KR20210003999A - Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뱀의 일종인 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 의약외품 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 자가면역질환의 일종인 류마티스 관절염의 증상을 개선, 완화 또는 치료할 수 있으므로, 류마티스 관절염을 비롯한 다양한 자가면역질환의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 뱀의 일종인 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 의약외품 조성물, 식품조성물, 화장료 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
통상적으로, 관절염은 관절이 손상된 후, 손상된 부위에 염증이 발생하여, 관절부위가 회복되지 않는 결과를 초래하는 질환을 통칭하여 의미하는데, 손상된 부위에 염증이 발생하면서 심각한 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 관절염은 최종 증상인 염증으로 인하여 염증성 질환의 일종으로 간주되기도 하지만, 염증은 생체내 관절손상에 의하여 수반되는 자연스러운 생체내 반응의 일종이고, 상기 염증이 관절염의 발병원인이 되지는 않기 때문에, 대체로 관절염은 관절의 손상원인에 따라, 퇴행성 질환의 일종인 골관절염과, 면역성 질환의 일종인 류마티스 관절염으로 구분된다.
이 중에서, 골관절염(osteoarthritis)은 관절연골을 구성하는 세포외기질 (extracellular matrix)의 변성으로 인하여 관절연골이 점진적으로 손상되어 염증 및 통증을 수반하는 만성 퇴행성 질환으로 정의되는데, 주로 중년 또는 노년에서 주로 발생되고, 골관절염 유병률은 만 50세 이상에서 약 40%를 차지하며, 연령의 증가에 따라 남성보다는 여성에서 더 높은 유병률을 나타내고 있다. 골관절염의 원인으로는 퇴행성 변화, 면역계 이상, 감염, 외상 및 대사 장애 등 다양하며, 골관절염의 발병과 관련된 인자들로는 nitric oxide (NO), 사이토카인(cytokine) 및 단백질 가수분해효소 (proteolytic enzymes) 등이 알려져 있다.
또한, 류마티스 관절염은 주로 관절을 침범하는 대표적인 전신성 만성 자가면역질환의 일종으로서, 이의 발병에는 유전적-환경적 인자가 작용하며, 유전적인 요인이 대략 60% 정도 기여하는 것으로 알려져 있다. 류마티스 관절염은 질병활성도가 조절되지 않으면 시간 경과에 따라 비가역적 관절변형과 장애가 발생하며 이를 조절하기 위한 면역억제제 및 생물학적 제제 등에 대한 약물반응 정도에 따라 관절파괴가 영향을 받는다고 알려져 있다.
이처럼, 연령이 증가됨에 따라 자연스럽게 발병되는 골관절염과는 달리 류마티스 관절염은 이의 발병시기를 예측하는 것이 불가능하고, 태생적인 자가면역질환의 일종이기 때문에, 이를 완치하는 것이 불가능하기 때문에, 이를 치료하기 보다는 증상을 경감시키는 방향으로 많은 연구가 진행되고 있는데, 염증으로 인한 고통을 경감시키기 위한 목적으로, 주로 항염증제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 항염증제의 일종인 비스테로이드 항염증제가 류마티스 관절염의 증상을 경감시키기 위한 목적으로 개발되었으나, 이러한 비스테로이드 항염증제는 위장관, 신장, 심장, 간장 등의 신체내 다양한 장기에서 부작용을 유발함이 보고되어 있어, 보다 효과적인 치료제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 뱀독은 독뱀류의 특수한 침샘인 독샘에서 분비되는 다양한 독소의 혼합물을 의미하는데, 프로테아제를 비롯한 다양한 단백질분해효소와 세포에 독성을 나타내는 다양한 폴리펩티드를 포함하는 것으로 알려져 있다. 이러한 뱀독은 산화에 대해서는 비교적 강하고 무독화하더라도 그 회복은 가역적이지만 환원에 대해서는 매우 약하여 시스테인에 의해 간단히 무독화된다고 알려져 있다. 최근들어, 상기 뱀독의 약리활성이 규명되고 있으며, 이에 따라 다양한 질환을 치료하는 치료제로서의 개발이 가속화되고 있다. 예를 들어,
한국공개특허 제10-2009-0036908호에는 뱀독 유래의 디스인테그린인 삭사틸린을 포함하는 동맥경화증 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있고, 한국공개특허 제10-2016-0118417호에는 살모사 뱀독을 포함하는 아토피성 피부질환의 완화 또는 치료용 조성물이 개시되어 있으며, 일본공개특허 제2010-075194호에는 뱀독을 포함하는 복합체를 유효성분으로 포함하는 염증응답 관련 질환의 치료용 제제가 개시되어 있고, 한국등록특허 제10-1802515호에는 AP(Agkistrodon piscivorous piscivorous)으로부터 유래된 뱀독을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 류마티스 관절염을 효과적으로 치료할 수 있는 제제를 개발하고자 예의 연구노력한 결과, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독이 자가면역질환의 일종인 류마티스 관절염의 증상을 개선시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 사용하여 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "추출물"이란, 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온 또는 가온상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미한다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다. 이에 따라, 본 발명에서 제공하는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독 추출물은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독 추출물을 수득하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 추출에 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 구체적으로 물이 사용될 수 있다. 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 구체적으로 탄소수 1 내지 4의 알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이들의 조합 등이 있다. 구체적으로, 본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매; 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 추출물 또는 분획물은 추출 후 건조 분말 형태로 제조되어 사용될 수 있지만, 이제 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "류마티스 관절염"은 다수의 관절에 동시적으로 영향을 미치는 염증성 자가 면역질환으로, 만성적인 관절염에 의한 관절의 손상을 가져오거나 관절 외의 다른 장기에 침범하여 전신에 증상을 나타내기도 하는 질환을 의미한다.
