KR20200138732A - 근적외선 광 및 가시광 이미징을 동시에 수행하기 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
근적외선 광 및 가시광 이미징을 동시에 수행하기 위한 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에는 샘플을 근적외선 광 및 가시광으로 동시에 이미징하기 위한 이미징 시스템 및 방법이 개시되고, 상기 이미징 시스템은 샘플의 형광 이미지 및 샘플의 가시광 이미지를 형성하는 검출기; 상기 샘플로부터 형광을 유도하기 위해 적외선 광을 방출하도록 구성된 광원; 및 적외선 광이 상기 샘플을 향하게 하고 상기 샘플의 형광 이미지 및 상기 샘플의 가시광 이미지를 상기 검출기에 형성하도록 배열된 복수의 광학기기를 포함하고, 상기 적외선 광은 음영을 줄이기 위해 상기 샘플로부터 수신된 형광광과 실질적으로 동축으로 상기 샘플로 지향된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2018년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/650,974 및 2018년 6월 1일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/679,671의 이익을 주장하며, 이들 선출원 문헌은 전체 내용이 본 명세서에 병합된다.
세포, 나노 입자, 소분자 및 펩타이드와 같은 다른 구조에 태그된 형광 분자를 사용하는 것을 포함하는 형광 기술은 의료 이미징에서 기관(organ), 기관 하부 구조, 조직 및 잠재적으로 세포를 식별하는 데에 유용할 수 있다. 예를 들어, 형광 염료는 가시광(예를 들어, 청색, 녹색, 황색, 적색) 및/또는 적외선, 자외선 또는 근적외선 파장을 방출할 수 있다. 가시광 형광은 일반적으로 육안으로 검출될 수 있지만 적외선(IR) 광 및 근적외선(NIR) 광을 검출하려면 일반적으로 추가적인 관찰 기기가 필요하다. 적외선 및 근적외선은 의료 이미징에 유용한 파장 범위일 수 있다. 적외선, 근적외선 및 장파장 가시광의 이점은 침투 깊이의 증가, 상당한 고유 형광의 없음, 혈액(헤모글로빈) 또는 물에의 낮은 흡수성과 관련될 수 있다. 의료 응용에서 가시광 및 적외선 또는 근적외선 이미지를 모두 동시에 이미징할 수 있는 이미징 시스템을 사용하면, 외과의는, 예를 들어 적외선 형광단이 태그된 조직에서 수술하고 이미징 방식을 전환할 필요 없이 끊김 없이 수술을 진행할 수 있어서 유리하다.
더욱이, 조직으로부터 형광을 이미징하기 위해, 이미징 시스템은 예를 들어 조직에 부착되거나 조직에서 흡수된 형광 염료로부터 소량의 형광을 검출하는 능력과 감도를 가질 필요가 있다. 전통적으로 적외선 형광 시스템은 전통적인 할로겐 광원(halogen light source)을 사용하여 염료를 여기시키면서 민감한 센서를 사용하여 적외선 광을 검출하였다. 이러한 종래의 기기는 이러한 적외선 광원으로부터 이미지를 생성할 수 있지만, 할로겐 조명이 비효율적이고 여기 파장 주위의 광원 에너지가 낮아서 비효율적이고 최적화되지 않은 적외선 이미지를 초래하는 것으로 인해 감도가 이상적이지 않을 수 있다. 레이저를 사용하여 더 높은 흡수를 달성하여 적외선 또는 근적외선 염료의 형광을 증가시켰지만 생성된 이미지는 적어도 일부 경우에는 이상적이지 않을 수 있다.
본 명세서는 종래의 시스템의 문제들 중 적어도 일부를 해결하는, 형광 및 가시광 이미징을 수행하기 위한 시스템 및 방법을 설명한다. 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법은 인식할 수 없는 지연과 함께 가시광 이미지 및 형광 이미지를 생성 및 결합하고, 높은 형광 감도를 제공하고, 수술 작업 흐름의 중단을 줄이며, 수술용 현미경으로 사용의 편의성을 개선할 수 있다. 시스템 및 방법은 독립형 이미징 디바이스로서 사용되거나 수술용 현미경, 외시경 또는 수술용 로봇과 같은 수술 기기와 함께 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 여기광은 샘플로부터 수신된 형광광과 동축으로 샘플로 지향되어, 이에 의해 음영(shadow)을 감소시킬 수 있고, 형광 마커로 태그된 조직을 적절히 식별할 수 있는 것을 보장하는 데 도움을 줄 수 있다. 일부 실시형태에서, 가시광 이미징 광학기기의 시야 축은 광학기기와 이미징되는 조직 사이에 연장되는 거리 범위에 걸쳐 형광 이미지와 가시광 이미지의 정합을 개선하기 위해 여기광 및 형광광의 축과 동축일 수 있다. 시스템 및 방법은 접안경(eye piece)을 향해 가시광을 투과시키고 검출기를 향해 형광광을 반사시키는 빔 스플리터를 포함할 수 있으며, 이에 의해 가시광의 일부는 검출기를 향해 반사되어 반사광으로 가시광 이미지를 생성한다. 가시광 이미지가 형광 이미지와 결합하기 위해 검출기로 생성되는 동안 외과의와 같은 사용자가 접안경을 통해 조직을 쉽게 볼 수 있도록 하기 위해 반사된 가시광의 양은 투과된 광보다 훨씬 더 적을 수 있다. 일부 실시형태에서, 여기광과 형광광은 가시광 이미지를 생성하는 데 사용되는 광에 비해 조직으로의 침투 깊이를 증가시키기 위해 약 650 ㎚보다 더 긴 파장을 갖는 광을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템은 하나 이상의 조명 원(illumination source)으로서, 이 조명 원 중 하나 이상은 기기에 의해 제어되는 가시광 조명과 함께 또는 없는 협대역 레이저인, 상기 하나 이상의 조명 원, 타깃을 조명하기 위한 광학기기 세트, 생성된 형광을 수집하는 광학기기 세트, 레이저 조명 광을 제거하기 위한 필터, 형광광 및 가시광을 캡처하기 위한 하나 이상의 센서를 포함한다.
일 양태에서, 샘플을 이미징하기 위한 이미징 시스템이 본 명세서에 개시되고, 상기 이미지 시스템은 샘플의 형광 이미지 및 샘플의 가시광 이미지를 형성하기 위한 검출기; 샘플로부터 형광을 유도하기 위해 여기광을 방출하도록 구성된 광원; 및 샘플의 형광 이미지 및 샘플의 가시광 이미지를 검출기에 형성하기 위해 여기광이 샘플을 향하게 하고 샘플로부터 형광광 및 가시광을 수신하도록 배열된 복수의 광학기기를 포함하고, 여기서 여기광은 음영을 줄이기 위해 샘플로부터 수신된 형광광과 실질적으로 동축으로 샘플로 지향된다. 일부 실시형태에서, 여기광은 적외선 광을 포함하고, 선택적으로 적외선 광은 근적외선 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 광학기기는 적외선 광 및 가시광이 검출기를 향하게 하는 이색 단파장 투과 빔 스플리터(dichroic shortpass beam splitter)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출기는 복수의 검출기를 포함하고, 선택적으로 가시광 이미지는 컬러 이미지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 검출기는 컬러 이미지를 생성하기 위한 제1 검출기 및 적외선 이미지를 생성하기 위한 제2 검출기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미징 시스템은 샘플의 합성 이미지를 생성하기 위한 명령어로 구성된 ASIC 또는 프로세서를 추가로 포함하며, 이 합성 이미지는 샘플로부터의 가시광 이미지와 오버레이된 형광 이미지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 광원은 레이저 또는 협대역 광원; 레이저 또는 협대역 광원에 결합된 광학 광 가이드; 광 가이드가 종료되는 시준 렌즈; 레이저 클린업 필터(laser clean-up filter); 유전체 미러; 확산기; 구멍; 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 협대역 광원은 700㎚ 내지 800㎚, 650㎚ 내지 900㎚, 또는 700㎚ 내지 900㎚ 범위의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 650㎚ 내지 4000㎚, 또는 700㎚ 내지 3000㎚ 범위의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 파장은 750㎚ 내지 950㎚, 760㎚ 825㎚, 775㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 795㎚, 785㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 790㎚, 785㎚ 내지 792㎚, 790㎚ 내지 795㎚의 범위 또는 785㎚를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시준 렌즈는 광학 광 가이드로부터 투과된 광을 시준하여 시준된 광을 생성하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 광섬유 케이블, 액체 또는 고체/플라스틱 광 가이드, 액체 광 가이드, 도파관, 또는 적외선 또는 근적외선 광을 투과시킬 수 있는 임의의 다른 광 가이드이다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 적외선 광의 대역폭을 감소시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 유전체 미러는 적외선 광을 반사시켜 유전체 미러의 입사광과 반사광이 약 90도의 교차 각도를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 유전체 미러는 적외선 광을 반사시켜 유전체 미러의 입사광과 반사광이 약 60도 내지 약 120도의 교차 각도를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 확산기는 하나 이상의 계산된 각도에서 적외선 광을 확산시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 계산 각도는 30도 내지 150도 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 구멍은 적외선 광의 적어도 일부를 통과시키도록 구성된다. 상기 청구항 중 어느 한 항의 시스템에서 적외선 광에 의한 여기는 샘플로부터 수집된 형광 또는 가시광에 실질적으로 동축이다. 일부 실시형태에서, 구멍은 근적외선 미러에 있다. 일부 실시형태에서, 구멍은 현미경의 시야 내에서 샘플의 균일하게 분포된 조명을 허용하는 형상과 크기를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 복수의 광학기기는 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 포함하고, 여기서 이색 단파장 투과 빔 스플리터는 하나 이상의 지정된 입사각에서 90% 내지 95% 효율로 700㎚ 이하의 파장을 갖는 광을 통과시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 가시광은 현미경, 내시경, 외시경, 수술용 로봇, 또는 이미징 시스템 외부의 수술실 조명으로부터 지향된다. 일부 실시형태에서, 복수의 광학기기는 2차 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미징 시스템은 이색 장파장 투과 빔 스플리터를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 적외선 광은 적외선 광학 경로를 따라 샘플로 전달되고, 샘플로부터 수신된 형광광은 형광 광학 경로를 따라 수신되며, 여기서 형광 광학 경로는 빔 스플리터에서 적외선 광학 경로와 오버랩된다. 일부 실시형태에서, 적외선 광학 경로와 형광 광학 경로는 실질적으로 동축이다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 동축은 20도, 15도, 10도, 5도, 2도 또는 1도 미만이도록 2개의 광학 경로의 교차 각도를 포함한다.
또 다른 양태에서, 샘플을 이미징하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 방법은 광원에 의해 적외선 또는 근적외선 광을 방출하여 샘플로부터 형광을 유도하는 단계; 복수의 광학기기에 의해 적외선 또는 근적외선 광이 샘플을 향하게 하는 단계; 복수의 광학기기에 의해 검출기에서 샘플로부터 형광을 수신하는 단계로서, 여기서 적외선 또는 근적외선 광은 음영을 감소시키기 위해 샘플로부터 수신된 형광광과 실질적으로 동축으로 샘플로 지향되는, 상기 형광을 수신하는 단계; 및 샘플의 형광 이미지 및 샘플의 가시광 이미지를 검출기에 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 방법은 본 명세서에 개시된 이미징 시스템을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포이다. 일부 실시형태에서, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법은 본 명세서의 이미징 시스템으로 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 개체에 수술을 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 암을 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 개체의 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 수술 제거 후 개체의 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 이미징하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출은 형광 이미징을 사용하여 수행된다. 일부 실시형태에서, 형광 이미징은 검출 가능한 제제를 검출하고, 검출 가능한 제제는 염료, 형광단, 형광 바이오틴 화합물, 발광 화합물 또는 화학 발광 화합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 방법은 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법이 본 명세서에 개시되고, 상기 방법은 동반 진단제, 치료제 또는 이미징 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 동반 진단제 또는 이미징 제제는 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법에 의해 검출된다. 또 다른 실시형태에서, 동반 진단제를 투여하는 방법은 본 명세서에 설명된 시스템을 사용하는 다양한 방법 중 임의의 방법을 포함한다. 다른 실시예에서, 진단제 또는 이미징 제제는 화학 제제, 방사성 표지제, 방사선 감작제, 형광단, 이미징 제제, 진단제, 단백질, 펩타이드 또는 소분자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 시스템은 X-선 방사선 촬영, 자기 공명 이미징(MRI), 초음파, 내시경 검사, 탄성도 검사, 촉각 이미징, 열 화상, 유세포 분석, 의료 사진, 핵 의학 기능 이미징 기법, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 수술 기기, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경 또는 수술용 로봇을 포함하는 방사선 기술 또는 형광 기술을 통합한다. 다른 실시예에서, 시스템 및 방법은 치료제를 검출하거나, 제제의 안전성 및 생리적 효과를 평가하기 위해 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 시스템 및 방법에 의해 검출된 안전성 및 생리적 효과는 제제의 생체 이용률, 흡수율, 농도, 존재, 분포 및 청소율, 물질 대사, 약동학, 국소화, 혈액 농도, 조직 농도, 비율, 혈액 및/또는 조직 내 농도 측정, 치료 윈도우, 범위 및 최적화의 평가이다.
다른 실시예에서, 본 명세서의 방법은, 키네보(KINEVO) 900, 케보(QEVO), 콘비보(CONVIVO), OMPI 펜테로(PENTERO) 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드(INFRARED) 800, 플로우(FLOW) 800, OMPI 루메리아(LUMERIA), OMPI 바리오(Vario), OMPI 바리오(VARIO) 700, OMPI 피코(Pico), 트레몬(TREMON) 3DHD, 프로비도(PROVido), 아르비도(ARvido), 글로우(GLOW) 800, 라이카(Leica) M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝(LIGHTENING), 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘(FALCON), SP8 다이브(DIVE), 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트(Haag-Streit) 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000 및 인튜이티브 서지컬(Intuitive Surgical) 다빈치(da Vinci) 수술용 로봇을 포함하는, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇과 결합되거나 통합된다.
또 다른 양태에서, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇과 결합되거나 통합된 본 명세서의 시스템이 본 명세서에 개시된다. 다른 실시형태에서, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇은 키네보 900, 케보, 콘비보, OMPI 펜테로 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드 800, 플로우 800, OMPI 루메리아, OMPI 바리오, OMPI 바리오 700, OMPI 피코, 트레몬 3DHD, 프로비도, 아르비도, 글로우 800, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000 및 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇을 포함한다.
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 샘플을 이미징하기 위한 이미징 시스템으로, 샘플의 형광 이미지를 형성하고 샘플의 가시광 이미지를 형성하도록 구성된 검출기; 샘플에서 형광을 유도하기 위해 여기광을 방출하도록 구성된 광원; 및 여기광이 샘플을 향하게 하고; 샘플로부터 형광광과 가시광이 검출기를 향하게 하도록 배열된 복수의 광학기기를 포함하고: 여기광과 형광광은 실질적으로 동축으로 지향된다.
일부 실시형태에서, 여기광은 적외선 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적외선 광은 근적외선 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 광학기기는 적외선 광과 가시광이 검출기를 향하게 하는 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출기는 복수의 검출기를 포함하고, 가시광 이미지는 컬러 이미지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 검출기는 컬러 이미지를 생성하기 위한 제1 검출기 및 적외선 이미지를 생성하기 위한 제2 검출기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 레이저; 레이저 또는 협대역 광원에 결합된 광학 광 가이드; 광 가이드가 종료되는 시준 렌즈; 레이저 클린업 필터; 유전체 미러; 확산기; 구멍; 또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 광원은 형광단에 흡수되는 파장을 방출한다. 일부 실시형태에서, 광원은 협대역 광원이다.
일부 실시형태에서, 협대역 광원은 700㎚ 내지 800㎚, 650 내지 900㎚, 700㎚ 내지 900㎚, 340㎚ 내지 400㎚, 360 내지 420㎚, 380㎚ 내지 440㎚, 또는 400㎚ 내지 450㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 협대역 광원은 약 300㎚ 내지 약 900㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 협대역 광원은 약 300㎚ 내지 약 350㎚, 약 300㎚ 내지 약 400㎚, 약 300㎚ 내지 약 450㎚, 약 300㎚ 내지 약 500㎚, 약 300㎚ 내지 약 550㎚, 약 300㎚ 내지 약 600㎚, 약 300㎚ 내지 약 650㎚, 약 300㎚ 내지 약 700㎚, 약 300㎚ 내지 약 750㎚, 약 300㎚ 내지 약 800㎚, 약 300㎚ 내지 약 900㎚, 약 350㎚ 내지 약 400㎚, 약 350㎚ 내지 약 450㎚, 약 350㎚ 내지 약 500㎚, 약 350㎚ 내지 약 550㎚, 약 350㎚ 내지 약 600㎚, 약 350㎚ 내지 약 650㎚, 약 350㎚ 내지 약 700㎚, 약 350㎚ 내지 약 750㎚, 약 350㎚ 내지 약 800㎚, 약 350㎚ 내지 약 900㎚, 약 400㎚ 내지 약 450㎚, 약 400㎚ 내지 약 500㎚, 약 400㎚ 내지 약 550㎚, 약 400㎚ 내지 약 600㎚, 약 400㎚ 내지 약 650㎚, 약 400㎚ 내지 약 700㎚, 약 400㎚ 내지 약 750㎚, 약 400㎚ 내지 약 800㎚, 약 400㎚ 내지 약 900㎚, 약 450㎚ 내지 약 500㎚, 약 450㎚ 내지 약 550㎚, 약 450㎚ 내지 약 600㎚, 약 450㎚ 내지 약 650㎚, 약 450㎚ 내지 약 700㎚, 약 450㎚ 내지 약 750㎚, 약 450㎚ 내지 약 800㎚, 약 450㎚ 내지 약 900㎚, 약 500㎚ 내지 약 550㎚, 약 500㎚ 내지 약 600㎚, 약 500㎚ 내지 약 650㎚, 약 500㎚ 내지 약 700㎚, 약 500㎚ 내지 약 750㎚, 약 500㎚ 내지 약 800㎚, 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 550㎚ 내지 약 600㎚, 약 550㎚ 내지 약 650㎚, 약 550㎚ 내지 약 700㎚, 약 550㎚ 내지 약 750㎚, 약 550㎚ 내지 약 800㎚, 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 650㎚, 약 600㎚ 내지 약 700㎚, 약 600㎚ 내지 약 750㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 약 650㎚ 내지 약 700㎚, 약 650㎚ 내지 약 750㎚, 약 650㎚ 내지 약 800㎚, 약 650㎚ 내지 약 900㎚, 약 700㎚ 내지 약 750㎚, 약 700㎚ 내지 약 800㎚, 약 700㎚ 내지 약 900㎚, 약 750㎚ 내지 약 800㎚, 약 750㎚ 내지 약 900㎚, 또는 약 800㎚ 내지 약 900㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 협대역 광원은 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 550㎚, 약 600㎚, 약 650㎚, 약 700㎚, 약 750㎚, 약 800㎚, 또는 약 900㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 협대역 광원은 적어도 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 550㎚, 약 600㎚, 약 650㎚, 약 700㎚, 약 750㎚, 또는 약 800㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 협대역 광원은 기껏 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 550㎚, 약 600㎚, 약 650㎚, 약 700㎚, 약 750㎚, 약 800㎚, 또는 약 900㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다.
일부 실시형태에서, 협대역 광원은 NIR 카메라에 보이는 주파수를 갖는 광을 방출하고, 시스템은 광학 광 가이드에 결합된 렌즈를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 레이저는 650㎚ 내지 4000㎚, 700㎚ 내지 3000㎚, 또는 340㎚ 내지 450㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 750㎚ 내지 950㎚, 760㎚ 825㎚, 775㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 795㎚, 785㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 790㎚, 785㎚ 내지 792㎚, 또는 790㎚ 내지 795의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 약 300㎚ 내지 약 1,000㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 약 300㎚ 내지 약 350㎚, 약 300㎚ 내지 약 400㎚, 약 300㎚ 내지 약 450㎚, 약 300㎚ 내지 약 500㎚, 약 300㎚ 내지 약 550㎚, 약 300㎚ 내지 약 600㎚, 약 300㎚ 내지 약 650㎚, 약 300㎚ 내지 약 700㎚, 약 300㎚ 내지 약 800㎚, 약 300㎚ 내지 약 900㎚, 약 300㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 350㎚ 내지 약 400㎚, 약 350㎚ 내지 약 450㎚, 약 350㎚ 내지 약 500㎚, 약 350㎚ 내지 약 550㎚, 약 350㎚ 내지 약 600㎚, 약 350㎚ 내지 약 650㎚, 약 350㎚ 내지 약 700㎚, 약 350㎚ 내지 약 800㎚, 약 350㎚ 내지 약 900㎚, 약 350㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 400㎚ 내지 약 450㎚, 약 400㎚ 내지 약 500㎚, 약 400㎚ 내지 약 550㎚, 약 400㎚ 내지 약 600㎚, 약 400㎚ 내지 약 650㎚, 약 400㎚ 내지 약 700㎚, 약 400㎚ 내지 약 800㎚, 약 400㎚ 내지 약 900㎚, 약 400㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 450㎚ 내지 약 500㎚, 약 450㎚ 내지 약 550㎚, 약 450㎚ 내지 약 600㎚, 약 450㎚ 내지 약 650㎚, 약 450㎚ 내지 약 700㎚, 약 450㎚ 내지 약 800㎚, 약 450㎚ 내지 약 900㎚, 약 450㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 500㎚ 내지 약 550㎚, 약 500㎚ 내지 약 600㎚, 약 500㎚ 내지 약 650㎚, 약 500㎚ 내지 약 700㎚, 약 500㎚ 내지 약 800㎚, 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 500㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 550㎚ 내지 약 600㎚, 약 550㎚ 내지 약 650㎚, 약 550㎚ 내지 약 700㎚, 약 550㎚ 내지 약 800㎚, 약 550㎚ 내지 약 900㎚, 약 550㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 600㎚ 내지 약 650㎚, 약 600㎚ 내지 약 700㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 650㎚ 내지 약 700㎚, 약 650㎚ 내지 약 800㎚, 약 650㎚ 내지 약 900㎚, 약 650㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 700㎚ 내지 약 800㎚, 약 700㎚ 내지 약 900㎚, 약 700㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 800㎚ 내지 약 900㎚, 약 800㎚ 내지 약 1,000㎚, 또는 약 900㎚ 내지 약 1,000㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 550㎚, 약 600㎚, 약 650㎚, 약 700㎚, 약 800㎚, 약 900㎚, 또는 약 1,000㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 적어도 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 550㎚, 약 600㎚, 약 650㎚, 약 700㎚, 약 800㎚, 또는 약 900㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 레이저는 기껏 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 550㎚, 약 600㎚, 약 650㎚, 약 700㎚, 약 800㎚, 약 900㎚, 또는 약 1,000㎚의 파장을 갖는 광을 생성한다.
