KR20210015946A - 바이러스-유사 입자 접합체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인유두종바이러스(Human Papillomavirus)에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 관한, 면역원성 조성물, 접합체, 바이러스-유사 입자 (VLP) 조성물, 백신 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 언급
본 출원은 2018년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/683,787과 2018년 6월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/683,543 에 대해 우선권을 주장하는, 2019년 6월 9일에 출원된 미국 정규출원 번호 16/435,502 에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 전체 내용이 참조로서 통합된다.
기술분야
본 발명은 인유두종바이러스(Human Papillomavirus)에 의한 감염의 치료 및/또는 예방에 관한 면역원성 조성물, 접합체, 바이러스-유사 입자 (virus-like particle, VLP) 조성물, 백신 및 방법에 관한 것이다.
인유두종바이러스 (Human Papillomavirus, HPV)는 이중가닥 DNA 바이러스로, 편평상피의 기저세포를 감염 표적으로 한다. HPV의 원형 DNA 게놈은 두 가지 주요 종양 유전자인 E6 및 E7과, 두 가지 주요 구조 단백질 유전자인 L1 및 L2로 구성된다. 기존의 대부분의 백신은 이러한 성분들을 기반으로 개발되었다. HPV의 L1 단백질은 시험관 내에서 재조합적으로 발현되어 바이러스-유사 입자 (VLP)로 자가 조립된다. VLP는 HPV 유형-특이적인 형태적(conformational) 중화 에피토프를 가지고 있으며 VLP-기반 백신 제품의 개발에 사용된다. 일반적으로 VLP는 효모, 박테리아 또는 곤충 세포 발현 시스템에서 재조합적으로 발현된다.
현재 두 가지 HPV 백신인, 가다실 (Merck and Co. Inc.)과 서바릭스 (GSK)가 출시되었다. 가다실 백신의 조성 및 용량은 6, 11, 16, 18, 1, 33, 45, 52, 58의 총 9개의 혈청형을 함유하는 HPV VLP L1 단백질 및 알루미늄 면역보조제를 포함한다. VLP는 용량당 20-40 μg의 양으로 존재한다. 이 백신은 0, 2 및 6개월 일정에 따라 3회 투여요법으로 투여된다. 서바릭스 백신은 HPV VLP 16 및 18 L1 단백질과, 알루미늄 하이드록사이드 및 MPLA (3D-MPL)를 함유하는 면역보조제를 포함한다. VLP는 용량당 20 μg로 존재한다. 이 백신 역시 0, 2 및 6개월 일정에 따라 3회 투여요법으로 투여된다.
백신 비용과 접종 횟수는 개발도상국 인구를 면역화하는 데 있어 주요 장애물로 남아 있다. 따라서 전 세계적으로 저비용 및 저용량 백신이 절실히 필요하다.
본 발명은 현재의 전략 및 설계와 관련된 문제점 및 단점을 극복하고 새로운 면역원성 조성물, 면역원성 조성물의 제조 방법, 및 면역원성 조성물을 이용하여 감염을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예는 스페이서 암(arm) 및 운반(carrier) 단백질과 접합된, 인유두종바이러스 (HPV)의 L1 및/또는 L2 단백질로부터 수득되거나 유래된 바이러스-유사 입자 (VLP)를 포함하는 백신과 같은 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게 HPV는 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및/또는 58을 포함한다. 바람직하게 스페이서 암은 이종(hetero)-또는 동종(homo)-이관능성(bifunctional) 또는 다관능성(multifunctional) 스페이서 암을 포함하거나, 특히 NH2-PEG- NH2/NHS, NHS/NH2-PEG―COOH, Mal-PEG- NH2, Mal-PEG-NHS, CHO-PEG-CHO, SH-PEG-NH2, ADH, HZ-PEG-HZ, SMPH, SMCC, 4-암-PEG-NH2를 포함한다. 