상기 자가 면역질환이란, 면역 기능에 이상이 발생하여 면역기능을 담당하는 면역세포들이 우리 몸의 장기나 조직을 공격하여 발생하는 질환을 의미한다.
본 발명의 용어, "예방"은 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 포함하는 조성물의 투여로 류마티스 관절염을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 포함하는 조성물의 투여로 류마티스 관절염의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 0.001 내지 80, 구체적으로 0.001 내지 70, 더욱 구체적으로 0.001 내지 60 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 경피흡수제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림제, 첩부제, 카타플라스마제, 페이스트제, 스프레이, 피부 유화액, 피부 현탁액, 경피 전달성 패치, 약물 함유 붕대 또는 좌제의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 구체적으로, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 약학 조성물을 인간을 제외한 류마티스 관절염 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는 류마티스 관절염의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 포함하는 조성물을 도입하는 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 류마티스 관절염이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 1일 0.01 내지 500 mg/kg으로, 구체적으로 0.1 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 피부, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 추출물, 분획물, 류마티스 관절염, 예방 및 개선의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 류마티스 관절염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 의약외품 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 개인위생용품, 피부외용제, 소독청결제, 샤워폼, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 마스크 또는 연고제를 포함한다. 상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 비누, 물티슈, 휴지, 샴푸, 치약, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 추출물, 분획물, 류마티스 관절염, 예방 및 개선의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "개선"은 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물은 경구투여하여도 생체내에 부작용을 유도하지 않기 때문에, 이를 섭취할 경우, 높은 수준의 류마티스 관절염의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능(성)'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 천연물을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 류마티스 관절염의 예방 또는 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 ~ 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 추출물, 분획물, 류마티스 관절염, 예방 및 개선의 정의는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 상기 조성물에 대하여 약학 조성물과 마찬가지로 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량% 내지 20 중량%의 비율로 포함할 수 있다. 구체적으로 조성물 총 중량에 대하여 0.1 중량% 내지 5 중량%, 더욱 구체적으로 0.4 내지 0.6 중량%, 더더욱 구체적으로 0.5 중량%의 비율로 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분으로는 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예를 들어 물, 계면활성제, 보습제, 저급알코올, 킬레이트제, 살균제, 산화방지제, 방부제, 색소 및 향료로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될수 있으며, 예를 들어 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 파우더, 스프레이, 계면활성제-함유 클린징, 오일, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 파운데이션, 메이크업베이스, 에센스, 화장수, 폼, 팩, 유연수, 선스크린 크림 또는 선오일 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물에 포함되는 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 자가면역질환의 일종인 류마티스 관절염의 증상을 개선, 완화 또는 치료할 수 있으므로, 류마티스 관절염을 비롯한 다양한 자가면역질환의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 처리한 관절염 모델 마우스의 손상된 관절부위를 나타내는 사진으로서, 관절염이 있는 관절부위에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 2주일간 1회/일 피부외용제로 도포 후 증상의 변화를 나타내는데, 대조군으로 사용된 PBS를 도포한 그룹에서는 호전되지 않고 악화됨을 확인하였다.