일부 실시형태에서, 시준 렌즈는 여기광, 형광광 및 가시광을 시준하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 광섬유 케이블, 고체 광 가이드, 플라스틱 광 가이드, 액체 광 가이드, 도파관, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 여기광의 대역폭을 감소시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 광원은 광대역 광원; 광대역 광원에 결합된 광학 광 가이드; 또는 이들 둘 다를 포함한다. 일부 실시형태에서, 광대역 광원은 하나 이상의 LED, 제논 전구, 할로겐 전구, 하나 이상의 레이저, 태양 광, 형광 조명 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 광대역 광원은 가시광 파장, 형광단에 흡수되는 파장, 또는 이들 둘 다를 방출한다. 일부 실시형태에서, 광대역 광원은 NIR 카메라에 보이는 주파수를 갖는 광을 방출하고, 시스템은 광학 광 가이드에 결합된 렌즈를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 복수의 광원을 포함하고, 시스템은, 복수의 광원을 단일 동축 경로로 결합하기 위해, 이색 필터, 이색 미러, 셔터 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 광 감쇠기; 각 광원에 있는 필터; 여기광의 파장 범위에 대한 클린업 필터; 여기광의 파장 범위에 대한 단파장 투과 필터; 광학 광 가이드; 또는 조명 광학기기 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 레이저 클린업 필터; 단파장 투과(SP) 미러; 장파장 투과(LP) 미러; 유전체 미러; 확산기; 구멍; 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 유전체 미러는 여기광을 반사시켜 여기광과 반사된 여기광이 약 60도 내지 약 120도의 교차 각도를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 유전체 미러는 여기광을 반사시켜 여기광과 반사된 여기광이 약 60도 내지 약 75도, 약 60도 내지 약 80도, 약 60도 내지 약 85도, 약 60도 내지 약 90도, 약 60도 내지 약 95도, 약 60도 내지 약 100도, 약 60도 내지 약 105도, 약 60도 내지 약 110도, 약 60도 내지 약 115도, 약 60도 내지 약 120도, 약 75도 내지 약 80도, 약 75도 내지 약 85도, 약 75도 내지 약 90도, 약 75도 내지 약 95도, 약 75도 내지 약 100도, 약 75도 내지 약 105도, 약 75도 내지 약 110도, 약 75도 내지 약 115도, 약 75도 내지 약 120도, 약 80도 내지 약 85도, 약 80도 내지 약 90도, 약 80도 내지 약 95도, 약 80도 내지 약 100도, 약 80도 내지 약 105도, 약 80도 내지 약 110도, 약 80도 내지 약 115도, 약 80도 내지 약 120도, 약 85도 내지 약 90도, 약 85도 내지 약 95도, 약 85도 내지 약 100도, 약 85도 내지 약 105도, 약 85도 내지 약 110도, 약 85도 내지 약 115도, 약 85도 내지 약 120도, 약 90도 내지 약 95도, 약 90도 내지 약 100도, 약 90도 내지 약 105도, 약 90도 내지 약 110도, 약 90도 내지 약 115도, 약 90도 내지 약 120도, 약 95도 내지 약 100도, 약 95도 내지 약 105도, 약 95도 내지 약 110도, 약 95도 내지 약 115도, 약 95도 내지 약 120도, 약 100도 내지 약 105도, 약 100도 내지 약 110도, 약 100도 내지 약 115도, 약 100도 내지 약 120도, 약 105도 내지 약 110도, 약 105도 내지 약 115도, 약 105도 내지 약 120도, 약 110도 내지 약 115도, 약 110도 내지 약 120도, 또는 약 115도 내지 약 120도의 교차 각도를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 유전체 미러는 여기광을 반사시켜 여기광과 반사된 여기광이 약 60도, 약 75도, 약 80도, 약 85도, 약 90도, 약 95도, 약 100도, 약 105도, 약 110도, 약 115도, 또는 약 120도의 교차 각도를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 유전체 미러는 여기광을 반사시켜 여기광과 반사된 여기광이 적어도 약 60도, 약 75도, 약 80도, 약 85도, 약 90도, 약 95도, 약 100도, 약 105도, 약 110도, 또는 약 115도의 교차 각도를 갖도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 유전체 미러는 여기광을 반사시켜 여기광과 반사된 여기광이 기껏 약 75도, 약 80도, 약 85도, 약 90도, 약 95도, 약 100도, 약 105도, 약 110도, 약 115도, 또는 약 120도의 교차 각도를 갖도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 확산기는 여기광을 확산시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 구멍은 여기광의 적어도 일부를 통과시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 구멍은 근적외선 미러에 있다. 일부 실시형태에서, 구멍은 형상과 크기를 갖고, 구멍의 형상과 구멍의 크기 중 적어도 하나는 현미경의 시야 내에서 샘플의 균일한 분포 조명을 허용하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 여기광은 청색 광 또는 자외선 광을 포함한다.
일부 실시형태에서, 청색 광 또는 자외선 광은 10㎚ 내지 약 460㎚, 약 10㎚ 내지 약 400㎚, 또는 약 400㎚ 내지 약 460㎚의 파장을 갖는 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 청색 광 또는 자외선 광은 약 10㎚ 내지 약 500㎚의 파장을 갖는 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 청색 광 또는 자외선 광은 약 10㎚ 내지 약 50㎚, 약 10㎚ 내지 약 100㎚, 약 10㎚ 내지 약 150㎚, 약 10㎚ 내지 약 200㎚, 약 10㎚ 내지 약 250㎚, 약 10㎚ 내지 약 300㎚, 약 10㎚ 내지 약 350㎚, 약 10㎚ 내지 약 400㎚, 약 10㎚ 내지 약 450㎚, 약 10㎚ 내지 약 500㎚, 약 50㎚ 내지 약 100㎚, 약 50㎚ 내지 약 150㎚, 약 50㎚ 내지 약 200㎚, 약 50㎚ 내지 약 250㎚, 약 50㎚ 내지 약 300㎚, 약 50㎚ 내지 약 350㎚, 약 50㎚ 내지 약 400㎚, 약 50㎚ 내지 약 450㎚, 약 50㎚ 내지 약 500㎚, 약 100㎚ 내지 약 150㎚, 약 100㎚ 내지 약 200㎚, 약 100㎚ 내지 약 250㎚, 약 100㎚ 내지 약 300㎚, 약 100㎚ 내지 약 350㎚, 약 100㎚ 내지 약 400㎚, 약 100㎚ 내지 약 450㎚, 약 100㎚ 내지 약 500㎚, 약 150㎚ 내지 약 200㎚, 약 150㎚ 내지 약 250㎚, 약 150㎚ 내지 약 300㎚, 약 150㎚ 내지 약 350㎚, 약 150㎚ 내지 약 400㎚, 약 150㎚ 내지 약 450㎚, 약 150㎚ 내지 약 500㎚, 약 200㎚ 내지 약 250㎚, 약 200㎚ 내지 약 300㎚, 약 200㎚ 내지 약 350㎚, 약 200㎚ 내지 약 400㎚, 약 200㎚ 내지 약 450㎚, 약 200㎚ 내지 약 500㎚, 약 250㎚ 내지 약 300㎚, 약 250㎚ 내지 약 350㎚, 약 250㎚ 내지 약 400㎚, 약 250㎚ 내지 약 450㎚, 약 250㎚ 내지 약 500㎚, 약 300㎚ 내지 약 350㎚, 약 300㎚ 내지 약 400㎚, 약 300㎚ 내지 약 450㎚, 약 300㎚ 내지 약 500㎚, 약 350㎚ 내지 약 400㎚, 약 350㎚ 내지 약 450㎚, 약 350㎚ 내지 약 500㎚, 약 400㎚ 내지 약 450㎚, 약 400㎚ 내지 약 500㎚, 또는 약 450㎚ 내지 약 500㎚의 파장을 갖는 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 청색 광 또는 자외선 광은 약 10㎚, 약 50㎚, 약 100㎚, 약 150㎚, 약 200㎚, 약 250㎚, 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 또는 약 500㎚의 파장을 갖는 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 청색 광 또는 자외선 광은 적어도 약 10㎚, 약 50㎚, 약 100㎚, 약 150㎚, 약 200㎚, 약 250㎚, 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 또는 약 450㎚의 파장을 갖는 광을 포함한다. 일부 실시형태에서, 청색 광 또는 자외선 광은 기껏 약 50㎚, 약 100㎚, 약 150㎚, 약 200㎚, 약 250㎚, 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 또는 약 500㎚의 파장을 갖는 광을 포함한다.
일부 실시형태에서, 복수의 광학기기는 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 포함하고, 이색 단파장 투과 빔 스플리터는 하나 이상의 지정된 입사각에서 90% 내지 95% 효율로 기껏 700㎚의 파장을 갖는 광을 통과시키도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 지정 각도는 30도 내지 150도의 범위 내에 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 지정 각도는 약 30도 내지 약 150도이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 지정 각도는 약 30도 내지 약 40도, 약 30도 내지 약 50도, 약 30도 내지 약 60도, 약 30도 내지 약 70도, 약 30도 내지 약 80도, 약 30도 내지 약 90도, 약 30도 내지 약 100도, 약 30도 내지 약 110도, 약 30도 내지 약 120도, 약 30도 내지 약 130도, 약 30도 내지 약 150도, 약 40도 내지 약 50도, 약 40도 내지 약 60도, 약 40도 내지 약 70도, 약 40도 내지 약 80도, 약 40도 내지 약 90도, 약 40도 내지 약 100도, 약 40도 내지 약 110도, 약 40도 내지 약 120도, 약 40도 내지 약 130도, 약 40도 내지 약 150도, 약 50도 내지 약 60도, 약 50도 내지 약 70도, 약 50도 내지 약 80도, 약 50도 내지 약 90도, 약 50도 내지 약 100도, 약 50도 내지 약 110도, 약 50도 내지 약 120도, 약 50도 내지 약 130도, 약 50도 내지 약 150도, 약 60도 내지 약 70도, 약 60도 내지 약 80도, 약 60도 내지 약 90도, 약 60도 내지 약 100도, 약 60도 내지 약 110도, 약 60도 내지 약 120도, 약 60도 내지 약 130도, 약 60도 내지 약 150도, 약 70도 내지 약 80도, 약 70도 내지 약 90도, 약 70도 내지 약 100도, 약 70도 내지 약 110도, 약 70도 내지 약 120도, 약 70도 내지 약 130도, 약 70도 내지 약 150도, 약 80도 내지 약 90도, 약 80도 내지 약 100도, 약 80도 내지 약 110도, 약 80도 내지 약 120도, 약 80도 내지 약 130도, 약 80도 내지 약 150도, 약 90도 내지 약 100도, 약 90도 내지 약 110도, 약 90도 내지 약 120도, 약 90도 내지 약 130도, 약 90도 내지 약 150도, 약 100도 내지 약 110도, 약 100도 내지 약 120도, 약 100도 내지 약 130도, 약 100도 내지 약 150도, 약 110도 내지 약 120도, 약 110도 내지 약 130도, 약 110도 내지 약 150도, 약 120도 내지 약 130도, 약 120도 내지 약 150도, 또는 약 130도 내지 약 150도이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 지정 각도는 약 30도, 약 40도, 약 50도, 약 60도, 약 70도, 약 80도, 약 90도, 약 100도, 약 110도, 약 120도, 약 130도, 또는 약 150도이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 지정 각도는 적어도 약 30도, 약 40도, 약 50도, 약 60도, 약 70도, 약 80도, 약 90도, 약 100도, 약 110도, 약 120도, 또는 약 130도이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 지정 각도는 기껏 약 40도, 약 50도, 약 60도, 약 70도, 약 80도, 약 90도, 약 100도, 약 110도, 약 120도, 약 130도, 또는 약 150도이다.
일부 실시형태에서, 가시광은 현미경, 내시경, 외시경, 수술용 로봇, 또는 이미징 시스템 외부의 수술실 조명으로부터 지향된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 이미징 헤드를 현미경에 단단히 잠그도록 구성된 잠금 키를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 광학기기는 2차 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 이색 장파장 투과 빔 스플리터를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 여기광과 형광광은 빔 스플리터에서 실질적으로 오버랩된다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 동축은 20도, 15도, 10도, 5도, 2도 또는 1도 미만이도록 2개의 광학 경로의 교차 각도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 검출기, 광원 및 복수의 광학기기 중 하나, 둘 이상으로부터 주변 광을 차단하도록 구성된 물리적 감쇠기를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 물리적 감쇠기는 차폐물(shield), 후드(hood), 슬리브(sleeve), 광 덮개(light shroud) 또는 배플(baffle)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 주문형 집적 회로(ASIC) 또는 프로세서를 추가로 포함하며, 여기서 ASIC과 프로세서 중 적어도 하나는 샘플의 합성 이미지를 생성하기 위한 명령어로 구성되며, 합성 이미지는 가시광 이미지와 오버레이된 형광 이미지를 포함한다.
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 샘플을 이미징하는 방법이고, 상기 방법은 광원에 의해 적외선 또는 근적외선 광을 방출하여 샘플로부터 형광을 유도하는 단계; 복수의 광학기기에 의해 적외선 또는 근적외선 광이 샘플을 향하게 하는 단계; 복수의 광학기기에 의해 검출기에서 샘플로부터 형광을 수신하는 단계로서, 적외선 또는 근적외선 광은 음영을 감소시키기 위해 샘플로부터 수신된 형광광과 실질적으로 동축으로 샘플로 지향되는, 상기 샘플로부터 형광을 수신하는 단계; 및 샘플의 형광 이미지 및 샘플의 가시광 이미지를 검출기에 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 본 명세서의 시스템을 사용하여 수행된다. 일부 실시예에서, 샘플은 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포이다.
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법으로서, 본 명세서의 시스템을 사용하여 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시형태에서, 방법은 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 개체에 수술을 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 수술은 개체의 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 수술 제거 후 개체의 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 이미징하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 이미징 또는 검출은 형광 이미징을 사용하여 수행된다. 일부 실시형태에서, 형광 이미징은 검출 가능한 제제를 검출하고, 검출 가능한 제제는 염료, 형광단, 형광 바이오틴 화합물, 발광 화합물 또는 화학 발광 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 제제는 약 200㎜ 내지 약 900㎜의 파장을 흡수한다. 일부 실시형태에서, 검출 가능한 제제는 DyLight-680, DyLight-750, VivoTag-750, DyLight-800, IRDye-800, VivoTag-680, Cy5.5, 또는 인도사이아닌 그린(ICG) 및 이들의 임의의 유도체; 플루오레세인 및 플루오레세인 염료(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오사이아닌 또는 FITC, 나프토플루오레세인, 4',5'-다이클로로-2',7'-다이메톡시플루오레세인, 6-카복시플루오레세인 또는 FAM 등), 카보사이아닌, 메로사이아닌, 스티릴 염료, 옥소놀 염료, 피코에리트린, 에리트로신, 에오신, 로다민 염료(예를 들어, 카복시테트라메틸-로다민 또는 TAMRA, 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 리사민 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 테트라메틸로다민(TMR) 등), 쿠마린 및 쿠마린 염료(예를 들어, 메톡시쿠마린, 다이알킬아미노쿠마린, 하이드록시쿠마린, 아미노메틸쿠마린(AMCA) 등), 오레곤 그린 염료(Oregon Green Dye)(예를 들어, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514 등), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X, 스펙트럼 레드(SPECTRUM RED), 스펙트럼 그린(SPECTRUM GREEN), 사이아닌 염료(예를 들어, CY-3, Cy-5, CY-3.5, CY-5.5 등), 알렉사 플루오르(ALEXA FLUOR) 염료(예를 들어, 알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680 등), 바디파이(BODIPY) 염료(예를 들어, 바디파이 FL, 바디파이 R6G, 바디파이 TMR, 바디파이 TR, 바디파이 530/550, 바디파이 558/568, 바디파이 564/570, 바디파이 576/589, 바디파이 581/591, 바디파이 630/650, 바디파이 650/665 등), IRDyes(예를 들어, IRD40, IRD 700, IRD 800 등), 7-아미노쿠마린, 다이알킬아미노쿠마린 반응성 염료, 6,8-다이플루오로-7-하이드록시쿠마린 형광단, 하이드록시쿠마린 유도체, 알콕시쿠마린 유도체, 숙신이미딜 에스터, 피렌 숙신이미딜 에스터, 피리딜옥사졸 유도체, 아미노나프탈렌 기반 염료, 단실 클로라이드, 다폭실(Dapoxyl) 염료, 다폭실 설포닐 클로라이드, 아민-반응성 다폭실 숙신이미딜 에스터, 카복실산-반응성 다폭실(2-아미노에틸)설폰아마이드), 바이메인 염료(bimane dye), 바이메인 머캅토아세트산, NBD 염료, QsY 35, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 암을 치료하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 동반 진단제, 치료제 또는 동반 이미징 제제 중 적어도 하나를 투여하는 단계, 및 본 명세서의 시스템에 의해 적어도 하나의 이러한 제제를 검출하는 단계를 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법이다.
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는 동반 진단제, 치료제 또는 동반 이미징 제제 중 적어도 하나를 투여하는 단계, 및 본 명세서의 방법에 의해 적어도 하나의 이러한 제제를 검출하는 단계를 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법이다. 일부 실시형태에서, 제제 중 적어도 하나는 화학 제제, 방사성 표지제, 방사선 감작제, 형광단, 치료제, 단백질, 펩타이드, 소분자 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 방법은 X-선 방사선 촬영, 자기 공명 이미징(MRI), 초음파, 내시경 검사, 탄성도 검사, 촉각 이미징, 열 화상, 유세포 분석, 의료 사진, 핵 검사 의학 기능 이미징 기법, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술용 로봇, 수술 기기 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 사용하는 방사선 기술 또는 형광 기술을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 방법은 하나 이상의 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술용 로봇, 수술 기기, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 형광을 추가로 측정한다. 일부 실시형태에서, 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술 기기, 내시경 또는 수술용 로봇 중 적어도 하나는 키네보 900, 케보, 콘비보, OMPI 펜테로 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드 800, 플로우 800, OMPI 루메리아, OMPI 바리오, OMPI 바리오 700, OMPI 피코, 트레몬 3DHD, 프로비도, 아르비도, 글로우 800, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000, 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료제를 검출, 이미징 또는 평가하거나; 동반 진단제의 안전성 또는 생리적 효과를 검출, 이미징 또는 평가하거나; 치료제의 안전성 또는 생리적 효과를 검출, 이미징 또는 평가하하거나; 동반 이미징 제제의 안전성 또는 생리적 효과를 검출, 이미지 또는 평가하거나; 또는 이들의 임의의 조합을 수행하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 제제의 안전성 또는 생리적 효과는 생체 이용률, 흡수율, 농도, 존재, 분포 및 청소율, 물질 대사, 약동학, 국소화, 혈액 농도, 조직 농도, 비율, 혈액 또는 조직 내 농도 측정, 치료 윈도우, 범위 및 최적화, 또는 이들의 임의의 조합이다.