바람직하게 운반 단백질은 파상풍 톡소이드(tetanus toxoid), 디프테리아 톡소이드(diphtheria toxoid), CRM197, 파상풍 톡소이드 단편 (TTHc), 수막구균 (N. meningitidis) 단백질 PorB, RSV 바이러스 단백질, 백일해(B. Pertussis) 단백질, 백일해 톡소이드 (Pertussis toxoid, PT), 아데닐레이트 사이클라제 독소 (adenylate cyclase toxin, ACT), 69KDa 단백질, 인유두종바이러스 단백질 항원, 인유두종바이러스 VLP 형태, B형 간염 바이러스 코어 항원, B형 간염 바이러스 VLP 형태, HBsAg 유도체, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게 면역원성 조성물은 면역보조제(adjuvant)를 포함하고, 바람직하게 면역보조제는 알루미늄염, 칼슘 포스페이트, 모노포스포릴 지질 A (monophosphoryl lipid A, MPLA)의 리포좀, 사포닌 QS-21, TLR 리간드, 및/또는 강력한 TLR4/7/8/9 작용제(potent TLR4/7/8/9 agonist)를 포함한다. 바람직한 알루미늄염은 하나 이상의 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 및/또는 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다. 바람직하게 면역원성 조성물은 환자에게 투여시 기존 백신의 효능을 증가(boost)시킨다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 HPV L1 단백질 또는 HPV L2 단백질로부터 수득되거나 유래되고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 2가(bi-valent) L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 16 및/또는 18이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 6 및/또는 11이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 31 및/또는 33이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 45 및/또는 52이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 58이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 VLP가 L2 단백질에 접합된 L1 단백질을 포함하고, 운반 단백질이 CRM197 인, 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관련 구체예는 본 발명의 면역원성 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 포함한다. 바람직하게 면역원성 조성물은 안정하고, 기존 면역원성 조성물을 사용한 경우보다 더 낮은 투여량 또는 더 낮은 빈도로 감염에 대한 보호를 제공한다.
본 발명의 기타 구현예들 및 이점은 후술한 본 발명의 상세 설명에서 일부 설명되며, 적어도 이러한 설명으로부터 명확해지거나 또는 본 발명의 실시를 통해 학습할 수 있다.
도 1 CRM197의 활성화를 위한 이관능성 스페이서 암; Mal-말레이미드, NHS-숙신이미드, PEG-폴리에틸렌 글리콜 유도체, ADH-아디프산 디-하이드라지드, HZ-하이드라지드, 1k 및 3K- Mn 1000 및 3500.
도 2 VLP의 작용 메커니즘의 개략도.
도 3 스페이서 암과 운반 단백질 CRM197과 VLP의 접합 개략도.
도 4 VLP-CRM-VLP 접합체의 개략도로서, HPV VLP L1 16 유형은 반응식 2에 따른 제1 접합체이고, VLP L1 18 유형은 VLP L1-CRM197 접합체와 접합된다.
도 2 VLP의 작용 메커니즘의 개략도.
도 3 스페이서 암과 운반 단백질 CRM197과 VLP의 접합 개략도.
도 4 VLP-CRM-VLP 접합체의 개략도로서, HPV VLP L1 16 유형은 반응식 2에 따른 제1 접합체이고, VLP L1 18 유형은 VLP L1-CRM197 접합체와 접합된다.
놀랍게도, 기존 HPV 백신과 동등한 HPV 면역력을 제공하고 단 2회만 투여되고 및 용량 당 감소된 항원을 갖는 접합체가 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 그 결과 기존 백신보다 5배 저렴하고, 더 적은 용량으로 더 실용적이고 더 널리 사용가능한 백신을 가능하게 하는 백신이 개발되었다.
본 발명은, 바람직하게는, 접합체 백신에 사용되는, 운반 단백질, 바람직하게는 CRM197 및 CRM197 유사 단백질 및 스페이서 암을 사용하여 접합된, L1 HPV 클론으로부터 유래된 바이러스-유사 입자, 및 하나의 L2-HPV VLP, 및 약제학적으로 허용가능한 알루미늄 면역보조제 (또는 비-일루미늄 면역보조제) 및 적합한 완충제를 포함하는, 인간 자궁경부암에 대한 약제학적 접합체 백신 조성물에 관한 것이다. 상기 접합체 조합물은 이러한 혈청형의 감염이 만연한 영역에 대한 L1 및 L2 VLP의 조합을 포함한다.
