KR20210006907A - 플라디에놀리드 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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보두앵 제라드
겐조 아라이
시앙 리우
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리사 에이. 마크오렐리
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밍홍 하오
모건 웰젤 오시어
파차레 티빗마하이순
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토핑 루오
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요시히코 고타케
사토시 나가오
레지나 미키에 카나다 소노베
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Abstract

본 개시는 신규한 플라디에놀리드 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물을 치료제로서 사용하기 위한 방법을 제공한다. 이들 화합물은 암, 특히, 스플라이세오솜 및 그 안에서의 돌연변이를 표적으로 하는 작용제가 유용한 것으로 공지된 암의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 요법제를 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

플라디에놀리드 화합물 및 그의 용도
본 출원은 2018년 4월 9일에 출원된 미국 가출원 제62/655,021호; 2018년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/679,653호; 2019년 3월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/814,838호; 및 2019년 3월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/814,843호를 우선권으로 주장하고, 상기 출원들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
신규한 유기 화합물 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 이들 화합물은 암, 특히, 스플라이세오솜(spliceosome) 및 그 안에서의 돌연변이를 표적으로 하는 작용제가 유용한 것으로 공지된 암의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 또한 적어도 하나의 추가 요법제와 조합하여 투여될 때 암의 치료에 유용하다.
진핵 생물 유기체에서, 새로 합성된 전령 RNA는 전형적으로 성숙 mRNA를 제공하도록 절제되는 다수의 인트론을 갖는다. 스플라이세오솜은 이러한 임무를 완수하는 다중아단위 복합체이다. 스플라이세오솜은 다양한 단백질과 조합된 다섯 가지 소형 핵 RNA(snRNA; U1-6)로 이루어진다.
스플라이세오솜의 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(splicing factor 3B subunit 1: SF3B1)에서의 돌연변이는 다수의 암에 존재하고 항암제의 표적을 포함한다. 박테리아 스트렙토마이세스 플라텐시스(Streptomyces platensis)로부터 단리되고(Sakai, Takashi; Sameshima, Tomohiro; Matsufuji, Motoko; Kawamura, Naoto; Dobashi, Kazuyuki; Mizui, Yoshiharu. Pladienolides, New Substances from Culture of Streptomyces platensis Mer-11107. I. Taxonomy, Fermentation, Isolation and Screening. The Journal of Antibiotics. 2004, Vol. 57, No.3.), 플라디에놀리드(pladienolide)로 칭해지며 혈관 표피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF) 촉진제의 억제제를 선별하면서 발견된 화합물은, 인간 VEGF 촉진제에 의해 제어되는 리포터 유전자의 발현을 억제하고, 이러한 억제는 항암제에 대한 유용한 작용 기전인 것으로 공지되어 있다.
이들 화합물은 또한 시험관내에서 U251 인간 신경교종 세포의 증식을 억제한다. 이들 화합물 중 가장 효능 있는, 플라디에놀리드 B는, VEGF-촉진 유전자 발현을 1.8 nM의 IC50으로 억제하고, 신경교종 세포 증식을 3.5 nM의 IC50으로 억제한다. 플라디에놀리드 B의 구조는 공지되어 있고(Sakai, Takashi; Sameshima, Tomohiro; Matsufuji, Motoko; Kawamura, Naoto; Dobashi, Kazuyuki; Mizui, Yoshiharu. Pladienolides, New Substances from Culture of Streptomyces platensis Mer-11107. II. Physico-chemical Properties and Structure Elucidation. The Journal of Antibiotics. Vol. 57, No.3. (2004)), 플라디에놀리드 B는 SF3b 스플라이세오솜을 표적으로 하여 스플라이싱을 억제하고 유전자 발현의 패턴을 변경하는 것으로 공지되어 있다(Kotake et al., "Splicing factor SF3b as a target of the antitumor natural product pladienolide", Nature Chemical Biology 2007, 3, 570-575).
특정 플라디에놀리드 B 유사체가 마찬가지로 공지되어 있다: 제WO 2002/060890호; 제WO 2004/011459호; 제WO 2004/011661호; 제WO 2004/050890호; 제WO 2005/052152호; 제WO 2006/009276호; 제WO 2008/126918호; 및 제WO 2015/175594호. 예를 들어, E7107로도 공지된, 플라디에놀리드 화합물, (8E,12E,14E)-7-((4-사이클로헵틸피페라진-1-일)카보닐)옥시-3,6,16,21-테트라하이드록시-6,10,12,16,20-펜타메틸-18,19-에폭시트리코사-8,12,14-트리엔-11-올리드는 천연 산물 플라디에놀리드 D의 반합성 유도체이고, 이의 I 상 연구의 결과가 보고되어 있다. 또 다른 예로서, H3B-8800로도 공지된, 플라디에놀리드 피리딘 화합물 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-((R,2E,4E)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트 ("(2S,3S,4E,6S,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-((2E,4E,6R)-6-(피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트"로도 칭해짐)는 특정 혈액암의 치료를 위한 희귀 의약품 지정을 받았다.
그러나, 암, 특히, 스플라이세오솜 및 그 안에서의 돌연변이를 표적으로 하는 작용제가 유용한 것으로 공지된 암의 치료에 유용한 추가 작용제가 필요하다.
면역 관문 차단제(Immune checkpoint blockade: ICB)는 최근 여러 가지 상이한 암 유형의 치료를 위한 패러다임 전환인 것으로 입증되었다. 그러나, 모든 환자가 ICB에 대해 강력한/지속적인 반응을 보이는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Zappasodi, R. et al. Emerging Concepts for Immune Checkpoint Blockade-Based Combination Therapies. Cancer Cell 33, 581-598, doi:10.1016/j.ccell.2018.03.005 (2018)]; 및 문헌[Wolchok, J. D. et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377, 1345-1356, doi:10.1056/NEJMoa1709684 (2017)]을 참조하라. 따라서, 환자 반응을 개선하고/개선하거나 최대화하기 위해 ICB 또는 임의의 다른 요법제와 조합하여 투여하기 위한 보완적 치료제를 개발할 필요성이 또한 존재한다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -NR9R10 기,
Figure pct00002
로부터 선택되고;
R9은 수소, -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 기 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기는 C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10은 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, -OR10, -OC(O)R10, -OC(O)R1, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 하이드록시이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알콕시 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
Y는 페닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 Y는 하이드록실, 옥소 기, C1-C6 알킬 기, C3-C5 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -NR11R12 기,
Figure pct00003
로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 O, NR' 기, 및 CH2로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R1은 메틸, NR11R12 기,
Figure pct00005
기, 및
Figure pct00006
기로부터 선택되고,
R10은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 할로-C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 기는 C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 또는 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R4 또는 R5 중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 하이드록시, 및
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R8 및 R9은 함께 취해져 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Y는 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 메톡시, 및 -NR13R14 기로부터 선택되고, 여기서 R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R13 및 R14은 N과 함께 취해져
Figure pct00008
Figure pct00009
, 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 인돌, 인돌린, 및 이소인돌린 고리로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
Y는 C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, 메톡시, 메톡시 C1-C6 알킬 기, 할로, 할로 C1-C6 알킬 기, -C(O)NH2, -NHCOO-C1-C6 알킬 기, -COOH,
Figure pct00010
, 및 -NR15R16 기로 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R15 및 R16는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:
[화학식 III]
Figure pct00011
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -NR11R12 기,
Figure pct00012
로부터 선택되고;
R11은 수소, -NR16R17 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, -(C1-C6 알킬)-CO2R12 기, -(C1-C6 알킬)-NR16R17 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고, 여기서 -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기는 C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
R12는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, -OR10, -OC(O)R10, -OC(O)R1 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R4는 수소 및 하이드록시로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알콕시 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되거나; R9 또는 R10 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 부재하고;
Z는 C1-C6 알킬 기, -C(O)-C1-C6 알킬 기, -OR13, 및 -NR14R15 기로부터 선택되고,
R13은 수소, C1-C6 알킬 기, 및 -C(O)-C1-C6 알킬 기로부터 선택되고,
R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R14 및 R15은 N과 함께 취해져
Figure pct00013
Figure pct00014
, 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 인돌, 인돌린, 및 이소인돌린 고리로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
Z는 C1-C6 알킬 기, C3-C5 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -NR16R17 기,
Figure pct00015
, 및
Figure pct00016
로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택된다.
또한, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또한, 암이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 허용량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 적어도 하나의 화학식 II의 화합물, 적어도 하나의 화학식 III의 화합물, 및/또는 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 암은 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 포도막 흑색종, 위암, 담관암종, 및/또는 폐암으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1) 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성으로 검사되는 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 표 1에 열거된 것들과 같은 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성으로 검사되는 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 적어도 하나의 화학식 II의 화합물, 적어도 하나의 화학식 III의 화합물, 및/또는 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도한다.
또한, 암의 치유적 치료, 예를 들어, 암의 치료 방법에서 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 용도가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 암은 골수이형성 증후군, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 포도막 흑색종, 위암, 담관암종, 및/또는 폐암으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1) 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성으로 검사되는 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 표 1에 열거된 것들과 같은 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성으로 검사되는 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 적어도 하나의 화학식 II의 화합물, 적어도 하나의 화학식 III의 화합물, 및/또는 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도한다.
또한, 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 용도가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 약제는 암의 치료에 유용하다. 일부 구현예에서, 암은 골수이형성 증후군, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 포도막 흑색종, 위암, 담관암종, 및/또는 폐암으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1) 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성으로 검사되는 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 표 1에 열거된 것들과 같은 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성으로 검사되는 암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 적어도 하나의 화학식 II의 화합물, 적어도 하나의 화학식 III의 화합물, 및/또는 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도한다.
또한, 스플라이세오솜, 예를 들어, SF3B 스플라이세오솜의 아단위 1을 표적으로 하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 용도가 본원에 개시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 정의가 적용되어야 한다.
또한, 적어도 하나의 신생항원을 유도하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 이러한 접촉은 적어도 하나의 신생항원의 생성을 유도할 수 있다.
또한, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다.
또한, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 또한 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 또한 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출되는 경우, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 제공된다.
또한, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함하는 신생항원 백신이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 변형되거나 신규한 신생항원 서열을 포함한다.
본원에 제공되는 방법 및 용도는, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 용도는 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기할 수 있다.
또한, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다.
또한, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시된다.
본원에 기재된 바와 같이, 개시 화합물은 하나 이상의 치환기, 예컨대, 본원에 일반적으로 예시된 것들, 또는 개시의 특정 부류, 하위부류, 및 종에 의해 예시되는 바와 같은 것들로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼의 명시된 치환기의 라디칼로의 교체를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나보다 많은 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나보다 많은 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시에 의해 고려되는 치환기들의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다.
"안정한"은 본원에 개시된 목적들 중 하나 이상을 위해 이들의 생성, 검출, 및 이들의 회수, 정제, 및 사용을 가능하게 하는 조건에 주어질 때 화학적으로 및/또는 물리적으로 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은 적어도 일주일 동안 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재에서 40℃ 이하의 온도로 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
"이성질체"는 동일한 원자 수 및 종류, 및 그에 따라 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 배열 또는 배치에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다. "입체이성질체"는 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간에서 이들의 원자의 상이한 배열을 갖는 화합물을 지칭한다. "부분입체이성질체(diastereoisomer)" 또는 "다이아스테레오머(diastereomer)"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. "거울상이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 교시된 거울상이성질체는 특정의 비대칭 중심 또는 중심들에서, 실질적으로 단일 거울상이성질체, 예를 들어, 90%, 92%, 95%, 98%, 또는 99% 이상, 또는 100%에 상당하는 단일 거울상이성질체를 포함하는 "거울상이성질체적으로 순수한" 이성질체를 포함할 수 있다. "비대칭적 중심" 또는 "키랄 중심"은 4개의 상이한 치환기를 포함하는 정사면체 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체들은 실질적으로 없는, 화합물 또는 이의 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 대향 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 일부 구현예에서, 두 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은, 화합물의, 부분입체이성질체가 실질적으로 없고, 대향 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 일부 구현예에서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체들, 예컨대, 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체들, 추가로, 예컨대, 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체들, 및 추가로, 예컨대, 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체들을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,189,715호를 참조하라.
이성질체를 기술하는 용어로서 "R" 및 "S"는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서 입체화학적 배치의 기술어이다. "R" 또는 "S"와 같은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자의 지정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 우선순위 규칙을 적용하여 행하고, 유기화학 명명법에 관한 국제 순수 응용 화학 연합의 규칙의 섹션 E, 입체화학[International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC) Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E, Stereochemistry]에 기재되어 있다.
"아민 옥사이드" 또는 "아민-N-옥사이드" 또는 "N-옥사이드"는 N에 결합된 세 개의 추가 수소 및/또는 탄화수소 측쇄와 N-O 결합인, 작용 기 R3N+-O-를 함유하는 화합물이다. 종종, 이는 R3N → O로 기재된다.
"Ar" 또는 "아릴"은 하나 이상의 닫힌 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 모이어티를 지칭한다. 예로는, 제한 없이, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트라세닐, 바이페닐, 및 피레닐이 포함된다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 닫힌 고리를 갖는 사이클릭 모이어티로서, 고리 중 적어도 하나에 하나 이상의 헤테로원자(산소, 질소 또는 황)가 있고, 고리 중 적어도 하나가 방향족이고, 고리 또는 고리들이 독립적으로 융합되고/융합되거나 브릿징될 수 있는, 사이클릭 모이어티를 지칭한다. 예로는, 제한 없이, 페닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐이 포함된다.
본원에서 사용되는 "알킬" 또는 "알킬 기"는 완전 포화된 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 또는 환형 탄화수소 사슬을 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다("C1-C6 알킬 기"). 일부 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 추가의 다른 구현예에서, 알킬 기는 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고, 일부 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 카보사이클로도 알려진 사이클로알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 비-제한적 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로프로필, 및 사이클로헥실이 포함된다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 산소("알콕시") 원자를 통해 주 탄소 사슬에 부착되는, 앞서 정의된 바와 같은, 알킬 기를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 원자(F, Cl, Br, I)로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "플루오로메틸"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸 기(예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸)를 지칭한다.
"헤테로원자"는 O, S 또는 N을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리에서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다.
모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3-, 4-, 5-, 6-, 7, 또는 8-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 함유하는 3- 또는 4-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 0(제로)개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-, 7-, 또는 8-원 고리이다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 디하이드로피라닐(3,4-디하이드로-2H-피란-6-일 포함), 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소디아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일 포함), 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시의 바이사이클릭 헤테로사이클은 아릴 기에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 예는 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 바이사이클릭 헤테로사이클은 스피로 헤테로사이클이다. 당업계에 공지된 바와 같이, "스피로" 헤테로사이클은 단지 하나의 원자를 통해 고리가 연결된 바이사이클릭 모이어티이다. 연결하는 원자는 또한 스피로 원자로 불리고, 가장 흔히 탄소 또는 질소와 같은 사차 원자이다. 스피로 화합물은 스피로원자 자체를 제외하고 더 작은 고리에서 원자의 수 및 더 큰 고리에서 원자 수를 함유하는 대괄호가 이어지는 인픽스 스피로로 지정될 수 있고; 수는 점으로 구분된다. 이러한 화합물의 비-제한적 예는 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄이다.
트리사이클릭 헤테로사이클은 아릴 기에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1 H-카바졸릴, 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]푸라닐, 및 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b, d]티에닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시의 헤테로사이클 기는 기 내에 임의의 치환 가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환 가능한 질소, 산소 또는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결되고, 각각 기의 두 개의 비-인접 탄소 원자를 링킹하는, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소 원자의 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 함유할 수 있다. 이러한 "브릿징된" 헤테로사이클 기의 예는 옥사트리사이클로[3.3.1.1 3,7]데실(2-옥사트리사이클로[3.3.1.1 3,7]데실 포함), 2,4-디옥사바이사이클로[4.2.1]노닐, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸 포함) 및 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클에서, 질소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 특정 예에서, 기 S(O)0-2는 각각 -S-(설파이드), -S(O)-(설폭사이드), 및 -SO2-(설폰)를 지칭한다. 편의상, 질소, 배타적인 것은 아니지만 특히, 고리형 방향족 질소로 정의되는 질소는 그러한 상응하는 N- 옥사이드 형태를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 피리딜 고리를 갖는 본 개시의 화합물에 대해; 상응하는 피리딜-N-옥사이드는 본 개시의 또 다른 화합물로서 포함되는 것을 의미한다.
암을 "치료", "치료하다", 또는 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 암을 반전시키는 것(예를 들어, 세포의 분화 차단을 극복하는 것), 완화시키는 것(예를 들어, 하나 이상의 증상, 예컨대, 빈혈, 저 혈구수 등으로 인한 피로를 완화시키는 것), 및/또는 암의 진행을 지연시키는 것(예를 들어, 병태의 진행, 예컨대 AML로의 형질전환을 지연시키는 것)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 동물 대상체, 예컨대, 포유동물 대상체, 및 특히 인간을 의미한다.
용어 "항체"는, 가장 넓은 의미로, 면역글로불린 분자의 가변 영역 내에서 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대, 단백질, 폴리펩타이드, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 또는 상기 물질들의 조합을 인식하고 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 항체의 중쇄는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 구성된다. 경쇄는 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)으로 구성된다. 본 출원의 목적 상, 성숙 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 각각은 N-말단에서부터 C-말단까지 배열된 네 개의 프레임워크 영역(FR1, FR2, FR3, 및 FR4) 내에 세 개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. "항체"는 자연적으로 발생할 수 있거나, 통상적인 하이브리도마 기법에 의해 생산된 단클론성 항체와 같이 인공적으로 제조될 수 있다. 용어 "항체"는 전장 단클론성 항체 및 전장 다클론성 항체, 뿐만 아니라 항체 단편, 예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단쇄 항체를 포함한다. 항체는 다섯 가지 주요 부류의 면역글로불린 중 어느 하나일 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이들의 하위부류(예를 들어, 이소형 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). 이 용어는 추가로, 요망되는 생물학적 활성(예를 들어, 표적 항원을 결합하고, 표적-항원 발현 세포 내에서 내면화함)을 보이는 한, 인간 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 항원 인식 부위를 함유하는 임의의 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 담체"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는, 무독성 담체, 애주번트, 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시의 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고, 바람직하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예로는 (a) 무기산, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 함께 형성된 산 부가 염; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산 등과 함께 형성된 염; 및 (b) 원소상 음이온, 예컨대, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염이 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Haynes et al., "Commentary: Occurrence of Pharmaceutically Acceptable Anions and Cations in the Cambridge Structural Database," J. Pharmaceutical Sciences, vol. 94, no. 10 (2005)], 및 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1 (1977)]을 참조하라.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 화학기 또는 모이어티를 기술하는 데 사용된 명명은 명칭을 왼쪽에서 오른쪽으로 읽고 나머지 분자에 대한 결합점이 명칭의 오른쪽에 있는 관례를 따른다. 예를 들어, 기 "(C1-3 알콕시)C1-3 알킬"은 알킬 말단에서 나머지 분자에 결합된다. 추가의 예는 결합점이 에틸 말단에 있는 메톡시에틸, 및 결합점이 아민 말단에 있는 메틸아미노를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 화학기가 "-"로 표시된 말단 결합 모이어티를 갖는 이의 화학식 또는 구조식으로 기술되는 경우, "-"는 결합점을 나타낸다는 것이 이해될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 화합물은 구조의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하(또는 형태) 형태 모두; 예를 들어, 각각의 비대칭적 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함한다. 그러므로, 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상, 부분입체, 및 기하(또는 형태) 혼합의 본 발명의 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화학식을 갖는 화합물은 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본원에 개시된 화학식을 갖는 화합물이 본 개시의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 탐침으로서 유용할 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 일부 구체예에 따라 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00017
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -NR9R10 기,
Figure pct00018
Figure pct00019
로부터 선택되고;
R9은 수소, -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고, 여기서 -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기는 C1-C6 알킬 기, -(C1-C6　알킬)-CO2H 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10은 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, -OR10, -OC(O)R10, -OC(O)R1, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 하이드록시로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알콕시 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
Y는 페닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 Y는 옥소 기, C1-C6 알킬 기, C3-C5 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -NR11R12 기,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 및
Figure pct00022
로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서, Y는 선택적으로 치환된 페닐 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I에서, R1은 메틸,
Figure pct00023
로부터 선택되고, 여기서 R9, R10, R11, 및 R12는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00024
상기 식에서,
X는 O, NR' 기, 및 CH2로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R1은 메틸, NR11R12 기,
Figure pct00025
기, 및
Figure pct00026
기로부터 선택되고;
R10은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 할로-C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 기는 C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 또는 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R4 또는 R5 중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 하이드록시, 및
Figure pct00027
로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R8 및 R9은 함께 취해져 사이클로프로필 고리를 형성하고;
Y는 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 메톡시, 및 -NR13R14 기로부터 선택되고, 여기서 R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R13 및 R14은 N과 함께 취해져
Figure pct00028
Figure pct00029
, 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 인돌, 인돌린, 및 이소인돌린 고리로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
Y는 C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, 메톡시, 메톡시 C1-C6 알킬 기, 할로, 할로 C1-C6 알킬 기, -C(O)NH2, -NHCOO-C1-C6 알킬 기, -COOH,
Figure pct00030
, 및 -NR15R16 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R15 및 R16는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택된다.
또한, 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 개시된다:
[화학식 III]
Figure pct00031
상기 식에서,
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
m은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
R1은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -NR11R12 기,
Figure pct00032
Figure pct00033
로부터 선택되고;
R11은 수소, -NR16R17 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, -(C1-C6 알킬)-CO2R12 기, -(C1-C6 알킬)-NR16R17 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고, 여기서 -NR16R17 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기는 C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
R12는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, -OR10, -OC(O)R10, -OC(O)R1 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R4는 수소 및 하이드록시로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알콕시 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되거나; R9 또는 R10 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 부재하고;
Z는 C1-C6 알킬 기, -C(O)-C1-C6 알킬 기, -OR13, 및 -NR14R15 기로부터 선택되고,
R13은 수소, C1-C6 알킬 기, 및 -C(O)-C1-C6 알킬 기로부터 선택되고,
R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R14 및 R15은 N과 함께 취해져
Figure pct00034
Figure pct00035
, 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 인돌, 인돌린, 및 이소인돌린 고리로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
Z는 C1-C6 알킬 기, C3-C5 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -NR16R17 기,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
, 및
Figure pct00038
로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 III에서, R1은 메틸,
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, R16, R17은 상기와 같이 정의된다.
또한, 하기로부터 선택되는 화합물이 본원에 개시된다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
또한, 하기로부터 선택되는 화합물이 본원에 개시된다:
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-9-옥소-9-피롤리딘-1-일노나-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]카바모일옥시]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-(프로필카바모일옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로필)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로필)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸-4- 옥시도피페라진-4-이움-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(디메틸카바모일옥시)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-(디에틸카바모일옥시)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로판-2-일)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-[부틸(메틸)카바모일]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-[부탄-2-일(메틸)카바모일]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-카바모일옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[2-메톡시에틸(메틸)카바모일]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 아제티딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2S)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2S)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 피페리딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 모르폴린-4-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
3-티아졸리딘카복실산 [(2R,3E,5E)-6-[(2R,3S,4E,6R,7R,10R)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 에스테르;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 1,3-디하이드로이소인돌-2-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 인돌-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-[6-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]피리딘-2-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E)-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리다진-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3R,4E,6S,7R,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6R)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-프로판-2-일피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-3차-부틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로펜틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(옥산-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 6-사이클로헵틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸-3-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로부틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 모르폴린-4-카복실레이트;
[(2R,3R,4E,6S,7R,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6R)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] (1S,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 8-사이클로헵틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸-1,4-디아제판-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헥실피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸-1,4-디아제판-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(아제판-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(8,8-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-9-옥소-9-피롤리딘-1-일노나-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로필)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10R)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-10-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-카바모일피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(2E,4E)-6,6-디메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(2E,4E)-6,6-디메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-10-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
(2R)-1-[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에녹시]카보닐피롤리딘-2-카복실산;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(3-옥소피롤리딘-1-카보닐)옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐옥시메틸)사이클로프로필]펜타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
(3S)-1-[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에녹시]카보닐피롤리딘-3-카복실산;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(2,5-디하이드로피롤-1-카보닐옥시)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3S)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-2-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피라진-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E)-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-(3-메틸피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-(4-메틸피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리다진-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-4-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-(4-메틸피리미딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-(6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N,N-디메틸카바메이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6R)-6-(디메틸카바모일옥시)-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6R)-6-(디메틸카바모일옥시)-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N,N-디메틸카바메이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E)-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-[2-[(3S)-3-트리에틸실릴옥시피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E)-6-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3S)-3-(1-페닐테트라졸-5-일)옥시피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐아미노)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]아미노]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐아미노)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[메틸(피롤리딘-1-카보닐)아미노]헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(4-사이클로프로필트리아졸-1-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-메톡시카보닐옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-9-메톡시-6-메틸-9-옥소노나-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
4-사이클로헵틸-1-피페라진카복실산 [(2R,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-7-[옥소(1-피롤리디닐)메톡시]헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 에스테르;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-아자사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2R,3E,5E)-2-메틸-6-[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-6-[(4-메틸피페라진-1-카보닐)아미노]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]헵타-3,5-디에닐] 피롤리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸펜타노에이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-4-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-7-메틸-6-피리딘-2-일옥타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-아세틸옥시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-6-메틸-8-페닐옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-6-페닐헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-6-티오펜-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-페닐헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-[6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-메틸-8-피리딘-2-일옥타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-메틸-7-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-6-하이드록시-6-메틸-8-페닐옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-2-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-4-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-8-(4-하이드록시페닐)-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-메틸-8-페닐옥타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-8-[2-(메톡시메틸)페닐]-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-8-[4-(메톡시메틸)페닐]-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-8-[3-(메톡시메틸)페닐]-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-6-메틸-7-[(2R,3R)-3-[(2S)-3-옥소펜탄-2-일]옥시란-2-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-10,12-디옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6E,8S)-8-피리딘-2-일노나-2,4,6-트리엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸-4-옥시도피페라진-4-이움-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
(4S,7S,8S,9E,11S,12S)-4,7,8-트리하이드록시-7,11-디메틸-12-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-9-엔-2-온;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((S,2E,4E)-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-7-일] 피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7R,10R)-7-에톡시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2S,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-7-일] 피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트;
[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N-메틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바메이트;
3-[4-[[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일]옥시카보닐]피페라진-2-일]프로판산;
4-[4-[[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일]옥시카보닐]피페라진-1-일]부탄산;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-프로필피페라진-1-카복실레이트;
(2R,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((2S,6R,E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵트-4-엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 개시의 적어도 하나의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, 및 III의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물이 의도되는 특정 투여 경로에 따라 선택될 수 있다.
본 개시의 약제학적 조성물은 비경구, 경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식 저장소(implanted reservoir) 투여 등을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내로, 경구로, 피하로, 또는 근육내 투여를 통해 투여된다. 본 개시의 조성물의 멸균 주사제 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액들은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사제 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액으로서 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사제 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 고정 오일은 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다.
합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 자극적이지 않은(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 피마자 오일로서, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버전으로, 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액들은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에서 흔히 사용되는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween), 스판(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여형의 제조에서 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 개시의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, 또는 III) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 약제학적으로 허용되는 경구 투여형으로 제공될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 흔히 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태로의 경우 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용에 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁화제와 조합될 수 있다. 요망되는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
본 개시의 화합물 및 조성물은 SF3B1를 포함하여 스플라이세오솜을 표적으로 하는 작용제에 반응하는 것들을 포함한, 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 플라디에놀리드 B의 항종양 활성은 SF3b 복합체의 이의 표적화에 연결되어 있고, 스플라이싱을 억제하며 유전자 발현의 패턴을 변경시키는 것으로 보고되어 있다(Kotake et al., "Splicing factor SF3b as a target of the antitumor natural product pladienolide," Nature Chemical Biology 2007, 3, 570-575). 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1) 단백질에서의 돌연변이는 혈액 악성종양 및 고형 종양과 같은 다수의 암에서 연루되는 것으로 공지되어 있다(Scott et al., "Acquired mutations that affect pre-mRNA splicing in hematologic malignancies and solid tumors," JNCI 105, 20, 1540-1549).
따라서, 본 개시의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, 및 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염) 및 조성물은, 예를 들어, 혈액의 암(백혈병) 및 림프절의 암(림프종)과 같은 혈액 악성종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 백혈병은 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myleogenous leukemia: AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML), 급성 단구성 백혈병(acute monocytic leukemia: AMoL) 등을 포함한다. 림프종은 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함한다. 다른 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS)을 포함할 수 있다.
고형 종양은 암종, 예컨대, 선암종, 예를 들어, 유방암, 췌장암, 전립선암, 결장 또는 결장직장암, 폐암, 위암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 담관암종, 신경교종, 흑색종 등을 포함할 수 있다.
본 개시의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, 및 III의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물은 또한 SF3B1이 아닌 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질을 표적으로 하는 작용제에 반응할 수 있는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 하기는 스플라이세오솜을 표적으로 하는 작용제에 반응하는 암의 비-제한적 예이다. 따라서, 본 개시의 화합물은 다양한 이러한 암 또는 병태를 치료하기 위해 대상체, 특히, 하기에 걸린 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다:
a) 골수이형성 증후군(MDS): 예를 들어, 문헌["SF3B1 mutations in myelodysplastic syndromes: clinical associations and prognostic implications," Damm F. et al. Leukemia, 2011, 1-4; "Frequent pathway mutations in splicing machinery in myelodysplasia," Yoshida K. et al, Nature, 2011, 478, 64-69; "Clinical significance of SF3B1 mutations in myelodysplastic syndromes and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms," Malcovati L. et al., Blood, 2011, 118, 24, 6239-6246; "Mutations in the spliceosome machinery, a novel and ubiquitous pathway in leukemogenesis," Makishima et al, Blood, 2012, 119, 3203-3210; "Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts," Pappaemannuil, E. et al, New England J. Med. 2011, DOI 10.1056/NEJMoa1103283] 참조.
b) 만성 림프구성 백혈병(CLL): 예를 들어, 문헌["Defects in the spliceosomal machinery: a new pathway of leukaemogenesis," Maciejewski, J.P., Padgett, R.A., Br. J. Haematology, 2012, 1-9; "Mutations in the SF3B1 splicing factor in chronic lymphocytic leukemia: associations with progression and fludarabine-refractoriness," Rossi et al, Blood, 2011, 118, 6904-6908; "Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia," Quesada et al, Nature Genetics, 2011, 44, 47-52] 참조.
c) 만성 골수단구성 백혈병(CMML): 예를 들어, 문헌[Yoshida et al, Nature 2011; "Spliceosomal gene mutations are frequent events in the diverse mutational spectrum of chronic myelomonocytic leukemia but largely absent in juvenile myelomonocytic leukemia," Kar S.A. et al, Haematologia, 2012, DOI: 10.3324/haematol.2012.064048] 참조.
d) 급성 골수성 백혈병(AML): 예를 들어, 문헌[Malcovati et al., Blood 2011; Yoshida et al, Nature 2011] 참조.
e) 유방암: 예를 들어, 문헌["Whole genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition," Ellis et al, Nature, 2012, 486, 353-360] 참조.
f) 포도막 흑색종: 예를 들어, 문헌["SF3B1 mutations are associated with alternative splicing in uveal melanoma", Furney et al, Cancer Disc. 2013, 10, 1122-1129] 참조.
g) 자궁내막암: 예를 들어, 문헌[Tefferi et al., "Myelodysplastic syndromes." N Engl J Med. 2009; 361:1872-85] 참조.
h) 위암: 예를 들어, 문헌[Int J Cancer. 2013 Jul;133(1):260-5, "Mutational analysis of splicing machinery genes SF3B1, U2AF1 and SRSF2 in myelodysplasia and other common tumors." Je et al] 참조.
i) 난소암: 예를 들어, 문헌[Int J Cancer. 2013 Jul;133(1):260-5, "Mutational analysis of splicing machinery genes SF3B1, U2AF1 and SRSF2 in myelodysplasia and other common tumors." Je et al] 참조.
j) 담도암, 예컨대, 담관암종 및 췌장암: 예를 들어, 문헌[Biankin et al., "Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes," Nature 2012, 491, 399-405] 참조.
k) 폐암: 예를 들어, 문헌["Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia," Quesada et al., Nature Genetics 44, 47-52 (2012); Scott et al., "Acquired mutations that affect pre-mRNA splicing in hematologic malignancies and solid tumors," JNCI 105, 20, 1540-1549] 참조.
게다가, 암에서 체세포 돌연변이의 카탈로그(Catalogue of somatic mutations in cancer; COSMIC) (웰컴 트러스트 생어 인스티투트(Wellcome Trust Sanger Institute), 게놈 리서치 리미티드(Genome Research Limited), 영국)는 SF3B1 돌연변이가 암 샘플의 다양한 유형에서 발견되었다는 것을 보고한다.
본 개시의 화합물(예를 들어, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물)은 치료 효과적인 양 또는 치료적 유효량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여형으로 조성물을 생성할 수 있는 본 개시의 화합물의 양은 치료되는 대상체 및 특정 투여 경로에 좌우하여 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg/체중/일의 용량의 적어도 하나의 본원에 개시된 화합물이 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 0.01 mg 내지 50 mg의 적어도 하나의 본원에 개시된 화합물이다. 일부 구현예에서, 0.1 mg 내지 25 mg의 적어도 하나의 본원에 개시된 화합물이 제공된다. 일부 구현예에서, 5 mg 내지 40 mg의 적어도 하나의 본원에 개시된 화합물이 제공된다.
당업자는 특정의 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 계획이 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설량, 약물 조합, 치료 의사의 판단, 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함한, 다양한 인자에 좌우될 것임을 이해할 것이다. 적어도 하나의 본원에 개시된 화합물의 양은 또한 사용되는 특정 화합물/염에 좌우될 것이다.
일부 구현예에서, 암은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1) 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 검사되고/검사되거나 이에 대해 양성이며, 여기서 돌연변이(들)의 존재("양성")는 대상체의 암이 이러한 단백질 및/또는 스플라이세오솜을 표적으로 하는 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 반응한다는 것을 지시한다. 이러한 스플라이세오솜 유전자의 예는 표 1에 제시된 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[표 1]
스플라이세오솜 유전자 및 걸릴 가능성이 있는 질환
Figure pct00061
기호:
MDS = 골수이형성 증후군
AML = 급성 골수성 백혈병
CMML = 만성 골수단구성 백혈병
LUAD = 폐 선암
UCEC = 자궁 체부 내막 암종
PMF = 진행성 거대 섬유증
PRAD = 전립선 선암
COAD = 결장 선암
OV = 난소 장액성 낭선암종
SKCM = 피부 흑색종
LUSC = 폐 편평 세포 암종
STAD = 위 선암
GBM = 다형성 교모세포종
LGG = 뇌 저등급 신경교종
DLBCL = 미만성 거대 B-세포 림프종
일부 구현예에서, 대상체의 암은 심지어 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질 중에 이러한 돌연변이의 부재 하에도 이러한 단백질 및/또는 스플라이세오솜을 표적으로 하는 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 반응할 수 있다.