본 명세서에 제공된 또 다른 양태는, 동반 진단제, 치료제 또는 이미징 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 이러한 제제는 본 명세서의 시스템 또는 방법에 의해 검출되는, 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법이다. 일부 실시형태에서, 제제는 화학 제제, 방사성 표지제, 방사선 감작제, 형광단, 치료제, 이미징 제제, 진단제, 단백질, 펩타이드 또는 소분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템 또는 방법은 X-선 방사선 촬영, 자기 공명 이미징(MRI), 초음파, 내시경 검사, 탄성도 검사, 촉각 이미징, 열 화상, 유세포 분석, 의료 사진, 핵 의학 기능 이미징 기법, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 수술 기기, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경 또는 수술용 로봇, 또는 이들의 조합을 포함하는 방사선 기술 또는 형광 기술을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템 및 방법은 치료제를 검출하거나 제제의 안전성 또는 생리적 효과를 평가하거나 또는 이들 둘 다를 수행하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 제제의 안전성 또는 생리적 효과는 생체 이용률, 흡수율, 농도, 존재, 분포 및 청소율, 물질 대사, 약동학, 국소화, 혈액 농도, 조직 농도, 비율, 혈액 또는 조직 내 농도 측정, 치료 윈도우, 범위 및 최적화 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 방법은 키네보 900, 케보, 콘비보, OMPI 펜테로 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드 800, 플로우 800, OMPI 루메리아, OMPI 바리오, OMPI 바리오 700, OMPI 피코, 트레몬 3DHD, 프로비도, 아르비도, 글로우 800, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000 및 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇, 또는 이들의 조합을 포함하는, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇과 결합되거나 통합된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템은 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 또는 수술용 로봇, 또는 이들의 조합과 결합되거나 통합된다. 일부 실시형태에서, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇은 키네보 900, 케보, 콘비보, OMPI 펜테로 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드 800, 플로우 800, OMPI 루메리아, OMPI 바리오, OMPI 바리오 700, OMPI 피코, 트레몬 3DHD, 프로비도, 아르비도, 글로우 800, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000 및 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇 또는 이들의 조합을 포함한다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 포함된 이 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 비용의 지불 시 특허청에 의해 제공된다. 본 주제의 특징 및 장점은 예시적인 실시형태 및 첨부 도면을 설명하는 이하의 상세한 설명을 참조하면 더 잘 이해될 것이다.
도 1a는 일부 실시형태에 따라 수술용 현미경으로 본 명세서에서 적외선(IR) 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광을 동시에 획득하기 위한 이미징 시스템 및 방법의 예시적인 실시형태를 도시하는 도면;
도 1b는 일부 실시형태에 따라 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 합성 이미지를 도시하는 도면;
도 2는 일부 실시형태에 따라 이색 필터의 예시적인 실시형태를 도시하는 도면;
도 3의 A는 일부 실시형태에 따라 비 동축 조명 및 이미징을 수행하는 예시적인 이미징 시스템의 개략도를 도시하는 도면;
도 3의 B는 일부 실시형태에 따라 동축 조명 및 이미징을 수행하는 예시적인 이미징 시스템의 개략도를 도시하는 도면;
도 4는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 이미징 시스템 및 방법의 예시적인 실시형태, 이 경우, 수술용 현미경에 부착될 수 있는 2개의 카메라 시스템을 도시하는 도면;
도 5a는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제1 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 5b는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제2 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 5c는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제3 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 6a는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제4 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 6b는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제5 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 7a는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제3 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 7b는 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 캡처된 예시적인 이미지를 도시하는 도면;
도 7c는 일부 실시형태에 따라 이색 필터(들)의 두께로 인해 음영 보정을 한 예시적인 이미지를 도시하는 도면;
도 7d는 도 7c의 고배율 이미지를 도시하는 도면;
도 8a는 일부 실시형태에 따리 예시적인 이미징 시스템 및 여기광의 경로를 도시하는 도면;
도 8b는 도 8a의 고배율 이미지를 도시하는 도면;
도 9는 적외선 형광 이미지, 근적외선(NIR) 형광 이미지 및 주변 광(어두운 배경) 이미지를 수집하기 위해 프레임 캡처 및 레이저 온/오프 트리거링을 위한 예시적인 타이밍 다이어그램을 도시하는 도면;
도 10a는 일부 실시형태에 따라 생체 외 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 이미지를 도시하며, 여기서 근적외선(NIR) 이미지는 의사 컬러(pseudo color)를 갖고, 가시광은 흑색(black)으로 변한 것을 도시하는 도면;
도 10b는 일부 실시형태에 따라 생체 외 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 이미지를 도시하며, 여기서 근적외선(NIR) 이미지는 의사 컬러를 갖고, 가시광은 백색(white)으로 변한 것을 도시하는 도면;
도 10c는 일부 실시형태에 따라 생체 외 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 이미지를 도시하며, 여기서 근적외선(NIR) 이미지는 의사 컬러를 갖고, 가시광은 적색으로 변한 것을 도시하는 도면;
도 11은 일부 실시형태에 따라 이미징 헤드를 위한 잠금부(lock)와 키의 예시적인 이미지를 도시하는 도면;
도 12는 일부 실시형태에 따라 근적외선(NIR) 형광 및 가시광을 동시에 획득하기 위해, 이 경우에 a를 획득하기 위해 수술용 현미경에 부착될 수 있는 2-카메라 이미징 시스템의 예시적인 예시를 도시하는 도면;
도 13은 일부 실시형태에 따라 이미지 시스템을 사용하는 방법 단계의 예시적인 개략도를 도시하는 도면;
도 14는 일부 실시형태에 따라 디지털 처리 디바이스; 이 경우에, 하나 이상의 CPU, 메모리, 통신 인터페이스 및 디스플레이를 갖는 디바이스의 비제한적인 개략도를 도시하는 도면;
도 15a는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제1 예시적인 가시광 이미지를 도시하는 도면;
도 15b는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제1 예시적인 NIR 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 15c는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제1 예시적인 합성 가시광 및 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 15d는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제2 예시적인 가시광 이미지를 도시하는 도면;
도 15e는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제2 예시적인 NIR 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 15f는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제2 예시적인 합성 가시광 및 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 16은 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 예시적인 이중 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면; 및
도 17은 컴퓨팅 디바이스; 이 경우에, 하나 이상의 프로세서, 메모리, 저장 매체 및 네트워크 인터페이스를 갖는 디바이스의 비제한적인 예를 도시하는 도면.
도 1a는 일부 실시형태에 따라 수술용 현미경으로 본 명세서에서 적외선(IR) 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광을 동시에 획득하기 위한 이미징 시스템 및 방법의 예시적인 실시형태를 도시하는 도면;
도 1b는 일부 실시형태에 따라 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 합성 이미지를 도시하는 도면;
도 2는 일부 실시형태에 따라 이색 필터의 예시적인 실시형태를 도시하는 도면;
도 3의 A는 일부 실시형태에 따라 비 동축 조명 및 이미징을 수행하는 예시적인 이미징 시스템의 개략도를 도시하는 도면;
도 3의 B는 일부 실시형태에 따라 동축 조명 및 이미징을 수행하는 예시적인 이미징 시스템의 개략도를 도시하는 도면;
도 4는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 이미징 시스템 및 방법의 예시적인 실시형태, 이 경우, 수술용 현미경에 부착될 수 있는 2개의 카메라 시스템을 도시하는 도면;
도 5a는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제1 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 5b는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제2 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 5c는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제3 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 6a는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제4 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 6b는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제5 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 7a는 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 제3 예시적인 단일 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면;
도 7b는 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 캡처된 예시적인 이미지를 도시하는 도면;
도 7c는 일부 실시형태에 따라 이색 필터(들)의 두께로 인해 음영 보정을 한 예시적인 이미지를 도시하는 도면;
도 7d는 도 7c의 고배율 이미지를 도시하는 도면;
도 8a는 일부 실시형태에 따리 예시적인 이미징 시스템 및 여기광의 경로를 도시하는 도면;
도 8b는 도 8a의 고배율 이미지를 도시하는 도면;
도 9는 적외선 형광 이미지, 근적외선(NIR) 형광 이미지 및 주변 광(어두운 배경) 이미지를 수집하기 위해 프레임 캡처 및 레이저 온/오프 트리거링을 위한 예시적인 타이밍 다이어그램을 도시하는 도면;
도 10a는 일부 실시형태에 따라 생체 외 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 이미지를 도시하며, 여기서 근적외선(NIR) 이미지는 의사 컬러(pseudo color)를 갖고, 가시광은 흑색(black)으로 변한 것을 도시하는 도면;
도 10b는 일부 실시형태에 따라 생체 외 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 이미지를 도시하며, 여기서 근적외선(NIR) 이미지는 의사 컬러를 갖고, 가시광은 백색(white)으로 변한 것을 도시하는 도면;
도 10c는 일부 실시형태에 따라 생체 외 조직에서 형광 및 가시광 이미징의 예시적인 이미지를 도시하며, 여기서 근적외선(NIR) 이미지는 의사 컬러를 갖고, 가시광은 적색으로 변한 것을 도시하는 도면;
도 11은 일부 실시형태에 따라 이미징 헤드를 위한 잠금부(lock)와 키의 예시적인 이미지를 도시하는 도면;
도 12는 일부 실시형태에 따라 근적외선(NIR) 형광 및 가시광을 동시에 획득하기 위해, 이 경우에 a를 획득하기 위해 수술용 현미경에 부착될 수 있는 2-카메라 이미징 시스템의 예시적인 예시를 도시하는 도면;
도 13은 일부 실시형태에 따라 이미지 시스템을 사용하는 방법 단계의 예시적인 개략도를 도시하는 도면;
도 14는 일부 실시형태에 따라 디지털 처리 디바이스; 이 경우에, 하나 이상의 CPU, 메모리, 통신 인터페이스 및 디스플레이를 갖는 디바이스의 비제한적인 개략도를 도시하는 도면;
도 15a는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제1 예시적인 가시광 이미지를 도시하는 도면;
도 15b는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제1 예시적인 NIR 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 15c는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제1 예시적인 합성 가시광 및 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 15d는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제2 예시적인 가시광 이미지를 도시하는 도면;
도 15e는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제2 예시적인 NIR 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 15f는 일부 실시형태에 따라 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 획득된 조직 샘플의 제2 예시적인 합성 가시광 및 형광 이미지를 도시하는 도면;
도 16은 일부 실시형태에 따라 적외선 또는 근적외선(NIR) 형광 및 가시광 이미지를 모두 동시에 획득할 수 있는 예시적인 이중 카메라 이미징 시스템의 예시를 도시하는 도면; 및
도 17은 컴퓨팅 디바이스; 이 경우에, 하나 이상의 프로세서, 메모리, 저장 매체 및 네트워크 인터페이스를 갖는 디바이스의 비제한적인 예를 도시하는 도면.
가시광, 적외선 및 근적외선 광을 생성하기 위한 일부 종래의 시스템은 적외선 신호와 같은 형광 신호의 측정을 허용하는데 이용 가능한 것보다 가시광 조명을 더 잘 제어할 것을 요구한다. 그러나, 일부 경우에 가시광 조명을 완전히 또는 부분적으로 제어하는 것은 예를 들어 외과의가 조직을 보기 위해 필요한 광을 조정하는 수술실 또는 다른 영역에서 쉽게 이용 가능하지 않거나 이상적이지 않아서, 형광 신호를 측정하는 데 이상적이지 않을 수 있다. 추가적으로, 수술용 현미경을 사용하여 수술을 수행하는 상황에서, 수술 조직으로부터 형광 신호를 이미징하기 위해 현미경을 재배치한 다음 형광 이미징이 완료되면 수술을 재개하기 위해 현미경을 원래 위치로 이동시키는 것에 의해 조명을 제어하는 것이 가능할 수 있다. 또한, 할로겐 램프와 같은 소스를 사용하면 형광단이 여기광을 흡수하는 것이 최적이 아니어서 이러한 시스템은 실시간으로 또는 인식 가능한 지연(예를 들어, 약 100ms 이하) 없이 비디오 속도로 동시에 레코딩을 달성할 수 없다. 또한 가시광 및 적외선 또는 근적외선 이미징을 위한 종래의 시스템은 수술 기법을 중단시킬 수 있다. 예를 들어, 외과의는 형광을 측정할 때 (예를 들어, 접안경을 통해 보는) 기존 방식으로 현미경을 사용하지 못할 수 있다. 종래의 시스템에서 발생할 수 있는 하나의 문제는 형광 자극 또는 방출 파장의 시야 각도와 수술용 현미경의 가시광 파장이 이상적이지 않게 배열될 수 있어서, 이로 인해 이상적이지 않은 광학 신호 및 이미지 정합을 초래하여 최적이지 않거나 불명확하거나 불량한 이미지를 유발할 수 있다는 것이다. 또한, 형광 신호는 일부 종래의 시스템에서 "맹점(blind spot)"을 나타낼 수 있어서, 조직이 보이게 형광을 발하지 않아서 정상 및 비 암 조직으로 보여 적어도 일부 경우 수술 동안 중요한 암 조직을 식별하지 못할 수 있다.
상기에 비추어 볼 때, 종래의 시스템의 전술한 단점 중 적어도 일부를 극복하는 시스템 및 방법이 필요하다. 이상적으로는 이러한 시스템 및 방법은 예를 들어 수술용 현미경으로 동시에 형광 및 가시광 이미징을 함께 제공한다. 더욱이, 형광 및 가시광 이미지를 보기 위해 수술용 현미경을 재위치시키는 것에 의존하지 않고 수술 및/또는 병리학적 검사 동안 형광 이미징 시스템과 함께 수술 영역을 이미징하는 시스템이 필요하다.
본 명세서에 개시된 시스템 및 방법은 작업 흐름의 중단을 최소화하면서 많은 유형의 수술 및 다른 절차와 조합하는 데 매우 적합하다. 예를 들어, 현재 개시된 방법 및 장치는 수술 작업 흐름을 개선하기 위해 종래의 수술용 현미경 및 다른 이미징 디바이스, 예를 들어, 카메라, 모니터, 외시경, 수술용 로봇, 내시경과 통합하기에 매우 적합하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법은 가시광 및 적외선 형광을 동시에 캡처할 수 있으며, 독립형(예를 들어, 개방 필드 또는 내시경)으로 사용되거나 수술용 현미경과 같은 수술 기기에 부착하는 것으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법 및 장치는 차이스(Zeiss), 라이카, 인튜이티브 서지컬, 및 하그-스트라이트와 같은 회사 및 공급원 및 각 계열사로부터 상업적으로 이용 가능한 것과 같은, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 상업적으로 이용 가능한 수술용 현미경과 결합 및 통합되기에 매우 적합하다. 방법 및 장치는 예를 들어, 인튜이티브 서지컬 및 그 계열사로부터 상업적으로 이용 가능한 것과 같은, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 상업적으로 이용 가능한 수술용 로봇 시스템 및 내시경과 결합될 수 있다.
이미징 시스템
형광단 방출을 검출하기 위한 이미징 시스템 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 이미징 시스템은 검출기, 광원 및 복수의 광학기기를 포함할 수 있다. 검출기는 샘플의 형광 이미지를 형성하거나, 샘플의 가시광 이미지를 형성하거나, 또는 이들 둘 다를 수행하도록 구성될 수 있다. 광원은 여기광을 방출하도록 구성될 수 있다. 여기광은 샘플의 형광을 유도할 수 있다. 복수의 광학기기는 여기광이 샘플을 향하게 하거나, 형광광과 가시광이 샘플로부터 검출기로 향하게 하거나, 이들 둘 다를 수행하도록 배열될 수 있다. 여기광과 형광광은 실질적으로 동축으로 지향될 수 있다.
형광단은 본 명세서에 설명된 바와 같이 다른 모이어티(moiety)에 접합(conjugated) 또는 융합(fused)될 수 있으며, 특정 기관, 기관 내 하부 구조, 조직, 타깃 또는 세포를 향하거나, 타깃으로 하거나, 이로 이동하거나, 이에 의해 유지되거나, 이에 축적되거나, 및/또는 이에 결합되거나 이로 지향되는 데 사용될 수 있고, 본 명세서의 시스템 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 형광단 방출은 적외선, 근적외선, 청색 광 또는 자외선 방출을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템은 약 10㎚ 내지 약 200㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 약 10㎚ 내지 약 20㎚, 약 10㎚ 내지 약 30㎚, 약 10㎚ 내지 약 40㎚, 약 10㎚ 내지 약 50㎚, 약 10㎚ 내지 약 75㎚, 약 10㎚ 내지 약 100㎚, 약 10㎚ 내지 약 125㎚, 약 10㎚ 내지 약 150㎚, 약 10㎚ 내지 약 200㎚, 약 20㎚ 내지 약 30㎚, 약 20㎚ 내지 약 40㎚, 약 20㎚ 내지 약 50㎚, 약 20㎚ 내지 약 75㎚, 약 20㎚ 내지 약 100㎚, 약 20㎚ 내지 약 125㎚, 약 20㎚ 내지 약 150㎚, 약 20㎚ 내지 약 200㎚, 약 30㎚ 내지 약 40㎚, 약 30㎚ 내지 약 50㎚, 약 30㎚ 내지 약 75㎚, 약 30㎚ 내지 약 100㎚, 약 30㎚ 내지 약 125㎚, 약 30㎚ 내지 약 150㎚, 약 30㎚ 내지 약 200㎚, 약 40㎚ 내지 약 50㎚, 약 40㎚ 내지 약 75㎚, 약 40㎚ 내지 약 100㎚, 약 40㎚ 내지 약 125㎚, 약 40㎚ 내지 약 150㎚, 약 40㎚ 내지 약 200㎚, 약 50㎚ 내지 약 75㎚, 약 50㎚ 내지 약 100㎚, 약 50㎚ 내지 약 125㎚, 약 50㎚ 내지 약 150㎚, 약 50㎚ 내지 약 200㎚, 약 75㎚ 내지 약 100㎚, 약 75㎚ 내지 약 125㎚, 약 75㎚ 내지 약 150㎚, 약 75㎚ 내지 약 200㎚, 약 100㎚ 내지 약 125㎚, 약 100㎚ 내지 약 150㎚, 약 100㎚ 내지 약 200㎚, 약 125㎚ 내지 약 150㎚, 약 125㎚ 내지 약 200㎚, 또는 약 150㎚ 내지 약 200㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 약 10㎚, 약 20㎚, 약 30㎚, 약 40㎚, 약 50㎚, 약 75㎚, 약 100㎚, 약 125㎚, 약 150㎚, 또는 약 200㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 적어도 약 10㎚, 약 20㎚, 약 30㎚, 약 40㎚, 약 50㎚, 약 75㎚, 약 100㎚, 약 125㎚, 또는 약 150㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 기껏 약 20㎚, 약 30㎚, 약 40㎚, 약 50㎚, 약 75㎚, 약 100㎚, 약 125㎚, 약 150㎚, 또는 약 200㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 형광단 방출을 검출한다. 형광단 방출은 자외선 방출을 포함할 수 있다. 자외선 방출은 10㎚ 내지 400㎚ 및 최대 청색 광 스펙트럼의 450㎚ 또는 460㎚의 파장을 가질 수 있고, 본 명세서에 개시된 범위의 흡수 파장을 포함하고, 예를 들어, 10㎚ 내지 20㎚, 20㎚ 내지 30㎚, 30㎚ 내지 40㎚, 40㎚ 내지 50㎚, 50㎚ 내지 60㎚, 60㎚ 내지 70㎚, 70㎚ 내지 80㎚, 80㎚ 내지 90㎚, 90㎚ 내지 100㎚, 100㎚ 내지 110㎚, 110㎚ 내지 120㎚, 120㎚ 내지 130㎚, 130㎚ 내지 140㎚, 140㎚ 내지 150㎚, 150㎚ 내지 160㎚, 160㎚ 내지 170㎚, 170㎚ 내지 180㎚, 180㎚ 내지 190㎚, 190㎚ 내지 200㎚, 200㎚ 내지 210㎚, 210㎚ 내지 220㎚, 220㎚ 내지 230㎚, 230㎚ 내지 240㎚, 240㎚ 내지 250㎚, 250㎚ 내지 260㎚, 260㎚ 내지 270㎚, 270㎚ 내지 280㎚, 280㎚ 내지 290㎚, 290㎚ 내지 300㎚, 300㎚ 내지 310㎚, 310㎚ 내지 320㎚, 320㎚ 내지 330㎚, 330㎚ 내지 340㎚, 340㎚ 내지 350㎚, 350㎚ 내지 360㎚, 360㎚ 내지 370㎚, 370㎚ 내지 380㎚, 380㎚ 내지 390㎚, 390㎚ 내지 400㎚, 400㎚ 내지 410㎚, 410㎚ 내지 420㎚, 420㎚ 내지 430㎚, 430㎚ 내지 440㎚, 440㎚ 내지 450㎚, 450㎚ 내지 460㎚, 300㎚ 내지 350㎚, 325㎚ 내지 375㎚, 350㎚ 내지 400㎚, 400㎚ 내지 450㎚ 범위의 파장, 340㎚ 내지 400㎚, 360㎚ 내지 420㎚, 380㎚ 내지 440㎚, 400㎚ 내지 450㎚, 400㎚ 내지 460㎚ 범위의 파장 또는 이들 상기 범위 중 임의의 범위 내의 임의의 파장의 흡수 파장을 포함하는 형광단을 포함한다.