본 발명은 스페이서 암 및 운반 단백질과 접합된, 인유두종바이러스 (HPV)의 L1 및/또는 L2 단백질로부터 수득되거나 유래된 바이러스-유사 입자 (VLP)를 포함하는 면역원성 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 HPV는 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및/또는 58을 포함한다. 바람직하게는 스페이서 암은 이종-또는 동종-이관능성 또는 다관능성 스페이서 암을 포함하거나, 특히 NH2-PEG- NH2/NHS, NHS/NH2-PEG―COOH, Mal-PEG- NH2, Mal-PEG-NHS, CHO-PEG-CHO, SH-PEG-NH2, ADH, HZ-PEG-HZ, SMPH, SMCC, 4-암-PEG-NH2를 포함한다. 바람직하게는 운반 단백질은 파상풍 톡소이드(tetanus toxoid), 디프테리아 톡소이드(diphtheria toxoid), CRM197, 파상풍 톡소이드 단편 (TTHc), 수막구균 (N. meningitidis) 단백질 PorB, RSV 바이러스 단백질, 백일해(B. Pertussis) 단백질, 백일해 톡소이드 (Pertussis toxoid, PT), 아데닐레이트 사이클라제 독소 (adenylate cyclase toxin, ACT), 69KDa 단백질, 인유두종바이러스 단백질 항원, 인유두종바이러스 VLP 형태, B형 간염 바이러스 코어 항원, B형 간염 바이러스 VLP 형태, HBsAg 유도체, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직하게 면역원성 조성물은 면역보조제(adjuvant)를 포함하고, 바람직하게 면역보조제는 알루미늄염, 칼슘 포스페이트, 모노포스포릴 지질 A (MPLA)의 리포좀, 사포닌 QS-21, TLR 리간드, 및/또는 강력한 TLR4/7/8/9 작용제를 포함한다. 바람직한 알루미늄염은 하나 이상의 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 및/또는 알루미늄 하이드록사이드를 포함한다. 바람직하게 면역원성 조성물은 환자에게 투여시 기존 백신의 효능을 증가(boost)시킨다.
본 발명은 VLP가 HPV L1 단백질 또는 HPV L2 단백질로부터 수득되거나 유래되고 운반 단백질이 CRM197 인 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물을 포함하고; 상기 VLP는 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV는 혈청형 16 및/또는 18이고, 운반 단백질은 CRM197이고; 상기 VLP는 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV는 혈청형 6 및/또는 11이고, 운반 단백질은 CRM197이고; VLP는 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV는 혈청형 31 및/또는 33이고, 운반 단백질은 CRM197이고; 상기 VLP는 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV는 혈청형 45 및/또는 52이고, 운반 단백질은 CRM197이고; 상기 VLP는 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV는 혈청형 58이고, 운반 단백질은 CRM197이고; 및 상기 VLP는 L2 단백질에 접합된 L1 단백질을 포함하고 운반 단백질은 CRM197이다.
본 발명은 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 하이드록사이드 또는 기타 적합한 TLR7/8/9 또는 TLR 4 면역보조제에 흡착된, 필요한 용량 (가다실(Merck) 또는 서바릭스(GSK)에서 사용되는 20-40 ㎍ 용량과 비교하여 개별 VLP의 8-10 ㎍/용량)을 감소시키는 적어도 9가, 10가 또는 그 이상의 VLP 접합체 백신에 대한 제형을 포함한다. VLP-단백질 접합체 제형의 예시:
VLP1-CRM197-VLP2 (4 및 9가 L1, L2을 포함한 10가);
HPV-VLP/CRM197 (1가 접합체); 및
VLP1-CRM197-VLP2 (4 및 9가 L1, L2을 포함한 10가).
접합체는, 예를 들어 HBSAg-VLP/CRM197과 같은, HBHBSAg와의 접합을 포함한다.
본 발명은 L1 VLP-기반의 9가 백신 후보 및 추가적인 L2-VLP-기반의 10가 백신에 관한 것이다. 2개의 L1 VLP의 4개 세트는 이관능성 스페이서 암과 운반 단백질 (예를 들어, 대장균의 CRM197) 및 L2 VLP와 접합된 하나의 L1-VLP를 사용하여 화학적으로 접합된다. L1 및 L2-기반 VLP 접합체는 일반적으로 다음과 같이 구조적으로 나타낼 수 있다:
L1-XX-VLP-스페이서 암-CRM197 L1- XX- VLP
L1-XX-VLP-스페이서 암-CRM197 L2-VLP
XX는 임의의 L1 VLP 일 수 있다.
