KR20210012915A - 효소처리 로얄젤리 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
효소처리 로얄젤리 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 효소처리 로얄젤리(Enzyme treated royal jelly, ERJ) 분말을 유효성분으로 함유하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 효소처리 로얄젤리(ERJ) 분말은 무릎관절 연골조직에서 염증매개물질들의 생성을 억제하고, 혈중 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6의 발현을 감소시켜 항염증 활성이 우수하며, 프로스타글란딘 E2(PGE2) 생성 억제, MMPs 생성 억제를 유도하여 탁월한 관절건강 증진 효과를 나타내므로, 관절건강 증진을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 효소처리 로얄젤리(Enzyme treated royal jelly, ERJ) 분말을 함유하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 인구의 노령화로 근골격계 질환의 발생이 증가하고 있는데, 그 중 유병률이 높은 질환 중 하나가 염증성 골관절질환이다. 골격계 질환의 발생이 증가함에 따라 관절건강을 위한 건강기능식품 연구와 제품이 증가하는 추세이다.
염증성 골관절 질환은 강직성 척추염, 건선관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염 및 건주위염 질환 등이 이에 포함되며, 그 중에서도 골관절염은 중년 또는 노년에서 주로 발생하는데, 우리나라의 골관절염 유병률은 국민건강영양조사통계에 의하면 남자 5.5%, 여자 22.7%로 여자가 남성의 4배 이상으로 나타났다. 연령별 골관절염 유병률은 남자 50대에서 1.8%, 60대에서 8.1%, 70대 10.9%였고, 여자는 50대 9.5% 60대 25.3%, 70대 41.5%로 여자에게서 연령이 높아질수록 유병률은 급격히 증가했다.
관절염은 사망에 이르는 질환은 아니지만 관절의 통증, 활동 제한 등으로 삶의 질을 현저히 저하시키며, 치료 목적에 따른 개인 국가의 의료비 등 경제적 부담이 증가하고 있다.
골관절염(osteoarthritis)은 관절연골을 구성하는 세포외기질 (extracellular matrix)의 변성으로 인하여 관절 연골이 점진적으로 손상되어 염증 및 통증을 수반하는 만성 퇴행성 질환이다.
골관절염은 특히 노인들에게 흔하고, 일반적으로 신체의 한쪽 관절에 염증반응을 통해 영향을 미친다.
염증은 물리적, 화학적 또는 생물학적 약제에 의해 야기되는 손상 또는 비정상 자극에 반응하여 감염된 혈관 및 인접 조직에서 일어나는 세포학적 및 화학반응의 동적 복합체로 이루어진 기본 생물학적 과정이다. 염증과정은 1) 국부 조직 반응 및 이로 인한 형태학적 변화; 2) 유해 물질의 파괴 및 제거; 및 3) 회복 및 치유 반응을 포함한다. 염증의 소위 "주요 증상"은 홍조, 열(온기), 부종, 통증 및 기능 감소 또는 기능 상실이다. 이러한 모든 증상은 특정한 경우에 관찰될 수 있으나, 어느 것도 언제나 필수적으로 나타나는 증상은 아니다. 관절염은 활액 조직 및 막을 포함하는 관절의 염증이 특징인 염증성 질환이다.
골관절염(비후성 또는 퇴행성 관절염), 류머티스성 관절염, 감염성 관절염(결핵, 라임병(Lyme desease), 류머티스성 열 등), 화농성 관절염, 연소성 관절염 및 통풍성 관절염을 포함하여, 한정되지 않는 여러 유형의 관절염이 있다. 관절염 및 다른 염증성 상태에서, IL-I, IL-8, 및 TNF의 조직 레벨이 상승하였음이 발견되었다. 골관절염에 있어서, 관절을 형성하는 뼈의 끝 부분을 감싸는 연골은, 다양한 효소, 특히 여러 염증 유발성 사이토카인, 특히 IL-I 및 TNF에 의한 자극에 대한 반응으로, 활액 내층 세포에 의해 관절 활액유로 분비되는 매트릭스 금속단백자극분해효소(Matrix Metalloproteinases, MMP)의 작용으로 서서히 분해된다. MMP에 의한 연골의 파괴는 염증성 반응이 멈추지 않게 하고, 골관절염과 관련한 관절 통증을 일으킨다.
