KR20210014146A - 화합물, 조성물 및 의약물 제조에서의 사용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식 I의 구조를 갖는 의약용 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서, R1은 수소, 불소 및 염소로부터 선택되고, R2와 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3은 고리를 형성하고, 상기 고리는 시클로 알킬, 치환된 시클로 알킬, 방향족 헤테로 시클릭 또는 비 방향족 헤테로 시클릭이며, R4는 수소, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 선택되며, R5는 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬로부터 선택된다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 조성물은 전립선 암 치료에서 상당한 활성을 나타낸다.
Description
본 발명은 안드로겐 수용체의 새로운 길항제 화합물에 관한 것이며, 전립선 암과 같은 안드로겐 수용체와 관련된 질환의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이며, 이러한 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR)는 리간드 의존성의 전사 조절 단백질로서, 핵 수용체 수퍼 패밀리에 속한다. 안드로겐 수용체는, 예를 들어 테스토스테론 또는 더욱 효과적인 다이 하이드로 테스토스테론 (DTH)과 같은 안드로겐과 결합하기에, 구조적 변화를 일으키고, 안드로겐 수용체를 활성화한다. 활성화된 안드로겐 수용체는 이량체 형태로 표적 세포핵 중 특정된 DNA 서열-안드로겐 반응 요소 (ARE)와 결합하고, 표적 유전자의 발현을 조절하며, 세포의 증식, 생존과 분화에 대해 상응한 생물학적 효과를 생성한다. 안드로겐 수용체는 전립선 암과 같은 많은 남성 호르몬 관련 질병에서 중요한 역할을 한다. 전립선 암은 안드로겐에 비교적 높은 민감성을 가지며, 전립선 암 세포는 안드로겐 수용체 고 발현의 특징을 가진다.
전립선 암은 남성 생식 기관에서 가장 흔한 악성 종양으로서, 많은 나이가 많은 남성은 최종적으로 모두 현미한 증상의 전립성 암이 나타난다. 다른 악성 종양에 비해, 전립선 암의 성장은 매우 느리며, 전립선 암 환자의 90%는 명백한 임상 증상 없이 수십 년 동안 잠복 상태에 있다. 다른 많은 암과 마찬가지로, 초기에 치료하지 않으면 계속해서 발전하여, 결국 혈액이나 림프를 통해 다른 조직으로 전이된다.
현재, 안드로겐 수용체 길항제 (AR Antagonist)는 전립선 암을 치료하는 주요 화학 의약물로서, 이미 승인되어 임상적으로 사용되고 있는 안드로겐 수용체 길항제 (AR Antagonist) （예를 들어 비칼루타마이드, 엔잘루타미드, 아팔루타마이드 (apalutamide)）는, 임상 치료 응용에서 전립선 암의 발전을 완화시킬 수 있으며, 그 역할은 테스토스테론 또는 다이 하이드로 테스토스테론 (DHT)과 안드로겐 수용체의 결합을 직접 방지하는 것이기에, 안드로겐의 생리적 작용을 차단할 수 있다. 하지만, 상술한 여러 개의 의약물은 전립선 암을 직적 사멸하는 능력이 현저하지 않는 바, 세포 생물학적 실험에 있어서, IC50은 10uM 이상이다.
따라서, 본 분야에서는 호르몬 불응성 전립선 암을 극복하고 호르몬 민감성 전립선 암의 발전을 완화시키기 위해, 고 발현 안드로겐 수용체의 전립선 암 세포에 대해 선택성 사멸 능력이 있는 화합물을 계속해서 찾을 필요가 있다.
본 발명에 따르면, 핵 호르몬 수용체 특히 안드로겐 수용체의 기능을 조절하는 화합물이 제안된다. 이러한 화합물은 전립선 암 세포와 종양의 사멸을 초래할 수 있다.
본 발명의 화합물은 식 I의 구조를 가지는 바,
여기서, R1은 수소, 불소 및 염소로부터 선택되고, R2와 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3은 고리를 형성하고, 상기 고리는 시클로 알킬, 치환된 시클로 알킬, 방향족 헤테로 시클릭 또는 비 방향족 헤테로 시클릭이며, R4는 수소, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 선택되며, R5는 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬로부터 선택된다.
일 구체적인 실시 형태에 있어서, R1은 수소 또는 불소이다.
일 구체적인 실시 형태에 있어서, R2와 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 함께 하나의 C3-C6 시클로 알킬을 형성한다.
일 구체적인 실시 형태에 있어서, R4는 시아노이다.
일 구체적인 실시 형태에 있어서, R5는 트리 할로겐 메틸이고, 트리 플루오로 메틸인 것이 바람직하다.
본 발명의 합성 실시예에 있어서, 하기 화합물을 합성한다.
4-(3-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐）-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드
4-(3-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드
4-(3-(3-클로로-4-시아노 페닐)-5, 5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드
4-(7-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4] 옥탄-5-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드
4-(7-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일）-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드
실시 방안에 있어서, 의약 조성물은 치료적 유효량의 식 I의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 포함한다.
의약 조성물은 디메틸 설폭사이드, 카르멜 로스, 폴리 소르베이트와 물의 용액을 포함할 수 있다. 의약 조성물은 디메틸 설폭사이드, 카르멜 로스, 폴리 소르베이트와 물을 포함할 수 있다.
방법의 실시 방안은, 호르몬 민감성 전립선 암 또는 호르몬 불응성 전립선 암과 같은 과증식성 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 포함하며, 이는 필요에 따라 식 I에 따른 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 투여하여, 과증식성 증상을 예방 또는 치료하는 것을 포함할 수 있다. 화합물은 컴팩트 주사, 조직내 주사, 복강 내, 경구로 투여될 수 있다.
실시 방안에 있어서, 식 I의 화합물과 안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR)는 강한 친화성을 갖기에, AR 경로의 하류 단백질의 발현을 억제할 수 있다. 식 I의 화합물은 현저한 히스톤 디아세틸라제 억제 활성을 가진다. 안드로겐 수용체 고 발현의 종양 세포 증식에 대해 현저한 억제 작용이 있다.
도 1은 의약물과 AR-LBD가 결합된 IC50 결과 도면이다.
도 2는 의약물의 루시퍼라제 리포터 유전자 실험 결과의 그래프이다.