예시는 다음을 포함한다:
L1 VLP16-스페이서 암-CRM197-L1 VLP18
L1 VLP6-스페이서 암-CRM197-L1 VLP11
L1 VLP31-스페이서 암-CRM197-L1 VLP33
L1 VLP45-스페이서 암-CRM197-L1 VLP52
L1 VLP58-스페이서 암-CRM197-L2 VLP
아래 실시예들은 본 발명의 구현예들을 예시하나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: 효모에서 재조합 HPV L1 및 L2 VLP의 발현 및 정제.
L1 단백질은 9개의 모든 혈청형을 형성하고 L2 단백질은 효모 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha)에서 발현된다. 발효주기: ~ 120 시간. H.P.프로모터를 사용하여 메탄올에 의해 발현을 유도하였다. L1 및 L2 단백질은 효모 세포벽 용해 효소 자이몰리아제(zymolyase)를 사용하여 추출한 다음 핵산 제거를 위해 벤조나제(Benzonase) 처리를 했다. 추출 단계는 TRIS 완충액, 20-50mM, pH 8.5-9.5에서 수행하였다. 청정화된 추출물 (농도 1 mg/ml, L1 단백질 150-200ug/ml 포함)을 양이온-교환 크로마토그래피에 적용한 다음 겔 여과 크로마토그래피를 수행했다. 이 단계에서 디-어셈블(di-asssemble)을 활용하고 VLP가 올바른 구성과 안정적인 분자로 조립되도록 하는 조립 단계를 사용했다. 이것은 TEM을 사용하여 확인되었으며, VLP는 적절한 완충액을 사용하여 안정화되었다. 마지막으로, VLPS를 한외 여과를 사용하여 농축하였다.
모든 혈청형 L1 VLP 및 L2 VLP 정제 수율은 세포 추출물의 7-15% 영역에 있으며, 정제된 VLP는 순도는 98-99 %이다. 도 2는 L1 및 L2 HPV 혈청형 VLP를 정제하는데 사용되는 실험 과정을 보여주는 공정 흐름도를 나타낸다. 모든 정제된 VLP는 아미노산 서열을 확인하였으며, 유리 티올과 라이신은 운반 단백질과의 화학적 접합을 위한 부위 가용성 및 안정성을 위해 사용하였다.
실시예 2. CRM197과 L1 및 L2 VLP의 화학적 접합 과정.
VLP의 화학적 접합은 화학적 가교 결합제의 사용에 의해 달성되며, 또한 사용되는 다양한 접합 전략, 예를 들어 하나는 항원에 있고 다른 하나는 VLP에 있는, 서로 다른 별개의 기능적 표적에 결합할 수 있는 동일하거나 두 개의 명백한 반응성기(일반적으로 아민 또는 설프하이드릴 잔기)를 갖는 페길화된 동종- 또는 이종-이관능성 접합 시약을 사용한다.
실시예 3. 이관능성 스페이서 암을 사용한 CRM197 활성화.
페길화된 및 비-동종 또는 이종-이관능성 스페이서 암을 사용하여 운반 단백질 CRM197 활성화하였다. CRM-197 (10mg/ml)을 활성화 완충액에 용해시킨 다음 PB 또는 MES 완충액, 80mM-200mM, pH 5.8-6.2의 존재하에 이관능성 스페이서 암 (도 1 참조)을 첨가했다. 관능화된 CRM197은 10-30KD TFF 카세트를 사용하여 정제하였다 (도 2).
실시예 4. 관능화된 CRM197의 L1 VLP 로의 접합 과정.
접합의 기본적인 방법 단계들은 다음과 같다:
1. L1 또는 L2--VLP와 운반 단백질 CRM197 간의 화학적 접합 (도 3).
2. CRM197과의 접합 후 HPV VLP 온전성(integrity) 평가.
3. HPV L1 및 L2 VLP 및 화학적으로 접합된 2가 단분자 또는 2가 VLPS의 분석적 특성.
4. VLP-단백질 접합체의 제형.
5. 가다실-9와의 면역원성 비교.