일부 실시형태에서, 시스템은 약 200㎚ 내지 약 1,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 약 200㎚ 내지 약 250㎚, 약 200㎚ 내지 약 300㎚, 약 200㎚ 내지 약 350㎚, 약 200㎚ 내지 약 400㎚, 약 200㎚ 내지 약 450㎚, 약 200㎚ 내지 약 500㎚, 약 200㎚ 내지 약 600㎚, 약 200㎚ 내지 약 700㎚, 약 200㎚ 내지 약 800㎚, 약 200㎚ 내지 약 900㎚, 약 200㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 250㎚ 내지 약 300㎚, 약 250㎚ 내지 약 350㎚, 약 250㎚ 내지 약 400㎚, 약 250㎚ 내지 약 450㎚, 약 250㎚ 내지 약 500㎚, 약 250㎚ 내지 약 600㎚, 약 250㎚ 내지 약 700㎚, 약 250㎚ 내지 약 800㎚, 약 250㎚ 내지 약 900㎚, 약 250㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 300㎚ 내지 약 350㎚, 약 300㎚ 내지 약 400㎚, 약 300㎚ 내지 약 450㎚, 약 300㎚ 내지 약 500㎚, 약 300㎚ 내지 약 600㎚, 약 300㎚ 내지 약 700㎚, 약 300㎚ 내지 약 800㎚, 약 300㎚ 내지 약 900㎚, 약 300㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 350㎚ 내지 약 400㎚, 약 350㎚ 내지 약 450㎚, 약 350㎚ 내지 약 500㎚, 약 350㎚ 내지 약 600㎚, 약 350㎚ 내지 약 700㎚, 약 350㎚ 내지 약 800㎚, 약 350㎚ 내지 약 900㎚, 약 350㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 400㎚ 내지 약 450㎚, 약 400㎚ 내지 약 500㎚, 약 400㎚ 내지 약 600㎚, 약 400㎚ 내지 약 700㎚, 약 400㎚ 내지 약 800㎚, 약 400㎚ 내지 약 900㎚, 약 400㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 450㎚ 내지 약 500㎚, 약 450㎚ 내지 약 600㎚, 약 450㎚ 내지 약 700㎚, 약 450㎚ 내지 약 800㎚, 약 450㎚ 내지 약 900㎚, 약 450㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 500㎚ 내지 약 600㎚, 약 500㎚ 내지 약 700㎚, 약 500㎚ 내지 약 800㎚, 약 500㎚ 내지 약 900㎚, 약 500㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 600㎚ 내지 약 700㎚, 약 600㎚ 내지 약 800㎚, 약 600㎚ 내지 약 900㎚, 약 600㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 700㎚ 내지 약 800㎚, 약 700㎚ 내지 약 900㎚, 약 700㎚ 내지 약 1,000㎚, 약 800㎚ 내지 약 900㎚, 약 800㎚ 내지 약 1,000㎚, 또는 약 900㎚ 내지 약 1,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 약 200㎚, 약 250㎚, 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 600㎚, 약 700㎚, 약 800㎚, 약 900㎚, 또는 약 1,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 적어도 약 200㎚, 약 250㎚, 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 600㎚, 약 700㎚, 약 800㎚, 또는 약 900㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 기껏 약 250㎚, 약 300㎚, 약 350㎚, 약 400㎚, 약 450㎚, 약 500㎚, 약 600㎚, 약 700㎚, 약 800㎚, 약 900㎚, 또는 약 1,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 시스템은 약 1,000㎚ 내지 약 4,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 약 1,000㎚ 내지 약 1,250㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 1,500㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 1,750㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 2,000㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 2,250㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 2,500㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 1,000㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 1,500㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 1,750㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 2,000㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 2,250㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 2,500㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 1,250㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 1,750㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 2,000㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 2,250㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 2,500㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 1,500㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 2,000㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 2,250㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 2,500㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 1,750㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 2,250㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 2,500㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 2,000㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 2,250㎚ 내지 약 2,500㎚, 약 2,250㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 2,250㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 2,250㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 2,250㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 2,250㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 2,500㎚ 내지 약 2,750㎚, 약 2,500㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 2,500㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 2,500㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 2,500㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 2,750㎚ 내지 약 3,000㎚, 약 2,750㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 2,750㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 2,750㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 3,000㎚ 내지 약 3,250㎚, 약 3,000㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 3,000㎚ 내지 약 4,000㎚, 약 3,250㎚ 내지 약 3,500㎚, 약 3,250㎚ 내지 약 4,000㎚, 또는 약 3,500㎚ 내지 약 4,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 약 1,000㎚, 약 1,250㎚, 약 1,500㎚, 약 1,750㎚, 약 2,000㎚, 약 2,250㎚, 약 2,500㎚, 약 2,750㎚, 약 3,000㎚, 약 3,250㎚, 약 3,500㎚, 또는 약 4,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 적어도 약 1,000㎚, 약 1,250㎚, 약 1,500㎚, 약 1,750㎚, 약 2,000㎚, 약 2,250㎚, 약 2,500㎚, 약 2,750㎚, 약 3,000㎚, 약 3,250㎚, 또는 약 3,500㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 기껏 약 1,250㎚, 약 1,500㎚, 약 1,750㎚, 약 2,000㎚, 약 2,250㎚, 약 2,500㎚, 약 2,750㎚, 약 3,000㎚, 약 3,250㎚, 약 3,500㎚, 또는 약 4,000㎚의 흡수 파장을 갖는 형광단을 검출하도록 구성된다.
도 1a를 참조하면, 특정 실시형태에서, 본 명세서의 이미징 시스템(100)은 조직(105)으로부터 형광 신호와 가시광을 동시에 이미징하기 위한 현미경(101), 예를 들어, 수술용 현미경과 함께 사용된다. 이 실시형태에서, 조직으로부터 형광 방출의 조명 축(103)은 이미징 축(104)과 동축이다. 다시 말해, 여기 원(excitation source)의 광은 이미징 시스템(100) 및/또는 수술용 현미경(101)의 이미징 축과 동축이다. 이 실시형태에서, 현미경은 이미징 시스템에 가시광을 제공하기 위해 가시광 광원(101a)을 포함한다.
도 1b는 본 명세서의 이미징 시스템 및 방법을 사용하여 생성된 예시적인 이미지를 보여준다. 이 특정 실시형태에서, 형광 조직(102)은 이미지 디스플레이(107)의 시야의 중심 근처에 있다. 이 실시형태에서, 형광 이미지는 가시광 이미지에 중첩되고 중첩된 합성 이미지는 외부 모니터에 디스플레이된다. 디지털 처리 디바이스 또는 프로세서는 디스플레이를 위해 이미지를 처리하고 결합시키는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 외과의는 현미경을 사용하여 이러한 가시광 및 형광 이미지를 직접 볼 수 있다. 일부 실시형태에서, 외과의는 수술실의 헤드업 디스플레이로부터 또는 이미지를 디스플레이할 수 있는 임의의 다른 디바이스로부터 이러한 이미지를 볼 수 있다.
이미징 시스템은 광원 및 하나 이상의 광학 광 가이드를 포함할 수 있다. 광원 및 하나 이상의 광학 광 가이드는 에지(edge)로부터의 회절을 줄이고 여기광, 조명 광 또는 이들 둘 다에 의해 NIR 센서가 범람하는 것을 줄이도록 배열될 수 있다. 광원 및 광학 광 가이드의 예시적인 배열이 도 4, 도 5a 내지 도 5c, 도 6a 내지 도 6b, 도 7a 및 도 16에 도시되어 있다.
이미징 시스템은 광원 및 이미징 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 광원은 도 5c에 도시된 바와 같이 이미징 시스템(100) 내부에 위치된다. 일부 실시형태에서, 광원은 이미징 시스템에 인접해 있다. 일부 실시형태에서, 광원은 이미징 시스템에 매우 근접하게 위치된다. 일부 실시형태에서, 광원은 이미징 시스템으로부터 약 10㎜ 이내에 위치된다.
도 4, 도 5a 내지 도 5c, 도 6a 내지 도 6b, 도 7a 및 도 16을 참조하면, 특정 실시형태에서, 광원(12)은 여기광 빔을 생성하고, 이에 의해 여기광 빔은 본 명세서에 설명된 바와 같이 자외선, 청색, 가시광, 적색, 적외선 또는 NIR 범위의 파장을 가질 수 있다. 이 실시형태에서, 광원(12)은 광섬유(13)에 결합될 수 있다. 대안적으로, 광원은 미러와 같은 자유 공간 광학기기와 직접 결합될 수 있다. 광섬유(13)로부터의 광은 시준 렌즈(17)를 사용하여 시준될 수 있다. 일부 실시형태에서 레이저 스펙트럼 특성은 형광단의 피크 흡수 값에 대응한다.
시준 후, 광은 클리닝될 수 있고 그 스펙트럼 대역폭은 레이저 클린업 필터(16)와 같은 대역 통과 필터를 사용하여 감소될 수 있다. 레이저 클린업 필터(16)는 여기광 스펙트럼이 노치 필터에서 더 좁아지도록 구성될 수 있다. 노치 필터는 타깃으로부터 반사된 여기 원의 광을 차단하는 데 사용될 수 있다. 레이저 클린업 필터(16)는 샘플로부터 방출된 형광 빔과 여기 빔 사이의 혼선을 억제하기 위해 노치 필터의 반치전폭(full width half maximum)보다 더 작은 반치전폭을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터 및 노치 필터는 모두 스펙트럼 대역폭을 결정한다. 예를 들어, 여기 원 및 특정 클린업 필터의 스펙트럼은 클린업 필터를 통해 방출되는 여기 빔의 스펙트럼 폭이 폭 노치 필터를 통해 방출되는 여기 빔의 스펙트럼 폭보다 더 좁도록 구성될 수 있다. 본 명세서에 개시된 노치 필터의 스펙트럼 폭은 필터를 통해 투과되는 빔의 반치전폭의 치수일 수 있다. 클린업 필터는 사용된 여기 파장 및 형광단에 따라 본 명세서에 설명된 바와 같은 대역 통과를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 클린업 필터는 사용된 여기 파장 및 형광단에 따라 15㎚의 대역 통과(25㎚에서는 4OD 초과를 거부함)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 레이저 에너지는 5㎚ 범위의 스펙트럼 대역폭이고, 나머지 에너지는 최대 15㎚이지만 이로 제한되지 않는 더 넓은 스펙트럼 범위이다.
일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 약 1% 내지 약 90%만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 90%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 30%, 약 2% 내지 약 40%, 약 2% 내지 약 50%, 약 2% 내지 약 60%, 약 2% 내지 약 70%, 약 2% 내지 약 80%, 약 2% 내지 약 90%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 70%, 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90%만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 적어도 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 기껏 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%만큼 좁힌다.
일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 약 1㎚ 내지 약 100㎚만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 약 1㎚ 내지 약 2㎚, 약 1㎚ 내지 약 5㎚, 약 1㎚ 내지 약 10㎚, 약 1㎚ 내지 약 20㎚, 약 1㎚ 내지 약 30㎚, 약 1㎚ 내지 약 40㎚, 약 1㎚ 내지 약 50㎚, 약 1㎚ 내지 약 60㎚, 약 1㎚ 내지 약 70㎚, 약 1㎚ 내지 약 80㎚, 약 1㎚ 내지 약 100㎚, 약 2㎚ 내지 약 5㎚, 약 2㎚ 내지 약 10㎚, 약 2㎚ 내지 약 20㎚, 약 2㎚ 내지 약 30㎚, 약 2㎚ 내지 약 40㎚, 약 2㎚ 내지 약 50㎚, 약 2㎚ 내지 약 60㎚, 약 2㎚ 내지 약 70㎚, 약 2㎚ 내지 약 80㎚, 약 2㎚ 내지 약 100㎚, 약 5㎚ 내지 약 10㎚, 약 5㎚ 내지 약 20㎚, 약 5㎚ 내지 약 30㎚, 약 5㎚ 내지 약 40㎚, 약 5㎚ 내지 약 50㎚, 약 5㎚ 내지 약 60㎚, 약 5㎚ 내지 약 70㎚, 약 5㎚ 내지 약 80㎚, 약 5㎚ 내지 약 100㎚, 약 10㎚ 내지 약 20㎚, 약 10㎚ 내지 약 30㎚, 약 10㎚ 내지 약 40㎚, 약 10㎚ 내지 약 50㎚, 약 10㎚ 내지 약 60㎚, 약 10㎚ 내지 약 70㎚, 약 10㎚ 내지 약 80㎚, 약 10㎚ 내지 약 100㎚, 약 20㎚ 내지 약 30㎚, 약 20㎚ 내지 약 40㎚, 약 20㎚ 내지 약 50㎚, 약 20㎚ 내지 약 60㎚, 약 20㎚ 내지 약 70㎚, 약 20㎚ 내지 약 80㎚, 약 20㎚ 내지 약 100㎚, 약 30㎚ 내지 약 40㎚, 약 30㎚ 내지 약 50㎚, 약 30㎚ 내지 약 60㎚, 약 30㎚ 내지 약 70㎚, 약 30㎚ 내지 약 80㎚, 약 30㎚ 내지 약 100㎚, 약 40㎚ 내지 약 50㎚, 약 40㎚ 내지 약 60㎚, 약 40㎚ 내지 약 70㎚, 약 40㎚ 내지 약 80㎚, 약 40㎚ 내지 약 100㎚, 약 50㎚ 내지 약 60㎚, 약 50㎚ 내지 약 70㎚, 약 50㎚ 내지 약 80㎚, 약 50㎚ 내지 약 100㎚, 약 60㎚ 내지 약 70㎚, 약 60㎚ 내지 약 80㎚, 약 60㎚ 내지 약 100㎚, 약 70㎚ 내지 약 80㎚, 약 70㎚ 내지 약 100㎚, 또는 약 80㎚ 내지 약 100㎚만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 약 1㎚, 약 2㎚, 약 5㎚, 약 10㎚, 약 20㎚, 약 30㎚, 약 40㎚, 약 50㎚, 약 60㎚, 약 70㎚, 약 80㎚, 또는 약 100㎚만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 적어도 약 1㎚, 약 2㎚, 약 5㎚, 약 10㎚, 약 20㎚, 약 30㎚, 약 40㎚, 약 50㎚, 약 60㎚, 약 70㎚, 또는 약 80㎚만큼 좁힌다. 일부 실시형태에서, 레이저 클린업 필터는 광원의 대역폭을 기껏 약 2㎚, 약 5㎚, 약 10㎚, 약 20㎚, 약 30㎚, 약 40㎚, 약 50㎚, 약 60㎚, 약 70㎚, 약 80㎚, 또는 약 100㎚만큼 좁힌다.
일부 실시형태에서, 클린업 광은 유전체 미러(15)에 의해 반사된다. 클린업 광은 약 60도 내지 약 120도의 각도로 반사될 수 있다. 클린업 광은 약 90도 각도로 반사될 수 있다. 그런 다음 반사광은 확산기(14)를 사용하여 이미징 광의 원뿔(cone)과 일치하도록 NIR 미러(4)의 구멍을 통해 계산된 각도(들)로 확산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 확산기는 또한 편평하거나 상대적으로 균일한 조명 프로파일을 타깃 조직에 생성하도록 여기 원의 광이 균등하게 분산되는 것을 보장한다. 레이저(12)의 비제한적인 예는 BWT 8W 다이오드 레이저이다. 광섬유의 비제한적인 예는 105um의 코어 광섬유에 125um의 클래딩과, 250um 및 0.22NA 및 100㎝ =/-10㎝의 길이의 버퍼를 가진다. 확산기(14)의 비제한적인 예는 토르랩스(Thorlabs) 20도 원형 공학 확산기(RPC) #ED1-C20이다. 시준 렌즈의 비제한적인 예는 토르랩스 A110TM-B, f=6.24㎜, NA=0.40 로체스터 어스페릭(Rochester Aspheric)이다. 레이저 클린업 필터의 비제한적인 예는 다이오드맥스(DiodeMax) 785 셈락(Semrock)-LD01-785/10-12.5이다. 일부 실시형태에서, 여기광원은 시준기(17), 클린업 필터(16), 유전체 미러(15) 및 확산기(14)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 구성 요소 중 하나 이상을 포함할 수 있는 하나 이상의 요소를 조립체(9)에 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 클린업 광은 유전체 미러를 사용하여 예를 들어 45도 내지 90도 또는 90도 내지 135도의 임의의 각도로 반사된다. 더욱이, 다른 실시형태에서, 클린업 광은 유전체 미러와 함께 또는 없이 임의의 각도로 반사된다.
계속해서 예시적인 도 4를 참조하면, 이색 단파장 투과 필터(6)는 광이 "아래 방향"에서부터 오는 것으로 도시되어 있지만 실제로는 종이의 평면에 수직인 방향으로부터 오는 것이다.
조명 및 여기 원
일부 실시형태에서, 시스템은 형광 태그된 조직을 여기시키고 이미징된 조직의 영역에서 형광을 자극하기 위해 여기 빔을 생성하도록 구성된 하나 이상의 여기 원을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 외과의와 같은 사용자가 샘플 및 비-형광 측면을 볼 수 있도록 가시광을 방출하도록 구성된 하나 이상의 조명 광원을 포함한다.
하나 이상의 조명 원은 여기광원으로 작용할 수 있다. 하나 이상의 여기 원은 조명 광원으로 작용할 수 있다. 조명 원과 여기 원 중 적어도 하나는 가시광원을 포함할 수 있다. 가시광은 다수의 백색광 또는 가시광 스펙트럼 소스에 의해 생성될 수 있다. 조명 원과 여기 원 중 적어도 하나는 광대역 소스, 협대역 레이저, 광대역 소스, 협대역 광원 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 조명 원과 여기 원 중 적어도 하나는 비 간섭 광 또는 간섭 광일 수 있다.
조명 원과 여기 원 중 적어도 하나는 백열 램프, 가스 방전 램프, 제논 램프, LED, 할로겐 램프 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 광대역 소스는 NIR 스펙트럼 광을 방출할 수 있다. 광대역 소스는 노치 필터에 결합된 발광 다이오드(LED)를 포함할 수 있다.
조명 원과 여기 원 중 적어도 하나는 가시광, 적색 광, 적외선(IR), 근적외선(NIR), 자외선 또는 청색 광일 수 있다. 여기광은 약 620㎚ 내지 700㎚ 범위의 파장을 갖는 적색광, 약 650㎚ 내지 약 700㎚의 파장을 갖는 적색광, 약 710㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 갖는 근적외선 또는 적외선 광, 약 780㎚ 내지 약 850㎚의 파장을 갖는 근적외선 또는 적외선 광, 약 10㎚ 내지 400㎚의 파장을 갖는 자외선 광, 약 200㎚ 내지 약 400㎚의 파장을 갖는 자외선 광, 약 380㎚ 내지 460㎚의 파장을 갖는 청색 광, 또는 약 400㎚ 내지 450㎚의 파장을 갖는 청색 광을 포함할 수 있다.
조명 원과 여기 원 중 적어도 하나는 이미징 시스템에 의해 제어되거나 제어되지 않을 수 있다. 제어되지 않는 광원은 예를 들어 현미경 광원, 주변 광원 또는 이들 둘 다일 수 있다. 여기광원은 대역 통과 필터에 결합된 레이저 또는 광대역 소스(예를 들어, 발광 다이오드(LED))를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 여기 원은 약 720㎚, 750㎚, 785㎚, 790㎚, 792㎚ 또는 795㎚의 파장을 갖는다. 일부 실시형태에서, 여기 원은 IR-A(약 800㎚ 내지 1400㎚), IR-B(약 1400㎚ 내지 3 ㎛) 및 IR-C(약 3 ㎛ 내지 1㎜) 스펙트럼의 광 파장을 포함하는 적외선 스펙트럼의 파장을 가지고 있다. 일부 실시형태에서, 여기 원은 이 650㎚ 내지 4000㎚, 700㎚ 내지 3000㎚, 700㎚ 내지 800㎚, 750㎚ 내지 950㎚, 760㎚ 825㎚, 775㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 795㎚, 785㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 790㎚, 785㎚ 내지 792㎚, 790㎚ 내지 795㎚의 근적외선(NIR) 스펙트럼의 파장 또는 이들 상기 NIR 범위 중 임의의 범위의 임의의 파장을 갖는다.
일부 실시형태에서, 여기 원은 타깃(예를 들어, 형광 염료로 태그된 조직)이 형광을 발하여 형광 방출을 생성하게 하는 레이저를 포함한다. 여기 원은 온 상태와 오프 상태 간을 교대할 수 있다. 가시광은 여기 원에 더하여 타깃 조직을 조명하도록 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법에 가시 광원이 존재하는 경우, 광원은 광이 여기 원과 동시에 턴온/턴오프될 수 있도록 온 상태 및 오프 상태를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 예를 들어 수술용 현미경으로부터 외부 가시광이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 외부 광은 온 상태 및 오프 상태를 갖지만 여기 원의 광과 동기화되지는 않는다. 다른 실시형태에서 외부 광원은 연속적으로 온 상태 또는 연속적으로 오프 상태일 수 있다.
도 8a는 광원의 조명 광전 시스템의 예시적인 실시형태를 도시한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 하나 이상의 빔 스플리터, 이색 필터, 이색 미러 또는 이들을 사용하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템 및 방법은 1차 이색 미러 및 2차 이색 미러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템 및 방법은 하나 이상의 단파장 투과 이색 미러 및/또는 하나 이상의 장파장 투과 이색 미러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 빔 스플리터 또는 이색 미러는 단파장을 반사하면서 장파장을 통과시키는 장파장 투과(예를 들어, 장파장 투과 필터 또는 콜드 미러)를 가능하게 하거나 또는 장파장을 반사하면서 단파장을 통과시키는 단파장 투과(예를 들어, 단파장 투과 필터 핫 미러)를 가능하게 하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 가시광은 단파장(예를 들어, 700㎚ 미만 또는 780㎚ 미만)으로 간주되는 반면 NIR 또는 IR 광은 장파장(예를 들어, 780㎚ 초과)이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 미러 또는 필터는 필터링 기능(즉, 선택적 투과 기능) 및/또는 미러 기능(즉, 선택적 반사 기능)을 포함한다.