돌연변이에 대한 선별 또는 검사는 핵산 증폭, 전기 영동, 마이크로어레이, 블롯, 기능 검정, 면역 검정 등을 통해, 임의의 공지된 수단, 예를 들어, 유전자형결정, 표현형검사 등에 의해 수행될 수 있다. 선별 방법은, 예를 들어, 암성 세포/조직을 함유하는 상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 수집하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 대상체는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 추가 요법제로 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법제, 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법제를 포함한다. 시토카인은 면역 조절제로서 자가분비 신호전달, 파라크린 신호전달 및/또는 내분비 신호전달에 관여하는 것으로 밝혀진 광범위한 카테고리의 작은 단백질이다. 예시적인 시토카인이 본원에 개시되고, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 및 종양 괴사 인자를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "시토카인"은 다른 세포의 기능에 영향을 주어 면역 반응을 매개하는 세포로부터 분비되는 폴리펩타이드를 지칭하고, 용어 "시토카인 요법"은 이러한 펩타이드의 투여 및/또는 분비 유도를 지칭한다. 일부 구현예에서, 시토카인은 재조합 시토카인 또는 이의 유사체이다. 일부 구현예에서, 시토카인은 시토카인 유사체이다. 용어 "시토카인 유사체" 및 "시토카인 유사체 요법"은 네이티브 시토카인의 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 천연 또는 비천연 아미노산 잔기로 치환되고/치환되거나 하나 이상의 천연 또는 비천연 아미노산 잔기가 네이티브 시토카인에 첨가된, 변형된 시토카인을 지칭한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법은 적어도 하나의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 하나 이상의 조작된 종양-표적화 T-세포(예를 들어, CAR-T 또는 다른 세포-기반 요법제), 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 CAR-T 요법제를 포함한다. 용어 "CAR-T" 및 "CAR-T 요법제"는 CAR-변형 세포 또는 세포 집단(예를 들어, T-세포 또는 T-세포 집단)을 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 구현예에서, 키메라 T-세포 수용체(CAR)는 CAR이 세포(예를 들어, T-세포)에서 발현될 때, CAR 및/또는 세포가 표적 항원과 반응성이도록 항원 인식 서열을 사용하여 조작될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CAR은 먼저 세포-표면 발현된 항원 단백질 도메인을 인식하는 항체를 식별함으로써 조작될 수 있다. 그러한 항체의 항원 인식 서열은 이후 선택적인 표적화 및 활성화를 위해 T-세포 수용체 도메인에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, CAR 서열은 환자-유래 T-세포 집단으로 클로닝되고, 현재 이용 가능한 프로토콜을 이용하여 확장된다. 일부 구현예에서, 조작된 T-세포는 이후 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 이전에, 이와 동시에, 또는 그 이후에 환자의 순환계로 다시 주입된다. 적어도 하나의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료 후, 일부 구현예에서, 종양 세포는 항원, 예를 들어, 조작된 T-세포 집단에 의해 표적화된 항원을 제시하기 시작할 수 있다. 일부 구현예에서, 조작된 T-세포 집단은 항원 제시 종양 세포에 관여하고 이를 사멸시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 관문 억제제 요법제, 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 관문 억제제 요법제를 포함한다. 면역 관문은 면역 반응을 감속시키거나 정지시키고, 면역 세포의 통제되지 않는 활성으로부터 과도한 조직 손상을 막는 억제 경로이다. 본원에서 사용되는 용어 "관문 억제제" 및 "관문 억제제 요법제"는 억제 경로 중 하나 이상을 억제함으로써 보다 광범위한 면역 활성을 가능하게 하는, 임의의 소분자 화합물, 항체, 핵산 분자, 또는 폴리펩타이드, 또는 이들의 임의의 단편을 포함하는, 임의의 치료제를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 요법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 하나의 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 신생항원 백신을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하고, 신생항원 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 종양 신생항원 및/또는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 유도된 신생항원을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 관문 억제제 요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 요법제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 요법제는 PD1/PDL1(예를 들어, 항-PD1 항체 또는 항-PDL1 항체)에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 요법제는 CTLA4에서 표적화된다(예를 들어, 항-CTLA4 항체). 일부 구현예에서, 치료는 먼저 (i) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하고; (ii) 신생항원(예를 들어, 신생항원 백신으로부터의 신생항원)의 존재를 검출한 후 신생항원 백신을 포함하는 조합 요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 발현은 치료 과정 동안 모니터링된다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원이 검출되지 않는 경우에 중단된다.
또한, 일부 구현예에서, 제거를 위해 환자의 면역계에 의해 표적화될 수 있는 종양 세포에서 신생항원을 유도함으로써 환자를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 이론으로 국한되지 않으면서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것은, 면역 반응을 유도하고, 예를 들어, 재발현된 인트론-유지 내인성 레트로바이러스의 결과로서, 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 신생항원을 생성시키고/생성시키거나 면역원성 세포 사멸을 유도하는 신생항원을 생성시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "신생항원"은, 하나 이상의 종양-특이적 돌연변이로부터 및/또는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 종양을 노출시킴으로써 일어나는, 면역계가 이전에 노출되지 않은 임의의 항원을 지칭한다. 종양-특이적 돌연변이는 포스포릴화 및 글리코실화와 같은 번역후 가공에 영향을 미치는 돌연변이뿐만 아니라, 과오 돌연변이, 틀이동, 전좌, 및 mRNA 스플라이싱 변이를 포함할 수 있다. 이러한 예시적인 돌연변이는, 일부 구현예에서, mRNA 가공(예를 들어, 스플라이싱)을 변경하는 돌연변이 및/또는 비-동의 코딩 변화로부터 유래될 수 있다. 모든 이러한 예시적인 돌연변이는, 일부 구현예에서, 적절한 T-세포 수용체에 의해 차별될 수 있는 분자 변화를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 예시적인 신생항원은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달에 의해 유도되는 신생항원이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 면역계가 이전에 노출된 적 없는 하나 이상의 신규한 펩타이드 도메인을 함유하는 단백질의 번역을 야기하는 신규한 mRNA 스플라이싱을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양-특이적 돌연변이는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달 또는 투여로부터 야기되는 mRNA 스플라이싱 변이일 수 있다.
이론으로 국한되지 않으면서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 다양한 유전자의 코딩 서열 및/또는 개방형 해독 틀의 변경을 야기하는 신규한 mRNA 스플라이싱(예를 들어, 엑손 스키핑, 인트론 유지)을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 변경된 유전자는 면역계에 의해 외래로 인식되는 하나 이상의 신규한 펩타이드 도메인을 함유하는 단백질로 번역된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 신규한 펩타이드 도메인은 단백질에, 또는 화합물 치료의 부재에서 인간 단백체의 임의의 다른 부분에 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 신규한 펩타이드 도메인을 함유하는 단백질은, 예를 들어, MHC 제시를 통해 면역펩타이드 제시 기구를 위한 기질로서 작용하는 신규한 펩타이드 단편을 생성시키기 위해 프로테아좀에 의해 분해될 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원을 나타내는 신규한 펩타이드 단편은 MHC1-결합된 펩티돔에서, 예를 들어, 종양 세포 상에서 제시될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 하나 이상의 종양 세포-내재 사건(예를 들어, 세포 성장 정지)을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 세포-내재 사건(들)은 (1) 식세포 관여 향상(Bracci et al. (2014) Cell Death Differ. 21(1):15-25); (2) 신규한 펩타이드 단편을 종양 배출 림프절로 수송하여 항원-제시 세포에 관여; (3) 항원 제시 세포가 식균된 종양 세포로부터 신규한 펩타이드 단편을 가공하고 그 단편을 순환하는 네이티브 T-세포 집단에 신생항원으로 제시; (4) 신생항원으로 단편을 인식하는 T-세포 발현 수용체와 신규한 펩타이드 단편의 상호작용; (5) 이펙터 T-세포(예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포) 반응의 성숙 및 활성화; 및/또는 (6) T-세포 관여로, 추가 종양 세포가 화합물 치료에 노출되고 이들의 표면 MHC1 복합체 상에 신생항원을 나타내는 신규한 펩타이드 단편 제시를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양 세포-내재 사건(들)은 이펙터 기능의 T-세포 관여 및/또는 신생항원-제시 종양 세포의 사멸을, 직접적으로든 또는 간접적으로든, 야기할 수 있다.
또한, 이론으로 국한되지 않으면서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 인트론-유지 내인성 레트로바이러스의 재발현을 일으켜 이중-가닥 RNA 면역 반응을 야기할 수 있다.
추가로, 이론으로 국한되지 않으면서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 돌연변이-유래 신생항원의 화합물-유도 방출에 의해 촉발되는 면역원성 세포 사멸을 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 RNA 면역 반응은 인트론-유지 내인성 레트로바이러스의 재발현으로부터 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 RNA 면역 반응은 종양 세포 사멸을 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 전달은 면역원성 세포 사멸을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 세포 사멸은 돌연변이-유래 신생항원의 방출 및/또는 종양 세포에 대항하는 숙주 면역 반응으로부터 야기될 수 있다.
이에 따라, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 신생항원을 유도하는 단계를 포함하는 치료 방법이 개시된다. 일부 구현예에서, 방법은 신생항원의 유도가 없을 때 필요할 투여량보다 감소된 투여량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 신생항원을 생성시키고 면역 반응(예를 들어, 네이티브 T-세포를 기억 세포로 전환)을 유도하는 하나 이상의 최초 유도 용량, 그리고 이어서 감소된 투여량 또는 투여 빈도(즉, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 조합 효과, 및 신생항원의 면역 표적화 때문에)로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 요법제(예를 들어, 제2 항암 요법제)를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 관문 억제제를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 신생항원 백신을 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 치료는 신생항원-기반 면역 반응을 유도하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 조작된 종양-표적화 T-세포(예를 들어, CAR-T)를 조합 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로 치료의 유효성을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후, 환자 샘플(예를 들어, 종양 생검)이 입수되고, 신생항원에 대하여 또는 면역 또는 염증 반응의 식별자에 대하여 선별될 수 있다. 추가 치료는 신생 항원 및/또는 면역 반응이 검출되는 경우, 예를 들어, 감소된 투여량으로 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 단계를 포함하는 치료 방법이 개시된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 면역원성 세포 사멸을 유도하는 단계를 포함하는 치료 방법이 개시된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 임의의 공지된 항암 요법과 조합될 수 있다. 종양 치료에 이용 가능한 현재의 면역 활성화 전략의 예로는 면역 관문 억제제(ICI) 분자로의 치료, 시토카인 또는 시토카인 유사체로의 치료, 종양-관련 백신으로의 백신 접종, 및 종양-표적화 T-세포 조작(예를 들어, 종양-침윤 림프구 또는 CAR-T의 증대)이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 기술은 이미 존재하는 종양 항원(세포-표면 단백질의 돌연변이 또는 비정상적인 발현)에 면역 반응을 향상시키거나 유도하는 데 주로 초점을 맞추고 있다. 이러한 전략들 중 하나 이상은 항원 T-세포 반응을 유도할 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 수반할 수 있다. 예를 들어, 관문 억제에 대한 환자 반응은 비-동의 돌연변이 부담과 연관성이 있을 수 있다. 또한, 기존 돌연변이 및 이러한 돌연변이의 항원성에 의존하는 암 백신 접근법이 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다중 계통에서 발생하는 전사체의 광범위 변화를 유도할 수 있다. 이러한 mRNA 변화의 번역은 다중 HLA 이소형에 걸쳐 높은 친화성을 갖는 MHC1-결합된 네오펩타이드를 생성시키는 강력하고 재현 가능한 단백질 변화를 일으킬 수 있다. 이론으로 국한되지 않으면서, 전사체 및 단백체에 대한 다수 변화로 인해, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료는 적응 면역 반응의 관여 향상을 위해 잠재적으로 반응성인 신생항원의 수를 증대시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 적어도 하나의 신생항원을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 면역원성 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 혈액 악성종양 또는 고형 종양으로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암(예를 들어, HER2-양성 유방암), 위암(예를 들어, 위 선암종), 전립선 암, 난소암, 폐암(예를 들어, 폐 선암), 자궁암(예를 들어, 장액성 자궁내막 암종), 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위 선암종, 및 전립선 암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 추가로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 또한, 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는, 방법이 본원에 제공된다.
다양한 다른 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 또한, 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도하는, 방법이 본원에 제공된다.
추가의 다른 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 면역원성 세포 사멸을 유도하는 방법을 제공한다. 추가로, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하여, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 면역원성 세포 사멸을 유도하는, 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 추가로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 제2 작용제를 포함하는 하나 이상의 추가 요법제와 조합하여 면역원성 세포 사멸을 유도하는, 방법을 제공한다.
본원에 기재된 치료 방법의 일부 구현예에서, 투여되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제의 양은, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제의 투여되는 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 미만의 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 제2 작용제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기한다.
본원에서 사용되는 용어 "표준 투여량" 또는 "표준 투여 방식"은 치료제에 대한 임의의 일반적인 또는 보통의 투여 방식, 예를 들어, 제조업체에 의해 제안되거나, 규제 기관에 의해 승인되거나, 그 밖에 평균 환자의 요구를 충족시키도록 인간 대상체에서 시험된 방식을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료제는 항암 활성을 갖는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이다.
예를 들어, 예시적인 항-HER2 항체인 트라스투주맙에 대한 표준 투여 방식은 90분(1 주)에 걸쳐 정맥내 8 mg/kg 투여, 그리고 이어서 3주마다(치료 주기 종료까지 4주) 30분 내지 90분에 걸쳐 정맥내 6 mg/kg 투여일 수 있다(Herceptin®(트라스투주맙) FDA 라벨 보충제, 2017).
또 다른 예로서, 예시적인 항-CTLA4 관문 억제제 항체인 이필리무맙에 대한 표준 투여 방식은 4회 용량으로 3주마다 90분에 걸쳐 정맥내 3 mg/kg 투여일 수 있다(Yervoy®(이필리무맙) FDA 라벨 보충제, 2018). 이필리무맙에 대한 또 다른 표준 투여 방식은 4회 용량으로 3주마다 90분에 걸쳐 정맥내 10 mg/kg 투여, 그리고 이어서 3년까지 12주마다 10 mg/kg일 수 있다(Yervoy®(이필리무맙) FDA 라벨 보충제, 2018).
또 다른 예로서, 예시적인 항-PD1 관문 억제제 항체인 니볼루맙에 대한 표준 투여 방식은 2주마다 60분에 걸쳐 정맥내 3 mg/kg 투여일 수 있다(Opdivo®(니볼루맙) FDA 라벨, 2015).
또 다른 예로서, 예시적인 항-PDL1 관문 억제제 항체인 아테졸리주맙에 대한 표준 투여 방식은 3주마다 60분에 걸쳐 정맥내 1200 mg 투여일 수 있다(Tecentriq®(아테졸리주맙) FDA 라벨 보충제, 2018).
추가의 또 다른 예로서, 예시적인 항-HER2 항체-약물 접합체인 T-DM1에 대한 표준 투여 방식은 3주마다 90분에 걸쳐 정맥내 3.6 mg/kg 투여일 수 있다(Kadcyla®(T-DM1) FDA 라벨 보충제, 2016).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 적어도 하나의 추가 요법제(예를 들어, 관문 억제제, 신생항원 백신, 시토카인 또는 시토카인 유사체, CAR-T 등)를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 투여되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 이중-가닥 RNA 면역 반응의 유도로 인해서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 투여되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은, 면역원성 세포 사멸의 유도로 인해서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시된다. 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시된다. 추가의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제와 동시에 개시된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 표준 투여량 또는 최초 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량 또는 최초 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시에 이루어진다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 관문 억제제, 예를 들어, 임의의 본원에 개시된 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여되는 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 이의 표적에 대해 억제 또는 효능제 활성을 갖는 항체이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 또는 다른 유사한 억제성 분자로 표적화된다. 다른 구현예에서, 관문 억제제는 효능제 항체 또는 다른 유사한 효능제 분자로 표적화된다.
일부 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 신생항원 백신, 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 신생항원 백신을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 신생항원 백신의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 신생항원 백신의 투여 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 신생항원 백신의 투여와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 하나 이상의 신생항원 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 20개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 오로지 표준 펩타이드 서열(예를 들어, 표 13에서 밑줄 그어진 임의의 예시적인 표준 펩타이드 서열)만을 중복하거나 이로만 이루어지는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 신생항원 서열의 용어 "항원 부분" 또는 "항원 단편"은 T-세포 반응(예를 들어, 이펙터 T-세포 집단(들)의 항원-특이적 확장 및/또는 성숙)을 유도하는 능력을 보유하는 신생항원 서열의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항원 부분은, 일부 구현예에서, 또한 항원-제시 세포(예를 들어, 수지상 세포)에 의해 내면화되고/내면화되거나, 가공되고/가공되거나, 제시되는 능력을 보유할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 부분은 또한 T-세포 프라이밍 기능을 보유한다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분은 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분은 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분은 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분은 약 10개 내지 약 20개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분(예를 들어, SEQ ID NO: 30 내지 SEQ ID NO: 57 중 어느 하나의 항원 부분), 또는 이의 인코딩 mRNA는 신생항원 백신으로서 제형화된다.
항원 부분의 예시적인 구현예는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 45 내지 아미노산 53에 측접한 영역(들)이다. 항원 부분의 또 다른 예시적인 구현예는 SEQ ID NO: 30의 아미노산 82 내지 아미노산 90에 측접한 영역(들)이다. 일부 구현예에서, 항원 부분은 대상체에서 발현된 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다(예를 들어, HLA-A*02:01). 일부 다른 구현예에서, 항원 부분은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단에서 대상체의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 45%에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원 부분은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단의 적어도 1%, 적어도 5%, 또는 적어도 10%에 존재하는 종양에 대항하여 T-세포 반응을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 항원 부분은 오로지 표준 펩타이드 서열만을 중복하거나 이로만 이루어지는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "표준 펩타이드 서열"은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 접촉 없이 인간 단백체에 존재하는(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과의 접촉 없이) 및/또는 면역이 이전에 노출된 적 있는 임의의 인접 펩타이드 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 표준 펩타이드 서열은 표준 전사 개방형 해독 틀로부터 유래되고/유래되거나 이에 의해 인코딩된다. 예시적인 표준 펩타이드 서열은 표 13에 밑줄 그어져 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 투여되는 경우, 표준 펩타이드 서열은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 유도된 비정상 스플라이싱 사건에 선행하는 바로 인접한 5' 틀내 24개 뉴클레오타이드로부터 유래되고/유래되거나 이에 의해 인코딩될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 표준 펩타이드 서열은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 유도된 신생항원 서열에 대한 N-말단에 바로 인접한 8개 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, 5' 엑손 서열이 코돈의 말단 뉴클레오타이드로 종결될 때, 표준 펩타이드 서열은 엑손의 말단에서 종결된다. 일부 다른 구현예에서, 5' 엑손 서열이 코돈의 3개의 뉴클레오타이드 중 1개 또는 2개로 종결되는 경우, 표준 펩타이드 서열은 불완전 코돈에 선행하는 24개의 뉴클레오타이드로부터 유래되고/유래되거나 이에 의해 인코딩된다. 일부 구현예에서, 비정상 스플라이싱 사건의 mRNA 서열 3'는 정지 코돈에 이를 때까지 5' 엑손으로부터 유래된 동일한 개방형 해독 틀에서 번역될 수 있고, 그 뒤에 번역이 종결될 수 있다. 일부 구현예에서, 비정상 스플라이싱 사건(예를 들어, 엑손 스키핑)이 표준 전사 개방형 해독 틀의 보존을 야기하는 경우, C-말단 서열은 8개의 C-말단 아미노산을 인코딩하는 추가 24개의 뉴클레오타이드에 대하여 번역될 수 있다. 이러한 맥락에서, 일부 구현예에서, 비정상 엑손 접합에 걸친 영역만이 신생항원 서열을 인코딩할 수 있다. 일부 구현예에서, 개방형 해독 틀이 이동되는 경우(예를 들어, 인트론 유지), 완전 C-말단 서열(3' mRNA에 의해 인코딩됨)은 신생항원 서열을 인코딩할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분은 표준 펩타이드 서열에 신생항원 서열을 비교하고; 표준 펩타이드 서열만을 중복하고/중복하거나, 이로만 이루어지고/이루어지거나, 이로만 정렬되지 않은 신생항원 서열의 부분을 채택함으로써 선택된다. 신생항원 서열의 항원 부분은, 일부 구현예에서, 전장 신생항원 서열(예를 들어, 항원 부분이 유래된 신생항원 서열)과 동일한 방식으로 항원성 및/또는 T-세포 프라이밍 기능에 대해 선별될 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열의 항원 부분은 본원에 기재된 예시적인 T-세포 프라이밍 실험과 같은 T-세포 프라이밍 검정을 이용하여 항원성 및/또는 T-세포 프라이밍 기능에 대하여 평가된다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 특이적인 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 대하여 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 대상체에 대하여 개인화된 신생항원 백신을 생성시키는 데 사용된 신생항원 서열은 대상체에서 발현된 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 개인화된 신생항원 백신은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후에, 대상체의 종양에서 발현된 신생항원을 식별하고, 환자의 종양에서 관찰된 신생항원 서열을 포함하는 백신을 선택함으로써 선택된다.
신생항원 백신을 기술하기 위해 사용될 때의 용어 "개인화된"은 환자에서 생성된 하나 이상의 신생항원, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 대한 노출 후 환자에서 확인된 것을 식별하고, 이후 동일한 환자에 대한 백신을 기초로 이러한 신생항원 중 하나 이상을 사용함으로써 생성된 백신을 지칭한다. 이에 따라서, 일부 구현예에서, 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 주어지고, 치료에 의해 생성된 신생항원에 대해 선별된다. 일부 구현예에서, 선택된 신생항원 백신은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 대한 노출 후 환자에게 존재하는 것으로 확인된 본원에 개시된 신생항원 펩타이드 또는 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및/또는 펩타이드 또는 mRNA 백신은 환자에게 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다. 후속적으로, 일부 구현예에서, 그러한 신생항원 중 하나 이상은 환자에게 주어진 개인화된 백신을 생성시키는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 개인화된 백신을 생성시키는 데 사용된 하나 이상의 신생항원은 하나 이상의 환자-특이적 HLA 대립형질에 대해 결합 친화성을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 하나 이상의 신생항원에 결합하는 하나 이상의 MHC1 대립형질을 발현한다. 주어진 신생항원이 특이적 MHC1 대립형질에 결합할 지에 대한 예측은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 계산적 예측을 이용하여 결정될 수 있다. 예시적인 계산적 예측 방법은, 예를 들어, 그러한 방법에 대해 참조로 본원에 포함되는 문헌[Meydan et al. (2013) BMC Bioinformatics 14(Suppl. 2):S13]에 개시되어 있다.
일부 다른 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신이다.
신생항원 백신을 기술하기 위해 사용될 때의 용어 "범용"은, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 대한 노출 후, 다수 환자들 및/또는 환자 조직 샘플들에서 생성된 신생항원을 시퀀싱함으로써 관찰된 일반 또는 공지 신생항원(들)을 기초로 한 펩타이드 또는 mRNA 서열을 갖는 백신을 지칭한다. 백신에 사용되는 펩타이드 또는 mRNA 서열은 모든 환자에 존재해야 하는 것이 아니라 적어도 여러 환자들 또는 환자 조직 샘플들에서 관찰되어야 한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및/또는 펩타이드 또는 mRNA 백신은 환자에게 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다. 후속적으로, 일부 구현예에서, 펩타이드 또는 mRNA 서열은 추가 환자들을 백신 접종하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 주어지고, 이후 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 생성된 신생항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 공지된 신생항원의 펩타이드 또는 mRNA 백신에 주어진다. 일부 구현예에서, 환자는 범용 펩타이드 또는 mRNA 백신에 주어지고, 이후 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 주어진다. 일부 구현예에서, 범용 신생항원 백신을 생성시키는 데 사용되는 신생항원 서열(또는 서열들)은 주어진 환자 집단에서 전체 MHC1 대립형질 빈도를 기초로 선택된다(Maiers et al. (2007) Hum. Immunol. 68(9):779-88).
일부 구현예에서, 신생항원(예를 들어, 범용 신생항원) 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단에서 대상체의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 45%에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단의 적어도 1%, 적어도 5%, 또는 적어도 10%에 존재하는 종양에 대항하여 T-세포 반응을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 유도된 적어도 하나의 신생항원 펩타이드, 또는 이의 인코딩 mRNA를 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 담체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 결합된다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 하나 이상의 신생항원 서열을 인코딩한다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 특이적인 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 대하여 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다.
일부 다른 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단에서 대상체의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 45%에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단의 적어도 1%, 적어도 5%, 또는 적어도 10%에 존재하는 종양에 대항하여 T-세포 반응을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 적어도 하나의 신생항원의 단백질 서열을 시퀀싱함으로써 확인되었다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 유도된 신생항원을 인코딩하는 적어도 하나의 mRNA를 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 담체)를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포솜이다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 나노입자이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 시토카인 또는 시토카인 유사체, 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여되는 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, 및/또는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것은, 신생항원의 유도 및 제시로 인해, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여에 따라 T-세포 프라이밍을 향상시킨다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 조작된 종양-표적화 T-세포(즉, CAR-T), 예를 들어, 본원에 개시된 임의의 CAR-T 요법제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계, 및 선택적으로, 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 것은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료 효능을 지시한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 함께, 추가 요법으로의 치료는 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 감소된 투여량 및/또는 빈도로 계속된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후 대상체에서 이중-가닥 RNA 면역 반응을 검출하는 단계, 및, 선택적으로 이중-가닥 RNA 면역 반응이 검출된다면 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서 이중-가닥 RNA 면역 반응을 검출하는 것은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료 효능을 지시한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 함께, 추가 요법으로의 치료는 이중-가닥 RNA 면역 반응이 검출된다면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료는 이중-가닥 RNA 면역 반응이 검출된다면 감소된 투여량 및/또는 빈도로 계속된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 추가로 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후 대상체에서 면역원성 세포 사멸을 검출하는 단계, 및, 선택적으로 면역원성 세포 사멸이 검출된다면 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 계속하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에서 면역원성 세포 사멸을 검출하는 것은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료 효능을 지시한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 함께, 추가 요법으로의 치료는 면역원성 세포 사멸이 검출된다면 계속된다. 일부 구현예에서, 치료는 면역원성 세포 사멸이 검출된다면 감소된 투여량 및/또는 빈도로 계속된다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선 암, 난소암, 폐암, 자궁암, 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위 선암종, 및 전립선 암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 추가로 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, (a) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계(여기서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도함); (b) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 단계; 및 (c) 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응이 검출된다면 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 계속하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체에서 하나 이상의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 검출하는 것은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료 효능을 지시한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 신생항원은 SEQ ID NO: 1 내지 SEQ ID NO: 29 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 신생항원은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 신생항원은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 신생항원은 SEQ ID NO: 10 내지 SEQ ID NO: 13 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 관문 억제제 요법제의 조합으로 치료될 수 있다.
면역 관문 억제로의 환자 치료는 특정 임상적 적응증에서 강력한 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다. 최근, 조직 계통에 효능이 있는 높은 미세부수체 불안정성을 나타내는 종양이 있는 환자에서 관문 억제제의 사용이 FDA에 의해 승인되었다. 이러한 승인은 반응률이 돌연변이 부담과 긍정적으로 연관성이 있다는 관찰에 어느 정도 기초하였다(Rizvi et al. (2015) Science 348(6230):124-8; Hellmann et al. (2018) Cancer Cell 33(5):853-861). 문헌의 추정치는 절대 수와 계통에 따라 다르지만, 일반적으로 약 150개 내지 250개 돌연변이의 임계치 초과에서 반응 확률이 높아진다는 것을 뒷받침한다. TCGA 데이터의 분석은 상당 비율의 성인-발병 종양 계통이 비교적 적은 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다는 것을 보여준다(Vogelstein et al. (2013) Science 339:1549-58). 대부분의 계통은, 관문 억제제에 대한 반응의 개선된 이점에 대한 임계치보다 훨씬 낮은, 환자 당 약 30개 내지 80개의 평균 비-동의 돌연변이율을 갖는다.
예를 들어, HER2-양성 유방암은 환자 샘플 당 존재하는 약 60개의 평균 비-동의 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 관문 억제제 치료 효능에 대한 임계치는, 상기 언급된 바와 같이, 약 150개 내지 250개의 비-동의 돌연변이 범위에 있는 것으로 추정된다. 즉, 이러한 임계치 초과에서 환자는 완전 완화, 부분 완화 및/또는 안정 질환을 보일 가능성이 더 큰 반면, 이러한 임계치 미만에서 환자는 진행성 질환을 나타낼 가능성이 더 크다. 종양 세포 상에서 제시되는 비-동의 돌연변이 및/또는 신생항원의 겉보기 수를 향상시키는 전략이 이에 따라 바람직하며, 예를 들어, 관문 억제제 요법에 대한 전체 반응 확률을 향상시킬 수 있다. 시토카인(및 이의 유사체)은 유사한 작용 기전을 통해 작용하기 때문에, 이러한 전략은 또한 시토카인-기반 요법에 대한 전체 반응 확률을 향상시킬 수 있다.
HER2-양성 유방암에서 현재 반응률은 약 15% 내지 25%이다(CTI NCT02129556). 본원에 개시된 일부 구현예에서, 관문 억제제 및/또는 시토카인 요법제와 조합하여 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료는 그러한 반응률을 향상시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 및/또는 시토카인 요법제와 조합하여 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료는 임의의 성인-발병 종양, 특히, 평균 비-동의 돌연변이율이 추정 약 150개의 돌연변이 임계치보다 낮은 것에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 단독으로 또는 추가 요법제(예를 들어, 관문 억제제 요법제, 시토카인 요법제)와 조합하여 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료에 적합한 예시적인 암 유형은 식도암, 비호지킨 림프종, 결장직장암, 두경부암, 위암, 자궁내막암, 췌장 선암, 난소암, 전립선 암, 간세포 암, 교모세포종, 유방암(예를 들어, HER2-양성 유방암), 폐암(예를 들어, 비소세포 폐암), 만성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 다른 예시적인 적합한 암 유형은, 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Vogelstein et al. (2013) Science 339:1549-58]에서 확인된다.
다수의 관문억제제 요법이 종양-관련 항원의 만성 발현을 기초로 하기 때문에, 정기적인 치료 증가가 효능을 위해 그리고 반응성 T-세포 집단의 "재증가"를 위해 필요하다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 유래 신생항원의 유도 성질은 만성 항원 자극에 의해 흔히 초래되는 T-세포 고갈을 제한하면서 신생항원-반응성 T-세포의 면역 반응을 향상시키도록 구성될 수 있는 치료적 투여 방식을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 최초 용량은 비정상적 스플라이싱 및 신생항원 펩타이드의 생성을 촉발시키도록 대상체에게 투여된다. 단백질 생산 및 항원 제시를 가능하게 하는 소정의 기간 후에, 일부 구현예에서, 대상체는 이후 이펙터 T-세포 프라이밍 및 증대를 증가시키고/증가시키거나 향상시키도록 최초 용량의 관문 억제제를 투여받는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제의 투여 사이의 대기 기간은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3일 내지 약 5일이다.
일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제의 조합 치료 이점은 상승적이거나 초상승적일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 관문 억제제의 투여 전에 개시된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 관문 억제제의 투여 후에 개시된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 관문 억제제의 투여와 동시에, 예를 들어, 단일 제형 제품 또는 단일 절차로 투여되는 개별 제형 제품으로 개시된다.
일부 구현예에서, T-세포 프라이밍 및 증대를 가능하게 하는 기간 후에, 대상체는 이후 신생항원 펩타이드의 재-제시를 촉발시키도록 제2 또는 후속 용량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여받는다. 일부 구현예에서, 최초 용량의 관문 억제제와 제2 또는 후속 용량의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 사이의 대기 기간은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 또는 약 5주이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3주이다. 제2 또는 후속 용량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 따라, 일부 구현예에서, 면역계는 신생항원-제시 종양 세포에 관여하고/관여하거나 종양 세포 사멸을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 이후, 2 차 T-세포 프라이밍 및 증대를 가능하게 한 후에, 기억 이펙터 T-세포 집단을 추가로 증대시키기 위해 제2 또는 후속 용량의 관문 억제제를 투여받는다.
일부 구현예에서, 최초 용량의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 제2 또는 후속 용량의 관문 억제제 사이의 대기 기간은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 또는 약 5주이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3주이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는, 이러한 예시적인 최초 치료 계획에 따라, 박동적일 수 있다. 즉, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 항원 제시, T-세포 관여 및/또는 종양 세포 사멸, 및/또는 기억 T-세포 집단의 회복이 가능하도록 장기간 간격(예를 들어, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다)으로 투여될 수 있다. 이후 시점에, 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 치료는 고갈된 T-세포 집단에 이펙터 기능을 복구하도록 표적화된 하나 이상의 관문 억제제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 이후 시점에, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 치료는 PD1/PDL1, LAG3, 및/또는 TIM3에서 표적화된 하나 이상의 관문 억제제와 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 제시 및 프라이밍의 파동적인 성질은 관문 억제제 및/또는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 더 낮은 빈도로 및/또는 더 적은 용량으로 투여되는 것을 가능하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 제시의 파동적인 성질은, 예를 들어, 관문 억제제의 표준 투여 방식으로 흔히 관찰되는 부작용의 잠재적 위험을 감소시킴으로써, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 동반하지 않고 투여될 때의 관문 억제제에 비해, 관문 억제제(예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예컨대, 이필리무맙)에 대하여 하나 이상의 치료 이점을 제공할 수 있다.
특정 구현예에서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원(CTLA4) 경로의 억제제이다. CD152로도 공지된 CTLA4는 면역 반응을 하향조절하는 단백질 수용체이다. CTLA4는 조절성 T-세포에서 구성적으로 발현될 뿐만 아니라, 활성화 후 통상적인 T-세포에서 상향조절된다. 본원에서 사용되는 용어 "CTLA4 억제제"는 CTLA4 및/또는 CTLA4 경로의 임의의 억제제를 지칭하는 것을 의미한다. 예시적인 CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 인간에서 사용하기 위한 CTLA4 차단 항체는 항-종양 면역의 마우스 모델에서 보여지는 전임상 활성을 기초로 개발되었다. 예시적인 항-CTLA4 항체는, 둘 다 완전 인간인, 이필리무맙(MDX-010) 및 트레멜리무맙(CP-675,206)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이필리무맙은 대략 12일 내지 14일의 혈장 반감기를 갖는 IgG1이고; 트레멜리무맙은 대략 22일의 혈장 반감기를 갖는 IgG2이다. 예를 들어, 문헌[Phan et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100:8372-7; Ribas et al. (2005) J Clin Oncol. 23:8968-77; Weber et al. (2008) J Clin Oncol. 26:5950-6]을 참조하라. 일부 구현예에서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙이다.
