KR20210003311A - 피리미딘 사이클로헥세닐 글루코코르티코이드 수용체 조절제 - Google Patents

피리미딘 사이클로헥세닐 글루코코르티코이드 수용체 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리미딘디온 사이클로헤케닐 화합물의 부류, 및 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

피리미딘 사이클로헥세닐 글루코코르티코이드 수용체 조절제
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
[0001] 본 출원은 2018년 6월 4일에 출원된 미국가출원 제62/680,362호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌은 전문이 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
[0002] 사람을 포함하는 대부분의 종에서, 생리학적 글루코코르티코이드는 코르티솔(하이드로코르티손)이다. 설치류에서, 생리학적 글루코코르티코이드는 코르티코스테론이다. 글루코코르티코이드는 ACTH(코르티코트로핀)에 반응하여 분비되며, 이는 스트레스 및 식품에 대한 일주기 리듬 변화 및 상승 둘 모두를 나타낸다. 코르티솔 수준은 외상, 수술, 운동, 불안 및 우울증을 포함하는, 많은 신체적 및 심리적 스트레스에 몇 분 이내에 반응한다. 코르티솔은 스테로이드이고, 세포내, 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합함으로써 작용한다. 사람에서, 글루코코르티코이드 수용체는 2가지 형태로 존재한다: 즉, 777개 아미노산의 리간드-결합 GR-알파; 및 50개의 카복시 말단 잔부가 결여된 GR-베타 아이소형. 이러한 잔부가 리간드 결합 도메인을 포함하기 때문에, GR-베타는 천연 리간드에 결합할 수 없고, 구성적으로, 핵에 국소화되어 있다.
[0003] 코르티솔 과다분비증에 의해 야기된 것을 포함하는, 코르티솔의 생물학적 효과는 효능제, 부분 효능제 및 길항제와 같은 수용체 조절제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 여러 상이한 부류의 작용제는 GR-효능제 결합의 생리학적 효과를 차단할 수 있다. 이러한 길항제는 GR에 결합함으로써, GR에 효과적으로 결합하고/거나 GR을 활성화시키는 효능제의 능력을 차단하는 조성물을 포함한다. 이러한 하나의 공지된 GR 길항제인 미페프리스톤은 인간에서 효과적인 항-글루코코르티코이드 작용제인 것으로 밝혀졌다[Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25]. 미페프리스톤은 10-9 M의 해리 상수(Kd)와 함께, 고 친화력으로 GR에 결합한다[Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129].
[0004] 코르티솔(및 코르티코스테론)은 또한, 미네랄로코르티코이드 수용체, MR에 결합한다. 코르티솔은 GR에 대한 것보다 MR에 대해 더 높은 친화력을 가지며, MR은 대개 정상 생리학적 조건 하에서 완전히 점유된 것으로 간주된다. 스트레스의 조건 하에서, 코르티솔 농도는 증가되며, GR은 점유된다. 알도스테론은 또한 MR에 결합하며, 알도스테론 및 코르티솔은 MR에 대한 유사한 친화력을 갖는다. 그러나, 글루코코르티코이드는 미네랄로코르티코이드 수준의 대략 100배로 순환한다. 효소(11-β 하이드록스스테로이드 데하이드로게나아제 1)는 글루코코르티코이드에 의한 과도한 자극을 예방하기 위해 미네랄로코르티코이드 타겟 조직에 존재한다.
[0005] 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 때, 스테로이드는 의도된 치료 효과뿐만 아니라 부정적인 부작용 둘 모두를 제공할 수 있다. 당해 분야에서 요구되는 것은 GR을 선택적으로 조절하기 위한 신규한 조성물 및 방법이다. 놀랍게도, 본 발명은 이러한 필요 및 다른 필요를 충족한다.
[0006] 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
L1은 C1-4 알킬렌이며;
Ar1은 C6-12 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환되며;
각 Ra는 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -SO2Ra1, 또는 -NRa1Ra2이며;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환되며;
각 Ra3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
Ar2는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환되며;
각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -ORb4, -NRb1Rb2, -C(O)Rb1, -C(O)ORb1, -OC(O)Rb1, -C(O)NRb1Rb2, -NRb1C(O)Rb2, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 Rb 기는 결합되어 C5-8 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
각 Rb4는 독립적으로, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬이다.
[0007] 제2 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
[0008] 제3 양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 조절함으로써 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제 조성물을 투여하여, 장애 또는 병태를 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
[0009] 제4 양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체를 길항시킴으로써 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
[0010] 도 1은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 도시한 것이다.
I. 일반
[0011] 본 발명은 글루코코르티코이드를 조절할 수 있으며, 이에 따라 유리한 치료적 효과를 제공하는 화합물을 제공한다. 화합물은 벤질 피리미딘디온-사이클로헥세닐-페닐 및 벤질 피리미딘디온-사이클로헥세닐-피리디닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물로 GR 및/또는 MR 수용체를 조절함으로써 질병 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
II. 정의
[0012] 본원에서 사용되는 약어들은 화학 및 생물학 분야에서의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
[0013] 치환기가 좌측에서 우측으로 기재된 통상적 화학식으로 특정되는 경우, 치환체 기들은 구조식을 우측에서 좌측으로 기재한 것에 따른 화학적으로 동일한 치환체도 동등하게 포괄하는데, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 등가이다.
[0014] "알킬"은 명시된 탄소 원자수(즉, C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 지방족 라디칼을 나타낸다. 알킬은 어떠한 수의 탄소, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
[0015] "알킬렌"은 명시된 탄소 원자수(즉, C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 가지고 적어도 2개의 다른 기, 즉, 2가 탄화수소 라디칼을 연결시키는 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 지방족 라디칼을 나타낸다. 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 예시적인 C1-4 알케닐렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 및 2차-부틸렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0016] "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지고 명시된 탄소 원자수(즉, C2-6은 2 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-5, C5, C5-6, 및 C6을 가질 수 있다. 알케닐 기는 1, 2, 3, 4, 5 이상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 비닐(에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 또는 부타디에닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0017] "알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지고 명시된 탄소 원자수(즉, C2-6은 2 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 가질 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 이소부티닐, 2차-부티닐, 또는 부타디이닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0018] "알콕시"는 알킬 기를 결합 지점에 연결시키는 산소 원자를 지닌 알킬 기: 알킬-O-를 나타낸다. 이러한 알킬 기에 대해, 알콕시 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예를 들어, C1-6을 지닐 수 있다. C1-4 알콕시 기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 2차-부톡시, 또는 3차-부톡시를 포함한다.
[0019] "하이드록시알킬" 또는 "알킬하이드록시"는 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된, 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기에 대하여, 하이드록시알킬 또는 알킬하이드록시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예를 들어, C1-6을 가질 수 있다. 예시적인 C1-4 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸(여기서, 하이드록시는 1- 또는 2-위치에 있음), 하이드록시프로필(여기서, 하이드록시는 1-, 2- 또는 3-위치에 있음), 하이드록시부틸(여기서, 하이드록시는 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 있음), 1,2-디하이드록시에틸, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0020] "알콕시-알킬"은 알킬 성분이 부착점에 알콕시 성분을 연결시키는, 알킬 성분 및 알콕시 성분을 갖는 라디칼을 지칭한다. 알킬 성분은 상기에서 규정된 바와 같으며, 여기서, 알킬 성분은 알콕시 성분에 및 부착점에 연결시키기 위한 적어도 2가 알킬렌이다. 알킬 성분은 임의의 탄소수, 예를 들어, C0-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 알콕시 성분은 상기에서 규정된 바와 같다. 알콕시-알킬 기의 예는 2-에톡시-에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0021] "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
[0022] "할로알킬"은 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다. 알킬 기에 대해, 할로알킬 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예를 들어, C1-6을 지닐 수 있다. 예를 들어, 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 등을 포함한다. 몇몇 경우에서, 용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 불소로 치환된 화합물 또는 라디칼을 정의하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메틸은 1,1,1-트리플루오로메틸을 포함한다.
[0023] "할로알콕시"는 수소 원자 중 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 알킬 기에 대해, 할로알콕시 기는 어떠한 적합한 수의 탄소 원자, 예를 들어, C1-6을 지닐 수 있다. 알콕시 기는 1, 2, 3, 또는 그 초과의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어 불소로 치환되는 경우, 화합물은 퍼(per) 치환되며, 예를 들어, 퍼플루오르화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시, 등을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
[0024] "아미노"는 -N(R)2 기를 지칭하며, 여기서, R 기는 다른 것들 중에서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 아미노 기는 1차(각 R은 수소임), 2차(하나의 R이 수소임), 또는 3차(각 R은 수소 이외의 것임)일 수 있다.
[0025] "알킬아민"은 하나 이상의 아미노 기를 갖는, 상기에서 규정된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 아미노 기는 1차, 2차 또는 3차일 수 있다. 알킬 아민은 아미노-하이드록시 기를 형성하기 위해 하이드록시 기로 추가로 치환될 수 있다. 본 발명에서 유용한 알킬 아민은 에틸 아민, 프로필 아민, 이소프로필 아민, 에틸렌 디아민 및 에탄올아민을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 아미노 기는 화합물의 나머지와 부착점에 알킬 아민을 연결시키거나, 알킬 기의 오메가 위치에 있거나, 알킬 기의 적어도 2개의 탄소 원자와 함께 연결할 수 있다. 당업자는 다른 알킬 아민이 본 발명에서 유용한 것임을 인식할 것이다.
[0026] "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 명시된 원자수를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿지된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 나타낸다. 사이클로알킬은 어떠한 수의 탄소, 예를 들어, C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화된 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 부분적으로 불포화되어 고리 중에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 부분적으로 불포화된 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔(1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔(1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-C8 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬이 포화된 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
[0027] "사이클로알킬-알킬"은 알킬 성분 및 사이클로알킬 성분을 갖는 라디칼을 지칭하며, 여기서, 알킬 성분은 사이클로알킬 성분을 부착점에 연결시킨다. 알킬 성분은 상기에서 규정된 바와 같으며, 여기서, 알킬 성분은 사이클로알킬 성분에 및 부착점에 연결시키기 위한 적어도 2가의 알킬렌이다. 알킬 성분은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C1-6, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 성분은 본원에서 규정된 바와 같다. 예시적인 사이클로알킬-알킬 기는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 사이클로헥실메틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0028] "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 지닌 포화된 고리 시스템을 나타낸다. 또한, 헤테로원자는 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이, 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 어떠한 수의 고리 원자, 예를 들어, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원자를 포함할 수 있다. 어떠한 적합한 수, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로사이클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진(1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산(테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 융합되어 인돌린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 일원을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 기는 여러 다른 것들 중에서, C1-6 알킬 또는 옥소(=O)로 치환될 수 있다.
[0029] 헤테로사이클로알킬 기는 고리 상에 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 이지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있으며, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있으며, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있으며, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있으며, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있으며, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있으며, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있으며, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있으며, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있으며, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있으며, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있으며, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸리딘일 수 있으며, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
[0030] 헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 일원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 지닌 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 일원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
[0031] "아릴"은 어떠한 적합한 수의 고리 원자 및 어떠한 적합한 수의 고리를 지닌 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기는 어떠한 적합한 수의 고리 원자, 예컨대, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노사이클릭일 수 있거나, 융합되어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 기를 형성할 수 있거나, 결합에 의해 연결되어 바이아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 C6-12 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 그 밖의 아릴 기는 메틸렌 연결기를 지닌 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원을 가질 수 있으며, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다. 그 밖의 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 가지며, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다. 일부 그 밖의 아릴 기는 6개의 고리원을 가지며, 예를 들어, 페닐이다.
[0032] "헤테로아릴"은 1 내지 5개의 고리 원자가 헤테로원자, 예를 들어, N, O 또는 S인 5 내지 16개의 고리원을 함유하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 어셈블리를 나타낸다. 또한, 헤테로원자는 N-옥사이드, 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이, 산화될 수 있다. 질소 원자(들)는 또한 4차화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 어떠한 수의 고리 원자, 예컨대, 5 내지 6, 5 내지 8, 6 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 5 내지 11, 또는 5 내지 12개의 고리원자를 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개와 같은 어떠한 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닐 수 있다. 헤테로아릴 기는, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리 시스템, 예를 들어, 페닐 고리로 융합되어 벤조피롤, 예를 들어, 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예를 들어, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진(퀴녹살린), 벤조피리미딘(퀴나졸린), 벤조피리다진, 예를 들어, 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 일원을 형성할 수 있다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예를 들어, 바이피리딘을 포함한다.
[0033] 헤테로아릴 기는 고리 상의 어떠한 자리를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀인을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
[0034] 일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 3개의 고리 원자를 지닌 것들, 예를 들어, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예를 들어, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 그 밖의 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 지닌 것들, 예를 들어, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 바이피리딘을 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개의 고리 원자를 지닌 것들, 예를 들어, 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
[0035] 일부 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 질소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 푸란 및 벤조푸란과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 산소 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 다른 헤테로아릴 기는 티오펜 및 벤조티오펜과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 단지 황 헤테로원자를 포함한다. 그 밖의 헤테로아릴 기는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진(1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린과 같이 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 두 개의 헤테로원자를 포함한다.
[0036] 본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 염 또는 염기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적 예는 무기 산(염산, 브롬화수소산, 및 인산 등) 염, 유기 산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 및 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 및 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이러한 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
[0037] 본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기와 함께 형성된 염, 즉, 양이온성 염, 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘뿐만 아니라, 암모늄 염, 예를 들어, 암모늄, 트리메틸 암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스(하이드록시메틸) 메틸 암모늄 염이다.
[0038] 유사하게 산부가염, 예를 들어, 미네랄산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산, 예를 들어, 염산, 메탄설폰산, 말레산의 산부가염이 또한, 가능하며, 단, 염기성 기, 피리딜이 구조의 일부를 구성한다.
[0039] 중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 부모 화합물을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 부모 형태의 화합물은 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정의 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그밖에, 염은 본 발명의 목적을 위해 부모 형태의 화합물과 등가이다.
[0040] "이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별 가능한 화합물을 지칭한다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체 모두가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
[0041] "호변이성질체(tautomer)"는 평형상태로 존재하고 하나의 형태에서 다른 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다. 예를 들어, 하기 화학식의 화합물은 평형 상태에서 존재할 수 있다:
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[0042] 본원에서 사용되는 "조성물"은 특정 양으로 특정 구성성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 구성성분들의 조합을 직접적으로 또는 간접적으로 형성하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는"은 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)가 제형의 다른 구성성분과 혼화 가능해야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
[0043] "약제학적으로 허용되는 부형제"는 활성제를 대상체에 투여하고 이에 의해 흡수하는 것을 돕는 물질을 지칭한다. 본 발명에서 유용한 약제학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 코팅, 감미제, 착향제 및 칼라를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 당업자는, 다른 약제학적 부형제가 본 발명에서 유용한 것임을 인지할 것이다.
[0044] "투여하는"은 경구 투여, 대상체에 좌제, 국소 접촉, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강내 또는 피하 투여, 척수강내 투여, 또는 서방출 디바이스, 예를 들어, 미니 삼투 펌프의 이식으로서 투여를 지칭한다.
[0045] "치료하다," "치료하는" 및 "치료"는 증상의 경감; 진정; 감소 또는 상해, 병변 또는 증상을 환자가 더 견딜만하게 만드는 것; 퇴행이나 쇠퇴의 속도를 늦추는 것; 퇴행의 최종점이 덜 쇠약한 상태가 되도록 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 건강 상태를 개선시키는 것과 같은 어떠한 객관적 또는 주관적 파라미터들을 포함하는, 상해, 증상 또는 증상의 치료 또는 완화에 있어 어떠한 성공적 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 완화는 신체 검사, 신경정신과적 검사, 및/또는 정신과적 진찰의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터를 기초로 할 수 있다.