인간의 눈은 광 파장이 약 400㎚ 내지 최대 약 700㎚인 "가시광" 스펙트럼에서 컬러를 볼 수 있지만, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 사용되는 광의 강도에 따라 변한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 접안경과 가시광 이미징 시스템을 통해 사용자에게 제공되는 광은 일반적으로 이 가시광 범위 내의 파장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 여기 빔은 접안경을 통해 투과되고 가시광 이미징 시스템 및 검출기에서 사용되는 파장의 적어도 일부, 예를 들어, 300㎚ 내지 400㎚ 범위의 파장보다 더 짧은 파장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 여기 빔은 접안경을 통해 투과되고 가시광 이미징 시스템 및 검출기에서 사용되는 파장의 적어도 일부, 예를 들어, 약 650㎚보다 더 짧은 파장보다 더 긴 파장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 여기 파장은 약 700㎚보다 더 큰 주파수를 포함한다. 예를 들어, 이색 미러/필터는 약 700㎚의 전이 주파수를 포함할 수 있다. (이 광학 요소는 예를 들어 700㎚ SP 이색 필터라고도 칭할 수 있다.) 예로서, 단파장 투과(SP) 이색 필터는 약 700의 전이 주파수 미만의 파장을 가진 광이 필터를 통과하도록 구성될 수 있다. 일부 실시형태에 따르면 이 필터를 사용하면 가시광의 90%를 초과하는 양을 투과시켜, 이에 사용자가 보는 이미지에 색 왜곡이 거의 없고, 이 필터가 없는 현미경에 비해 접안경을 통해 보이는 이미지를 희미하게 하는(dimming) 일이 거의 없어, 더 나은 사용자 경험을 생성하고, 외과의가 그렇지 않은 경우 형광 측정을 방해할 수 있는 감소된 광량을 갖는 수술 영역을 더 잘 볼 수 있게 할 수 있다. 단파장 투과 필터는 대안적으로 대역 통과 또는 노치 필터일 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 하나의 대략 "~" 700㎚ SP 이색 필터는 VIS(가시광)에 대해 투과 대역 Tavg = >90%를 갖는 FF720-SDi01 필터를 포함할 수 있는 데, 이는 720㎚ SP 이색 필터가 400㎚ 내지 700㎚의 가시광의 90% 초과를 투과시키는 반면 형광 방출 대역의 99% 초과를 반사시킨다는 것을 의미한다. ~700㎚ SP 이색 필터는 약 700㎚를 초과하는 거의 모든 광을 반사시키면서 이색 필터를 통해 약 700㎚보다 더 짧은 광의 대부분(예를 들어, 90% 초과)을 투과시킨다. 일부 실시형태에서, 이러한 SP 이색 필터는 가시광을 필터링하는 데 매우 효율적이고 (예를 들어, 필터의 입사광, 예를 들어, 가시광 또는 NIR 광이 45°각도에 있을 때) VIS(가시광)에 대해 투과 대역 Tavg = >99%를 가져서 99% 이상의 효율이다. 다른 실시형태에서, SP 이색 필터는 VIS(가시광)에 대해 투과 대역 Tavg = >50%, >60%, >65%, >75%, >80%, >85%, >90%, >90.5%, >91%, >91.5%, >92%, >92.5%, >93%, >93.5%, >94%, >94.5%, >95%, >95.5%, >96%, >96.5%, >97%, >97.5%, >98%, >98.5%, >99%, >99.5%, >99.6%, >99.7%, >99.8% 또는 >99.9%를 가져서 >50%, >60%, >65%, >75%, >80%, >85%, >90%, >90.5%, >91%, >91.5%, >92%, >92.5%, >93%, >93.5%, >94%, >94.5%, >95%, >95.5%, >96%, >96.5%, >97%, >97.5%, >98%, >98.5%, >99%, >99.5%, >99.6%, >99.7%, >99.8% 또는 >99.9% 이상의 효율을 포함한다. 더욱이, 일부 실시형태에서, ~700㎚ SP 이색 필터는, 투과광이 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 효율로 통과하는 것을 허용하면서도, 형광 방출 대역에서 >75%, >80%, >85%, >90%, >90.5%, >91%, >91.5%, >92%, >92.5%, >93%, >93.5%, >94%, >94.5%, >95%, >95.5%, >96%, >96.5%, >97%, >97.5%, >98%, >98.5%, >99%, >99.5%, >99.6%, >99.7%, >99.8% 또는 >99.9%를 반사할 수 있다.
도 2는 반사 방지 코팅(202) 및 이색 반사 코팅(203)을 갖는 이색 필터(6)의 예시적인 실시형태를 도시한다. 도시된 바와 같이, 이 실시형태에서, 이색 필터(6)는 입사광(201)이 45°에 있도록 배치된다. 입사광(201)은 약 700㎚ 미만의 파장을 가질 수 있다. 반사 방지 코팅(202)을 갖는 이색 필터(204)의 후방 표면으로부터 나가는 광은 입사광(201)의 강도의 약 1% 미만의 강도 및 약 700㎚ 미만의 파장을 가질 수 있다. 이색 반사 코팅(203)을 갖는 이색 필터(205)의 전방 표면으로부터 나가는 광은 입사광(201)의 강도의 약 99%를 초과하는 강도 및 약 700㎚ 미만의 파장을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 이색 필터(6)는 입사 가시광/NIR 또는 IR 광학 경로에 대해 10°, 15°, 20°, 25°, 30°, 35°, 45°, 50°, 55°, 60°, 65°, 70°, 또는 75°에 배치된다. 일부 실시형태에서, 반사는 주로 필터의 전방 코팅된 표면(203)에서 발생한다. 파장에 따라 광을 더 잘 분리하기 위해, 필터의 후방 측은 반사 방지 코팅(202)으로 코팅되어 700㎚ 미만의 광의 반사를 더 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 여전히 소량(5% 내지 10%)의 가시광(약 700㎚ 미만)이 필터의 전방과 후방에서 반사된다. 일부 실시형태에서, 1% 내지 5%, 3% 내지 10%, 5% 내지 12%, 10% 내지 15%, 최대 20% 이하의 가시광(약 700㎚ 미만)이 필터의 전방과 후방에서 반사된다. 일부 실시형태에서, 이러한 소량, 즉 누출된 가시광은 가시광 이미징을 위해 본 명세서의 시스템 및 방법에서 사용될 때 유리하다.
샘플
샘플은 조직 샘플과 같은 생체 외 생리적 샘플을 포함할 수 있다. 대안적으로, 샘플은 수술을 받는 개체의 생체 내 조직을 포함할 수 있다.
샘플은 마킹 염료를 포함할 수 있다. 마킹 염료는 자외선(UV) 염료, 청색 염료 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 형광단을 위한 예시적인 UV 및 청색 염료는 알렉사 플루오르 350 및 AMCA 염료(예를 들어, AMCA-X 염료), 7-아미노쿠마린 염료의 유도체, 알렉사 플루오르 350 염료의 다이알킬아미노쿠마린 반응성 버전, 알렉사 플루오르 430(및 400㎚ 내지 450㎚를 흡수하는 반응성 UV 염료는 수용액에서 500㎚를 넘는 상당한 형광을 나타냄), 마리나 블루(Marina Blue) 및 퍼시픽 블루(Pacific Blue) 염료(6,8-다이플루오로-7-하이드록시쿠마린 형광단 기반)를 포함하고, 460㎚ 근처에서 밝은 청색 형광 방출, 하이드록시쿠마린 및 알콕시쿠마린 유도체, 제논(Zenon) 알렉사 플루오르 350, 제논 알렉사 플루오르 430 및 제논 퍼시픽 블루, 퍼시픽 오렌지 염료의 숙신이미딜 에스터, 캐스케이드 블루 아세틸 아자이드 및 다른 피렌 유도체, 알렉사 플루오르 405 및 이의 유도체, 피렌 숙신이미딜 에스터, 캐스케이드 옐로우 염료, PyMPO 및 피리딜옥사졸 유도체, 아미노나프탈렌 기반 염료 및 단실 클로라이드, 다폭실 염료(예를 들어, 다폭실 설포닐 클로라이드, 아민-반응성 다폭실 숙신이미딜 에스터, 카복실산-반응성 다폭실(2-아미노에틸)설폰아마이드), 바이메인 염료(예를 들어, 바이메인 머캅토아세트산) 및 이의 유도체, NBD 염료 및 이의 유도체, QsY 35 염료 및 이의 유도체, 플루오레세인 및 이의 유도체를 나타낸다. 마킹 염료는 적외선 염료, 근적외선 염료 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 형광단을 위한 예시적인 적외선 및 근적외선 염료는 DyLight-680, DyLight-750, VivoTag-750, DyLight-800, IRDye-800, VivoTag-680, Cy5.5, 또는 인도사이아닌 그린(ICG) 및 이의 임의의 유도체, 사이아닌 염료, 아크라딘 오렌지 또는 옐로우, 알렉사 플루오르 및 이의 임의의 유도체, 7-액티노마이신 D, 8-아닐리노나프탈렌-1-설폰산, 아토(ATTO) 염료 및 이의 임의의 유도체, 아우라민-로다민 염색 및 이의 임의의 유도체, 벤산트론, 바이메인, 9-10-비스(페닐에티닐)안트라센, 5,12-비스(페닐에티닐)나타센, 비스벤지미드, 브레인보우, 칼세인, 카복시플루오레세인 및 이의 임의의 유도체, 1-클로로-9,10-비스(페닐에티닐)안트라센 및 이의 임의의 유도체, DAPI, DiOC6, DyLight 플루오르 및 이의 임의의 유도체, 에피코코논, 브롬화 에티듐, FlAsH-EDT2, 플루오(Fluo) 염료 및 이의 임의의 유도체, 플루오프로브(FluoProbe) 및 이의 임의의 유도체, 플루오레세인 및 이의 임의의 유도체, 푸라(Fura) 및 이의 임의의 유도체, 겔그린(GelGreen) 및 이의 임의의 유도체, 겔레드(GelRed) 및 이의 임의의 유도체, 형광 단백질 및 이의 임의의 유도체, m 동형 단백질 및 이의 임의의 유도체, 예를 들어, mCherry, 헤타메틴 염료 및 이의 임의의 유도체, 호크스트 염색(hoechst stain), 이미노쿠마린, 인디언 옐로우, 인도-1 및 이의 임의의 유도체, 라우단(laurdan), 루시퍼 옐로우 및 이의 임의의 유도체, 루시페린 및 이의 임의의 유도체, 루시페라제 및 이의 임의의 유도체, 메르코사이아닌 및 이의 임의의 유도체, 나일 염료 및 이의 임의의 유도체, 페릴렌, 플록신, 피코 염료 및 이의 임의의 유도체, 요오드화 프로피움, 피라닌, 로다민 및 이의 임의의 유도체, 리보그린, RoGFP, 루브렌, 스틸벤 및 이의 임의의 유도체, 설포로다민 및 이의 임의의 유도체, SYBR 및 이의 임의의 유도체, 시냅토-프루오린(synapto-pHluorin), 테트라페닐 부타디엔, 테트라소듐 트리스, 텍사스 레드, 타이탄 옐로우, TSQ, 움벨리페론, 비올란트론, 옐로우 형광 단백질 및 YOYO-1을 포함한다. 다른 적합한 형광 염료는 플루오레세인 및 플루오레세인 염료(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오사이아닌 또는 FITC, 나프토플루오레세인, 4',5'-디클로로-2',7'-다이메톡시플루오레세인, 6-카복시플루오레세인 또는 FAM 등), 카보사이아닌, 메로사이아닌, 스티릴 염료, 옥소놀 염료, 피코에리트린, 에리트로신, 에오신, 로다민 염료(예를 들어, 카복시테트라메틸-로다민 또는 TAMRA, 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 리사민 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 테트라메틸로다민(TMR) 등), 쿠마린 및 쿠마린 염료(예를 들어, 메톡시쿠마린, 다이알킬아미노쿠마린, 하이드록시쿠마린, 아미노메틸쿠마린(AMCA) 등), 오레곤 그린 염료(예를 들어, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514 등), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 스펙트럼 레드, 스펙트럼 그린, 사이아닌 염료(예를 들어, CY-3, Cy-5, CY-3.5, CY-5.5 등), 알렉사 플루오르 염료(예를 들어, 알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680 등), 바디파이 염료(예를 들어, 바디파이 FL, 바디파이 R6G, 바디파이 TMR, 바디파이 TR, 바디파이 530/550, 바디파이 558/568, 바디파이 564/570, 바디파이 576/589, 바디파이 581/591, 바디파이 630/650, 바디파이 650/665 등), IRDyes(예를 들어, IRD40, IRD 700, IRD 800 등) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가 적합한 검출 가능한 제제가 알려져 있으며 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/056177에 설명되어 있다.
본 명세서의 시스템 및 방법에 의해 샘플을 검출하는 데 사용되는 마킹 염료는 임의의 조합으로 임의의 종류의 염료(예를 들어, 자외선(UV) 염료, 청색 염료, 적외선 염료 또는 근적외선 염료)를 사용하여 주어진 샘플에 하나 이상의 염료, 2개 이상, 3개, 4개, 5개 및 최대 10개 이상의 염료를 포함할 수 있다.
카메라 및 센서
시스템은 형광광 및 가시광을 캡처하기 위해 하나 이상의 이미징 센서를 포함할 수 있다.
도 12를 참조하면, 특정 실시형태에서, 이미징 시스템(100)은 근적외선(NIR) 형광광 및 가시광을 실질적으로 동시에 획득하기 위해 2개의 별개의 카메라를 포함한다. 이 실시형태에서, 이미징 시스템은 수술용 현미경에 부착될 수 있다.
도 7a를 참조하면, 특정 실시형태에서, 이미징 시스템(100)은 근적외선(NIR) 형광광 및 가시광을 획득하기 위해 단일 카메라를 포함한다. 이 실시형태에서, 이미징 시스템은 수술용 현미경에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터는 약 400㎚ 내지 약 700㎚의 파장만을 통과시킨다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터는 793㎚ 누출에 대해 안전성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터는 VIS 카메라 이미지로부터 NIR을 제거한다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터는 유관찰경(uscope) 경로로부터 NIR을 제거하도록 구성된 이색 필터를 갖는다. 일부 실시형태에서, 투과율은 약 1% 가시광 및 약 99% NIR(약 800㎜ 내지 약 950㎜)이다. 일부 실시형태에서 노치 필터는 약 793㎚의 파장을 갖는 여기를 제거한다. 일부 실시형태에서, VIS-차단 및 노치 필터는 단일 필터로 결합된다. 일부 실시형태에서, 편광자는 가시광의 고스팅(ghosting) 및/또는 Vis-차단 OD 차단을 감소시킨다. 도 7a에 도시된 필터는 임의의 대안적인 순서로 배열될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 하나 이상의 이미지 센서 검출기, 렌즈 또는 카메라를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 검출기는 본 명세서의 하나 이상의 이미지 센서, 렌즈 및 카메라(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 단일 카메라, 2개의 카메라, 또는 2개 이상의 카메라를 사용한다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 카메라는 적외선 또는 NIR 카메라이다. 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 카메라는 VIS/NIR 카메라 또는 VIS/IR 카메라이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 도 5a 내지 도 5b, 도 6a 내지 도 6b 및 도 7a, 및 선택적으로 도 4, 도 5c 및 도 16에서와 같이, 가시광 및 NIR 신호를 모두 감지하도록 구성된 VIS/NIR 카메라만을 포함하는 단일 카메라 이미징 시스템이다.
도 6a 내지 도 6b를 참조하면, 특정 실시형태에서, 필터링된 가시광은 미러(18)에서 장파장 투과 이색 필터(19)로 반사되고, 여기서 다시 반사되어 이미징 시스템의 단일 VIS/NIR 렌즈(20) 및 카메라(21)로 가는 필터링된 형광 신호와 결합된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 2개의 카메라 이미징 시스템은 VIS 및 NIR 이미징 경로를 완전히 분리하여 파장이나 시간에 의존하지 않는 필터링을 허용하는 것; 가시광 감산으로부터 일시적인 아티팩트를 감소시키는 것(예를 들어, 주변 광이 높으면 다크 프레임(dark frame)이 적외선 또는 NIR 신호에 비해 훨씬 더 높은 밝기 수준을 가질 수 있음); 적외선 또는 NIR 채널에서 대응하는 감도 손실 없이 이색 필터로부터 음영을 감소시키는 것(예를 들어, 편광자는 NIR 광 경로에 있는 것이 아니라 가시광 경로에만 있음); 및 현미경으로부터의 백색광의 밝기 또는 수술 영역의 다른 조명 원에 대한 제약이 없는 것 중 하나 이상을 유리하게 허용한다.
일부 실시형태에서, 단일 카메라 설계의 경우, 가시광 필터, 중성 밀도(neutral density) 필터 또는 LCD 필터, 또는 통과하는 광의 총량을 수동적으로 또는 능동적으로 감소시키는 임의의 다른 광학 요소(예를 들어, 도 7a에서 23)는 NIR을 통과시키면서 백색광의 강도를 낮추는 데 필요하다. 일부 실시형태에서, 셔터(예를 들어, LCD 셔터 또는 '필터 휠', 전자 가변 광 감쇠기(EVOA), 광학 '초퍼(chopper)' 또는 편광자의 조합은 NIR이 아니라 가시광을 선택적으로 감쇠시키기 위해 여기 신호와 동기화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 물리적으로 이동하는 필터를 사용하면 NIR이 아니라 가시광을 선택적으로 감쇠시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 필터는 VIS 및 적외선 또는 NIR 이미지의 상대적 강도와 이에 대응하는 형광 신호의 동적 범위를 설정한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 2개의 카메라 이미징 시스템은 카메라의 필요한 프레임 속도를 감소시켜 카메라로부터 더 작고 더 긴 데이터 케이블을 사용할 수 있게 하는 것; 프레임을 분리하고 2개의 데이터 케이블이 있어서 대역폭을 증가시키는 것; 값비싼 프레임 그래버 카드를 제거하여 시스템 비용을 절감하는 것; NIR 카메라의 감도를 감소시키지 않으면서 VIS 카메라의 큰 피사계 심도(depth of field)를 위해 VIS 및 적외선 또는 NIR 카메라 각각에 독립적인 구경(aperture)을 허용하는 것; 단일 카메라 이미징 시스템에서와 같이 VIS 및 NIR에서 최적의 투과를 위해 아포크로매틱 렌즈(apochromatic lens)(적외선 또는 NIR 및 VIS 파장이 동일한 이미징 평면에 초점을 맞추도록 수정된 것) 및 광대역 코팅을 사용할 필요가 없게 하는 것 중 하나 이상을 유리하게는 허용한다.
일부 실시형태에서, 단일 카메라 또는 2-카메라 이미지 시스템은 응용 시 세부 사항에 적어도 부분적으로 기초하여 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 2-카메라 이미징 시스템은 유리하게는 상이한 감도(예를 들어, 적외선 또는 NIR에 대해서는 매우 높은 감도 및 가시광에 대해서는 정상 감도, 이는 조직이 염료를 흡수할 수 있지만 고농도로 흡수하지는 않는 응용에서 유용할 수 있음)를 허용한다. 감도 범위는 디스플레이된 노출 시간 또는 초당 프레임 수(fps)로 정해진다. 형광 화합물 또는 약물을 많이 흡수하는 조직, 샘플 또는 종양을 볼 때 "정상" 감도는 예를 들어 약 25fps 디스플레이 업데이트일 수 있다. 높은 감도는 초당 2 프레임만큼 느리게 더 긴 노출이거나 조직 또는 샘플에서 자동 형광을 캡처하는 거의 약 25fps보다 더 긴 임의의 노출일 수 있다. FPS는 응용에 필요한 감도를 평가하고 구현하도록 실시간으로 조정될 수 있다.
본 명세서의 2-카메라 이미지 시스템은 가시광 이미지를 포화시키지 않고 적외선 또는 NIR 이미지의 최적 감도를 위해 카메라 노출을 변경하는 것을 허용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 2-카메라 이미징 시스템은 현미경 부착, 외시경 또는 수술용 로봇 부착으로 사용되거나 또는 개방 필드 응용(들)을 위해 독립형 이미징 시스템으로 사용된다.