한편, '로얄젤리'는 꿀과 화분을 일벌들이 소화 흡수한 뒤, 인두부를 경유해서 만들어진 물질로, 봉군 내 어린 유충 및 여왕벌 유충의 먹이로 사용된다. 로얄젤리는 신맛이 강하고 향이 있는 하얀 젤리 모양을 하고 있으며, 단백질이 풍부하고 특히 지방산 10-hydroxy-2-decenoic acid (10-HDA)를 포함하는 것 외에 비타민 및 판토텐산 등이 함유되어 있다. 로얄젤리의 효능으로는 고지혈증, 동맥경화, 노화, 면역 등에 효과가 있는 것으로 보고되어 있으며, 식품공전에서는 로얄젤리 원료 및 제품 기준 규격으로 10-HDA 함량을 기준으로 삼고 있다. 젊은 일벌이 꿀과 꽃가루를 먹고 체내에서 분해 및 합성한 성분으로 왕유(王乳)라고도 하여 예부터 영양보조 식품 또는 의약품으로 사용되고 있으며, 로얄젤리의 성분 중 10-HDA는 면역력 향상, 골다공증 예방, 피부미용 등에 예방 및 개선 효과가 있다고 알려져 있고 전 세계적으로 건강기능식품으로 섭취되고 있다. 한편, 국내에서 2010년 건강기능식품 기능성 원료 재검토에서 과학적 효능/기능성평가의 자료 부족으로 건강기능식품 기능성 원료 품목에서 삭제되어 건강기능성식품으로 판매되지 못하고 있다. 로얄젤리는 해외 뿐 아니라 국내에서도 로얄젤리의 기능성 원료에 대한 소비자의 지속적인 요구는 높으나 기능성이 인정된 로얄젤리 제품이 없는 실정으로 식품의약품안전처에서 기능성을 인정한 로얄젤리 제품의 연구개발이 필요하다.
상기한 바와 같이 로얄젤리에 대한 다양한 약리 효과에 대해 알려져 있지만, 효소처리 로얄젤리 분말이 관절건강 증진 효능을 갖는지에 대해서는 아직까지 규명되지 않았고, 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
이에 본 발명자들은 새로운 약물을 개발하기 위해 효소처리 로얄젤리 분말에 대해서 관절건강 증진 연구를 수행한 결과, 효소처리 로얄젤리 분말이 관절건강 증진 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 관절건강 개선용 식품 및 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 의약외품 조성물 및 수의학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 관절건강 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 관절건강 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 효소처리 로얄젤리(ERJ) 분말은 무릎관절 연골조직에서 염증매개물질들의 생성을 억제하고, 혈중 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6의 발현을 감소시켜 항염증 활성이 우수하며, 프로스타글란딘 E2(PGE2) 생성 억제, MMPs 생성 억제를 유도하여 탁월한 관절건강 증진 효과를 나타내므로, 관절건강 증진을 위한 의약품 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 효소처리 로얄젤리 분말이 세포 생존율에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 효소처리 로얄젤리 분말이 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 효소처리 로얄젤리 분말이 염증성 사이토카인 TNF-α(Tumor necrosis factor-alpha) 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4a는 효소처리 로얄젤리 분말이 콜라겐과 탄력섬유의 분해를 촉진하는 MMP-3(Metalloproteinase-3)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4b는 효소처리 로얄젤리 분말이 콜라겐과 탄력섬유의 분해를 촉진하는 MMP-9(Metalloproteinase-9)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 효소처리 로얄젤리 분말이 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물의 체중에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6a은 효소처리 로얄젤리 분말이 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물의 혈청에서 염증성 사이토카인 TNF-α(Tumor necrosis factor-alpha) 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6b은 효소처리 로얄젤리 분말이 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물의 혈청에서 염증성 사이토카인 IL-6(Interleukin 6) 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 족부에서의 Micro-CT 분석을 나타낸 도이다.
도 8은 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 슬관절 조직에서의 조직학적 분석을 나타낸 도이다.
도 9a는 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 슬관절 조직에서의 MMP-3 발현을 확인하기 위해 수행한 면역염색화학적 분석을 나타낸 도이다.
도 9b는 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 슬관절 조직에서의 MMP-9 발현을 확인하기 위해 수행한 면역염색화학적 분석을 나타낸 도이다.
도 2는 효소처리 로얄젤리 분말이 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 효소처리 로얄젤리 분말이 염증성 사이토카인 TNF-α(Tumor necrosis factor-alpha) 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4a는 효소처리 로얄젤리 분말이 콜라겐과 탄력섬유의 분해를 촉진하는 MMP-3(Metalloproteinase-3)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4b는 효소처리 로얄젤리 분말이 콜라겐과 탄력섬유의 분해를 촉진하는 MMP-9(Metalloproteinase-9)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 효소처리 로얄젤리 분말이 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물의 체중에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6a은 효소처리 로얄젤리 분말이 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물의 혈청에서 염증성 사이토카인 TNF-α(Tumor necrosis factor-alpha) 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6b은 효소처리 로얄젤리 분말이 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물의 혈청에서 염증성 사이토카인 IL-6(Interleukin 6) 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 7은 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 족부에서의 Micro-CT 분석을 나타낸 도이다.
도 8은 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 슬관절 조직에서의 조직학적 분석을 나타낸 도이다.
