JP2024026126A - ウイルス様粒子コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

【課題】新しい免疫原性組成物、免疫原性組成物を製造する方法、並びに免疫原性組成物による感染症の治療及び予防の方法を提供する。【解決手段】スペーサーアーム及び担体タンパク質とコンジュゲーションされ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＬ１及び／若しくはＬ２タンパク質から得られたか、又は、それらに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む免疫原性組成物を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、免疫原性組成物、コンジュゲート、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）組成物、ワクチン、及びヒトパピローマウイルスによる感染の治療及び／又は予防に向けた方法に関する。
＜関連出願の参照＞
本出願は、２０１９年６月９日に出願された米国非仮出願第１６／４３５，５０２号の優先権を主張しており、これは、２０１８年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／６８３，７８７号、及び２０１８年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／６８３，５４３号の優先権を主張するものであり、それぞれの全体が参照により組み込まれる。
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、二本鎖ＤＮＡウイルスであり、扁平上皮の基底細胞を感染の標的とする。ＨＰＶの環状ＤＮＡゲノムは、２つの主要な癌遺伝子であるＥ６及びＥ７、並びに、２つの主要な構造タンパク質遺伝子であるＬ１及びＬ２で構成されている。従来のワクチンのほとんどは、これらの成分に基づいて開発されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏで組換え的に発現したＨＰＶのＬ１タンパク質は、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に自己集合する。ＶＬＰは、ＨＰＶタイプ固有のコンフォメーション中和エピトープを持ち、ＶＬＰベースのワクチン製品の開発に使用される。通常、ＶＬＰは酵母、細菌、又は昆虫の細胞発現システムで組換え的に発現される。
現在、Ｇａｒｄａｓｉｌ（Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ． Ｉｎｃ．）とＣｅｒｖａｒｉｘ（ＧＳＫ）の２つのＨＰＶワクチンが市販されている。ガーダシルワクチンの組成と用量は、６、１１、１６、１８、１、３３、４５、５２、５８、合計９つの血清型及びアルミニウムアジュバントを含むＨＰＶ ＶＬＰＬ１タンパク質を含む。ＶＬＰは、１回の投与あたり２０～４０μｇの量で存在する。ワクチンは、０、２、及び６か月のスケジュールに従って３回投与レジメンとして投与される。サーバーリックスワクチンは、ＨＰＶ ＶＬＰ１６及び１８Ｌ１タンパク質を含み、水酸化アルミニウム及びＭＰＬＡ（３Ｄ－ＭＰＬ）を含むアジュバントである。ＶＬＰは、１回の投与あたり２０μｇで存在する。このワクチンは、０、２、及び６か月のスケジュールに従って、３回投与レジメンとしても投与される。
ワクチンの費用と投与回数は、発展途上国の人口を免疫する上での主な障害のままとなっている。したがって、より低コストでより低用量のワクチンが世界中で大いに必要とされている。
本発明は、現在の方式及び設計に関連する問題及び欠点を克服し、新しい免疫原性組成物、免疫原性組成物を製造する方法、並びに、免疫原性組成物による感染症の治療及び予防の方法を提供する。
本発明の一実施形態は、スペーサーアーム及び担体タンパク質とコンジュゲーションされ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＬ１及び／若しくはＬ２タンパク質から得られるか、又は、それらに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む、ワクチンなどの免疫原性組成物に関する。好ましくは、ＨＰＶは、血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び／又は５８を含む。好ましくは、スペーサーアームは、ヘテロ官能性、ホモ二官能性、又は多官能性スペーサーアーム、若しくは、特にＮＨ２－ＰＥＧ－ＮＨ２／ＮＨＳ、ＮＨＳ／ＮＨ２－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨ２、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＣＨＯ－ＰＥＧ－ＣＨＯ、ＳＨ－ＰＥＧ－ＮＨ２、ＡＤＨ、ＨＺ－ＰＥＧ－ＨＺ、ＳＭＰＨ、ＳＭＣＣ、４－Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨ２を含む。好ましくは、担体タンパク質は破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド断片（ＴＴＨｃ）、髄膜炎菌タンパク質ＰｏｒＢ、ＲＳＶウイルスタンパク質、Ｂ．百日咳菌タンパク質、百日咳トキソイド（ＰＴ）、アデニル酸シクラーゼ毒素（ＡＣＴ）、６９ＫＤａタンパク質、ヒトパピローマウイルスタンパク質抗原、ヒトパピローマウイルスＶＬＰフォーム、Ｂ型肝炎ウイルスコア抗原、Ｂ型肝炎ウイルスＶＬＰフォーム、ＨＢｓＡｇの誘導体、及び／又はそれらの組み合わせを含む。