일부 실시형태에서, 단일 카메라 이미징 시스템은 유리하게는, 예를 들어 내시경에 대한 전체 설정을 소형화하는 능력을 포함한다. 단일 카메라 이미징 시스템 또는 2개의 카메라 이미징 시스템은 유연하거나 강성의 내시경의 전방에 부착될 수 있다(예를 들어, 내시경의 광학기기와 센서는 타깃을 향하는 원위 단부에 있는 반면, 내시경의 몸체는 일반 내시경에서와 같이 광학기기 대신 센서로부터 전기 신호를 운반한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 단일 카메라 또는 2개의 카메라 이미징 시스템은 내시경을 통한 최소 침습 수술 접근 방식에 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미지 센서는 전하 결합 소자(CCD: charge-coupled device) 또는 상보성 금속 산화물 반도체(CMOS: complementary metal-oxide semiconductor) 이미지 센서를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 센서의 비제한적인 예시적인 실시형태는 바슬러(Basler) acA1920-155 카메라의 소니(Sony) IMX 174 CMOS 칩이다. 이 특정 실시형태에서, 카메라는 1/1.2 인치 면적 센서, 약 5.86㎛의 픽셀 크기 및 1936×1216(2.3 MP)의 해상도를 포함한다.
일부 실시형태에서, 사용되는 카메라는 표준 CMOS 또는 CCD 카메라이다. 이러한 카메라는 HD 해상도, 예를 들어, 1080 픽셀, 4K 이상의 픽셀 수이다. 일부 실시형태에서, 본 명세의 시스템 및 방법은 EMCCD, ICCD 등과 같은 특수 카메라를 필요로 하지 않는다. 일부 실시형태에서, 특수 카메라는 이미징과 관련된 감도, 해상도 또는 다른 파라미터를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 표 1은 본 명세서의 가시광 및 NIR 카메라의 예시적인 실시형태의 정보를 보여준다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 하나 이상의 광센서(예를 들어, 포토다이오드 또는 다른 적절한 센서)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 광센서는 시스템 및 방법에서 안전성 계산 및 모니터링을 위해 구성된다. 일부 실시형태에서, 광센서(들)는 전체 및 상대 전력 측정을 위해 시준 렌즈 후 프리즘에, 이색 SP6 뒤에, 여기 섬유의 근위 단부에 및/또는 여기 경로의 임의의 곳에 위치된다. 일부 실시형태에서, 2개 또는 임의의 다른 개수의 포토다이오드는 여기 원의 조명의 형상을 모니터링하여 확산기 성능을 보장하기 위해 핫 미러 뒤에 위치된다.
일부 실시형태에서, 1차원 또는 2차원 센서 어레이 또는 대안적으로 CMOS 어레이는 여기 원의 조명을 모니터링하여 확산기 성능을 보장하기 위해 핫 미러 뒤에 위치된다.
광학 광 가이드
복수의 광학기기는 조직을 조명하고 조직으로부터 방출된 가시광 및 형광광을 수집하도록 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 광학 가이드는 존재하지 않고 레이저는 자유 공간에서 진행한다.
복수의 광학기기는 필터, 광 투과 메커니즘, 렌즈, 미러 및 확산기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 목록에서 선택된 구성 요소를 포함할 수 있다. 필터는 여기 원으로부터의 광을 차단하도록 구성될 수 있다. 필터는 대역 통과 필터, 클린업 필터 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 대역 통과 필터는 광의 파장을 제어하도록 구성될 수 있다. 클린업 필터는 특정 파장 및/또는 특정 입사각을 가진 광을 통과시킬 수 있다. 클린업 필터는 협대역 대역 통과 필터를 포함할 수 있다. 미러는 유전체 미러를 포함할 수 있다.
광 투과 메커니즘은 자유 공간 또는 광 가이드를 포함할 수 있다. 광학 광 가이드는 광섬유, 광섬유 케이블, 액체 광 가이드, 도파관, 고체 광 가이드, 플라스틱 광 가이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서 광섬유는 실리케이트 유리, 플라스틱, 석영, 또는 여기 레이저 광을 투과시킬 수 있는 임의의 다른 재료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 광학기기 중 적어도 하나는 시스템에 추가적인 동축 광을 제공하도록 구성된 동축 광 주입 메커니즘을 포함한다. 동축 광 주입 메커니즘은 복수의 광학기기 중 하나 이상의 광학기기에 관통 구멍을 포함할 수 있다. 임의의 유형의 광 투과 메커니즘이 이 시스템의 실시형태 중 임의의 실시형태에서 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 광 투과 메커니즘은 적외선 또는 근적외선 광을 투과시키도록 구성될 수 있다. 광학 광은 스플라이싱되거나 스플라이싱되지 않은 광섬유를 포함할 수 있다. 광섬유의 직경은 전체 광학기기의 물리학을 포함하여 여기 원의 파워(power)의 양과 방출기의 수에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시형태에서, 광섬유는 약 10 um 내지 약 1,000 um의 단면 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 광섬유는 약 10 um 내지 약 25 um, 약 10 um 내지 약 50 um, 약 10 um 내지 약 75 um, 약 10 um 내지 약 100 um, 약 10 um 내지 약 200 um, 약 10 um 내지 약 300 um, 약 10 um 내지 약 400 um, 약 10 um 내지 약 500 um, 약 10 um 내지 약 600 um, 약 10 um 내지 약 800 um, 약 10 um 내지 약 1,000 um, 약 25 um 내지 약 50 um, 약 25 um 내지 약 75 um, 약 25 um 내지 약 100 um, 약 25 um 내지 약 200 um, 약 25 um 내지 약 300 um, 약 25 um 내지 약 400 um, 약 25 um 내지 약 500 um, 약 25 um 내지 약 600 um, 약 25 um 내지 약 800 um, 약 25 um 내지 약 1,000 um, 약 50 um 내지 약 75 um, 약 50 um 내지 약 100 um, 약 50 um 내지 약 200 um, 약 50 um 내지 약 300 um, 약 50 um 내지 약 400 um, 약 50 um 내지 약 500 um, 약 50 um 내지 약 600 um, 약 50 um 내지 약 800 um, 약 50 um 내지 약 1,000 um, 약 75 um 내지 약 100 um, 약 75 um 내지 약 200 um, 약 75 um 내지 약 300 um, 약 75 um 내지 약 400 um, 약 75 um 내지 약 500 um, 약 75 um 내지 약 600 um, 약 75 um 내지 약 800 um, 약 75 um 내지 약 1,000 um, 약 100 um 내지 약 200 um, 약 100 um 내지 약 300 um, 약 100 um 내지 약 400 um, 약 100 um 내지 약 500 um, 약 100 um 내지 약 600 um, 약 100 um 내지 약 800 um, 약 100 um 내지 약 1,000 um, 약 200 um 내지 약 300 um, 약 200 um 내지 약 400 um, 약 200 um 내지 약 500 um, 약 200 um 내지 약 600 um, 약 200 um 내지 약 800 um, 약 200 um 내지 약 1,000 um, 약 300 um 내지 약 400 um, 약 300 um 내지 약 500 um, 약 300 um 내지 약 600 um, 약 300 um 내지 약 800 um, 약 300 um 내지 약 1,000 um, 약 400 um 내지 약 500 um, 약 400 um 내지 약 600 um, 약 400 um 내지 약 800 um, 약 400 um 내지 약 1,000 um, 약 500 um 내지 약 600 um, 약 500 um 내지 약 800 um, 약 500 um 내지 약 1,000 um, 약 600 um 내지 약 800 um, 약 600 um 내지 약 1,000 um, 또는 약 800 um 내지 약 1,000 um의 단면 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 광섬유는 약 10 um, 약 25 um, 약 50 um, 약 75 um, 약 100 um, 약 200 um, 약 300 um, 약 400 um, 약 500 um, 약 600 um, 약 800 um, 또는 약 1,000 um의 단면 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 광섬유는 적어도 약 10 um, 약 25 um, 약 50 um, 약 75 um, 약 100 um, 약 200 um, 약 300 um, 약 400 um, 약 500 um, 약 600 um, 또는 약 800 um의 단면 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 광섬유는 기껏 약 25 um, 약 50 um, 약 75 um, 약 100 um, 약 200 um, 약 300 um, 약 400 um, 약 500 um, 약 600 um, 약 800 um, 또는 약 1,000 um의 단면 직경을 갖는다.
일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 약 0.005 m 내지 약 10 m의 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 약 0.005 m 내지 약 0.01 m, 약 0.005 m 내지 약 0.05 m, 약 0.005 m 내지 약 0.1 m, 약 0.005 m 내지 약 0.5 m, 약 0.005 m 내지 약 1 m, 약 0.005 m 내지 약 2 m, 약 0.005 m 내지 약 3 m, 약 0.005 m 내지 약 4 m, 약 0.005 m 내지 약 6 m, 약 0.005 m 내지 약 8 m, 약 0.005 m 내지 약 10 m, 약 0.01 m 내지 약 0.05 m, 약 0.01 m 내지 약 0.1 m, 약 0.01 m 내지 약 0.5 m, 약 0.01 m 내지 약 1 m, 약 0.01 m 내지 약 2 m, 약 0.01 m 내지 약 3 m, 약 0.01 m 내지 약 4 m, 약 0.01 m 내지 약 6 m, 약 0.01 m 내지 약 8 m, 약 0.01 m 내지 약 10 m, 약 0.05 m 내지 약 0.1 m, 약 0.05 m 내지 약 0.5 m, 약 0.05 m 내지 약 1 m, 약 0.05 m 내지 약 2 m, 약 0.05 m 내지 약 3 m, 약 0.05 m 내지 약 4 m, 약 0.05 m 내지 약 6 m, 약 0.05 m 내지 약 8 m, 약 0.05 m 내지 약 10 m, 약 0.1 m 내지 약 0.5 m, 약 0.1 m 내지 약 1 m, 약 0.1 m 내지 약 2 m, 약 0.1 m 내지 약 3 m, 약 0.1 m 내지 약 4 m, 약 0.1 m 내지 약 6 m, 약 0.1 m 내지 약 8 m, 약 0.1 m 내지 약 10 m, 약 0.5 m 내지 약 1 m, 약 0.5 m 내지 약 2 m, 약 0.5 m 내지 약 3 m, 약 0.5 m 내지 약 4 m, 약 0.5 m 내지 약 6 m, 약 0.5 m 내지 약 8 m, 약 0.5 m 내지 약 10 m, 약 1 m 내지 약 2 m, 약 1 m 내지 약 3 m, 약 1 m 내지 약 4 m, 약 1 m 내지 약 6 m, 약 1 m 내지 약 8 m, 약 1 m 내지 약 10 m, 약 2 m 내지 약 3 m, 약 2 m 내지 약 4 m, 약 2 m 내지 약 6 m, 약 2 m 내지 약 8 m, 약 2 m 내지 약 10 m, 약 3 m 내지 약 4 m, 약 3 m 내지 약 6 m, 약 3 m 내지 약 8 m, 약 3 m 내지 약 10 m, 약 4 m 내지 약 6 m, 약 4 m 내지 약 8 m, 약 4 m 내지 약 10 m, 약 6 m 내지 약 8 m, 약 6 m 내지 약 10 m, 또는 약 8 m 내지 약 10 m의 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 약 0.005 m, 약 0.01 m, 약 0.05 m, 약 0.1 m, 약 0.5 m, 약 1 m, 약 2 m, 약 3 m, 약 4 m, 약 6 m, 약 8 m, 또는 약 10 m의 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 적어도 약 0.005 m, 약 0.01 m, 약 0.05 m, 약 0.1 m, 약 0.5 m, 약 1 m, 약 2 m, 약 3 m, 약 4 m, 약 6 m, 또는 약 8 m의 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 기껏 약 0.01 m, 약 0.05 m, 약 0.1 m, 약 0.5 m, 약 1 m, 약 2 m, 약 3 m, 약 4 m, 약 6 m, 약 8 m, 또는 약 10 m의 길이를 갖는다. 광학 광 가이드의 길이는 광학 광 가이드가 직선화될 때 광학 광 가이드의 입력측과 출력측 사이의 최소, 평균, 또는 최대 거리로 측정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 레이저 모듈은 광학 광 가이드로 지향되는 여기광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 적외선 소스는 광학 광 가이드로 지향되는 여기광을 생성한다. 일부 실시형태에서, 근적외선 소스는 광학 광 가이드로 지향되는 여기광을 생성한다.
일부 실시형태에서, 확산기는 확산기 표면을 갖는다. 확산기 표면의 적어도 일부는 예를 들어 도 8a 내지 도 8b에 도시된 바와 같이 NIR 미러의 구멍 내에 장착될 수 있다. 이 특정 실시형태에서, 광원의 광학 요소(예를 들어, 시준기(17), 클린업 필터(16), 유전체 미러(15) 및 확산기(14)) 중 하나 이상은 NIR 미러의 구멍 외부에 위치될 수 있다. 다른 실시형태에서, 광원의 광학 요소(예를 들어, 시준기(17), 클린업 필터(16), 유전체 미러(15) 및 확산기(14)) 중 하나 이상은 NIR 미러의 구멍 내부에 위치될 수 있다. 다른 실시형태에서, 광원의 광학 요소(예를 들어, 시준기(17), 클린업 필터(16), 유전체 미러(15) 및 확산기(14)) 중 하나 이상은 NIR 미러(예를 들어, 미러(4))의 표면 내부에 위치되거나 미러에 바로 근접하게 위치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 확산기로부터 드레이프(drape)까지의 거리는 약 130㎜이다.
일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 여기광을 이미징 시스템으로 도입하기 위해 광학 스캐폴드(optical scaffold)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 스캐폴드는 NIR 유전체 미러(4)와 같은 핫 미러, 유전체 미러, 실버 미러 등을 포함한다. 여기광은 미러 내의 구멍을 통해 이미징 시스템으로 삽입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템은 하나 이상의 조명 원을 포함한다. 하나 이상의 조명 원은 이미징된 조직 영역에서 형광을 자극하기 위해 여기 빔을 생성하도록 구성된 협대역 레이저와 같은 여기광원을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템은 다수의 여기광원을 포함한다. 대안적으로 또는 조합으로, 여기 원은 여기광 빔을 생성하기 위해 노치 필터에 결합된 발광 다이오드(LED)와 같은 광대역 소스를 포함할 수 있다. 하나 이상의 조명 원은 가시광으로 이미징된 조직 영역을 조명하기 위해 가시광 조명 원을 포함할 수 있다. 복수의 광학기기는 타깃을 조명하고 가시광 및 형광광을 수집하도록 구성될 수 있다. 복수의 광학기기는 여기 원으로부터 광을 제거하기 위해 필터를 포함할 수 있다. 시스템은 형광광과 가시광을 캡처하기 위해 하나 이상의 이미징 센서를 포함할 수 있다. 또한 광대역 소스는 조명 원으로 사용될 수 있다. 광대역 소스는 백색광, 적외선 광, 백열램프, 가스 방전 램프, 제논 램프, LED 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 광대역 소스는 조명과 여기를 위해 NIR 스펙트럼 광을 방출할 수 있다.
도 4 및 도 6a를 참조하면, 특정 실시형태에서, 타깃 또는 샘플은 주 조명(12a) 및/또는 대조 조명(12b)에 의해 조명된다. 타깃 또는 샘플로부터의 가시광은 1차 이색 단파장 투과 필터(6)에 의해 필터링되고, 단파장 투과 필터(6)에서 소량(즉, 누출된 가시광), 예를 들어, 5% 내지 10%의 입사광만이 2차 이색 필터(5)를 통과하여 가시광 렌즈(11a) 및 카메라(10a)에 도달한다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터(6)에서 1% 내지 5%, 3% 내지 10%, 5% 내지 12%, 10% 내지 15%, 최대 20% 이하의 입사광이 2차 이색 필터(5)를 통과하여 가시광 렌즈(11a) 및 카메라(10a)에 도달한다. 가시광 카메라의 비제한적인 예시적인 실시형태는 바슬러 acA1920-155uc이다. NIR 카메라의 비제한적인 예시적인 실시형태는 acA1920-155um이다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터(6)에서 1% 내지 5%, 3% 내지 10%, 5% 내지 12%, 10% 내지 15%, 최대 20% 이하의 입사광이 2차 이색 필터(5)를 통과하고 나서 편광자를 사용하여 필터링되어 음영을 제거하고, 중성 밀도 필터(선택 사항) 및 단파장 투과 필터를 사용하여 여기광 및 형광 방출의 흔적을 제거하고 미러(도 6a)에 의해 더 반사된다.
일부 실시형태에서, 1차 이색 단파장 투과 필터(6) 및 2차 이색 필터(5)는 이색 필터와 유사한 단파장 투과 기능을 수행하도록 구성된 임의의 빔 스플리터, 프리즘, 필터, 미러 또는 다른 광학 부품이다.
계속해서 도 4를 참조하면, 동일한 실시형태에서, 타깃 또는 샘플로부터의 거의 모든 형광광이 1차 이색 단파장 투과 필터(6) 및 그런 다음 2차 이색 단파장 투과 필터(5)에 의해 반사되어 1차 이색 필터에서 대부분의 가시광으로부터 분리되고 나서 2차 이색 필터에서 누출된 가시광으로부터 분리된다. 이 실시형태에서, 형광광은 NIR 미러(4)에서 반사되고 나서, NIR 렌즈(11b) 및 NIR 카메라(10b)에 도달하기 전에 장파장 투과 필터(3)에 의해 추가로 필터링된다. 추가 NIR 장파장 투과 필터(3.5)는 NIR 렌즈와 카메라 사이에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, NIR 렌즈와 카메라 사이에 추가적인 NIR 장파장 투과 필터는 없다. 일부 실시형태에서, 전술한 필터는 적외선 필터이다. 장파장 투과 필터(3)의 비제한적인 예시적인 실시형태는 에드먼드(Edmund) UV/VIS 차단 이미징 필터이다. NIR 장파장 투과 필터(3.5)의 비제한적인 예시적인 실시형태는 808㎚ 장파장 투과 셈락 에지 베이직(Semrock Edge Basic)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 이색 필터/미러(예를 들어, 5, 6 및/또는 8)는 입사각(AOI)을 포함한다. 입사각은 0도, 45도 또는 임의의 다른 각도이다. 일부 실시형태에서, 입사각은 10°, 15°, 20°, 25°, 30°, 35°, 45°, 50°, 55°, 60°, 65°, 70°, 75° 또는 임의의 다른 각도이다. 이색 필터(5, 6)의 비제한적인 예시적인 실시형태는 각각 에드먼드 45AOI 핫 미러 및 셈락의 720㎚ SP 필터, FF720-SDi01-55x55이다.
일부 실시형태에서, 이색 필터(6)는, 여기 원으로부터 반사를 감소시키기 위해 높은 표면 품질 및 45 +/- 10도의 AOI에서 반사되는 여기에 대해 큰 원뿔 각도의 반사를 허용하기에 충분히 짧은 파장 에지를 갖고 지정된 양의 VIS 반사를 허용하도록 특별히 구성된 필터이다. 일부 실시형태에서, 이색 필터는 10°, 15°, 20°, 25°, 30°, 35°, 45°, 50°, 55°, 60°, 65°, 70°, 75°, 또는 +/- 10도의 임의의 다른 각도의 AOI에서 반사되는 여기에 대해 큰 원뿔 각도의 반사를 허용한다. 일부 실시형태에서, 이색 필터(6)는 후방 표면으로부터 누출된 가시광의 2차 반사로 인해 가시광 이미지에서 음영(도 7c 내지 도 7d)(도 7c에서는 좌측 및 도 7d에서는 하부 패널)을 유발한다. 이 광은 제1 표면에서 방출되는 광과 다른 편광을 갖는다. 이에 의해 편광자를 사용하면 후방 표면으로부터 2차 (음영) 이미지를 제거할 수 있다. 도 7d는 도 7c의 상부 및 하부 우측 코너의 분해도를 보여준다. 이 실시형태에서, 음영 또는 고스팅은 편광자, LC 감쇠기, 또는 유사한 기능의 다른 광학 요소를 사용하는 것에 의해 상당히 감소되거나 심지어 제거된다.
일부 실시형태에서, 이색 필터(5)는 여기 빔을 반사하는 것; 2) 적외선 또는 NIR 형광을 반사하는 것; 3) 가시광 이미지를 VIS 카메라로 투과시키는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 기능을 갖는다. 일부 실시형태에서, 이 요소는 적외선 또는 NIR 및 VIS 경로를 분할하는 데 사용된다.
도 8b는 광원으로부터의 조명이 뒤따르는 광 경로의 예시적인 실시형태를 도시한다. 이 실시형태에서, 시스템은 45 AOI 핫 미러(6)와 현미경(27) 사이에 위치된 0-AOI 핫 미러(8)를 포함한다. 이 실시형태에서, 핫 미러(8)는, 여기가 현미경(예를 들어, 785㎚)으로 누출되는 것을 감소시키고, 다크 프레임에서 혼합되고 실제 NIR 형광으로부터 감산해야 하는, 현미경 광으로부터 온 조직의 NIR 조명을 제거하기 위한 안전 필터로서 구성된다. 일부 실시형태에서, 전술한 기능은 적외선 광에 적용된 것과 같다. 일부 실시형태에서, 전술한 기능은 적외선 범위 또는 NIR 범위에서 여기 원의 광에 적용된 것과 같다. 일부 실시형태에서, 전술한 기능은 적외선 범위 또는 NIR 범위의 적외선 소스(예를 들어, 대역 통과 필터를 갖는 광대역 소스(예를 들어, 발광 다이오드(LED)))에 적용된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 이색 필터 또는 이색 미러 중 하나 이상은 파장별 빔 스플리터로 기능한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이색 필터는 수동 파장별 빔 분할 또는 빔 분리를 수행하도록 구성된 임의의 광학 요소이다.