도 9a는 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 슬관절 조직에서의 MMP-3 발현을 확인하기 위해 수행한 면역염색화학적 분석을 나타낸 도이다.
도 9b는 효소처리 로얄젤리 분말을 섭취한 실험동물 슬관절 조직에서의 MMP-9 발현을 확인하기 위해 수행한 면역염색화학적 분석을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다. 또한, "및/또는"은 언급된 구성요소의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
이하, 실시예 및 실험예에서 사용한 시약은 시중에서 구할 수 있는 것으로, 최상품을 사용하였으며, 별도의 언급이 없는 한, Sigma-Aldrich사에서 구입한 것을 사용하였다. 이하의 실험결과에 대해서는 필요시, 평균과 표준편차를 구하였고 통계적인 유의성을 검정하였다.
본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 유효성분으로 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, 용어 “효소”는 생명체 내 화학 반응의 촉매가 되는 것으로, 생체 세포가 생산하는 단백질성의 고분자 유기 촉매를 의미한다. 동물, 식물 등 모든 생물의 세포 속에는 여러 종류의 효소가 존재하며, 생명체의 화학적 반응에 관여한다.
상기 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말은 동결건조 로얄젤리에 단백분해효소(Protease 또는 Peptidase)를 처리하여 효소처리물을 얻는 효소처리단계를 포함하여 제조될 수 있다.
이 때, 상기 단백분해효소는 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 엑소형 단백분해효소 및 엔도형 단백분해 효소로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 진균성 엑소형 단백분해효소 및 세균성 엔도형 단백분해효소로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 진균성 엑소형 단백분해효소 및 세균성 알칼리성 엔도형 단백분해효소로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 효소처리 로얄젤리는 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 진균성 엑소형 단백분해효소 및 세균성 엔도형 단백분해효소를 1:1:1의 중량비로 로얄젤리에 처리하여 제조될 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, 효소는 로얄젤리 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부로 처리될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5 중량부로 처리될 수 있으며, 보다 바람직하게는 3중량부로 처리할 수 있다. 이와 같은 범위 미만에서 효소활성이 불충분할 염려가 있고, 초과시 효소량 대비 분해율이 감소할 염려가 있다. 이 때, 로얄젤리 100중량부에 대하여 단백분해효소 3중량부는 중량기준으로 로얄젤리 100에 대하여, 단백분해효소 3의 비율임을 의미한다. 이하, '중량부' 역시 이와 동일한 방식으로 해석될 수 있다. 또한, 이 때 상기 단백분해효소 3중량부는, 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소 1중량부에 대하여, 진균성 엑소형 단백분해효소 1중량부 및 세균성 엔도형 단백분해효소 1중량부가 혼합된 것일 수 있다. 즉, 단백분해효소는 로얄젤리 100중량부에 대하여 3종류의 단백분해효소가 각각 1중량부의 동량으로 혼합하여 처리됨이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는, 동결건조 로얄젤리 100중량부에 대하여 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 진균성 엑소형 단백분해효소 및 세균성 알칼리성 엔도형 단백분해효소를 각각 1중량부의 함량이 되도록 혼합하여 처리하였다.
진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소는 예를 들어, 아미노펩티다아제(aminopeptidase)와 카르복시펩티다아제(carboxypeptidase) 혼합효소일 수 있으며, 시판예는 Probeef 2000P, Sumizyme FP-G 등일 수 있다. 아미노펩티다아제와 카르복시펩티다아제 혼합효소는 진균에서 유래된 것일 수 있으며, 이와 같은 진균은 아스페르질루스 오리자에(Aspergillus oryzae)일 수 있다. 시판예는 아스페르질루스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터 유래된 아미노펩티다아제(aminopeptidase)와 카르복시펩티다아제(carboxypeptidase) 혼합효소를 포함한다.
또한, 진균성 엑소형 단백분해효소는 예를 들어, 루신아미노펩티다아제(leucyl aminopeptidase)일 수 있으며, 시판예는 Prozyme 2000P 등일 수 있다. 루신아미노펩티다아제는 진균에서 유래된 것일 수 있으며, 이와 같은 진균은 아스페르질루스 오리자에(Aspergillus oryzae)일 수 있다. 시판예는 아스페르질루스 오리자에(Aspergillus oryzae)로부터 유래된 루신아미노펩티다아제(leucyl aminopeptidase)를 포함한다.
또한, 세균성 엔도형 단백분해효소는 예를 들어, 메탈로엔도펩티다아제(metalloendopeptidase) 또는 세린프로테아제(serineprotease)일 수 있다. 메탈로엔도펩티다아제는 예를 들어, 바실로라이신(bacillolysin)일 수 있으며, 시판예는 Alphalase NP 등일 수 있다. 또한, 세린프로테아제(serinprotease)는 예를 들어, 서브틸리신(subtilisin)일 수 있으며, 시판예는 Foodpro alkaline protease 등일 수 있다. 이와 같은 메탈로엔도펩티다아제는 세균성 중성 엔도형 단백분해효소의 일종일 수 있다. 또한, 세린프로테아제는 세균성 알칼리성 엔도형 단백분해효소의 일종일 수 있다.
