텐덤 키메라 항원 수용체 (tCAR).
- 청구항 41에 있어서, 이때 상기 T-세포 항원들은 CD5, CD7, CD2, CD4, 및 CD3에서 선택되는, tCAR.
- 청구항 42에 있어서, 이는 항원 쌍(이를 테면, 두 개)을 표적으로 하는, tCAR.
- 청구항 43에 있어서, 이때 상기 항원 쌍은 CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD4, TCRβxCD7, CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD4xCD5, CD4xCD7, CD5xCD7, TRACxCD2, TRACxCD3ε, TRACxCD4, TRACxCD5, TRACxCD7, TCRβxCD2, TCRβxCD3ε, TCRβxCD4, TCRβxCD5, 및 TCRβxCD7에서 선택되는, tCAR.
- 청구항 43에 있어서, 이때 상기 항원 쌍은 CD2xCD3ε, CD2xCD4, CD2xCD5, CD2xCD7, CD3εxCD4, CD3εxCD5, CD3εxCD7, CD4xCD5, CD4xCD7, 및 CD5xCD7에서 선택되는, tCAR.
- 청구항 35 및 40-45중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR 구조체은 선형 tCAR 구조체인, tCAR.
- 청구항 46에 있어서, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편과 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편과 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL2 및 VH2로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 46에 있어서, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH1 및 VL1로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 46에 있어서, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL1 및 VH1로 지칭됨) 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VL2로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 46에 있어서, 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VL2 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편(VH1 및 VL1로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 46에 있어서, 이때 상기 이때 상기 선형 tCAR 구조체는 7-I 내지 7-XXXII에서 선택된 구조를 포함하는, tCAR.
- 청구항 35 및 40-45중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 CAR 구조체는 헤어핀 tCAR 구조체인, tCAR.
- 청구항 52에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH1 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 2 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 V12로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 52에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 (VL1 및 VL2로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 52에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL1 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 52에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 VL1으로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)2-6 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 중쇄 (VH) 가변 단편(VH1 및 VH2로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 52에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 9-I 내지 9-XXXII에서 선택된 구조를 포함하는, tCAR.
- 청구항 35 및 40-45중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR 구조체는 링커에 (Cys=Cys) 이중-가닥으로 된 결합 (DSB)을 갖는 헤어핀 DSB tCAR 구조체인, tCAR.
- 청구항 58에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편(VH1 및 VH2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 2 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 V12로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 58에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편 (VL1 및 VL2로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 58에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편(VL1 및 VL2로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 중쇄 (VL) 가변 단편 (VH2 및 VH1로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 58에 있어서, 이때 상기 헤어핀 tCAR 구조체는 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 (VL) 가변 단편, 및 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 경쇄 (VL) 가변 단편(VL2 및 VL1으로 지칭됨), 그리고 이들에 (GGGGS)0-1-(GGGGC)1-(GGGGS)1-2-(GGGGP)1-(GGGGS)2-3-(GGGGC)1-(GGGGS)0-1 링커에 의해 연결된 제 1 scFv로부터 유도된 제 1 중쇄 (VH) 가변 단편, 및 제 2 scFv로부터 유도된 제 2 경쇄 중쇄 (VH) 가변 단편(VH1 및 VH2로 지칭됨)을 포함하는, tCAR.
- 청구항 58에 있어서, 이때 상기 헤어핀 DSB tCAR 구조체는 11-I 내지 11-XXXII에서 선택된 구조를 포함하는, tCAR.
- 청구항 41-63중 임의의 항에 있어서, 이때 각각의 VH 및 VL 쇄는 CD5, CD7, CD2, CD4, 및 CD3에서 선택된 상이한 항원을 인지하는 scFv로부터 유도된, tCAR.
- 청구항 64에 있어서, 이때 각각의 VH 쇄 및 VL 쇄는 상이하며, 서열 식별 번호:12 내지 서열 식별 번호:31에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타내는, tCAR.
- 청구항 64에 있어서, 이때 각각의 VH 쇄 및 VL 쇄는 상이하며, 서열 식별 번호:12 내지 서열 식별 번호:31에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타내는, tCAR.
- 청구항 64에 있어서, 이때 각각의 VH 쇄 및 VL 쇄는 상이하며, 서열 식별 번호:12 내지 서열 식별 번호:31에서 선택된 아미노산 서열인, tCAR.
- 청구항 35, 39, 및 41-67중 임의의 항에 있어서, CD28 및 4-1BB에서 선택된 적어도 하나의 공동자극 도메인을 포함하는, tCAR.
- 청구항 68에 있어서, 이때 상기 공동자극 도메인은 CD28인, tCAR.
- 청구항 35 및 40-69중 임의의 항에 있어서, CD3ζ 신호전달 도메인을 포함하는, tCAR.
- 청구항 41-63 및 68-70중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 각각의 VH 및 VL 쇄는 CD2를 인지하는 scFv 또는 CD3을 인지하는 scFv로부터 유도된, tCAR.