특정 구현예에서, 관문 억제제는 예정사-1(PD1) 경로의 억제제이다. 예정 세포사 1(PD1) 경로는 활성 T-세포 면역 감시를 극복하기 위해 종양 세포에 의해 관여될 수 있는 주요 면역 조절 스위치를 나타낸다. PD1에 대한 리간드(PDL1 및 PDL2)는 구성적으로 발현되거나, 다양한 종양에서 유도될 수 있다. 종양 세포 상에서 높은 발현의 PDL1(및 더 낮은 정도의 PDL2)은 다양한 다른 고형 종양 유형에서 좋지 않은 예후 및 생존과 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, PD1은 악성 흑색종이 있는 환자에서 종양-특이적 T-세포 증대를 조절하는 것으로 시사되었다. 이러한 관찰은 PD1/PDL1 경로가 종양 면역 회피에 중요한 역할을 하며, 치료적 개입을 위한 매력적인 표적으로 여겨질 수 있다는 것을 시사한다. 본원에서 사용되는 용어 "PD1 억제제"는 PD1 및/또는 PD1 경로의 임의의 억제제를 지칭하는 것을 의미한다. 예시적인 PD1 억제제는 항-PD1 및 항-PDL1 항체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 항-PD1 항체이다. 예시적인 항-PD1 항체는 니볼루맙 및 펨브롤리주맙(MK-3475)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 니볼루맙은 PD1 수용체와 이의 리간드 PDL1 및 PDL2의 상호작용을 방해함으로써 세포 면역 반응을 억제하는 완전 인간 면역글로불린 G4(IgG4) PD1 면역 관문 억제제 항체이다(Guo et al. (2017) J Cancer 8(3):410-6). 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 예를 들어, 펨브롤리주맙은 PD1과 이의 리간드 PDL1 및 PDL2의 상호작용을 직접적으로 차단하도록 구성된 IgG4/카파 이소형의 강력하고 고도-선택적인 인간화 mAb이다. 펨브롤리주맙은 건강한 인간 공여자, 암 환자, 및 영장류로부터 배양된 혈액 세포에서 T 림프구 면역 반응을 강하게 향상시킨다. 펨브롤리주맙은 또한 인터류킨-2(IL-2), 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 인터페론 감마(IFNγ), 및 다른 시토카인의 수준을 조절하는 것으로 보고되었다. 예시적인 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 더발루맙을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 수 많은 종류의 악성 세포에서 발현된 PDL1을 표적화함으로써 PD1/PDL1 상호작용을 차단하는 것으로 보고된 IgG1 인간화 mAb이다. 이러한 PD1/PDL1 경로 차단은 종양에 대항하는 면역 방어 기전을 자극할 수 있다(Abdin et al. (2018) Cancers (Basel) 10(2):32). 일부 구현예에서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙이다.
특정 구현예에서, 관문 억제제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 또는 다른 유사한 억제성 분자(예를 들어, 억제성 항-CTLA4 또는 항-PD1/PDL1 항체)로 표적화된다. 특정의 다른 구현예에서, 관문 억제제는 표적을 위한 효능제로 표적화되고; 이러한 부류의 예는 자극성 표적 OX40, CD40, 및/또는 GITR을 포함한다. 일부 구현예에서, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된 관문 억제제는 효능제 항체이다. OX40에 대항하여 유도된 효능제 항체는 이펙터 T-세포 기능을 향상시키면서 조절성 T-세포 진압을 억제하는 이중 역할을 가질 수 있다. 효능제 항-GITR 항체는 또한 이펙터 T-세포를 조절성 T-세포에 의해 유도된 억제에 더 저항성으로 만드는 것으로 밝혀졌다(Karaki et al. (2016) Vaccines (Basel) 4(4):37). 마찬가지로, 효능제 CD40 항체는 T-세포-의존성 항-종양 활성을 보인다. 수지상 세포에서 CD40의 활성화는 종양 항원의 교차 제시 및 결과적으로 활성화된 종양-유도 이펙터 T-세포의 수를 증가시킨다(Ellmark et al. (2015) Oncoimmunol. 4(7):e1011484).
특정 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4에서 표적화된다(예를 들어, 항-CTLA4 항체). 특정 구현예에서, CTLA4를 표적화하는 것은 네이티브 T-세포의 프라이밍 및 활성화를 촉진한다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 OX40에서 표적화된다(예를 들어, 항-OX40 항체). 특정 구현예에서, OX40을 표적화하는 것은 이펙터 T-세포의 증대를 향상시킨다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 CD40에서 표적화된다(예를 들어, 항-CD40 항체). 특정 구현예에서, CD40을 표적화하는 것은 T-세포의 "관용원성(tolerogenic)" 프라이밍 및/또는 조절성 T-세포의 형성을 억제한다. 특정 구현예에서, 관문 억제제는 GITR에서 표적화된다(예를 들어, 항-GITR 항체). 특정 구현예에서, GITR을 표적화하는 것은 조절성 T-세포의 활성을 억제한다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 CTLA4-, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화 작용제와의 조합 요법의 이점(예를 들어, 적어도 하나의 증상 또는 질환 진행의 위험/속도에 대한 효과)은 상승적이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 CTLA4-, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화 작용제와의 조합 요법의 이점은 초상승적(즉, 상승작용적)이다.
관문 억제제 치료 전략은 치료가 약하거나 불량한 항원성 종양에 대해 T-세포 반응의 프라이밍을 촉진하고/촉진하거나 향상시키거나(예를 들어, CTKA4), 치료가 종양 항원에는 반응하지만 항원 제시의 만성 성질로 인해 "고갈"되는 T-세포를 회복하고/회복하거나 재활성화시킨다는(예를 들어, PD1, PDL1) 가정을 기초로 한다(Chen and Mellman (2013) Immunity 39(1):1-10). 적합한 관문 억제 요법 및 작용제, 예를 들어, 항-PD1, 항-PDL1, 또는 항-CTLA4 항체의 예는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 제WO 2001/014424호, 제WO 2013/173223호, 제WO 2016/007235호를 참조하라.
프라이머 면역계가 반응할 수 있는 종양 세포에서 신생항원을 유도하는 치료(예를 들어, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여에 의해)와 관문 억제제 요법에 따른 이러한 프라이밍된 T-세포 반응을 조합하는 것은 유익한 상승작용을 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 유래 신생항원이 T-세포 프라이밍을 위해 아직 제시되지 않았기 때문에, CTLA4 억제제와의 조합은 특히 유리할 것이다. 일부 구현예에서, 치료는 CD8 T-세포 프라이밍을 자극하는 CTLA4 억제제의 최초 투여 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 이어서 신생항원의 생산을 유도하는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 신생항원-반응성 CD8 집단의 프라이밍 및/또는 활성화를 더 자극하기 위해 CTLA4 억제제의 추가 투여가 환자에게 제공된다. 일부 구현예에서, 종양에 의한 신생항원 제시를 증가시키기 위해 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 추가 투여가 주어질 수 있다. 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제 요법제의 반복 투여는 동시에 또는 시차를 둔 간격으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 치료는 추가로, 예를 들어, 종양 미세환경 내 고갈된 신생항원-표적화된 T-세포의 이펙터 기능을 복구하기 위해 PD1/PDL1 억제제 공동-치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조합" 또는 "조합 요법"은 투여된 작용제들 중 하나 이상의 공동작용으로부터 유리한(즉, 상승적 또는 초상승적) 효과를 제공하도록 의도된 치료 계획의 일부로서, 추가 작용제 또는 요법제(예를 들어, 관문 억제제, 시토카인 또는 시토카인 유사체, 신생항원 백신, CAR-T)와 함께 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 조합은 또한 화학치료제, 항-혈관형성제, 및 면역-억제를 감소시키는 작용제(예를 들어, 제2 관문 억제제)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가 작용제를 포함할 수 있다. 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 야기되는 약동학적 또는 약력학적 공동작용을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 치료제들을 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 정해진 기간(예를 들어, 선택되는 조합에 좌우하여, 수분, 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐 수행된다.
본원에서 사용되는 "조합하여" 투여 또는 "공동-투여"는 둘 이상의 상이한 치료제가 임의의 순서로 대상체가 의학적 상태(예를 들어, 암 또는 신생물 장애)를 앓는 동안 대상체에게 전달된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 둘 이상의 치료제는 대상체가 질환 또는 장애로 진단된 후 및 질환 또는 장애가 치유되거나 없어지기 전, 또는 대상체가 질환의 징후를 나타내기 전이지만 대상체가 위험에 있는 것으로 확인될 때 전달된다. 일부 구현예에서, 어느 하나의 치료제의 전달은 제2 치료제의 전달이 시작될 때 여전히 진행 중이기 때문에, 중복이 있다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 치료제는 동시에 개시된다. 이러한 유형의 전달은 종종 본원에서 "동시", "동반" 또는 "공동"으로 지칭된다. 다른 구현예에서, 어느 한 치료제의 전달은 제2 치료제의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 이러한 유형의 전달은 종종 본원에서 "연속적" 또는 "순차적" 전달로 지칭된다.
일부 구현예에서, 두 치료제(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제)는 동일한 조성물에 포함된다. 이러한 조성물은 임의의 적절한 형태로 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 두 치료제(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제)는 별개의 조성물에서, 임의의 적절한 형태로, 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물, 및 관문 억제제를 포함하는 조성물은 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고; 어느 한 경우에, 이들은 요망되는 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다.
어느 한 동시적 또는 순차적 전달의 구현예에서, 치료제는 조합 투여 때문에 보다 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 치료제는 제1 치료제가 제2 치료제의 부재에서 투여되는 경우에 보여질 것보다 더욱 효과적인데, 예를 들어, 더 적은 제1 치료제(예를 들어, 더 낮은 용량으로)로 등가의 효과가 나타난다. 일부 구현예에서, 제1 치료제는 제2 치료제의 부재에서 전달된 제1 치료제로 관찰된 것보다 더 효과적이고, 그에 따라 증상, 또는 질환 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 더 크다. 다른 구현예에서, 제2 치료제에 유사한 상황이 관찰된다. 일부 구현예에서, 조합 요법의 이점(예를 들어, 적어도 하나의 증상 또는 질환 진행의 위험/속도에 대한 효과)은 상승적이다. 일부 구현예에서, 조합 요법의 이점은 초상승적이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 적어도 하나의 추가 요법제(예를 들어, 관문 억제제 요법제, 시토카인 또는 시토카인 유사체, 신생항원 백신, CAR-T)를 대상체에게 투여함으로써 암의 치료를 필요로 하는 대상체 및/또는 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 이중-가닥 RNA 면역 반응을 유도한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 면역원성 세포 사멸을 유도한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 추가 요법제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 두 개의 관문 요법제와 조합하여, 즉, 두 개의 상이한 관문 억제제를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 관문 억제제 요법제 및 신생항원 백신과 조합하여 투여될 수 있다.
조합 요법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기한다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여와 동시에 개시된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 관문 억제제 요법제를 대상체에게 투여함으로써 암의 치료를 필요로 하는 대상체 및/또는 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 관문 억제제 요법은 적어도 하나의 관문 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여되는 적어도 하나의 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다. 일부 구현예에서, 대상체는, 예를 들어, 면역-관련 반응 기준(irRC) 및/또는 고형 종양에서 면역-관련 반응 평가 기준(irRECIST)을 이용하여 결정하는 경우, 적어도 하나의 관문 억제제에 비-반응성이거나 거의 반응성이 저조한 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Wolchok et al. (2009) Clin Cancer Res. 15(23):7412-20; Bohnsack et al. "Adaptation of the Immune-Related Response Criteria:irRECIST" (Abstract 4958) ESMO 2014]을 참조하라. 예시적인 기준은 평가되는 치료가 면역-종양 약물(예를 들어, 관문 억제제)인 경우, 암 환자에서 종양이 치료 중에 개선("반응"), 동일하게 유지("안정화") 또는 악화("진행")되는 시기를 정하기 위해 당업계에서 사용되는 것들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 각각의 관문 억제제(예를 들어, 이필리무맙)에 대하여 확인된 하나 이상의 부작용(등급 2+)을 나타내는 경우, 대상체는 적어도 하나의 관문 억제제에 과민성인 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 대상체가 장염, 간염, 피부염(독성 표피 괴사 포함), 신경병증 및 내분비병증으로부터 선택된 하나 이상의 부작용을 나타내는 경우, 이필리무맙 치료에 과민성인 것으로 간주될 수 있다(Yervoy®(이필리무맙) FDA 라벨 보충제, 2018).
일부 구현예에서, 관문 억제제는 PD1/PDL1, CTLA4, OX40, CD40, LAG3, TIM3, GITR, 및/또는 KIR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 억제성 항체 또는 다른 유사한 억제성 분자로 표적화된다. 일부 다른 구현예에서, 관문 억제제는 효능제 항체 또는 다른 유사한 효능제 분자로 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(CTLA4) 경로 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 예정사-1(PD1) 경로 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, PD1 억제제는 항-PD1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예에서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CTLA4 억제제 및 PD1 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 OX40에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 CD40에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제는 GITR에서 표적화된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제(예를 들어, CTLA4-, PD1/PDL1-, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화된 항체 또는 분자)와의 조합 요법의 이점(예를 들어, 적어도 하나의 증상 또는 질환 진행의 위험/속도에 대한 효과)은 상승적이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 관문 억제제(예를 들어, CTLA4-, PD1/PDL1, OX40-, CD40-, 및/또는 GITR-표적화된 항체 또는 분자)와의 조합 요법의 이점은 초상승적이다(즉, 상승작용적).
일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법제를 대상체에게 투여함으로써 암의 치료를 필요로 하는 대상체 및/또는 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체 요법은 적어도 하나의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여되는 적어도 하나의 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다.
일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, 및/또는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것은, 신생항원의 유도 및 제시로 인해, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여에 따라 T-세포 프라이밍을 향상시킨다.
일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2는 이들의 증대를 촉진하는 이펙터 세포에 대한 신호를 증가시킨다(Rosenberg (2014) J Immunol. 192(12):5451-8). 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-10을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-10은 CD8+ T-세포 프라이밍 및 활성화를 증가시킨다(Mumm et al. (2011) Cancer Cell 20(6):781-96). 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-12를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-12는 선천 및 적응 면역 반응과 연결되어 항원-특이적 프라이밍 및 표적화를 증가시킨다(Tugues et al. (2015) Cell Death Differ. 22(2):237-46). 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-15를 포함한다. 일부 구현예에서, IL-15는 T-이펙터(CD8) 세포 프라이밍 및/또는 활성화를 증가시킨다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IFNγ를 포함한다. 일부 구현예에서, IFNγ는 IFNγ의 T-이펙터 세포 분비를 보충한다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 TNFα를 포함한다. 일부 구현예에서, TNFα는 TNFα의 T-이펙터 세포 분비를 보충한다.
일부 구현예에서, 최초 용량의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 비정상적 스플라이싱 및 신생항원 펩타이드의 생성을 촉발시키도록 대상체에게 투여된다. 단백질 생산 및 항원 제시를 가능하게 하는 소정의 기간 후에, 일부 구현예에서, 대상체는 이후 이펙터 T-세포 프라이밍 및 증대를 증가시키고/증가시키거나 향상시키도록 최초 용량의 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여받는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 시토카인 또는 시토카인 유사체의 투여 사이의 대기 기간은 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 또는 약 7일이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3일 내지 약 5일이다. 일부 구현예에서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 시토카인 또는 시토카인 유사체의 조합 치료 이점은 상승적이거나 초상승적일 수 있다.
일부 구현예에서, T-세포 프라이밍 및 증대를 가능하게 하는 기간 후에, 대상체는 이후 신생항원 펩타이드의 재-제시를 촉발시키기 위해 제2 또는 후속 용량의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여받는다. 일부 구현예에서, 최초 용량의 시토카인 또는 시토카인 유사체와 제2 또는 후속 용량의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 사이의 대기 기간은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 또는 약 5주이다. 일부 구현예에서, 대기 기간은 약 3주이다. 일부 구현예에서, 후속 용량의 시토카인 또는 시토카인 유사체는, 예를 들어, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 후속 용량 사이에 분포되어, 투여될 수 있다. 제2 또는 후속 용량의 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 따라, 일부 구현예에서, 면역계는 신생항원-제시 종양 세포에 관여하고/관여하거나 종양 세포 사멸을 유발할 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는, 이러한 예시적인 최초 치료 계획에 따라, 파동적일 수 있다. 즉, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 항원 제시, T-세포 관여 및/또는 종양 세포 사멸, 및/또는 기억 T-세포 집단의 회복이 가능하도록 장기간 간격(예를 들어, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다)으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선 암, 난소암, 폐암, 자궁암, 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위 선암종, 및 전립선 암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 대상체는 암을 치료하는 방법을 필요로 한다. 일부 구현예에서, 암은 혈액 악성종양 또는 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선 암, 난소암, 폐암, 자궁암, 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위 선암종, 및 전립선 암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 신생항원 백신의 조합으로 치료될 수 있다. 이론으로 국한되지 않으면서, 단독으로 또는 면역 관문 억제제(ICI) 분자와 함께 사용되는 백신은 초기 시험에서 가능성을 보여주었지만(Ott et al. (2017) Nature 547(7662):217-21; Sahin et al. (2017) Nature 547(7662):222-6), 일반적으로 환자 종양 돌연변이의 시퀀싱을 필요로 한다(Ott et al. (2017) Nature 547(7662):217-21; Aldous and Dong (2018) Bioorg. Med. Chem. 26(10):2842-9). 이와 같이, 백신은 흔히 항원성인 충분한 수의 비-동의 돌연변이에 의존적이다. 일반적으로, 돌연변이 부담이 매우 낮은 종양은 후보 항원을 거의 제공하지 않으며, 빠르게 성장하는 종양은 환자-특이적 백신을 식별하고 생산하는 데 제한된 시간을 제공한다.
지금까지, 상당 비율의 환자에 걸쳐 광범위하게 면역원성이 될 백신을 개발하려는 시도는, 빈번하게 돌연변이되거나, 이소성으로 과발현되거나, 증폭된 단백질 및/또는 유기체 내에서 "자가" 단백질로서 존재하는 단백질에 초점을 맞췄다. 또한, 이러한 단백질들은 흔히 면역학적으로 제한된 조직에서 발현되는 반면(예를 들어, 신경내분비 종양 유형에서 발현되는 신경 마커), 다른 것들은 배발생 동안 정상적으로 발현될 수 있다(예를 들어, 태아 항원). 따라서, 이러한 단백질을 항원으로 사용하는 백신의 효용은 흔히 항원 중 하나 이상이 제시되는 특정 종양 계통 또는 서브세트로 제한된다. 백신 효용은 또한 환자 종양 샘플의 시퀀싱에 의해 확인되어야 하는데, 이는 시간-소비적일 수 있다.
더욱이, 이러한 항원들이 "자가" 단백질로서 존재하는 경우, 면역계는 "자가"로서 이들을 인식하는, 이에 따라 반응하지 않는 것으로 프라이밍될 가능성이 있을 것이다. 또는, 대안적으로, 면역계가 이러한 항원에 대해 이펙터 반응을 일으킬 수 있다면, 이는 항원이 발현될 수 있는 조직에서 표적-내 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 두 경우 모두에서, 주요 난제 중 하나는 대부분의 항원 펩타이드가 "패신저(passenger)" 유전자(즉, 종양 형성 과정에서 돌연변이되거나 증폭되지만, 생존 지속 또는 종양 자체의 증식에 중요한 역할을 하지 않는 유전자)로부터 유래된다는 것이다. 이와 같이, 이러한 유전자들은 종양 진행에 유의한 영향 없이 침묵할 수 있으며, 따라서 종양이 이러한 항원들에 대항하는 면역 반응을 "회피"할 수 있게 할 것이다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 이러한 기전은 종양 진화에 역할을 할 수 있는데, 여기서 강력하게 항원성인 무작위 돌연변이는 흔히 종양 형성 초기 단계 동안 종양에 의해 "대항하여 선택"된다(Dunn et al. (2004) Annu. Rev. Immunol. 22:329-60).
게다가, 특정 증거가 또한 만성 항원 제시와 면역 자극이 면역 세포 아네르기 및 고갈을 초래할 수 있는 것을 나타낸다(Pardoll (2012) Nat. Rev. Cancer 12(4):252-64). 이러한 표현형은 ICI가 고갈된 면역 세포 표현형을 억제하거나(α-PD1/PD-L1) 추가 면역 세포 반응을 촉진하는(α-CTLA4) 것으로 밝혀졌기 때문에 현재 ICI 치료에 뒤떨어지는 치료상 근거를 기초로 한다. 특히, α-CTLA4 요법에 의해, 환자의 특정 서브세트는 T-세포 활성화의 촉진 및 자기-반응성 면역 반응을 저지하는 면역 내성 기전의 파괴의 원인이 될 수 있는 심각한 면역-관련 부작용을 나타내는 것으로 보고되었다.
이러한 두 접근 모두(즉, 신생항원에 대한 새로운 면역 반응을 촉발하거나 향상시키거나, 기존 면역 반응의 아네르기 또는 고갈을 활성화시키는)는 만성 면역 활성화와 연관성이 있다. 이와 같이, 이러한 접근들은 면역 관여를 억제하도록 구성된 아네르기, 편집, 및 다른 종양-매개 기전에 민감하다.
대조적으로, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료는 신생항원을 나타내는 신규한 서열에 면역 반응을 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원의 제시는, 관여하고 활성화하는 보다 다양한 표적을 적응 면역계에 제공한다. 일부 구현예에서, 대안적인 스플라이싱을 신속히 유도하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 능력 및 생성된 신생항원은 돌연변이-유도 신생항원에 대한 만성 노출로 인해 면역계 피로의 위험성을 감소시키고/감소시키거나 요법을 회피하도록 적응하는 종양 세포의 능력을 제한할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신과 조합하여 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 야기되는 신생항원에 대한 면역 반응을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 백신 접종 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및/또는 백신은 치료 과정 동안 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 백신은 1회 투여되고, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 치료 과정 동안 1회 초과 투여된다. 일부 구현예에서, 백신이 1회 투여된 후, 하나 이상의 부스터가 치료 과정 중에 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "신생항원 백신"은 하나 이상의 면역원성 신생항원 펩타이드 또는 mRNA, 예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 그 초과의 신생항원 펩타이드의 모은 샘플을 지칭한다. 용어 "백신"은 질환(예를 들어, 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양)의 예방 및/또는 치료를 위한 면역 생성용 조성물을 지칭한다. 따라서, 백신은 면역원성 작용제를 포함하는 약제이며, 백신 접종 후 특정 면역 방어 및 보호 물질을 생성시키기 위해 인간 또는 동물에서 사용되도록 의도된다. 신생항원 백신은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 및/또는 애주번트를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "면역원성"은 면역 반응, 예를 들어, T-세포 반응을 유발할 수 있는 임의의 작용제 또는 조성물을 지칭한다. 면역 반응은 항체- 또는 세포-매개되거나, 이 둘 모두일 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 주어지고, 이후 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 생성된 신생항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 공지된 신생항원의 펩타이드 또는 mRNA 백신에 주어진다. 일부 다른 구현예에서, 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 주어지고, 치료에 의해 생성된 신생항원에 대해 선별된다. 후속적으로, 그러한 신생항원 중 하나 이상은 환자에게 주어진 개인화된 백신을 생성시키는 데 사용된다. 이러한 구체예들 중 어느 하나에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및/또는 펩타이드 또는 mRNA 백신은 환자에게 1회 또는 반복적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 백신에 적합한 신생항원은 환자에서 하나 이상의 조직 샘플로부터(예를 들어, 종양 생검으로부터) 변경된 스플라이싱 및 강력한 발현을 갖는 전사물의 패널을 선별함으로써 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 변이 단백질 서열은 접합-범위 아미노산 변화에 측접한 단백질 서열(최대 12개의 아미노산)의 부분을 보유하면서 비정상적으로 스플라이싱된 mRNA 접합에 걸친 번역을 기초로 선별된 샘플에서 확인된다. 일부 구현예에서, 이러한 접합-범위 펩타이드 단편은, 예를 들어, NetMHC1과 같은 툴을 이용하여 MHC1 대립형질에 대한 고친화성 결합에 대해 스캐닝된다(Nielsen et al. (2003) Protein Sci 12(5):1007-17; Andreatta and Neilsen (2016) Bioinformatics 32(4):511-7). 이러한 결과는 고유의 환자 HLA 대립형질 구성에 대한 고친화성 결합제로 예측되는 것들에 대한 네오펩타이드의 필터링뿐만 아니라, 여러 집단에서 높은 빈도로 존재하는 HLA 대립형질에 광범위하게 결합할 것으로 예측되는 네오펩타이드 풀의 조립을 가능하게 한다(Maiers et al. (2007) Hum Immunol 68(9):779-88). 일부 구현예에서, 확인된 네오펩타이드는 이후 백신으로서, 예를 들어, 적합한 담체 또는 애주번트에 대한 접합에 의해(Ott et al. (2017) Nature 547(7662):217-21), 또는 mRNA로서의 전달을 위해(Sahin et al. (2017) Nature 547(7662):222-6) 제형화된다.
일부 구현예에서, 선택된 신생항원은 치료로부터 생성된 하나 이상의 신생항원을 식별하여 후속 백신 접종에서 사용하기 위해 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 대한 개별 환자의 종양 반응의 선별을 기초로 한다. 다른 구현예에서, 신생항원은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 생성된 후 추후 환자를 위한 범용 백신으로서 사용되는 공통 신생항원을 식별하기 위해 상이한 환자들로부터 샘플의 패널을 선별하는 것에 기초하여 선택된다.
이론으로 국한되지 않으면서, 일부 구현예에서, 범용 신생항원 백신을 사용하면, 선택된 신생항원이 종양 돌연변이에 의존하는 것이 아니라, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 생성되고 일반적으로 몸에서 외래로 인식되는 신생항원을 모사하기 때문에, 각 환자의 종양의 고유 돌연변이 상태를 시퀀싱하고 분석할 필요가 없을 것이다. 또한, 일부 구현예에서, 신생항원 백신의 사용은 환자의 종양 세포가 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 생성된 신생항원을 모사하는 것과 비교할 때, 종양 돌연변이에 의존하는 하나 이상의 신생항원을 생성하는 것을 회피하여 돌연변이될 가능성이 더 클 수 있기 때문에 특히 효과적일 수 있다. 이는 상당 비율의 환자에 걸쳐 광범위하게 면역원성이 될 벌크 백신의 제형화를 가능하게 하여 치료 계획의 개시를 예상할 수 있게 한다. 환자는 본원에 개략된 계획에 따라 백신 접종될 수 있고, 후속 백신 접종의 완료 이전에, 예를 들어, 신생항원 펩타이드의 발현을 유도하기 위해, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로 추가 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 백신 접종 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여받고, 범용 신생항원의 패널에서 발견되는 하나 이상의 신생항원에 대하여 선별되고, 대상체에서 식별되는 적어도 하나의 범용 신생항원을 포함하는 범용 신생항원 백신으로 백신 접종된다. 일부 구현예에서, 환자는 백신 접종 후에 1회 이상 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여받을 수 있다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및/또는 백신은 치료 과정 동안 1회 이상 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 백신은 하나 이상의 신생항원 펩타이드 또는 mRNA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 백신은 하나 이상의 긴 신생항원 펩타이드를 포함할 수 있다. 그러한 "긴" 신생항원 펩타이드는, 일부 구현예에서, 수지상 세포와 같은 전문적인 항원-제시 세포에서 효율적인 내면화, 가공, 및 교차-제시를 거친다. 유사하게, 긴 백신 펩타이드는, 다른 맥락에서, 인간에서 세포독성 T-세포를 유발하는 것으로 밝혀졌다(Melief and van der Burg (2008) Nat Rev Cancer 8(5):351-60). 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드는 측접한 아미노산 서열에 더하여 신생항원 펩타이드 서열 자체를 포함하도록 연장된다. 일부 구현예에서, 연장된 펩타이드 서열은 항원-제시 세포, 예를 들어, 수지상 세포에 의해 단백질의 흡수를 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 연장된 펩타이드 서열은 상이한 HLA 이소형을 갖는 모델에서 효율적인 항원 제시 및 T-세포 프라이밍을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 더 긴 신생항원 펩타이드 및/또는 연장된 펩타이드 서열은 더 짧은 신생항원 펩타이드 및/또는 더 짧은 펩타이드 서열(예를 들어, 약 10개 미만 또는 약 5개 미만 아미노산 길이의 펩타이드 서열)에 비해 항원-제시 세포(예를 들어, 수지상 세포)에 의한 흡수 증가, 항원 제시 증가, 및/또는 T-세포 프라이밍 증가를 나타낸다. 일부 구현예에서, 긴 신생항원 펩타이드는 약 5개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 긴 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 긴 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 20개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 오로지 표준 펩타이드 서열(예를 들어, 표 13에서 밑줄 그어진 임의의 예시적인 표준 펩타이드 서열)만을 중복하거나 이로만 이루어지는 것은 아니다.
예시적인 긴 신생항원 펩타이드의 아미노산 서열은 표 13에 기재되어 있다.
이러한 예시적인 신생항원 펩타이드는 플라디에놀리드 스플라이싱 조절제를 함유하는 ADC의 투여 후에 생성되지만, 유사한 작용 기전(즉, 유사한 스플라이싱 조절 기전)이라면, 유사한 신생항원 펩타이드가 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 생성될 수 있다.
[표 12]
네오펩타이드
Figure pct00062
표 12에 열거된 29개의 네오펩타이드의 단백질 서열은 연장될 수 있다. 연장된 단백질 서열은 측접한 아미노산 서열에 더하여 네오펩타이드 서열 자체 둘 모두를 포함한다. 연장된 단백질 서열은 수지상 세포에 의해 단백질의 흡수를 보다 용이하게 하고, 상이한 HLA 이소형을 갖는 모델에서 항원 제시 및 T-세포 프라이밍을 가능하게 한다. 29개의 연장된 네오펩타이드의 아미노산 서열은 표 13에 기재되어 있다.
[표 13]
연장된 네오펩타이드의 아미노산 서열
Figure pct00063
Figure pct00064
본원에서 사용되는 바와 같이, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA 백신은, 단편이 면역원성 잠재력을 보유하는 한, 신생항원 펩타이드의 단편 또는 이의 인코딩 mRNA를 사용하는 것을 포괄한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 12개, 적어도 15개, 또는 적어도 20개의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드(들)는 약 5개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드(들)는 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드(들)는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 신생항원 백신을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 신생항원 백신은, 예를 들어, 펩타이드 또는 mRNA 신생항원 백신일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 신생항원 백신의 투여 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 신생항원 백신의 투여 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 신생항원 백신의 투여와 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 추가로 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 신생항원 백신(예를 들어, 범용 신생항원 백신)을 포함하는 조합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 펩타이드 또는 mRNA 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 조합물은 적어도 하나의 추가 요법제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 추가 요법제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 추가로 (a) 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 대상체에게 투여하고; (b) 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 신생항원을 검출하고; (c) 범용 신생항원의 패널에 하나 이상의 신생항원을 비교하고; (d) 대상체에 존재하는 적어도 하나의 범용 신생항원을 포함하는 범용 신생항원 백신을 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 범용 신생항원 백신은 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 요법제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 추가 요법제를 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여는 범용 신생항원 백신의 투여 전에 개시된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여는 범용 신생항원 백신의 투여 후에 개시된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여는 범용 신생항원 백신의 투여와 동시에 개시된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 최초 및/또는 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 백신 치료 없이 사용될 때의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 최초 및/또는 반복 투여에 사용되는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 양은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 요법은 관문 억제제(예를 들어, 본원에 기재된 임의의 예시적인 관문 억제제)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 관문 억제제의 투여는 범용 신생항원 백신의 투여 및/또는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여 전에 개시된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제의 투여는 범용 신생항원 백신의 투여 및/또는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여 후에 개시된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제의 투여는 범용 신생항원 백신의 투여 및/또는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 반복 투여와 동시에 개시된다. 일부 구현예에서, 관문 억제제의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 관문 억제제의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 관문 억제제의 양은 관문 억제제의 표준 투여량에 비해 감소된다. 일부 구현예에서, 반복 투여에 사용되는 관문 억제제의 양은 관문 억제제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체는 단독으로 투여되는 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조하다.
또한, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 또는 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함하는 신생항원 백신이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함한다.
또한, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 신생항원 백신(예를 들어, 범용 신생항원 백신)을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 펩타이드 또는 mRNA 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 키트는 추가로 사용 설명서; 다른 작용제, 예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제; 치료적 투여용으로 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 신생항원 백신을 제조하기 위한 디바이스, 콘테이너, 또는 기타 물질; 약제학적으로 허용되는 담체; 및 환자에게 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 신생항원 백신을 투여하기 위한 디바이스, 콘테이너, 또는 기타 물질을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 하나 이상의 추가 구성요소들을 포함한다. 사용 설명서는, 예를 들어, 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 환자에서 제안된 투여량 및/또는 투여 방식을 포함하는 치료 적용을 위한 지침을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 추가로 치료 용도, 예를 들어, 환자에서 신생물 장애를 치료하거나 예방하기 위한 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 신생항원 백신의 용도에 대한 설명서를 함유한다. 일부 구현예에서, 키트는 추가로 적어도 하나의 추가 치료제(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 신생항원 백신, 예를 들어, 관문 억제제와 함께 투여하기 위한)를 함유한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및/또는 신생항원 백신은 약제학적 조성물로서 제형화된다.
본원에 개시된 방법 및 조성물의 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 본원에 개시된 하나 이상의 신생항원 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 20개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 오로지 표준 펩타이드 서열(예를 들어, 표 13에서 밑줄 그어진 임의의 예시적인 표준 펩타이드 서열)만을 중복하거나 이로만 이루어지는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 특이적인 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 대하여 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다.
일부 다른 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단에서 대상체의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 45%에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단의 적어도 1%, 적어도 5%, 또는 적어도 10%에 존재하는 종양에 대항하여 T-세포 반응을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 유도된 신생항원 펩타이드를 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 또는 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA는 면역 반응을 유발하는 것을 돕는 적합한 담체에 링킹될 수 있다. 면역원성 작용제(예를 들어, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA)에 대한 링킹을 위한 예시적인 담체는 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린 분자, 티로글로불린, 오브알부민, 파상풍 톡소이드, 또는 기타 병원성 세균, 예컨대, 디프테리아, E. 콜라이, 콜레라, 또는 H. 파일로리, 또는 약독화 독소 유도체로부터의 톡소이드를 포함한다. 면역 반응을 자극하거나 향상시키기 위한 그 밖의 담체는 시토카인, 예컨대, IL-1, IL-1α 및 β 펩타이드, IL-2, γINF, IL-10, GM-CSF, 및 케모카인, 예컨대, M1P1α 및 β 및 RANTES를 포함한다. 면역원성 작용제는 또한, 예를 들어, 제WO 97/17613호 및 제WO 97/17614호에 기재된 바와 같이, 조직에 걸쳐 운송을 향상시키는 펩타이드에 링킹될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹될 수 있다. 면역원성 작용제는 화학적 가교에 의해 담체에 링킹될 수 있다. 담체에 면역원성 펩타이드를 링킹시키기 위한 기술은 N-석신이미딜-3-(2-피리딜-티오) 프로피오네이트(SPDP) 및 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC)를 사용한 디설파이드 연결의 형성(펩타이드에 설피드릴 기가 결여된다면, 이는 시스테인 잔기의 첨가에 의해 제공될 수 있음)을 포함한다. 이러한 시약은 하나의 단백질 상에서 펩타이드 시스테인 잔기와 자신 사이의 디설파이드 연결, 및 리신 상의 엡실론-아미노, 또는 다른 아미노산에서 다른 유리 아미노 기를 통한 아미드 연결을 형성시킨다. 다양한 그러한 디설파이드/아미드-형성제는 문헌[Jansen et al. ((1982) Immun Rev. 62:185]에 기재되어 있다. 다른 이작용성 커플링제는 디설파이드 연결보다는 티오에테르를 형성시킨다. 다수의 이러한 티오에테르-형성제는 상업적으로 입수 가능하고, 6-말레이미도카프로산, 2-브로모아세트산, 및 2-아이오도아세트산, 4-(N-말레이미도-메틸)사이클로헥산-1-카복실산의 반응성 에스테르를 포함한다. 카복실 기는 이들을 석신이미드 또는 1-하이드록실-2-니트로-4-설폰산, 나트륨 염과 조합함으로써 활성화될 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 담체는 링커를 통해 공유 결합된다.