세균은 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 또는 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis)일 수 있다.
즉, 세균성 엔도형 단백분해효소는 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 또는 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis)로부터 유래된 것일 수 있다.
보다 바람직하게는, 세균성 중성 엔도형 단백분해효소는 바실러스 아밀로리퀘파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens)로부터 유래된 것(예, 바실로라이신)일 수 있다.
또한, 세균성 알칼리성 엔도형 단백분해효소는 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis)로부터 유래된 것(예, 서브틸리신)일 수 있다.
이 때, '로부터 유래된'은 '배양액으로부터 얻어진'을 포함하는 의미이다.
단백분해효소로 처리시, 처리는 용매 중에서 이루어질 수 있으며, 로얄젤리 100 중량부에 대하여 용매는 100 내지 1000 중량부일 수 있다. 이 때, 용매는 물일 수 있다. 이와 같이, 로얄젤리의 양에 따라 용매의 비율을 달리할 수 있다. 즉, 상대적으로 다량의 로얄젤리에는 용매의 비율을 낮추고, 상대적으로 소량의 로얄젤리에는 용매의 비율을 높일 수 있다. 예를 들어, 상대적으로 다량인 로얄젤리에는 로얄젤리 100중량부에 대하여 용매는 500중량부일 수 있고, 상대적으로 소량인 로얄젤리에는 로얄젤리 100중량부에 대하여 용매는 1000중량부일 수 있다. 이와 같이, 상대적으로 소량인 로얄젤리에는 상대적으로 높은 비율의 용매를 첨가하여 단백분해효소가 로얄젤리와 충분히 접촉되도록 할 수 있다. 또한, 상대적으로 다량인 로얄젤리에는 상대적으로 낮은 비율의 용매를 첨가하여도 절대적인 용매량 면에서 단백분해효소가 로얄젤리와 접촉하기에 충분하게 된다. 로얄젤리에 대한 용매의 비율을 줄임으로써, 처리장치의 규모를 줄일 수 있고, 에너지 소모 역시 줄일 수 있게 된다.
또한, 로얄젤리 단백분해효소 처리는 로얄젤리를 단백분해효소와 압력조건 0.5 내지 1 atm, 보다 바람직하게는 0.5 atm에서 접촉시키는 접촉단계를 포함할 수 있다. 이와 같은 범위 미만이나 초과 시 유리아미노산 함량이 불충분하거나 항산화 활성이 불충분할 염려가 있다.
효소처리물은 단백분해효소가 불활성된 불활성화효소처리물일 수도 있다. 즉, 과잉의 단백분해효소를 가열 등의 방법에 의해 불활성화시킨 상태일 수 있는 것이다. 불활성화는 가열에 의할 수 있으며, 가열은 예를 들어, 바람직하게는 70 내지 90℃에서 실시할 수 있다. 또한, 가열시간은 바람직하게는 15 내지 30분일 수 있다.
즉, 불활성화는 15 내지 30분간, 70 내지 90℃로 가열처리하여 이루어지는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는, 로얄젤리 100중량부에 대하여 용매 1000중량부일 때, 15분간 섭씨 90℃로 가열할 수 있다. 또한, 로얄젤리 100중량부에 대하여 용매 500중량부일 때, 30분간 섭씨 70℃로 가열할 수 있다. 이와 같이, 로얄젤리에 대한 용매의 비율에 따라 가열 조건을 달리할 수 있다. 용매의 비율이 클 경우 보다 높은 온도에서 단시간 처리하고, 용매의 비율이 작을 경우 보다 낮은 온도에서 장시간 처리하여 효소를 불활성화할 수 있다. 또한, 상대적으로 낮은 온도에서 불활성화되는 경우, 탄화현상 또는 열변성 등도 보다 효과적으로 방지될 수 있다.
동결건조단계는 농축물을 동결건조하여 동결건조물을 얻는 단계로, 동결건조기 등으로 실시할 수 있다. 동결건조는 예를 들어, 동결건조기로 특정 조건(선반온도 -40℃ 이하, 트랩냉동 -65℃ 이하, 진공도 250mTorr, 건조온도 23℃)에서 실시할 수 있다.