도 2는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료와 MTX(methotrexate)를 처리한 관절염 모델 마우스의 회복된 관절염 지수 점수변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 MTX를 경구투여한 관절염 모델 마우스의 말초혈액 단핵구와 림프노드를 대상으로 CCR1 양성 세포의 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 처리한 관절염 모델 마우스의 말초혈액 단핵구와 림프노드를 대상으로 CCR1 양성 세포의 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD25 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 및 CD25 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD25 및 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 및 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6d는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4, CD25 및 Foxp3 양성인 조절 T 세포(regulatory T cell)의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 CRP(C-reactive protein) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 AST(aspartate aminotransferase) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 ALT(alanine transaminase) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 혈장내 IL-17의 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 MTX를 경구투여하거나 또는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 피부에 도포한 관절염 모델 마우스의 관절조직을 나타내는 현미경사진이다.
도 2는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료와 MTX(methotrexate)를 처리한 관절염 모델 마우스의 회복된 관절염 지수 점수변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 MTX를 경구투여한 관절염 모델 마우스의 말초혈액 단핵구와 림프노드를 대상으로 CCR1 양성 세포의 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 처리한 관절염 모델 마우스의 말초혈액 단핵구와 림프노드를 대상으로 CCR1 양성 세포의 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD25 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 및 CD25 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD25 및 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 및 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6d는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4, CD25 및 Foxp3 양성인 조절 T 세포(regulatory T cell)의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 CRP(C-reactive protein) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 AST(aspartate aminotransferase) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 ALT(alanine transaminase) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 혈장내 IL-17의 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 MTX를 경구투여하거나 또는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 피부에 도포한 관절염 모델 마우스의 관절조직을 나타내는 현미경사진이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 관절염 모델 마우스의 제작
제2형 콜라겐 용액(10 mM), 어쥬번트(Complete freund’s adjuvant) 및 오일(mineral oil)을 1:1:1(v/v/v)로 혼합하여 혼합물을 수득하고, 상기 혼합물 50 ㎕를 8주령 ICR 마우스의 꼬리 기저부에서 1 cm 부위의 꼬리 정맥에 주사하고, 10일 후, 한 번 더 반복하여 주사하였다. 주사 후, 10 내지 15 일이 경과된 시점에서 관절염 증상을 나타내는 마우스를 선발하고, 이를 류마티스 관절염 모델 마우스로 사용하였다.
한편, 상기 선발된 류마티스 관절염 모델 마우스의 증상의 수준을 세부적으로 구별하기 위하여, 손상중증도 점수(Severity score)를 다음과 같이 부여하고(표 1), 손상중증도 점수가 2점 이상인 경우에 류마티스 관절염이 발병된 것으로 판정하였다.
| 점수 | 증상 |
| 0 | 아무런 증상이 나타나지 않은 정상상태 |
| 1 | 발가락, 발등, 발목 등에서 한 군데라도 최소한의 종창이나 홍조가 유발된 상태 |
| 2 | 발가락, 발등, 발목 중 두 군데 이상에서 확실한 부종과 홍조가 발생한 상태 |
| 3 | 발가락에서 발목까지 세 군데의 관절 부위에서 염증과 부종이 있는 상태 |
| 4 | 발가락에서 발목까지 전 부위에 걸쳐서 상당한 부종과 종창이 관찰되거나 강직으로 발을 자유로이 이용하지 못하는 상태 |
한편, 본 발명에서 사용된 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료는 Sigma-Aldrich에서 구매하여 사용하였다.
실시예 2: 관절염 모델 마우스의 증상에 대한
Agkistrodon piscivorous piscivorous
로부터 유래된 뱀독의 치료효과
상기 실시예 1에서 제작된 관절염 모델 마우스의 손상된 관절부위의 피부에, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 2주 동안 도포하고, 상기 뱀독의 치료효과를 육안으로 검증하였다(도 1). 이때, 대조군으로는 PBS를 도포한 마우스를 사용하였다.