[0046] "글루코코르티코이드 수용체"("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체(예를 들어, 덱사메타손)에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체의 패밀리를 지칭한다. 글루코코르티코이드 수용체는 또한, 코르티솔 수용체로서 지칭된다. 이러한 용어는 GR의 아이소형, 재조합 GR 및 돌연변이 GR을 포함한다.
[0047] "조절하다" 및 "조절하는"은 이의 일반적인 의미에 따라 사용되고, 하나 이상의 성질을 변경하거나 변화시키는 작용을 지칭한다. "조절"은 하나 이상의 성질을 변경하거나 변화시키는 과정을 지칭한다. 예를 들어, 타겟 단백질 상의 조절제의 효과에 적용되는 바와 같이, 조절하는 것은 타겟 분자의 성질 또는 기능 또는 타겟 분자의 양을 증가 또는 감소시킴으로써 변화시키는 것을 의미한다.
[0048] "조절제"는 타겟 분자의 수준 또는 타겟 분자의 기능 또는 분자의 타겟의 물리적 상태를 증가 또는 감소시키는 조성물을 지칭한다.
[0049] "글루코코르티코이드 수용체 조절제"는 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 기능을 조절하는 임의의 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 조절은 GR에 합성 또는 천연인 코르티솔, 또는 코르티솔 유사체와 같은 GR 효능제의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제(길항)하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 GR 매개인자는 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
[0050] "길항하다" 및 "길항하는"은 수용체 분자에서 효능제의 결합을 차단하거나 수용체-효능제에 의해 생성된 신호를 억제하는 것을 지칭한다. 수용체 길항제는 유전자 발현과 같은 효능제-매개 반응을 차단하거나 약화시킨다.
[0051] "길항제"는 제공된 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출 가능하게 낮출 수 있는 물질을 지칭한다. 길항제는 길항제의 부재 하의 대조군과 비교하여 발현 또는 활성을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 미만 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 억제는 길항제의 부재 하에서의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 또는 그 초과이다.
[0052] "억제", "억제하다" 및 "억제제"는 특정 작용 또는 기능을 금지하는 화합물 또는 금지하는 방법을 지칭한다.
[0053] "장애" 또는 "질환"은 본 발명의 글루코코르티코이드 수용체 조절제로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 존재 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 구체예에서, 장애 또는 질환의 예는 비만, 고혈압, 우울증, 불안, 및 쿠싱 증후군을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 비알코올성 간질환 및/또는 비알코올성 지방간염을 포함한다. 일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 중독 장애를 포함한다. 일부 구체예에서, 장애 또는 질환은 암을 포함한다.
[0054] "비-알코올성 지방간 질환"("NAFLD")은 과도한 알코올 사용 이외의 원인으로 간에 지방이 축적될 때 발병하는 지방간의 타입 중 하나(지방증)를 지칭한다. NAFLD는 질병 활동의 스펙트럼을 포괄하는 것으로 간주된다. 이러한 스펙트럼은 간에서 지방 축적(간 지방증)으로서 시작된다. NAFLD를 갖는 대부분의 사람은 증상이 거의 없거나 전혀 없다. 환자는 피로, 불쾌감, 및 둔한 우측상-사분면 복부 불편을 호소할 수 있다. 드물지만, 가벼운 황달이 나타날 수 있다. 더욱 일반적으로, NAFLD는 일상적인 혈액 검사 동안 비정상적인 간 기능 검사를 통해 진단된다. 정의상, 20 g/일(약 25 ml/일의 순 에탄올) 이상의 알코올 소비는 해당 조건을 배제한다.
[0055] "비-알코올성 지방간염"("NASH")은 NAFLD의 가장 극단적인 형태를 지칭한다. NAFLD는 지방증이 염증 및 섬유증(지방간염)과 결합된 상태인, 비-알코올성 지방간염(NASH)으로 진행될 수 있다. NASH는 진행성 질병이다. 10년 기간에 걸쳐, NASH를 갖는 환자 중 최대 20%는 간의 간경변을 발병할 것이며, 10%는 간 질병과 관련된 사망에 이르게 될 것이다.
[0056] "암"은 백혈병, 암종 및 육종을 포함하는, 포유동물(예를 들어, 인간)에서 발견된 모든 타입의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다.
[0057] "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 제공된 바와 같은 약제 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 질환으로 고통 받거나 걸리기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴, 말, 및 다른 비-포유류 동물을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
[0058] "치료학적 유효량"은 식별된 질병 또는 병태를 치료하거나 개선시키거나 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 데 유용한 화합물 또는 약제 조성물의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료 목적에 따를 것이고, 공지된 기술을 이용하여 당업자에 의해 확인 가능할 것이다[예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조].
[0059] 본원에서 치환체의 기 또는 "치환기"와 관련하여 사용되는 경우, 단수 형태("a," "an," 또는 "a(n)")는 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 하나 이상의 알킬 및/또는 하나 이상의 아릴로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 알킬 및/또는 아릴은 임의로 상이하다. 또 다른 예에서, 화합물이 치환기로 치환되는 경우, 화합물은 하나 이상의 치환기로 치환되는 것이며, 여기서 각각의 치환기는 임의로 상이하다.
III. 화합물
[0060] 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
L1은 C1-4 알킬렌이며;
Ar1은 C6-12 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환되며;
각 Ra는 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -SO2Ra1, 또는 -NRa1Ra2이며;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환되며;
각 Ra3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
Ar2는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환되며;
각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -ORb4, -NRb1Rb2, -C(O)Rb1, -C(O)ORb1, -OC(O)Rb1, -C(O)NRb1Rb2, -NRb1C(O)Rb2, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 Rb 기는 결합되어 C5-8 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
각 Rb4는 독립적으로, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬이다.
[0061] 일부 구체예에서, 화합물은
R1이 H 또는 C1-6 알킬이며;
L1이 C1-4 알킬렌이며;
Ar1이 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환되며;
각 Ra가 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -SO2Ra1, 또는 -NRa1Ra2이며;
Ra1 및 Ra2가 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환되며;
각 Ra3이 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
Ar2가 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환되며;
각 Rb가 독립적으로, H, 할로겐, CN, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NRb1Rb2, -C(O)Rb1, -C(O)ORb1, -OC(O)Rb1, -C(O)NRb1Rb2, -NRb1C(O)Rb2, -SO2Rb1, 또는 -SO2NRb1Rb2이며;
Rb1 및 Rb2가 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
각 Rb3이 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체일 수 있다.
[0062] 일부 구체예에서, L1은 C1-4 알킬렌이다. L1의 C1-4 알킬렌은 메틸렌(CH2), 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 또는 2차-부틸렌일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 CH2이다.
[0063] 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1, Ar1, 및 Ar2는 본원에서 규정되고 기술된 바와 같다.
[0064] 일부 구체예에서, Ar1은 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 C6-12 아릴이다. Ar1의 C6-12 아릴은 페닐, 나프틸 및 바이페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, Ar1은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
[0065] 일부 구체예에서, Ar1은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이속사졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티오페닐, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, Ar1은 피리디닐 또는 티아졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다.
[0066] 일부 구체예에서, Ar1은 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다.
[0067] 일부 구체예에서, Ar1은 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 페닐, 피리디닐, 또는 티아졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 페닐이며, 이는 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar1은 피리디닐이며, 이는 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다.
[0068] 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -SO2Ra1, 또는 -NRa1Ra2이다. Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환된다. 각 Ra3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이다.
[0069] 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 또는 -NRa1Ra2이며; 여기서, Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이다. Ra의 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 3차-부틸일 수 있다. Ra의 C1-4 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 또는 3차-부톡시일 수 있다. Ra의 C1-4 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있다. Ra의 C1-4 할로알콕시는 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2,-트리플루오로에톡시일 수 있다.
[0070] 일부 구체예에서, Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이다. Ra1 또는 Ra2의 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 3차-부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H, Me, 또는 Et이다.
[0071] 일부 구체예에서, Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환된다. N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0072] 일부 구체예에서, 각 Ra3은 독립적으로, H, F, Cl, Me, Et, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Ra3은 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Ra3은 H이다.
[0073] 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, OCF3, NH2, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, 또는 피롤리딘-1-일이다. 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, OMe, CF3, NH2, 또는 N(Me)2이다. 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, F, Cl, Me, OMe, 또는 CF3이다.
[0074] 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 할로알킬, 또는 -NRa1Ra2이며; Ra1 및 Ra2는 결합되어 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 구체예에서, 각 Ra는 독립적으로, H, F, CF3, 또는 1-피롤리디닐이다.
[0075] 일부 구체예에서, Ar1은 페닐이다. 일부 구체예에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1 및 Ar2는 본원에 규정되고 기술된 바와 같다.
[0076] 일부 구체예에서, Ar2는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C6-12 아릴이다. Ar2의 C6-12 아릴은 페닐, 나프틸 및 바이페닐일 수 있다. 일부 구체예에서, Ar2는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
[0077] 일부 구체예에서, Ar2는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 9원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이속사졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티오페닐, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, Ar2는 피리디닐, 티아졸릴, 또는 피라졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0078] 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 9원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 9원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 피라졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라졸릴, 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, Ar2는 하기 화학식이다:
Figure pct00006
일부 구체예에서, Ar2는 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 피라졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0079] 일부 구체예에서, Ar2는 페닐이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1 및 Rb는 본원에 규정되고 기술된 바와 같다.
[0080] 일부 구체예에서, Ar2는 피리디닐이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 피리디닐은 예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일일 수 있다.
[0081] 일부 구체예에서, Ar2는 피리딘-3-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물이다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1 및 Rb는 본원에 규정되고 기술된 바와 같다.
[0082] 일부 구체예에서, Ar2는 티아졸릴이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 티아졸릴은 예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일일 수 있다. 일부 구체예에서, Ar2는 티아졸-5-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0083] 일부 구체예에서, Ar2는 피라졸릴이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 피라졸릴은 예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 또는 피라졸-5-일일 수 있다. 일부 구체예에서, Ar2는 피라졸-5-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0084] 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -ORb4, -NRb1Rb2, -C(O)NRb1Rb2, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, 또는 C3-6 사이클로알킬이며; Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며; 각 Rb4는 독립적으로, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NRb1Rb2, -C(O)Rb1, -C(O)ORb1, -OC(O)Rb1, -C(O)NRb1Rb2, -NRb1C(O)Rb2, -SO2Rb1, 또는 -SO2NRb1Rb2이다. Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환된다. 각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이다.
[0085] 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NRb1Rb2, -C(O)NRb1Rb2, 또는 -SO2Rb1이며; 여기서, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이다.
[0086] Rb의 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 3차-부틸일 수 있다. Rb의 C1-4 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 또는 3차-부톡시일 수 있다. Rb의 C1-4 하이드록시알킬은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸(여기서, 하이드록시는 1- 또는 2-위치에 존재함), 하이드록시프로필(여기서, 하이드록시는 1-, 2- 또는 3-위치에 존재함), 또는 하이드록시부틸일 수 있다. Rb의 C1-4 할로알킬은 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있다. Rb의 C1-4 할로알콕시는 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2,-트리플루오로에톡시일 수 있다.
[0087] 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이다. Rb1 또는 Rb2의 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 3차-부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H, Me, 또는 Et이다.
[0088] 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환된다. N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0089] 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환된다. N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0090] 일부 구체예에서, 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Cl, Me, Et, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Rb3은 H이다.
[0091] 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시이다.
[0092] 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, nPr, iPr, nBu, iBu, sBu, tBu, OMe, OEt, OnPr, OiPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸, -O-사이클로펜틸, -O-사이클로헥실, -O-사이클로프로필메틸, -O-사이클로부틸메틸, -O-사이클로펜틸메틸, -O-사이클로헥실메틸, -NH2, -NHMe, -NMe2, -SO2Me, -SO2Et, , -S(O)2iPr, -S(O)2NHMe, -S(O)2NMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, -C(O)-1-피롤리디닐, -C(O)-1-피페리디닐, -C(O)-1-피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 여기서, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 및 1-피페라지닐 각각은 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, -CH2OH, -SO2Me, -SO2Et, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, -C(O)-1-피롤리디닐, -C(O)-1-피페리디닐, 또는 -C(O)-1-피페라지닐이며; 여기서, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 및 1-피페라지닐 각각은 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe이다.
[0093] 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, iBu, OMe, OEt, OiPr, CF3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -O-사이클로프로필, -O-사이클로프로필메틸, -NMe2, -S(O)2Me, -S(O)2Et, -S(O)2iPr, -S(O)2NHMe, -S(O)2NMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 3,3-디메틸-1-피페리디닐, 3-메틸-1-피페리디닐, 3-메톡시-1-피페리디닐, -C(O)-1-피롤리디닐, -C(O)-4-메틸-1-피페라지닐, 또는 사이클로프로필이다. 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, OMe, CF3, OCF3, -CH2OH, -SO2Me, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 3,3-디메틸-1-피페리디닐, 3-메틸-1-피페리디닐, 3-메톡시-1-피페리디닐, -C(O)-1-피롤리디닐, 또는 -C(O)-4-메틸-1-피페라지닐이다. 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, CF3, OCF3, 또는 -CH2OH이다.
[0094] 일부 구체예에서, R1은 H 또는 C1-6 알킬이다. R1의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 또는 헥실일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 H, 메틸, 또는 에틸이다. 일부 구체예에서, R1은 H이다.
[0095] R1이 H인 일부 구체예에서, 화학식 I, Ia, 또는 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib-1의 화합물이다:
Figure pct00009
상기 식에서, Ar2는 본원에서 규정되고 기술된 바와 같다.
[0096] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0097] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 또는 피라졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0098] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 페닐이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ib-1의 화합물은 하기 화학식 Ic-1의 화합물이다:
Figure pct00010
상기 식에서, Rb는 본원에서 규정되고 기술된 바와 같다.
[0099] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 피리디닐이며, 이는 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환된다. 피리디닐은 예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일일 수 있다.
[0100] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 피리딘-3-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ib-1의 화합물은 하기 화학식 Id-1의 화합물이다:
Figure pct00011
상기 식에서, Rb는 본원에서 규정되고 기술된 바와 같다.
[0101] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 티아졸릴이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 티아졸릴은 예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 티아졸-5-일일 수 있다. 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 티아졸-5-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0102] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 피라졸릴이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다. 피라졸릴은 예를 들어, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 또는 피라졸-5-일일 수 있다. 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, Ar2는 피라졸-5-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환된다.
[0103] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NRb1Rb2, -C(O)NRb1Rb2, 또는 -SO2Rb1이며; 여기서, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원잘르 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이다.
[0104] 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이다. Rb1 또는 Rb2의 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 또는 3차-부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H, Me, 또는 Et이다.
[0105] 일부 구체예에서, Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어, 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환된다. N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0106] 일부 구체예에서, 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Cl, Me, Et, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe이다. 일부 구체예에서, 각 Rb3은 H이다.
[0107] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시이다.
[0108] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, OMe, OEt, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, -CH2OH, -SO2Me, -SO2Et, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, -C(O)-1-피롤리디닐, -C(O)-1-피페리디닐, 또는 -C(O)-1-피페라지닐이며; 여기서, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 및 1-피페라지닐 각각은 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며; 각 Rb3은 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe이다.