好ましくは、免疫原性組成物は、アジュバントを含み、好ましくは、アジュバントは、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）のリポソーム、サポニンＱＳ－２１、ＴＬＲリガンド、及び／又は強力なＴＬＲ４／７／８／９アゴニストを含む。好ましいアルミニウム塩には、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、及び／又は水酸化アルミニウムのうちの１つ又は複数が含まれる。好ましくは、免疫原性組成物は、患者に投与されると従来のワクチンの効力を高める。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰがＨＰＶ Ｌ１タンパク質若しくはＨＰＶ Ｌ２タンパク質から得られるか、又は、それらに由来し、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶが血清型１６及び／又は１８であり、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶが血清型６及び／又は１１であり、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶが血清型３１及び／又は３３であり、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶが血清型４５及び／又は５２であり、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶが血清型５８であり、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、ＶＬＰがＬ２タンパク質にコンジュゲーションされたＬ１タンパク質を含み、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、本明細書に記載の免疫原性組成物を含む。
本発明の別の関連する実施形態は、本開示の免疫原性組成物を製造及び使用するプロセスを含む。
好ましくは、免疫原性組成物であり、安定しており、従来の免疫原性組成物を使用して利用できるよりも低用量又はより少ない頻度で感染症に対する保護を提供する。
本発明の他の実施形態及び利点は、以下の説明に部分的に記載されており、部分的には、この説明から明らかであるか、又は本発明の実施から知ることができる。
ＣＲＭ１９７の活性化のための二官能性スペーサーアーム；Ｍａｌ－マレイミド、ＮＨＳ－スクシンイミド（ＮＨＳ－Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）、ＰＥＧ－ポリエチレングリコール誘導体、ＡＤＨ－アジピン酸ジヒドラジド、ＨＺ－ヒドラジド、１ｋ及び３Ｋ－Ｍｎ１０００及び３５００。 ＶＬＰの作用機序の概略図。 スペーサーアームを備えた担体タンパク質ＣＲＭ１９７とＶＬＰのコンジュゲーションの概略図。 ＨＰＶ ＶＬＰ Ｌ１１６タイプが、スキーム２による最初のコンジュゲートであり、続いて、ＶＬＰ Ｌ１１８タイプがＶＬＰ Ｌ１－ＣＲＭ１９７コンジュゲートとコンジュゲーションされている、ＶＬＰ－ＣＲＭ－ＶＬＰコンジュゲートの概略図。
驚くべきことに、従来のＨＰＶワクチンと同等のＨＰＶ免疫のコンジュゲートが、わずか２回分の用量で、投与量あたりの抗原を減少させて作成できることが発見された。その結果、従来のワクチンの５分の１の価格となり、必要なワクチンの投与量が少なくすみ、ワクチンがより実用的で広く利用できるようになる。
本開示は、好ましくは、Ｌ１ ＨＰＶクローンに由来し、スペーサーアームを使用して担体タンパク質、好ましくはＣＲＭ１９７及びＣＲＭ１９７様タンパク質とコンジュゲーションされ、コンジュゲートワクチン及び１つのＬ２－ＨＰＶ ＶＬＰ、並びに、製薬上許容されるアルミニウムアジュバント（又は非アルミニウムアジュバント）並びに、適切なバッファー中で使用される、ウイルス様粒子を含む、ヒト子宮頸癌のための医薬コンジュゲートワクチン組成物に関する。コンジュゲートの組み合わせは、これらの血清型の一般的な感染症が存在する領域のＬ１及びＬ２ＶＬＰの組み合わせを含む。
本開示は、スペーサーアーム及び担体タンパク質とコンジュゲーションされ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＬ１及び／若しくはＬ２タンパク質から得られたか、又は、それらに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む免疫原性組成物に関する。好ましくは、ＨＰＶは、血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び／又は５８を含む。好ましくは、スペーサーアームは、ヘテロ官能性、ホモ二官能性、又は多官能性スペーサーアーム、若しくは、特にＮＨ２－ＰＥＧ－ＮＨ２／ＮＨＳ、ＮＨＳ／ＮＨ２－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨ２、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＣＨＯ－ＰＥＧ－ＣＨＯ、ＳＨ－ＰＥＧ－ＮＨ２、ＡＤＨ、ＨＺ－ＰＥＧ－ＨＺ、ＳＭＰＨ、ＳＭＣＣ、４－Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨ２を含む。