도 3은 VCaP 중 AR 활성화된 하류 단백질에 대한 의약물의 발현 결과를 나타낸다.
도 4는 tubulin 단백질 아세틸화에 대한 의약물의 영향을 나타낸다.
도 5는 히스톤H3 아세틸화에 대한 의약물의 영향을 나타낸다.
도 6은 VCaP 세포에 대한 의약물의 증식 억제 작용을 나타낸다.
도 7은 4일 처리 후 Zeta55가 세 종류 세포의 증식 억제에 대한 선택성을 나타낸다.
도 2는 의약물의 루시퍼라제 리포터 유전자 실험 결과의 그래프이다.
도 3은 VCaP 중 AR 활성화된 하류 단백질에 대한 의약물의 발현 결과를 나타낸다.
도 4는 tubulin 단백질 아세틸화에 대한 의약물의 영향을 나타낸다.
도 5는 히스톤H3 아세틸화에 대한 의약물의 영향을 나타낸다.
도 6은 VCaP 세포에 대한 의약물의 증식 억제 작용을 나타낸다.
도 7은 4일 처리 후 Zeta55가 세 종류 세포의 증식 억제에 대한 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 식 I의 구조를 가지는 바,
여기서, R1은 수소, 불소 및 염소로부터 선택되고, R2와 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3은 고리를 형성하고, 상기 고리는 시클로 알킬, 치환된 시클로 알킬, 방향족 헤테로 시클릭 또는 비 방향족 헤테로 시클릭이며, R4는 수소, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 선택되며, R5는 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 분지쇄 또는 직쇄의 탄화수소 사슬을 나타내는 바, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, 2-메틸 펜틸, 펜틸 등과 같은, 약 1 내지 약 5 개의 탄소를 갖는 것이 바람직하다. “치환된 알킬"은, 전술한 알킬이, 히드록실, 브롬, 불소, 염소, 요오드, 설프히드릴 또는 티오, 시아노, 알킬 티오, 헤테로 시클릭, 아릴, 헤테로 아릴, 카르복실, 알콕시 카르보닐 (carbalkoyl), 알킬, 알케닐, 니트로, 아미노, 알콕시, 아미도 등과 같은 하나 또는 여러 개의 작용기에 치환되어, 트리 플루오로 메틸, 3-히드록실 헥실, 2-카르복시 프로필, 2-플루오로 에틸, 카르복시 메틸, 시아노 부틸 등과 같은 알킬을 형성하는 것을 가리킨다.
특별한 설명이 없는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "시클로 알킬"은 1 내지 2 개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (하나 또는 여러 개의 이중 결합을 함유) 고리형 탄화수소 그룹을 포함하는 바, 예를 들어 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실, 시클로 헵틸, 시클로 옥틸과 시클로 데실과 같이 3 내지 10 개의 탄소를 포함하는 것이 바람직하다. "치환된 시클로 알킬"은, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록실, 아릴, 아릴 옥시, 아릴 알킬, 시클로 알킬, 알킬 아미도, 알카노일 아미노, 옥소, 아실, 아릴 카르보닐 아미노, 아미노, 니트로, 시아노, 티오 알코올 및/또는 알킬 티오 및/또는 “치환된 알킬" 정의에 포함된 임의의 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 시클로 알킬을 포함한다.
특별한 설명이 없는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "알케닐"은 주쇄 (normal chain)에 2 내지 10 개의 탄소를 가지고, 바람직하게는 2 내지 8 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 개의 탄소를 가지고, 주쇄에 하나 또는 여러 개의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 가리키는 바, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐이다. "치환된 알케닐"은, 상술한 "치환된 알킬"과 "치환된 시클로 알킬" 정의에 포함된 임의의 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알케닐을 포함한다.
특별한 설명이 없는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "알키닐"은 주쇄에 2 내지 8 개의 탄소를 함유하고 또한 주쇄에 하나 또는 여러 개의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 가리키는 바, 예를 들어 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐이다. "치환된 알키닐"은, 상술한 "치환된 알킬"과 "치환된 시클로 알킬" 정의에 포함된 임의의 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알키닐을 포함한다.
특별한 설명이 없는 한, 본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아릴" 또는 "Ar”는, 고리 부분에 6 내지 10 개 탄소를 함유한 모노 고리와 헤테로 고리의 방향족 그룹 (예를 들어 페닐또는 나프틸인 바, 1-나프틸과 2-나프틸을 포함)을 가리키고, 탄소 고리 또는 헤테로 고리 (예를 들어 아릴, 시클로 알킬, 헤테로 아릴 또는 시클로 헤테로 알킬 고리)에 융합된 하나 내지 세 개의 추가 고리를 선택적으로 포함할 수 있다.
“치환된 아릴”은 하나 또는 여러 개의 작용기에 의해 치환된 임의의 상술한 아릴을 포함하는 바, 이 작용기는 예를 들어 할로겐화, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알케닐, 트리 플루오로 메틸, 트리 플루오로 메톡시, 알키닐, 시클로 알킬, 시클로 알킬 알킬, 히드록실, 니트로, 시아노, 아미노 （여기서 아미노는 하나 또는 2 개의 알킬에 의해 치환된 아미노임）이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용 된 용어 "헤테로 고리" 또는 "헤테로 시클릭"은 미치환 또는 치환된 안정적인 5- 내지 10- 원 모노 시클릭 시스템을 나타내는 바, 포화 또는 불포화일 수 있고, 탄소 원자와 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자로 구성되며, 질소와 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 이러한 헤테로 시클릭 그룹의 예시로서, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시피페라지닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴을 포함한다.