[0109] 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, OMe, CF3, OCF3, -CH2OH, -SO2Me, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 3,3-디메틸-1-피페리디닐, 3-메틸-1-피페리디닐, 3-메톡시-1-피페리디닐, -C(O)-1-피롤리디닐, 또는 -C(O)-4-메틸-1-피페라지닐이다. 화학식 Ib-1의 일부 구체예에서, 각 Rb는 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, CF3, OCF3, 또는 -CH2OH이다.
[0110] 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
[0111] 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
[0112] 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
[0113] 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
[0114] 본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이들의 염 형태를 포함한다. 적용가능한 염 형태의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 염기부가염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산부가염이 중성 형태의 이러한 화합물을 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분량의 요망하는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 허용되는 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 및 메탄설폰산등과 같은 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기네이트, 등, 및 유기산, 예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산, 등의 염이 포함된다. 본 발명의 특별한 특정 화합물은 화합물이 염기부가염 또는 산부가염으로 전환되는 염기성 및 산성 작용성 둘 모두를 함유한다.
[0115] 다른 염은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시적인 예에는 미네랄 산(염산, 브롬화수소산, 인산, 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산, 등) 염, 및 4차 암모늄(메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 등) 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 염이 비독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인될 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
[0116] 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 화합물에서 확인된 특정 치환체에 따라, 비교적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용성을 함유할 때, 염기부가염은 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용성을 함유할 때, 산부가염은 순수한 상태로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예는 무기산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드화수소산, 또는 아인산, 등으로부터 유래된 것뿐만 아니라, 비교적 비독성 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기네이트, 등, 및 유기산, 예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산, 등의 염이 포함된다[예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조]. 본 발명의 특별한 특정 화합물은 화합물이 염기부가염 또는 산부가염으로 전환되는 염기성 및 산성 작용성 둘 모두를 함유한다.
[0117] 중성 형태의 화합물은 바람직하게 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 모 화합물을 분리시킴으로써 생성될 수 있다. 모 형태의 화합물은 특정 물리적 성질, 예를 들어, 극성 용매 중에서의 용해도에서 다양한 염 형태들과 차이가 난다.
[0118] 본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 여러 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
[0119] 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지는데, 아미노산에 대한 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서의 절대 입체 화학의 측면에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 입체 이성질체 형태, 및 각각의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리할 수 없는 것으로 당업계에 공지된 것들은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적 순수 형태의 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 광학적으로 활성인 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기법을 이용하여 용해시킬 수 있다.
[0120] 이성질체는 동일한 수 및 종류의 원자를 지녀서 동일한 분자량을 지니지만 원자의 구조적 배열 또는 구성에 있어서 차이가 나는 화합물을 포함한다.
[0121] 당업자들에게는, 본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 호변이성질체 형태의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있음이 자명할 것이다. 호변이성질체는 평형 상태로 존재하고 어느 한 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 어느 하나를 지칭한다. 예를 들어, 하기 화학식의 화합물은 평형 상태로 존재할 수 있다:
Figure pct00028
R1이 H인 화학식 I의 일부 구체예에서, 하기 화학식의 화합물은 평형 상태로 존재할 수 있다:
Figure pct00029
[0122] 다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함함을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것이다.
[0123] 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비중립 비율의 원자 동위원소(isotope)를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 방사성 또는 안정한 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 불소-18(18F), 질소-15(15N), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 탄소-13(13C), 또는 탄소-14(14C)로 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이형은 방사성이거나 아니거나 간에 본 발명의 범위 내에 포함된다.
[0124] 염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약을 사용하여 경피 패취 저장기(transdermal patch reservoir)에 넣는 경우, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
IV. 조성물
[0125] 제2 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 Ic의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 Id의 화합물을 포함한다.
[0126] 본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구, 비경구 및 국소 용량 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 경구 제제는 환자가 소화하기에 적합한 정제, 환제, 분말제, 당의정, 캡슐, 액상제, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 주입, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 투여할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강내 투여도 할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 안내, 질내, 및 직장내 경로를 통해 좌제, 흡입, 분말 및 에어로졸 제형을 비롯한 제형으로 투여할 수 있다[예를 들어, 스테로이드 흡입제의 경우, 문헌(Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193; Tjwa Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995) 참조]. 따라서, 또한 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제, 및 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
[0127] 본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐, 샤셋, 좌제 및 산재성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 1 이상의 물질일 수 있고, 이들 물질은 또한 희석제, 향미제, 계면활성제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있다. 제형 및 투여에 관한 기법에 대한 상세한 설명은 과학 및 특허 문헌, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판(Maack Publishing Co, Easton PA)("문헌(Remington)")]에 잘 기술되어 있다.
[0128] 분말제에서, 담체는 미분 고체이고, 이 미분 고체는 미분 활성 성분과의 혼합물 형태로 존재한다. 정제에서는 활성 성분은 적합한 비율의 필요한 결합 특성을 보유하는 담체 및 요망되는 경우 추가 부형제와 적합한 비율로 혼합되고, 소정의 형상 및 크기로 치밀화된다.
[0129] 분말, 캡슐, 및 정제는 바람직하게는 5% 또는 10% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체에는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저용점 왁스, 코코아 버터, 등이 있다. 용어 "제조물"은 다른 부형제와 함께 또는 이의 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여지고, 이에 따라, 이와 회합되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 사셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사셋, 및 로젠지는 경구 투여를 위해 적합한 고체 투약 형태로서 사용될 수 있다.
[0130] 적합한 고형 부형제는 마그네슘 카르보네이트; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 펙틴; 덱스트린; 전부; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 당, 전분, 밀, 쌀, 토마토 또는 그 밖의 식물로부터의 전분; 셀룰로즈, 예를 들어, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈; 및 아라빅 및 트라가칸트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 단백질, 예를 들어, 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 요망에 따라, 붕해제 및 가용화제, 예를 들어 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들어 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
[0131] 당의정 코어는 적합한 코팅, 예를 들어 농축 당 용액을 구비하고 있으며, 또한 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 식별하기 위해서 또는 활성 화합물의 정량(즉, 용량)을 특징화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 또한 예를 들어, 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 코팅, 예를 들어 글리세롤 및 소르비톨을 사용하여 경구 사용할 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어 락토즈 또는 전분, 활택제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 함께 혼합된 상태로 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 화학식 I의 화합물은 안정화제와 함께 또는 없이 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다.
[0132] 좌제를 제조하는 경우에는 먼저 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용해시키고, 활성 성분을 교반에 의해 그 중에서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일한 혼합물을 용이한 크기의 모울드 내에 부어 넣고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
[0133] 액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 용액으로 제형화될 수 있다.
[0134] 경구 용도에 적합한 수성 용액은 활성 성분을 수 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 요망에 따라 첨가함으로써 제조할 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 수 중에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복실메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 발생 인지질(예, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 아세테이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트)와 함께 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로즈, 아스파탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 몰삼투압농도(osmolarity)에 대하여 조정할 수 있다.
[0135] 또한, 고체 형태 제제에는 사용하기 직전에 경구 투여하기에 적합한 액체 형태 제제로 전환되도록 고안된 것도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점증제, 및 가용화제 등을 함유할 수 있다.
[0136] 오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩(arachis) 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 광유(mineral oil), 예를 들어 액상 파라핀 중에 또는 이들의 혼합물 중에 화학식 I의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 점증제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로즈를 첨가하여 식용가능한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 제형은 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다. 주입가능한 오일 비히클의 예로서는 문헌(Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997)을 참조한다. 또한, 본 발명의 약제학적 제형은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 상기 기술된 식물성 오일 또는 광유일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 인지질, 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 완전 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 또한, 에멀젼화제는 시럽 및 엘릭시르의 제형에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulscent), 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
[0137] 본 발명의 화학식 I의 화합물은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로서 제형화된, 국소 경로에 의해 경피로 전달될 수 있다.
[0138] 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 조성물은 또한 체내에서 서서히 방출하기 위한 미소구로서 전달할 수 있다. 예를 들어, 미소구는 피하로 서서히 방출하는 약물 함유 미소구의 피내 주입[예를 들어, 문헌(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995) 참조]을 통한 투여를 위해; 생분해성의 주입 가능한 겔 제형[예를 들어, 문헌(Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995) 참조]으로서; 또는 경구 투여하기 위한 미소구[예를 들어, 문헌, Eyles, J. Pharmacol. 49:669-674, 1997) 참조]로서 투여될 수 있다. 경피 경로 및 피내 경로 둘 모두는 수주 또는 수개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
[0139] 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적 제형은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이로 제한되지 않는 다수의 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 해당 유리 염기 형태인 수성 용매 또는 다른 양성자성 용매 중에 보다 용해성을 갖는 경향이 있다. 다른 경우, 제제는 사용하기 전에 완충제와 배합되는 것으로, pH 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서 1 mM 내지 50 mM 히스티딘, 0.1% 내지 2% 수크로즈, 2% 내지 7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.
[0140] 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적 제형은 염으로서 제공될 수 있고, 염기, 즉, 양이온성 염 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘뿐만 아니라 암모늄 염, 예를 들어, 암모늄, 트리메틸 암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스(하이드록시메틸) 메틸 암모늄 염으로 형성될 수 있다.
[0141] 일부 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제형은, 결과적으로 내포작용(endocytosis)을 형성하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포 이물질 흡수되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달할 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특이적 기관에 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로 GR 조절 제의 전달에 집중할 수 있다(참조예: Al-Munhammed, J. Microencapsul. 13:293-1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
[0142] 약제학적 제제는 단위 용량 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 그러한 형태에서, 제제는 적당한 정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분한다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 제제의 구별되는 정량을 함유하는 패키지, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 샤셋, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 포장된 형태 중 어느 것이든 적당한 수로 존재할 수 있다.
[0143] 단위 용량 제제에서 활성 성분의 정량은, 활성 성분의 구체적인 용도 및 효능에 따라, 다양할 수 있거나, 0.1 mg 내지 1000 mg, 보다 전형적으로 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로는 10 mg 내지 500 mg으로 조정할 수 있다. 조성물은 요망에 따라 또한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
[0144] 용량 섭생법은 또한 해당 기술 분야에 잘 알려진 약동력학적 파라미터, 즉 흡수 속도, 생체이용효율, 대사, 및 클리어란스(clearance) 등을 고려해야 한다[참조예: Hidalgo-Aragones(1996), J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:437-341; Fotherby(1996) Constraception 54:59-69; Johnson(1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi(1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy(1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108; 최신 Remington's, 상기 참조]. 해당 기술 분야의 수준은 임상의가 각 개별 환자에 대한 용량 섭생법, GR 및/또는 MR 조절제 및 치료하고자 하는 질환 또는 병태를 결정할 수 있게 한다.
[0145] 화학식 I의 화합물 제형의 단일 또는 다중 투여는 환자에게 필요하고, 허용되는 경우 용량 및 빈도에 따라 투여할 수 있다. 제형은 충분한 정량의 활성제를 제공하여 질환 상태를 효율적으로 치료해야 한다. 따라서, 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 경구 투여하기 위한 약제학적 제형은 1일 체중 1 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 30 mg을 1일 양으로 투여한다. 대안적인 구체예에서, 용량은 1일 환자 체중 1 Kg 당 약 1 mg 내지 약 20 mg으로 사용된다. 보다 낮은 저용량은, 경구적으로 투여하는 것과 대조적으로, 특히 약물을 해부학적으로 차단된 부위, 예를 들어 뇌척수액(CSF) 공간에 투여하는 경우, 혈류 내로, 체내 동공 내로 또는 기관의 내강 내로 사용할 수 있다. 실질적으로 보다 높은 용량은 국소 투여에 사용할 수 있다. 비경구 투여가능한 화학식 I의 화합물 제형을 제조하기 위한 실제적인 방법은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며, 상기 참조된 문헌(Remington)과 간행물에 보다 상세하게 기술되어 있다. 또한, 문헌[Nieman, In "Receptor Medicated Antisteroid Action", Agarwal, et al., De Gruyter, New York(1987)]을 참조한다.
[0146] 본원에 기술된 화합물은 서로, 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성제와 함께, 또는 단독으로 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 함께 서로 조합하여 사용될 수 있다.
[0147] 일부 구체예에서, 동시-투여는 하나의 활성제를 투여하고 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 내에 제2 활성제를 투여함을 포함한다. 동시-투여는 두 개의 활성제를 동시에, 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 내에), 또는 어떠한 순서로 순차적으로 투여함을 포함한다. 일부 구체예에서, 동시-투여는 동시 제형화에 의해, 즉 두 개의 활성제 모두를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 활성제는 별도로 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 콘쥬게이션될 수 있다.
[0148] 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 허용되는 담체 중에 제형된 후, 이것은 적당한 용기 중에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 라벨링(labeling)될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여를 위해, 이러한 라벨링은 예를 들어, 투여량, 투여 빈도 및 투여 방법에 관한 지시서를 포함할 것이다.
[0149] 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내(IV) 투여 또는 신체 동공 또는 기관의 내강 내로의 투여에 유용하다. 투여용 제형은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 중에 용해된 GR 조절제의 용액을 포함한다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서도 특히 물 및 링거 용액, 등장성 염화나트륨이 적합하다. 또한, 살균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 비롯한 어떠한 블랜드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방 산이 유사하게 주입 제제에 사용될 수 있다. 이들 용액은 살균되어 있고, 일반적으로 바람직하지 못한 물질을 함유하고 있지 않다. 이러한 제형은 종래의 잘 알려진 살균 기법으로 살균 처리할 수 있다. 제형은 적당한 생리학적 조건, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 긴장성 조절제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 및 나트륨 락테이트 등에 요망에 따라 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 다양할 수 있으며, 선택된 구체적인 투여 방식 및 환자의 필요성에 따라 기본적으로 유체 부피, 점도, 및 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제형은 살균된 주입가능한 제제, 예를 들어 살균된 주입가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 해당 기술 분야에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 살균된 주입가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
[0150] 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물의 제형은, 내포작용(endocytosis)을 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는, 세포막과 융합되거나 세포 이물질 흡수되는 리포좀을 사용함으로써, 즉 리포좀에 결합되거나 올리고뉴클레오티드에 직접 결합된 리간드를 사용함으로써 전달할 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 달리 우선적으로 특이적 기관에 유도되는 경우, 생체내에서 표적 세포 내로의 본 발명의 조성물의 전달에 집중할 수 있다(참조예: Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).
V. 방법
[0151] 제3 양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통한 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제 조성물을 투여하여, 질병 또는 병태를 치료하는 것을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 조절을 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
[0152] 제4 양태에서, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병 또는 병태의 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제 조성물을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체의 길항화를 통해 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
[0153] 일부 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 기술을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 예시적인 구체예에서, 본 방법은 GR을 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과 접촉시키고 GR 활성의 변화를 검출함을 포함한다.
[0154] 예시적인 구체예에서, GR 조절제는 GR 활성의 길항제이다(또한 본원에서는 "글루코코르티코이드 수용체 길항제"로서 지칭된다). 본원에서 사용되는 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 GR에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 작용제 (예를 들어, 코르티솔 및 합성 또는 천연 코르티솔 유사체)의 결합을 부분적으로 또는 완전히 억제하여(길항시켜), 이로써 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 어떠한 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
[0155] 일부 구체예에서, GR 조절제는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다. 본원에서 사용되는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 핵 수용체(NR) 보다는 GR에 우선적으로 결합함으로써 작용제에 대한 GR의 결합과 관련된 어떠한 생물학적 반응을 억제하는 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체(MR), 알도스테론 수용체(AR) 또는 프로게스테론 수용체(PR)에 비해 GR에 우선적으로 결합한다. 예시적인 구체예에서, 특정 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 무기질 코르티코이드 수용체(MR)에 비해 GR에 우선적으로 결합한다. 다른 예시적인 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체(PR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 길항제는 알도스테론 수용체(AR) 보다 GR에 우선적으로 결합한다.