好ましくは、担体タンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド断片（ＴＴＨｃ）、髄膜炎菌タンパク質ＰｏｒＢ、ＲＳＶウイルスタンパク質、Ｂ．百日咳菌タンパク質、百日咳トキソイド（ＰＴ）、アデニル酸シクラーゼ毒素（ＡＣＴ）、６９ＫＤａタンパク質、ヒトパピローマウイルスタンパク質抗原、ヒトパピローマウイルスＶＬＰフォーム、Ｂ型肝炎ウイルスコア抗原、Ｂ型肝炎ウイルスＶＬＰフォーム、ＨＢｓＡｇの誘導体、及び／又はそれらの組み合わせを含む。好ましくは、免疫原性組成物は、アジュバントを含み、好ましくは、アジュバントは、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）のリポソーム、サポニンＱＳ－２１、ＴＬＲリガンド、及び／又は強力なＴＬＲ４／７／８／９アゴニストを含む。好ましいアルミニウム塩には、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、及び／又は水酸化アルミニウムのうちの１つ又は複数が含まれる。好ましくは、免疫原性組成物は、患者に投与された場合、従来のワクチンの効力を高める。
本開示は、本明細書に記載されるように、ＶＬＰがＨＰＶ Ｌ１タンパク質若しくはＨＰＶＬ２タンパク質から得られたか、又は、それらに由来し、かつ、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である；ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶは血清型１６及び／又は１８であり、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である；ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶは血清型６及び／又は１１であり、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である；ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶは血清型３１及び／又は３３であり、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である；ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶは血清型４５及び／又は５２であり、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である；ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、ＨＰＶは血清型５８であり、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である；かつ、ＶＬＰが、Ｌ２タンパク質にコンジュゲーションされたＬ１タンパク質を含み、担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、免疫原性組成物を含む。
本開示は、リン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウム、若しくは、他の適切なＴＬＲ７／８／９又はＴＬＲ４アジュバントに吸着される必要な用量（Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｍｅｒｃｋ又はＣｅｒｖｅｒｉｘ、ＧＳＫで使用される２０～４０μｇの用量と比較した個々のＶＬＰの８～１０μｇ／用量）を低減する、少なくとも９、１０、又はそれ以上の価数のＶＬＰコンジュゲートワクチンの配合を含む。
＜ＶＬＰ－タンパク質コンジュゲート配合の例＞
ＶＬＰ１－ＣＲＭ１９７－ＶＬＰ２（４及び９価のＬ１、１０価のＬ２）；
ＨＰＶ－ＶＬＰ／ＣＲＭ１９７（一価コンジュゲート）；及び
ＶＬＰ１－ＣＲＭ１９７－ＶＬＰ２（４及び９価のＬ１、１０価のＬ２）。
コンジュゲートには、例えば、ＨＢＳＡｇ－ＶＬＰ／ＣＲＭ１９７のようなＨＢＨＢＳＡｇとのコンジュゲーションが含まれる。
本開示は、Ｌ１ ＶＬＰベースの９価ワクチン候補、並びにＬ２－ＶＬＰベースの１０価ワクチンの追加を対象としている。２つのＬ１ ＶＬＰの４つのセットは、担体タンパク質（Ｅ．ｃｏｌｉのＣＲＭ１９７など）と二官能性スペーサーアームを使用して化学的にコンジュゲーションされ、１つのＬ１－ＶＬＰはＬ２ ＶＬＰとコンジュゲーションされる。Ｌ１及びＬ２ベースのＶＬＰコンジュゲートは、一般的には構造的に次のように表すことができる。
Ｌ１－ＸＸ－ＶＬＰ－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７Ｌ１－ＸＸ－ＶＬＰ
Ｌ１－ＸＸ－ＶＬＰ－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７Ｌ２－ＶＬＰ
ＸＸは任意のＬ１ ＶＬＰにすることができる
含まれている例は、
Ｌ１ＶＬＰ１６－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７－Ｌ１ＶＬＰ１８
Ｌ１ＶＬＰ６－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７－Ｌ１ＶＬＰ１１
Ｌ１ＶＬＰ３１－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７－Ｌ１ＶＬＰ３３
Ｌ１ＶＬＰ４５－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７－Ｌ１ＶＬＰ５２
Ｌ１ＶＬＰ５８－スペーサーアーム－ＣＲＭ１９７－Ｌ２ＶＬＰ