- 청구항 64에 있어서, 이때 tCAR 구조체는 클론 5, 클론 6, 클론 7, 클론 8, 클론 13, 클론 14, 클론 15, 및 클론 16으로부터 선택된, tCAR.
- 청구항 64에 있어서, 이때 tCAR 구조체는 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타내는, tCAR.
- 청구항 35 및 40-73중 임의의 항에서 언급된 바와 같이 두 개 또는 그 이상의 T-세포 항원들을 표적으로 하는 tCAR을 포함하는, 텐덤 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 (tCAR-T 세포).
- 청구항 74에 있어서, 이때 상기 세포는 하나 또는 그 이상의 CARs이 특이적으로 결합하는 적어도 하나 또는 그 이상의 항원들에서 결핍되어 있는, tCAR-T 세포.
- 청구항 74 및 75중 임의의 항에 있어서, 이때 tCAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위가 결핍되어 있는, tCAR-T 세포.
- 청구항 76에 있어서, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TCRα(TRAC), TCRβ, TCRδ, TCRγ, CD3ε, CD3γ, CD3δ 및 CD3ζ에서 선택된,tCAR-T 세포.
- 청구항 77에 있어서, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TCRα(TRAC) 및 CD3ε에서 선택된, tCAR-T 세포.
- 청구항 78에 있어서, 이때 T 세포 수용체 복합체의 하위단위는 TRAC인, tCAR-T 세포.
- 청구항 35 및 40-79중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 자살 유전자를 더 포함하는, tCAR-T 세포
- 청구항 35 및 40-80중 임의의 항에 있어서, 이때 내생성 T 세포 수용체 중재된 신호전달은 상기 CAR-T 세포에서 차단된, tCAR-T 세포
- 청구항 35 및 40-81중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 동종이식편반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 유도하지 않는, tCAR-T 세포
- 청구항 35 및 40-82중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 동족살해를 유도하지 않는, tCAR-T 세포.
- CD2 및 CD3을 표적으로 하는 CAR을 갖는 텐덤 CAR-T 세포에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위가 결핍되어 있고, CD2가 결핍되어 있는, 세포.
- 청구항 85에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:44에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 85에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:44에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 85에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:41 내지 서열 식별 번호:44에서 선택된 아미노산 서열인, CAR-T 세포.
- CD2 및 CD7을 표적으로 하는 CAR을 갖는 텐덤 CAR-T 세포, 이때 상기 CAR-T 세포는 T 세포 수용체 복합체의 하위단위가 결핍되어 있고, CD2 및 CD7이 결핍되어 있는, 세포.
- 청구항 88에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:45 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 88에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:45 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 88에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:45 내지 서열 식별 번호:46에서 선택된 아미노산 서열인, CAR-T 세포.
- 키메라 항원 수용체 (CAR) CD7을 표적으로 하는 CAR-T 세포에 있어서, 이때 상기 CAR-T 세포는 TRAC가 부족하며, CD7이 부족하고, CD28 공동자극 도메인 및 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함하는, 세포.
- 청구항 92에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:32 내지 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 92에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:32 내지 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 서열 동일성을 나타내는, CAR-T 세포.
- 청구항 92에 있어서, 이때 상기 CAR은 서열 식별 번호:32 내지 서열 식별 번호:39에서 선택된 아미노산 서열인, CAR-T 세포.
- 청구항 1-30 및 74-95중 임의의 항에 임의의 항에서 언급된 CAR-T 세포 집단을 포함하는, 또는 청구항 31-73중 임의의 항에서 언급된 CAR(들), 그리고 적어도 하나의 치료요법적으로 수용가능한 운반체 및/또는 어쥬번트(adjuvant)를 포함하는 CAR-T 세포 집단을 포함하는 치료요법적 조성물.
- 암 환자의 암 치료 방법에 있어서, 이 방법은 청구항 1-30 및 74-95중 임의의 항에서 언급된 게놈-편집된 CAR-T 세포, 게놈-편집된 CAR-T 세포, 듀얼 CAR-T 세포, 또는 텐덤 CAR-T의 집단, 또는 청구항 31-73중 임의의 항에서 언급된 CAR(들)을 포함하는 CAR-T 세포 집단을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 97에 있어서, 이때 상기 암은 혈액암인, 방법.
- 청구항 98에 있어서, 이때 상기 혈액암은 T-세포 악성종양인, 방법.
- 청구항 99에 있어서, 이때 상기 T-세포 악성종양은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL)인, 방법.
- 청구항 99에 있어서, 이때 상기 T-세포 악성종양은 비-Hodgkin 림프종인, 방법.
- 청구항 99에 있어서, 이때 상기 T-세포 악성종양은 T-세포 만성 림프구성 백혈병 (T-CLL)인, 방법.
- 청구항 98에 있어서, 이때 상기 혈액암은 다발성 골수종인, 방법.
- 청구항 98에 있어서, 이때 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)인, 방법.
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