도 1은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 처리한 관절염 모델 마우스의 손상된 관절부위를 나타내는 사진이다.
또한, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 관절염 모델 마우스의 손상된 4지(앞다리 1쌍 및 뒷다리 1쌍)의 관절부위에 처리한 후, 각각의 손상중증도 점수를 측정하였다(도 2). 이때, 대조군으로는 PBS를 도포한 마우스를 사용하였고, 비교군으로는 류마티스 관절염 치료제로 알려진 MTX(methotrexate)를 경구투여한 마우스를 사용하였다.
도 2는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료와 MTX(methotrexate)를 처리한 관절염 모델 마우스의 회복된 관절염 지수 점수변화를 나타내는 그래프로서, D1은 처리 후 1일이 경과된 시점을 나타내고, D11은 처리 후 11일이 경과된 시점을 나타내며, (○)는 각각의 관절염 모델 마우스를 나타내고, (-)은 동일한 관절염 모델 마우스에서 1일이 경과된 시점에서 측정된 손상중증도 점수와 11일이 경과된 시점에서 측정된 손상중증도 점수의 변화를 연결한 것이며, 적색 표시는 각각 1일 및 11일이 경과된 시점에서 측정된 손상중증도 점수의 평균값을 나타낸다.
도 2에서 보듯이, 대조군의 경우에는 1일과 11일에 측정된 손상중증도 점수가 별다른 차이를 나타내지 않았으나, MTX를 경구투여하거나(비교군) 또는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 처리한 경우에는, 1일에 측정된 손상중증도 점수에 비하여 11일에 측정된 손상중증도 점수가 현저히 감소됨을 확인하였다.
따라서, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료는 류마티스 관절염 증상을 호전시키는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 3: 관절염 모델 마우스에서 유세포(Flow cytometry) 분석
실시예 3-1: methotrexate를 경구투여한 관절염 모델 마우스에서 CCR1 양성 세포의 변화
MTX를 경구투여한 관절염 모델 마우스로부터 말초혈액 단핵구(PBMC)와 림프노드(LN)를 수득하고, 이를 대상으로 유세포 분석을 수행하였다.
대략적으로, 말초혈액 단핵구와 림프노드에서 분리한 세포에 항-마우스 CCR1 항체를 가하고, 4℃에서 30분 동안 반응시켰다. 이어, 유세포 분석을 수행하기 위하여, BD cantoII flow cytometer를 사용하였다(도 3). 이때, 대조군으로는 PBS를 투여한 마우스를 사용하였다.
도 3은 MTX(methotrexate)를 경구투여한 관절염 모델 마우스의 말초혈액 단핵구와 림프노드를 대상으로 CCR1 양성 세포의 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3에서 보듯이, 류마티스 관절염 치료제로 알려진 MTX를 경구투여한 관절염 모델 마우스에서는, 말초혈액 단핵구와 림프노드의 세포표면과 세포질에서 CCR1 양성세포의 수준이 증가됨을 알 수 있었다.
상기 CCR1 양성세포의 수준이 증가된 결과로부터, 염증의 증상이 개선됨을 알 수 있었다.
실시예 3-2:
Agkistrodon piscivorous piscivorous
로부터 유래된 뱀독을 피부처리한 관절염 모델 마우스에서 CCR1 양성 세포의 변화
상기 실시예 1에서 제작된 관절염 모델 마우스의 손상된 관절부위의 피부에, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 2주 동안 피부에 도포하고, 상기 마우스로부터 말초혈액 단핵구(PBMC)와 림프노드(LN)를 수득한 다음, 이를 대상으로 상기 실시예 3-1의 방법으로 유세포 분석을 수행하였다(도 4). 이때, 대조군으로는 PBS를 도포한 마우스를 사용하였다.
도 4는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 처리한 관절염 모델 마우스의 말초혈액 단핵구와 림프노드를 대상으로 CCR1 양성 세포의 유세포 분석을 수행한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4에서 보듯이, 본 발명의 뱀독을 처리한 관절염 모델 마우스에서는 말초혈액 단핵구와 림프노드에서 CCR1 양성 세포의 수준이 증가됨을 확인하였다.