신생항원 및 그 밖의 그러한 면역원성 펩타이드는 또한 담체와 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 면역원성 펩타이드는 아미노 말단, 카복실 말단, 또는 담체에 대한 펩타이드 내(내부)의 어느 부위든지 링킹될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 펩타이드의 다중 반복부가 융합 단백질에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체는 융합 단백질로서 발현된다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 또는 이의 인코딩 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 또는 이의 인코딩 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 애주번트)를 포함한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물의 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 하나 이상의 신생항원 서열을 인코딩한다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 20개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열 및/또는 항원 부분은 오로지 표준 펩타이드 서열(예를 들어, 표 13에서 밑줄 그어진 임의의 예시적인 표준 펩타이드 서열)만을 중복하거나 이로만 이루어지는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 특이적인 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에 대하여 개인화된 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 대상체에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다.
일부 다른 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 서열이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 범용 신생항원 백신이다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단에서 대상체의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 45%에서 발현되는 적어도 하나의 HLA 대립형질에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 신생항원 서열은 신생물 장애를 앓고 있는 대상체의 집단의 적어도 1%, 적어도 5%, 또는 적어도 10%에 존재하는 종양에 대항하여 T-세포 반응을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 신생항원 서열은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 투여함으로써 대상체에서 유도된 신생항원 mRNA를 시퀀싱하여 확인되었다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 신생 세포를 접촉시킴으로써 유도된 신생항원 서열을 인코딩한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에 존재한다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 mRNA는 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 신생항원 백신은 적어도 하나의 신생항원 mRNA 및 약제학적으로 허용되는 애주번트(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 애주번트)를 포함한다.
일부 구현예에서, 신생항원 mRNA는 캡슐화제에 의해 캡슐화된다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 신생항원 mRNA를 분해로부터 보호하고, 백신 전달을 개선한다(McNamara et al. (2015) J Immunol Res. 2015:794528). 일부 구현예에서, 캡슐화제는 리포솜이다. 일부 구현예에서, 리포솜은 양이온성 리포솜, 예컨대, N-[1-(2,3-디올레오록시)프로필]-N,N,N-트리메틸 암모늄 클로라이드 1(DOTAP)이다. 일부 구현예에서, 캡슐화제는 나노입자이다. 일부 구현예에서, 나노입자는 신생항원 mRNA를 뉴클레아제 분해로부터 보호하고/보호하거나 세포 흡수 및/또는 전달 효율을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 나노입자는 완전 분해 가능하도록 조작될 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 pH 반응성 폴리-(b-아미노 에스테르)(PBAE) 코어가 인지질 쉘에 의해 내포된 생분해성 코어-쉘 구조 나노입자이다(Su et al. (2011) Mol Pharm. 8(3):774-87). 일부 구현예에서, 이러한 나노입자는 생체내에서 mRNA를 전달하고 항-종양 면역 반응을 유발하는 데 특히 효율적이다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 신생물 장애, 예를 들어, 혈액 악성종양 또는 고형 종양을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선 암, 난소암, 폐암, 자궁암, 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 종양은 HER2-양성 유방암, 위 선암종, 및 전립선 암으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 "애주번트"는 동반되는 면역원성 작용제, 예를 들어, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA에 대한 면역 반응을 증가시키거나, 증폭시키거나, 조절할 수 있는 물질을 지칭한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 신생항원은 애주번트, 즉, 그 자체로는 적응 면역 반응을 일으키지 않지만, 동반되는 신생항원에 대한 반응을 증폭시키거나 조절하는 물질과 조합하여 투여될 수 있다. 다양한 애주번트가 면역 반응을 유발하기 위해 개시된 신생항원과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 애주번트(들)는 반응의 정성적 형태에 영향을 미칠 신생항원의 형태 변화를 일으키지 않으면서 신생항원에 대한 내재적 반응을 증가시키도록 선택된다. 일부 구현예에서, 애주번트(들)는 T-이펙터(예를 들어, CD8) 세포 프라이밍 및/또는 활성화를 향상시키도록 선택된다.
일부 구현예에서, 애주번트는 알루미늄 염(알룸), 예컨대, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 및 알루미늄 설페이트이다. 이러한 애주번트는 다른 특정 면역자극제, 예컨대, 3 데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(MPL) 또는 3-DMP, 폴리머 또는 모노머 아미노산, 예컨대, 폴리글루탐산 또는 폴리리신의 존재 또는 부재에서 사용될 수 있다. 이러한 애주번트는 다른 특정 면역자극제, 예컨대, 무라밀 펩타이드(예를 들어, N-아세틸무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민(thr-MDP), N-아세틸-노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민(nor-MDP), N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'디팔미토일-sn-글리세로-3-하이드록시포스포릴옥시)-에틸아민(MTP-PE), N-아세틸글루코사미닐-N-아세틸무라밀-L-Al-D-이소글루-L-Ala-디팔미톡시 프로필아미드(DTP-DPP)), 또는 다른 세균 세포벽 성분의 존재 또는 부재에서 사용될 수 있다. 그 밖의 애주번트는 수중유 에멀젼이고, (a) 마이크로유동화제, 예컨대, 모델 110Y 마이크로유동화제(Microfluidics)를 사용하여 서브마이크론 입자로 제형화된, 5%의 스쿠알렌, 0.5%의 트윈 80, 및 0.5%의 스판 85(선택적으로 다양한 양의 MTP-PE 함유)를 함유하는, MF59(WO 90/14837), (b) 서브마이크론 에멀젼으로 마이크로유동화되거나 더 큰 입도의 에멀젼을 생성시키도록 볼텍싱된, 10%의 스쿠알렌, 0.4%의 트윈 80, 5%의 플루로닉-차단된 폴리머 L121, 및 thr-MDP를 함유하는, SAF, 및 (c) 2%의 스쿠알렌, 0.2%의 트윈 80, 및 모노포스포릴 지질 A(MPL), 트레할로스 디미콜레이트(TDM), 및 세포벽 골격(CWS), 예를 들어, MPL-FCWS(Detox™)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 세균 세포벽 성분을 함유하는, Ribi™ 애주번트 시스템(RAS)(Ribi ImmunoChem)을 포함한다. 일부 구현예에서, 애주번트는 사포닌, 예컨대, Stimulon™(QS21) 또는 이로부터 생성된 입자, 예컨대, ISCOM(면역자극 복합체) 및 ISCOMATRIX이다. 그 밖의 애주번트는 완전 프로인트 애주번트(Complete Freund's Adjuvant: CFA) 및 불완전 프로인트 애주번트(Incomplete Freund's Adjuvant: IFA), 시토카인, 예컨대, 인터류킨(IL-1, IL-2, 및 IL-12), 대식세포 집락 자극 인자(macrophage colony stimulating factor: M-CSF), 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함한다.
애주번트는 단일 조성으로서 면역원성 작용제(예를 들어, 신생항원 펩타이드 또는 mRNA)로 투여될 수 있거나, 면역원성 작용제의 투여 이전에, 이와 동시에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 작용제 및 애주번트는 동일한 바이알에 패키징되고 공급될 수 있거나, 개별 바이알에서 패키징되고 사용 전에 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 작용제 및 애주번트는 의도된 치료적 적용을 지시하는 라벨과 함께 패키징될 수 있다. 일부 구현예에서, 면역원성 작용제 및 애주번트가 개별적으로 패키징되는 경우, 패키징은 사용 전 혼합을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 애주번트 및/또는 담체의 선택은 애주번트를 함유하는 면역원성 제형의 안정성, 투여 경로, 투약 계획, 백신 접종되는 종에 대한 애주번트의 효능에 좌우되고, 인간에서, 약제학적으로 허용되는 애주번트는 승인된 것이거나 관련 규제 기관에 의해 인간 투여용으로 승인 가능한 것이다. 예를 들어, 완전 프로인트 애주번트는 인간 투여용으로 적합하지 않다. 그러나, 알룸, MPL 또는 불완전 프로인트 애주번트(Chang et al. (1998) Adv Drug Deliv Rev. 32:173-186)는 단독으로 또는 선택적으로 임의의 알룸, QS21, 및 MPL 및 이들의 모든 조합과 조합하여 인간 투여용으로 적합한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 추가로 적어도 하나의 신생항원에 대하여 선별하고 이를 식별하는 방법을 제공한다. 더욱 특히, 일부 구현예에서, 본 개시는 (a) 신생 세포를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 접촉시키고; (b) 신생 세포를 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 접촉시킨 후 적어도 하나의 대체-스플라이싱된 mRNA 전사물을 검출하고; (c) 적어도 하나의 펩타이드로의 적어도 하나의 대체-스플라이싱된 mRNA 전사물의 번역을 예측하고; (d) 기준 단백체에 적어도 하나의 펩타이드를 비교함으로써 적어도 하나의 신생항원을 식별하는 방법으로서, 적어도 하나의 펩타이드가 기준 단백체에서 임의의 펩타이드에 매칭하지 않는 경우, 적어도 하나의 신생항원이 식별되는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 추가 신생 세포를 접촉하여 적어도 하나의 범용 신생항원을 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 적합한 신생항원(예를 들어, 신생항원 백신에 사용하기 위한)을 확인하고/확인하거나 하나 이상의 범용 신생항원을 식별하기 위해 하나 이상의 추가 신생 세포 또는 샘플(예를 들어, 조직 생검)에서 반복된다.
다양한 다른 구현예에서, 본 개시는 (a) 신생 세포를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 접촉시키고; (b) 신생 세포를 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 접촉시킨 후 잠재적인 신생항원 서열을 포함하는 적어도 하나의 펩타이드를 검출하고; (c) 기준 단백체에 적어도 하나의 펩타이드를 비교함으로써 적어도 하나의 신생항원을 식별하는 방법으로서, 적어도 하나의 펩타이드가 기준 단백체에서 임의의 펩타이드에 매칭하지 않는 경우, 적어도 하나의 신생항원이 식별되는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 추가 신생 세포를 접촉하여 적어도 하나의 범용 신생항원을 식별하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 적합한 신생항원(예를 들어, 신생항원 백신에 사용하기 위한)을 확인하고/확인하거나 하나 이상의 범용 신생항원을 식별하기 위해 하나 이상의 추가 신생 세포 또는 샘플(예를 들어, 조직 생검)에서 반복된다.
본원에 기재된 신생항원 식별 방법의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 대체-스플라이싱된 mRNA 전사물을 검출하는 것은 RNAseq를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 대체-스플라이싱된 mRNA 전사물의 번역을 예측하는 것은 적어도 하나의 전사물에 대한(dPSI) 값에서 스플라이싱된 퍼센트 변화를 정량화하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 대체-스플라이싱된 mRNA 전사물의 번역을 예측하는 것은 RiboSeq 및/또는 리보솜 프로파일링을 포함한다.
본원에 기재된 신생항원 식별 방법의 일부 구현예에서, 방법은 예측 주요 조직적합 복합체(major histocompatibility complex: MHC) 결합에 대하여 적어도 하나의 펩타이드를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 예측 MHC 결합은 적어도 하나의 펩타이드의 원시 친화도 예측 결합 강도를 측정함으로써 결정된다. 일부 구현예에서, 약 500 nM 이상의 원시 친화도 예측 결합 강도는 MHC 결합을 지시한다. 일부 구현예에서, 예측 MHC 결합은 일련의 무작위 펩타이드에 대한 예측 결합 강도의 분포를 확인하고; 분포에 대해 적어도 하나의 펩타이드의 예측 결합 강도를 비교함으로써 결정된다. 일부 구현예에서, 상위 2%의 분포에서 예측 결합 강도는 약한 MHC 결합을 지시한다. 일부 구현예에서, 상위 0.5%의 분포에서 예측 결합 강도는 강한 MHC 결합을 지시한다.
본원에 기재된 신생항원 식별 방법의 일부 구현예에서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에서 존재한다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체로부터 입수된다. 일부 구현예에서, 신생 세포는 대상체에서 존재한다.
또한, 일부 구현예에서, (a) 본원에 개시된 임의의 예시적인 식별 방법을 이용하여 적어도 하나의 신생항원(예를 들어, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드 또는 이의 인코딩 mRNA)을 식별하고; (b) 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 애주번트(예를 들어, 임의의 본원에 기재된 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 애주번트)와 함께 적어도 하나의 신생항원을 제형화함으로써 신생항원 백신을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 50개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 펩타이드는 약 10개 내지 약 35개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 항원 부분은 약 15개 내지 약 25개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 항원 부분은 약 10개 내지 약 20개 아미노산 길이의 범위이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 항원 부분은 오로지 표준 펩타이드 서열(예를 들어, 표 13에서 밑줄 그어진 임의의 예시적인 표준 펩타이드 서열)만을 중복하거나 이로만 이루어지는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 백신에 사용되는 적어도 하나의 신생항원은 약제학적으로 허용되는 담체에 링킹된다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 펩타이드, 혈청 알부민, 키홀 림펫 헤모시아닌, 면역글로불린, 티로글로불린, 오브알부민, 톡소이드 또는 약독화 톡소이드 유도체, 시토카인, 및 케모카인으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖는 환자는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 조작된 종양-표적화 T-세포(즉, CAR-T)의 조합으로 치료될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 조작된 종양-표적화 T-세포(즉, CAR-T)를 대상체에게 투여함으로써 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 키메라 T-세포 수용체는 식별된 신생항원과 반응성인 항원 인식 서열을 이용하여 조작될 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물에 의해 유도된 세포 표면 단백질의 세포외 도메인의 변화를 표적화하기 위해, 키메라 항원-반응성 T-세포 수용체(CAR)는 먼저 세포 표면-발현된 신생항원 단백질 도메인을 인식하는 항체를 식별함으로써 조작될 수 있다. 그러한 항체의 항원 인식 서열은 이후 선택적인 표적화 및 활성화를 위해 T-세포 수용체 도메인에 융합될 수 있다.
다양한 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로부터 유래된 신생항원과 함께 종양 세포의 항원 제시 기구를 통합하는 전략이 이용된다. 일부 구현예에서, 공지된 및 빈번하게 대표되는 HLA 대립형질(예를 들어, HLA-A*02:01)을 함유하는 세포는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로 치료될 수 있고, MHC1-결합된 신생항원은 리간드체에 의해 식별된다. 일부 구현예에서, 이러한 펩타이드는 동일한 HLA 대립형질을 발현하는 건강한 공여자로부터 T-세포를 프라이밍하고/프라이밍하거나 증대시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 T-세포는, 일부 구현예에서, 동족 항원 인식/가변 영역을 확인하기 위해 단리되고 T-세포 수용체(TCR) α 및 β 사슬 시퀀싱될 수 있다. 일부 구현예에서, 동족 CAR은 이후 조작될 수 있다.
일부 구현예에서, CAR 서열은 환자-유래 T-세포 집단으로 클로닝되고, 현재 이용 가능한 프로토콜을 이용하여 확장된다. 일부 구현예에서, 조작된 T-세포는 이후 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 환자의 순환계로 다시 주입된다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로의 치료 후, 일부 구현예에서, 종양 세포는 항원, 예를 들어, 조작된 T-세포 집단에 의해 표적화된 항원을 제시하기 시작할 수 있다. 일부 구현예에서, 조작된 T-세포 집단은 항원 제시 종양 세포와 관여되고 이를 사멸시킬 수 있다.
본원에 기재된 개시가 보다 충분히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 설명된다. 이러한 실시예들은 단지 예시를 목적으로 하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 개시를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점이 이해되어야 한다.
실시예 1 내지 실시예 205
총론: 마이크로파 가열은 바이오티지 엠리스 리버레이터(Biotage Emrys Liberator) 또는 이니시에이터(Initiator) 마이크로파를 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) Rf200d를 사용하여 수행하였다. 용매 제거는 부치(Buechi) 회전식 증발기 또는 제네박(Genevac) 원심 증발기를 사용하여 수행하였다. 분취용 LC/MS는 산성 이동상 조건 하에 Waters 자동정제기 및 19 × 100 mm XTerra 5 마이크론 MS C18 컬럼을 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz 분광계를 사용하여 기록하였다.
용어 "불활성화됨"이 반응기(예를 들어, 반응 용기, 플라스크, 유리 반응기 등)를 기재하기 위해 사용되는 경우, 이는 반응기 내의 공기가 본질적으로 수분이 없는 또는 건조한, 불활성 기체(예컨대, 질소, 아르곤 등)로 대체된 것을 의미한다.
본 개시의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법 및 실험이 이하에 설명된다. 특정 경우에, 구체적인 화합물이 예로서 설명된다. 그러나, 각 경우에 본 개시의 일련의 화합물이 하기 기재된 도식 및 실험에 따라 제조되었다는 것이 인지될 것이다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
COMU: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미녹시)디메틸아미노-모르폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMP: 데스 마틴 페리오디난
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
KHMDS: 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LCMS: 액체 크로마토그래피 - 질량 크로마토그래피
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBSCl: 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBSOTf: 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
TESCl: 클로로트리에틸실란
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
pTsOH: p-톨루엔설폰산
PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
물질: 하기 화합물은 상업적으로 입수 가능하고/입수 가능하거나 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 더욱 특히, 개시된 화합물은 본원에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 이하에 기재된 합성 방법의 설명에서, 달리 지시되지 않는 한, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속시간, 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응을 위한 표준 조건으로 선택될 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능가는 제안된 시약 및 반응과 적합해야 한다는 점이 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 적합하지 않은 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 명시된다. 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다.
LCMS 정보: 이동상: A(H2O 중 0.1% 포름산) 및 B(아세토니트릴 중 0.1% 포름산). 구배: 1.8분 내에 B 5% → 95%. 컬럼: Acquity BEH C18 컬럼(1.7 um, 2.1 × 50 mm).
미국 특허 제7,884,128호 및 제7,816,401호(둘 모두 명칭: Process for Total Synthesis of Pladienolide B and Pladienolide D)에는 플라디에놀리드 B 및 D의 합성에 대해 당업계에 공지된 방법이 기재되어 있다. 플라디에놀리드 B 및 D의 합성은 또한 당업계에 공지된 및 Kanada 등의 문헌["Total Synthesis of the Potent Antitumor Macrolides Pladienolide B and D," Angew. Chem. Int. Ed. 46:4350-4355 (2007)]에 기재된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. Kanada 등의 문헌 및 PCT 출원 공개 제WO 2003/099813호(명칭: Novel Physiologically Active Substances)에는 플라디에놀리드 D(WO '813의 11107D)로부터 E7107(WO '813의 화합물 45)의 합성을 위한 당업계에 공지된 방법이 기재되어 있다. 상응하는 미국 특허는 Kotake 등의 제7,550,503호이다.
화합물의 예시적 합성
화합물 1 내지 화합물 60(표 I)은 도식 1의 방법에 의해 제조하였다.
도식 1.
Figure pct00065
화합물 1 내지 화합물 60의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
단계 1: 0℃에서 DMF(80 mL, 0.1 M) 중의 질소 하에 플라디에놀리드 D(A, 5.3 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 이미다졸(4.6 g, 67.8 mmol, 7.0 당량) 및 TBSCl(7.3 g, 48.4 mmol, 5.0 당량)로 처리하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 20분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(B, 7.5 g, 9.6 mmol, 99%)을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 질소 하에 탈기된 THF:H2O(210 mL:21 mL, 0.01 M) 중의 올레핀 B(7.6 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 오스뮴 테트록사이드(24.4 mL, 1.9 mmol, 0.2 당량, 3차-부탄올 중 2.5% 용액) 그리고 이어서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.3 g, 19.5 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 13시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 설파이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(C, 6.8 g, 8.3 mmol, 86%)을 수득하였다.
단계 3: 실온에서 질소 하에 벤젠(350 mL, 0.03 M) 중의 디올 C(7.9 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 사아세트산납(8.6 g, 19.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(D, 2.5 g, 5.26 mmol, 54%)을 수득하였다.
단계 4: THF(9.5 mL, 0.5 M) 중의 알데하이드 D(1.4 g, 2.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에톡시에텐(11.1 mL, 40.0 당량) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.07 g, 0.3 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트를 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(E, 1.2 g, 2.2 mmol, 75%)을 수득하였다.
단계 5: -78℃에서 질소 하에 THF(0.02 M) 중의 상응하는 설폰(1.5 당량)의 용액에 KHMDS(1.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF 중의 알데하이드 E(1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 1시간 동안 -20℃까지 가온되게 하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온까지 가온시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(F)을 수득하였다.
단계 6: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 아세테이트 F(1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 수행하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일(G)을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 7: 실온에서 디클로로메탄(0.1 M) 중의 알콜(G)(1.0 당량)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(0.5 당량) 그리고 이어서 4-니트로페닐 클로로포메이트(2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상응하는 아민(3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(H)을 수득하였다.
단계 8: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 실릴 에테르(H, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(1-59)을 수득하였다.
화합물 46의 합성에 대한 예시적인 프로토콜
단계 1 내지 단계 4는 상기와 같다.
단계 5: -78℃에서 질소 하에 THF(2.5 mL, 0.2 M) 중의 (S)-2-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘(233.0 mg, 0.7 mmol, 1.4 당량)의 용액에 KHMDS(1.5 mL, 0.75 mmol, 1.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 mL) 중의 알데하이드 E(280.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온까지 가온시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 줄리아(Julia) 생성물(F, 180 mg, 0.3 mmol, 54%)을 수득하였다.
단계 6: 실온에서 메탄올(3 mL, 0.1 M) 중의 아세테이트 F(250.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(58.0 mg, 0.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 수행하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 발포성 고형물(G, 235 mg, 0.4 mmol, 100%)을 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다.
단계 7: 실온에서 디클로로메탄(0.5 mL, 0.1 M) 중의 알콜 G(22.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(2.1 mg, 0.02 mmol, 0.5 당량) 그리고 이어서 4-니트로페닐 클로로포메이트(14.4 mg, 0.08 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진(20.4 mg, 0.12 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(H, 26.0 mg, 0.03 mmol, 80%)을 수득하였다.
단계 8: 실온에서 메탄올(0.3 mL, 0.1 M) 중의 실릴 에테르(H, 26.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(17.0 mg, 0.09 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 46, 16.3 mg, 0.025 mmol, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00066
[표 1]
화합물 1 내지 화합물 60에 대한 구조 및 분석 데이터
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
화합물 61 내지 화합물 104(표 2)는 도식 2의 방법에 의해 제조하였다.
도식 2.
Figure pct00088
화합물 61 내지 화합물 104의 합성을 위한 일반적인 프로토콜:
단계 1: 0℃에서 DMF(100 mL, 0.05 M) 중의 질소 하에 E7107(I, 3.7 g, 5.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 이미다졸(2.5 g, 36.1 mmol, 7.0 당량)로 처리하고, TBSCl(3.9 g, 25.7 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 2분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(J, 4.7 g, 5.0 mmol, 96%)을 수득하였다.
단계 2: 질소 하에 0℃에서 THF:H2O(10:1, 133 mL:13 mL, 0.03 M) 중의 올레핀 J(4.7 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 오스뮴 테트록사이드(12.4 mL, 1.0 mmol, 0.2 당량, 2.5% 용액) 그리고 이어서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.16 g, 9.9 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 13시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 설파이트로 켄칭시키고 반응물을 소듐 설파이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(K, 4.8 g, 4.9 mmol, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 질소 하에 실온에서 벤젠(100 mL, 0.05 M) 중의 디올 K(4.4 g, 4.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 사아세트산납(4.0 g, 9.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 설파이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 요망되는 생성물(L, 1.5 g, 2.3 mmol, 52%)을 미정제로 진행시켰다.
단계 4: 질소 하에 -78℃에서 THF(0.02 M) 중의 상응하는 설폰(2.5 당량)의 용액에 KHMDS(2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 L(1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온까지 밤새 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(M)을 수득하였다.
단계 5: 질소 하에 실온에서 MeOH(0.02 M) 중의 실릴 에테르 M(1.0 당량)의 용액을 pTsOH(2.0 당량)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 분취용 TLC(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(61 내지 104)을 수득하였다.
화합물 63의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1 내지 단계 3은 상기와 같다.
단계 4: 질소 하에 -78℃에서 THF(2.0 mL, 0.02 M) 중의 (S)-2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필 피롤리딘-1-카복실레이트(45.0 mg, 0.12 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(0.23 mL, 0.12 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.2 mL) 중의 알데하이드 L(30.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하고, 이후 실온까지 밤새 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(M, 35 mg, 0.04 mmol, 76%)을 수득하였다.
단계 5: 질소 하에 실온에서 MeOH(2.0 mL, 0.02 M) 중의 실릴 에테르 M(35.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)의 용액을 pTsOH(15.0 mg, 0.08 mmol, 2.0 당량)로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 분취용 TLC(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 63, 22.2 mg, 32 mmol, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00089
[표 2]
화합물 61 내지 화합물 104
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
화합물 105 내지 화합물 115는 도식 3의 방법에 의해 제조하였다.
도식 3.
Figure pct00106
화합물 105 내지 화합물 115의 합성을 위한 일반적인 프로토콜:
단계 1: 0℃에서 DMF(8 mL, 0.2 M) 중의 질소 하에 6-데옥시라디에놀리드 D(N, 100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 이미다졸(89.2 mg, 1.3 mmol, 7.0 당량) 및 TBSCl(140.3 mg, 0.9 mmol, 5.0 당량)로 처리하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 20분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(O, 143.0 mg, 0.19 mmol, 100%)을 수득하였다.
단계 2: 질소 하에 0℃에서 탈기된 THF:H2O(10:1, 1.0 mL:0.1 mL, 0.01 M)의 올레핀 O(30.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 오스뮴 테트록사이드(0.1 mL, 0.008 mmol, 0.2 당량, 3차-부탄올 중 2.5% 용액) 그리고 이어서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(9.2 mg, 0.08 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 설파이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(P, 29.2 mg, 0.04 mmol, 93%)을 수득하였다.
단계 3: 질소 하에 실온에서 벤젠(25 mL, 0.03 M) 중의 트리올 P(498.2 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 사아세트산납(553.4 mg, 1.2 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(Q, 232 mg, 0.5 mmol, 80%)을 수득하였다.
단계 4: 질소 하에 -78℃에서 THF(0.02 M) 중의 상응하는 설폰(2.5 당량)의 용액에 KHMDS(2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 Q(1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(R)을 수득하였다.
단계 5: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 아세테이트 R(1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(2.5 당량)를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 수행하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일(S)을 다음 단계에 미정제로 진행시켰다.
단계 6: 실온에서 디클로로에탄(0.1 M) 중의 알콜(S)(1.0 당량)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(0.3 당량) 그리고 이어서 4-니트로페닐 클로로포메이트(4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상응하는 아민(10.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(T)을 수득하였다.
단계 7: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 실릴 에테르 T의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(105 - 115)을 수득하였다. (표 3)
화합물 114의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1 내지 단계 3은 상기와 같다.
단계 4: 질소 하에 -78℃에서 (S)-2-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘(44.0 mg, 0.1 mmol, 2.5 당량) 및 THF(2.0 mL, 0.02 M)를 함유하는 용액에 KHMDS(0.27 mL, 0.1 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.1 mL) 중의 알데하이드 Q(25 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(R, 21.0 mg, 0.04 mmol, 69%)을 수득하였다.
단계 5: 실온에서 메탄올(2 mL, 0.1 M) 중의 아세테이트 R(15.2 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(9.1 mg, 0.07 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 수행하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일(S, 14 mg, 0.03 mmol, 100%)을 다음 단계에 미정제로 진행시켰다.
단계 6: 실온에서 디클로로메탄(1 mL, 0.1 M) 중의 알콜(S, 4.2 mg, 0.008 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(0.3 mg, 0.002 mmol, 0.3 당량) 그리고 이어서 4-니트로페닐 클로로포메이트(6.4 mg, 0.03 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음, N-메틸 피페라진(0.009 mL, 0.08 mmol, 10.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(T, 4.9 mg, 0.007 mmol, 94%)을 수득하였다.
단계 7: 실온에서 메탄올(0.7 mL, 0.1 M) 중의 실릴 에테르 T(4.9 mg, 0.007 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(3.6 mg, 0.02 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 114, 3.6 mg, 0.007 mmol, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00107
화합물 116은 도식 4의 방법에 의해 제조하였다.
도식 4.
Figure pct00108
단계 1: 실온에서 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 중간체 Q(35 mg, 0.062 mmol, 1 당량) 및 SPE-11(23.20 mg, 0.068 mmol, 1.1 당량)의 용액에 트리페닐아르신(18.98 mg, 0.062 mmol, 1 당량), 실버(I) 옥사이드(71.8 mg, 0.31 mmol, 5 당량), 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(11.35 mg, 0.012 mmol, 0.2 당량)을 연속하여 첨가하고, 16시간 동안 암흑 하에 동일한 온도에서 교반하였다. 고형물을 셀라이트를 통해 여과해 내고, 패드를 EtOAc로 세척하였다. 과량의 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-12, 17.6 mg, 0.027 mmol, 43.6%)을 제공하였다.
단계 2: THF(2 mL) 중의 SPE-12(17.6 mg, 0.027 mmol, 1 당량)의 용액에 TBAF(0.216 mL, 0.216 mmol, 8 당량)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 바로 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 116, 5.2 mg, 9.69 μmol, 35.8%)을 수득하였다.
Figure pct00109
[표 3]
화합물 105 내지 화합물 116
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
화합물 117 내지 화합물 134는 도식 5의 방법에 의해 제조하였다.
도식 5.
Figure pct00115
화합물 117 내지 화합물 134의 합성을 위한 일반적인 프로토콜:
단계 1: 0℃에서 디에틸 에테르(400 mL, 0.1 M) 중의 NaH(8.3 g, 207 mmol, 1.2 당량)의 용액에 디에틸-2-메틸말로네이트(U, 30 g, 172 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 환류로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응물을 이후 실온으로 냉각시키고, 아이오도포름(67.8 g, 172 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 다시 한번 환류에서 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 10% 수성 염산으로 켄칭시키고, 에테르로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 이후 에탄올/물/메탄올(400 mL, 3:1:1)에 용해시키고, KOH(48.3 g, 861 mmol, 5.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 이후 75℃까지 가열하고 75℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(V, 26 g, 123 mmol, 71%)을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(400 mL, 0.3 M) 중의 산 V(25.0 g, 118 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.9 g, 130 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성된 현탁액에 로쉘 염 용액(Rochelle's salt solution)(20 부피%)을 충전시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과하고, 여과액의 부피를 진공에서 감소시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(W, 15 g, 76 mmol, 64%)을 수득하였다.
단계 3: 실온에서 디에틸 에테르(2 mL, 0.1 M) 중의 알콜 W(60 mg, 0.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 망간 디옥사이드(395 mg, 4.5 mmol, 15.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(X, 59 mg, 0.30 mmol, 99%)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 4: -78℃에서 디클로로메탄(40 mL, 0.1 M) 중의 문헌 전례(Masamune et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2586-2587)에 따라 제조된 (1R,2S)-2-(N-벤질-2,4,6-트리메틸페닐설폰아미도)-1-페닐프로필 프로피오네이트(1.9 g, 4.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(1.7 ml, 12.3 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 디사이클로헥실(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)보란(2.67 g, 8.0 mmol, 2.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 디클로로메탄(3 mL) 중의 (E)-3-아이오도-2-메틸아크릴알데하이드(X, 1.2 g, 6.2 mmol, 1.5 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃까지 가온시켰다. 반응물을 수성 하이드로젠 퍼옥사이드(16 mL, 20.5 mmol)의 첨가로 켄칭시키고, 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 용매 부피를 진공에서 감소시키고, 용액을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(Y, 1.9 g, 2.8 mmol, 69%)을 수득하였다.
단계 5: -78℃에서 디클로로메탄(50 mL, 0.1 M) 중의 알콜 Y(2.8 g, 4.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2,6-루티딘(1.0 mL, 8.3 mmol, 2.0 당량) 그리고 이어서 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.1 mL, 4.9 mL, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(Z, 2.8 g, 3.5 mmol, 85%)을 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 디클로로메탄(40 mL, 0.1 M) 중의 에스테르 Z(2.8 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIBAL(8.9 mL, 8.9 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 로쉘 염 용액(20 부피%)으로 켄칭시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과액의 부피를 진공에서 감소시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(AA, 1.1 g. 2.8 mmol, 80%)을 수득하였다.
단계 7: 0℃에서 디클로로메탄(80 mL, 0.1 M) 중의 알콜 AA(2.97 g, 8.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(4.4 g, 10.4 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(BB, 2.6 g, 7.1 mmol, 88%)을 수득하였다.
단계 8: 0℃에서 THF(110 mL, 0.1 M) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(11.8 g, 33.0 mmol, 3.0 당량)의 용액에 n-부틸 리튬(13.2 mL, 33.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각시켰다. THF(0.5 M) 중의 알데하이드 BB(4.1, 11.0 mmol, 1.0 당량)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 실온까지 가온시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(CC, 3.8 g, 10.4 mmol, 94%)을 수득하였다.
단계 9: 0℃에서 THF(4 mL, 0.1 M) 중의 올레핀 CC(0.1 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF(0.45 mL, 0.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(DD, 0.1 g, 0.4 mmol, 99%)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 10: 0℃에서 디클로로메탄(4 mL, 0.1 M) 중의 알콜 DD(0.15 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 EDC(0.10 g, 0.5 mmol, 1.3 당량) 그리고 이어서 노넨산(0.08 g, 0.4 mmol, 1.1 당량) 및 DMAP(촉매작용)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(EE, 0.13 g, 0.33 mmol, 81%)을 수득하였다.
단계 11: 실온에서 탈기된 톨루엔(65 mL, 0.05 M) 중의 에스테르 EE(0.5 g, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 벤조퀴논(0.007 g, 0.06 mmol, 0.05 당량) 그리고 이어서 호베이다-그룹스 촉매(0.08 g, 0.13, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 농축시켰다. 미정제 물질(FF)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 12: 디옥산(65 mL, 0.05 M) 중의 마크로사이클 FF(1.0 당량)의 용액에 셀레늄 디옥사이드(0.4 g, 3.8 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(GG, 0.3 g, 0.8 mmol, 64%)을 수득하였다.
단계 13: 실온에서 MTBE(0.1 M) 중의 알콜 GG(1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(5.0 당량), 파라-니트로페닐클로로포메이트(3.0 당량), DMAP(촉매작용)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(HH)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 14: 실온에서 MTBE(0.1 M) 중의 카보네이트 HH(1.0 당량)의 용액에 상응하는 아민(2.0 당량)을 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(II)을 수득하였다.
단계 15: 실온에서 THF(0.1 M) 중의 비닐 아이오다이드 II(1.0 당량)의 용액에 비닐 피나콜 보로네이트(2.5 당량), 실버 옥사이드(5.0 당량), 트리페닐아르신(1.2 당량), 및 Pd2(dba)3(0.15 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(JJ)을 수득하였다.
단계 16: 0℃에서 THF:H2O(0.1 M) 중의 디엔 JJ(1.0 당량)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.2 당량) 및 t-BuOH 중의 오스뮴 테트록사이드(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질(KK)을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 17: 실온에서 벤젠(0.1 M) 중의 디올 KK(1.0 당량)의 용액에 사아세트산납(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 및 이후 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(LL)을 수득하였다.