도 4를 참조하면, 특정 실시형태에서, NIR 이미징 경로는 800㎚보다 더 짧은 파장(800㎚ 미만에 대해 OD6 차단보다 더 큰 파장)의 모든 광을 반사하는 장파장 투과(LP) 필터(3)(예를 들어, 0도 입사각을 갖는 유전체 코팅 필터)를 포함한다. 이 LP 필터의 주요 기능은 샘플에서 반사된 여기광을 제거하여, 센서가 형광 신호를 이미징할 수 있도록 하는 것이다. 일부 실시형태에서, 단일 카메라를 사용하면 장파장 투과 필터는 가시광 이미지와 형광 이미지를 모두 센서에 허용하면서 여기광만을 차단하는 노치 필터(대역 통과 레이저 클린업 필터보다 스펙트럼 대역이 더 넓음)로 대체될 수 있다.
일부 실시형태에서, 90% 초과가 이색 필터(5)에 의해 반사되어서 형광이 VIS 카메라에 거의 또는 전혀 도달하지 않는다. 일부 실시형태에서, 단파장 투과 필터(1)는 여기가 VIS 카메라로 누출되는 것을 감소시키기 위한 것이다. VIS 카메라는 추가 핫 미러가 센서(도 4에 도시되지 않음) 앞에 배치될 수 있게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이색 필터(5)는 VIS 및 NIR 이미징 경로를 위한 주 분할 요소이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 하나 이상의 SP 및 LP 유전체 필터는 주로 여기가 이미징 렌즈로 가는 것을 감쇠시키기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 조직으로부터의 형광 신호는 완전히 투명한 것처럼 가시광이 통과하는 동안 이색 단파장 투과 필터에 의해 반사된다. 반사된 형광광은 제2 단파장 투과 이색 필터에 의해 추가로 반사된 후에 미러에서 다시 반사되어 장파장 투과 필터를 변경 없이 (예를 들어, "변경 없이"란 원치 않는 여기를 거부하면서 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5% 미만의 감쇠를 갖는 것을 의미함) 통과하고 나서 렌즈와 센서에 도달할 수 있다.
일부 실시형태에서, 단지 가시광의 95% 또는 심지어 이를 초과하는 부분이 이색 단파장 투과 필터를 통과하고, 아주 적은 양만이 필터에서 반사(누출)된다. 누출된 가시광은 2차 이색 필터를 통해 변경 없이 통과하고 나서 일반 미러가 반사할 수 있다. 가시광은 도 4, 도 6a 내지 도 6b에 도시된 바와 같이 이색 장파장 투과 필터에 의해 다시 반사되고 나서 렌즈와 이미징 센서에서 수신될 수 있다.
일부 실시형태에서, 가시광의 적은 부분이 이색 미러의 전방 및 후방 표면 모두에서 반사된다. 두 광선은 모두 약간 다른 거리를 진행하여 약간의 오프셋을 두고 렌즈에 의해 센서에 집광될 수 있다. 이색 미러의 두께로 인해 후방 표면 반사는 더 긴 광학 경로 길이를 가져서, 센서에 대해 오프셋으로 등록하여, 도 7c 내지 도 7d에 도시된 바와 같이 이미지가 두 개로 보이는 음영 효과를 유발한다. 일부 실시형태에서, 전방 표면으로부터의 광은 후방 표면에서 반사된 광에 비해 편광이 90° 회전된다. 따라서, 이러한 음영 효과는 도 6a에 도시된 바와 같이 편광자(2)를 사용하여 제거될 수 있다. 대안적으로, 도 6b의 액정 감쇠기(2a)는 가시광을 가변적으로 감쇠시키는 데 사용될 수 있다. 이 실시형태에서, 도 6b에서, LC 감쇠기는 입사되는 광을 편광시켜(예를 들어, LC가 두 편광자 사이에 끼어 있어서, 선형으로 편광된 광은 수신하고 다른 축은 거부한다) 음영 또는 고스팅을 줄인다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 음영 또는 고스팅을 감소시키기 위해 LC 앞 또는 뒤에 위치된 편광자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 교차된 편광자들 각각은 LC의 일측에 배치된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 고스팅 또는 음영을 감소시키기 위해 LC에 추가로 편광자를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 LC 감쇠기는 고유하게 편광되어 있어서 LC의 편광을 제어하는 것에 의해 이색 미러의 전방 또는 후방 반사를 제거할 수 있어서 음영 또는 고스팅을 제거할 수 있다. 그러나 편광자가 반사된 근적외선 광 앞에 있는 경우 본 명세서의 시스템 및 방법에서 편광자 또는 유사한 디바이스를 사용하는 데 상당한 단점이 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 편광자 또는 유사한 요소는 적외선 형광 신호로부터 광자의 약 50%를 감소시켜 원치 않는 형광 신호 손실을 야기한다. 적외선 형광 신호에 영향을 주거나 이를 감소시킴이 없이 음영을 줄이기 위해, 일부 실시형태에서 편광자 또는 유사한 디바이스는 가시광에만 사용되고 적외선 또는 NIR 광에는 사용되지 않는다. 일부 실시형태에서, 편광자의 위치는 적외선 또는 NIR 신호와는 별도의 이미지 경로에 있고, 일부 실시형태에서 편광자는 음영을 최소화하기 위해 적외선 또는 NIR 광 경로 뒤에 있거나 또는 NIR 광 경로와는 별도의 이미지 경로에 배치된다. 일부 실시형태에서, 편광자는 중간에 임의의 추가 광학 요소 없이 렌즈, 카메라 또는 미러 앞에 배치된다. 일부 실시형태에서, 편광자는 적어도 1차 및/또는 2차 이색 필터/미러 뒤에 배치된다. 일부 실시형태에서, 편광자는 중간에 노치 필터 및/또는 VIS-차단 필터만을 두고 렌즈, 카메라 또는 미러 앞에 배치된다. 도 4, 도 6a 내지 도 6b를 참조하면, 특정 실시형태에서 편광자(2), 감쇠기(2a) 또는 유사한 디바이스가 배치되고, 이에 혼합된 가시광과 적외선 광은 핫 미러(5)(이는 단파장 투과(SP) 이색 필터임)를 사용하여 분할되고, 여기서 가시광(청색 화살표)은 필터(5)를 거치고 나서 편광자(2)를 거쳐 2차 가시광 카메라(11a, 10a) 또는 미러(18)로 진행하고 여기서 다시 단일 센서(21)로 되반사되고, 다른 것은 가시광을 센서로 반사하는 장파장 투과 이색 필터(19)를 통해 진행한다.
도 5a를 참조하면, 일 실시형태에서, 가시광은 음영을 제거하기 위해 편광자(2)에 의해 필터링되고, 필요한 경우 IR 또는 NIR 광이 아니라 가시광을 선택적으로 더 감쇠시키기 위해 선택적인 VIS-차단 필터(통과하는 광의 총량을 수동적으로 또는 능동적으로 줄이는 중성 밀도 필터 또는 LCD 필터 또는 임의의 다른 광학 요소)(23)에 의해 필터링된 후 VIS/NIR 렌즈(20) 및 카메라(21)에 직접 도달한다. 대안적으로, 동기화된 '셔터'(예를 들어, LCD 또는 '필터 휠(wheel)' 또는 광학 '초퍼', 전자 가변 광학 감쇠기(EVOA))를 사용하여 이러한 감쇠(예를 들어, 1%의 가시광 투과율 및 800㎚ 내지 950㎚ 범위의 약 100%의 NIR 투과율)를 제공하고, 노치 필터(22)를 사용하여 여기 원으로부터 광을 제거할 수 있다. 동일한 실시형태에서, 형광광은 1차 이색 미러(6)에서 반사된 후 편광자(2)에 의해 감쇠되고 VIS-차단 필터(23) 및 노치 필터(22)를 통해 투과되어 단일 VIS/NIR 카메라(21)에 도달한다. 일부 실시형태에서, 1차 이색 미러(6)는 약 35㎜ 내지 약 40㎜ 또는 약 23㎜ 내지 약 54㎜의 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 1차 이색 미러(6)는 약 29㎜ 내지 약 35㎜ 또는 약 23㎜ 내지 약 38㎜의 높이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이색 단파장 투과 미러로부터 VIS 또는 NIS 렌즈까지의 거리는 약 50㎜ 미만이다. 일부 실시형태에서, 이색 단파장 투과 미러로부터 VIS 또는 NIS 렌즈까지의 거리는 약 1,000㎜ 미만이다.
도 5b 내지 도 5c를 참조하면, 한 쌍의 미러(25, 26)는 미러-1(25)의 구멍을 통해 동축 조명을 허용하는 데 사용될 수 있으며, 가시광과 형광광은 편광자(2)에 도달하기 전에 한 쌍의 미러에서 두 번 반사된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 도 4에서와 같이 가시광 또는 NIR 신호를 개별적으로 감지하도록 구성된 2-카메라 이미징 시스템이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 도 6a 및 도 6b에서와 같이 가시광 또는 NIR 신호를 모두 감지하도록 구성된 단일 카메라 이미징 시스템이다. 일부 실시형태에서, 2-카메라 이미징 시스템은 (불리한 이미징 아티팩트 없이 또는 VIS-차단 필터를 사용함이 없이) 높은 수준의 가시광 주변 광이 이미징 환경에 존재할 때 적외선 또는 NIR 및 가시광 이미지를 모두 제공할 수 있다. 이러한 높은 수준의 주변 광의 비제한적인 예로는 수술실의 윈도우, 및 이미징 동안 온(ON) 상태이어야 하는 수술실의 조명을 포함한다. 일부 실시형태에서, 도 4에 도시된 구성 요소 중 적어도 하나는 디스플레이된 배향에서 페이지에 수직으로 정렬될 수 있다. 일부 실시형태에서, NIR 미러(4)는 유전체 미러이다. 일부 실시형태에서, 광섬유(13)는 구부러져 있다. 일부 실시형태에서, 광섬유(13)는 구부러져 있지 않는다.
도 13은 본 명세서의 이미징 시스템을 사용하여 가시광 및 형광 이미징을 동시에 수행하기 위한 하나 이상의 방법 단계의 예시적인 개략도를 보여준다. 이 특정 실시예에서, 형광 여기광, 예를 들어, 적외선 광은 광원에 의해 샘플(131)로부터 형광을 유도하도록 제공된다. 일부 실시형태에서, 광원은 NIR 또는 IR 이미징을 위한 형광광의 광학 경로를 따라 유전체 미러의 구멍을 통해 투과되거나 "주입"될 수 있다. 이 실시형태에서, 광원으로부터의 적외선 또는 NIR 광은 복수의 광학기기(132)를 통해 샘플로 지향되고, 샘플로 향하는 적외선 광은 형광 이미지(들)에서 음영을 줄이기 위해 샘플로부터 수신된 형광광과 실질적으로 동축이다. 본 명세서의 복수의 광학기기는 이색 필터, 핫 미러, 빔 스플리터, 유전체 미러, 편광자, 감쇠기, 노치 필터, 중성 밀도 필터, 단파장 투과 필터(예를 들어, 700㎚ 또는 780㎚보다 더 짧은 파장 또는 700㎚ 또는 780㎚ 사이의 임의의 파장), 및 장파장 투과 필터(예를 들어, 700㎚ 또는 780㎚보다 더 긴 파장) 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이 실시형태에서, 본 명세서의 이미징 시스템은 샘플(133)의 형광 이미지와 가시광 이미지를 생성하고, 형광 이미지와 가시광 이미지는 반드시 동일한 프레임 속도인 것은 아니다. 형광 이미지(들)와 가시광선 이미지(들)는 합성 이미지를 형성하도록 프로세서에 의해 처리될 수 있다. 샘플의 합성 이미지, 형광 이미지 및/또는 가시광 이미지는 디지털 디스플레이(134)를 사용하여 사용자에게 디스플레이될 수 있다.
도 4, 도 5a 내지 도 5b, 도 6a 내지 도 6b 및 도 7a는 이미지 시스템의 렌즈, 카메라 및 다른 요소에 대한 편광자 또는 감쇠기의 비제한적인 예시적인 위치를 도시한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 편광자 또는 감쇠기는 광학 트레인의 다른 위치에 배치될 수 있는 하나 이상의 편광자 또는 감쇠기를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법은 노치 필터, 예를 들어, 도 5a에 도시된 노치 필터(22)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 노치 필터는 이색 미러와 이미징 센서 사이의 광학 경로에 있다. 도 5a 내지 도 5c 및 도 7a, 선택적으로 도 4, 도 6a 및 도 6b 및 도 16에 도시된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 노치 필터는 1차 이색 미러와 이미징 센서 사이에 있다. 일부 실시형태에서, 노치 필터는 편광자와 이미징 센서 사이에 있다. 일부 실시형태에서, 노치 필터는 여기 원의 광의 적어도 일부(예를 들어, >90%, >90.5%, >91%, >91.5%, >92%, >92.5%, >93%, >93.5%, >94%, >94.5%, >95%, >95.5%, >96%, >96.5%, >97%, >97.5%, >98%, >98.5%, >99%, >99.5%, >99.6%, >99.7%, >99.8% 또는 >99.9% 이상)를 필터링하도록 구성되고, 렌즈는 나머지 형광광을 센서에 집광시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서 노치 필터는 항상 레이저 클린업 필터와 같은 대역 통과 필터보다 더 넓은 스펙트럼 대역폭을 갖는다. 일부 실시형태에서, 노치 필터는 0도 AOI에서 약 20㎚ 및 10도 AOI에서 10㎚의 스펙트럼 폭을 포함한다. 일부 실시형태에서 노치 필터는 0도 AOI에서 770㎚ 내지 800㎚에 대해 OD3 초과이다. 일부 실시형태에서, 즉, 0이 아닌 AOI에서, 필터 노치 대역 저지는 더 짧은 파장으로 이동하여 각각 10도에서 5㎚만큼 이동한다. 일부 실시형태에서, 노치 필터에 대한 입사각은 10°, 15°, 20°, 25°, 30°, 35°, 45°, 50°, 55°, 60°, 65°, 70°, 75°, 80°, 85°, 90° 또는 임의의 다른 각도이다. AOI에 따라 파장 대역 저지가 적절히 이동하는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 광학 시스템의 대물 렌즈로부터 이미징되는 조직으로 작동 거리(working distance)는 0.1㎝(1㎜) 미만, 0.2㎝(2㎜) 미만, 0.3㎝(3㎜) 미만, 0.4㎝(4㎜) 미만, 0.5㎝(5㎜) 미만, 0.6㎝(6㎜) 미만, 0.7㎝(7㎜) 미만, 0.8㎝(8㎜) 미만, 0.9㎝ 미만(9㎜), 1㎝ 미만, 2㎝ 미만, 3㎝ 미만, 4㎝ 미만, 5㎝ 미만, 6㎝ 미만, 7㎝ 미만, 8㎝ 미만, 9㎝ 미만, 10㎝ 미만, 20㎝ 미만, 30㎝ 미만, 40㎝ 미만, 50㎝ 미만 등이다.
일부 실시형태에서, 작동 거리는 약 0.1㎝ 내지 약 50㎝이다. 일부 실시형태에서, 작동 거리는 약 0.1㎝ 내지 약 0.2㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 0.5㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 0.7㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 0.9㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 1㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 5㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 10㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 20㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 30㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 40㎝, 약 0.1㎝ 내지 약 50㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 0.5㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 0.7㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 0.9㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 1㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 5㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 10㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 20㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 30㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 40㎝, 약 0.2㎝ 내지 약 50㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 0.7㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 0.9㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 1㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 5㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 10㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 20㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 30㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 40㎝, 약 0.5㎝ 내지 약 50㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 0.9㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 1㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 5㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 10㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 20㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 30㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 40㎝, 약 0.7㎝ 내지 약 50㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 1㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 5㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 10㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 20㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 30㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 40㎝, 약 0.9㎝ 내지 약 50㎝, 약 1㎝ 내지 약 5㎝, 약 1㎝ 내지 약 10㎝, 약 1㎝ 내지 약 20㎝, 약 1㎝ 내지 약 30㎝, 약 1㎝ 내지 약 40㎝, 약 1㎝ 내지 약 50㎝, 약 5㎝ 내지 약 10㎝, 약 5㎝ 내지 약 20㎝, 약 5㎝ 내지 약 30㎝, 약 5㎝ 내지 약 40㎝, 약 5㎝ 내지 약 50㎝, 약 10㎝ 내지 약 20㎝, 약 10㎝ 내지 약 30㎝, 약 10㎝ 내지 약 40㎝, 약 10㎝ 내지 약 50㎝, 약 20㎝ 내지 약 30㎝, 약 20㎝ 내지 약 40㎝, 약 20㎝ 내지 약 50㎝, 약 30㎝ 내지 약 40㎝, 약 30㎝ 내지 약 50㎝, 또는 약 40㎝ 내지 약 50㎝이다. 일부 실시형태에서, 작동 거리는 약 0.1㎝, 약 0.2㎝, 약 0.5㎝, 약 0.7㎝, 약 0.9㎝, 약 1㎝, 약 5㎝, 약 10㎝, 약 20㎝, 약 30㎝, 약 40㎝, 또는 약 50㎝이다. 일부 실시형태에서, 작동 거리는 적어도 약 0.1㎝, 약 0.2㎝, 약 0.5㎝, 약 0.7㎝, 약 0.9㎝, 약 1㎝, 약 5㎝, 약 10㎝, 약 20㎝, 약 30㎝, 또는 약 40㎝이다. 일부 실시형태에서, 작동 거리는 기껏 약 0.2㎝, 약 0.5㎝, 약 0.7㎝, 약 0.9㎝, 약 1㎝, 약 5㎝, 약 10㎝, 약 20㎝, 약 30㎝, 약 40㎝, 또는 약 50㎝이다.
동축 조명
일부 실시형태에서, 조명 신호가 이미징 경로에 있는 미러의 구멍을 통해 주입될 때, 본 명세서의 시스템 및 방법은 동축 조명 및 광 수집을 가능하게 한다. 종래의 이미징 시스템과 달리, 본 명세서의 디바이스의 동축 조명을 사용하면 보이는 샘플에 음영을 야기하지 않고도 기관, 기관의 하부 구조, 타깃, 조직 및 세포를 시각화할 수 있다. 음영을 피하면 기관, 기관의 하부 구조, 타깃, 조직 및 세포의 이미지 내에서 가시광, 적외선 및 근적외선 광이 차단되는 것을 방지하는 데 유리하다. 또한 이러한 음영은 조직으로부터의 형광 신호를 차단하고 거짓 음성(false negative)을 유발할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 이 문제를 피하기 위해 동축 조명을 이용한다. 도 3은 별도의 조명 및 이미징 축에 대비해 동축 조명 및 이미징 축을 보여준다. 이 특정 실시형태에서, 동축 조명은 음영, 즉 거짓 음성(형광 없음)을 줄여 조직의 가시성을 향상시켜 시스템에 의해 관찰되는 조직 공동, 기관 및 기관의 하부 구조, 타깃, 조직 또는 세포의 이미징을 개선한다.
일부 실시형태에서, 현미경의 이미징 축, 본 명세서의 이미징 시스템의 이미징 축 및 여기 축은 모두 서로 동축이다. 일부 실시형태에서, 이미지 축과 여기 축은 동일한 공통 축을 공유한다.