식 I의 화합물은 의약상 허용되는 염으로 존재할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 식 I의 화합물이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 가질 경우, 산 첨가 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들어 강 무기산, 강 유기 카르복실산 또는 유기 술폰산을 사용하여 형성된다. 당해 강 무기산은 예를 들어 유산, 인산 또는 할로겐화 수소산과 같은 광물산이다. 당해 강 유기 카르복실산은, 예를 들어 아세트산과 같은 미치환 또는 치환 (예를 들어 할로겐에 의해 치환)된 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알칸 카르복실산이거나, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산과 같은 포화 또는 불포화 디 카르복실산이거나, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타타르산 또는 시트르산과 같은 히드록실 카르복실산이거나, 아미노산 (예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르지닌), 또는 벤조산이다. 당해 유기 술폰산은, 예를 들어 메틸 또는 p-톨루엔-술폰산과 같은 미치환 또는 치환 (예를 들어 할로겐에 의해 치환)된 (C1-C4) 알킬 또는 아릴 술폰산에 의해 형성된다. 필요한 경우, 염기 중심을 추가 유도하여 상응한 산 첨가 염을 형성할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 의약 조성물의 형태로 사용될 수 있고, 그 중 치료적 유효량의 본원에서 한정된 본 발명의 화합물과 의약적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 형태는 경구 투약, 비강 내 투약, 복강 내 투약, 또는 비소화관 투약, 정맥 내, 근육 내, 국소 또는 피하 경로에 의한 투약, 또는 조직 내 주사에 의한 투약 등의 다양한 투약 경로로 인간 환자와 같은 포유 동물과 같은 치료가 필요한 환자에게 투약하기에 적합하도록 조절될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 하나 또는 여러 종류의 본 발명의 화합물을 적어도 0.01% 함유해야 한다. 조성물 및 제형의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 예를 들어 주어진 단위 제형의 약 0.05% 내지 약 2% 중량일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 화합물의 양은 유효성 투여량 수준이 얻어지는 양이다.
본 발명의 화합물은 전신에 투약될 수 있는 바, 예를 들어 경구, 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 같은 의약적으로 허용되는 담체와의 조합, 또는 흡입 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 상술한 화합물은 경질 또는 연질 캡슐에 의해 밀봉되거나 정제로 압축되거나 또는 환자가 섭취하는 음식과 직접 혼합될 수 있다. 경구 치료 투약에 대해, 본 발명의 화합물은 하나 또는 여러 종류의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 함당 정제, 로젠지, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafer) 등의 형태로 사용된다. 이 화합물은 미세한 불활성 분말 담체와 조합되여 환자에 의해 흡입되거나 주입될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 하나 또는 여러 종류의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
정제, 로젠지, 알약, 캡슐 등은, 트래거캔스검, 아라빅검, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 접합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 자당, 과당, 유당 또는 아스파탐과 같은 감미제를 포함할 수 있고, 또는 민트, 윈터그린 오일과 같은 방향제 또는 체리 조미제를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐일 경우, 상술한 유형의 재료를 제외하고, 식물성 유지 또는 폴리 에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다. 각종 기타 재료는 코팅층으로 존재할 수 있거나 또는 기타 방식으로 고체 단위 제형의 외형 (physical form)을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐에는 젤라틴, 왁스, 셸락, 설탕 등이 코팅되어 있을 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제인 자당 또는 과당, 방부제인 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 조미제와 같은 조미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 단위 제형을 제조하는 데 사용되는 임의의 재료는 사용시 의약적으로 허용되거나 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 지속적인 방출형 제제 및 설비에 포함될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 지연 방출 (time release) 캡슐, 지연 방출 정제 및 지연 방출 알약에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥 내 또는 복강 내에 투약될 수 있다. 화합물의 용액은 물 중에서 제조될 수 있고, 선택적으로 무독성 표면 활성제와 혼합될 수 있다. 주사 또는 주입에 적합한 의약물 제형은 멸균 수용액 또는 분산체 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 액체 담체는 용매 또는 액체 매질일 수 있는 바, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리 에틸렌 글리콜 등), 식물성 유지, 무독성 글리세리드, 및 그 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투약에 대해, 본 발명의 화합물은 순수한 형태로 사용될 수 있다. 하지만, 이러한 화합물을 조성물 또는 제제로서, 고체 또는 액체의 피부학적으로 허용되는 담체와 함께 피부에 투약하는 것이 일반적으로 바람직하다.
유용한 고체 담체는, 활석, 점토, 미세 결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분산된 고체를 포함한다. 기타 고체 담체는 무독성 폴리머 나노 입자 또는 마이크로 입자를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물/알코올/글리콜 혼합물을 포함하는 바, 여기서 본 발명의 화합물은 유효한 수준에서 선택적으로 무도성 표면 활성제의 도움으로 용해 또는 분산될 수 있다. 향료와 같은 보조제와 기타 항균제를 첨가하여 주어진 용도에 대한 성능을 최적화할 수 있다. 획득된 액체 조성물은 흡수제 패드에 사용되거나, 붕대와 기타 드레싱을 함침시키는 데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질 셀룰로스 또는 개질 미네랄 물질과 같은 증점제는, 또한 액체 담체와 함께 사용되어, 퍼질 수 있는 페이스트, 젤, 연고, 비누 등을 형성할 수 있으며, 사용자의 피부에 직접 적용된다.
예를 들어 세제와 같은 액체 조성물에서의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 약 25 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 10 중량% 일 수 있다. 젤 또는 분말과 같은 반고체 또는 고체 조성물에서의 농도는 약 0.1 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 2.5 중량% 일 수 있다.
치료에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 선택된 특정 염에 따라 변화할뿐만 아니라, 투약 경로, 치료 중인 질환의 특성 및 환자의 연령과 상태에 따라 변화하며, 궁극적으로 주치의 또는 임상의에 의해 결정된다.