이러한 결과는 상기 도 3에서 나타난 류마티스 관절염 치료제로 알려진 MTX의 경구투여 결과와 유사한 결과로서, 상기 도 3의 결과와 비교하면, 본 발명의 뱀독이 류마티스 관절염에 대한 치료효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 4: 정상 마우스에서 유세포(Flow cytometry) 분석
실시예 4-1:
Agkistrodon piscivorous piscivorous
로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 CD4, CD25 및 Foxp3 양성 세포의 변화
Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독이 조절 T 세포 (regulatory T cell)의 빈도를 증가시킬수 있는지 확인하고자 하였다.
이를 위하여, 정상 마우스에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 0.1 ㎍ 또는 1 ㎍을 경구투여하고, 이로부터 CD4 양성 세포, CD25 양성 세포 및 Foxp3 양성 세포의 수준을 유세포 분석을 통해 확인하였다(도 5a 내지 5c). 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여한 마우스를 사용하였다. 또한, CD4 양성 세포와 CD25 양성 세포는 실시예 3-1의 방법으로 확인하였다. 끝으로, Foxp3 양성 세포는 핵내 염색을 통해 확인하였는데, 대략적으로, 염색대상 세포를 1x permeabilization 완충액으로 2회 세척한 다음, Fix/perm 완충액으로 고정시키고, 항-마우스 Foxp3 항체를 가한 다음 4℃에서 30분 동안 반응시켰다.
도 5a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 5b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD25 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 5c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5a 내지 5c에서 보듯이, 조절 T 세포의 마커로 알려진 CD4 양성, CD25 양성 및 Foxp3 양성 세포 중에서, CD25 양성 및 Foxp3 양성 세포의 빈도가 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료의 경구투여에 의해 증가됨을 확인하였다.
따라서, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료의 경구투여는 조절 T 세포의 주요 특성인 CD25 양성 및 Foxp3 양성 세포의 빈도를 개별적으로 증가시켰으므로, 이로부터 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료의 경구투여가 조절 T 세포의 수준을 증가시킬 것으로 분석되었다.
실시예 4-2:
Agkistrodon piscivorous piscivorous
로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 regulatory T 세포의 변화
상기 실시예 4-1의 결과는, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료의 경구투여가 조절 T 세포의 수준을 증가시킬 것이라는 단서를 제공하였으므로, 실제로 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료의 경구투여가 조절 T 세포의 수준을 증가시킬 수 있는지를 확인하고자 하였다.
이를 위하여, 정상 마우스에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 0.1 ㎍ 또는 1 ㎍을 경구투여하고, 이로부터 CD4 양성, CD25 양성 및 Foxp3 양성을 복합적으로 포함하는 세포의 수준을 유세포 분석을 통해 확인하였다(도 6a 내지 6d). 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여한 마우스를 사용하였다.
도 6a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 및 CD25 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD25 및 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이며, 도 6c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4 및 Foxp3 양성 세포의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이고, 도 6d는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 투여량에 따른 CD4, CD25 및 Foxp3 양성인 조절 T 세포 (regulatory T cell)의 변화를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6a 내지 6d에서 보듯이, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료는 조절 T 세포의 주요 특성으로 알려진 CD4 양성, CD25 양성 및 Foxp3 양성의 각 조합의 수준을 모두 증가시킴을 확인하였다.
따라서, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료의 경구투여는 조절 T 세포의 수준을 증가시킬 수 있고, 이러한 조절 T 세포의 수준 증가로 인하여, 류마티스 관절염의 염증증상을 개선시킬 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5: 정상마우스의 대사체 수준에 미치는
Agkistrodon piscivorous piscivorous
로부터 유래된 뱀독의 효과
실시예 5-1: CRP(C-reactive protein)의 혈중 수준
정상 마우스에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 경구투여 또는 피부도포한 다음, 각 마우스의 혈장을 채취한 후, 염증 표지인자인 혈장내 CRP(C-reactive protein) 수준을 비교하였다(도 7a). 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여 또는 피부도포한 마우스를 사용하였다.
도 7a는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 CRP(C-reactive protein) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a에서 보듯이, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 경우에는 모두 혈장내 CRP 수준이 저하됨을 확인하였다.