단계 18: -78℃에서 THF(0.1 M) 중의 상응하는 설폰(2.5 당량)의 용액에 KHMDS(2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, THF(1.0 당량) 중의 알데하이드 LL의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -20℃까지 서서히 가온시키고, -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(117 내지 134)을 수득하였다.
화합물 128의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1 내지 단계 12는 상기와 같다.
단계 13: 실온에서 MTBE(3.0 mL, 0.1 M) 중의 알콜 GG(0.30 g, 0.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.55 mL, 4.0 mmol, 5.0 당량), 파라-니트로페닐 클로로포메이트(0.24 g, 1.2 mmol, 2.0 당량), 및 DMAP(0.12 g, 0.9 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(HH)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 14: 실온에서 MTBE(0.1 M) 중의 카보네이트 HH(1.0 당량)의 용액에 N-메틸피페라진(0.13 mL, 1.2 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(II, 0.30 g, 0.5 mmol, 67.5%)을 수득하였다.
단계 15: 실온에서 THF(3.0 mL, 0.1 M) 중의 비닐 아이오다이드 II(0.15 g, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 비닐 피나콜 보로네이트(0.13 mL, 0.30 mmol, 2.5 당량), 실버 옥사이드(0.35 g, 1.50 mmol, 5.0 당량), 트리페닐아르신(0.11 g, 0.36 mmol, 1.2 당량), 및 Pd2(dba)3(0.04 g, 0.04 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(JJ, 0.12 g, 0.3 mmol, 96%)을 수득하였다.
단계 16: 0℃에서 THF:H2O(4 mL:0.4 mL, 0.1 M) 중의 디엔 JJ(0.12 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.04 g, 0.35 mmol, 1.2 당량) 및 t-BuOH 중 오스뮴 테트록사이드(0.37 mL, 0.03 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질(JJ, 0.13 g, 0.3 mmol, 100%)을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 17: 실온에서 아세톤(3.0 mL, 0.1 M) 중의 디올 KK(0.10 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디아세톡시아이오도벤젠(0.12 g, 0.27 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 및 이후 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(LL, 0.05 g, 0.11 mmol, 49%)을 수득하였다.
단계 18: -78℃에서 THF(0.6 mL, 0.1 M) 중의 (S)-2-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘(0.08 g, 0.25 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(0.50 mL, 0.25 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, THF(0.1 mL) 중의 알데하이드 LL(0.04 g, 0.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -20℃까지 서서히 가온시키고, -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 128, 0.03 g, 0.06 mmol, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00116
[표 4]
화합물 117 내지 화합물 134
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
화합물 135 내지 화합물 138은 도식 6의 방법에 따라 제조하였다.
도식 6.
Figure pct00124
화합물 135 내지 화합물 138의 합성을 위한 일반적인 프로토콜:
단계 1: 실온에서 DMF(20 mL, 0.4 M) 중의 질소 하에 포타슘 3차-부톡사이드(1.05 g, 8.9 mmol, 1.05 당량)의 용액에 2-메틸사이클로헥사논 MM(1.1 mL, 8.9 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 알릴 클로로포메이트(1.1 mL, 10.7 mmol, 1.2 당량)를 5분에 걸쳐 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 물에 켄칭시켰다. 반응물을 2:1 디클로로메탄/헥산으로 추출하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(알릴 (2-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일) 카보네이트, NN, 0.7 g, 3.6 mmol, 40%)를 수득하였다.
단계 2: (R)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]-4-이소프로필-4,5-디하이드로옥사졸 NN(0.01 g, 0.03 mmol, 0.1 당량)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.01 g, 0.01 mmol, 0.05 당량)의 혼합물에 탈기된 THF(2.5 mL, 0.01 M)를 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물이 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 알릴 (2-메틸사이클로헥스-1-엔-1-일) 카보네이트(0.1 g, 0.25 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 8시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물이 -20℃에서 16시간 동안 정치되게 하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 펜탄/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 (R)-2-알릴-2-메틸사이클로헥사논, OO(0.02 g, 0.12 mmol, 46%)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 디클로로메탄(4.0 mL, 0.05 M) 중의 OO(33 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 바이카보네이트(0.13 g, 1.2 mmol, 5.6 당량)를 첨가하고, 이어서 과아세트산(0.17 mL, 0.76 mmol, 아세트산 중 30 % wt, 3.5 당량)을 첨가하였다. 반응물이 실온으로 4시간에 걸쳐 가온되게 하고, 이후 추가 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물 (R)-7-알릴-7-메틸옥세판-2-온(PP, 0.04 g, 0.22 mmol, 100%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 미정제로 진행시켰다.
단계 4: 질소 하에 실온에서 무수 메탄올(6.0 mL, 0.04 M) 중의 PP(0.04 g, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.15 mL, 5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포타슘 카보네이트(6.0 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 추가 14시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에, 반응이 LCMS 또는 TLC에 의해 완료된 것을 결정하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 요망되는 생성물(QQ, 0.04 g, 0.22 mmol, 100%)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 미정제로 진행시켰다.
단계 5: -78℃에서 디클로로메탄(7 mL, 0.05 M) 중의 QQ(0.7 g, 3.6 mmol, 1.0 당량) 및 2,6-루티딘(0.8 mL, 7.2 mmol, 2 당량)의 냉각된 용액에 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.98 mL, 4.3 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 후에 반응이 LCMS 또는 TLC에 의해 완료된 것을 결정하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(RR, 0.7 g, 2.3 mmol, 63%)을 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 THF(2.5 mL, 0.06 M) 중의 RR(0.04 g, 0.13 mmol, 1 당량)의 냉각된 용액에 하이드로젠 퍼옥사이드(0.06 mL, 30%, 5 당량), 그리고 이어서 물(0.5 mL) 중의 리튬 하이드록사이드(0.07 g, 0.64 mmol, 5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 메탄올(8 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 설파이트 그리고 이어서 포화 시트르산으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SS, 0.02 g, 0.06 mmol, 47%)을 수득하였다.
단계 7: 실온에서 디클로로메탄(1.0 mL, 0.06 M) 중의 산 SS(0.02 g, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.02 g, 0.09 mmol, 1.5 당량) 및 (3S,4S,E)-1-아이오도-2,4-디메틸헥사-1,5-디엔-3-올(0.023 g, 0.09 mmol, 1.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 수행하고, TLC에 의해 완료된 것을 결정하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(TT, 0.02 g, 0.04 mmol, 63%)을 수득하였다.
단계 8: 질소 하에 20℃에서 톨루엔(10.0 mL, 0.04 M) 중의 올레핀 TT(0.02 g, 0.04 mmol, 1.0 당량) 및 벤조퀴논(0.4 mg, 0.004 mmol, 0.1 당량)의 탈기된 용액에 호베이다-그룹스(Hoveyda-Grubbs) 촉매(0.006 g, 0.01 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(UU, 0.01 g, 0.02 mmol, 53%)을 수득하였다.
단계 9: 질소 하에 디옥산(2 mL, 0.1 M) 중의 마크로사이클 UU(0.01 g, 0.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 셀레늄 디옥사이드(0.007 g, 0.06 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(VV, 0.007 g, 0.013 mmol, 68%)을 수득하였다.
단계 10: 실온에서 MTBE(0.1 M) 중의 알콜 VV(1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(5.0 당량), 파라-니트로페닐클로로포메이트(3.0 당량), 및 DMAP(촉매작용)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(XX)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 11: 실온에서 MTBE(0.1 M) 중의 카보네이트 XX(1.0 당량)의 용액에 상응하는 아민(2.0 당량)을 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(YY)을 수득하였다.
단계 12: 실온에서 THF(0.1 M) 중의 비닐 아이오다이드 YY(1.0 당량)의 용액에 비닐 피나콜 보로네이트(4.0 당량), 실버 옥사이드(5.0 당량), 트리페닐아르신(1.2 당량), 및 Pd2(dba)3(0.15 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 셀라이트®을 통해 여과하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(ZZ)을 수득하였다.
단계 13: 0℃에서 THF:H2O(0.1 M) 중의 디엔 ZZ(1.0 당량)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.2 당량) 및 t-BuOH 중의 오스뮴 테트록사이드(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질(AAA)을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 14: 실온에서 아세톤:H2O(0.1 M) 중의 디올 AAA(1.0 당량)의 용액에 디아세톡시아이오도벤젠(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 40분 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 소듐 티오설파이트 및 이후 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(BBB)을 수득하였다.
단계 15: -78℃에서 THF(0.1 M) 중의 상응하는 설폰(1.0 당량)의 용액에 KHMDS(3.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, THF(1.0 당량) 중의 알데하이드 BBB의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -20℃까지 서서히 가온시키고, -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(CCC)을 수득하였다.
단계 16: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 실릴 에테르 CCC의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(135 내지 138), (표 5)을 수득하였다.
화합물 135의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1 및 단계 9는 상기와 같다.
단계 10: 실온에서 MTBE(1.0 mL, 0.1 M) 중의 알콜 VV(0.007 g, 0.013 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.02 mL, 0.09 mmol, 7.0 당량), 파라-니트로페닐 클로로포메이트(0.009 g, 0.05 mmol, 3.5 당량), 및 DMAP(2.0 mg, 0.016 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 물로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(XX)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 11: 실온에서 MTBE(1.0 mL, 0.1 M) 중의 카보네이트 XX(1.0 당량)의 용액에 N-메틸피페라진(0.007 mL, 0.07 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(YY, 0.008 g, 0.012 mmol, 92%)을 수득하였다.
단계 12: 실온에서 THF(1.0 mL, 0.01 M) 중의 비닐 아이오다이드 YY(0.01 g, 0.015 mmol, 1.0 당량)의 용액에 비닐 피나콜 보로네이트(0.013 mL, 0.08 mmol, 5.0 당량), 실버 옥사이드(18.0 mg, 0.08 mmol, 5.0 당량), 트리페닐아르신(5.7 mg, 0.02 mmol, 1.2 당량), 및 Pd2(dba)3(3.0 mg, 0.003 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 셀라이트®을 통해 여과하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(ZZ, 0.009 g, 0.016 mmol, 95% 초과)을 수득하였다.
단계 13: 0℃에서 THF:H2O(2.0 mL:0.2 mL, 0.1 M) 중의 디엔 ZZ(0.009 g, 0.016 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(3.2 mg, 0.03 mmol, 1.5 당량) 및 t-BuOH 중의 오스뮴 옥사이드(0.05 mL, 0.004 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질(AAA, 0.008 g, 0.014 mmol, 75%)을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 14: 아세톤:H2O(5 mL:0.5 mL, 0.02 M) 중의 디올 AAA(0.07 g, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디아세톡시아이오도벤젠(0.048 g, 0.15 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 티오설파이트 및 이후 소듐 바이카보네이트의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(BBB, 60 mg, 0.11 mmol, 87%)을 수득하였다.
단계 15: -78℃에서 THF(2.0 mL, 0.01 M) 중의 (S)-2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필 피롤리딘-1-카복실레이트(0.026 g, 0.07 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(0.14 mL, 0.07 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 알데하이드 BBB(0.015 g, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -20℃까지 서서히 가온시키고, -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(CCC, 0.016 mg, 0.023 mmol, 76%)을 수득하였다.
단계 16: 실온에서 메탄올(0.2 mL, 0.1 M) 중의 실릴 에테르 CCC(0.016 g, 0.023 mmol, 1 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(8.0 mg, 0.04 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 135, 7 mg, 0.012 mmol, 44%)을 수득하였다.
Figure pct00125
[표 5]
화합물 135 내지 화합물 138
Figure pct00126
Figure pct00127
화합물 139 내지 142는 도식 7의 방법에 의해 제조하였다.
도식 7.
Figure pct00128
Figure pct00129
화합물 139 내지 화합물 142의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
단계 1: 실온에서 THF(13.4 mL, 6 M) 중의 질소 하에 메틸 4-옥소펜타노에이트 DDD(10.0 g, 76.8 mmol, 1.0 당량) 및 알릴트리메틸실란(13.4 mL, 84.5 mmol, 1.1 당량)의 용액에 TBAF(1.0 g, 3.8 mmol, 0.05 당량) 및 4Å 분자체(0.2 당량 wt)를 첨가하였다. 반응물을 환류에서 30시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(5-알릴-5-메틸디하이드로푸란-2(3H)-온)(EEE, 5.8 g, 21.7 mmol, 28%)을 수득하였다.
단계 2: 질소 하에 0℃에서 THF(20.0 mL, 0.9 M) 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.7 g, 17.8 mmol, 5.0 당량)의 냉각된 용액에 트리메틸알루미늄(7.1 mL, 14.3 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF(5.0 mL) 중의 5-알릴-5-메틸디하이드로푸란-2(3H)-온, EEE(0.5 g, 3.6 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 포타슘 타르트레이트의 냉각된 혼합물 위에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 요망되는 생성물(4-하이드록시-N-메톡시-N,4-디메틸헵트-6-엔아미드, FFF)을 수득하였고, 이를 다음 단계에 미정제로 진행시켰다.
단계 3: 실온에서 DMF(20.0 mL, 0.9 M) 중의 4-하이드록시-N-메톡시-N,4-디메틸헵트-6-엔아미드 FFF(1.0 당량)의 용액에 1H-이미다졸(1.2 g, 17.8 mmol, 5.0 당량) 및 클로로트리에틸실란(2.4 mL, 14.3 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(N-메톡시-N,4-디메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)헵트-6-엔아미드(GGG, 0.56 g, 1.8 mmol, 50%)를 수득하였다.
단계 4: 질소 하에 -78℃에서 THF(6.0 mL, 0.13 M) 중의 아미드 GGG(0.25 g, 0.79 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIBAL-H(1.3 mL, 1.3 mmol, 1.6 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염산(1 M)으로 켄칭시키고, 추가 15분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(4-메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)헵트-6-엔알, HHH, 0.19 g, 0.74 mmol, 93%)을 수득하였다.
단계 5: 질소 하에 -78℃에서 디클로로메탄(3.0 mL, 0.2 M) 중의 (S)-3-아세틸-4-벤질옥사졸리딘-2-온 HHH(0.15 g, 0.68 mmol, 1 당량)의 용액에 디부틸(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)보란(0.75 mL, 0.75 mmol, 1 M 톨루엔, 1.1 당량), 그리고 이어서 디이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.89 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 연속하여 -78℃에서 15분 동안, 0℃에서 1시간 동안, 그리고 이후 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 4-메틸-4-((트리에틸실릴)옥시)헵트-6-엔알(0.17 g, 0.68 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모니아 클로라이드로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 분리 가능한 혼합물로서 요망되는 부분입체이성질체 생성물(III-A 및 III-B)을 수득하였다. 각 부분입체이성질체의 입체화학을 이들의 NOE 데이터 및 H4와 H8 사이의 교차 피크에 따라 정했다.
[화학식 III-A]
Figure pct00130
Figure pct00131
[화학식 III-B]
Figure pct00132
Figure pct00133
III-A 및 III-B에 대하여 유사한 프로토콜을 이용하였다.
단계 6: 실온에서 DMF(0.09 M) 중의 알콜 III-A(1.0 당량)의 용액에 1H-이미다졸(5.0 당량) 및 3차-부틸클로로디메틸실란(2.5 당량)을 첨가하였다. 질소 하에 실온에서 3시간 동안 반응물을 교반하였다. 반응물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(JJJ-A)을 수득하였다.
단계 7: 0℃에서 THF(0.9 M) 중의 냉각된 용액 JJJ-A(1.0 당량)에 하이드로젠 퍼옥사이드(7.6 당량), 및 이어서 물(0.8 M) 중의 리튬 하이드록사이드(8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 설페이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 산(KKK-A)을 수득하였다.
단계 8: 실온에서 디클로로메탄(0.08 M) 중의 산 KKK-A(1.0 당량) 및 새로 제조된 (3S,4S,E)-1-아이오도-2,4-디메틸헥사-1,5-디엔-3-올(1.4 당량) ((3S,4S,E)-1-아이오도-2,4-디메틸헥사-1,5-디엔-3-올의 합성에 관한 프로토콜의 경우, 다음 문헌[Kumar, V. P.; Chandrasekhar, S. Org. Lett. 2013, 15, 3610-3613] 참조)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1.3 당량) 및 DMAP(촉매작용)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, TLC에 의해 완료된 것을 결정하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 에스테르(LLL-A)를 수득하였다.
단계 9: 톨루엔(0.01 M) 중의 올레핀 LLL-A(1.0 당량) 및 벤조퀴논(0.05 당량)의 탈기된 용액에 호베이다-그룹스 촉매(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(MMM-A)을 수득하였다.
단계 10: 질소 하에 디옥산(0.1 M) 중의 마크로사이클 MMM-A(1.0 당량)의 용액에 질소 하에 실온에서 셀레늄 디옥사이드(4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 부분입체이성질체 생성물인 분리 가능한 혼합물(NNN-A) 및 (OOO-A)을 수득하였다. 각 부분입체이성질체의 입체화학을 이들의 COSY, HMBC, HMQC 및 NOESY 데이터에 따라 정했다.
[화학식 NNN-A]
Figure pct00134
Figure pct00135
[화학식 OOO-A]
Figure pct00136
Figure pct00137
NNN-B 및 OOO-B를 III-B로부터 출발하여 유사한 절차를 이용하여 단리하였다.
[화학식 NNN-B]
Figure pct00138
Figure pct00139
[화학식 OOO-B]
Figure pct00140
Figure pct00141
단계 11: 실온에서 THF(0.1 M) 중의 NNN-A(1.0 당량)의 용액에 상응하는 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(2.0 당량), 모노실버 (I) 모노실버 (III) 모노옥사이드(5.0 당량), 트리페닐아르신(1.2 당량), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.15 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 이후 셀라이트®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(PPP-A)을 수득하였다.
단계 12: 실온에서 디클로로메탄(0.1 M) 중의 알콜 PPP-A(1.0 당량)의 용액에 DMAP(0.5 당량) 및 이어서 4-니트로페닐 클로로포메이트(2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상응하는 아민(3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(QQQ-A)을 수득하였다.
단계 13: 메탄올(0.1 M) 중의 실릴 에테르 QQQ-A(1 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(RRR-A)을 수득하였다.
다른 부분입체이성질체(OOO-A, NNN-B 및 OOO-B)를 절차에 주어지게 하여 화합물 139 내지 화합물 142를 수득하였다.
화합물 140의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1 내지 단계 5는 상기와 같다.
단계 6: 실온에서 DMF(3.2 mL, 0.09 M) 중의 알콜 III-A(0.14 g, 0.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1H-이미다졸(0.10 g, 1.5 mmol, 5.0 당량) 및 3차-부틸클로로디메틸실란(0.11 g, 0.75 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(JJJ-A, 0.16 g, 0.27 mmol, 92%)을 수득하였다.
단계 7: 0℃에서 THF(0.9 M) 중의 JJJ-A(0.16 g, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액에 하이드로젠 퍼옥사이드(0.25 mL, 2.3 mmol, 30%, 7.6 당량), 및 이어서 물(3.0 mL, 0.8 M) 중의 리튬 하이드록사이드(0.06 g, 2.4 mmol, 8.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 및 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 설페이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 산(KKK-A, 0.10 g, 0.24 mmol, 80%)을 수득하였다.
단계 8: 실온에서 디클로로메탄(3.0 mL, 0.08 M) 중의 산 KKK-A(0.10 g, 0.24 mmol, 1.0 당량) 및 (3S,4S,E)-1-아이오도-2,4-디메틸헥사-1,5-디엔-3-올(0.16 g, 0.45 mmol, 1.9 당량)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.06 g, 0.31 mmol, 1.3 당량) 및 1개의 DMAP 결정을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, TLC에 의해 완료된 것을 결정하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 에스테르(LLL-A, 0.17 g, 0.25 mmol, 95% 초과)를 수득하였다.
단계 9: 질소 하에 20℃에서 톨루엔(6.0 mL, 0.01 M) 중의 올레핀 LLL-A(41.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량) 및 벤조퀴논(0.4 mg, 0.003 mmol, 0.05 당량)의 탈기된 용액에 호베이다-그룹스 촉매(4.0 mg, 0.006 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 마크로사이클(MMM-A)을 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
단계 10: 질소 하에 디옥산(2 mL, 0.1 M) 중의 마크로사이클 MMM-A(1.0 당량)의 용액에 질소 하에 실온에서 셀레늄 디옥사이드(30.0 mg, 0.25 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여(NNN-A, 5.5 mg, 0.008 mmol, 13%) 및 (OOO-A, 6.4 mg, 0.010 mmol, 16%)로서 요망되는 분리 가능한 분입체이성질체 생성물을 수득하였다.
단계 11: 실온에서 THF(1.0 mL, 0.01 M) 중의 NNN-A(10.0 mg, 0.015 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (R,E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부트-3-엔-1-일 피롤리딘-1-카복실레이트(18.0 mg, 0.06 mmol, 3.8 당량), 모노실버 (I) 모노실버 (III) 모노옥사이드(14.2 mg, 0.06 mmol, 4.0 당량), 트리페닐아르신(5.6 mg, 0.02 mmol, 1.2 당량), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(2.1 mg, 0.002 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 이후 셀라이트®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(PPP-A, 5.3 mg, 0.006 mmol, 80%)을 수득하였다.
단계 12: 실온에서 디클로로메탄(0.5 mL, 0.01 M) 중의 알콜 PPP-A(5.0 mg, 0.007 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘(0.4 mg, 0.003 mmol, 0.5 당량) 및 이어서 4-니트로페닐 클로로포메이트(5.0 mg, 0.02 mmol, 3.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, N-메틸 피페라진(0.004 mL, 0.03 mmol, 4.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 미정제 카바메이트(QQQ-A)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 13: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 카바메이트 QQQ-A(1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(2.7 mg, 0.014 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 140, 2.7 mg, 0.005 mmol, 63%)을 수득하였다.
Figure pct00142
[표 6]
화합물 139 내지 화합물 142
Figure pct00143
Figure pct00144
우레아 화합물의 제조를 위한 설폰 중간체의 합성
도식 8.
Figure pct00145
설폰 우레아 측쇄의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
단계 1: DMF(20.0 mL, 1.3 M) 중의 R(-)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올 SSS(4.0 g, 26.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 아자이드(5.1 g, 78.4 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가온시키고, 100℃에서 4시간, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 고형물을 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 아자이도 유도체(TTT, 2.4 g, 20.8 mmol, 78%)를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 질소 하에 THF(100 mL, 0.2 M) 중의 (S)-3-아자이도-2-메틸프로판-1-올 TTT(2.4 g, 20.8 mmol, 1.0 당량)와 BOC-무수물(6.8 g, 31.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 Pd-C(2.2 g, 2.1 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 퍼징시키고, 수소 분위기 하에 두고, 16시간, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 분위기를 질소로 교체하고, 침전물을 셀라이트®를 통해 여과를 거쳐 제거하였다. 셀라이트®를 MeOH로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(UUU, 2.6 g, 13.8 mmol, 66%)을 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 THF(100 mL, 0.1 M) 중의 Boc-보호 아민 UUU(2.6 g, 13.8 mmol, 1.0 당량), 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(2.6 g, 14.5 mmol, 1.05 당량) 및 트리페닐포스핀(3.8 g, 14.5 mmol, 1.05 당량)의 용액에 DIAD(3.2 ml, 16.5 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지시키고, 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트)을 통해 정제하여 요망되는 생성물(VVV, 4.3 g, 12.2 mmol, 89%)을 제공하였다.
단계 4: 0℃에서 디클로로메탄(7.0 mL, 0.14 M) 중의 테트라졸 VVV(0.4 g, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.5 mL, 45.4 mmol, 40.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃까지 가온시키고, 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 소듐 바이카보네이트 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 아민(WWW, 0.3 g, 1.0 mmol, 90%)을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 0℃에서 디클로로메탄(0.1 M) 중의 아민 WWW(1.0 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(4.0 당량) 및 상응하는 카바믹 클로라이드(2.0 당량)를 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LCMS 또는 TLC에 의해 확인한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 암모늄 클로라이드, 소듐 바이카보네이트, 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트로의 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 요망되는 우레아(XXX)를 제공하였다.
단계 6: 0℃에서 에탄올(0.1 M) 중의 우레아 XXX(1.0 당량)의 용액에 33% 하이드로젠 퍼옥사이드(10 당량) 중의 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.3 당량)의 예비혼합된 황색 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석한 후, 소듐 설페이트를 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 이후 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 설폰(YYY)을 제공하였다.
(S)-N-(2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필)피롤리딘-1-카복사미드의 합성을 위한 예시적인 프로토콜.
단계 1 및 단계 4는 상기와 같다.
단계 5: 0℃에서 디클로로메탄(4.4 mL, 0.1 M) 중의 아민 WWW(0.1 g, 0.4 mmol, 1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.7 mmol, 4 당량) 및 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(0.1 mL, 0.8 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 동일한 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LCMS 또는 TLC에 의해 확인한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 암모늄 클로라이드, 소듐 바이카보네이트, 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 우레아(XXX, 0.13 g, 0.4 mmol, 91%)를 제공하였다.
단계 6: 0℃에서 에탄올(3.0 mL, 0.1 M) 중의 생성물 우레아 XXX(0.1 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 33% 하이드로젠 퍼옥사이드(0.4 mL, 4.0 mmol, 10 당량) 중의 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.1 g, 0.12 mmol, 0.3 당량)의 예비혼합된 황색 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고, 소듐 설페이트를 0℃에서 첨가하였다. 추가 20분 동안 교반을 계속하였다. 유기 층을 이후 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 설폰, (S)-N-(2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필)피롤리딘-1-카복사미드(0.1 g, 0.28 mmol, 68%)을 제공하였다.
화합물 143 및 화합물 144를 도식 9에 따라 설폰 YYY를 사용하여 제조하였다.
도식 9.
Figure pct00146
우레아 화합물 143 및 144의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(0.02 M) 중의 설폰 YYY(2.5 당량)의 용액을 KHMDS(2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 L(1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(ZZZ)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(0.1 M) 중의 생성물 ZZZ(1.0 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산(3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 143 내지 화합물 144)을 수득하였다.
우레아 화합물 143의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(3.0 mL, 0.02 M) 중의 (S)-N-(2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필)피롤리딘-1-카복사미드 YYY(43.7 mg, 0.12 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(0.23 mL, 0.12 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF 중의 알데하이드 L(30.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(ZZZ, 23.3 mg, 0.03 mmol, 63%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(3.0 mL, 0.1 M) 중의 생성물 ZZZ(23.3 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산(16.6 mg, 0.09 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 143, 15.6 mg, 0.02 mmol, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00147
화합물 145는 도식 10의 방법에 의해 제조하였다.
도식 9
Figure pct00148
우레아 화합물 145의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(2.0 mL, 0.02 M) 중의 (S)-N-(2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필)피롤리딘-1-카복사미드(34.1 mg, 0.09 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(0.18 mL, 0.09 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 E(20.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(AAAA, 15.8 mg, 0.02 mmol, 62%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(3.0 mL, 0.01 M) 중의 우레아 AAAA(25.2 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(14.8 mg, 0.11 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 암모늄 클로라이드로 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 2차 알콜(BBBB, 26.0 mg, 0.04 mmol, 95% 초과)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(2.0 mL, 0.1 M) 중의 알콜 BBBB(26.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.27 mmol, 7.0 당량) 및 DMAP(1.4 mg, 0.01 mmol, 0.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 디클로로메탄(0.1 M) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(31.5 mg, 0.16 mmol, 4.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 보호 카보네이트(CCCC)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 실온에서 THF(0.1 M) 중의 카보네이트 CCCC(1.0 당량)의 용액에 실온에서 N-메틸피페라진(0.04 mL,0.4 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(DDDD, 15.1 mg, 0.02 mmol, 49%)을 수득하였다.
단계 5: 실온에서 메탄올(2.0 mL, 0.01 M) 중의 카바메이트 DDDD(15.2 mg, 0.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(11.0 mg, 0.06 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 145, 4.5 mg, 0.008 mmol, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00149
화합물 146은 도식 11의 방법에 의해 제조하였다.
도식 11.
Figure pct00150
우레아 화합물 146의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(2.0 mL, 0.02 M) 중의 (S)-5-((3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(29.3 mg, 0.07 mmol, 2.0 당량)의 용액에 KHMDS(0.15 mL, 0.07 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 L(24.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 디엔(EEEE, 15.6 mg, 0.02 mmol, 51.5%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(2.0 mL, 0.02 M) 중의 디엔 EEEE(15.6 mg, 0.02 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산(2.3 mg, 0.01 mmol, 0.6 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 알콜(FFFF, 9.0 mg, 0.01 mmol, 60%)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(1.0 mL, 0.01 M) 중의 알콜 FFFF(7.5 mg, 0.01 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMAP(1.6 mg, 0.01 mmol, 1.3 당량) 및 토실 클로라이드(2.0 mg, 0.01 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 반응물을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 물로 켄칭시키고, 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 토실레이트(1 당량)를 이후 DMF(1.0 mL, 0.01 M)에 용해시키고, 소듐 아자이드(2.7 mg, 0.04 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 완료 후, 과량의 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 아자이드(GGGG, 6.0 mg, 0.01 mmol, 96%)를 수득하였다.
단계 4: 아자이드 GGGG(7.5 mg, 0.01 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 디클로로메탄(1.0 mL, 0.01 M)의 용액에 트리메틸포스핀(0.02 mL, 0.02 mmol, 2.0 당량) 톨루엔 용액(1 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 파라포름알데하이드(1.5 mg, 0.05 mmol, 5.0 당량)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 메탄올을 첨가하고(1 mL/1.0 당량의 GGGG), 반응물을 0℃까지 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드(2.0 mg, 0.05 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 미정제 아민(HHHH, 7.4 mg, 0.01 mmol, 95% 초과)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 디클로로메탄(1.0 mL, 0.01 M) 중의 아민 HHHH(7.0 mg, 0.01 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.005 mL, 0.04 mmol, 4.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 0℃까지 냉각시킨 후, 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(2.6 mg, 0.02 mmol, 2.0 당량)를 서서히 첨가하였다. 실온까지 가온시킨 후, 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응의 완료 후, 과량의 용매를 제거하고, 미정제 물질을 이후 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)를 사용하여 정제하여 요망되는 우레아(IIII, 2.5 mg, 0.003 mmol, 32%)를 수득하였다.
단계 6: 실온에서 메탄올(2.0 mL, 0.01 M) 중의 우레아 IIII(2.5 mg, 0.003 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(1.2 mg, 0.006 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 146, 1.8 mg, 0.003 mmol, 84%)을 수득하였다.
Figure pct00151
[표 7]
화합물 143 내지 화합물 146
Figure pct00152
Figure pct00153
화합물 147은 도식 12에 나타나 있는 바와 같이 제조하였다.
도식 12.
Figure pct00154
화합물 147의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 메탄올(2.0 mL, 0.01 M) 중의 화합물 디엔 EEEE(22.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산(15.5 mg, 0.08 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 디올(JJJJ, 5.0 mg, 0.008 mmol, 32%)을 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄(1.0 mL, 0.01 M) 중의 디엔 JJJJ(6.0 mg, 0.01 mmol, 1 당량)의 용액에 DMAP(1.6 mg, 1.3 당량) 및 토실 클로라이드(2.0 mg, 0.01 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 반응물을 24시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 물로 켄칭시키고, 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 용매의 증발 후, 미정제 토실레이트(1 당량)를 이후 DMF(1.0 mL, 0.01 M)에 용해시키고, 소듐 아자이드(2.6 mg, 0.04 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 완료 후, 과량의 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 아자이드(KKKK, 6.0 mg, 0.01 mmol, 96%)를 수득하였다.
단계 3: 물/3차-부탄올/디클로로메탄(0.1 M, 1/2/1, 0.25/0.5/0.25 mL) 중의 생성물 KKKK(5.0 mg, 0.008 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에티닐사이클로프로판(2.2 mg, 0.03 mmol, 4.0 당량), 구리 (II) 설페이트(2.0 mg, 0.01 mmol, 1.5 당량), 및 소듐 (R)-5-((S)-1,2-디하이드록시에틸)-4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-올레이트(3.2 mg, 0.02 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7 시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 완료 후, 과량의 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 트리아졸(화합물 147, 2.5 mg, 0.004 mmol, 45%)을 수득하였다.
Figure pct00155
화합물 148은 도식 13의 방법에 의해 제조하였다.
도식 13.
Figure pct00156
화합물 148의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(10.0 mL, 0.01 M) 중의 (S)-5-((3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(104.0 mg, 0.26 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(0.52 mL, 0.26 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 E(58.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 디엔(LLLL, 45.0 mg, 0.06 mmol, 59%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(4.0 mL, 0.01 M) 중의 디엔 LLLL(40.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(19.1 mg, 0.14 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 암모늄 클로라이드로 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 이차 알콜(MMMM, 40.0 mg, 0.06 mmol, 95% 초과)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(6.0 mL, 0.01 M) 중의 알콜 MMMM(40.0 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.06 mL, 0.4 mmol, 7.0 당량), 및 DMAP(2.1 mg, 0.02 mmol, 0.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 디클로로메탄(0.1 M) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(47.2 mg, 0.23 mmol, 4.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 보호된 카보네이트(NNNN)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 실온에서 THF(6.0 mL, 0.01 M) 중의 카바메이트 NNNN(1.0 당량)의 용액에 N-메틸 피페라진(0.07 mL, 0.58 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 카바메이트(OOOO, 37.0 mg, 0.04 mmol, 78%)를 수득하였다.
단계 5: 실온에서 메탄올(4.0 mL, 0.01 M) 중의 카바메이트 OOOO(37.0 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(19.1 mg, 0.1 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 알콜(PPPP, 18.5 mg, 0.04 mmol, 80%)을 수득하였다.
단계 6: 디클로로메탄(1.0 mL, 0.08 M) 중의 알콜 PPPP(45.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.15 mL, 0.9 mmol, 10.0 당량), 및 DMAP(2.2 mg, 0.02 mmol, 0.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 디클로로메탄(0.1 M) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(26.7 mg, 0.13 mmol, 1.5 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 카보네이트(QQQQ)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 실온에서 디클로로메탄(1.0 mL, 0.03 M) 중의 카보네이트 QQQQ(1.0 당량)의 용액에 필요한 아민(5.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 상응하는 카바메이트 및 요망되는 카보네이트를 소수 부산물로서 수득하였다(화합물 148, 1.0 mg, 0.002 mmol, 4.7%).
Figure pct00157
화합물 149는 도식 14에 따라 제조하였다.
도식 14.
Figure pct00158
화합물 149의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 디클로로메탄(125 mL, 0.3 M) 중의 (R)-메틸 3-하이드록시-2-메틸프로파노에이트 RRRR(5.0 g, 42.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이미다졸(4.3 g, 63.5 mmol, 1.5 당량) 및 이어서 TBS-Cl(6.2 g, 63.5 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 물로 켄칭시켰다. 유기 층을 이후 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 보호된 에스테르(SSSS, 7.0 g, 30.1 mmol, 71%)를 제공하였다.