以下の実施例は、本発明の実施形態を例示するが、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。
実施例１：酵母における組換えＨＰＶ Ｌ１及びＬ２Ｖ ＬＰの発現及び精製。
Ｌ１タンパク質は９つの血清型全てを形成し、Ｌ２タンパク質は酵母Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａにおいて発現する。発酵サイクル：～１２０時間。Ｈ．Ｐ．プロモーターを使用してメタノールによって誘導される発現。Ｌ１及びＬ２タンパク質は、酵母細胞壁溶解酵素Ｚｙｍｏｌａｓｅを使用して抽出され、続いて核酸除去のためにベンゾナーゼ処理が行われた。抽出ステップは、ＴＲＩＳバッファー、２０～５０ｍＭ、ｐＨ８．５～９．５で実施した。清澄化抽出物（濃度１ｍｇ／ｍｌ、Ｌ１タンパク質１５０－２００ｕｇ／ｍｌ）は、陽イオン交換クロマトグラフィー、続いてゲル濾過クロマトグラフィーに適用した。このステップでは、ダイ－アセンブル（ｄｉ－ａｓｓｓｅｍｂｌｅ）が利用され、組立ステップにより、ＶＬＰが正しい構成と安定した分子で組み立てられた。これはＴＥＭを使用して確認される。ＶＬＰは適切なバッファーを使用して安定化された。最後に、ＶＬＰＳは限外ろ過を使用して濃縮される。
全ての血清型Ｌ１ ＶＬＰ及びＬ２ ＶＬＰ精製収率は、細胞抽出物の７～１５％の領域にあり、精製されたＶＬＰは９８～９９％の均一な純度である。図２は、Ｌ１及びＬ２ＨＰＶ血清型ＶＬＰを精製するために使用される実験手順を示すプロセスフローチャートを表しており、精製された全てのＶＬＰのアミノ酸配列がチェックされ、遊離チオール及びリジンが、担体タンパク質との化学的コンジュゲーションの安定性及び部位の利用可能性を目的として使用される。
実施例２．ＣＲＭ１９７によるＬ１及びＬ２ ＶＬＰの化学的コンジュゲーション手順。
ＶＬＰの化学的コンジュゲーションは、化学的架橋剤の使用、さらには、使用される様々なコンジュゲーションの方式、例えば、１つは抗原上に、もう１つはＶＬＰ（通常、アミン又はスルフヒドリル残基）上にある、異なる別個の機能的標的に結合できる、同じか又は２つの明らかな反応性基を有するＰＥＧ化されたホモ又はヘテロ二官能性コンジュゲーション試薬を使用することによって達成される。
実施例３．二官能性スペーサーアームを使用したＣＲＭ１９７の活性化。
ＰＥＧ化された非ホモ又はヘテロ二官能性スペーサーアームを使用した、担体タンパク質ＣＲＭ１９７の活性化。ＣＲＭ－１９７（１０ｍｇ／ｍｌ）を活性化バッファーに溶解させ、続いて、ＰＢ又はＭＥＳバッファー、８０ｍＭ～２００ｍＭ、ｐＨ５．８～６．２の存在下で二官能性スペーサーアーム（図１を参照）を追加する。官能化されたＣＲＭ１９７は、１０－３０ＫＤ ＴＦＦカセットを使用して精製された（図２）。
実施例４．官能化されたＣＲＭ１９７のＬ１ ＶＬＰへのコンジュゲーションプロセス。
コンジュゲーションの基本的な方法のステップは以下のとおりである。
１．Ｌ１又はＬ２－－ＶＬＰと担体タンパク質ＣＲＭ１９７の間の化学的コンジュゲーション（図３）。
２．ＣＲＭ１９７とのコンジュゲーション後のＨＰＶ ＶＬＰの完全性の評価。
３．ＨＰＶ Ｌ１及びＬ２ ＶＬＰ、並びに、化学的にコンジュゲーションされた２価の単分子又は２価のＶＬＰＳの分析特性。
４．ＶＬＰ－タンパク質コンジュゲートの配合。
５．免疫原性とＧａｒｄａｓｉｌ－９の比較。
６．ＶＬＰコンジュゲートの安定性試験。
形成されるコンジュゲートの例は次のとおりである。
Ｉ．Ｌ１１６ ＨＰＶ－ＶＬＰの官能化ＣＲＭ１９７へのコンジュゲーションプロセス。
ＩＩ．Ｌ１ ＨＰＶ １６ＶＬＰ－ＣＲＭからＬ１－ＨＰＶ １８ ＶＬＰへのコンジュゲーションプロセス（図４）。
ＩＩＩ．Ｌ１ ５８ ＨＰＶ－ＶＬＰ－ＣＲＭ１９７－Ｌ２ ＨＰＶ ＶＬＰのコンジュゲーションプロセス。
本発明の他の実施形態及び使用は、本明細書に開示される本発明の仕様及び実施を考慮することから当業者には明らかであろう。全ての刊行物、米国及び外国の特許並びに特許出願を含む、本明細書で引用される全ての参考文献は、具体的かつ完全に参照により組み込まれる。明細書及び実施例は、以下の特許請求の範囲によって示される本発明の真の範囲及び精神を用いてのみ例示と見なされることが意図されている。さらに、「からなる」という用語には、「からなる」及び「本質的にからなる」という用語が含まれる。

Claims (20)

  1. スペーサーアーム及び担体タンパク質とコンジュゲーションされ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＬ１及び／若しくはＬ２タンパク質から得られたか、又は、それらに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む免疫原性組成物。
  2. 前記ＨＰＶが血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び／又は５８を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. 前記スペーサーアームが、ヘテロ官能性、ホモ二官能性、又は多官能性スペーサーアームを含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  4. 前記スペーサーアームが、ＮＨ２－ＰＥＧ－ＮＨ２／ＮＨＳ、ＮＨＳ／ＮＨ２－ＰＥＧ－ＣＯＯＨ、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨ２、Ｍａｌ－ＰＥＧ－ＮＨＳ、ＣＨＯ－ＰＥＧ－ＣＨＯ、ＳＨ－ＰＥＧ－ＮＨ２、ＡＤＨ、ＨＺ－ＰＥＧ－ＨＺ、ＳＭＰＨ、ＳＭＣＣ、４－Ａｒｍ－ＰＥＧ－ＮＨ２を含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  5. 