[0156] 일부 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 임의의 다른 NR에 대한 Kd 보다 적어도 10배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다. 일부 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 임의의 다른 NR에 대한 Kd 보다 적어도 100배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다. 일부 구체예에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 임의의 다른 NR에 대한 Kd 보다 적어도 1000배 낮은 결합 상수(Kd)로 GR에 결합한다.
[0157] 본 발명에 사용하기에 적합한 질병 또는 병태의 예는 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화(conginitive enhancement), 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증(허약증), 근육 허약증(근육 허약증), 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알레르기, 결함성 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 및 편두통을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 질병 또는 병태는 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애, 또는 항정신병약물에 의한 체중 증가이다.
[0158] 일부 구체예에서, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환 및/또는 비알코올성 지방간염이다. 일부 구체예에서, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환이다. 일부 구체예에서, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간염이다.
[0159] "비-알코올성 지방간 질환"(NAFLD)은 과도한 알코올 사용 이외의 원인으로 간에 지방이 축적될 때 발병하는 지방간의 타입 중 하나(지방증)를 지칭한다. NAFLD는 질병 활동의 스펙트럼을 포괄하는 것으로 간주된다. 이러한 스펙트럼은 간에서 지방 축적(간 지방증)으로서 시작된다. NAFLD를 갖는 대부분의 사람은 증상이 거의 없거나 전혀 없다. 환자는 피로, 불쾌감, 및 둔한 우측상-사분면 복부 불편을 호소할 수 있다. 드물지만, 가벼운 황달이 나타날 수 있다. 더욱 일반적으로, NAFLD는 일상적인 혈액 검사 동안 비정상적인 간 기능 검사를 통해 진단된다. 정의상, 20 g/일(약 25 ml/일의 순 에탄올) 이상의 알코올 소비는 해당 조건을 배제한다.
[0160] NAFLD는 지방증이 염증 및 섬유증과 결합된 상태(지방간염)인, 비-알코올성 지방간염(NASH)으로 진행할 수 있다. NASH는 진행성 질병이다. 10년의 기간에 걸쳐, NASH를 갖는 환자의 최대 20%는 간의 간경변을 발병할 것이며, 10%는 간질환과 관련된 사망에 이르게 할 것이다.
[0161] 일부 구체예에서, 장애 또는 병태는 중독 장애이다. 중독성 장애, 예를 들어, 물질 남용 및 의존성은 알코올 또는 약물의 남용과 관련된 일반적인 장애이다. 장애로서 물질 남용은 불법 물질의 남용 또는 합법적인 물질(예를 들어, 알코올)의 남용을 지칭한다. 물질 의존성은 이의 사용과 관련된 상당한 문제가 발생될 때에도, 약물 또는 알코올의 지속적인 사용을 기술하는 중독성 장애이다. 징후에는 내성 증가, 즉, 요망되는 효과를 달성하는 물질 양의 증가에 대한 필요성 ; 사용 감소로 인한 금단 증상; 사용을 감소시키는데 실패한 노력; 물질을 얻기 위한 활동에 소요되는 시간 증가; 사회적 및 여가 활동의 금지; 및 물질 사용 정도에 따라 신체적 또는 심리적 문제를 인식한 경우라도 물질의 지속적인 사용을 포함한다. 약품 의존성은 또한, 화학물질(대개 약물 또는 알코올)의 강박적 사용 및 이의 사용으로 인해 야기되는 모든 문제에도 불구하고 이의 사용 중단의 불능을 기술한 중독성 장애이다. 특히 중독성 장애가 있는 청소년에 의해 자주 남용되는 물질은 알코올, 마리화나, 환각제, 코카인, 암페타민, 아편제, 아나볼릭 스테로이드, 흡입제, 메탐페타민, 또는 담배를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
[0162] 암종은 주변 조직에 침투하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성의 새로운 성장을 지칭한다. 본원에 제공되는 화합물 또는 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어, 수질성 갑상선 암종, 가족성 수질성 갑상선 암종, 세엽세포 암종, 소엽상 암종, 선낭 암종, 샘낭 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포세포 암종, 기저 세포 암종, 바닥세포 암종, 기저양 암종, 바닥편평 세포 암종, 세기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌형 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드질 암종, 면모 암종, 자궁체부 암종, 소공질 암종, 경결형 암종, 피각 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 관 암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 엔세팔로이드 암종, 에피에르모이드 암종, 에피텔리알 아데노이드 암종, 외성장 암종, 괴양 바깥 암종, 섬유성 암종, 젤라틴모양 암종, 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 거대세포핵 암종, 선암종, 과립세포 암종, 모발-매트릭스 암종, 헤마토이드 암종, 간세포 암종, 허틀 세포 암종, 유리질 암종, 하이페메프로이드 암종, 초기 배아 암종, 상피내암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐스 암종, 쿨치츠키-세포 암종, 거대-세포 암종, 수정체 암종, 수정체양 암종, 지방종 암종, 림프상피성 암종, 수질성 암종, 골수 암종, 멜라닌 암종, 연성 암종, 점액암종, 무시파룸 암종, 액세포 암종, 점막표피모야 암종, 점액암, 점액 암종, 연골종 암종, 코인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종종, 자궁경부상피내 암종, 가시세포 암종, 풀타세우스 암종, 신장의 신세포 암종, 예비세포 암종, 육종성 암종, 슈나이데리안 암종, 굳은 암종, 음낭 암종, 반지세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 암종 해면체, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관 확장성 암종, 모세혈관확장고리 암종, 이행세포 암종, 결절성 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종, 융모상 암종, 수막종, 슈반세포종, 및 뇌질피복 세포증을 포함한다.
[0163] 일부 구체예에서, 방법은 하나 이상의 제2 작용제(예를 들어, 치료제)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 하나 이상의 제2 작용제(예를 들어, 치료제)를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 데 유용한 것으로 알려진 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화, 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증, 근육 허약증, 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병, 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알레르기, 결함성 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의료 이화 작용, 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 또는 편두통을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애 또는 항정신병약물에 의한 체중 증가를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 비알코올성 지방간 질환 및/또는 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 중독 장애를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 암을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 항암제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 화학치료제이다.
[0164] 육종은 일반적으로, 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되고 일반적으로 원섬유 또는 균질 물질에 임베딩된 밀집된 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 본원에 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메티스 육종, 지방 육종, 지질 육종, 포상 연부 육종, 사기질 육종, 브토리오이드 육종, 녹색종 육종, 융모막 육종, 배아 육종, 윌름즈 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유윙 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발 색소침착 출혈 육종, B 세포의 면역아세포 육종, 림프종, T-세포의 면역아세포 육종, 얀센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관 육종, 백혈구 육종, 악성 간엽종 육종, 뼈주위 육종, 망상적혈구 육종, 로우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종, 또는 혈관확장 육종을 포함한다.
[0165] 흑색종은 피부 및 다른 장기의 흑색세포계로부터 발생하는 종양을 지칭한다. 본원에 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어, 말단-흑자 흑색종, 멜라닌결핍 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-패시 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종, 또는 표재확산 흑색종을 포함한다.
[0166] 암종은 주변 조직에 침투하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성의 신규한 성장을 지칭한다. 본원에 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어, 수질성 갑상선 암종, 가족성 수질성 갑상선 암종, 세엽세포 암종, 소엽상 암종, 선낭 암종, 샘낭 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 폐포세포 암종, 기저 세포 암종, 바닥세포 암종, 기저양 암종, 바닥편평 세포 암종, 세기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌형 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드질 암종, 면모 암종, 자궁체부 암종, 소공질 암종, 경결형 암종, 피각 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 관 암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 엔세팔로이드 암종, 에피에르모이드 암종, 에피텔리알 아데노이드 암종, 외성장 암종, 괴양 바깥 암종, 섬유성 암종, 젤라틴모양 암종, 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 거대세포핵 암종, 선암종, 과립세포 암종, 모발-매트릭스 암종, 헤마토이드 암종, 간세포 암종, 허틀 세포 암종, 유리질 암종, 하이페메프로이드 암종, 초기 배아 암종, 상피내암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐스 암종, 쿨치츠키-세포 암종, 거대-세포 암종, 수정체 암종, 수정체양 암종, 지방종 암종, 림프상피성 암종, 수질성 암종, 골수 암종, 멜라닌 암종, 연성 암종, 점액암종, 무시파룸 암종, 액세포 암종, 점막표피모야 암종, 점액암, 점액 암종, 연골종 암종, 코인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종종, 자궁경부상피내 암종, 가시세포 암종, 풀타세우스 암종, 신장의 신세포 암종, 예비세포 암종, 육종성 암종, 슈나이데리안 암종, 굳은 암종, 음낭 암종, 반지세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구상 세포 암종, 방추 세포 암종, 암종 해면체, 편평 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 모세혈관 확장성 암종, 모세혈관확장고리 암종, 이행세포 암종, 결절성 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종, 또는 융모상 암종을 포함한다.
[0167] 일부 구체예에서, 방법은 하나 이상의 제2 작용제(예를 들어, 치료제)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 하나 이상의 제2 작용제(예를 들어, 치료제)를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 글루코코르티코이드 및/또는 미네랄로코르티코이드 수용체를 조절하는 데 유용한 것으로 알려진 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화, 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증, 근육 허약증, 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병, 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알레르기, 결함성 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의료 이화 작용, 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 또는 편두통을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 주요 정신병성 우울증, 스트레스 장애 또는 항정신병약물에 의한 체중 증가를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 비알코올성 지방간 질환 및/또는 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 중독 장애를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 암을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 항암제이다. 일부 구체예에서, 제2 작용제는 화학치료제이다.
VI. 병용 요법
[0168] 본 발명의 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제 조성물은 다른 항-암제("항암제")와 병용하여 동시-투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 항암제는 화학요법제이다.
[0169] 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 화학요법제에는 암 세포를 사멸시키거나 암 세포 성장을 억제하는 작용제, 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20150218274, 및 또한 http://chemocare.com/chemotherapy/what-ischemotherapy/types-of-chemotherapy.aspx에 개시된 것을 포함한다. 이들 작용제는 항미세관제(예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 토포이소머라제 억제제 및 항대사물(예를 들어, 예를 들어, 겜시타빈과 같이 작용하는 뉴클레오시드 유사체), 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 안트라사이클린, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
[0170] 알킬화제는 세포의 휴지기에서 가장 활성이다. 이러한 타입의 약물은 세포-주기 비-특이적이다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 알킬화제는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠: 우라실 머스타드 (아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®, 클로레타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(Demethyldopan)®, 데스메틸도판(Desmethyldopan)®, 해만타민(Haemanthamine)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 니트로겐 머스타드(Uracil nitrogen Mustard)®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴 (머스타르겐(Mustargen)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)™), 이포스파미드 (미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 피포브로만 (아메델(Amedel)®, 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민 (헤멜(Hemel)®, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사스타트(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®), 부술판 (부실벡스(Busilvex)®, 밀레란(Myleran)®), 카르무스틴 (비크뉴(BiCNU)®), 로무스틴 (세뉴(CeeNU)®), 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®), 및 다카르바진(DTIC-돔(DTIC-Dome)®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 비제한적으로 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신 (악티노마이신-D, 코스메겐(Cosmegen)®으로도 공지됨); 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드, 알케란(Alkeran)®으로도 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌(Hexalen)®으로도 공지됨); 카르무스틴 (비크뉴(BiCNU)®); 벤다무스틴 (트레안다(Treanda)®); 부술판 (부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 로무스틴 (CCNU, 세뉴(CeeNU)®로도 공지됨); 시스플라틴 (CDDP, 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ로도 공지됨); 클로람부실(류케란(Leukeran)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드, DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로도 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌(Hexalen)®으로도 공지됨); 이포스파미드 (이펙스(Ifex)®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(마툴란(Matulane)®); 메클로레타민 (질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드, 머스타르겐(Mustargen)®으로도 공지됨); 스트렙토조신(자노사르(Zanosar)®); 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, 티오플렉스(Thioplex)®로도 공지됨); 시클로포스파미드 (엔독산(Endoxan)®, 시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)®); 및 벤다무스틴 HCl (트레안다(Treanda)®)을 포함한다.
[0171] 항종양 항생제는 토양 진균 스트렙토미세스 종에 의해 생산된 천연 생성물로부터 수득된 화학 작용제이다. 이들 약물은 세포 주기의 다중 기 동안 작용하고, 세포-주기 특이적인 것으로 간주된다. 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 이다루비신), 크로모마이신 (예를 들어, 닥티노마이신 및 플리카마이신), 미토마이신 및 블레오마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 타입의 항종양 항생제가 존재한다.
[0172] 항대사물은 세포-주기 특이적인 화학요법 치료의 타입이다. 세포가 이들 항대사물 물질을 세포 대사 내로 혼입시킬 때, 이들은 분열할 수 없다. 이들 부류의 화학요법제는 폴산 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트; 피리미딘 길항제, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 겜시타빈; 퓨린 길항제, 예를 들어, 6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌; 아데노신 데아미나제 억제제, 예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈 및 펜토스타틴을 포함한다.
[0173] 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 안트라시클린은, 예를 들어 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)®); 블레오마이신 (레녹산(Lenoxane)®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘(Cerubidine)®); 다우노루비신 리포솜(다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우녹솜(DaunoXome)®); 미톡산트론 (DHAD, 노반트론(Novantrone)®); 에피루비신 (엘렌스); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다.
[0174] 항미세관제는 빈카 알칼로이드 및 탁산을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드에는 비노렐빈 타르트레이트(나벨빈(Navelbine)®), 빈크리스틴(온코빈(Oncovin)®), 및 빈데신(엘디신(Eldisine)®); 빈블라스틴 (빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반-AQ® 및 벨반 (Velban)®); 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀 작용제의 비제한적 예는 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산, 아브락시스 바이오사이언스에 의해 시판됨), 도코사헥사엔산 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, 프로타르가에 의해 시판됨), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, 셀 테라퓨틱에 의해 시판됨), 종양-활성화된 전구약물(TAP), ANG105 (파클리탁셀의 3개의 분자에 결합된 Angiopep-2, 이뮤노젠에 의해 시판됨), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; 문헌[Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀 (예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트, 문헌[Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007) 17:617-620]참조)을 포함한다.
[0175] 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 프로테오솜 억제제는, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade).RTM.); 카르필조밉 (PX-171-007, (S)-4-메틸-N--((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉 (NPI-0052); 익사조밉 시트레이트 (MLN-9708); 델란조밉 (CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(-2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
[0176] 일부 구체예에서, 화학요법제는 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 만노술판 부술판, 다카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, SN-38, ARC, NPC, 캄포테신, 토포테칸, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루비펜, 기마테칸, 디플로모테칸, BN80927, DX-895 If, MAG-CPT, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 아카틴 III, 10-데아세틸탁솔, 7-크실로실-10-데아세틸탁솔, 세팔로만닌, 10-데아세틸-7-에피탁솔, 7-에피탁솔, 10-데아세틸 바카틴 III, 10-데아세틸 세팔로만닌, 겜시타빈, 이리노테칸, 알부민-결합된 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 이리노테칸 리포솜, 및 에토포시드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0177] 특정 구체예에서, 화학요법제는 실험적 최적화에 적용된, 미국 식품 의약품국(FDA) 또는 다른 규제 기관에 의해 승인된 용량 및 스케줄에 의해 안내될 수 있는 용량 및 스케줄로 투여된다. 일부 경우에, 화학요법제는 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 또는 700 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 매주, 5일마다, 4일마다, 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 일 구체예에서, 화학요법제는 치료 기간의 전체 또는 일부 동안 매일 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 매일, 격일 또는 4일마다 약 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 600 mg의 경구 용량 또는 정맥내 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 화학요법제는 탁산이고, 본 발명의 방법에 따라 임의의 표준 용량, 예를 들어 FDA에 의해 승인된 글러한 탁산 용량으로 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 탁산은 28-일 주기마다 제1일, 제8일 및 제15일에 30분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 체표면적 제곱 미터당 80 mg 내지 125 mg 범위의 용량으로 투여되는 nab-파클리탁셀이다.