6. VLP 접합체의 안정성 연구.
형성된 접합체의 실시예는 다음을 포함한다:
I. 관능화된 CRM197에 L1 16 HPV-VLP의 접합 과정.
II. L1 HPV 16 VLP-CRM의 L1-HPV 18 VLP 로의 접합 과정 (도 4).
III. L1 58 HPV-VLP-CRM197-L2 HPV VLP의 접합 과정.
본 발명의 다른 구현예들과 용도는 본원에 개시된 본 발명의 설명 및 실시를 고려하여 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 모든 간행물, 미국 및 외국 특허 및 특허 출원을 비롯하여 본원에 인용된 모든 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 구체적으로 본원에 포함된다. 본원의 설명 및 실시예는 후술한 청구항에 의해 정해지는 본 발명의 진정한 범위 및 사상내에서만 예시적인 것으로 간주되는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는"은 용어 "이루어지는" 및 "필수적으로 이루어지는"을 포괄한다.
Claims (20)
- 스페이서 암(arm) 및 운반 단백질과 접합된, 인유두종바이러스 (HPV)의 L1 및/또는 L2 단백질로부터 수득되거나 유래된 바이러스-유사 입자 (VLP)를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, HPV가 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및/또는 58을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 스페이서 암이 이종-또는 동종-이관능성 또는 다관능성 스페이서 암을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 스페이서 암이 NH2-PEG- NH2/NHS, NHS/NH2-PEG―COOH, Mal-PEG- NH2, Mal-PEG-NHS, CHO-PEG-CHO, SH-PEG-NH2, ADH, HZ-PEG-HZ, SMPH, SMCC, 4-암-PEG-NH2를 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 운반 단백질이 파상풍 톡소이드(tetanus toxoid), 디프테리아 톡소이드(diphtheria toxoid), CRM197, 파상풍 톡소이드 단편 (TTHc), 수막구균 (N. meningitidis) 단백질 PorB, RSV 바이러스 단백질, 백일해(B. Pertussis) 단백질, 백일해 톡소이드 (PT), 아데닐레이트 사이클라제 독소 (ACT), 69KDa 단백질, 인유두종바이러스 단백질 항원, 인유두종바이러스 VLP 형태, B형 간염 바이러스 코어 항원, B형 간염 바이러스 VLP 형태, HBsAg 유도체, 및/또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 면역보조제(adjuvant)를 추가로 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제6항에 있어서, 면역보조제가 알루미늄염, 칼슘 포스페이트, 모노포스포릴 지질 A (MPLA)의 리포좀, 사포닌 QS-21, TLR 리간드, 및/또는 강력한 TLR4/7/8/9 작용제를 포함하는 것인, 면역원성 조성물.
- 제7항에 있어서, 알루미늄염이 알루미늄 포스페이트, 알루미늄 설페이트 및/또는 알루미늄 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 HPV L1 단백질 또는 HPV L2 단백질로부터 수득되거나 유래되고, 운반 단백질이 CRM197 인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 16 및/또는 18이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 6 및/또는 11이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 31 및/또는 33이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 45 및/또는 52이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 2가 L1 VLP 접합체이고, HPV가 혈청형 58이고, 운반 단백질이 CRM197 인, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, VLP가 L2 단백질에 접합된 L1 단백질을 포함하고, 운반 단백질이 CRM197 인 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 환자에게 투여시 기존 백신의 효능을 증가(boost)시키는, 면역원성 조성물.
- 스페이서 암(arm) 및 운반 단백질과 접합된, 인유두종바이러스 (HPV)의 L1 단백질로부터 수득되거나 유래된 바이러스-유사 입자 (VLP)를 포함하는 면역원성 조성물로서,
HPV가 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및/또는 58을 포함하고;
스페이서 암이 이종-이관능성 스페이서 암을 포함하고; 및
운반 단백질이 파상풍 톡소이드 또는 디프테리아 톡소이드를 포함하는, 면역원성 조성물. - 제17항에 있어서, 면역보조제(adjuvant)를 추가로 포함하는, 면역원성 조성물.
- 스페이서 암(arm) 및 운반 단백질과 접합된, 인유두종바이러스 (HPV)의 L2 단백질로부터 수득되거나 유래된 바이러스-유사 입자 (VLP)를 포함하는 면역원성 조성물로서,
HPV가 혈청형 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 및/또는 58을 포함하고;
스페이서 암이 이종-이관능성 스페이서 암을 포함하고; 및
운반 단백질이 파상풍 톡소이드 또는 디프테리아 톡소이드를 포함하는, 면역원성 조성물. - 제19항에 있어서, 면역보조제(adjuvant)를 추가로 포함하는, 면역원성 조성물.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862683543P | 2018-06-11 | 2018-06-11 | |
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