단계 2: 건조 디클로로메탄(80 mL, 0.2 M) 중의 TBS 보호된 에스테르 SSSS(7.0 g, 30.1 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 -10℃에서 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 M 용액, 75.3 mL, 75.3 mmol 2.5 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 추가 2시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 더 교반하였다. 과량의 DIBAL-H를 과량의 메탄올로 분해한 후, 혼합물을 소듐 포타슘 타르트레이트 용액(100 mL의 물 중 10 g)에 층이 분리될 때까지 격렬한 교반과 함께 부었다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(TTTT, 4.8 g, 23.5 mmol, 78%)를 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(20 mL, 0.1 M) 중의 TBS 보호된 알콜 TTTT(1.0 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 바이카보네이트(0.8 g, 9.8 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 그 후에, 디클로로메탄(5 mL) 중의 DMP(3.1 g, 7.3 mmol, 1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 알데하이드를 이후 실리카 플러그(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 신속히 정제하였다. 알데하이드를 이후 벤젠(25 mL, 0.1 M)에 용해시키고, 실온에서 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(1.6 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 10시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 에스테르(UUUU, 400 mg, 1.6 mmol, 32%)를 수득하였다.
단계 4: 메탄올(7 mL, 0.1 M) 중의 에스테르 UUUU(200 mg, 0.77 mmol, 1.0 당량)의 용액에 팔라듐/탄소(10%, 82 mg, 0.77 mmol Pd, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 이후 수소 분위기 하에 두고, 실온에서 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 완료 후, 수소 분위기를 질소 분위기로 교체한 후, 팔라듐/탄소를 셀라이트® 패드 상에서 여과해 내고, 과량의 용매를 제거하여 요망되는 생성물(VVVV, 101 mg, 0.691 mmol, 89%)을 수득하였다.
단계 5: THF(4 mL, 0.1 M) 중의 에스테르 VVVV(100 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리페닐포스핀(206 mg, 0.79 mmol, 1.15 당량) 및 이어서 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(134 mg, 0.75 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기시키고, THF(2 mL) 중의 DIAD(180 mg, 0.89 mmol, 1.3 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 이후 실온에서 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 잔류물을 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(WWWW, 110 mg, 0.36 mmol, 53%)을 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 에탄올(1 mL, 0.1 M) 중의 설파이드 WWWW(25 mg, 0.082 mmol, 1.0 당량)의 용액에 하이드로젠 퍼옥사이드(물 중 33%, 0.084 mL, 0.82 mmol, 10.0 당량) 중의 암모늄 몰리브데이트 사수화물(20 mg, 0.016 mmol, 0.2 당량)의 예비혼합된 황색 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석한 후, 소듐 설페이트를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 이후 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 설폰(XXXX, 17 mg, 0.050 mmol, 62%)을 제공하였다.
단계 7: 질소 하에 -78℃에서 THF(1 mL, 0.02 M) 중의 설폰 XXXX(23 mg, 0.069 mmol, 1.5 당량)의 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 0.19 mL, 0.092 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(1 mL) 중의 알데하이드 L(30 mg, 0.046 mmol, 1.0 당량)(도식 2 참조)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(YYYY, 12 mg, 0.016 mmol, 34%)을 수득하였다.
단계 8: 실온에서 메탄올(1.5 mL, 0.01 M) 중의 에스테르 YYYY(11 mg, 0.014 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(8.3 mg, 0.043 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 149, 6 mg, 0.0093 mmol, 64%)을 수득하였다.
Figure pct00159
화합물 150은 도식 15에 나타나 있는 바와 같이 제조하였다.
도식 15.
Figure pct00160
화합물 150의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 디클로로메탄(1 mL, 0.02 M) 중의 아자이드 GGGG(8 mg, 0.013 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리메틸 포스핀(1.0 몰 용액, 0.026 mL, 0.026 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 물(1.0 mL, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 용매를 제거하여 미정제 아민 ZZZZ(7.5 mg, 0.013 mmol, 98%)를 수득하였다.
단계 2: 실온에서 디클로로메탄(0.5 mL, 0.01 M) 중의 아민 ZZZZ(4.0 mg, 0.0068 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.005 mL, 0.029 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 0℃까지 냉각시킨 후, 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(0.0015 mL, 0.014 mmol, 2.0 당량)를 서서히 첨가하였다. 실온까지 가온시킨 후, 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응의 완료 후, 과량의 용매를 제거하고, 미정제 물질을 이후 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)를 사용하여 정제하여 요망되는 아미드(AAAAA 2.42 mg, 0.0035 mmol, 52%)를 수득하였다.
단계 3: 실온에서 메탄올(1 mL, 0.25 M) 중의 아미드 AAAAA(21 mg, 0.026 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(12.5 mg, 0.066 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 150, 12.9 mg, 0.019 mmol, 72%)을 수득하였다.
Figure pct00161
화합물 151은 도식 16의 방법에 따라 제조하였다.
도식 16.
Figure pct00162
화합물 151의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄(4 mL, 0.1 M) 중의 아민 WWW(95 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.21 mL, 1.52 mmol, 4 당량) 및 이어서 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(101 mg, 0.76 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 10분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 아미드(BBBBB, 49 mg, 0.14 mmol, 37%)를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 에탄올(4 mL, 0.03 M) 중의 생성물 BBBBB(49 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 하이드로젠 퍼옥사이드(0.15 mL, 1.4 mmol, 10 당량 33%) 중의 암모늄 몰리브데이트 사수화물(33 mg, 0.028 mmol, 0.3 당량)의 예비혼합된 황색 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석한 후, 소듐 티오설페이트를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 이후 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 설폰 CCCCC(49 mg, 0.13 mmol, 92%)를 제공하였다.
단계 3: 질소 하에 -78℃에서 THF(15 mL, 0.01 M) 중의 설폰 CCCCC(13.6 mg, 0.36 mmol, 2.0 당량)의 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 0.14 mL, 0.072 mmol, 4.0 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 E(10 mg, 0.018 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(DDDDD, 4 mg, 0.0057 mmol, 31%)을 수득하였다.
단계 4: 메탄올(0.5 mL, 0.01 M) 중의 생성물 DDDDD(4 mg, 0.0057 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(1.6 mg, 0.011 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 0℃에서 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 이차 알콜(EEEEE, 4 mg, 0.0048 mmol, 85%)을 수득하였다.
단계 5: 디클로로메탄(0.7 mL, 0.006 M) 중의 알콜 EEEEE(4 mg, 0.006 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.0086 uL, 0.06 mmol, 10.0 당량), 및 DMAP(1.4 mg, 0.012 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 디클로로메탄(0.3 mL) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(4.86 mg, 0.024 mmol, 4.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 보호된 카보네이트(FFFFF)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 실온에서 THF(1.0 mL, 0.06 M) 중의 카보네이트 FFFFF(1.0 당량)의 용액에 N-메틸 피페라진(0.0067 uL, 10.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(GGGGG, 3 mg, 0.0038 mmol, 63%)을 수득하였다.
단계 7: 실온에서 메탄올(1 mL, 0.004 M) 중의 카바메이트 GGGGG(3.0 mg, 0.0038 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(1.4 mg, 0.0076 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 151, 1.5 mg, 0.0022 mmol, 58%)을 수득하였다.
Figure pct00163
화합물 152는 도식 17의 방법에 따라 제조하였다.
도식 17.
Figure pct00164
화합물 152의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 디메틸포름아미드(40 mL, 0.3 M) 중의 3-브로모-프로판-1-올 HHHHH(2.0 g, 14.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이미다졸(1.47 g, 21.6 mmol, 1.5 당량) 및 이어서 TBS-Cl(3.3 g, 21.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 이후 물로 켄칭시켰다. 수성 층을 이후 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 보호된 알콜(IIIII, 2.91 g, 10.9 mmol, 76%)을 수득하였다.
단계 2: DMF(15 mL, 0.5 M) 중의 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 55% 현탁액, 0.32 g, 7.9 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(1.4 g, 7.9 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, (3-브로모프로폭시)(3차부틸)디메틸실란 IIIII(2.0 g, 7.9 mmol, 1.0 당량) 용액을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 가열하고, 50℃에서 10시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 유지시켰다. 반응물을 이후 물로 켄칭시켰다. 과량의 DMF를 진공에서 제거하였다. 그 후에, 잔류물을 염수에서 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 테라졸 JJJJJ(2.5 g, 7.2 mmol, 91%)를 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 에탄올(45 mL, 0.1 M) 중의 테트라졸 JJJJJ(2.5 g, 7.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 하이드로젠 퍼옥사이드(7.3 mL, 72 mmol, 10 당량 33%) 중의 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.89 g, 0.72 mmol, 0.1 당량)의 예비혼합된 황색 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석하고, 0℃에서 소듐 티오설페이트를 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 이후 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 설폰(KKKKK, 1.7 g, 4.4 mmol, 62%)을 제공하였다.
단계 4: 질소 하에 -78℃에서 THF(4 mL, 0.02 M) 중의 설폰 KKKKK(74 mg, 0.19 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 0.39 mL, 0.19 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(1 mL) 중의 알데하이드 L(50 mg, 0.077 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(LLLLL, 30.6 mg, 0.038 mmol, 49%)을 수득하였다.
단계 5: 실온에서 메탄올(3 mL, 0.01 M) 중의 생성물 LLLLL(30.6 mg, 0.038 mol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(7.2 mg, 0.038 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(MMMMM, 10.7 mg, 0.019 mmol, 49%)을 수득하였다.
단계 6 및 단계 7: 23℃에서 1,2-디클로로메탄(1 mL, 0.01 M) 중의 생성물 MMMMM(6.2 mg, 0.011 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DMAP(0.66 mg, 0.054 mmol, 0.5 당량) 및 DIPEA(0.019 mL, 0.107 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 그 후에, 4-니트로페닐 클로로포메이트(6.5 mg, 0.032 mmol, 3.0 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 피롤리딘(7.7 mg, 0.11 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 이후 물 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 152, 2.67 mg, 0.0040 mmol, 37%)을 제공하였다.
Figure pct00165
화합물 153은 도식 18의 방법에 따라 제조하였다.
도식 18.
Figure pct00166
화합물 153의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(3 mL, 0.04 M) 중의 (S)-5-((3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(212 mg, 0.54 mmol, 2.5 당량)의 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5 M, 1.1 mL, 0.54 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(1 mL) 중의 알데하이드 Q(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(NNNNN, 105 mg, 0.17 mmol, 77%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올(4 mL, 0.04 M) 중의 생성물 NNNNN(101 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 포타슘 카보네이트(55 mg, 0.40 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 0℃에서 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 혼합물을 이후 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 이차 알콜(OOOOO, 52 mg, 0.087 mmol, 55%)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(4 mL, 0.01 M) 중의 알콜 OOOOO(20 mg, 0.034 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.033 mL, 0.24 mmol, 7.0 당량) 및 DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol, 0.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 디클로로메탄(1 mL) 중의 4-니트로페닐 카보노클로리데이트(27.1 mg, 0.13 mmol, 4.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 보호된 카보네이트(PPPPP)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 실온에서 THF(4 mL, 0.01 M) 중의 카보네이트 PPPPP(1.0 당량)의 용액에 N-메틸 피페라진(34 mg, 0.34 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 1 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(QQQQQ, 24 mg, 0.033 mmol, 99%)을 수득하였다.
단계 5: 실온에서 메탄올(2 mL, 0.02 M) 중의 생성물 QQQQQ(24 mg, 0.033 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(9.5 mg, 0.05 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(RRRRR, 14.0 mg, 0.028 mmol, 85%)을 수득하였다.
단계 6: 23℃에서 1,2-디클로로메탄(1.0 mL, 0.01 M) 중의 생성물 RRRRR(4.0 mg, 0.008 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DMAP(0.2 mg, 0.0016 mmol, 0.2 당량) 및 DIPEA(0.01 mL, 0.057 mmol, 7.0 당량)를 첨가하였다. 그 후에, 4-니트로페닐 클로로포메이트(2.5 mg, 0.012 mmol, 1.5 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 12시간 후, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지, (R)-피롤리딘-3-올 x(4.0 mg, 0.032 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 추가 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 이후 물 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 153, 3.2 mg, 0.0081 mmol, 65%)을 제공하였다.
Figure pct00167
화합물 154는 도식 19의 방법에 따라 제조하였다.
도식 19.
Figure pct00168
화합물 154의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: THF(4 mL, 0.04 M) 중의 (R)-(S)-2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필 3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 SSSSS(100.0 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(톨루엔 중 0.5 M, 1.2 mL, 0.59 mmol, 3 당량)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, -78℃에서 (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메탄올(58.5 mg, 0.39 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 말단 알켄(TTTTT, 40 mg, 0.13 mmol, 65%)을 수득하였다.
단계 2: 1,2-디클로로에탄(2.0 mL, 0.1 M) 중의 알켄 TTTTT(40 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(39.3 mg, 0.26 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징시키고, 호베이다-그룹스 II 촉매(8.0 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트®를 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 정제하여 요망되는 생성물(UUUUU, 31 mg, 0.063 mmol, 50%)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(7 mL, 0.2 M) 중의 (3S,4S,E)-1-아이오도-2,4-디메틸헥사-1,5-디엔-3-올 DD(240 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리페닐포스핀(400 mg, 1.5 mmol, 1.6 당량) 및 디클로로메탄(1 mL, 0.1 M) 중의 NBS(288 mg, 1.6 mmol, 1.7 당량)의 용액을 0℃에서 시린지 펌프를 이용하여 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반한 후, 소듐 설파이트 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 바이카보네이트, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매의 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 브로모 유도체(VVVVV, 270 mg, 0.86 mmol, 90%)를 수득하였다.
단계 4: DMF(5 mL, 0.2 M) 중의 브로모 유도체 VVVVV(270 mg, 0.86 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 아자이드(23 mg, 3.4 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가열하고, 50℃에서 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 유지시켰다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고; 혼합물을 이후 실리카 겔 플러그(에틸 아세테이트)를 통해 여과하였다. 농축 후, 아자이도 유도체(WWWWW, 200 mg, 0.722 mmol, 84%)를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 5: THF(2 mL, 0.04 M) 중의 아자이드 유도체 WWWWW(22 mg, 0.079 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리메틸포스핀(1.0 M, 0.16 mL, 0.6 mmol, 2.0 당량)을 -10℃에서 첨가하였다. 반응물을 이후 실온까지 가온시키고, 실온에서 30분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 그 후에, 물(4.3 mL, 0.24 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 완료 후, 논-8-엔산(25 mg, 0.16 mmol, 2.0 당량), HOBt(13 mg, 0.087 mmol, 1.1 당량), 휴니그 염기(Hunig's base)(0.047 mL, 0.32 mmol, 4.0 당량) 및 EDCI(16.7 mg, 0.087 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 용매를 이후 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 소듐 바이카보네이트 및 염수로 추출하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 진공에서 용매의 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 아미드(XXXXX, 11 mg, 0.028 mmol, 36%)를 수득하였다.
단계 6: 톨루엔(4.6 mL, 0.01 M) 중의 아미드 XXXXX(18 mg, 0.046 mmol, 1.0 당량) 및 벤조퀴논(0.25 mg, 0.002 mmol, 0.05 당량)의 탈기된 용액에 호베이다-그룹스 II 촉매(2.9 mg, 0.0046 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃의 오일 배쓰에서 12시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트® 및 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 이후 제거하고, 미정제 물질을 디옥산(1 mL, 0.05 M)에 용해시키고, 셀레늄 디옥사이드(15.4 mg, 0.14 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 80℃에서 5시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 소듐 바이카보네이트, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 마크로사이클을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(YYYYY, 18 mg, 0.048 mmol).
단계 7: 1,2-디클로로에탄(2 mL, 0.02 M) 중의 마크로사이클 YYYYY(17 mg, 0.046 mmol, 1.0 당량)의 용액에 니트로페닐 클로로포메이트(23.2 mg, 0.12 mmol, 2.5 당량), 트리에틸아민(0.045 mL, 0.322 mmol, 7.0 당량), 및 DMAP(5.6 mg, 0.046 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. N-메틸 피페라진(14 mg, 0.14 mmol, 3.0 당량)을 이후 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 혼합물을 이후 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의한 정제에 바로 주어지게 하여 요망되는 카바메이트(ZZZZZ, 15 mg, 0.029 mmol, 63%)를 수득하였다.
단계 8: 실온에서 THF(1 mL, 0.1 M) 중의 카바메이트 ZZZZZ(7 mg, 0.014 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (R)-(R,E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부트-3-엔-1-일 3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 UUUUU(8 mg, 0.018 mmol, 1.3 당량), 모노실버 (I) 모노실버 (III) 모노옥사이드(16 mg, 0.07 mmol, 5.0 당량), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.8 mg, 0.007 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 60℃에서 30분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 유지시켰다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(AAAAAA, 3.0 mg, 0.0044 mmol, 31%)을 수득하였다.
단계 8-2: 실온에서 메탄올(1 mL, 0.004 M) 중의 카바메이트 AAAAAA(3.0 mg, 0.0044 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(4.1 mg, 0.022 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 154, 2.4 mg, 0.0042 mmol, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00169
화합물 155는 도식 20의 방법에 따라 제조하였다.
도식 20.
Figure pct00170
화합물 155의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 디클로로메탄(5.3 mL, 0.1 M) 중의 마크로사이클(8R,11S,12S,E)-8-하이드록시-12-((E)-1-아이오도프로프-1-엔-2-일)-11-메틸옥사사이클로도데크-9-엔-2-온 GG(0.20 g, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PPh3(0.28 g, 1.0 mmol, 2.0 당량) 및 CBr4(0.35 g, 1.0 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 물로 켄칭시키고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 이후 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 이후 DMF(5.3 mL, 0.1 M)에서 희석하였다. 소듐 아자이드(0.14 g, 2.1 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 70℃까지 12시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가온시켰다. 완료 후, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 아자이드(BBBBBB, 0.17 g, 0.20 mmol, 39%)를 수득하였다.
단계 2: THF(0.1 M) 중의 아자이드 BBBBBB(0.16 g, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리메틸 포스핀(0.035 mL, 0.40 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 물(0.014 mL, 0.8 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 아민(CCCCCC, 0.06 g, 0.16 mmol, 79%)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 디클로로메탄(2.0 mL, 0.1 M) 중의 아민 CCCCCC(0.08 g, 0.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(0.12 mL, 0.85 mmol, 4.0 당량), DMAP(26.1 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량) 및 이어서 4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드(0.07 g, 0.43 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고, 7 시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 소듐 설페이트 상에서 건조 및 여과 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 우레아(DDDDDD, 0.069 g, 0.14 mmol, 65%)를 수득하였다.
단계 4: 실온에서 THF(0.5 mL, 0.1 M) 중의 DDDDDD(3.0 mg, 0.006 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (R,E)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)부트-3-엔-1-일 피롤리딘-1-카복실레이트 SSSSS(3.7 mg, 0.012 mmol, 2.0 당량), 모노실버 (I) 모노실버 (III) 모노옥사이드(6.9 mg, 0.03 mmol, 5.0 당량), 트리페닐아르신(2.2 mg, 0.007 mmol, 1.2 당량), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.82 mg, 0.009, 0.15 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 가열하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 이후 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트®를 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 155, 2.7 mg, 0.0048 mmol, 81%)을 수득하였다.
Figure pct00171
Figure pct00172
화합물 156은 도식 21의 방법에 따라 제조하였다.
도식 21.
Figure pct00173
화합물 156의 합성을 위한 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(2.0 mL, 0.04 M) 중의 (S)-5-((3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(0.066 g, 0.17 mmol, 2.0 당량)의 용액에 KHMDS(0.33 mL, 0.17 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.2 mL) 중의 알데하이드 D(0.040 g, 0.08 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(EEEEEE, 0.036 g, 0.06 mmol, 68%)을 수득하였다.
단계 2: 실온에서 메탄올(2.0 mL, 0.03 M) 중의 EEEEEE(0.037 g, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.015 g, 0.06 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 일차 알콜(FFFFFF, 0.02 g, 0.04 mmol, 68%)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(0.3 mL, 0.03 M) 중의 일차 알콜 FFFFFF(5.0 mg, 0.009 mmol, 1.0 당량) 및 산 (2R,3S)-2-메틸-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄산(3.5 mg, 0.014 mmol, 1.5 당량)의 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.003 mL, 0.02 mmol, 2.0 당량), DMAP(1.1 mg, 0.009 mmol, 1.0 당량) 및 COMU(6.0 mg, 0.014 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 완료 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과, 및 증발 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 에스테르 GGGGGG(5.0 mg, 0.006 mmol, 70%)를 수득하였다.
단계 4: 실온에서 메탄올(0.1 mL, 0.005 M) 중의 에스테르 GGGGGG(4.0 mg, 0.005 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-메톡시톨루엔설폰산(1.0 mg, 0.005 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 156, 1.2 mg, 0.002 mmol, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00174
화합물 157은 도식 22의 방법에 의해 제조하였다.
도식 22.
Figure pct00175
단계 1: 중간체 EEEEEE(40.6 mg, 0.062 mmol, 1.0 당량)를 EtOH(2 mL)에 용해시키고, PPTS(1.562 mg, 6.217 μmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 157, 2.7 mg, 6.36 μmol, 10%)을 제공하였다.
Figure pct00176
화합물 158 내지 화합물 160은 도식 23의 방법에 의해 제조하였다.
도식 23
Figure pct00177
화합물 158 내지 화합물 160의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(0.02 M) 중의 상응하는 설폰(2.5 당량)의 용액에 KHMDS(2.5 당량)를 적가하고, 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.5 M) 중의 알데하이드 L(1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(HHHHHH)을 수득하였다.
단계 2: 실온에서 메탄올(0.1 M) 중의 카바메이트 HHHHHH(1.0 당량)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(5.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 카바메이트(화합물 158 내지 화합물 160)를 수득하였다. 두 개의 부분입체이성질체는 분취용 HPLC 후에 분리될 수 있었다. 컬럼: Waters Xbridge C18 5μm OBD 19×150 mm. 이동상 A: 물 중 0.1% NH4OH(pH 10), 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% NH4OH. 이동상 조건: 30 mL/min으로 10 min 이내 등용매 45% B.
화합물 90의 합성 두 개의 에피머, 화합물 159 및 화합물 160의 분리를 위한 예시적인 프로토콜
단계 1: 질소 하에 -78℃에서 THF(4.8 mL, 0.04 M) 중의 3-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘(0.15 g, 0.45 mmol, 2.1 당량)의 용액에 KHMDS(0.46 mL, 0.46 mmol, 2.2 당량)를 적가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.2 mL) 중의 알데하이드 L(0.13 g, 0.21 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, -20℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(HHHHHH, 0.08 g, 0.11 mmol, 53%)을 수득하였다.
단계 2: 실온에서 메탄올(1.0 mL, 0.1 M) 중의 카바메이트 HHHHHH(0.08 g, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.1 g, 0.55 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 C16에서 에피머들의 혼합으로 요망되는 카바메이트(화합물 90, 0.015 g, 0.02 mmol, 22%)를 수득하였다.
Figure pct00178
혼합물을 이후 다음 파라미터를 이용하여 분취용 HPLC 분리에 주어지게 하였다: 컬럼: Waters Xbridge C18 5μm OBD 19×150 mm. 이동상 A: 물 중 0.1% NH4OH(pH 10), 이동상 B: 100% 아세토니트릴 중 0.1% NH4OH. 이동상 조건: 30 mL/min으로 10 min 이내 등용매 45%. 분획 1, rt = 5.9 min, 분획 2, rt = 6.9 min.
화합물 159(분획 1, WiDr GI50 = 13.3 nM, Panc05.04 GI50 = 15.0 nM)
Figure pct00179
화합물 160(분획 2, WiDr GI50 = 29.5 nM, Panc05.04 GI50 = 15.8 nM)
Figure pct00180
카바메이트(도식 24) 및 헤테로사이클(도식 25) 측쇄 줄리아 단편 합성
도식 24.
Figure pct00181
카바메이트 줄리아 단편의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄(300 mL, 0.1 M) 중의 (S)-3-브로모-2-메틸프로판올 SSS(10.0 g, 65.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이미다졸(6.7 g, 98.0 mmol, 1.5 당량) 및 이어서 TBSCl(11.8 g, 78.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 여과하였다. 여과액을 물, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 보호된 알콜(IIIIII, 13.5 g, 50.5 mmol, 77%)을 제공하였다.
단계 2: 0℃에서 DMF(200 mL, 0.2 M) 중의 NaH(2.4 g, 60.6 mmol, 1.2 당량)의 용액에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(9.9 g, 55.6 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 브로마이드 IIIIII(13.5 g, 50.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 80℃까지 10시간 동안 서서히 가열하였다. TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되면, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 반응물을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(JJJJJJ, 15.6 g, 42.8 mmol, 85%)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 에탄올(60 mL, 0.1 M) 중의 테트라졸 JJJJJJ(2.4 g, 6.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 암모늄 몰리브데이트 사수화물(0.8 g, 0.65 mmol, 0.1 당량) 및 하이드로젠 퍼옥사이드(6.6 mL, 64.7 mmol, 10.0 당량, 물 중 30% 용액)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 4시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 설폰(KKKKKK, 2.2 g, 5.4 mmol, 84%)을 수득하였다.
단계 4: 실온에서 메탄올(25.0 mL, 0.1 M) 중의 설폰 KKKKKK(1.0 g, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산(0.1 g, 0.5 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물(LLLLLL, 0.7 g, 2.5 mmol, 100%)을 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 5: -10℃에서 디클로로메탄(0.1 M) 중의 알콜 LLLLLL(1.0 당량)의 용액에 DMAP(1.1 당량), DIEA(1.1 당량) 및 4-니트로페닐클로로포메이트(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 밤새 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 상응하는 아민을 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 설폰(SSSSS)을 수득하였다.
(S)-2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필 피롤리딘-1-카복실레이트의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1 내지 단계 4는 상기와 같다.
단계 5: -10℃에서 디클로로메탄(1.5 mL, 0.5 M) 중의 알콜 LLLLLL(0.25 g, 0.89 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMAP(0.16 g, 1.3 mmol, 1.5 당량), DIEA(1.2 mL, 7.09 mmol, 8.0 당량) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트(0.7 g, 3.5 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 밤새 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 피롤리딘(0.37 mL, 4.4 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 (S)-2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로필 피롤리딘-1-카복실레이트(0.32 g, 0.84 mmol, 95%)를 수득하였다.
Figure pct00182
2-(3-메틸-1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)부탄-2-일)피리딘의 합성을 위한 프로토콜
도식 25.
Figure pct00183
단계 1: 0℃에서 NNNNNN(704 mg, 4.657 mmol, 1 당량)을 THF(22.100 mL)에 용해시키고, 소듐 3차-부톡사이드(470 mg, 4.89 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 이 반응 용액은 밝은 황색으로 변했고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 2-아이오도프로판(0.931 mL, 9.314 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, THF를 회전증발에 의해 증발시켰다. 남은 수성 물질을 EtOAc로 2 회 추출하고, 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 요망되는 미정제 생성물(SPE-30, 477.5 mg, 2.471 mmol, 53.1%)을 제공하였다.
단계 2: SPE-30(477.5 mg, 2.471 mmol, 1 당량)을 THF(25.300 mL)에 0℃에서 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.97 mL, 2.965 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온시킨 후, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 소듐 하이드록사이드, 및 물로 주의하여 켄칭시킨 후, 30분 동안 교반하였다. ppt를 여과해 내고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 추출하고, 합한 유기 물질을 물 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 요망되는 생성물(SPE-31, 238 mg, 1.441 mmol, 58%)을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 DCM(8805 μL)에 SPE-31(238 mg, 1.44 mmol, 1 당량)을 용해시키고, 트리에틸아민(221 μl, 1.584 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 메실 클로라이드(118 μL, 1.512 mmol, 1.05 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 수성 물질을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 요망되는 생성물(SPE-32, 202 mg, 0.830 mmol, 57.6%)을 제공하였다.
단계 4: 실온에서 DMF(8035 μL)에 SPE-32(202 mg, 0.83 mmol, 1 당량)를 용해시키고, 세슘 카보네이트(379 mg, 1.162 mmol, 1.4 당량), 및 이어서 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(178 mg, 0.996 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 수성 층을 에테르로 3× 추출하였다. 합한 유기 물질을 물 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(SPE-33, 130.3 mg, 0.400 mmol, 48.2%)을 제공하였다.
단계 5: -10℃에서 EtOH(2922 μL)에 SPE-33(130.3 mg, 0.40 mmol, 1 당량)을 현탁시키고, 암모늄 몰리브데이트 사수화물(24.74 mg, 0.02 mmol, 0.05 당량) 및 이어서 하이드로젠 퍼옥사이드(204 μL, 2.002 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 3 mL의 THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 수성 소듐 메타바이설파이트로 켄칭시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한 후, 유기 물질을 수성 소듐 설페이트 및 물로 세척하였다. 유기 물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(SPE-9, 92 mg, 0.257 mmol, 64.3% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00184
화합물 161의 합성을 위한 프로토콜
도식 26.
Figure pct00185
단계 1: -78℃에서 1:4 DMF(247 μL)/ THF(998 μL) 중의 SPE-9(93 mg, 0.261 mmol, 1.8 당량)의 용액에 0.6 M NaHMDS(375 μl, 0.225 mmol, 1.55 M)를 반응 온도가 -70℃ 아래로 유지되도록 서서히 첨가하였다. 이를 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 냉각된 황색 용액에 THF(198 μL) 중의 알데하이드 D(70 mg, 0.145 mmol, 1 당량)의 용액을 서서히 적가하였다. 반응 온도를 -65℃ 아래로 유지시켰다. 알데하이드 용기를 THF로 헹구고, 냉각된 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후에, 이를 -70℃ 내지 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다(극저온코일을 -65℃까지 설정). 다음으로, 극저온코일을 -50℃로 설정하고, 반응 혼합물이 그 온도에서 o/n 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 -40℃까지 가온시키고, 고형 암모늄 클로라이드(33.9 mg, 0.634 mmol, 4.37 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 추가로 가온시키고, 물에 이어서 톨루엔을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 이후 염수로 세척하였다. 유기 물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(40% MTBE/헥산에서 장기간 머무름과 함께 0 내지 40% MTBE/헥산으로 생성물 용리)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(SPE-10, 29 mg, 0.047 mmol, 32.6%)을 제공하였다.
단계 2: SPE-10(29 mg, 0.047 mmol, 1 당량)을 THF(240 μL)에 용해시키고, TBAF(94 μL, 0.094 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 o/n 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 물질을 이후 염수로 세척하고, 유기 물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(화합물 161, 14.4 mg, 0.028 mmol, 61%)을 제공하였다.
Figure pct00186
(S)-2-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘의 합성을 위한 일반적인 프로토콜
도식 27.
Figure pct00187
단계 1: 0℃에서 메탄올(500 mL, 0.5 M) 중의 2-(피리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 염 MMMMMM(50.0 g, 288.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드(31.5 mL, 432.0 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 60분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 카보네이트로 주의하여 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 생성물(NNNNNN, 41.5 g, 275.0 mmol, 95%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 THF(1500 mL, 0.2 M) 중의 에스테르 NNNNNN(41.5 g, 275.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트(28.6 g, 288.3 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(34.3 mL, 549.1 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 과량의 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 물질을 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 메틸 에스테르(OOOOOO, 41.3 g, 250 mmol, 91%)를 정제 없이 진행시켰다.
단계 3: 0℃에서 THF(1500 mL, 0.1 M) 중의 메틸 에스테르 OOOOOO(43.0 g, 260.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(312 mL, 312.4 mmol, 1.2 당량, THF 중 용액)를 적가하였다. 반응물을 0℃까지 30분 동안 및 이후 실온으로 1시간 동안 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 서서히 가온시켰다. 반응물을 물, 소듐 하이드록사이드 및 물로 주의하여 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과해 내고, 용매를 진공에서 제거하였다. 반응물을 이후 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 알콜(PPPPPP, 30.0 g, 219.0 mmol, 84%)을 정제 없이 진행시켰다.
단계 4: 0℃에서 디클로로메탄(700 mL, 0.3 M) 중의 알콜 PPPPPP(30.0 g, 219.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민(61.5 mL, 437.4 mmol, 2.0 당량), 및 DMAP(2.7 g, 21.9 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 아세트산 무수물(24.8 mL, 262.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 용액을 이후 증발시키고, 미정제 아세테이트(QQQQQQ, 37.0 g, 206.0 mmol, 94%)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 아세테이트 QQQQQQ(39.4 g, 219.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 디에틸 에테르(100 mL)에 용해시킨 후, 118 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 과량의 에테르를 진공에서 제공하고, 미정제 고형물을 이후 pH 7의 수성 완충액(1970 mL, 0.1 M)(소듐 하이드록사이드/소듐 포스페이트 1염기/물)에서 희석하였다. 그 후에, 돼지 췌장 리파제 II형(3.3 g, 15 mg/mmol)을 첨가하고, 반응물을 37℃에서 4시간 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. (4시간 후, 전환은 ELSD에 따라 40%에 도달하였고, 거울상이성질체 과잉률을 키랄 SFC에 의해 결정하였고, 13:1 S:R의 거울상이성질체 비율을 나타냈다.) 실리카 겔을 여과해 내고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 알콜(RRRRRR, 12.5 g, 91 mmol, 41%)을 수득하였다.
단계 6: 실온에서 디클로로메탄(570 mL, 0.16 M) 중의 알콜 RRRRRR(12.5 g, 91.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민(13.9 mL, 100.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(7.44 mL, 95.5 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 이후 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 설포네이트 SSSSSS(19.2 g, 89 mmol, 98%)를 추가 정제 없이 진행시켰다.
단계 7: 실온에서 DMF(120 mL, 0.1 M) 중의 설포네이트 SSSSSS(19.2 g, 89 mmol, 1.0 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(40.7 g, 125.0 mmol, 1.4 당량) 및 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(19.1 g, 107.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 48 동안, 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 염수를 첨가하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하여 요망되는 생성물(TTTTTT, 28.9 g, 88 mmol, 99%)을 제공하였다.
단계 8: -10℃에서 EtOH(700 mL, 0.1 M) 중의 설파이트 TTTTTT(31.5 g, 105.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 암모늄 몰리브데이트 사수화물(6.5 g, 5.3 mmol, 0.05 당량) 및 하이드로젠 퍼옥사이드(108 mL, 1060 mmol, 5.0 당량, 33% 수용액)를 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 4시간 동안 또는 TLC 또는 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 물 및 소듐 메타바이설파이트 용액으로 켄칭시켰다. 미정제 생성물을 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(UUUUUU, 23.2 g, 70.4 mmol, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00188
라세미 2-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘은 단계 5 및 단계 6(리파제 분해)을 생략함으로써 도식 23에 기재된 전략과 유사한 합성 전략을 이용하여 제조될 수 있다.
(3-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘, 4-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리딘, 4-(2-메틸-3-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리미딘, 및 3-(1-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일)설포닐)프로판-2-일)피리다진을 포함하여, 다른 헤테로사이클릭 줄리아 단편을 상응하는 헤테로사이클로 출발하여 유사한 방식(단계 5 및 단계 6(리파제 분해)은 C16에서 라세미 혼합을 생성시키도록 생략되었음)으로 제조하였다.
라세미 화합물 36 및 37의 제조
도식 28.
Figure pct00189
단계 SN-1: -78℃에서 N2 하에 THF(30 mL) 중의 sn-2(2.55 당량)의 교반된 용액에 KHMDS(2.55 당량, 톨루엔 중 0.5 M 용액)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(10 mL, 최종 농도 0.047 M) 중의 알데하이드 sn-1(1g, 1.89 mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 서서히 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 3.5시간 동안, 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물이 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 추가 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 sn-3(1.08g, 90%)을 수득하였다.
LCMS 데이터(ES+) M+Na 654.4.