본 발명의 시약의 유효 투여량 및 투여 경로는 통상적이다. 시약의 정확한 양 (유효 용량)은 환자가 다름에 따라 변화하는 바, 예를 들어 환자의 유형, 연령, 체중 및 일반 또는 임상 상태, 치료 중인 질환의 중증도 또는 메커니즘, 사용되는 특정 시약 또는 담체, 투약 방법 및 진행 등에 의해 결정된다. 치료 유효 투여량은 당업자에게 공지된 일상적인 절차에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
일반적으로, 적절한 투여량은 약 0.01 내지 약 500mg/kg/일 일 수 있고, 예컨대 약 0.1 내지 약 500mg/kg체중/일, 예컨대 약 0.1 내지 약 100mg/kg 피험자 체중/일일 수있다. 예를 들어, 적절한 투여량은 약 1mg/kg, 10mg/kg, 또는 50mg/kg체중/일 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 단위 제형으로 투약된다. 예를 들어, 각 단위 제형은 약 0.0005 내지 약 500mg, 약 0.01 내지 약 50mg, 약 0.05 내지 약 10mg, 또는 약 5 mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 약 0.5 내지 약 75μM, 약 1 내지 50μM, 약 2 내지 약 30μM, 또는 약 5 내지 약 25μM의 최고 혈장 농도 피크 값을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 예시적인 예상 혈장 농도는, 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 200μM를 적어도 또는 초과하지 않도록 포함한다. 이는 예를 들어, 본 발명의 화합물의 0.05-5% 용액 (선택적으로 식염수)의 정맥 내 주사 또는 약 1-1000mg의 화합물을 함유하는 볼루스의 경구 투약에 의해 달성될 수 있다. 원하는 혈액 수준은 연속 주입에 의해 약 0.0005 내지 약 25mg/kg체중/시간을 제공할 수 있는 바, 예를 들어 0.0005, 0.005, 0.05, 0.5, 5 또는 25mg/kg/시간을 적어도 또는 초과하지 않도록 제공하는 것에 의해 유지될 수 있다. 또는, 이러한 수준은, 약 0.002 내지 약 100mg/kg체중을 포함하는 것에 의해, 예를 들어 0.002, 0.02, 0.2, 2, 20, 50 또는 100mg 화합물/kg체중을 적어도 또는 초과하도록 함유하는 간헐적 주입에 의해 획득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 단일 용량으로 공급되거나 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 된 용량 예를 들어 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브 투여량 (sub-dose)/일로 공급될 수 있다. 서브 투여량 자체는 예를 들어 여러 개별적으로 느슨하게 분할된 투약으로 추가로 나눌 수 있는 바, 예를 들어 취입기에서 여러 번 흡입된다.
합성 실시예 1
4-(3-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐）-5, 5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 （화합물 Zeta 32）의 합성
（1）4-(2-카르복시 프로필-2-일)아미노)-2-플루오로 벤조산 15의 합성
150mL의 2구 플라스크에 순차적으로 화합물 14, 2-플루오로-4-브로모 벤조산 （4.00g, 18mmol）, 2-메틸-2-아미노 프로피온산 （2.78g, 27mmol）, 탄산 칼륨 （6.67g, 48mmol）, CuI （0.45g, 2.4mmol）, 아세틸 아세톤 （1.44g, 14.4mmol）, 30mL의 DMF, 2mL의 물과 3 방울의 트리 에틸 아민을 첨가하고, 질소 보호 장치 하에서, 140oC에서 24h 반응 시키고, TLC로 반응을 모니터링하며 （에틸 아세테이트: 석유 에테르=1: 1）, 반응 완료 후 20mL의 물을 첨가하고, 농염산을 첨가하여 pH를 4로 조절한 후, 에틸 아세테이트 （30×3mL）로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 20mL의 이소프로판올을 첨가하여 가열 용해시키고, 냉각시켜 결정화시키고, 여과하여 3.47g의 갈색 고체인 화합물 15를 획득하는 바, 수율은 80.1% 이다.
（2）2-플루오로-4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소 프로필-2-일)아미노)메틸 벤조 에이트 16의 합성
150mL의 2구 플라스크에 화합물 15 （5.00g, 20.7mmol）와 40mL의 메탄올을 첨가하고, 얼음욕 (ice bath)에 4.2mL （58mmol）의 염화 티오닐을 떨어뜨린 다음, 80oC로 승온시키고 환류 및 교반하여, 2시간 반응 시키고, 반응액을 실온으로 냉각시키며, 20% 탄산나트륨 용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 조절하며, 에틸 아세테이트 （30×3mL）로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 4.97g의 갈색 고체인 화합물 16을 획득하는 바, 수율은 95.6% 이다.
（3）4-(3-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 17의 합성
50mL의 2구 플라스크에 순차적으로 화합물 16 （1.00g, 4.0mmol）, 4-이소 티오 시아노-2-트리 플루오로 메틸 벤조 니트릴（1g, 57.6mmol）, 1mL의 DMSO 및 10mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 85oC에서 18h 반응 시키고, TLC로 반응을 모니터링하며 （석유 에테르: 에틸 아세테이트=3: 1）, 반응 완료 후 10mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 （20×3mL）로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물에 10mL의 이소프로판올을 첨가하여 가열 용해시키고, 냉각시켜 결정화시키고, 여과하여 1.1g의 담황색 고체인 화합물 17을 획득하는 바, 수율은 60.1% 이다.
（4）4-(3-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로 벤조산 19의 합성
150mL의 2구 플라스크에 화합물 17 （3g, 6.45mmol）, 25mL의 메탄올 및 25mL의 1mol/L인 수산화 나트륨 용액을 첨가하고, 20oC에서 4h 교반하며, 반응 완료 후 2mol/L의 희염산으로 pH를 4로 조절하며, 에틸 아세테이트 （50×3mL）로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 2.86g의 담황색 고체인 화합물 19를 획득하는 바, 수율은 98.2% 이다.
（5）4-(3-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐）-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 20의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 19 （0.5g, 1.1mmol）, 8mL의 THF 및 CDI （0.357g, 2.2mmol）를 첨가하고, 30oC에서 10h 교반한 후 염산 히드록실 아민 （0.230g, 3.3mmol）을 첨가하여 실온에서 10h 반응 시키며, TLC로 반응을 모니터링하며 (에틸 아세테이트: 석유 에테르: 메탄올=20: 5: 2), 반응 완료 후 8mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.144g의 담황색 고체인 합물 Zeta 32를 획득하는 바, 수율은 28.1% 이다.
M.W.: 466.41; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 11.16 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.41 (d, J=10.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.75 (t, J=5.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.51 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6): δ 180.55, 175.18, 160.98, 160.40, 158.41, 138.94, 138.40, 136.74, 134.42, 131.31, 128.48, 126.67, 123.96, 118.61, 118.42, 115.47, 109.21, 67.08, 23.42.
합성 실시예 2
4-(3-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-5, 5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 （화합물 Zeta 33）의 합성
（1）4-(3-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 25의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 21 （0.60g, 2.5mmol）, 3-클로로-4-시아노 아닐린 （0.561g, 3mmol）, 8mL의 N,N-디메틸 아세트 아미드 및 티오 포스겐 （0.35mL, 3.8mmol）을 첨가하고, 70oC로 승온시키고 24h 반응 시키며, 실온으로 냉각시킨 후 4mL의 메탄올, 1mL의 농염산 및 2mL의 물을 첨가하고, 2h 환류 및 교반하며, 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 （20×3mL）로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.355g의 황색 고체인 화합물 25를 획득하는 바, 수율은 30.5% 이다.