[0178] 또 다른 구체예에서, 1종 초과의 화학요법제는 치료 기간의 전체 또는 일부 동안 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 2종의 작용제는 동일하거나 상이한 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
[0179] 본 발명의 화합물과 화학요법제의 다양한 조합(또는 이러한 작용제와 화합물의 조합)은 환자에서 종양 부하를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. "병용 요법" 또는 "...와 조합하여"는 이러한 전달 방법이 본원에 기술된 범위 내에 있지만, 치료제가 동시에 투여되고/거나 함께 전달하기 위해 제형화되어야 함을 의미하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 화학요법제는 동일하거나 상이한 투약 요법에 따라 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제 조성물 및 화학요법제는 전체 치료 기간 또는 이의 일부 동안 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 항암제는 동시에 또는 대략 동시에(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 내에) 투여된다. 병용 요법의 비제한적인 예는 하기와 같으며, 본 발명의 화합물 및 화학 작용제, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여는 "A"이며, 항암제 또는 화합물은 화학치료 요법의 일부로서 제공되는 경우 "B"이다:
Figure pct00030
[0180] 환자에게 치료 화합물 또는 작용제의 투여는 임의의 경우 치료법의 독성을 고려하여, 이러한 화합물의 투여를 위한 일반 프로토콜을 따를 것이다. 수술 개재가 또한, 기술된 요법과 조합하여 적용될 수 있다.
[0181] 본 발명의 방법은 수술, 방사선, 타겟화 요법, 면역요법, 성장 인자 억제제의 사용, 또는 항-혈관형성 인자와 같은 다른 치료 수단과 조합될 수 있다.
VII. 실시예
일반 방법
[0182] 모든 출발 물질 및 용매를 상업적 공급처로부터 획득하거나 문헌 인용에 따라 제조하였다. 달리 기술하지 않는 한, 모든 반응을 교반하였다. 유기 용액을 일상적으로 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 수소화를 기술된 조건 하에서 Thales H-큐브 흐름 반응기 상에서 또는 가스 오토클레이브(bomb)에서 압력 하에서 수행하였다.
[0183] 컬럼 크로마토그래피를 명시된 양을 사용하여 사전-패킹된 실리카(230 내지 400 메시, 40 내지 63 ㎛) 카트리지 상에서 수행하였다. 강한 양이온 교환(SCX)을 Supelco로부터 구매하였고, 사용하기 전에 1 M 염산으로 처리하였다. 달리 기술하지 않는 한, 정제되는 반응 혼합물을 먼저 메탄올(MeOH)로 희석하고, 몇 방울의 아세트산(AcOH)으로 산성으로 만들었다. 이러한 용액을 SCX 상에 직접적으로 로딩하고, MeOH로 세척하였다. 이후에 요망되는 물질을 MeOH 중 1% 암모니아(NH3)로 세척하여 용리시켰다.
[0184] 분취용 RP-HPLC를 방법 A 또는 방법 B와 함께 215 및 254 nm에서 UV 검출을 이용하여 수행하였다. 방법 A: 10분에 걸쳐 0.1% v/v 포름산을 함유한 물-아세토니트릴(H2O-MeCN) 구배로 용리하는 Waters X-Select Prep-C18, 5 ㎛, 19x50 mm 컬럼. 방법 B: 10분에 걸쳐 0.1% 암모늄 바이카보네이트를 함유한 H2O-MeCN 구배로 용리하는 Waters X-Bridge Prep-C18, 5 ㎛, 19x50 mm 컬럼.
분석 방법
[0185] 역상 고성능 액체 크로마토그래피
[0186] 방법 1: 40℃에서 Waters XSelect CSH C18 2.5 μM(4.6 x 30 mm); 유량 2.5 내지 4.5 mL분-1로 4분에 걸쳐 0.1% v/v 포름산을 함유한 H2O-MeCN 구배로 용리하고 254 및 215 nm에서 UV 검출을 이용함. 구배 정보: 0 내지 3.00분, 95% H2O-5% MeCN에서 5% H2O-95% MeCN으로 경사짐; 3.00 내지 3.01분, 5% H2O-95% MeCN에서 유지됨, 유량은 4.5 mL분-1까지 증가됨; 3.01 내지 3.50분, 5% H2O-95% MeCN에서 유지됨; 3.50 내지 3.60분, 95% H2O-5% MeCN으로 되돌아감, 유량은 3.50 mL분-1까지 감소됨; 3.60 내지 3.90분, 95% H2O-5% MeCN에서 유지됨; 3.90 내지 4.00분, 95% H2O-5% MeCN에서 유지됨, 유량은 2.5 mL분-1까지 감소됨.
[0187] 방법 2: 40℃에서 Waters XBridge BEH C18, 2.5 μM(4.6 x 30 mm); 유량 2.5 내지 4.5 mL분-1로 4분에 걸쳐 10 mM 암모늄 바이카보네이트를 함유한 H2O-MeCN 구배로 용리하고, 254 nm에서 UV 검출을 이용함. 구배 정보: 0 내지 3.00분, 95% H2O-5% MeCN에서 5% H2O-95% MeCN로 경사짐; 3.00 내지 3.01분, 5% H2O-95% MeCN으로 유지됨, 유량은 4.5 mL분-1로 증가됨; 3.01 내지 3.50분, 5% H2O-95% MeCN으로 유지됨; 3.50 내지 3.60분, 95% H2O-5% MeCN으로 되돌아감, 유량은 3.50 mL분-1으로 감소됨; 3.60 내지 3.90분, 95% H2O-5% MeCN으로 유지됨; 3.90 내지 4.00분, 95% H2O-5% MeCN으로 유지됨, 유량은 2.5 mL분-1로 감소됨.
[0188] 방법 3: 40℃에서 Waters XSelect UPLC C18 1.7 μM(2.1 x 30 mm); 유량 0.7 mL.분-1로 3분에 걸쳐 0.1% v/v 포름산을 함유한 H2O-MeCN 구배로 용리하고, 210 내지 400 nm의 PDA 검출을 이용함. 구배 정보: 0 내지 0.11분, 95% H2O-5% MeCN, 0.11 내지 2.15분 95% H2O-5% MeCN에서 5% H2O-95% MeCN으로 경사짐; 2.15 내지 2.49분, 5% H2O-95% MeCN으로 유지됨, 2.49 내지 2.56분, 5% H2O-95% MeCN에서 95% H2O-5% MeCN로 경사짐, 2.56 내지 3.00분, 95% H2O-5% MeCN.
[0189] 방법 4: 40℃에서 Waters XSelect UPLC C18 1.7 μM(2.1 x 30 mm); 유량 0.7 mL.분-1로 3분에 걸쳐 0.1% v/v 포름산을 함유한 H2O-MeCN 구배로 용리하고, 210 내지 400 nm의 PDA 검출을 이용함. 구배 정보: 0 내지 0.08분, 95% H2O-5% MeCN, 0.08 내지 0.70분 95% H2O-5% MeCN에서 5% H2O-95% MeCN로 경사짐; 0.7 내지 0.8분, 5% H2O-95% MeCN로 유지됨, 0.8 내지 0.9분, 5% H2O-95% MeCN에서 95% H2O-5% MeCN로 경사짐, 0.9 내지 1.00분, 95% H2O-5% MeCN.
[0190] LCMS 방법
[0191] 방법 A: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유량을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 Waters Platform LC quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 최초 50초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물(용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 1분 동안 일정하게 유지하였다.
[0192] 방법 B: Higgins Clipeus 5 마이크론 C18 100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 mL/분 유량을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출을 구비한 Waters Micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 최초 1분 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물(용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 8분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 5분 동안 일정하게 유지하였다.
[0193] 방법 C: Phenomenex Luna 3 마이크론 C18 (2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유량을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어래이 검출을 구비한 Waters ZMD quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 최초 50초 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물(용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 4분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 1분 동안 일정하게 유지하였다.
[0194] 방법 D: 40℃에서 유지되는, Acquity UPLC BEH C18 1.7 마이크론 100×2.1mm을 사용하는 PDA UV 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC 시스템에 연결된 Waters Micromass ZQ2000 quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 분광기는 양성 및 음성 이온 모드로 작동하는 전기분무 소스(source)를 구비한다. 초기 용매 시스템은 최초 0.4분 동안 95%의 0.1% 포름산을 함유한 물(용매 A) 및 5%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 6.4분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다.
[0195] 방법 E: Higgins Clipeus 5 마이크론 C18 100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 mL/분 유량을 이용하는 양성 및 음성 이온 전기분무 및 ELS/다이오드 어래이 검출을 구비한 Hewlett Packard HP1100 LC 시스템에 연결된 Waters Quattro Micro triple quadrupole 질량 분광기를 이용하여 실험을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 최초 1분 동안 85%의 0.1% 포름산을 함유한 물(용매 A) 및 15%의 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴(용매 B)인 이후에 다음 13분에 걸쳐 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 용매 시스템은 초기 용매 조건으로 되돌아가기 전에 추가 7분 동안 일정하게 유지하였다.
[0196] 1H NMR 스펙트럼을 BBFO 5mm 프로브가 장착된 Bruker 400MHz Avance III 분광기 또는 Bruker 5mm SmartProbeTM가 장착된 Bruker 500MHz Avance III HD 분광기를 이용하여 기록하였다. 스펙트럼을 달리 명시하지 않는 한, 298 K에서 측정하였고, 용매 공명에 대해 언급하였다. 화학적 이동을 백만부 단위로 보고하였다. 데이터를 Bruker TopSpin 소프트웨어를 이용하여 획득하였다.
일반 합성 방법
[0197] 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[0198] 화학식 Ia-1의 화합물에 대한 하나의 합성 경로는 중요한 중간체 케톤 H를 수반한다. 화학식 H의 케톤을 수득하기 위한 하나의 경로는 반응식 1에 도시되어 있다. 반응식 1이 특정 시약을 포함하지만, 대안적인 시약 또는 용매가 합성을 달성하기 위해 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 벤질 이외의 보호기가 출발 물질, 4-하이드록시사이클로헥사논에서 하이드록실 기의 보호를 위해 적합할 것이라는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 메틸 이외의 보호기는 또한, 피리미딘에서 2개의 하이드록실 기의 보호를 위해 사용될 수 있다.
반응식 1. 케톤 H의 합성
Figure pct00031
[0199] 적합하게 보호된 4-하이드록시사이클로헥사논은 적절한 커플링 파트너, 예를 들어, 트리플레이트(D)로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 적합한 염기(예를 들어, LDA), 및 적절한 시약(예를 들어, 페닐 비스트리플리미드)을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도(예를 들어, -78℃)에서 임의의 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중에서 수행될 수 있다. 사이클로헥센 유도체와 요망되는 피리미딘 기의 커플링은 비닐 트리플레이트(D)를 비닐 보로네이트(E)로 전환시키고 이후에 팔라듐 촉매 작용 하에서 비닐 보로네이트(E)를 적절한 브로모피리미딘(C)과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 비닐 트리플레이트(D)의 비닐 보로네이트(E)로의 전환은 팔라듐 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재 하에서 적합한 붕소 시약, 예를 들어, 비스(피나콜레이토)디보론을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이러한 반응은 적절한 온도(예를 들어, 80℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 디옥산) 중에서 수행된다. 이러한 전환을 위해 또한 대안적인 붕소 시약, 팔라듐 촉매, 용매 및 온도가 이용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 비닐 보로네이트(E)와 브로모피리미딘(C)의 반응은 적절한 온도(예를 들어, 80℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 수성 디옥산) 중 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트)의 존재 하에서 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 사용함으로써, 임의의 적합한 조건 하에서 달성될 수 있다. 커플링된 생성물(F)의 케톤(H)으로의 전환은 사이클로헥센의 상응하는 사이클로헥산으로의 환원, 및 벤질 보호기의 제거, 이후 알코올의 케톤으로의 산화에 의해 달성된다. 일반적으로, 벤질 보호기의 제거 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원은 수소화 조건 하의 단일 반응에서 달성될 수 있다. 수소화는 적절한 온도(예를 들어, 실온)에서 적합한 용매(예를 들어, 메탄올) 중 적합한 촉매, 예를 들어, 펄만(Pearlman) 촉매의 존재 하에서 수행된다. 얻어진 알코올(G)의 산화는 온도(예를 들어, 실온)에서 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중 염기(예를 들어, 나트륨 하이드로겐 카보네이트)의 존재 하에서 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하여 달성될 수 있다.
[0200] 화학식 C의 브로모피리미딘은 당업자에게 명백한 임의의 가능한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 적합한 방법은 브로모-디메톡시피리미딘의 브롬화, 이후 온도(예를 들어, -78℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중 염기(예를 들어, n-부틸리튬)의 존재 하에서 적절한 아릴메틸할라이드와의 반응을 포함한다. 이러한 방법은 반응식 2에서 요약된다.
반응식 2. 브로모피리미딘 C의 합성
Figure pct00032
[0201] 케톤 H는 여러 방식으로 화학식 Ia-1의 화합물로 전환될 수 있다. 하나의 적합한 방법은 반응식 3에 기술된 바와 같이, 케톤 H를 비닐 트리플레이트(J)로 전환시키고 비닐 트리플레이트(J)를 적절한 아릴 보론산과 커플링시키는 것이다. 아릴 보론산은 반응식 3에 도시된 바와 같이 적절한 아릴브로마이드(V)로부터 인시튜로 제조될 수 있다.
반응식 3. 케톤 H의 화학식 Ia-1의 화합물로의 전환
Figure pct00033
[0202] 케톤 H의 비닐 트리플레이트(J)로의 전환은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 조건을 이용하여, 예를 들어, 저온(예를 들어, -78℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중에서 적합한 염기(예를 들어, 리튬 디이소프로필아민), 및 적합한 트리플레이트화제(예를 들어, 페닐 비스트리플리미드)와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 비닐 트리플레이트와 아릴 보론산의 커플링은 적절한 온도(예를 들어, 80℃)에서 용매(예를 들어, 수성 디옥산) 중 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트)의 존재 하, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 화학식 Ia-1의 화합물의 제조에서 최종 단계는 피리미딘디온 구조를 유리시키기 위한 보호기의 제거를 포함한다. 탈보호는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 이용하여, 예를 들어, 상승된 온도(예를 들어, 100℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 디메틸설폭사이드) 중에서 피리딘 하이드로클로라이드를 사용함으로써 수행될 수 있다. 아릴 보론산은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자에게 공지된 표준 절차를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
[0203] 케톤 H의 화학식 Ia-1의 화합물로의 전환을 위한 대안적인 방법은 적합한 아릴-금속 시약, 예를 들어, 아릴-리튬 시약과의 반응, 이후 요망되는 사이클로헥센을 제공하기 위한 얻어진 알코올의 제거를 포함한다. 아릴-금속 시약의 첨가는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여, 예를 들어, 저온(예를 들어, -78℃)에서 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중에서 아릴 할라이드를 적합한 염기(예를 들어, 부틸리튬)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 메틸 보호기의 제거는 전술된 바와 같이 화학식 Ia-1의 화합물을 제공한다. 이러한 방법은 반응식 4에 도시되어 있다.