단계 SN-2: 아세트산/물(4:1)(0.042 M) 중의 보호된 마크롤리드 sn-3(530 mg, 0.837 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액을 N2 하에 8시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 수용액을 NaHCO3 포화 수용액의 첨가에 의해 pH=9로 조절하였다. 생성된 수성 층을 추가 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 sn-4(127 mg, 35%)을 수득하였다. LCMS 데이터(ES+) M+ 430.2.
단계 SN-3: N2 하에 0℃에서 디클로로메탄(0.05 M) 중의 트리올 sn-4(127 mg, 0.296 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(2 당량), 아세트산 무수물(1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 또는 LCMS 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 36 및 화합물 37의 혼합물(112 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00190
LCMS 데이터(ES+) M+Na 494.1.
마크롤리드 알데하이드 sn-1의 중간체를 이전에 보고된 바와 같이 제조하고(R. M. Kanada and D. Ito et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4350-4355), sn-2를 도식 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 162의 합성을 위한 프로토콜
도식 29.
Figure pct00191
단계 1: DCE(1 mL) 중의 E7107(30 mg, 0.042 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DMAP(1.020 mg, 8.34 μmol, 0.2 당량), 휴니그 염기(0.037 mL, 0.209 mmol, 5.0 당량) 및 아세트산 무수물(4.72 μL, 0.05 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(화합물 162, 24 mg, 0.032 mmol, 76%)을 제공하였다.
Figure pct00192
[표 8]
화합물 147 내지 화합물 162
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
화합물 163 내지 화합물 174의 합성
화합물 163의 합성
도식 30.
Figure pct00199
단계 MM-1: 디클로로메탄(0.014 M) 중의 마크롤리드 디엔 x(15 mg, 0.041 mmol, 1.0 당량) 및 상업적으로 입수 가능한 알릴 알콜 m-12(3.0 당량)의 혼합물에 호베이다-그룹스 II 촉매(0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안, 또는 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 163(12.6 mg, 59%)을 수득하였다.
Figure pct00200
LCMS 데이터(ES+) M+Na 537.3.
중간체 디엔 x을 이전에 보고된 바와 같이 제조하였다(R. M. Kanada and D. Ito et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4350-4355).
화합물 164의 합성
도식 31.
Figure pct00201
표제 화합물 164(6.8 mg, 61%)을 단계 MM-1에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 상업적으로 입수 가능한 알릴 알콜 m-12(6.0 당량) 및 마크롤리드 디엔 x(8.4 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00202
화합물 165의 합성
도식 32.
Figure pct00203
표제 화합물 165(5.3 mg, 46%)을 MM-1에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 상업적으로 입수 가능한 티오펜 sn-5(29.9 mg, 0.194 mmol, 8.3 당량) 및 마크롤리드 디엔 x(8.6 mg, 0.0235 mmol, 1.0 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00204
화합물 166의 합성
도식 33.
Figure pct00205
표제 화합물 166을 알데하이드와 줄리아 단편의 이전에 기재된 반응과 유사한 방식으로 제조하였다. 마크롤리드 알데하이드 sn-1의 중간체를 이전에 보고된 바와 같이 제조하였다(R. M. Kanada and D. Ito et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4350-4355).
설폰 중간체 m-11을 하기 방식으로 제조하였다.
도식 33.
Figure pct00206
설폰 중간체 m-11(48 mg, 2 단계로 22%)을 도식 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로 상업적으로 입수 가능한 알콜 m-10으로부터 제조하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 319.06.
화합물 167의 합성
도식 34.
Figure pct00207
커플링 생성물 m-12(62 mg, 99%)를 단계 SN-1에 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 sn-1(50 mg, 0.095 mmol, 1.0 당량) 및 설폰 m-9(2.5 당량)로부터 제조하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 684.31. 트리올 m-13(21 mg, 49%)을 단계 SN-2에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
표제 화합물 167(2.8 mg, 12%)을 단계 SN-3에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 트리올 m-13로부터 제조하였다.
Figure pct00208
설폰 중간체 m-9를 하기 방식으로 제조하였다.
도식 35.
Figure pct00209
화합물 m-8(426 mg, 2 단계로 63%)을 단계 mm-3 및 단계 mm-4에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 189.95.
화합물 m-9(490 mg, 2 단계로 65%)를 도식 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 381.98.
화합물 168의 합성
도식 36.
Figure pct00210
커플링 생성물 m-15(35 mg, 52%)를 단계 SN-1에 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 sn-1(50 mg, 0.095 mmol, 1.0 당량) 및 설폰 m-6(2.0 당량)으로부터 제조하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 726.40. 트리올 m-16(11 mg, 45%)을 단계 SN-2에 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
표제 화합물 168(9.4 mg, 75%)을 단계 SN-3에 기재된 방식과 유사한 방식으로 m-16로부터 제조하였다.
Figure pct00211
설폰 중간체 m-6을 하기 기재되는 바와 같이 제조하였다.
도식 37.
Figure pct00212
단계 mm-1: 실온에서 DME(2 ml) 중의 이소부탄올(1.2 당량)의 용액을 DME(3 ml, 최종 농도(0.41 M) 중의 포타슘 3차-부톡사이드(1.3 당량)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 브로모피리딘 m-1(0.5 g, 2.05 mmol, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 환류에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 m-2(0.49 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 mm-2: THF(0.27 M) 중의 디옥솔란 m-2(0.49 g, 2.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 5 N 염산(6.1 당량)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 N 소듐 하이드록사이드 용액으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 m-3(0.39g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 mm-3: 0℃에서 THF(0.2 M) 중의 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드(1.3 당량)의 현탁액에 n-부틸 리튬(1.3 당량, n-헥산 중 용액)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음, THF 중의 피리딘 메틸 케톤 m-3(0.39 g, 2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 m-4(0.35g, 91%)를 수득하였다.
Figure pct00213
단계 mm-4: 0℃에서 디클로로메탄(0.18 M) 중의 올레핀 m-4(0.35 g, 1.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 9-BBN(2.5 당량, 헥산 중 용액)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 반응물을 물, 5 N 소듐 하이드록사이드 용액(4.0 당량) 및 30% 하이드로젠 퍼옥사이드 수용액(4.0 당량)으로 켄칭시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 수용액, 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 m-5(0.26g, 68%)를 수득하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 232.02.
요망되는 중간체 m-6(315 mg, 2 단계로 63%)을 도식 23에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS 데이터(ES+) M+Na 402.08.
화합물 169의 합성
도식 38.
Figure pct00214
표제 화합물 169(0.30 mg, 3 단계로 0.8%)를 단계 SN-1, SN-2 및 SN-3에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 sn-1(40.0 mg, 0.076 mmol, 1.00 당량) 및 nm-12(1.81 당량)로부터 제조하였다. MS(ES+): 522.16(M+Na+).
설폰 중간체 nm-12를 하기 방식으로 제조하였다.
도식 39.
Figure pct00215
단계 NM-10: nm-13(600 mg)를 도식 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로 2-메틸-3-부텐-1-올(200 mg, 2.32 mmol, 1.00 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00216
단계 NM-11: 9-BBN(3.00 당량, THF 중 0.4 M 용액)을 N2 하에 0℃에서 THF(2.5 mL) 중의 nm-13(300 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물을 디메틸포름아미드(4.00 mL) 및 증류수(1.50 mL) 중의 2-브로모피리딘(1.20 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.20 당량) 및 포타슘 카보네이트(4.00 당량)의 용액에 첨가하였다. N2 하에 90℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부산물과 함께 요망되는 생성물 nm-14을 수득하였다(254 mg). 미정제 생성물 nm-14(254 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 NM-12: nm-12(49.0 mg, 2 단계로 11%)를 도식 23에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 nm-14(254 mg, 0.78 mmol, 1.00 당량)로부터 제조하였다. MS(ES+): 379.90(M+Na+).
화합물 170의 합성
도식 40.
Figure pct00217
표제 화합물 170(5.44 mg, 3 단계로 13%)을 단계 SN-1, SN-2 및 SN-3에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 sn-1(40.0 mg, 0.085 mmol, 1.00 당량) 및 nm-15(1.72 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00218
설폰 중간체 nm-15를 하기 방식으로 제조하였다.
도식 41.
Figure pct00219
단계 NM-13: nm-16(2.84 g, 88%)을 단계 #40-6에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 메트알릴 알콜(1.00 g, 13.9 mmol, 1.00 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00220
단계 NM-14: nm-17(150 mg, 56%)을 단계 NM-11에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 nm-16(200 mg, 0.861 mmol, 1.00 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00221
단계 NM-15: nm-15(50.0 mg, 30%)를 도식 23에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 nm-17(150 mg, 0.482 mmol, 1.00 당량)로부터 제조하였다. MS(ES+): 365.92(M+Na+).
화합물 171의 합성
도식 42.
Figure pct00222
표제 화합물 171(2.37 mg, 11.3%)을 단계 NM-1에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 디엔 x(15 mg, 0.041 mmol, 1.0 당량) 및 sn-5(3.00 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00223
중간체 대립 알콜 nm-11을 하기 방식에 기재된 바와 같이 제조하였다.
도식 43.
Figure pct00224
단계 NM-5: THF(0.673 M) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트(1.30 당량)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(1.50 당량, 60% 초과의 순도)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 벤질아세톤(3.00 g, 20.2 mmol, 1.00 당량)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후에 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 nm-7(4.30 g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00225
단계 NM-6: 톨루엔(0.281 M) 중의 nm-7(4.30 g, 19.7 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(2.20 당량, 톨루엔 중 1.02 M 용액)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 포타슘 소듐 타르트레이트, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 nm-8(1.75 g, 50%)을 수득하였다.
Figure pct00226
단계 NM-7: -20℃에서 N2 하에 디클로로메탄(10 mL) 중의 티타늄 이소프로폭사이드(1.20 당량) 및 4Å 분자체(1.00 g)의 용액에 디클로로메탄(2.0 mL) 중의 (-)-디에틸-D-타르트레이트(1.50 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(2.0 mL) 중의 nm-8(1.75 g, 9.93 mmol, 1.00 당량)을 반응 혼합물에 -20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(1.0 mL, 최종 농도 0.66 M) 중의 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드(2.00 당량, 노난 중 6.0 M 용액)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 60분 동안 교반하였다. 물(20 mL), 아이언 설페이트 7수화물(1.43 당량) 및 D-(-)-타르타르산(12.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 1 N NaOH 수용액(10 mL)을 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 nm-9 및 (-)-디에틸-D-타르트레이트의 혼합물을 수득하였다. 미정제 생성물 nm-9(1.90 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 NM-8: 디클로로메탄(15 mL, 0.659 M) 중의 미정제 생성물 nm-9(1.90 g, 9.88 mmol, 1.00 당량), p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.00 당량) 및 트리에틸아민(5.00 당량)의 혼합물을 실온에서 N2 하에 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부산물과 함께 요망되는 생성물 nm-10(3.80 g)을 수득하였다. 미정제 생성물 nm-10(3.80 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 NM-9: 실온에서 소듐 아이오다이드(4.00 당량)를 THF(20 mL, 0.145 M) 중의 미정제 생성물 nm-10(1.00 g, 2.89 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 교반하였다. 이후 TLC에 의해 nm-10이 더 이상 검출되지 않을 때, 아연 구리 커플(5.00 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트®을 통해 여과하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 nm-11(249 mg)을 수득하였다.
Figure pct00227
화합물 172의 합성
도식 44.
Figure pct00228
단계 NM-1: N2 하에 -78℃에서 THF(2.00 mL) 중의 nm-2(50.0 mg, 0.159 mmol, 1.52 당량)의 교반된 용액에 KHMDS(1.60 당량, 톨루엔 중 0.50 M 용액)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. THF(1.00 mL, 최종 농도 0.035 M) 중의 알데하이드 nm-1(50.0 mg, 0.104 mmol, 1.0 당량)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 동일한 온도에서, 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물 nm-3(32.0 mg, 54%)을 수득하였다.
단계 NM-2: N2 하에 실온에서 THF(0.032 M) 중의 nm-3(18.0 mg, 0.032 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.00 당량, THF 중 1.00 M 용액)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.00 당량, THF 중 1.00 M 용액)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트만)에 의해 정제하여 표제 화합물 172(3.57 mg, 25%)를 수득하였다.
Figure pct00229
알데하이드 중간체 nm-1을 이전에 기재된 바와 같이 제조하고(R. M. Kanada and D. Ito et. al., PCT Int. Appl, 2007, WO2007043621), 설폰 중간체 nm-2는 하기 방식으로 제조하였다.
도식 45.
Figure pct00230
단계 NM-3: 설파이드 nm-4(2.03 g, 88%)를 도식 23에 기재된 방과 유사한 방식으로 2-(2-하이드록실에틸)-피리딘(1.00 g, 8.12 mmol, 1.00 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00231
단계 NM-4: 설폰 nm-2(132 mg, 40%)를 도식 23에 기재된 방식과 유사한 방식으로 nm-4(300 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00232
화합물 173의 합성
도식 46.
Figure pct00233
표제 화합물 173(0.40 mg, 2 단계로 1.4%)을 단계 NM-1 및 2에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 nm-1(30 mg, 0.062 mmol, 1.00 당량) 및 nm-5(2.55 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00234
설폰 중간체 nm-5(357 mg, 미정제)를 단계 NM-3 및 NM-4에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 4-(2-하이드록실- 에틸)피리딘(1.00 g, 8.12 mmol, 1.00 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00235
화합물 174의 합성
도식 47.
Figure pct00236
표제 화합물 174(3.71 mg, 2 단계로 13.0%)을 단계 NM-1 및 NM-2에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 nm-1(30 mg, 0.062 mmol, 1.00 당량) 및 nm-6(2.55 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00237
설폰 중간체 nm-6(2.30 g, 미정제)을 단계 NM-3 및 NM-4에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 3-(2-하이드록실에틸)-피리딘(1.00 g, 8.12 mmol, 1.00 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00238
[표 9]
화합물 163 내지 화합물 174
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
화합물 175의 합성을 위한 프로토콜
도식 48.
Figure pct00243
화합물 175를 화합물 163과 유사한 방식으로 합성하였다. MS(ES+): 553.35 [M+Na]+.
화합물 176의 합성을 위한 프로토콜
도식 49.
Figure pct00244
화합물 176을 단계 SN-1, SN-2 및 SN-3에 대하여 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 sn-1(1 당량) 및 SPE-21(1.81 당량)로부터 제조하였다. MS(ES+): 521.42(M+Na+).
화합물 177의 합성을 위한 프로토콜
도식 50.
Figure pct00245
단계 1: 0℃에서 DMF(10 mL) 중의 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 55% 오일 분산액, 10.7 mmol, 1 당량)의 현탁액에 SPE-22(2.0g, 10.7 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 아이오도메탄(2 ml, 32.1 mmol, 3 당량)을 적가한 후, 실온까지 4시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-23, 997 mg, 4.96 mmol, 46%)을 수득하였다.
단계 2: THF(1.25 mL) 중의 2-메틸부트-3-엔-1-올(651 mg, 3.24 mmol, 1 당량)의 용액에 9-BBN(0.5 M THF 용액, 11.6 mL, 5.8 mmol, 1.8 당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 이후 실온까지 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(24 mL) 및 H2O(0.75 mL) 중의 SPE-23(651 mg, 3.24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(189 mg, 0.232 mmol, 0.07) 및 포타슘 카보네이트(962 mg, 6.96 mmol, 2.14 당량)의 예비혼합된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해 내고, 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/EtOAc = 75/25)에 의해 정제하여 생성물(SPE-24, 368 mg, 1.77 mmol, 76% 수율)을 제공하였다.
단계 3: 0℃에서 THF(4 mL) 중의 SPE-24(368 mg, 1.77 mmol, 1 당량)의 용액에 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올(378 mg, 2.12 mmol, 1.2 당량), 트리페닐 포스핀(557 mg, 2.12 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(452 mg, 2.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-25, 310 mg, 0.841 mmol, 48%)을 수득하였다.
단계 4: 에탄올(3 mL) 중의 SPE-26(310 mg, 0.84 mmol, 1 당량)의 용액에 하이드로젠 퍼옥사이드(35% 수용액, 1 ml, 12.6 mmol, 15 당량) 중의 암모늄 몰리브데이트 사수화물(104 mg, 0.084 mmol, 0.1 당량)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 H2O, 포화 수성 NaS2O3, 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 고형물을 여과해 내고, 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/AcOEt = 2/1)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-27, 236 mg, 0.589 mmol, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 질소 하에 -78℃에서 THF(3.0 mL) 중의 SPE-27(0.035 g, 0.087 mmol, 1.4 당량)의 용액에 KHMDS(THF 용액 중 0.5 M, 0.20 mL, 0.10 mmol, 1.6 당량)를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, THF(0.2 mL) 중의 알데하이드 D(0.030 g, 0.062 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-27, 0.024 g, 0.037 mmol, 59%)을 수득하였다.
단계 6: 실온에서 THF(2.0 mL, 0.02 M) 중의 SPE-27(24.0 mg, 0.037 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M THF 용액, 1.1 ml, 1.1 mmol, 30 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 177, 6.8 mg, 0.012 mmol, 34%)을 수득하였다.
Figure pct00246
화합물 178의 합성을 위한 프로토콜
도식 51.
Figure pct00247
화합물 178(12.3 mg, 2 단계로 36.4%)을 화합물 182에 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 D(30.0 mg, 0.062 mmol, 1.00 당량) 및 설폰 SPE-28(1.34 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00248
화합물 179의 합성을 위한 프로토콜
도식 52.
Figure pct00249
화합물 179(11.5 mg, 2 단계로 34.1%)를 화합물 177에 기재된 방식과 유사한 방식으로 알데하이드 D(30.0 mg, 0.062 mmol, 1.00 당량) 및 설폰 SPE-29(1.34 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00250
화합물 180의 합성을 위한 프로토콜
도식 53.
Figure pct00251
실온에서 디클로로메탄(4 mL) 중의 플라디에놀리드 D(136 mg, 0.246 mmol, 1 당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(209 mg, 0.492 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 고형물을 여과해 내고, 용매를 진공에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 NH-실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 180, 66.1 mg, 0.12 mmol, 49% 수율)을 수득하였다. MS(ES+): 571.36 [M+Na]+.
화합물 181의 합성을 위한 프로토콜
도식 54.
Figure pct00252
단계 1: E7107(48.00 g, 66.8 mmol, 1 당량)을 DMF(96 mL)에 용해시킨 후, 이미다졸(31.8 g, 467 mmol, 7 당량)을 첨가하였다. 이미다졸의 용해가 완료된 후, 혼합물을 3℃까지 냉각시켰다. TBSCl(30.2 g, 200 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 교반을 3℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온(18℃ 내지 19℃)까지 가온시키고, 22시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 MTBE(192 mL)로 희석하고, 3℃까지 냉각시켰다. T-내부를 15℃ 아래로 유지하면서 물(192 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 물(96 mL) 및 MTBE(96 mL)를 사용하여 반응기를 세정하였다. 세정액을 또한 분리 깔때기에 옮기고, 잘 혼합하였다. 유기 층을 분리하고, 정치시켰다. 수성 층을 MTBE로 2 회(288 mL × 2) 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, (1) 물(96 mL), (2) 30 wt%의 수성 NaCl(96 mL, 492.79 mmol)로 순차적으로 세척하고, 부분 농축시켜 631 g의 황색 용액(실릴화 미정제 혼합물)을 제공하고, 이 중 미정제 혼합물의 1/400에 상응하는 1.58 g의 분액을 실리카 겔 크로마토그래피(25 내지 50% MTBE/헵탄)에 의한 정제에 주어지게 하여 요망되는 생성물(SPE-13, 172 mg)을 제공하였다.
단계 2: 미정제 SPE-13의 또 다른 1.58 g의 분액을 농축시키고, 아세톤(1.6 mL)에 용해시키고, 물(0.4 mL)로 희석하였다. NMO(0.078 g, 0.68 mmol), 및 이어서 물(0.34 ml, 0.033 mmol) 중의 2.5 wt%의 OsO4 용액을 첨가하였다. 밤새(16시간) 교반한 후, 혼합물을 톨루엔(0.8 mL)으로 세척하고, 0℃으로 냉각시키고, 20 wt%의 수성 소듐 설파이트(0.8 g)로 켄칭시켰다. 혼합물을 부분 농축시키고, EtOAc로 2 회(4 mL × 2) 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 36 wt%의 수성 NaCl(0.4 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 미정제 생성물을 바이오티지 25 M(EtOAc 100% 및 EtOAc-MeOH 19:1 v/v)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-14, 117 mg)을 제공하였다.
단계 3: SPE-14(80 mg, 0.082 mmol, 1 당량)를 아세토니트릴(1.6 mL)에 용해시키고, 실온에서 사아세트산납(Pb(AcO)4; 74 mg, 0.17 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3.2 mL)로 희석하고, 여과하고, 20 wt%의 수성 소듐 설페이트(Na2SO3, 0.3 g, 0.5 mmol, 7.3 당량)와 9 wt%의 수성 소듐 바이카보네이트(0.3 g, 0.3 mmol, 3.6 당량)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 정치시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3.2 mL)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 36 wt%의 수성 소듐 클로라이드(0.60 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 갈색을 띤 미정제 오일을 쇼트 SiO2 플러그 컬럼(EtOAc 100% & EtOAc-MeOH 9:1 v/v)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-15, 30 mg)을 제공하였다.
단계 4: (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(1.28 g, 3.59 mmol, 2.2 당량)를 THF(10.5 mL)에 현탁시키고, -10℃까지 냉각시켰다. THF(3.2 mL, 3.2 mmol, 2 당량) 중 1 M 포타슘 3차-부톡사이드 용액을 첨가하고(T-내부가 -6.1℃에 도달함), 생성된 황색 혼합물을 -10℃에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 -70℃ 아래로 냉각시켰다. THF(2.1 mL) 중 SPE-15(1.049 g, 1.62 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다(T ≤ -65℃). 추가 THF(2.1 mL)를 세정에 사용하였다. 드라이아이스/아세톤 배쓰를 드라이아이스/아세토니트릴 배쓰로 교체하여 혼합물을 대략 -45℃까지 가온시켰다. 30분 후, 28 wt%의 수성 암모늄 클로라이드(1 g)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃까지 가온시키고, 톨루엔(31.5 mL) 및 물(2 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 36 wt%의 수성 소듐 클로라이드(3 mL)로 세척하고, 농축시키고, 바이오티지 스냅 울트라 100 g(0 내지 100% EtOAc/아세톤)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-16, 310 mg)을 제공하였다.
단계 5 내지 단계 6: SPE-16(0.110 g, 0.17 mmol, 1 당량)을 1,2-디클로로에탄(2.3 mL)에 용해시켰다. 아크롤레인 디메틸 아세탈(0.20 ml, 1.7 mmol, 10 당량), 벤조퀴논(0.5 mg) 및 호베이다-그룹스 2 세대 촉매(14 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 추가 시약을 다음 시점에 충전시켰다: 1시간 - 아크롤레인 디메틸 아세탈(0.20 ml, 1.7 mmol, 10 당량), 2시간 - 아크롤레인 디메틸 아세탈(0.20 ml, 1.7 mmol, 10 당량), 3시간 - 호베이다-그룹스 2 세대 촉매(14 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량) 및 아크롤레인 디메틸 아세탈(0.20 ml, 1.7 mmol, 10 당량). 추가 5시간 동안 가열을 계속하고, 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하였다. 혼합물을 정제를 위해 실리카 겔 컬럼 상에 바로 로딩하여(헵탄-MTBE 1:1, 헵탄-EtOAc 9:1) 미정제 SPE-17을 제공하였다. 이를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 포름산(0.1 mL)으로 실온에서 10분 동안 처리하였다. 9 wt%의 수성 소듐 바이카보네이트(3 g)를 주의하여 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회(4 mL × 2) 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc 100% & EtOAc-아세톤 3:1)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-18, 10 mg)을 제공하였다.
단계 7 내지 단계 8: sn-2(10.8 mg, 0.033 mmol, 2 당량)를 THF(0.1 mL)에 용해시켰다. DMF(0.025 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -70℃까지 냉각시켰다. THF 중 1 M NaHMDS 용액(0.037 ml, 0.037 mmol, 2.5 당량)의 0.5 M 용액을 첨가하였다(-65℃ 미만). THF(0.1 mL) 중의 SPE-18(0.010 g, 0.015 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다(-60℃ 미만). THF(0.2 mL)를 세정에 사용하였다. 30분 후, 드라이아이스/아세톤 배쓰를 드라이아이스/MeCN 배쓰로 교체하였다. 혼합물을 -45℃ 내지 -50℃까지 가온시켰다. 1시간 후, 반응물을 28 wt%의 수성 암모늄 클로라이드(0.1 g)로 켄칭시켰다. 혼합물을 -0℃까지 가온시킨 후, 에틸 아세테이트(6 mL) 및 물(0.2 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 36 wt%의 수성 소듐 클로라이드(0.3 mL)로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-19, 10 mg)을 제공하였다. SPE-19를 THF(0.3 mL)에 용해시키고, 실온에서 THF(0.030 mL, 0.03 mmol) 중 1 M TBAF 용액으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, SiO2 플러그(MTBE 100% 대 MTBE-아세톤 2:1)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 181, 3 mg)을 수득하였다.
Figure pct00253
화합물 182의 합성을 위한 프로토콜
도식 55.
Figure pct00254
단계 1: DCE(5 mL) 중의 H3B-8800(55 mg, 0.099 mmol, 1 당량)에 mCPBA(17.08 mg, 0.099 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물(화합물 182, 21 mg, 0.037 mmol, 37%)을 제공하였다.
Figure pct00255
화합물 183 및 화합물 184는 도식 56에 따라 합성하였다.
도식 56.
Figure pct00256
화합물 183의 합성을 위한 예시적인 프로토콜
단계 1: -78℃에서 1:2 비의 DMF(0.5 mL)/THF(1 mL) 중의 SPE-1(246 mg, 0.746 mmol, 1.8 당량)의 용액에, 서서히 첨가함으로써 내부가 -60℃를 초과하지 않게, NaHMDS(0.829 mL, 0.829 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 이후, THF(1 mL) 중의 D(200 mg, .414 mmol, 1 당량)의 용액을 반응 온도가 -60℃ 아래로 유지되게 보장하는 속도로 적가하였다. 플라스크를 추가 THF(1 mL)로 세정하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 배쓰 온도를 -50℃까지 20분에 걸쳐 증가시킨 후, -50℃ 내지 -45℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 고형 암모늄 클로라이드(22.16 mg, 0.414 mmol, 1 당량)를 한 번에 첨가하였다. 배쓰가 0℃까지 서서히 가온되게 하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의한 생성된 잔류물의 정제를 완료하여 요망되는 생성물(SPE-2, 320mg, 0.382 mmol, 92%)을 제공하였다.
단계 2: 실온에서 MeOH(3 mL) 중의 SPE-2(320 mg, 0.382 mmol, 1 당량)의 용액에 고형 포타슘 카보네이트(74.0 mg, 0.535 mmol, 1.4 당량)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 이를 0℃까지 냉각시키고, 고형 암모늄 클로라이드(28.6 mg, 0.535 mmol, 1 당량)를 물(2 mL)과 함께 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 요망되는 생성물(SPE-3, 148 mg, 0.272 mmol, 71%)을 제공하였다.
단계 3: DCM(1 mL) 중의 SPE-4(17.87 mg, 0.069 mmol, 1.5) 및 휴니그 염기(0.048 mL, 0.276 mmol, 6.0 당량)의 0℃ 용액에 포스겐(0.065 ml, 0.092 mmol, 2 당량)(톨루엔 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 회전증발 및 고진공에 의해 농축시켰다. 잔류물을 THF(1 mL)에 용해시키고, SPE-3(25 mg, 0.046 mmol, 1 당량) 및 DMAP(22.47 mg, 0.184 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 0℃까지 냉각시키고, NaHMDS 중 1 M 톨루엔 용액(0.184 ml, 0.184 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 이를 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(SPE-5, 21 mg, 0.028 mmol, 60%)을 제공하였다.
단계 4: 실온에서 메탄올(0.5 mL) 중의 SPE-5(21 mg, 0.028 mmol, 1 당량)에 P-톨루엔설폰산 일수화물(10.6 mg, 0.056 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 수성 물질을 EtOAc로 추출하고, 이어서 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH/EtOAc)에 의해 정제를 완료하여 요망되는 생성물(화합물 183, 15.7 mg, 0.024 mmol, 88%)을 제공하였다.
Figure pct00257
화합물 185의 합성을 위한 프로토콜
도식 57.
Figure pct00258
단계 1: -78℃에서 1:4 DMF(529 μL)/THF(2139 μL) 중의 SPE-6(184 mg, 0.559 mmol, 1.8 당량)의 용액에, 내부가 -60℃를 초과하지 않도록 서서히 첨가함으로써, 1 M NaHMDS(482 μL, 0.482 mmol, 1.55 당량)를 적가하였다. 황색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(425 μL) 중의 중간체 D(150 mg, 0.311 mmol, 1 당량)의 용액을 온도가 -60℃ 아래로 유지되게 보장하는 속도로 적가하였다. 알데하이드 콘테이너를 추가 THF로 세정하고, 메인 플라스크에 첨가하였다. 배쓰 온도를 -70℃ 내지 -60℃로 유지시키면서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 배쓰 온도를 -50℃로 20분에 걸쳐 증가시켰다. 이를 이후 아세토니트릴-드라이아이스 배쓰에서 -50℃ 내지 -45℃에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 2시간 후, 고형 암모늄 클로라이드(72.6 mg, 1.358 mmol, 4.37 당량)를 한 번에 첨가하고, 배쓰가 0℃까지 서서히 가온되게 하였다. 0℃에서 톨루엔 및 물을 첨가하고, 합한 유기 물질을 염수로 세척하였다. 유기 물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(40%에서 장기간 머무름과 함께 0 내지 40% MTBE/헥산)에 의한 정제로 일부 알데하이드 D와의 혼합물로서 요망되는 생성물(SPE-7, 57.8 mg, 0.099 mmol, 31.7%)을 제공하였다.
단계 2: 실온에서 MeOH(252 μL) 중의 SPE-7(29.2 mg, 0.05 mmol, 1 당량)의 용액에 고형 포타슘 카보네이트(9.64 mg, 0.07 mmol, 1.4 당량)를 한 번에 첨가하였다. 2시간째에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 수성 물질을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물(SPE-8, 12.6 mg, 0.023 mmol, 46.5%)을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 3: SPE-8(24.2 mg, 0.045 mmol, 1 당량)을 메탄올(225 μL)에 용해시키고, 토식산(16.93 mg, 0.089 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 켄칭시키고, 10% MeOH/DCM으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% MeOH/DCM)에 의한 정제를 완료하여 요망되는 생성물(화합물 185, 9.2 mg, 0.021 mmol, 48.1% 수율)을 크러스티(crusty)한 오일/백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00259
[표 10]
화합물 175 내지 화합물 185
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
화합물 186 내지 화합물 196은 도식 58에 따라 합성하였다.
화합물 186의 합성을 위한 프로토콜
도식 58.
Figure pct00264
단계 1: 20℃에서 1,2-디클로로에탄(5 mL) 중의 트리-TES 플라디에놀리드 D(160 mg, 0.179 mmol)의 용액에 DMAP(32.7 mg, 0.268 mmol), 트리에틸 아민(0.75 mL, 5.36 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트(360 mg, 1.787 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안, 및 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 79% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00265
단계 2: DCM(1 mL) 중의 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-6-(((4-니트로페녹시)카보닐)옥시)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 아세테이트의 용액에 피페라진(0.447g, 5.195 mmol) 및 휴니그 염기(0.9 mL, 5.195 mmol)를 첨가하였다. 생성된 누르스름한 현탁액을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(1.0 g, 0.844 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z), 1008.1 [M+H]+.
단계 3: 2S, 3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(1.09 g, 0.92 mmol), DCM(20.71 mL, 321.826 mmol), 및 DIPEA(19.91 mL, 114.018 mmol)를 합하고, -78℃까지 냉각시켰다. 하이드로젠 플루오라이드-피리딘(0.518 g, 5.232 mmol)을 첨가하고, 반응물을 RT로 가온시키고, 밤새 교반하였다. LC/MS는 탈실릴화를 암시하였다. 반응 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가하고, 교반하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피를 수행하여 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2S,3S)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(225 mg, 36.8%)를 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z), 665.6 [M+H]+.
Figure pct00266
화합물 187을 합성하기 위한 프로토콜
도식 59.
Figure pct00267
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄(2 mL) 중의 트리-TES-플라디에놀리드 D(200 mg, 0.223 mmol)의 용액에 DMAP(409 mg, 3.35 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트(338 mg, 1.675 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 7일 동안 교반하고, EtOAc 및 물로 희석한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로(2S,3S,6S,7R,10R,E)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-7-(((4-니트로페녹시)카보닐)옥시)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트(170 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00268
단계 2: DCM 중의 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-7-(((4-니트로페녹시)카보닐)옥시)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트(100 mg, 0.094 mmol)의 용액에 피페라진 및 DMAP를 첨가하였다. 생성된 누르스름한 현탁액을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피로 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 피페라진-1-카복실레이트(95 mg, 100%)를 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z), 1008.8 [M+H]+.
Figure pct00269
단계 3: THF(3 mL) 중의 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2R,3R)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 피페라진-1-카복실레이트(95 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TBAF(0.424 mL, 1 M, 0.424 mmol)를 첨가하고, RT에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. HPLC 정제로 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 피페라진-1-카복실레이트(16 mg, 26%)를 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z), 665.6 [M+H]+.
Figure pct00270
[표 11]
화합물 175 내지 화합물 185
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
화합물 197 내지 화합물 200은 도식 60에 따라 합성하였다.
도식 60.
Figure pct00276
단계 1
20℃에서 1,2-디클로로에탄(0.2 M) 중의 트리-TES 플라디에놀리드 D(1.0 당량)의 용액에 DMAP(1.5 당량), 트리에틸아민(30 당량) 및 4-니트로페닐 클로로포메이트(10 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안, 및 이후 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 연속하여 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc; 실리카 겔)로 중간체 카보네이트를 수득하였다. DCM(0.2 M) 중의 중간체 카보네이트(1.0 당량)의 혼합물에 트리에틸아민(3.0 당량) 및 아민(2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 농축시키고, 크로마토그래피(DCM / MeOH; 실리카 겔)를 수행하여 위치이성질체들의 혼합으로서 카바메이트 중간체를 수득하였다.
단계 2
카바메이트 중간체(1.0 당량)의 위치이성질체 혼합물을 DCM(0.04 M)에 용해시켰다. 휴니그 염기(124 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 하이드로젠 플루오라이드 피리딘(30 당량)을 적가한 후, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 -78℃까지 냉각시키고, 포화 소듐 바이카보네이트를 적가하였다. 소듐 바이카보네이트의 첨가 후, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 유기 층을 단리하고, 수성 층을 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC 정제에 의해 정제하여 각각의 요망되는 위치이성질체 생성물을 수득하였다.
[표 12]
화합물 197 내지 화합물 200
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 201
Figure pct00279
DCM(8 mL) 중의 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 피페라진-1-카복실레이트(230 mg, .346 mmol; 실시예 187)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(4 당량) 및 이후 포름알데하이드(104 mg, 3.459 mmol)를 수용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 메탄올로 희석한 후, 진공에서 실리카 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 진공에서 농축시켜 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(160 mg, 0.236 mmol, 68.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS(ESI, m/z), [M+H]+ 679.2.