（2）4-(3-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로 벤조산 26의 합성
25mL의 2구 플라스크에서 화합물 25 （0.230g, 0.5mmol）를 2mL의 메탄올에 용해시키고, 이 혼합물에 2mL의 1mol/L인 수산화 나트륨을 첨가하며, 20oC에서 4h 교반하고, 반응 완료 후 2mol/L의 희염산을 첨가하여 pH를 4로 조절하며, 에틸 아세테이트 （20mL×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 0.220g의 담황색 고체인 화합물 26을 획득하는 바, 수율은 98.1% 이다.
（3）4-(3-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 27의 합성
25mL의 2구 플라스크에 순차적으로 화합물 26 （0.200g, 0.44mmol）, 4mL THF 및 CDI （0.143g, 0.88mmol）를 첨가하고, 30oC에서 10h 교반한 후 염산 히드록실 아민 （0.092g, 1.32mmol）을 첨가하여 실온에서 10h 반응 시키며, TLC로 반응을 모니터링하며 （에틸 아세테이트: 석유 에테르: 메탄올=20: 5: 2), 반응 완료 후 4mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.064g의 담황색 고체인 화합물 27을 획득하는 바, 수율은 31.6% 이다.
M.W.: 467.40; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.5 Hz 2H), 1.61 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 180.63, 175.26, 162.16, 158.77, 151.31, 139.59, 135.87, 130.85, 126.25, 123.76, 112.21, 122.09, 118.34, 118.15, 66.78, 22.34.
합성 실시예 3
4-(3-(3-클로로-4-시아노 페닐)-5, 5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 （Zeta 34）의 합성
（1）4-((2-시아노 프로필-2-일)아미노)-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 21의 합성
150mL의 2구 플라스크에 실온에서 순차적으로 2-플루오로-4-아미노 벤조산 에스테르 2 （4.5g, 26.6mmol）, 아세톤 （2.99g, 42.7mmol）, 시안화 칼륨 （2.6g, 40mmol） 및 46mL의 아세트산을 첨가하고, 이 혼합액을 75oC로 승온시킨 후 24h 반응 시키며, TLC로 반응을 모니터링하며 （석유 에테르: 에틸 아세테이트=20: 3）, 반응 완료 후 반응액 중에 20mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 （40×3mL）로 추출하며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물에 6mL의 에탄올 및 5mL의 물의 혼합 용매를 첨가한 후 가열 용해시키며, 냉각시키어 결정화시키며, 여과하여, 3.13g의 황색 고체인 화합물 21을 획득하는 바, 수율은 50.2% 이다.
（2）4-(3-(3-클로로-4-시아노 페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 22의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 21 （0.500g, 2.1mmol）, 3-클로로-4-시아노 아닐린 （0.38g, 2.5mmol） 및 8mL의 N,N-디메틸 아세트 아미드를 첨가하고, 이 혼합액에 티오 포스겐 （0.25mL, 3.89mmol）을 떨어 뜨리고, 95oC로 승온 시킨 후 24h 반응 시키며, 실온으로 냉각 시킨 후 2mL의 메탄올, 0.5mL의 농염산 및 2mL의 물을 첨가하여, 2h 환류 및 교반하며, 실온으로 냉각 시킨 후, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.257g의 황색 고체인 화합물 22를 획득하는 바, 수율은 28.8% 이다.
（3）4-(3-(3-클로로-4-시아노 페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로 벤조산 23의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 22 （0.120g, 0.28mmol）, 1mL의 메탄올 및 1mL의 1mol/L인 수산화 나트륨 용액을 첨가하고, 20oC에서 4h 교반하며, 반응 완료 후 2mol/L의 희염산을 첨가하여 pH를 4로 조절하며, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 0.140g의 담황색 고체인 화합물 23을 획득하는 바, 수율은 98.2% 이다.
（4）4-(3-(3-클로로-4-시아노 페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오 이미다 졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 24의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 23 （0.120g, 0.29mmol）, 4mL의 THF 및 CDI （0.093g, 0.58mmol）를 첨가하고, 30oC에서 10h 교반한 후 염산 히드록실 아민 （0.060g, 0.87mmol）을 첨가하며, 실온에서 10h 반응 시킨 후, TLC로 반응을 모니터링하며 （에틸 아세테이트: 석유 에테르: 메탄올=20: 5: 2), 반응 완료 후 4mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.038g의 담황색 고체인 화합물 24를 획득하는 바, 수율은 30.5% 이다. M.W., 432.85; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5Hz, 1H), 7.37 (t, J=10.0Hz, 2H), 1.60 (s, 6H) ; 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 180.46, 175.10, 162.24, 160.76, 138.53, 136.14, 134.12, 130.77, 130.39, 128.13, 126.16, 122.47, 119.94, 118.30, 114.87, 113.02, 66.57, 22.32.
합성 실시예 4
4-(7-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 （화합물 Zeta 55）의 합성
（1）2-플루오로-4-아미노메틸 벤조 에이트 2의 합성
100mL의 2구 플라스크에 2-플루오로-4-아미노 벤조산 1 （10.00g, 64.5mmol） 및 30mL의 메탄올을 첨가하고, 얼음욕 하에서 이 용액 중에 6.7mL （92.0mmol） 염화 티오닐을 떨어 뜨린 후, 승온시키고 회류 시키며, 3시간 반응 시키며, 반응액을 실온으로 냉각 시킨 후 20% 탄산나트륨 용액을 첨가하여 용액의 pH를 8로 조절하며, 에틸 아세테이트 （30×3mL）로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액으로 세탁하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 10.36g의 갈색 고체인 화합물 2를 획득하는 바, 수율은 95.5% 이다.
（2）4-((1-시아노시클로 부틸)아미노)-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 3의 합성
250mL의 2구 플라스크에 2-플루오로-4-아미노메틸 벤조 에이트 2 （3.70g, 21.8mmol）, 사이클로 부타논 （2.44g, 34.8mmol）, 시안화 칼륨 （2.12g, 32.6mmol） 및 37mL의 아세트산을 첨가하고, 80oC로 승온 시킨 후 12h 반응 시키고, TLC로 반응을 모니터링하며 （석유 에테르: 에틸 아세테이트=20: 3）, 반응 완료 후 반응액 중에 20mL의 물을 첨가하며, 에틸 아세테이트 （30×3mL）로 추출하며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 5.01g의 적갈색 고체인 화합물 3을 획득하는 바, 수율은 92.5% 이다.