본 발명자들은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말의 관절건강 증진 효과가 있음을 확인하였으며, 구체적으로 PGE2와 염증 지표(TNF-α, IL-6) 분석을 통해 본 발명의 효소처리 로얄젤리는 항염증 활성이 높은 것을 확인하였다. 또한 콜라겐과 탄력섬유의 분해를 촉진하는 MMPs를 효과적으로 억제함을 확인하였고, 연골의 Micro-CT 분석을 진행한 결과, 손상된 슬관절 조직이 정상 대조군(Normal)과 비슷한 수준으로 회복됨을 확인하였다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리는 관절건강 증진 효과가 우수하므로, 염증성 골관절질환 또는 염증 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용한 의약품 또는 건강기능식품으로 이용될 수 있다.
상기 '염증성 골관절질환'은 염증을 주 병변으로 하는 골 및 관절에 발생하는 질환을 총칭하며, 강직성 척추염, 건선관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염 및 건주위염 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 '염증 질환'은 통상의 염증반응에 의해 발생하는 질환을 의미하는 것으로, 구체적으로 위염, 위궤양, 기관지염, 천식, 부종, 간염, 신장염, 동맥경화, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 관절염증관련 질환, 암 및 퇴행성 질환 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 1~10,000㎎/㎏/day, 바람직하게는 1~200㎎/㎏/day의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 염증성 골관절질환 또는 염증 질환 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 유효성분으로 포함하는 관절건강개선용 식품 조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 식품 조성물 또는 건강기능식품으로 사용할 경우, 상기 효소처리 로얄젤리 분말을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 효소처리 로얄젤리 분말을 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10중량 % 이하의 양으로 첨가한다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 효소처리 로얄젤리 분말을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10중량%, 바람직하게는 0.01~0.1중량%로 포함되는 것이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 좋다.
또한, 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 유효성분으로 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '의약외품'은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미한다. 예를 들어, 약사법에 따른 의약외품은 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람/동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 또한 의약외품은 피부외용제를 포함할 수 있으며, 상기 피부외용제는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제, 젤제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 유효성분으로 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 수의학적 조성물은 상기 분야에서 널리 공지된 다수의 투여 방식에 따라 투여될 수 있으며, 이들 동물 각각의 치료에 맞게 조정될 수 있다. 이들 조성물은 용액, 또는 경구 투여용 또는 주사용 현탁액의 형태일 수 있거나, 고체 또는 반고체 형태일 수 있으며, 또는 분말, 캡슐, 과립, 당-코팅된 정제, 연질 캡슐, 스프레이, 당의정(caplet), 환제, 정제 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 제형 및 약물에 따라 수의학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 액체 또는 고체 제형의 제조를 위한 통상적인 약학 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한 경구 투여용 제형의 경우에 이들 제형은 동물에 직접 투여될 수 있으며, 음식 내에 혼합될 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예, 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예, 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 효소처리 로얄젤리 분말 제조
1kg 동결건조 로얄젤리 분말{10-HDA(10-hydroxy-2-decenoic acid) 5.0% 이상; ZHEJIANG JIANGSHAN BEE ENTERPRISE CO., LTD} 100 중량부에 대하여 정제수 1000 중량부를 가하여 혼합한 후, 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소인 probeef 2000P, 진균성 엑소형 단백분해효소인 Prozyme 2000P 및 세균성 알칼리성 엔도형 단백분해효소인 Foodpro Alkaline protease를 함께 혼합하였다. 각 단백분해효소는 ㈜비전바이오켐(대한민국)에서 구매하였고, 상기 로얄젤리 분말 100중량부에 대하여 각각 1중량부(총 3중량부)의 함량이 되도록 혼합하였다. 그 후, 55℃에서 1차 처리, 45℃에서 2차 처리, 50℃에서 3차 처리, 55℃에서 4차 처리하는 온도조건에서 반응시키고 70℃에서 30분간 열처리하여 단백분해효소의 불활성화를 진행하였다. 열처리 종료 후, 동결건조기(PVTE300KL, ㈜일신랩)로 동결건조(조건: 선반온도 -40℃ 이하, 트랩냉동 -65℃ 이하, 진공도 250mTorr, 건조온도 23℃)하여, 분말형태의 효소처리 로얄젤리를 제조하였다. 한편, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 분말은 단백분해효소 혼합 후 동결건조 전, 감압농축과정의 유무에 따른 염증성 사이토카인 발현량에 유의한 차이가 없음을 확인하고, 자사 등록특허(KR 10-1900258 B1)의 제조방법과 달리 감압농축과정을 생략하고 제조한 것에 또 다른 특징이 있다. 이후 실험에서는, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 분말을 ERJ라 하였다.
실시예 2. RAW 264.7 세포 배양 및 세포 생존율 확인
실험에 사용한 RAW 264.7(대식세포)는 ATCC(America type culture collection; Mannassas, VA)에서 구입하여 사용하였다. 10% FBS(fetal bovine serum)와 페니실린/스트렙토마이신(Penicillin/streptomycine) 100units/ml이 함유된 DMEM 배지를 이용하여 배양하였으며, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 환경에서 배양하였고, 3일에 한번씩 계대배양을 시행하였다.