실시예 202
Figure pct00280
DCM(3 mL) 중의 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(55 mg, 0.083 mmol; 실시예 186)의 혼합물에(9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-옥소에틸)카바메이트(46.5 mg, .165 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(52.6 mg, 0.248 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 진공에서 농축시켯다. 단리된 물질을 DMF(3 mL)로 희석하고 이 혼합물에 디에틸아민(121 mg, 1.655 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일-4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카복실레이트(6 mg, 8.48 μmol, 10.25% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 203
Figure pct00282
아세톤(2 mL) 중의 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(25 mg, 0.038 mmol; 실시예 186)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(7.54 mg, 0.045 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 추가 브로모 아세테이트(2 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트(12 mg, 0.016 mmol, 42.5% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LCMS(ESI, m/z), [M+H]+ 751.3
실시예 204 및 실시예 205
실시예 204 및 실시예 205는 도식 61에 개략된 순서를 통해 제조하였다.
도식 61.
Figure pct00283
단계 1:
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트(0.626g, 0.699 mmol), THF(4.58 mL, 55.925 mmol), 에틸 비닐 에테르(2.69 ml, 27.963 mmol), PPTS(0.044 g, 0.175 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(0.8 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수분 동안 교반한 후, 포화 수성 소듐 바이카보네이트로 추출하였다. 수성 층을 단리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-(1-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트를 부분입체이성질체들의 혼합으로서 수득하였다(636 mg, 0.657 mmol, 94% 수율).
Figure pct00284
단계 2:
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-(1-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 아세테이트(1.4 g, 1.447 mmol), 포타슘 카보네이트(0.300 g, 2.17 mmol), 및 메탄올(14.47 mL, 1.447 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 암모늄 클로라이드를 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 단리하였다. 수성 층을 이후 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조 상태로 농축시켜 (4R,7R,8S,11S,12S,E)-7-(1-에톡시에톡시)-8-하이드록시-7,11-디메틸-12-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-4-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-9-엔-2-온(1 g, 1.080 mmol, 74.7% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
(4R,7R,8S,11S,12S,E)-7-(1-에톡시에톡시)-8-하이드록시-7,11-디메틸-12-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-4-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-9-엔-2-온(1 g, 1.08 mmol), DCM(0.1 M), 휴니그 염기(5.0 당량), DMAP(1.0 당량), 및 4-니트로페닐 클로로포메이트(1.8 당량)를 합하고, 밤새 교반하였다. 수성 소듐 하이드록사이드(1 N)를 생성된 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 단리하였다. 수성 층을 이후 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(0.1 M)으로 희석하고, 이 혼합물에 휴니그 염기(5.0 당량) 및 아민(3.0 당량)을 첨가하고, 이어서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이후 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 1 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 카바메이트 중간체를 수득하였다.
카바메이트 중간체 #1:
Figure pct00285
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-(1-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(700 mg, 0.666 mmol, 61.6% 수율). LCMS(ESI, m/z), 1052.6(M+H)+
Figure pct00286
카바메이트 중간체 #2
Figure pct00287
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-(1-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(330 mg, 0.318 mmol, 69.4% 수율).
단계 4:
3차-부탄올(0.16 M), THF(0.08 M), 및 PPTS(3.0 당량)를 합하고, RT에서 교반하였다. (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-(1-에톡시에톡시)-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.0 당량)를 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 단리하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 트리-TES 보호된 중간체를 수득하였다.
트리-TES 보호된 중간체 #1:
Figure pct00288
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(172 mg, 0.176 mmol, 41.1% 수율) LCMS(ESI, m/z), 980.144(M+H)+
트리-TES 보호된 중간체 #2:
Figure pct00289
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(0.49 g, 96%)
LCMS(ESI, m/z), 966.1(M+H)+.
단계 5:
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-((R,2E,4E)-6-메틸-6-((트리에틸실릴)옥시)-7-((2S,3S)-3-((2S,3S)-3-((트리에틸실릴)옥시)펜탄-2-일)옥시란-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일)-12-옥소-10-((트리에틸실릴)옥시)옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.102 mmol), DCM(371 당량), 및 DIPEA(191 당량)을 합하고, -78℃까지 냉각시켰다. 하이드로젠 플루오라이드-피리딘(30 당량)을 첨가하고, 혼합물을 RT로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후 아이스배쓰에서 냉각시키고, 이후 포화 수성 소듐 바이카보네이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔(MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피를 수행하여 요망되는 화합물을 수득하였다.
실시예 204:
Figure pct00290
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(31.6 mg, 0.050 mmol, 48.6% 수율) MS(ESI, m/z), 637.6(M+H)+
Figure pct00291
실시예 205:
Figure pct00292
(2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트(50 mg, 78% 수율) MS(ESI, m/z), 623.7(M+H)+
Figure pct00293
생물학적 검정
세포 생존력 검정 프로토콜
세포(ATCC로부터 입수된 WiDr 및 Panc05.04)를 96-웰 플레이트에, 2000개 세포/100 μL/웰로 시딩하고, 밤새 인큐베이션하였다. 소비된 배지를 제거하고, 9개의 상이한 농도의 화합물(100 μL/웰)을 함유하는 새로운 배지를 첨가하고, 화합물 스톡 용액으로부터의 DMSO 농도를 0.1%로 조정하였다. 각각의 화합물 처리를 각각의 농도에서 이중 또는 삼중으로 수행하였다.
시딩된 세포가 있는 또 다른 플레이트를 타임 제로(Tz) 플레이트 전용으로 하고, 여기에 배지 중 01% DMSO(100 μL/웰)에 이어서 셀티터-글로(CellTiter-Glo)® 시약(Promega Corporation, 위스콘신주 매디슨)(50 μL/웰)을 첨가하여 세포 생존력의 대용품으로서 ATP를 측정하였다. 이 플레이트의 다중 웰의 측정으로부터의 평균 값을 Tz로서 사용하였다.
화합물-처리 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 셀티터-글로® 시약(50 μL/웰)을 첨가하고 ATP를 측정하였다. 이중 또는 삼중 화합물-처리 웰의 측정으로부터의 평균 값을 Ti로서 사용하고, 화합물 없이 0.1% DMSO를 갖는 배지로 시딩된 플레이트를 대조군 성장(C)으로서 사용하였다.
성장 억제 백분율/생존력 백분율을 다음과 같이 계산하였다:
Ti>/=Tz인 경우의 농도 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100
Ti<Tz인 경우의 농도 [(Ti-Tz)/Tz] × 100
*타임 제로(Tz), 대조군 성장(C), 및 화합물(Ti)의 존재 하에 시험군 성장
성장 억제 백분율/생존력 백분율을 화합물 농도에 대하여 플로팅하여 Emax를 결정하였다.
50%의 성장 억제(GI50)는 [(Ti-Tz)/(C-Tz)] × 100 = 50으로부터 계산하고, 이는 화합물 처리 동안에 대조군 성장(C)에서 ATP의 순증가에서의 50% 감소를 초래하는 약물 농도이다.
시험관내 스플라이싱(생화학) 검정 프로토콜
개재 서열의 결손을 갖는 아데노바이러스 유형 2 구축물(Ad2)의 비오틴-표지된 pre-mRNA(Berg, M.G., et al. 2012 Mol. Cell Bio., 32(7):1271-83)를 시험관내 전사에 의해 준비하였다. 엑손 1(41개 뉴클레오타이드), 인트론(231개 뉴클레오타이드), 및 엑손 2(72개 뉴클레오타이드)를 함유하는 Ad2 구축물을 유전자 합성에 의해 발생시키고 젠위즈(Genewiz)®(뉴저지주 사우스 플레인필드)에 의한 pGEM®-3Z 벡터(Promega)의 EcoRI 및 XbaI 부위로 클로닝하였다. 그 다음에 플라스미드를 XbaI 절단(digestion)에 의해 선형화하고 정제하였다. 시험관내 전사 및 전사된 pre-mRNA의 정제를 제조업체의 사용설명서에 따라, 각각 메가스크립트(MEGAscript)® T7 전사 키트(인비트로겐(Invitrogen)™, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)™, 뉴욕주 그랜드 아일랜드) 및 메가클리어(MEGAclear)™ 전사 클린-업 키트(인비트로겐™, 라이프 테크놀로지스™, 뉴욕주 그랜드 아일랜드)를 사용하여 수행하였다. 냉 UTP에 대한 비오틴-16-UTP(로슈 다이아그노스틱스 코포레이션(Roche Diagnostics Corporation), 인디애나주 인디애나폴리스)의 비는 1:13 이어서 스플라이싱된 Ad2 mRNA당 대략 2개의 비오틴 분자를 혼입하였다.
시험관내 스플라이싱 검정을 95 μg의 헬라 핵 추출물(Promega Corporation, 위스콘신주 매디슨), 47 nM의 Ad2 pre-mRNA, 25U RNasin RNase 억제제(Promega Corporation, 위스콘신주 매디슨), 1X SP 완충제(05 mM ATP, 20 mM 크레아틴 포스페이트, 16 mM MgCl2), 및 DMSO 중 화합물(DMSO의 1% 최종 농도를 갖는)을 함유하는 25 μL의 반응 혼합물에서 30℃에서 수행하였다. 90분의 인큐베이션 후, 18 μL의 5 M NaCl을 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 10 μL의 M-280 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드(인비트로겐™, 라이프 테크놀로지스™, 뉴욕주 그랜드 아일랜드)와 함께 인큐베이션하여 Ad2 pre- 및 스플라이싱된 mRNA를 포획하였다. 비드를 10 mM 트리스(Tris) pH=75, 1 mM EDTA 및 2 M NaCl을 함유하는 100 uL의 완충제로 2 회 세척한 다음에, 10분 동안 70℃에서 95% 포름아미드를 함유하는, RNA 겔 로딩 완충제에서 인큐베이션하여 RNA를 용출시켰다. Ad2 RNA를 6% TBE-UREA 겔에 의해 분해시키고, UV 가교된 나일론 막에 옮기고 IRDye® 표지된 스트렙타비딘(LICOR, 네브라스카주 링컨)으로 탐침하였다. LI-COR 이미지 스튜디오(Image Studio) 소프트웨어를 사용하여 밴드 형광 강도를 측정함으로써 스플라이싱된 RNA의 양을 정량화하였다.
결과
데이터를 이후 표 13에 보고하였다. Emax는 시험된 용량 범위에서 화합물에 대한 최대 달성 가능한 반응을 지칭하고, 음의 값은 세포 치사율을 나타낸다. 보다 큰 음의 Emax 값은 특정의 화합물의 경우에 보다 큰 세포 치사율을 나타낸다. 예를 들어, Panc 05.04 세포, 돌연변이체 SF3B1 세포주에서, 보다 큰 음의 Emax 값은 화합물 1이 화합물 7보다 더 큰 세포 치사율을 가졌음을 나타낸다.
WiDr-R 세포는 화학적으로 유도된 R1074H 돌연변이를 갖고, 성장 억제의 측면에서 플라디에놀리드 B에 내성인 것으로 나타난 결장암 세포이다(Yokoi, A., et al., 2011 FEBS Journal, 278:4870-4880). "내성" WiDr-R 세포주를 이용한 이러한 생존력 검정에서 화합물의 반대-선별(counter-screening)은 이들 화합물이 표적-외 효과(들)를 갖는지 여부를 나타낼 수 있다. 내성 WiDr-R 세포주에서 성장 억제(GI50) 활성이 결핍되어 있지만 모 WiDr 세포주에서 활성을 유지하는 화합물은 온-메커니즘(on-mechanism) 스플라이싱 조정이 모 WiDr 세포주에서 관찰되는 성장 억제의 원인이 된다는 점을 시사한다.
[ 3 H]-표지된 플라디에놀리드 프로브로의 섬광 근접 검정(SPA)
항-마우스 PVT SPA 섬광 비드(PerkinElmer)에 대한 항-SF3B1 항체(MBL)의 배치 고정화를 다음과 같이 준비하였다: 모든 2.5 mg의 핵 추출물에 대해, 5 μg의 항-SF3B1 항체 및 1.5 mg의 비드를 150 μl의 PBS에서 혼합하였다. 항체-비드 혼합물을 RT에서 30분 동안 인큐베이션하고, 18,000 g으로 5분 동안 원심분리하였다. 150 μl의 PBS를 사용하여 모든 1.5 mg의 항체-비드 혼합물을 재현탁시켰다. 비드를 현탁시키고, 제조된 핵 추출물에 첨가하였다. 슬러리를 4℃에서 2시간 동안 약한 혼합과 함께 인큐베이션하였다. 비드를 이후 18,000 g에서 5분 동안 원심분리에 의해 수집하고, PBS+0.1% 트리톤(Triton) X-100으로 2 회 세척하였다. 마지막 원심분리 단계 후, 모든 1.5 mg의 비드를 150 μl의 PBS와 현탁시켰다. SF3b 복합체를 앞서 기재된 바와 같이(Kotake et al., 2007) 합성된 [3H]-표지된 플라디에놀리드 프로브 결합([3H]-PB)에 대하여 시험하였다. 100 μL의 결합 반응물을 50 μl의 비드 슬러리로 다양한 농도의 PB 또는 PB-OH를 첨가함으로써 제조하고, 30분 예비-인큐베이션 후, 2.5 nM의 [3H]-PB를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 인큐베이션하고, 발광 신호를 MicroBeta2 플레이트 계수기(PerkinElmer)를 사용하여 판독하였다. 프리즘 6(Graphpad)을 데이터의 비-선형 회귀 곡선 피팅에 사용하였다.
표 13에 대한 기호:
WiDr 세포 = 결장암 세포; 야생형 SF3B1
WiDr-R 세포 = 결장암 세포; E7107(R1074H 돌연변이)에 내성인 화학적으로 유도된 SF3B1 돌연변이체
Panc 05.04 세포 = 췌장암 세포; SF3B1에서의 Q699H 및 K700E 돌연변이
SPA = 섬광 근접 검정
[표 13]
실시예 화합물의 생물학적 활성
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화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여
CT26 결장암 세포(0.25 × 106; ATCC Cat. # CRL-2638)를 100 μL의 PVS 결여 매트리겔(Matrigel)에서 8 주령된 암컷 Balb/c 마우스(Envigo)의 오른쪽 옆구리에 피하 이식하였다. 동물들을 효능 연구에 등록하기 전에, CT26 종양이 평균 약 100 mm3로 성장되게 하였다. 각 처리군은 12 마리의 마우스를 포함하였다. 마우스를 다양한 용량에서 및 다양한 투여 경로를 통해 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 항-CTLA4 항체, 또는 이들의 조합물로 처리하였다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 및 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 5%의 에탄올 및 95%의 메틸셀룰로스 용액(0.5%의 메틸셀룰로스)을 함유하는 조성물에서 제형화하였다. 항-CTLA4 항체를 pH 7에서 PBS 중에 제형화하였다. 종양을 최대 19 일 동안 주 3회 측정하였다. 종양 부피를 다음 타원체 식을 이용하여 계산하였다: 종양 부피 = (길이 × 폭 2 )/2
SEQUENCE LISTING <110> KEANEY, GREGG F. WANG, JOHN GERARD, BAUDOUIN ARAI, KENZO LIU, XIANG ZHENG, GUO ZHU KIRA, KAZUNOBU MARCAURELLE, LISA A. NEVALAINEN, MARTA HAO, MING-HONG O'SHEA, MORGAN WELZEL TIVITMAHAISOON, PARCHAREE PRAJAPATI, SUDEEP LUO, TOUPING GEARHART, NICHOLAS C. LOWE, JASON T. KOTAKE, YOSHIHIKO NAGAO, SATOSHI KANADA SONOBE, REGINA MIKIE MIYANO, MASAYUKI MURAI, NORIO COOK, ANDREW ELLERY, SHELBY ENDO, ATSUSHI PALACINO, JAMES REYNOLDS, DOMINIC <120> CERTAIN PLADIENOLIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USE <130> 08061.0037-00304 <140> PCT/US2019/026313 <141> 2019-04-08 <150> 62/814,843 <151> 2019-03-06 <150> 62/814,838 <151> 2019-03-06 <150> 62/679,653 <151> 2018-06-01 <150> 62/655,021 <151> 2018-04-09 <160> 58 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ser Pro Thr Leu Pro Pro Arg Ser Leu 1 5 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 His Pro Ser Ile Lys Arg Gly Leu Ser Ser Leu 1 5 10 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Leu Leu 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Claims (114)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00333

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    R1은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -NR9R10,
    Figure pct00334

    Figure pct00335

    로부터 선택되고;
    R9은 수소, -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고, 여기서 -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기는 C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R10은 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, -OR10, -OC(O)R10, -OC(O)R1, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R4는 수소 또는 하이드록시로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알콕시 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    Y는 페닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐로부터 선택되고, 여기서 Y는 옥소 기, C1-C6 알킬 기, C3-C5 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -NR11R12 기,
    Figure pct00336
    , 및
    Figure pct00337
    로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, Y는
    Figure pct00338
    인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 메틸,
    Figure pct00339

    Figure pct00340

    로부터 선택되는, 화합물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    X는 O, NR' 기, 및 CH2로부터 선택되고, 여기서 R'는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R1은 메틸, -NR11R12 기,
    Figure pct00342
    기, 및
    Figure pct00343
    기로부터 선택되고,
    R10은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 할로-C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 기는 C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, 하이드록시 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R4 또는 R5 중 어느 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 하이드록시, 및
    Figure pct00344
    로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R8 및 R9은 함께 취해져 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    Y는 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 메톡시, 및 -NR13R14 기로부터 선택되고, 여기서 R13 및 R14은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R13 및 R14은 N과 함께 취해져
    Figure pct00345
    Figure pct00346
    , 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 인돌, 인돌린, 및 이소인돌린 고리로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
    Y는 C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, 메톡시, 메톡시 C1-C6 알킬 기, 할로, 할로 C1-C6 알킬 기, -C(O)NH2, -NHCOO-C1-C6 알킬 기, -COOH,
    Figure pct00347
    , 및 -NR15R16 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R15 및 R16는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택됨.
  6. 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00348

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    R1은 C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, -NR11R12 기,
    Figure pct00349

    Figure pct00350
    로부터 선택되고;
    R11은 수소, -NR16R17 기, C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, -(C1-C6 알킬)-CO2R12 기, -(C1-C6 알킬)-NR16R17 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기로부터 선택되고, 여기서 -NR11R12 기, C1-C6 알킬 기, C3-C8 사이클로알킬 기, 및 C3-C8 헤테로사이클릴 기는 C1-C6 알킬 기, -(C1-C6 알킬)-CO2H 기, 하이드록시, 할로겐 기, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R12는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R2 또는 R3 중 어느 하나는 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, 다른 하나는 수소, -OR10, -OC(O)R10, -OC(O)R1 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 하이드록시이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C6 알콕시 기, 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 하이드록시, 및 C1-C6 알콕시 기로부터 선택되거나; R9 또는 R10 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 부재하고;
    Z는 C1-C6 알킬 기, -C(O)-C1-C6 알킬 기, -OR13, 및 -NR14R15 기로부터 선택되고,
    R13은 수소, C1-C6 알킬 기, 및 -C(O)-C1-C6 알킬 기로부터 선택되고,
    R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 기, 및 메톡시 C1-C6 알킬 기로부터 선택되거나; R14 및 R15은 N과 함께 취해져
    Figure pct00351
    Figure pct00352
    , 모르폴린, 피페리딘, 티아졸리딘, 인돌, 인돌린, 및 이소인돌린 고리로부터 선택된 기를 형성할 수 있고;
    Z는 C1-C6 알킬 기, C3-C5 사이클로알킬 기, 하이드록시 C1-C6 알킬 기, C1-C6 알콕시 기, 메톡시 C1-C6 알킬 기, -NR16R17 기,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    및
    Figure pct00355
    로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 내지 3회 치환되거나 비치환될 수 있고, 여기서 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬 기로부터 선택됨.
  7. 제6항에 있어서, R1은 메틸,
    Figure pct00356

    Figure pct00357

    로부터 선택되는, 화합물.
  8. [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-9-옥소-9-피롤리딘-1-일노나-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]카바모일옥시]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-(프로필카바모일옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로필)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로필)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸-4-옥시도피페라진-4-이움-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(디메틸카바모일옥시)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-(디에틸카바모일옥시)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로판-2-일)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-[부틸(메틸)카바모일]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-[부탄-2-일(메틸)카바모일]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-카바모일옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[2-메톡시에틸(메틸)카바모일]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 아제티딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2S)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2S)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 피페리딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 모르폴린-4-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    3-티아졸리딘카복실산 [(2R,3E,5E)-6-[(2R,3S,4E,6R,7R,10R)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 에스테르;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 1,3-디하이드로이소인돌-2-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 인돌-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[2-(1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 2,3-디하이드로인돌-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-6-(4-메틸피페라진-1-카보닐)옥시-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-[6-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]피리딘-2-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E)-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리다진-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3R,4E,6S,7R,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6R)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-프로판-2-일피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-3차-부틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로펜틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(옥산-4-일)피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 6-사이클로헵틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸-3-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로부틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 모르폴린-4-카복실레이트;
    [(2R,3R,4E,6S,7R,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6R)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] (1S,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 8-사이클로헵틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸-1,4-디아제판-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헥실피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸-1,4-디아제판-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(아제판-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(8,8-디플루오로-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-9-옥소-9-피롤리딘-1-일노나-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6S)-6-메틸-7-[메틸(프로필)카바모일]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10R)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-10-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3R)-3-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-카바모일피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2S,5S)-2,5-디메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(2,2-디메틸피롤리딘-1-카보닐)옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-2-[(2E,4E)-6,6-디메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(2E,4E)-6,6-디메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-10-(피롤리딘-1-카보닐옥시)-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    (2R)-1-[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에녹시]카보닐피롤리딘-2-카복실산;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(3-옥소피롤리딘-1-카보닐)옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-5-[1-(피롤리딘-1-카보닐옥시메틸)사이클로프로필]펜타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    (3S)-1-[(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에녹시]카보닐피롤리딘-3-카복실산;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(2,5-디하이드로피롤-1-카보닐옥시)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3S)-3-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카보닐아미노]피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-(4-사이클로헵틸피페라진-1-카보닐)옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-2-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피라진-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E)-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-(3-메틸피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-(4-메틸피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리다진-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-4-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-(4-메틸피리미딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-(6-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N,N-디메틸카바메이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6R)-6-(디메틸카바모일옥시)-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] 피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6R)-6-(디메틸카바모일옥시)-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N,N-디메틸카바메이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E)-6-[2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-4-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-[2-[(3S)-3-트리에틸실릴옥시피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E)-6-[2-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-4-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리미딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[(3S)-3-(1-페닐테트라졸-5-일)옥시피롤리딘-1-카보닐]옥시헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐옥시)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐아미노)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[[(2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]아미노]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-(피롤리딘-1-카보닐아미노)헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E,6R)-6-메틸-7-[메틸(피롤리딘-1-카보닐)아미노]헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(4-사이클로프로필트리아졸-1-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-7-메톡시카보닐옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-9-메톡시-6-메틸-9-옥소노나-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6R)-7-(사이클로펜탄카보닐아미노)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    4-사이클로헵틸-1-피페라진카복실산 [(2R,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-7-[옥소(1-피롤리디닐)메톡시]헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 에스테르;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R)-2-[(2E,4E,6R)-7-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]옥시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3-메틸-12-옥소-1-아자사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2R,3E,5E)-2-메틸-6-[(2S,3S,4E,6R)-3-메틸-6-[(4-메틸피페라진-1-카보닐)아미노]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]헵타-3,5-디에닐] 피롤리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3E,5E)-6-[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-2-일]-2-메틸헵타-3,5-디에닐] (2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸펜타노에이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-4-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-7-메틸-6-피리딘-2-일옥타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-2-[(2E,4E,6S)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-아세틸옥시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-하이드록시-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-6-메틸-8-페닐옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-6-페닐헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-6-티오펜-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-페닐헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-[6-(2-메틸프로폭시)피리딘-2-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-메틸-8-피리딘-2-일옥타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-메틸-7-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-6-하이드록시-6-메틸-8-페닐옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-2-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-4-일헥사-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6R,7R,10R)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-6-하이드록시-8-(4-하이드록시페닐)-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-2-[(2E,4E)-6-메틸-8-페닐옥타-2,4-디엔-2-일]-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-8-[2-(메톡시메틸)페닐]-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-8-[4-(메톡시메틸)페닐]-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-2-[(2E,4E)-8-[3-(메톡시메틸)페닐]-6-메틸옥타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S)-7-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-6-메틸-7-[(2R,3R)-3-[(2S)-3-옥소펜탄-2-일]옥시란-2-일]헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-10,12-디옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 아세테이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6E,8S)-8-피리딘-2-일노나-2,4,6-트리엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-사이클로헵틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸-4-옥시도피페라진-4-이움-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7,10-디하이드록시-3,7-디메틸-12-옥소-2-[(2E,4E)-6-피리딘-3-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    (4S,7S,8S,9E,11S,12S)-4,7,8-트리하이드록시-7,11-디메틸-12-[(2E,4E,6S)-6-피리딘-2-일헵타-2,4-디엔-2-일]-1-옥사사이클로도데크-9-엔-2-온;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((S,2E,4E)-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트;[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-7-일] 피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-7-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7R,10R)-7-에톡시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2S,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-6-아세틸옥시-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-7-일] 피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6R)-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트;
    [(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일] N-메틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]카바메이트;
    3-[4-[[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일]옥시카보닐]피페라진-2-일]프로판산;
    4-[4-[[(2S,3S,4E,6S,7S,10S)-10-하이드록시-2-[(2E,4E,6S)-6-하이드록시-7-[(2R,3R)-3-[(2R,3R)-3-하이드록시펜탄-2-일]옥시란-2-일]-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일]-7-메톡시-3,7-디메틸-12-옥소-1-옥사사이클로도데크-4-엔-6-일]옥시카보닐]피페라진-1-일]부탄산;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-프로필피페라진-1-카복실레이트;
    (2R,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((2S,6R,E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵트-4-엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-6-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-7-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7-아세톡시-10-하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (2S,3S,6S,7R,10R,E)-7,10-디하이드록시-2-((R,2E,4E)-6-하이드록시-7-((2R,3R)-3-((2R,3S)-3-하이드록시펜탄-2-일)옥시란-2-일)-6-메틸헵타-2,4-디엔-2-일)-3,7-디메틸-12-옥소옥사사이클로도데크-4-엔-6-일 피페라진-1-카복실레이트
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 입체이성질체적으로 순수한, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내, 경구, 피하, 또는 근육내 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  12. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암은 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 포도막 흑색종, 위암, 담관암종, 및 폐암으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암은 골수이형성 증후군, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 암은 골수이형성 증후군인, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 암은 만성 골수단구성 백혈병인, 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 암은 결장암인, 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 암은 자궁내막암인, 방법.
  22. 제13항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법.
  23. 제13항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
  24. 제13항에 있어서, 상기 암은 포도막 흑색종인, 방법.
  25. 제13항에 있어서, 상기 암은 위암인, 방법.
  26. 제13항에 있어서, 상기 암은 담관암종인, 방법.
  27. 제13항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 방법.
  28. 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 2(SRSF2), 아연 핑거(CCCH 유형) RNA-결합 모티프 및 세린/아르기닌 풍부 2(ZRSR2), pre-mRNA-프로세싱-스플라이싱 인자 8(PRPF8), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 2(U2AF2), 스플라이싱 인자 1(SF1), 스플라이싱 인자 3a 아단위 1(SF3A1), PRP40 pre-mRNA 프로세싱 인자 40 상동체 B(PRPF40B), RNA 결합 모티프 단백질 10(RBM10), 폴리(rC) 결합 단백질 1(PCBP1), 크루키드 넥 pre-mRNA 스플라이싱 인자 1(CRNKL1), DEAH(Asp-Glu-Ala-His) 박스 헬리카제 9(DHX9), 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제-유사 2(PPIL2), RNA 결합 모티프 단백질 22(RBM22), 소형 핵 리보뉴클레오단백질 Sm D3(SNRPD3), 추정 ATP-의존성 RNA 헬리카제 DDX5(DDX5), pre-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카제 DHX15(DHX15), 및 폴리아데닐레이트-결합 단백질 1(PABPC1)로부터 선택되는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1)인, 방법.
  31. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암은 골수이형성 증후군, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 포도막 흑색종, 위암, 담관암종, 및 폐암으로부터 선택되는, 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암은 골수이형성 증후군, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는, 용도.
  34. 제32항에 있어서, 상기 암은 골수이형성 증후군인, 용도.
  35. 제32항에 있어서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병인, 용도.
  36. 제32항에 있어서, 상기 암은 만성 골수단구성 백혈병인, 용도.
  37. 제32항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병인, 용도.
  38. 제32항에 있어서, 상기 암은 결장암인, 용도.
  39. 제32항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 용도.
  40. 제32항에 있어서, 상기 암은 자궁내막암인, 용도.
  41. 제32항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 용도.
  42. 제32항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 용도.
  43. 제32항에 있어서, 상기 암은 포도막 흑색종인, 용도.
  44. 제32항에 있어서, 상기 암은 위암인, 용도.
  45. 제32항에 있어서, 상기 암은 담관암종인, 용도.
  46. 제32항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 용도.
  47. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질에서 하나 이상의 돌연변이에 대해 양성인, 용도.
  48. 제47항에 있어서, 상기 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 1(U2AF1), 세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 2(SRSF2), 아연 핑거(CCCH 유형) RNA-결합 모티프 및 세린/아르기닌 풍부 2(ZRSR2), pre-mRNA-프로세싱-스플라이싱 인자 8(PRPF8), U2 소형 핵 RNA 보조 인자 2(U2AF2), 스플라이싱 인자 1(SF1), 스플라이싱 인자 3a 아단위 1(SF3A1), PRP40 pre-mRNA 프로세싱 인자 40 상동체 B(PRPF40B), RNA 결합 모티프 단백질 10(RBM10), 폴리(rC) 결합 단백질 1(PCBP1), 크루키드 넥 pre-mRNA 스플라이싱 인자 1(CRNKL1), DEAH(Asp-Glu-Ala-His) 박스 헬리카제 9(DHX9), 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제-유사 2(PPIL2), RNA 결합 모티프 단백질 22(RBM22), 소형 핵 리보뉴클레오단백질 Sm D3(SNRPD3), 추정 ATP-의존성 RNA 헬리카제 DDX5(DDX5), pre-mRNA-스플라이싱 인자 ATP-의존성 RNA 헬리카제 DHX15(DHX15), 및 폴리아데닐레이트-결합 단백질 1(PABPC1)로부터 선택되는, 용도.
  49. 제48항에 있어서, 상기 스플라이세오솜 유전자 또는 단백질은 스플라이싱 인자 3B 아단위 1(SF3B1)인, 용도.
  50. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물; 및 적어도 하나의 추가 요법제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개의 추가 요법제를 포함하는, 방법.
  52. 제50항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따는 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여되는, 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기하는, 방법.
  55. 제50항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 전에 개시되는, 방법.
  56. 제50항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여 후에 개시되는, 방법.
  57. 제50항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 투여와 동시에 개시되는, 방법.
  58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소되는, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 양은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  61. 제58항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 양은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  62. 제50항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제의 투여는 최초 투여 후 적어도 1회 반복되는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 최초 투여에 사용되는 양에 비해 감소되는, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  65. 제62항에 있어서, 반복 투여에 사용되는 적어도 하나의 추가 요법제의 양은 적어도 하나의 추가 요법제의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  66. 제50항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여와 동시에 이루어지는, 방법.
  67. 제50항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물의 반복 투여는 적어도 하나의 추가 요법제의 반복 투여에 순차적이거나 시차가 있는, 방법.
  68. 제50항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 관문 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 대상체는 단독으로 투여되는 관문 억제제에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조한, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4, PD1, PDL1, OX40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, 및/또는 KIR을 표적화하는, 방법.
  71. 제68항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4, OX40, CD40, 및/또는 GITR을 표적화하는, 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 관문 억제제는 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4: CTLA4) 경로 억제제를 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙(ipilimumab)인, 방법.
  75. 제70항 또는 제71항에 있어서, 관문 억제제는 예정사-1(programmed death-1: PD1) 경로 억제제를 포함하는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙(nivolumab)인, 방법.
  78. 제75항에 있어서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체인, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙(atezolizumab)인, 방법.
  80. 제70항 또는 제71항에 있어서, 관문 억제제는 CTLA4 억제제 및 PD1 억제제를 포함하는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, CTLA4 억제제는 항-CTLA4 항체인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙인, 방법.
  83. 제80항 또는 제81항에 있어서, PD1 억제제는 항-PD1 항체인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 항-PD1 항체는 니볼루맙인, 방법.
  85. 제80항 또는 제81항에 있어서, PD1 억제제는 항-PDL1 항체인, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 항-PDL1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.
  87. 제50항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 시토카인 또는 시토카인 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 대상체는 단독으로 투여되는 시토카인 또는 시토카인 유사체에 과민성이거나, 비반응성이거나, 반응성이 저조한, 방법.
  89. 제87항에 있어서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 T-세포 인핸서를 포함하는, 방법.
  90. 제87항에 있어서, 시토카인 또는 시토카인 유사체는 IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IFNγ, 및/또는 TNFα를 포함하는, 방법.
  91. 제50항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법은 조작된 종양-표적화 T-세포를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  92. 제50항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 150개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  93. 제50항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 100개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  94. 제50항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 50개 이하의 돌연변이의 비-동의 돌연변이 부담을 갖는, 방법.
  95. 제50항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 혈액 악성종양 또는 고형 종양인, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  98. 제95항에 있어서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선 암, 난소암, 폐암, 자궁암, 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택되는, 방법.
  99. 제50항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 골수이형성 증후군, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 결장암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 포도막 흑색종, 위암, 담관암종, 및 폐암으로부터 선택되는, 방법.
  100. 적어도 하나의 신생항원을 유도하는 방법으로서, 신생 세포를 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물과 접촉시키고, 이에 의해 적어도 하나의 신생항원의 생산을 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
  101. 제100항에 있어서, 신생 세포는 시험관내 세포 배양에 존재하는, 방법.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, 신생 세포는 대상체로부터 입수되는, 방법.
  103. 제100항에 있어서, 신생 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
  104. 제100항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 신생 세포는 혈액 악성종양 또는 고형 종양으로부터 유래되는, 방법.
  105. 제104항에 있어서, 혈액 악성종양은 B-세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  106. 제104항 또는 제105항에 있어서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 방법.
  107. 제104항에 있어서, 고형 종양은 유방암, 위암, 전립선 암, 난소암, 폐암, 자궁암, 타액관 암종, 흑색종, 결장암, 및 식도암으로부터 선택되는, 방법.
  108. 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 신생물 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제10항 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 투여는 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응을 유도하는, 방법.
  110. 제109항에 있어서, 투여되는 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 양은, 적어도 하나의 신생항원 및/또는 T-세포 반응의 유도로 인해서, 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 표준 투여량에 비해 감소되는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 투여되는 양은 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 표준 투여량에 비해 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 감소되는, 방법.
  112. 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물은 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 표준 투여 방식에 비해 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 75%, 또는 90% 더 낮은 빈도로 투여되는, 방법.
  113. 제109항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적 조성물의 투여되는 양 및/또는 투여량은 더 낮은 전신 독성 및/또는 개선된 내성을 야기하는, 방법.
  114. 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 요법제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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