반응식 4. 케톤 H로부터의 대안적인 방법
Figure pct00034
[0204] 화학식 Ia-1와 화합물의 대안적인 방법은 반응식 5에 요약되어 있다.
반응식 5. 화학식 Ia-1의 화합물의 대안적인 방법
Figure pct00035
[0205] 이러한 경로에서, 화학식 Q의 적합한 치환된 아릴 사이클로헥센은 소정 온도(예를 들어, 실온)에서 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 중 적합한 커플링제, 예를 들어, EDC 및 적합한 염기(예를 들어, 디메틸아미노피리딘)의 존재 하에서 멜드럼(Meldrum) 산과 반응된다. 얻어진 케토-에스테르(R)는 이후에 소정 온도(예를 들어, 0℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중 염기(예를 들어, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에서 적절한 아릴메틸할라이드로 알킬화될 수 있다. 얻어진 치환된 케토-에스테르(S)의 환형화는 당업자에게 공지된 임의의 표준 조건에 의해, 예를 들어, 티오피리미딘(T)을 제공하기 위한 티오구아니딘과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 환형화는 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 염기(예를 들어, 나트륨 에톡사이드)의 존재 하, 적절한 용매(예를 들어, 에탄올) 중에서 달성될 수 있다. 티오카보닐의 요망되는 카보닐로의 전환은 예를 들어, 디옥산 중에서 클로로아세트산을 사용함으로써 용이하게 달성될 수 있다. 대안적으로, 치환된 케토-에스테르(S)는 상응하는 구아니딘-피리미딘(U)을 형성하기 위해 구아니딘으로 환형화될 수 있으며, 요망되는 피리미딘디온은 상승된 온도(예를 들어, 70℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 수성 아세트산) 중에서 구아니딘-피리미딘을 나트륨 니트라이트와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
[0206] 화학식 Q의 아릴 사이클로헥센은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수득될 수 있다.
반응식 6. 아릴 사이클로헥센 4의 합성
Figure pct00036
[0207] 반응식 6에 도시된, 하나의 적합한 방법은 4-사이클로헥사논 카복실산의 적합한 에스테르로 출발하여, 케톤을 적합한 커플링 파트너, 예를 들어, 비닐 트리플레이트(O)로 전환하는 것을 포함한다. 이러한 변환은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법을 이용하여, 예를 들어, 저온(예를 들어, -78℃)에서 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란) 중 적합한 염기(예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)의 존재 하에서 트리플레이트화제(예를 들어, 페닐비스트리플리미드)를 사용함으로써 수행될 수 있다. 얻어진 비닐 트리플레이트(O)는 상승된 온도(예를 들어, 90℃)에서 적합한 용매(예를 들어, 수성 디옥산) 중 염기(예를 들어, 나트륨 카보네이트)의 존재 하에서 팔라듐 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 사용하여 아릴 보론산과 커플링될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 임의의 표준 조건 하에서, 예를 들어, 수성 디옥산 중 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 달성될 수 있다.
[0208] 예를 들어, 화학식 Ib-1의 화합물은 도 1에 상세히 나타낸 바와 같이, 상기 일반 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1: 4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴
[0209] 중간체 A: 4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00037
[0210] -78℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(50 mL) 중 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M)(25.8 mL, 51.5 mmol)의 교반된 용액에 THF(50 mL) 중 5-브로모-2,4-디메톡시피리미딘(10.3 g, 46.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. MeOH(10 mL)를 첨가하고, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 암모늄 클로라이드(NH4Cl) 포화용액(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에, 마그네슘 설페이트(MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 표제 화합물 4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
[0211] 중간체 B: 4,5-디브로모-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00038
[0212] 실온에서 MeOH/H2O(1:1, 120 mL) 중 4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 A)(10.3 g, 46.8 mmol) 및 나트륨 하이드로겐 카보네이트(NaHCO3)(5.51 g, 65.6 mmol)의 현탁액에 브롬(4.34 mL, 84.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(DCM)(100 mL)으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 상 분리기 카트리지를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(220 g, 이소헥산 중 0 내지 10% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4,5-디브로모-2,6-디메톡시피리미딘(8.48 g, 60%)을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.24분(방법 1); m/z 297/299/301 (M+H)+ (ES+).
[0213] 중간체 C-1: 5-벤질-4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00039
[0214] -78℃에서 무수 THF(100 mL) 중 4,5-디브로모-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 B)(8.48 g, 28.5 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M)(12.5 mL, 31.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 벤질 브로마이드(10.2 mL, 85.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 이후에 NH4Cl 포화용액(50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(220 g 컬럼, 이소헥산 중 0 내지 5% THF, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-벤질-4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘(7.70 g, 78%)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 분석 데이타: Rt 2.63분(방법 1); m/z 309/311 (M+H)+ (ES+).
[0215] 중간체 D: 4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00040
[0216] -78℃에서 THF(60 mL) 중 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M)(36.6 mL, 73.2 mmol)의 교반된 용액에 4-(벤질옥시)사이클로헥사논(13.6 g, 66.6 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 THF(60 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(25.0 g, 69.9 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 밤새 실온까지 서서히 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 물/포화 염수(1:1, 100 mL) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(330 g, 이소헥산 중 0 내지 10% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(14.8 g, 59%)를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.38 - 7.22 (5H, m), 5.79 (1H, t), 4.54 (1H, d), 4.51 (1H, d), 3.72 (1H, m), 2.54 - 2.38 (2H, m), 2.38 - 2.18 (2H, m), 1.96 - 1.81 (2H, m).
[0217] 중간체 E: 2-(4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00041
[0218] 혼합물을 통해 N2를 5분 동안 버블링시킴으로써 디옥산(100 mL) 중 4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 D)(14.8 g, 43.9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(12.3 g, 48.2 mmol)의 현탁액을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(3.58 g, 4.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 세척하면서, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(330 g, 이소헥산 중 0 내지 10% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.88 g, 47%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.39 - 7.17 (5H, m), 6.34 (1H, m), 4.52 (1H, d), 4.49 (1H, d), 3.60 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.10 - 1.95 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.51 (1H, m), 1.18 (12H, s).
[0219] 중간체 F-1: 5-벤질-4-(4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00042
[0220] 디옥산(100 mL) 중 5-벤질-4-브로모-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 C-1)(6.52 g, 21.1 mmol) 및 2-(4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(중간체 E)(6.63 g, 21.1 mmol)의 현탁액에 수(20 mL) 중 Na2CO3(4.92 g, 46.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 통해 N2를 5분 동안 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.862 g, 1.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화용액(100 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(120 g, 이소헥산 중 0 내지 30% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-벤질-4-(4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-2,6-디메톡시피리미딘(6.79 g, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.99분(방법 1); m/z 417 (M+H)+ (ES+).
[0221] 중간체 G-1: 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥산올
Figure pct00043
[0222] MeOH(60 mL) 중 5-벤질-4-(4-(벤질옥시)사이클로헥스-1-엔-1-일)-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 F-1)(6.79 g, 16.3 mmol)의 현탁액에 20% 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(Pd(OH)2/C)(1.15 g, 1.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 4 bar에서 H2 가스로 수소화하였다. 혼합물을 MeOH(60 mL)로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(80 g, 이소헥산 중 0 내지 50% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥산올(부분입체이성질체들의 약 3:1 혼합물)(5.01 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.20분 및 2.28분(방법 1); m/z 329 (M+H)+ (ES+).
[0223] 중간체 H: 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥사논
Figure pct00044
[0224] 실온에서 디클로로메탄(DCM)(100 mL) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥산올(중간체 G-1)(5.00 g, 15.2 mmol)의 용액에 NaHCO3(1.41 g, 16.8 mmol)을 첨가하고, 이후에 데스-마틴 페리오디난(7.10 g, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 이후에 물(100 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(80 g, 이소헥산 중 0 내지 30% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥사논(3.95 g, 79%)을 걸쭉한 무색 오일로서 수득하였고, 이는 정치 시에 고형화되었다. 분석 데이터: Rt 2.34분(방법 1); m/z 327 (M+H)+ (ES+).
[0225] 중간체 J-1: 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00045
[0226] -78℃에서 THF(20 mL) 중 디이소프로필아민(1.30 mL, 9.10 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M)(3.64 mL, 9.10 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 15분 동안 교반하고, 이후에 THF(20 mL) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥사논(중간체 H-1)(2.70 g, 8.27 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 THF(20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(3.10 g, 8.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 밤새 실온까지 서서히 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc(60 mL)와 물(60 mL) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(80 g, 이소헥산 중 0 내지 20% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(3.93 g, 정량)를 걸쭉한 무색 검으로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 3.10분(방법 1); m/z 459 (M+H)+ (ES+).
[0227] 중간체 K-1a: 4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00046
[0228] 디옥산(3 mL) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 J-1)(0.111 g, 0.242 mmol) 및 (2-클로로-4-시아노페닐)보론산(44 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 수(0.5 mL) 중 Na2CO3(56 mg, 0.53 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 통해 N2를 5분 동안 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(20 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 포화용액(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4 g, 이소헥산 중 0 내지 10% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴(88 mg, 73%)을 걸쭉한 무색 검으로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 3.17분(방법 1); m/z 446 (M+H)+ (ES+).
[0229] 4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00047
[0230] 디메틸설폭사이드(DMSO)(0.5 mL) 중 4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴(중간체 K-1a)(0.080 g, 0.18 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(0.207 g, 1.79 mmol)의 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM(5 mL)과 물(5 mL) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 상 분리기 카트리지를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4 g, 이소헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴(0.044 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.33분(방법 1); m/z 418 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.31 - 7.20 (2H, m), 7.20 - 7.08 (3H, m), 5.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.69 (1H, d), 3.02 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.11 - 1.87 (2H, m), 1.49 (1H, m).
실시예 2 내지 실시예 38: 4-치환된 5-벤질-6-(사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0231] 표 1에 나타낸 바와 같은 하기 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 1. 실시예 2 내지 실시예 38
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 39: (R)-4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴
실시예 40: (S)-4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴
Figure pct00058
[0232] 실시예 1의 화합물(22 mg, 0.053 mmol)을 DCM 중에 5 mg/mL의 농도로 용해시키고, 이후에 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 키랄 분리(Lux C3 (4.6 mm x 250 mm, 5um), 40℃, 4 mL/분, 25:75 MeOH:CO2)에 의해 정제하였다. 합한 분획들을 이후에 진공 중에서 농축하여 (R)-4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴(6 mg, 0.014 mmol)을 백색 고체로서, 및 (S)-4'-(5-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카보니트릴(6 mg, 0.014 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.31분(방법 1); m/z 418 (M+H)+ (ES+); 및 Rt 2.32분(방법 1); m/z 418 (M+H)+ (ES+). 입체화학을 임의로 지정하였다.
실시예 41: 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0233] 중간체 K-1b: 4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산
Figure pct00059
[0234] 디옥산(3 mL) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 J-1)(0.165 g, 0.360 mmol) 및 4-브로노-3-클로로벤조산(0.079 g, 0.396 mmol)의 현탁액에 수(0.5 mL) 중 나트륨 카보네이트(0.084 g, 0.792 mmol)의 용액을 첨가하였다. 5분 동안 N2를 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(Pd(dppf)Cl2)(29 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 15분 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 수성 NH4Cl 용액(10 ml)과 EtOAc(10 ml) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4 g 컬럼, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(0.117 g, 0.239 mmol, 66.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 3.17분(방법 1); m/z 465 (M+H)+ (ES+).
[0235] 중간체 K-1c: (4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure pct00060
[0236] 디메틸포름아미드(DMF)(1 mL) 중 4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(중간체 K-1b)(0.113 g, 0.243 mmol) 및 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HATU)(0.102 g, 0.267 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진(0.030 ml, 0.267 mmol)을 첨가하고, 이후에 디이소프로필에틸아민(0.127 ml, 0.729 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔부를 EtOAc(10 mL)와 물/NaHCO3 포화용액(1:1, 10 mL) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4 g 컬럼, 0 내지 10%(0.7 M 암모니아/MeOH)/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(0.130 g, 0.235 mmol, 97% 수율)을 걸쭉한 황색 검으로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.94분(방법 1); m/z 547 (M+H)+ (ES+).
[0237] 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00061
[0238] DMSO(0.5 mL) 중 (4'-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)-2-클로로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(중간체 K-1c)(0.121 g, 0.221 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(0.256 g, 2.212 mmol)의 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 1 M 염산(HCl)(10 mL)으로 희석하고, MeOH(20 mL)로 세척하면서, SCX 컬럼을 통해 여과하였다. 여액을 폐기하고, 이후에 컬럼을 0.7 M MeOH 중 NH3(30 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔부를 t-부틸 메틸 에테르(TBME)로 분쇄하여 표제 화합물 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.031 g, 0.058 mmol, 26.2% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.36분(방법 1); m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30 (1H, br. s), 7.41 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 7.24 - 7.12 (4H, m), 7.08 (1H, m), 5.67 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.66 - 3.50 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.41 - 2.20 (6H, m), 2.19 (3H, s), 2.13 (1H, m), 1.93 - 1.72 (2H, m), 1.39 (1H, m)(NH는 보이지 않으며, 3개의 지방족 양성자는 DMSO 신호 아래에 나타남).
실시예 42: 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(피롤리딘-1-카보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00062
[0239] 실시예 41에 기술된 절차에 따라 피롤리딘과 함께 중간체 K-2로부터 상기 화합물을 제조하였다. 분석 데이터: Rt 2.13분(방법 1); m/z 490 (M+H)+ (ES+).
실시예 43: 5-벤질-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0240] 중간체 K-1d: 5-벤질-4-(4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00063
[0241] 디옥산(3 mL) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 J-1)(0.15 g, 0.325 mmol) 및 (2-클로로피리딘-3-일)보론산(0.051 g, 0.325 mmol)의 현탁액에 수(0.5 mL) 중 나트륨 카보네이트(0.076 g, 0.715 mmol)의 용액을 첨가하였다. N2를 5분 동안 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 수용액(10 ml)과 EtOAc(10 ml) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4 g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-벤질-4-(4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2,6-디메톡시피리미딘(95 mg, 0.218 mmol, 67.2% 수율)을 걸쭉한 무색 검으로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 3.02분(방법 1); m/z 422 (M+H)+ (ES+).
[0242] 중간체 K-1e: 5-벤질-2,4-디메톡시-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘
Figure pct00064
[0243] N2를 5분 동안 버블링하여 DMF(2.5 ml) 중 5-벤질-4-(4-(2-클로로피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 K-1d)(60 mg, 0.142 mmol), 피페리딘(12.11 mg, 0.142 mmol), Ruphos G3(11.89 mg, 0.014 mmol)의 용액을 탈기시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(LiHMDS)(THF 중 1 M)(427 ㎕, 0.427 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(5 ml) 및 EtOAc(25 ml)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수(4 x 5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 컬럼, 이소헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 5-벤질-2,4-디메톡시-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘(47 mg, 0.099 mmol, 69.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.47분(방법 3); m/z 472 (M+H)+ (ES+).
[0244] 5-벤질-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00065
[0245] DMSO(0.5 ml) 중 5-벤질-2,4-디메톡시-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘(중간체 K-1e)(35 mg, 0.074 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드(86 mg, 0.744 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM(10 ml)과 물(5 ml) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 컬럼, 이소헥산 중 0 내지 100% EtOAc)에 의해 재정제하여 5-벤질-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(14 mg, 0.030 mmol, 40.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 0.89분(방법 3); m/z 444 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.11 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 8H).