（3）(7-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 4의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 3 （0.485g, 1.95mmol）, 3-트리 플루오로 메틸-4-시아노 아닐린 （0.435g, 2.34mmol） 및 6mL의 N,N-디메틸 아세트 아미드를 첨가하고, 교반 용해 후 티오 포스겐 （0.25mL, 2.96mmol）을 떨어 뜨리며, 70oC로 승온 시킨 후 24h 반응 시키며, 실온으로 냉각한 후 2mL의 메탄올, 0.5mL의 농염산 및 2mL의 물을 첨가하여, 2h 환류 및 교반하며, 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.281g의 황색 고체인 화합물 4를 획득하는 바, 수율은 30.2% 이다.
（4）(7-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로 벤조산 5의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 4 （0.30g, 0.62mmol） 및 2.5mL의 메탄올을 첨가하고, 이 혼합액 중에 2.5mL의 1 mol/L인 수산화 나트륨 용액을 첨가하며, 20oC에서 4h 교반하며, 반응 완료 후 2mol/L의 희염산을 첨가하여 pH를 4로 조절한 후, 에틸 아세테이트 （20 *3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 0.281g의 담황색 고체인 화합물 5를 획득하는 바, 수율은 98.2% 이다.
（5）4-(7-(4-시아노-3-(트리 플루오로 메틸)페닐)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 6의 합성
25mL의 2구 플라스크에 순차적으로 화합물 5 （0.181g, 0.4mmol）, CDI （0.130g, 0.8mmol） 및 10mL의 THF를 첨가하고, 30oC에서 10h 교반한 후, 염산 히드록실 아민 （0.083g, 1.2mmol）을 첨가하여 25oC에서 10h 반응 시키며, TLC로 반응을 모니터링하며 (에틸 아세테이트: 석유 에테르: 메탄올=20: 5: 2), 반응 완료 후 5mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 （10*3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.579g의 담황색 고체인 화합물 6을 획득하는 바, 수율은 30.3% 이다. M.W., 478.42;1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.88 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J=5.0Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H),1.66-1.60 (m, 1H) 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 180.48, 175.00, 162.17, 158.90, 139.70, 137.98, 135.39, 133.42, 132.98, 131.01, 127.34, 126.70, 118.74, 118.54, 114.59, 109.28, 108.91, 67.74, 31.19.
합성 실시예 5
4-(7-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일）-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 （Zeta 57）
（1）4-(7-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일）-2-플루오로 메틸 벤조 에이트 10의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 3 （0.50g, 2.0mmol）, 3-트리 플루오로 메틸-4-시아노 아닐린（0.448g, 2.40mmol） 및 6.5mL의 N,N-디메틸 아세트 아미드를 첨가하고, 이 용액 중에 티오 포스겐 （0.28mL, 3.20mmol）을 떨어 뜨리며, 70oC로 승온한 후 24h 반응 시키며, 실온으로 냉각 시킨 후 2mL의 메탄올, 0.5mL의 농염산 및 2mL의 물을 첨가하며, 2h 환류 및 교반하며, 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.286g의 담황색 고체인 화합물 10을 획득하는 바, 수율은 29.9% 이다.
（2）4-(7-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일）-2-플루오로 벤조산 11의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 10 （0.12g, 0.25mmol） 및 1mL의 메탄올을 첨가하고, 이 혼합물 중에 1mL의 1mol/L인 수산화 나트륨을 첨가하여, 20oC에서 밤새 교반하고, 2mol/L의 희염산을 첨가하여 pH를 4로 조절하며, 에틸 아세테이트 （10×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하여, 0.113g의 담황색 고체인 화합물 11을 획득하는 바, 수율은 97.1% 이다.
（3）4-(7-(6-시아노-5-(트리 플루오로 메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티오-5,7-디아자 스피로[3.4]옥탄-5-일）-2-플루오로-N-하이드록시 벤조 아미드 12의 합성
25mL의 2구 플라스크에 화합물 11 （0.097g, 0.21mmol）, 2mL의 THF 및 CDI （0.068g, 0.42mmol）을 첨가하여 30oC에서 10h 교반한 후, 염산 히드록실 아민 （0.044g, 0.62mmol）을 첨가하여 25oC에서 10h 반응 시키며, TLC로 반응을 모니터링하며 （에틸 아세테이트: 석유 에테르: 메탄올=20: 5: 2), 반응 완료 후 2mL의 물을 첨가하며, 에틸 아세테이트 （5×3mL）로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에서 용매를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 0.031g의 담황색 고체인 화합물 12를 획득하는 바, 수율은 31.2% 이다. M.W., 479,41; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40(t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.15-2.10 (d, 1H),1.63 (d, J = 9.5 Hz 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 180.74, 175.18, 162.16, 158.91, 151.26, 150.86, 149.36, 139.70, 135.74, 131.03, 126.67, 125.74, 122.37, 122.24, 118.70, 118.51, 67.86, 31.19, 13.14.
이하 본 발명에 따른 일부 화합물의 생물학적 활성 측정 결과를 설명한다.
사용된 시약:
DHT （다이 하이드로 테스토스테론 ）는, 미국 시그마 (Sigma) 회사에서 제공됨.
ARN509는, 발명자에 의해 합성됨.
MDV3100는, 발명자에 의해 합성됨.
1. AR 길항 활성 검출
1.1 길항제와 AR의 결합 실험
PolarScreen™ Androgen Receptor (AR) Competitor Assay, Green 키트（미국 life technologies 회사）를 사용하여, 길항제와 AR-LBD（GST）의 친화력을 검출한다. 실험 원리는, AR-LBD는 저분자 플루오르몬 추적제 （Fluormone Tracer）와 결합하고, 길항제를 첨가하면 AR-LBD에 경쟁적으로 결합하여 플루오르몬 추적제를 대체하며, 대체된 플루오르몬 추적제는 형광 분극이 발생하고, 형광 분극 값은 추적제의 수량에 반비례하는 것이다.