RAW 264.7 세포를 6-웰 플레이트에 시딩(3x105 cells/ml)하고, 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 12시간 안정화시킨 후, ERJ 50, 100, 200 μg/ml 및 세레콕시브(celecoxib) 5μM을 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 이후, 배지를 제거하고, 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT, Sigma Aldrich Chemical Co.) 시약을 배지에 희석하여 각 웰에 1mL씩 처리하여 3시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양한 후, MTT 시약을 제거하고, DMSO 시약 1mL을 가하여 560 nm에서 흡광도를 측정하였고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 분말 처리 시 세포 생존율을 확인한 결과, 고농도인 200 ug/ml에서 세포독성이 없음을 확인하였다.
실시예 3. 효소처리 로얄젤리 분말의 프로스타글란딘 E
2
(PGE
2
) 생성 억제 효과
상기 실시예 1에서 수득한 효소처리 로얄젤리 분말의 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2, PGE2) 생성 억제 효능을 평가하기 위해 실험을 수행하였다. 프로스타 글란딘 E2는 염증 반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. RAW 264.7 세포를 24-웰 플레이트에 시딩(1.5x105 cells/ml)하고, 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 18시간 동안 안정화시킨 후, ERJ 50, 100, 200 μg/ml 및 세레콕시브(celecoxib) 5μM을 LPS와 동시 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 상층액을 분리한 후, PGE2 ELISA kit(R&D systems Inc., Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 PGE2의 생성량을 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, PGE2 발현량을 확인한 결과, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 처리 시 농도 의존적으로 PGE2 발현이 감소됨을 확인하였다.
실시예 4. 효소처리 로얄젤리 분말의 염증성 사이토카인 발현량 분석
상기 실시예 1에서 수득한 효소처리 로얄젤리 분말로 세포 내 염증에 관여하는 TNF-α(Tumor necrosis factor-α), IL-6(Interleukin 6) 염증성 사이토카인 발현량을 분석하기 위해 RAW 264.7 세포를 24-웰 플레이트에 시딩(1.5x105 cells/ml)하고, 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 18시간 안정화 시킨 후, ERJ 50, 100, 200 μg/ml 및 세레콕시브 5μM와 LPS를 동시 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 염증성 사이토카인의 생성량을 확인하기 위하여 상층액을 분리한 후, 각각의 ELISA kit (TNF-α: Abcam, IL-6: R&D systems Inc., Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 처리시 농도 의존적으로 TNF-α 발현량이 감소됨을 확인하였다.
실시예 5. 효소처리 로얄젤리 분말의 MMPs 생성 억제 효능 평가
RAW 264.7 세포를 24-웰 플레이트에 시딩(1.5x105 cells/ml)하고, 10% FBS가 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 18시간 안정화 시킨 후, ERJ 50, 100, 200 μg/ml 및 세레콕시브 5μM와 LPS를 동시 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 각 웰 플레이트에 1 × assay diluent 용액을 50μl씩 넣은 뒤 세포 배양액 또는 각 MMP의 표준단백질을 50μl씩 넣어 2시간 동안 실온에서 반응시킨 다음 워싱 버퍼(washing buffer)로 5회 세척한 후 검출 항체(detection antibody)를 넣어 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 다시 워싱 버퍼로 5회 세척하고 발색 시약(color reagent) 용액을 100 μl 처리하여 실온에서 30분간 암반응시킨 후, 반응 정지액을 100ul 첨가한 다음 각각의 반응 정도를 ELISA 리더를 이용하여 450 nm 흡광도에서 측정하고 그 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타내었다.
도 4a에 나타낸 바와 같이, MMP-3 발현량을 확인한 결과, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 처리시 농도 의존적으로 MMP-3 발현량이 감소됨을 확인하였다. 도 4b에 나타낸 바와 같이 MMP-9 발현량을 확인한 결과, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 처리시 농도 의존적으로 MMP-9 발현량이 감소됨을 확인하였다.
특히, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 200 μg/ml은 세레콕시브보다 MMP-3, MMp-9 발현 억제 효과가 탁월함을 확인하였다.