실시예 44 내지 실시예 50 및 실시예 113: 2-치환된 5-벤질-6-(4-(피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0246] 표 2에 나타낸 바와 같은 하기 화합물을 실시예 43에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 2. 실시예 44 내지 실시예 50 및 실시예 113
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 51: 5-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 포름산
[0247] 중간체 O: 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
Figure pct00068
[0248] -78℃에서 THF(30 mL) 중 LiHMDS(THF 중 1.0 M)(12.93 ml, 12.93 mmol)의 용액에 에틸 4-옥소사이클로헥산카복실레이트(1.873 ml, 11.75 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(4.62 g, 12.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔부를 EtOAc(50 mL)와 NaHCO3 용액(50 mL) 사이로 분별하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컴패니언 상에서 크로마토그래피(80 g 컬럼, 0 내지 20% EtOAc/이소헥산)(ELSD 검출을 이용한 Grace Companion)에 의해 정제하여 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(1.74 g, 5.58 mmol, 47.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.69-5.71 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).
[0249] 중간체 P-1: 에틸 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트
Figure pct00069
[0250] 디옥산(20 mL) 중 에틸 4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(중간체 O)(800 mg, 2.65 mmol) 및 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산(505 mg, 2.65 mmol)의 현탁액에 수(3 mL) 중 나트륨 카보네이트(617 mg, 5.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. N2를 5분 동안 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(216 mg, 0.265 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 이의 초기 부피의 절반까지 감소시켰다. 잔부를 NH4Cl 수용액(20 ml)과 EtOAc(20 ml) 사이로 분별하였다. 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(24 g 컬럼, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 에틸 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(536 mg, 1.737 mmol, 65.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.43분(방법 1); m/z 300 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.11 (qd, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.20-2.42 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.21 (t, 3H).
[0251] 중간체 Q-1: 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔카복실산
Figure pct00070
[0252] THF(8 ml) 중 에틸 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔카복실레이트(중간체 P-1)(536 mg, 1.791 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드(LiOH)(5 M 수성)(2 ml, 10.00 mmol)를 첨가하였다. MeOH(2 ml) 및 물(2 ml)을 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 진공 중에서 농축하고, 건조기에서 40℃에서 밤새 완전히 건조시켰다. 잔부를 1 M HCl로 산성화시켜 흐린 오일상 현탁액을 형성하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기물을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔카복실산(456 mg, 1.664 mmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.88분(방법 1); m/z 272 (M+H)+ (ES+).
[0253] 중간체 R-1: 에틸 3-옥소-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트
Figure pct00071
[0254] 실온에서 DCM(4 mL) 중 4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔카복실산(중간체 Q-1)(456 mg, 1.681 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산)(267 mg, 1.849 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)(226 mg, 1.849 mmol)의 용액에 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)(387 mg, 2.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl(6 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 DCM(2 x 4 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 물(5 mL), 염수(5 mL)로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 에탄올(EtOH)(5 mL)에 용해시키고, 80℃까지 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 컬럼, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 에틸 3-옥소-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(492 mg, 1.297 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.27분(방법 1); m/z 342 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 5.60-5.64 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.76 (dd, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).
[0255] 중간체 S-1: 에틸 3-옥소-2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트
Figure pct00072
[0256] 0℃에서 THF(10 mL) 중 나트륨 하이드라이드(60.5 mg, 1.514 mmol)의 현탁액에 THF(3 mL) 중 에틸 3-옥소-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(중간체 R-1)(492 mg, 1.441 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)-6-(피롤리딘-1-일)피리딘(365 mg, 1.514 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응을 NH4Cl 포화용액(3 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(3 x 3 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컴패니언 상에서 크로마토그래피(24g 컬럼, 0 내지 30% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 에틸 3-옥소-2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(649 mg, 1.152 mmol, 80% 수율)를 맑은 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.79분(방법 1); m/z 502 (M+H)+ (ES+).
[0257] 중간체 T-1: 5-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-2-티옥소-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로피리미딘-4(1H)-온
Figure pct00073
[0258] EtOH(7 ml) 중 티오우레아(576 mg, 7.57 mmol)의 교반된 용액에 나트륨(161 mg, 6.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고, EtOH(3 ml) 중 에틸 3-옥소-2-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)프로파노에이트(중간체 S-1)(649 mg, 1.165 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔부를 EtOAc(2 x 25 mL)와 NH4Cl(20 mL) 용액 사이로 분별하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 컴패니언 상에서 크로마토그래피(40g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 5-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-2-티옥소-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로피리미딘-4(1H)-온(230 mg, 0.439 mmol, 37.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.45분(방법 1); m/z 514 (M+H)+ (ES+).
[0259] 5-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 포름산 염
Figure pct00074
[0260] 디옥산(10 ml) 중 5-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-2-티옥소-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로피리미딘-4(1H)-온(230 mg, 0.448 mmol)의 교반된 용액에 수(2.5 ml) 중 2-클로로아세트산(423 mg, 4.48 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3(20 mL) 용액과 DCM(2 x 15 mL) 사이로 분별하였다. 유기상을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 적색 포움을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters, Acidic (0.1% 포름산), Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5 ㎛, 19x50 mm 컬럼, 수 중 10 내지 40% MeCN)에 의해 정제하여 5-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 포름산 염(100 mg, 0.180 mmol, 40.3% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.33분(방법 1); m/z 498 (M+H)+ (ES+). DMSO-d6 1648-66-1에서의 1H NMR은 98% 순도로 생성물 구조와 일치하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.26-3.38 (m, 5H), 2.43-2.46 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 1H). 실시예 51은 부분 포르메이트 염인 것으로 나타났다.
실시예 52 내지 실시예 84: 4-치환된 5-벤질-6-(사이클로헥스-3-엔-1-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0261] 표 3에 나타낸 바와 같은 하기 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 3. 실시예 52 내지 실시예 84
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 85: 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(사이클로프로필메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0262] 중간체 V-1: 1-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
Figure pct00084
[0263] DMF(2 mL) 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페놀(500 mg, 2.075 mmol)의 용액에 K2CO3(860 mg, 6.22 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(402 ㎕, 4.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃까지 가온시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 이후에 EtOAc(2 x 25 mL)와 물(25 mL) 사이로 분별하고, 유기물을 NaOH(2 M, 2 x10 mL), 염수(2 * 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이후에, 진공 중에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(40 g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 1-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.357 g, 1.198 mmol, 57.7% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.86분(방법 1); 질량은 관찰되지 않음.
[0264] 중간체 V-2: 1-브로모-2-클로로-4-사이클로프로폭시벤젠
Figure pct00085
[0265] NMP(5 mL) 중 4-브로모-3-클로로페놀(250 mg, 1.205 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(1178 mg, 3.62 mmol) 및 브로모사이클로프로판(729 mg, 6.03 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 150℃까지 가열하였다. 반응을 냉각시키고, NaHCO3(2 x 25 mL)과 EtOAc(2 x 25 mL) 사이로 분별하고, 유기물을 이후에 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였ㄷ. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 1-브로모-2-클로로-4-사이클로프로폭시벤젠(208 mg, 0.815 mmol, 67.6% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.82분(방법 3); 질량은 관찰되지 않음.
[0266] 중간체 V-3: 2-브로모-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00086
[0267] DCM(6 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(400 mg, 1.236 mmol)의 용액에 트리에틸아민(862 ㎕, 6.18 mmol) 및 디메틸아민(THF 중 2 M)(1236 ㎕, 2.473 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화용액(10 mL)으로 켄칭시키고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(40 g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여, 2-브로모-N,N-디메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(400 mg, 1.183 mmol, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.50분(방법 3); 질량은 관찰되지 않음.
[0268] 중간체 V-4: 4-브로모-3-클로로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00087
[0269] 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드(200 mg, 0.690 mmol)를 디메틸아민(THF 중 2 M)(2 mL, 4.00 mmol)의 용액에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(3 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기상을 소수성 프릿으로 통과시킴으로써 건조시키고, 이후에 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 4-브로모-3-클로로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(182 mg, 0.610 mmol, 88% 수율)를 무색 결정질 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.44분(방법 3); 질량은 관찰되지 않음.
[0270] 중간체 V-5: 4-브로모-3,5-디플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00088
[0271] DCM(6 mL) 중 4-브로모-3,5-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(500 mg, 1.715 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1195 ㎕, 8.58 mmol) 및 디메틸아민(THF 중 2 M)(1715 ㎕, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화용액(10 mL)으로 켄칭시키고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층들을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 잔부를 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(80 g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 4-브로모-3,5-디플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(420 mg, 1.374 mmol, 80% 수율)를 응집성 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.42분(방법 3); 질량은 관찰되지 않음.
[0272] 중간체 V-6: 2-브로모-5-(에틸설포닐)-1,3-디플루오로벤젠
Figure pct00089
[0273] 0℃에서 THF(5 mL) 중 4-브로모-3,5-디플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드(250 mg, 0.858 mmol)의 용액에 수 중 하이드라진의 30 중량% 용액(389 ㎕, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 탁한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(3 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 소수성 프릿으로 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 미정제 4-브로모-3,5-디플루오로벤젠설포노하이드라지드를 백색 고체로서 수득하였다. 고형물의 절반을 EtOH(10 mL)에 용해시키고, 칼륨 아세테이트(673 mg, 6.86 mmol) 및 요오도에탄(345 ㎕, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 무색 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(24 g 카트리지, 0 내지 50% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-5-(에틸설포닐)-1,3-디플루오로벤젠(100 mg, 0.345 mmol, 40.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.30분(방법 3); 질량은 관찰되지 않음.
[0274] 중간체 K-1f: 5-벤질-4-(2'-클로로-4'-(사이클로프로필메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00090
[0275] 1-브로모-2-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)벤젠(0.03 g, 0.108 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.03 g, 0.118 mmol), 칼륨 아세테이트(0.03 g, 0.306 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.005 g, 6.12 μmol)을 1,4-디옥산(3 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 배기시키고, 질소(3x)로 역충전하고, 이후에 밤새 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 디옥산(1 mL) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 J-1)(0.035 g, 0.076 mmol)의 용액 및 수(0.5 mL) 중 K2CO3(0.045 g, 0.326 mmol)의 용액을 이후에 첨가하고, 이후에 제2 부분의 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.005 g, 6.12 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소(3x)로 역충전하고, 이후에 1시간 동안 90℃(배쓰 온도)까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 실리카겔 상에 직접적으로 흡착시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 카트리지, 0 내지 30% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 5-벤질-4-(2'-클로로-4'-(사이클로프로필메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘(11 mg, 0.022 mmol, 29.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.34분(방법 3); m/z 492 (M+H)+ (ES+).
[0276] 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(사이클로프로필메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00091
[0277] DMSO(1 mL) 중 5-벤질-4-(2'-클로로-4'-(사이클로프로필메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 K-1f)(10 mg, 0.020 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 하이드로클로라이드(30 mg, 0.260 mmol)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하고, 진공 중에서 밤새 건조시켜 5-벤질-6-(2'-클로로-4'-(사이클로프로필메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5.8 mg, 0.012 mmol, 59.1% 수율)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.77분(방법 3); m/z 463 (M+H)+ (ES+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.35 - 0.29 (m, 2H).
[0278] 표 4에 나타낸 바와 같은 하기 화합물을 실시예 85에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 4. 실시예 86 내지 실시예 108
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 109: (R)-5- 벤질 -6-(4'- 클로로 -2'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 110: (S)-5- 벤질 -6-(4'- 클로로 -2'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00099
[0279] 실시예 10의 샘플(300 mg, 0.65 mmol)을 DCM 중에 5 mg/mL의 농도로 용해시키고, 이후에 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 키랄 분리(Lux 3uM(셀룰로오스-4 4.6*100mm,3um), 35℃, 4 mL/분, 50:50 MeOH(0.1% DEA):CO2)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 이후에, 진공 중에서 농축하여 (R)-5-벤질-6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(120 mg, X mmol) 및 (S)-5-벤질-6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(90 mg, 0.20 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.67분(방법 1); m/z 461 (M+H)+ (ES+); 및 Rt 2.67분(방법 1); m/z 461 (M+H)+ (ES+). 입체화학을 임의로 지정하였다.
실시예 111: 5-벤질-6-(4'-사이클로프로필-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0280] 중간체 K-1g: 5-벤질-4-(4'-브로모-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00100
[0281] H2O(1.2 mL) 중 나트륨 카보네이트(76 mg, 0.720 mmol)의 용액을 디옥산(4.8 ml) 중 4-(5-벤질-2,6-디메톡시피리미딘-4-일)사이클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 J-1)(150 mg, 0.327 mmol) 및 (4-브로모-2-플루오로페닐)보론산(75 mg, 0.344 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 5분 동안 N2를 버블링시킴으로써 혼합물을 탈기시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(26.7 mg, 0.033 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 수용액(5 ml)과 EtOAc(10 ml) 사이로 분별하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 카트리지, 0 내지 20% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 5-벤질-4-(4'-브로모-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘(95 mg, 0.183 mmol, 55.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.33분(방법 3); m/z 484 (M+H)+ (ES+);
[0282] 중간체 K-1h: 5-벤질-4-(4'-사이클로프로필-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘
Figure pct00101
[0283] H2O(1.2 mL) 중 칼륨 포스페이트(30.7 mg, 0.145 mmol)의 용액을 디옥산(4.8 ml) 중 5-벤질-4-(4'-브로모-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 K1-g)(35 mg, 0.072 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(2.031 mg, 7.24 μmol) 및 사이클로프로필보론산(9.33 mg, 0.109 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 5분 동안 N2를 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.813 mg, 3.62 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, NH4Cl 수용액(5 ml)과 EtOAc(10 ml) 사이로 분별하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 카트리지, 0 내지 20% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 5-벤질-4-(4'-사이클로프로필-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘(33 mg, 0.065 mmol, 90% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 2.33분(방법 3); m/z 445 (M+H)+ (ES+);
[0284] 5-벤질-6-(4'-사이클로프로필-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00102
[0285] DMSO(0.2 mL) 중 5-벤질-4-(4'-사이클로프로필-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-2,6-디메톡시피리미딘(중간체 K-1h)(32 mg, 0.072 mmol)의 용액에 피리딘 하이드로클로라이드(83 mg, 0.720 mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이후에, 물(5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 여과하고, 고형물을 차가운 이소-헥산(5 mL)으로 세척하고, 건조기에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(12 g 카트리지, 0 내지 100% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 5-벤질-6-(4'-사이클로프로필-2'-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(15 mg, 0.034 mmol, 47.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.72분(방법 3); m/z 417 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.26 (dd, J 8.4, 6.9, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.88 (dd, J 8.0, 1.8, 1H), 6.85 (dd, J 12.9, 1.8, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.79 (d, J 15.8, 1H), 3.69 (d, J 15.7, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.45 (obs m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (td, J 8.5, 4.3, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H).
실시예 112: 5 - 벤질 -6-(4'- 사이클로프로필 -2'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00103
[0286] 상기 화합물을 실시예 111에 기술된 바와 같은 절차에 따라 (4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산과 함께 중간체 J-1로부터 제조하였다. 분석 데이터: Rt 1.82분(방법 3); m/z 467 (M+H)+ (ES+).