구체적인 과정은 다음과 같다. 의약물을 DMSO에 의해 500uM로 용해시킨 후, 96 웰플레이트에서 2배 농도 구배로 244nM로 회석하며, 384 웰플레이트 중에 배치된 반응 시스템은 AR-LBD+Tracer 10uL에 10uL 의약물을 첨가한 것이고, 양성 대조는 AR-LBD+Tracer 10uL에 10uL DHT를 첨가하는 것이며, 은박지로 384 웰플레이트를 감싸서 어둠 속에서 6시간 배양한 후 다기능 마이크로 플레이트 리더에 의해 형광 분극 값을 읽고, Graphpad Prism 소프트에 의해, 의약물의 농도를 횡좌표로, 형광 분극 값을 종좌표로 하여, 그래프를 작성한다. 도 1은 의약물과 AR-LBD가 결합된 IC50 결과 도면이다. 여기서 DHT, MDV3100, ARN509은 양성 대조이다.
도 1에서 알 수 있다시피, 합성된 의약물은 모두 부동한 정도로 AR와 결합하고, 여기서 Zeta32, Zeta33, Zeta55의 결합력이 가장 강한 바, 그 IC50은 각각 25.05, 27.54, 29.80uM 이다.
1.2 루시퍼라제 리포터 유전자 실험
96 웰플레이트에 의해 293T 세포를 배양하고, 293T 세포에서 AR 플라스미드와 AR 표적 프로모터를 갖는 루시퍼라제 유전자를 공동 형질 감염시키고, AR은 표적 프로모터를 활성화시켜 루시퍼라제를 발현하며, 루시퍼라제의 발현은 AR 활성화에 비례한다. 세포에 DHT를 첨가하면 AR을 활성화하고 루시퍼라제를 발현하며, 검출된 형광 신호를 증강시킨다. 의약물을 첨가하여, 형광 신호를 감지하는 것에 의해 AR 길항제 활성이 있는지 측정할 수 있다.
안드로겐 수용체 （AR） 표적 프로모터를 함유한 루시퍼라제 리포터 유전자 플라스미드 MMTV-LUC와 안드로겐 수용체 （AR）를 발현하는 플라스미드 pSV-AR를 구축한다. 293T 세포를 96 웰플레이트에 접종시키는 바, 웰당 1×104개 세포이고, 세포가 부착되도록 밤새 배양하며, 둘째 날에는 Lipofectamine® 3000 （미국 life technologies）을 사용하여 플라스미드를 세포에 형질 감염시키고, 웰당 180ng의 MMTV-LUC 플라스미드와 20ng의 pSV-AR 플라스미드를 첨가한다. 셋째 날에는 각 웰에 각각 10nM의 DHT와 부동한 농도인 1nM, 10nM, 100nM, 1uM, 10uM, 25uM, 50uM의 의약물을 첨가하고, 대조는 10nM의 DHT를 사용하며, 다섯째 날에는 루시퍼라제 리포터 유전자 검출 키트 （중국, 비운천(碧云天) 회사）를 사용하여 세포를 처리하며, 100uL의 세포 용해액을 96 웰플레이트에 첨가하여, 20min 용해한 다음, 4도 10000g에서 3min 원심 분리하고, 50uL의 상층액을 100uL의 루시퍼라제 검출 시약에 첨가하며, 균일하게 혼합한 후 즉시 다기능 마이크로 플레이트 리더에서 화학적 발광을 검출한다. Graphpad Prism 소프트에 의해, 의약물의 농도를 횡좌표로, 의약물의 형광 값/양성 대조 형광 값을 종좌표로 하여, 그래프를 작성한다. 여기서 MDV3100은 양성 대조이다.
도 2에서 알 수 있다시피, 합성된 의약물은 AR에 대해 모두 길항제의 작용이 있으며, 그 길항 능력은 높음에서 낮음으로 순차적으로 Zeta32>Zeta55>Zeta34>Zeta57>Zeta33 이다.
1.3 Western Blot에 의해 AR 및 PSA 발현을 검출
VCaP 세포를 6 웰플레이트에 배치하고, 각 웰에 5×105 개의 세포를 접종시키며, 밤새 배양하여 세포가 벽에 부착되도록 하고, 다음 날 각 웰에 10uM의 의약물을 첨가하며, 24h 배양한 후 세포를 수집하고, 세포를 용해시키어 총 단백질을 추출하며, Western Blot 방법에 의해, 부동한 의약물을 첨가한 후 세포 중의 PSA의 발현량을 검출하는 바, 결과는 도 3에 도시된 바와 같다.
도 3에서 알 수 있다시피, 합성된 의약물은 모두 AR 경로 하류 단백질 （PSA）의 발현을 현저히 억제할 수 있으며, 이는 합성된 의약물이 AR의 기능을 억제할 수 있음을 시사한다.
2. 히스톤 디아세틸라제 （HDAC）에 의해 활성을 억제
6 웰플레이트에 의해 VCaP 세포를 배양하고, VCaP 세포에 약을 첨가하여 24h 처리한 후, western blot에 의해, 세포질 중의 tubulin과 세포핵 중의 H3 단백질의 아세틸화 수준을 검출한다. 실험 과정은 다음과 같다.
VCaP 세포를 6 웰플레이트에 배치하고, 각 웰에 5×105 개의 세포를 접종시키며, 밤새 배양하여 세포가 벽에 부착되도록 하고, 다음 날 각 웰에 10uM의 의약물을 첨가하며, 24h 배양한 후 세포를 수집하고, 세포를 용해시키어 총 단백질을 추출하며, Western Blot 방법에 의해, 부동한 의약물을 첨가한 후 세포 중의 Kac-tubilin （국소화된 세포질）의 발현량을 검출한다. 도 4는 실험 결과를 나타내는 바, 도면에 있어서 Kac는 리신 아세틸화를 나타낸다.
VCaP 세포를 6 웰플레이트에 배치하고, 각 웰에 5×105 개의 세포를 접종시키며, 밤새 배양하여 세포가 벽에 부착되도록 하고, 다음 날 각 웰에 10uM의 의약물을 첨가하며, 24h 배양한 후 세포를 수집하고, EpiQuik Total Histone Extractin kit (미국 Epigentek)에 의해 히스톤을 추출하며, Western Blot 방법에 의해, 부동한 의약물을 첨가한 후 세포 중의 Kac-H3 （국소화된 세포핵）의 발현량을 검출한다. 도 5는 실험 결과를 나타낸다.