실시예 6. 퇴행성관절염 모델 제작 및 체중 변화량 측정
퇴행성관절염 유발을 위하여 무게 약 180-200 g 사이의 8주령 SD 랫트를 이용하여 실험을 진행하였으며, 관절염은 MIA(monosodium iodoacetate)를 이용하여 골관절염 유도를 진행하였다. 실험 동물을 사육환경에 적응시키기 위하여 1주일 동안 식이 및 물을 자유로이 섭취하도록 하였으며, 이후 본 시험을 진행하였다. Zoletile(cat. No. 06516, Virbac, Carros, France)과 Rumpun(cat. No. 41882, Bayer Korea, Seoul, Korea)을 2:1 비율로 희석한 후에 복강주사로 마취 후, 랫트의 무릎 주변을 제모하고 골관절염 유도물질인 MIA(3 mg/kg)를 왼쪽 무릎 관절강 내에 50 μl씩 주사하였다. 이후 실험에서는, 골관절염 유도군을 OA(Osteoarthritis)라 하였다. 골관절염이 유도된 동물모델에 ERJ 50, 100, 200 μg/ml를 급이하고, 관절건강에 도움을 주는 것으로 알려진 초록입홍합추출분말(Perna canaliculus, PC) 200 mg/kg를 양성대조군으로 사용하여 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 실험동물의 체중은 전체적으로 증가함을 확인하였고, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 섭취 시 독성이 없는 것을 확인하였다.
실시예 7. 혈중 염증성 사이토카인 발현 분석
실험 종료 후, 모든 실험동물을 마취시킨 후 심장에서 혈액을 취하여 6,000 rpm에서 15분간 원심 분리하여 혈청을 분리하였다. 분리된 혈청은 -70℃에 보관 후, 혈중 염증성 사이토카인 함량 분석을 진행하였다. 랫트 항체가 도포된 96-웰 폴리스티렌 마이크로플레이트의 각 웰에 표준 농도 단백질과 랫트 혈청을 넣고, 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후 PBS 용액으로 4회 세척하였다. 여기에 다시 발색기질 용액(substrate chromogen solution)을 넣고 실온에 10분간 반응시킨 후 1M H2SO4를 넣어 반응을 중지시키고 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. TNF-α, IL-6의 측정은 3회 시행하여 평균값을 얻었으며, 여기에서 얻은 값을 통해 TNF-α, IL-6의 표준 농도 곡선에 대입하여 혈청내의 농도를 계산하였다.
도 6a에 나타낸 바와 같이, TNF-α의 발현을 확인한 결과, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 경구투여시 용량 의존적으로 발현이 감소됨을 확인하였다.
도 6b에 나타낸 바와 같이, IL-6의 발현을 확인한 결과, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 경구투여시 용량 의존적으로 발현이 감소됨을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 효소처리 로얄젤리 경구투여시, 양성대조군인 초록입홍합추출분말(PC)과 비슷한 수준의 골관절염 치료 효과를 나타낼 수 있음을 보여주는 결과이다.
실시예 8. Micro-CT 분석
실험 종료 후, 랫트의 족부를 취하여 10% 중성 포르말린에 고정한 후, Micro-CT 분석을 진행하였다. 조직 체적 대비 연골 체적을 확인하기 위하여 Skyscan-1076 Micro-CT 스캐너를 이용하여 분석을 진행하였다. 픽셀 크기는 35 um, source voltage는 50kVp, source current는 200 uA로 하였고, 1mm 알루미늄 에너지 필터를 사용하였으며, 노출 시간은 0.46초로 하였다. 이후 골 부피(bone volume) 및 조직 부피(tissue volume)는 olympus SP-500 UZ 카메라를 이용하여 분석하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 골관절염이 유도된 실험동물에서 효소처리 로얄젤리 경구투여 후 연골의 Micro-CT 분석을 진행한 결과, 유발군 대비 연골이 전체적으로 증가됨을 확인하였다. 특히 효소처리 로얄젤리 200 mg/kg 처리군에서는 정상 대조군(Normal, N)과 비슷한 수준으로 회복됨을 확인하였다.
실시예 9. 조직학적 관찰
고정된 랫트의 슬관절 조직을 파라핀 포메 후, 제조된 파라핀 블록을 5 μm의 두께로 슬라이스 하고, H&E 염색을 진행하였다. 절편을 수세 과정을 거친 후, 발색을 유발시키고, 유발된 조직을 헤마톡실린(Hematoxylin)으로 3분간 염색한 후, 흐르는 물에서 수세하고 에탄올과 자일렌(xylene)을 이용하여 탈수 및 투명화 과정을 거친 다음 봉입을 실시하였다. 조직형태학적 관찰은 광학 현미경(Carl Zeiss, Jena, Germany)을 이용하여 관찰하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이 골관절염이 유도된 마우스 모델(OA)에서 ERJ 및 PC 경구투여 후, 활막 및 섬유조직의 변형을 확인하기 위하여 H&E 염색을 진행한 결과, 정상 대조군(Normal) 대비 OA 군에서 활막 및 섬유조직 변형이 현저히 나타남을 확인하였다. 특히, 효소처리 로얄젤리 200 mg/kg 농도에서는 정상 대조군(Normal)과 비슷한 수준으로 회복됨을 확인하였다.