前記担体タンパク質が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド断片（ＴＴＨｃ）、髄膜炎菌タンパク質ＰｏｒＢ、ＲＳＶウイルスタンパク質、Ｂ．百日咳菌タンパク質、百日咳トキソイド（ＰＴ）、アデニル酸シクラーゼ毒素（ＡＣＴ）、６９ＫＤａタンパク質、ヒトパピローマウイルスタンパク質抗原、ヒトパピローマウイルスＶＬＰフォーム、Ｂ型肝炎ウイルスコア抗原、Ｂ型肝炎ウイルスＶＬＰフォーム、ＨＢｓＡｇの誘導体、及び／又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  6. アジュバントをさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  7. 前記アジュバントが、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ）のリポソーム、サポニンＱＳ－２１、ＴＬＲリガンド、及び／又は強力なＴＬＲ４／７／８／９アゴニストを含む、請求項６に記載の免疫原性組成物。
  8. 前記アルミニウム塩が、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム及び／又は水酸化アルミニウムからなる群から選択される、請求項７に記載の免疫原性組成物。
  9. 前記ＶＬＰがＨＰＶ Ｌ１タンパク質若しくはＨＰＶ Ｌ２タンパク質から得られたか、又は、それらに由来し、かつ、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  10. 前記ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、前記ＨＰＶが血清型１６及び／又は１８であり、かつ、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  11. 前記ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、前記ＨＰＶが血清型６及び／又は１１であり、かつ、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  12. 前記ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、前記ＨＰＶが血清型３１及び／又は３３であり、かつ、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  13. 前記ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、前記ＨＰＶが血清型４５及び／又は５２であり、かつ、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  14. 前記ＶＬＰが２価のＬ１ ＶＬＰコンジュゲートであり、前記ＨＰＶが血清型５８であり、かつ、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  15. 前記ＶＬＰがＬ２タンパク質にコンジュゲートされたＬ１タンパク質を含み、前記担体タンパク質がＣＲＭ１９７である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  16. 患者への投与が従来のワクチンの効力を高める、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  17. スペーサーアーム及び担体タンパク質とコンジュゲーションされ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＬ１タンパク質から得られたか、又はそれに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む免疫原性組成物であって、ここで、
    該ＨＰＶは血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び／又は５８を含み、
    該スペーサーアームは、ヘテロ二官能性スペーサーアームを含み、
    該担体タンパク質は、破傷風トキソイド又はジフテリアトキソイドを含む、
    免疫原性組成物。
  18. アジュバントをさらに含む、請求項１７に記載の免疫原性組成物。
  19. スペーサーアーム及び担体タンパク質とコンジュゲーションされ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）のＬ２タンパク質から得られたか、又はそれに由来するウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含む免疫原性組成物であって、ここで、
    該ＨＰＶは血清型６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２、及び／又は５８を含み、
    該スペーサーアームは、ヘテロ二官能性スペーサーアームを含み、
    該担体タンパク質は、破傷風トキソイド又はジフテリアトキソイドを含む、
    免疫原性組成物。
  20. アジュバントをさらに含む、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
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