도 4 및 도 5로부터 알 수 있다시피, 합성된 의약물은 모두 일정한 히스톤 디아세틸라제 （HDAC） 억제 활성이 있으며, tubulin 단백질과 히스톤의 아세틸화를 증강시킬 수 있다. 세포질 중의 tubulin 아세틸화에 대해, Zeta32, Zeta55 활성이 비교적 강하고 （도 4）, 세포핵 중의 H3 아세틸화에 대해, Zeta32, Zeta55, Zeta57 및 Zeta34 활성이 비교적 강하다 （도 5）.
3. 세포 증식 억제 활성 검출
3.1 VCaP 세포 증식에 대한 의약물의 억제 작용
96 웰플레이트에 의해 안드로겐 민감성 전립선 암 세포인 VCaP 세포를 배양하고, VCaP 세포는 10nM의 DHT가 첨가된 배지에서 증식된다. 의약물을 첨가하여 4일 처리하여, 전립선 암 세포 증식에 대한 의약물의 작용을 검출한다.
VCaP 세포는 5% CSS와 무(無) 페놀 레드의 1640 배지를 사용되어 배양되고, 96 웰플레이트 중에 접종되며, 각 웰에 1×104 개의 세포를 첨가하며, 밤새 배양하여 세포가 벽에 부착되도록 하고, 다음 날 부동한 농도의 의약물을 첨가하며, 의약물에 의해 4일 처리 후 MTS 키트 （미국 Promega）를 사용하여 세포 활력을 검출하고, 각 웰에 10%의 MTS 시약을 첨가하여, 2시간 배양한 후, 다기능 마이크로 플레이트 리더에서 490nM의 흡광도 값을 검출한다. Graphpad Prism 소프트에 의해, 의약물의 농도를 횡좌표로, 의약물 처리 흡광도 값/블랭크 처리 세포 흡광도 값을 종좌표로 하여, 그래프를 작성한다.
도 6으로부터 알 수 있다시피, 합성된 의약물은 VCap 세포에 대해 모두 증식 억제 작용이 있으며, 억제 작용은 높음에서 낮음으로 순차적으로 Zeta55>Zeta32>Zeta33>Zeta34>Zeta57 이다. 여기서 의약물 Zeta55, Zeta32 및 Zeta33의 세포 증식 억제 작용은 양성 대조 의약물 MDV3100보다 높다.
3.2 세포에 대한 의약물의 선택성
293T 세포는 AR 음성의 인간 배아 신장 세포이고, DU145는 AR 음성의 전립선 암 세포이며, VCaP는 AR 양성의 전립선 암 세포이다. 96 웰플레이트에 의해 이 세 종류의 세포를 배양하고, 각각 약을 첨가하여 （농도 구배를 설정） 4일 처리 후 MTS를 사용하여 세포 증식에 대한 의약물의 억제를 검출한다. 구체적인 과정은 다음과 같다.
VCaP 세포는 5% CSS와 무(無) 페놀 레드의 1640 배지를 사용되어 배양되고, 96 웰플레이트 중에 접종되며, 각 웰에 1×104 개의 세포를 첨가한다. 293T 세포와 DU145 세포는 10% FBS와 1640 배지를 사용되어 배양되고, 96 웰플레이트 중에 접종시키며, 각 웰에 2×103 개의 세포를 첨가한다. 밤새 배양하여 세포가 벽에 부착되도록 하고, 다음 날 부동한 농도의 의약물을 첨가하며, 의약물에 의해 4일 처리 후 MTS 키트 （미국 Promega）를 사용하여 세포 활력을 검출하고, 각 웰에 10% 체적의 MTS 시약을 첨가하여, 2시간 배양한 후, 다기능 마이크로 플레이트 리더에서 490nM의 흡광도 값을 검출한다. Graphpad Prism 소프트에 의해, 의약물의 농도를 횡좌표로, 의약물 처리 흡광도 값/블랭크 처리 세포 흡광도 값을 종좌표로 하여, 그래프를 작성한다.
도 7으로부터 알 수 있다시피, Zeta55은 AR 양성 세포 VCaP 세포에 대해 선택성 증식 억제가 있고, AR 양성 세포 VCaP에 대한 Zeta55의 증식 억제 작용은 AR 음성 세포 （293T와 DU145）의 20배 이상이며, Zeta55가 가질 수 있는 AR 음성의 세포 독성이 비교적 낮음을 시사한다.
요약하면 실험 효과가 가장 좋은 약물은 Zeta55이고, 그 다음은 Zeta32 이다. Zeta55의 세포 증식 억제 작용은 이미 시판중인 MDV3100 및 SAHA보다 우수하며, AR 양성 세포에 대한 작용은 AR 음성 세포에 비해 훨씬 높아 약물의 효능이 더 좋고 부작용이 더 낮을 수 있음을 시사한다.
Claims (13)
- 식 I의 구조를 갖는 의약용 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염에 있어서,
식 I
여기서, R1은 수소, 불소 및 염소로부터 선택되고, R2와 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3은 고리를 형성하고, 상기 고리는 시클로 알킬, 치환된 시클로 알킬, 방향족 헤테로 시클릭 또는 비 방향족 헤테로 시클릭이며, R4는 수소, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 아릴로부터 선택되며, R5는 수소, 할로겐, 할로겐화 알킬로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서,
R1은 수소 또는 불소인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
R2와 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 함께 하나의 C3-C6 시클로 알킬을 형성하는, 화합물.
- 제1항에 있어서,
R4는 시아노인, 화합물.
- 제1항에 있어서,
R5는 트리 할로겐 메틸이고, 트리 플루오로 메틸인 것이 바람직한, 화합물.
- 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 희석제를 포함하는, 의약 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 의약상 허용되는 보조제를 포함하는, 의약 조성물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화합물이거나 또는 그의 의약상 허용되는 염인, 의약 조성물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화합물이거나 또는 그의 의약상 허용되는 염인, 의약 조성물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
당해 의약 조성물이 정맥 주사에 의한 투약, 조직 내 주사에 의한 투약, 복강 내 투약, 경구 투약, 또는 비강 내 투약의 형태인, 의약 조성물.
- 전립선 암 치료용 의약 조성물의 제조에 있어서의 제1항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 사용.
- 제12항에 있어서,
당해 전립선 암은 호르몬 민감성 전립선 암 또는 호르몬 불응성 전립선 암인, 사용.
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