실시예 10. 면역염색화학적 분석
고정된 랫트의 슬관절 조직을 파라핀 포매 후 5 um 두께로 박절한 관상 절편에서 MMP-3 및 MMP-9 단백질 발현을 확인하기 위해 면역조직화학 반응 검사 실시하였다. 각 실험 조건에 따라 처리한 관절 조직의 면역조직화학적 염색은 조직의 탈파라핀 과정을 끝낸 후, 면역조직화학염색을 위한 전처리 과정으로 3%의 내인성 과산화효소(endogenous peroxidase)를 반응시키고, 0.15% triton X-100을 첨가한 PBS 용액을 사용하여 조직의 투과성을 높였다. BSA(Bovine serum albumin; Sigma-Aldrich Chemical Co., USA)가 포함된 용액에 1% 차단 용액으로 처리하여 비특이적 반응을 차단한 후, 0.01M PBS를 이용하여 조직을 수세하였다. 이후 항-토끼 IgG (1:1000, Abcam, Cambridge, UK)를 처리한 후 0.1% Triton X-100으로 반응시켰다. 다시 절편을 수세한 후, ABC(Avidin-biotin complex) 키트(vector Laboratories, InC., Burlingame, CA, USA)로 60분간 반응시켰으며, 수세 과정을 거쳐 10분간 3,3'-Diaminobenzidine(DAB, ZYMED Lab., Reichenbach, Germany)으로 발색하였다. 발색이 유발된 조직을 슬라이드에 올려 헤마톡실린으로 3분간 염색한 후 흐르는 물에서 수세하고 에탄올과 자일렌을 이용하여 탈수 및 투명화 과정을 거친 다음 마운팅 배지(permanent mounting media)를 이용하여 봉입을 실시하였다. 관찰은 광학 현미경(Carl Zeiss, Jena, Germany)을 이용하여 관찰하였다.
도 9a와 도 9b에 나타낸 바와 같이 골관절염이 유도된 마우스 모델에서 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 및 초록입홍합추출분말(PC) 경구투여 후, 활막세포에서 MMPs를 확인하기 위하여 면역염색을 진행한 결과, 도 9a와 도 9b에서 각각 정상 대조군(Normal) 대비 OA 군에서 MMP-3 및 MMP-9 발현율이 증가되는 것을 확인하였다.
특히, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 경구투여 시, 활막세포의 MMP-3 및 MMP-9 발현이 감소됨을 확인하였으며, 특히 200mg/kg 처리군에서는 정상 대조군(Normal) 수준으로 개선됨을 확인하였다.
상기와 같이, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 분말을 사용하여 시험관내 실험 및 효소처리 로얄젤리 식이를 통한 실험동물에서의 관절건강기능 증진 효능을 평가한 결과, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 분말은 프로스타글란딘 E2(PGE2) 생성을 감소시키고, 혈중 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6)의 발현을 감소시킴을 통해, 항염증 활성이 높음을 확인하였다.
뿐만 아니라, 본 발명에 따른 효소처리 로얄젤리 분말은 콜라겐과 탄력섬유의 분해를 촉진하는 MMPs를 효과적으로 억제함을 확인하였고, 연골의 Micro-CT 분석을 진행한 결과, 골관절염이 유도된 마우스 모델에서 손상된 슬관절 조직이 정상 대조군(Normal)과 비슷한 수준으로 회복됨을 확인하였다.
이하 본 발명의 효소처리 로얄젤리 분말을 유효성분으로 포함하는 관절건강기능 증진용 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 제제
1-1. 산제의 제조
효소처리 로얄젤리 20mg
유당 100 mg
탈크
10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
효소처리 로얄젤리 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
효소처리 로얄젤리 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
효소처리 로얄젤리 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
효소처리 로얄젤리 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 제제
2-1. 건강식품의 제조
효소처리 로얄젤리 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2. 건강음료의 제조
효소처리 로얄젤리 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (11)
- 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 효소는 단백분해효소인 것을 특징으로 하는, 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 단백분해효소는 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 진균성 엑소형 단백분해효소 및 세균성 엔도형 단백분해효소로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 세균성 엔도형 단백분해효소는 세균성 알칼리성 엔도형 단백분해효소인 것을 특징으로 하는, 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 효소처리는 진균성 엔도 및 엑소형 단백분해효소, 진균성 엑소형 단백분해효소 및 세균성 엔도형 단백분해효소를 1:1:1 중량비로 로얄젤리에 처리하는 것인, 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 효소는 로얄젤리 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부로 처리되는 것을 특징으로 하는, 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 염증성 골관절질환은 강직성 척추염, 건선관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염 및 건주위염 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인, 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 관절건강개선용 식품 조성물.
- 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 관절건강개선용 건강기능식품.
- 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 의약외품 조성물.
- 효소처리 로얄젤리 또는 이의 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 수의학적 조성물.
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| CN113855707A (zh) * | 2021-11-10 | 2021-12-31 | 黄琛 | 一种治疗股骨头坏死的药物组合物及其应用 |
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