실시예 114: 6 -(4'- 클로로 -2'-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0287] 중간체 U-1: 2-아미노-6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00104
[0288] DMF(3 mL) 중 에틸 3-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-옥소-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로파노에이트(중간체 S-2, 중간체 S-1과 유사한 방법으로 제조됨)(284 mg, 0.533 mmol)의 용액에 구아니딘.HCl(255 mg, 2.66 mmol) 및 칼륨 3차-부톡사이드(269 mg, 2.398 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃까지 가열하고, 이후에 약 50℃까지 냉각시키고, 아세트산(122 ㎕, 2.132 mmol)을 이후에 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 이후에 물(5 mL)을 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 이후에 소수성 프릿으로 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(24g 컬럼, 0 내지 100% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 2-아미노-6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(1H)-온(60 mg, 0.111 mmol, 20.90% 수율)을 무색 결정질 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 0.73분(방법 4); m/z 528 (M+H)+ (ES+).
[0289] 6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00105
[0290] 90% 수성 AcOH(2 mL) 중 2-아미노-6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(1H)-온(중간체 U-1)(60 mg, 0.114 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 수(0.3 mL) 중 나트륨 니트라이트(78 mg, 1.137 mmol)의 용액을 이후에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 추가 부분의 수(0.3 mL) 중 나트륨 니트라이트(78 mg, 1.137 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 18시간 동안 90℃까지 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올(3 mL)로 희석하고, 1주일에 걸쳐 정치시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올(2 mL)로 세척하여 6-(4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(18 mg, 0.034 mmol, 29.9% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.87분(방법 3); m/z 529 (M+H)+ (ES+). DMSO-d6 중 1H NMR 2400-34-1은 99% 순도로 생성물 구조와 일치하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.18 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H).
실시예 115: 5 -(2,3- 디플루오로벤질 )-6-(2'- 플루오로 -4'-( 메틸설포닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00106
[0291] 중간체 W: 디에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)말로네이트
Figure pct00107
[0292] 나트륨 하이드라이드(0.549 g, 13.74 mmol)를 0℃에서 THF(20 mL) 중 디에틸 말로네이트(1.896 ml, 12.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠(1.667 ml, 13.11 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 H2O(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(80 g 카트리지, 0 내지 10% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 디에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)말로네이트(2.4 g, 8.05 mmol, 64.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 0.71분(방법 4); m/z 287 (M+H)+ (ES+).
[0293] 중간체 X: 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-에톡시-3-옥소프로판산
Figure pct00108
[0294] 에탄올(5 mL) 중 디에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)말로네이트(중간체 W)(1.655 g, 5.78 mmol)의 용액에 에탄올(5 mL) 중 KOH(0.38 g, 6.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 무색 고체 잔부를 NaHCO3 포화수용액(100 mL)에 용해하였다. 혼합물을 EtOAc(1 x 20 mL)로 추출하고, 이를 이후에 폐기하였다. 수성 상을 진한 HCl로 pH 1까지 산성화하고, EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, 이후에 소수성 프릿으로 통과시킴으로써 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-에톡시-3-옥소프로판산(1.405 g, 5.33 mmol, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.26분(방법 3); m/z 질량은 관찰되지 않음.
[0295] 중간체 S-3: 에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-(2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00109
[0296] CDI(285 mg, 1.760 mmol)를 MeCN(7 mL) 중 2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실산(중간체 Q-2)(500 mg, 1.676 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(1257 ㎕, 2.51 mmol)를 -10℃에서 THF(5 mL) 중 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-에톡시-3-옥소프로판산(중간체 X)(649 mg, 2.51 mmol)의 용액에 적가하고, 5분 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, 시린지를 통해 이전에 형성된 CDI 부가물에 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1 M HCl(aq)(20 mL), MTBE (15 mL) 및 이소헥산(15 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 10 중량% K2CO3 수용액(2 x 20 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(40 g 카트리지, 0 내지 40% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-(2,3-디플루오로벤질)-3-(2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-옥소프로파노에이트(440 mg, 0.854 mmol, 51.0% 수율)를 무색 유리로서 수득하였다. 분석 데이터: Rt 1.75분(방법 3); m/z 495 (M+H)+ (ES+).
[0297] 표제 화합물을 실시예 108에 대해 개략된 절차에 따라 중간체 S-3으로부터 제조하였다. 분석 데이터: Rt 1.31분(방법 3); m/z 491 (M+H)+ (ES+).
실시예 116 및 실시예 117: 5 -치환된 6-(2'- 플루오로 -4'-( 메틸설포닐 )-2,3,4,5-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
[0298] 표 5에 나타낸 바와 같은 하기 화합물을 실시예 115에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
표 5. 실시예 116 및 실시예 117
Figure pct00110
실시예 119: Hep G2 TAT Ki
[0299] TAT의 글루코코르티코이드 매개 활성화는 글루코코르티코이드 수용체-효능제 착물에 의해 TAT 프로모터에서 글루코코르티코이드 반응 요소의 전사활성화(transactivation)에 의해 일어난다. 하기 프로토콜은 HepG2 세포(인간 간 간세포 암종 세포주; ECACC, UK)에서 덱사메타손에 의해 TAT의 유도를 측정하기 위한 검정을 기술한 것이다.
[0300] TAT 활성을 문헌[A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452]에 개략된 바와 같이 측정하였다. 덱사메타손은 20 nM의 평균 EC50 값(반-최고치 효과)으로 TAT 생산을 유도하였다.
[0301] HepG2 세포를 37℃, 5%/95%(v/v) CO2/공기에서 10%(v/v) 태아 소 혈청; 2 mM L-글루타민 및 1%(v/v) NEAA가 보충된 MEME 배지를 사용하여 배양하였다. HepG2 세포를 카운팅하고 조정하여 페놀 레드, 10%(v/v) 차콜 스트립 FBS, 2mM L-글루타민 없는 RPMI 1640에서 0.125 x 106개의 세포/ml의 밀도를 수득하고, 96 웰, 멸균, 조직 배양 마이크로 역가 플레이트에서 200 ㎕ 중 25,000개 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
[0302] 성장 배지를 제거하고, 검정 배지{페놀 레드, 2 mM L-글루타민 + 10 μM 포르스콜린 없는 RPMI1640}로 교체하였다. 시험 화합물을 100 nM 덱사메타손의 접종에 대해 스크리닝하였다. 화합물을 10 mM 스톡으로부터 100%(v/v) 디메틸설폭사이드에 일렬로 절반 log 희석하였다. 이후에, 8-포인트 절반-log 희석 곡선을 생성하고, 이후에 검정 배지에 1:100 희석하여 10배 최종 검정 [화합물]을 제공하였다: 이는 0.1%(v/v) 디메틸설폭사이드 중 10 내지 0.003 μM의 범위인 최종 검정 [화합물]을 형성하였다.
[0303] 100 nM 덱사메타손을 첨가하기 전에 시험 화합물을 37℃, 5/95(v/v) CO2/공기에서 30분 동안 마이크로-역가 플레이트에서 세포와 함께 예비-인큐베이션하고, 이후에 후속하여 20분 동안 예비-인큐베이션하여 최적의 TAT를 유도하였다.
[0304] HepG2 세포를 이후에 4℃에서 15분 동안 30 ㎕의, 프로테아제 억제제 칵테일을 함유한 세포 용해 완충제로 용해하였다. 155 ㎕의, 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중 5.4 mM 티로신 나트륨 염, 10.8 mM 알파 케토글루타레이트 및 0.06 mM 피리독살 5' 포스페이트를 함유한 기질 혼합물을 이후에, 첨가하였다. 37℃에서 2시간 후에, 반응을 15 ㎕의 10 M 칼륨 하이드록사이드 수용액의 첨가에 의해 종료시키고, 플레이트를 37℃에서 추가 30분 동안 인큐베이션하였다. TAT 활성 생성물을 λ 340nm에서의 흡광도에 의해 측정하였다.
[0305] [화합물]에 대한 억제율(%)(100 nM 덱사메타손 TAT 자극에 대해 정규화됨)을 플롯팅하고 데이터를 4 파라미터 로지틱 방정식으로 피팅함으로써 IC50 값을 계산하였다. IC50 값을, 덱사메타손과 관련하여 길항제가 경쟁적 억제제라고 가정하여, 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff) 방정식을 이용하여 Ki(평형 해리 상수)로 전환시켰다.
표 6. Hep G2 TAT 데이터
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
실시예 120: 래트 약동학(PK) 연구
[0306] 래트 PK 연구를 그룹 당 3마리의 래트를 사용하여 수컷 스프래그 다우리 래트(또는 등가물)에서 수행하였다. 화합물을 카세트 당 4가지 화합물의 카세트에서 수행하였으며, 각 카세트는 3개의 시험 화합물 및 PK 파라미터가 공지된 1개의 비교 화합물을 함유한다. 래트를 경정맥에 캐뉼러 삽입하였다. 화합물을 적합한 비히클, 예를 들어, 10% DMSO 및 90% 메틸 셀룰로오스를 사용하여 구강 위관 영양법에 의해 투여하였다. 실시예 1, 실시예 10, 실시예 14, 및 실시예 20의 화합물을 1.25 mg/kg의 공칭 용량으로 평가하고, 실시예 32의 화합물을 3 mg/kg의 공칭 용량으로 평가하였다. 혈액 샘플을 투여 후 24시간까지 다양한 시점에서 수집하고, 처리하여 혈장을 제공하였다. 혈장 샘플에서 화합물 농도를 LC/MS 분석에 의해 결정ㅇ하였다. Cmax 및 AUC를 WinNonlin을 이용하여 계산하였다. 연구된 각 화합물의 Cmax 농도를 표 7에 나열하였다.
표 7: 래트 PK 연구
Figure pct00114
[0307] 전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예에 의해 일부 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 변형이 첨부된 청구범위 내에서 실행될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 참조로 개별적으로 포함된 것과 동일한 정도로 전문이 참고로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 간에 충돌이 존재하는 경우에, 본 출원이 우세할 것이다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체:
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이며;
    L1은 C1-4 알킬렌이며;
    Ar1은 C6-12 아릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환되며;
    각 Ra는 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -SO2Ra1, 또는 -NRa1Ra2이며;
    Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환되며;
    각 Ra3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
    Ar2는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환되며;
    각 Rb는 독립적으로, H, 할로겐, CN, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -ORb4, -NRb1Rb2, -C(O)Rb1, -C(O)ORb1, -OC(O)Rb1, -C(O)NRb1Rb2, -NRb1C(O)Rb2, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
    대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 Rb 기는 결합되어 C5-8 사이클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
    각 Rb3은 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
    각 Rb4는 독립적으로, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 C1-6 알킬이며;
    L1이 C1-4 알킬렌이며;
    Ar1이 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환되며;
    각 Ra가 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -SO2Ra1, 또는 -NRa1Ra2이며;
    Ra1 및 Ra2가 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Ra3으로 선택적으로 치환되며;
    각 Ra3이 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
    Ar2가 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환되며;
    각 Rb가 독립적으로, H, 할로겐, CN, 하이드록시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, -C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -NRb1Rb2, -C(O)Rb1, -C(O)ORb1, -OC(O)Rb1, -C(O)NRb1Rb2, -NRb1C(O)Rb2, -SO2Rb1, 또는 -SO2NRb1Rb2이며;
    Rb1 및 Rb2가 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
    각 Rb3이 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    Figure pct00116
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 페닐, 피리디닐, 또는 티아졸릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 페닐이며, 이는 1 내지 2개의 Ra 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Ra가 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 또는 -NRa1Ra2이며;
    Ra1 및 Ra2가 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각 Ra가 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, OMe, CF3, NH2, 또는 N(Me)2인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Ra가 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 할로알킬, 또는 -NRa1Ra2이며;
    Ra1 및 Ra2는 결합되어 N 및 O로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각 Ra가 독립적으로, H, F, CF3, 또는 1-피롤리디닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 페닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    Figure pct00117
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 9원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 4개의 Rb 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐 또는 N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 9원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라졸릴, 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐이며, 이들 각각은 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물:
    Figure pct00118
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 피리딘-3-일이며, 이는 1 내지 2개의 Rb 기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물:
    Figure pct00119
  21. 제1항, 및 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Rb가 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -ORb4, -NRb1Rb2, -C(O)NRb1Rb2, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
    Rb1 및 Rb2가 각각 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬이거나; Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착될 때 결합되어 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
    각 Rb3이 독립적으로, H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시이며;
    각 Rb4가 독립적으로, C1-4 하이드록시알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Rb가 독립적으로, H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 할로알콕시인 화합물.
  23. 제1항, 및 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Rb가 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, nPr, iPr, nBu, iBu, sBu, tBu, OMe, OEt, OnPr, OiPr, CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -O-사이클로프로필, -O-사이클로부틸, -O-사이클로펜틸, -O-사이클로헥실, -O-사이클로프로필메틸, -O-사이클로부틸메틸, -O-사이클로펜틸메틸, -O-사이클로헥실메틸, -NH2, -NHMe, -NMe2, -SO2Me, -SO2Et, -S(O)2iPr, -S(O)2NHMe, -S(O)2NMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, -C(O)-1-피롤리디닐, -C(O)-1-피페리디닐, -C(O)-1-피페라지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며,
    1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 및 1-피페라지닐 각각은 1 내지 2개의 Rb3으로 선택적으로 치환되며;
    각 Rb3이 독립적으로, H, F, Me, 또는 OMe인 화합물.
  24. 제1항, 제3항 내지 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Rb가 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, Et, iBu, OMe, OEt, OiPr, CF3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -O-사이클로프로필, -O-사이클로프로필메틸, -NMe2, -S(O)2Me, -S(O)2Et, -S(O)2iPr, -S(O)2NHMe, -S(O)2NMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4,4-디플루오로-1-피페리디닐, 3,3-디메틸-1-피페리디닐, 3-메틸-1-피페리디닐, 3-메톡시-1-피페리디닐, -C(O)-1-피롤리디닐, -C(O)-4-메틸-1-피페라지닐, 또는 사이클로프로필인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각 Rb가 독립적으로, H, F, Cl, CN, Me, CF3, OCF3, 또는 -CH2OH인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135
    .
  30. 제27항에 있어서, 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00136
  31. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  32. 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 것을 통해 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제 조성물을 투여하여, 상기 장애 또는 병태를 치료하는 것을 포함하는 방법.
  33. 글루코코르티코이드 수용체를 길항시키는 것을 통해 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에, 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 장애 또는 병태가 비만, 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, X 증후군, 우울증, 불안, 녹내장, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 신경변성, 알츠하이머병, 파킨슨병, 인지 강화(conginitive enhancement), 쿠싱 증후군, 애디슨병, 골다공증, 허약증(frailty), 근육 허약증(muscle frailty), 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식 및 비염, 부신 기능 관련된 병(ailment), 바이러스성 감염 질환, 면역결핍 질환, 면역조절 질환, 자가면역 질환, 알레르기, 상처 치유, 강박 행동, 다중 약물 내성, 중독, 정신병, 거식증, 악액질, 외상후 스트레스 증후군, 수술후 골절, 의료 이화 작용(medical catabolism), 주요 정신병성 우울증, 경도 인지 장애, 정신병, 치매, 고혈당증, 스트레스 장애, 항정신병약물에 의한 체중 증가, 망상, 우울증 환자의 인지 장애, 다운 증후군을 지닌 개체의 인지 장애, 인터페론-알파 요법과 관련된 정신병, 만성 통증, 위식도 역류 질환과 관련된 통증, 산후 정신병, 산후 우울증, 조산아의 신경학적 장애, 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 장애 또는 병태가 비알코올성 지방간 질환 및/또는 비알코올성 지방간염인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 장애 또는 병태가 중독 장애인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 장애 또는 병태가 암인 방법.
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