이처럼, 염증 표지인자인 혈장내 CRP 수준이 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독에 의해 감소됨을 확인하였으므로, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독이 류마티스 관절염의 염증증상을 개선시킬 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5-2: AST(aspartate aminotransferase)의 혈중 수준
정상 마우스에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 경구투여 또는 피부도포한 다음, 각 마우스의 혈장을 채취한 후, 혈장내 AST(aspartate aminotransferase) 수준을 비교하였다(도 7b). 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여 또는 피부도포한 마우스를 사용하였다.
도 7b는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 AST(aspartate aminotransferase) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7b에서 보듯이, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 경우에는 대조군과 별다른 차이를 나타내지 않았으나, 피부도포한 경우에는 혈장내 AST 수준이 다소 감소되는 경향을 나타내었다.
이처럼, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여하여도 혈장내 AST 수준이 변화되지 않았으므로, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 경구투여하여도 체내에서 별다른 독성을 나타내지 않을 것으로 분석되었다.
실시예 5-3: ALT(alanine transaminase)의 혈중 수준
정상 마우스에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 경구투여 또는 피부도포한 다음, 각 마우스의 혈장을 채취한 후, 혈장내 ALT(alanine transaminase) 수준을 비교하였다(도 7c). 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여 또는 피부도포한 마우스를 사용하였다.
도 7c는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 정상 마우스에서 혈장내 ALT(alanine transaminase) 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7c에서 보듯이, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여 또는 피부도포한 경우에는 모두 대조군에 비하여 혈장내 ALT 수준이 저하됨을 확인하였다. 특히, 피부도포한 경우 보다는 경구투여한 경우에 혈장내 ALT 수준이 현저히 낮은 값을 나타냄을 확인하였다.
이처럼, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여할 경우, 혈장내 ALT 수준이 오히려 감소되는 경향을 나타내었으므로, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독은 경구투여하여도 체내에서 별다른 독성을 나타내지 않음을 다시 한번 확인할 수 있었다.
실시예 6: 사이토카인 수준 분석
정상 마우스에 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독시료를 경구투여한 다음, 마우스의 혈장을 채취한 후, 혈장내 IL-17의 수준을 비교하였다(도 8). 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여 또는 피부도포한 마우스를 사용하였다.
도 8은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 정상 마우스에서 혈장내 IL-17의 수준을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8에서 보듯이, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 경구투여한 경우에는 대조군에 비하여 혈장내 IL-17 수준이 저하됨을 확인하였다.
상기 IL-17은 염증 유발 사이토카인으로 알려져 있으므로, 상기 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독이 IL-17 수준을 저하시킨다는 결과는, 곧 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독이 류마티스 관절염의 염증증상을 개선시킬 수 있음을 의미하는 것으로 분석되었다.
실시예 7: 관절염 모델 마우스의 조직학적 분석
상기 실시예 1에서 제작한 관절염 모델 마우스에 MTX를 경구투여하거나 또는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 피부에 도포하고, 상기 마우스로부터 관절염 부위 조직을 채취 한 후, 이의 조직박편을 수득하고, 조직 내 염증세포 존재 여부 확인을 위하여 현미경으로 확인하였다(도 9). 이때, 이때, 대조군으로는 PBS를 경구투여한 마우스를 사용하였다. 또한, 상기 조직박편은 채취한 조직을 decalcification solution에서 탈회시키고, 고정하여 파라핀 블록으로 만든 후, 세절하여 박편을 수득한 다음, H&E 염색을 수행하여 준비하였다.
도 9는 MTX를 경구투여하거나 또는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 피부에 도포한 관절염 모델 마우스의 관절조직을 나타내는 현미경사진이다.
도 9에서 보듯이, 대조군의 조직에서는 관절부위에 염증세포가 존재하는 것으로 확인되었으나, MTX를 경구투여하거나 또는 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 피부에 도포한 관절염 모델 마우스의 조직에서는 관절부위에 염증세포가 존재하지 않음을 확인하였다.
따라서, Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독이 류마티스 관절염의 염증증상을 개선시킬 수 있음을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독을 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 수득한 것인, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 분획물은 뱀독 추출물을 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 헥산(Hexane), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 및 이들의 혼합용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매로 분획하여 수득한 것인, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 인간을 제외한 류마티스 관절염 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료방법.
- Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 식품 조성물
- Agkistrodon piscivorous piscivorous로부터 유래된 뱀독, 이의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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