일부 실시형태에서, 이미징 축은 우측 안구 축의 중심에 정렬되거나 좌측 안구 축에 정렬되어, 예를 들어, 우측 안구 축 또는 좌측 안구 축과 동심인 시야를 가능하게 한다. 대안적으로, 여기 상태에 대응하는 광 빔은 좌측 대물 렌즈와 우측 대물 렌즈 사이의 위치로부터 조직을 향해 연장될 수 있고, 형광 카메라의 이미징 축은 조직으로부터 센서를 향해 여기 축과 동축으로 연장될 수 있다. 이미지는 반드시 동일한 이미지 크기를 포함하는 것은 아닐 수 있으며, 동일하거나 다른 이미지 크기를 포함할 수 있다. 각 동축 빔의 중심점은 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해하는 바와 같이 동축으로 간주되도록 두 빔이 서로 적절한 공차 내에 있도록 정렬될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 설명된 동축 이미징은 (예를 들어, 카메라의) 이미지 센서의 이미징 축과 실질적으로 오버랩되거나 실질적으로 평행한 여기 축(예를 들어, 가시광 또는 NIR/IR)에 대응하거나 또는 좌측 및 우측 접안경 및 대물 렌즈와 같은 본 명세서에 개시된 이미징 시스템의 다른 이미징 축에 대응한다. 이미징 축은 NIR/IR 광 이미징과 같은 가시광 및/또는 형광 이미징을 위해 구성될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 시스템은 1) 현미경의 접안경을 통해 사용자에 보이는 이미지에 대응하는 가시광에 대한 이미징 축, 2) 샘플로부터 수신된 적외선 또는 NIR 광과 같은 형광광 이미징 축, 및 3) 샘플로 지향되는 여기광 빔 축이 모두 서로 동축인 것(즉, 이들은 동일한 공통 축을 공유하거나 또는 적어도 본 명세서에 개시된 적절한 공차 내에 있는 것)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 실질적으로 오버랩되거나 평행하다는 것은 30도 미만, 20도, 10도, 5도 미만, 2도 미만, 1도 미만, 0.1도 미만, 또는 0.01도 미만 또는 약 0도이도록 두 축 사이의 교차 각도를 포함한다. 실질적으로 오버랩된다는 것은 빔들이 서로 허용 가능한 공차 내로, 예를 들어, 서로 1㎜, 0.5㎜, 0.25㎜ 또는 0.1㎜ 내로 동축인 것에 대응할 수 있다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 오버랩되거나 평행하다는 것은 10도 미만, 5도 미만, 2도 미만, 1도 미만, 0.1도 미만, 또는 0.01도 미만 또는 약 0도이도록 두 축 사이의 교차 각도를 포함한다. 광학 시스템의 대물 렌즈로부터 이미징되는 조직까지의 작동 거리는 약 수 밀리미터(1㎝ 미만)(예를 들어, 내시경) 내지 200㎜ 내지 500㎜(예를 들어, 현미경) 이상(예를 들어, 개방 필드 이미징 시스템) 범위 내에 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 동축 이미징은 입체 이미징을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 동축 이미징은 2개 이상의 광학 경로, 조명을 위한 적어도 하나의 광학 경로, 및 이미징을 위한 적어도 하나의 다른 광학 경로의 오버랩을 포함한다. 더욱이, 일부 실시형태에서, 2개 이상의 광학 경로는 예를 들어, 기관, 기관 하부 구조, 조직, 타깃, 세포 또는 샘플을 향하거나, 타깃으로 하거나, 이로 이동하거나, 이에 의해 유지되거나, 이에 축적되거나, 및/또는 이에 결합되거나 이로 지향되는, 예를 들어, 2개 이상의 형광단으로부터 다중 적외선 또는 근적외선 파장을 동축으로 시각화할 수 있게 하기 위해 동축으로 정렬될 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상의 이러한 경로는 동축으로 위치된다. 일부 실시형태에서, 적외선 또는 근적외선 광은 적외선 또는 근적외선 광학 경로를 따라 샘플로 전달되고, 샘플로부터 수신된 형광광은 형광 광학 경로를 따라 수신되며, 여기서 형광 광학 경로는 빔 스플리터에서 적외선 광학 경로와 오버랩된다. 일부 실시형태에서, 두 축 사이의 교차 각도는 10도 이하, 5도 이하, 2도 이하, 1도 이하, 0.1도 이하, 또는 0.01도 이하 또는 약 0도를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 동축 이미징은 동심인 시야를 포함한다(반드시 동일한 이미지 크기인 것은 아니지만 이미징 시스템(예를 들어, 현미경, 이미징 시스템 등)의 중심점이 정렬된다). 동축 이미징 시스템에서는 작동 거리가 변함에 따라 사용자가 인식할 수 있는 시차가 없다. 동축 이미징 시스템에서 동축 정확도의 변화로 인한 이미징 이동은 임의의 작동 거리에서 5㎜를 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미징 시스템의 이미징 축은 예를 들어 내시경 응용을 참조하여 우측/좌측 안구 축의 중심에 정렬된다.
미광 제거
많은 현재 디바이스에는 가시광 및/또는 적외선 파장을 모두 방출할 수 있는 형광 전구 및 튜브와 같은 실내 조명을 차폐하기 위한 광 분리 구성 요소가 없다. 추가적으로 디바이스에 의한 시각적 조명은 형광 여기를 방해할 수 있다. 또한 이러한 디바이스에는 미광을 특성화하는 구성 요소가 없기 때문에 이 디바이스는 외부 광, 미광, 주변 광 및 연속파 광을 제거하거나 감소시키기 위해 어두운 방에서 사용해야 한다. 그러나 광 분리는 비-가시광 파장, 가시광 파장, 적외선 파장 또는 이들의 임의의 조합과의 간섭을 줄여 이미지 품질을 크게 향상시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 동기화 패턴을 통해 가시광과 형광광 사이의 간섭을 제거한다. 이러한 동기화는 여기광의 온/오프 속도를 최적화하거나 또는 다른 시스템 광 제어를 이용할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 본 명세서의 시스템은 미광을 차단, 필터링 또는 감쇠시키기 위해 차폐물, 후드, 슬리브, 광 덮개, 배플 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 감쇠기를 더 포함할 수 있다. 물리적 감쇠기는 이러한 미광 또는 주변 광을 차단, 필터링 또는 감쇠시켜 본 명세서의 방법 및 시스템을 향상시킬 수 있다. 감쇠기는 도 4, 도 5, 도 6, 도 7, 및 도 16에 설명된 시스템 중 임의의 것을 포함하여 본 명세서의 시스템의 외부에 있거나 시스템에 부착될 수 있다.
현미경
일부 실시형태에서, 이미징 시스템 및/또는 본 명세서의 이미징 시스템은 입체적이다. 일부 실시형태에서, 이미징 시스템 및/또는 본 명세서의 이미징 시스템은 입체적이지 않다. 일부 실시형태에서, 이미징 시스템 및/또는 본 명세서의 이미징 시스템은 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템은 기존의 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇과 함께, 이에 더하여, 이에 결합되어, 이에 부착되어, 또는 이에 통합되어 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 현미경은 입체적이다. 이러한 예시적인 현미경, 외시경, 내시경은 키네보 시스템(예를 들어, 키네보 900), 케보 시스템, 콘비보 시스템, OMPI 펜테로 시스템(예를 들어, 펜테로 900, 펜테로 800), 인프러레드 800 시스템, 플로우 800 시스템, 옐로우 560 시스템, 블루(BLUE) 400 시스템, OMPI 루메리아 시스템 OMPI 바리오 시스템(예를 들어, OMPI 바리오 및 OMPI 바리오 700), OMPI 피코 시스템, 트레몬 3DHD 시스템(및 칼 차이스(Carl Zeiss) A/G의 임의의 다른 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 및 수술용 로봇 시스템); 프로비도 시스템, 아르비도 시스템, 글로우 800 시스템, 라이카 M530 시스템(예를 들어, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6), 라이카 M720 시스템(예를 들어, 라이카 M720 OHX5), 라이카 M525 시스템(예를 들어, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4), 라이카 HD C100 시스템, 라이카 FL 시스템(예를 들어, 라이카 FL560, 라이카 FL400, 라이카 FL800), 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS 및 SP8 시스템(예를 들어, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8 및 라이카 마이크로시스템즈 또는 라이카 바이오시스템즈의 임의의 다른 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 및 수술용 로봇 시스템; 하그-스트라이트 5-1000 시스템, 하그-스트라이트 3-1000 시스템, 및 하그-스트라이트의 임의의 다른 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 및 수술용 로봇 시스템; 및 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇 시스템, 및 인튜이티브 서지컬의 임의의 다른 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 및 수술용 로봇 시스템 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱이, 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미징, 진단, 검출 및 치료 방법은 기존의 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 수술용 로봇, 전술한 바와 같은 현미경, 외시경, 또는 내시경과 함께, 이에 더하여, 이에 결합되어, 이에 부착되어, 또는 이에 통합되어 본 명세서에 설명된 시스템을 사용하여 수행된다.
임의의 추가 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇 시스템이 사용될 수 있다. 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇 시스템은 예를 들어 칼 차이스 A/G, 라이카 마이크로시스템즈, 라이카 바이오시스템즈, 하그-스트라이트(5-1000 또는 3-1000 시스템), 또는 인튜이티브 서지컬(예를 들어, 다빈치 수술용 로봇 시스템), 또는 이러한 시스템의 임의의 다른 제조업체에 의해 제공될 수 있다.
본 명세서의 시스템을 기존의 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇에 결합하거나 통합하는 것은 개시된 시스템의 하나 이상의 측면 또는 구성 요소를 기존 시스템에 함께 (전체적으로 또는 부분적으로) 수용하거나 결합하거나, 또는 개시된 시스템의 하나 이상의 측면 또는 구성 요소를 기존 시스템에 통합하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합은 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법의 다른 특징 중에서도 음영 또는 고스팅을 감소시키고, 공초점 개선을 이용하고, 동축 이미징을 향상시키고, 이미지 선명도를 높이고, 이미징을 최적화하고, 광학 경로의 오버랩을 가능하게 하고, 수술 작업 흐름을 개선할 수 있다. 또한 이러한 조합 또는 통합은 본 명세서에 개시된 시스템의 빔 스플리터, 이색 필터, 이색 미러, 편광자, 감쇠기, 렌즈 셔터링, 프레임 속도, 또는 임의의 다른 특징, 또는 이들의 임의의 조합을 이용할 수 있다. 추가적으로 이러한 조합 또는 통합은 하나 이상의 필터의 누출(불완전성)을 줄이거나, 가시광 및 형광 광원의 온/오프 비율을 이용하거나, 또는 이들 둘 다를 수행할 수 있다.
또한, 본 명세서의 시스템 외부, 예를 들어, 현미경으로부터의 조명은 매우 밝을 (예를 들어, ~300W) 수 있으며, 이는 형광 방출의 강도에 비해 가시광의 강도 간의 차이가 상당할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 도 7a에 도시된 바와 같이, 단일 센서를 갖는 실시형태에서, 이것은 센서의 더 높은 이득 또는 더 긴 노출과 같은 증가된 감도 설정이 가시광 스펙트럼에서 광의 포화를 초래할 수 있기 때문에 단점이 될 수 있으며, 따라서 이러한 매우 작은 누출량은 가시광 이미지를 얻기 위해 고이득(60% 초과의 양자 효율, 동적 범위 73dB)을 사용하여 센서(예를 들어, 소니(Sony) IMX-174, 1/1.2"센서 등)에 이미징하는 데 유리할 수 있다. 센서의 동적 범위의 약 절반을 채우기 위해. 본 명세서에 설명된 이미징 시스템은 하나의 또는 두 개의 카메라를 사용할 수 있으며, 가시광 범위에서 누출된 광을 기록한다. 대부분의 광학 응용에서 시스템에 의도된 바와 같이 사용되는 이러한 이색 필터 및 다른 유형의 대역 통과 필터는 대역 통과 범위 외부의 광(예를 들어, 여기서는 가시광)을 100% 차단하는 데 사용되며, 차단된 대역폭이 필터를 통해 누출되는 것을 허용하지 않는다. 이러한 시스템에서 이색 필터 및 다른 대역 통과 필터를 사용하는 점은 대역 내 광만이 통과하는 것을 허용하는 것이다. 그러나, 본 명세서의 시스템 및 방법의 일부 실시형태에 적용되는 바와 같이, 필터의 이러한 누출(불완전성)은 기능적으로 우수하고, 설명된 광학 시스템에 들어가는 가시광을 감소시키는 데 유리하게 사용된다.
일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 액체 광 가이드 또는 다른 광 가이드이다. 일부 실시형태에서, 광학 광 가이드는 섬유로부터 발산하는 출력 광을 시준하는 렌즈에 결합된다. 시준 렌즈로부터 시준된 광은 여기 원의 광의 스펙트럼 대역폭을 더욱 줄이기 위해 레이저 클린업 필터일 수 있는 대역 통과 필터를 통과할 수 있다. 일부 실시형태에서, 광은 확산기를 사용하여 확산된다. 이 확산된 광은 현미경의 시야 및/또는 수술 영역의 시야와 일치하는 방식으로 조직에 조명된다.
일부 실시형태에서, 확산기는 가시광(VIS)의 이미징 시야, 근적외선(NIR) 또는 적외선 형광의 이미징 시야, 현미경 이미징 시야 또는 이들의 임의의 조합에 조명 원뿔을 일치시키도록 구성된다. 일부 실시형태에서, NIR 미러(4)의 구멍은 가시광(VIS)의 이미징 축, 근적외선(NIR) 또는 적외선 형광의 이미징 축, 현미경 이미징 축, 또는 이들의 임의의 조합과 일치하는 크기, 형상 및/또는 위치를 갖도록 구성된다. 이러한 구성은 외과의가 수술용 현미경의 안구를 통해 수술 중인 조직이 완전히 조명되고 이미징 시스템에 의해 캡처되는 것을 보장한다.
일부 실시형태에서, 수술용 현미경의 조명 경로는 본 명세서의 이색 필터, 핫 미러와 독립적이다. 일부 실시형태에서, 도 4에 따른 확산기(14)는 미러(4)의 구멍을 빠져나가는 광 빔의 형상을 결정한다. 여기광의 프로파일은 미러 밖에 있는 경우 변하지 않을 수 있다. 다른 실시형태에서, 구멍의 크기는 광을 지정 각도의 원뿔로 확산시킬 수 있는 확산기를 선택하는 것에 의해 결정된다. 다른 실시형태에서, 미러의 구멍은 동축 조명을 달성하는 크기 및 위치를 갖도록 구성되고, 이에 의해 이미징 축이 미러 각도로 입사되고, 조명은 미러의 구멍을 통과한다. 구멍의 크기는 1) 확산기에 입사하는 시준된 빔의 최종 크기를 결정하는 섬유의 코어 크기 및/또는 개구수(numerical aperture: NA); 2) 확산기의 특징부의 크기(최소 수의 특징부(즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 특징부, 10, 15, 20, 25, 30 미만의 특징부)가 좋은 빔 품질을 얻기 위해 조명될 수 있음); 3) NIR 이미징 경로를 시각적으로 방해하지 않도록 최대 구멍 크기 및 이에 대응하여 검출기에서 보이는 감도의 감소를 직접 결정할 수 있는 NIR 렌즈의 f/# 및 초점 거리; 또는 4) 레이저 등급 수준 및 최대 허용 노출은 망막 영역의 열 위험에 기초하며, 여기서 확산기의 빔이 더 작을수록, 망막 뒷면에 조명되는 영역이 더 작아져서 주어진 분류(예를 들어, 생리적 손상을 일으킬 가능성에 따라 4가지 광범위한 위험 등급(1, 2, 3a, 3b 및 4) 중 하나에 레이저를 할당하는, 예를 들어, ANSI Z136.1 표준(Z136.1-2000)에 따른 레이저 분류)에서 조직에서 레이저 출력이 더 낮아지는 것 중 하나 이상에 의해 결정될 수 있다.
도 4에 따라 이색 필터 또는 이색 미러(5)는 이미징 시스템이 디스플레이에 가시광 및 적외선 이미지를 중첩시킬 수 있도록 샘플의 가시광 및 적외선 이미지가 동축이도록 위치될 수 있다. 또한, 이색 필터 또는 이색 미러(6)는 현미경의 이미징 시야가 이미징 시스템에 의해 캡처된 가시광 및 적외선 이미지와 동축이도록 위치될 수 있다. 이러한 정렬을 통해 이미징 시스템은 현미경을 통해 외과의에 보이는 것과 동일한 시야를 디스플레이할 수 있다.
일부 실시형태에서, 현미경으로부터의 백색 또는 가시광 조명은 본 명세서의 이미징 시스템에 의해 제어되거나 스트로브될 수 없다. 일부 실시형태에서, 2-카메라 이미징 시스템은 유리하게는 이들이 시간적으로 역 다중화될 수 없는 경우 비-다중화된 이미징 경로(예를 들어, NIR 및 가시광 이미지가 중첩되지 않음)를 허용한다. 일부 실시형태에서, 이미징 시스템은 역 다중화를 위해 가시광의 스트로브를 허용하여서 단일 카메라 시스템 또는 2개의 카메라가 모두 사용될 수 있다. 조명 및 주변 광 레벨을 제어하는 것이 가능한 일부 실시형태에서, 단일 카메라 이미징 시스템이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미지 시스템은 이미징 시스템을 서비스하는 (예를 들어, 마이크로제어기 펌웨어의 전계 재프로그래밍을 허용하는) 해치(hatch)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 해치는 이미징 시스템의 헤드에 위치된다. 일부 실시형태에서, 해치는 후면 패널에 위치된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법에 의해 생성된 이미지(예를 들어, 도 1b 및 도 10a 내지 도 10c)는 별도의 모니터에 디스플레이된다. 일부 실시형태에서, 외과의는 주변 비 형광 조직의 맥락을 유지하면서 고 대비를 달성하기 위해 디스플레이되는 이미지의 유형, 즉 상부에 오버레이된 형광 이미지와 함께 가시광 이미지; 또는 의사 컬러, 예를 들어, 그레이 또는 적색으로 디스플레이되는 가시광 이미지; 및 다른 의사 컬러, 예를 들어, 청록색(파란색 + 녹색)으로 디스플레이되는 형광 이미지를 선택할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가시광만 또는 형광 이미지만이 디스플레이될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상이한 디스플레이 유형의 이미지는 디스플레이를 위해 나란히 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이미지 디스플레이는 모니터에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 이미지 또는 비디오는 외과의의 현미경 또는 증강 현실 안경, 가상 현실 안경에서 바로 쉽게 디스플레이될 수 있으며, 또는 로봇 수술과 같은 응용을 위해 원격으로 디스플레이하는 데에도 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 적외선 또는 NIR 프레임이 준비되지 않은 경우, 가시광 프레임은 메모리/버퍼로부터 하나 이상의 이전의 NIR 프레임을 취할 수 있다.
비제한적인 예시적인 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 2개의 카메라를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 캡처 속도가 동일하지 않더라도 가시광 및 IR 또는 NIR 프레임을 동시에 디스플레이한다. 일부 실시형태에서, 적외선 카메라는 조직이 여기 원의 광에 의해 여기될 때 조직으로부터 생성된 형광광을 캡처한다. 일부 실시형태에서, 여기 원의 광은 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 지속적으로 "온" 상태인 것은 아니다. 여기 원의 광은 빠르게 턴온/턴오프될 수 있으며 또는 디지털 처리 디바이스를 사용하여 자동으로 또는 수동으로 스트로브될 수 있다. 일부 실시형태에서, 여기 원의 광은 기계적 수단, 예를 들어, 셔터 또는 필터 휠, 전자 가변 광학 감쇠기(EVOA), 또는 광학 '초퍼' 또는 편광자의 조합을 사용하여 온/오프 상태로 변조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 카메라의 각 프레임의 캡처와 동기화되어. 여기 원이 온 상태 또는 오프 상태인 시간은 실시간으로 동적으로 제어될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 여기 원은 NIR 프레임(즉, 적외선 카메라로 캡처한 프레임)에 대해 1 내지 10, 1 내지 2, 1 내지 4, 1 내지 5, 1 내지 6, 1 내지 8, 1 내지 20, 1 내지 50, 1 내지 60, 1 내지 100 또는 임의의 다른 수의 프레임 범위 동안 온 상태이다. 여기광은 위에서 언급한 프레임(다크 프레임) 중 하나에 대해 턴오프될 수 있다. 여기 원이 오프 상태일 때 다크 프레임, 센서/카메라는, 조직으로부터 온 것이 아니고 일반적으로 수술실 또는 다른 이미징 환경에서 미광인 모든 광을 캡처한다. 일부 실시형태에서, 다크 프레임은 주변 광 또는 미광으로부터 아티팩트를 제거하기 위해 모든 NIR 프레임으로부터 감산된다. 이후, 이 특정 실시형태에서, 모든 제1 프레임이 추가되고 단일 프레임으로 디스플레이된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이러한 이미지 프레임 처리(감산 및/또는 추가)는 사용자에게 프레임 캡처에 대해 양호한 제어를 제공한다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 4개의 NIR 이미지 프레임은 1개의 다크 프레임(도 9)에 대응한다. 다른 실시형태에서, 1개 이상의 임의의 수의 NIR 프레임 뒤에는 1개의 다크 프레임이 올 수 있다.
일부 실시형태에서, 가시광(VIS) 및 NIR 여기는 동일한 광대역 소스에 의해 제공된다. 도 16은 이미징 시스템 외부에 있는 대안적인 조명 경로를 보여준다. 시스템은 광대역 소스, AR 코팅된 광대역 필터, 제1 단파장 투과 필터, 제2 단파장 투과 필터, 제1 단파장 투과 필터, 제2 단파장 투과 필터, 제1 필터, 제2 저역 통과 필터, 편광자, 가변 필터, NIR 미러, VIS 렌즈, NIR 렌즈, VIS 센서, NIR 센서 및 PC 마더보드를 포함할 수 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 광대역 소스로부터의 광은 윈도우를 통해 지향되고, 제1 단파장 투과 필터에 의해 방향이 바뀌고, 제2 단파장 투과 필터와 NIR 미러에 의해 다시 방향이 바뀌며, 여기서 광은 제1 저역 통과 필터, NIR 렌즈, 제2 저역 통과 필터를 통과하여 NIR 센서에 도달한다. 추가적으로, 대조 조명은 윈도우를 통과하고, 제1 단파장 투과 필터로 전달되며, 여기서 대조 조명의 일부는 제1 단파장 투과 필터를 통과하고 제1 단파장 투과 필터로 전달되며, 여기서 대조 조명의 일부는 제1 단파장 투과 필터에 의해 재지향되어 제2 단파장 투과 필터로 전달되고 제2 단파장 투과 필터, 편광자 및 VIS 렌즈를 통과하여 VIS 센서에 도달한다. 본 명세서의 시스템의 구성 요소는 예를 들어 나사, 너트 및 볼트, 클램프, 바이스, 접착제, 대역, 타이 또는 이들의 임의의 조합과 같은 체결구를 사용하여 위치 및 결합될 수 있다. 그런 다음 VIS 센서와 NIR 센서는 수신된 광에 기초하여 PC 마더보드와 통신할 수 있다. VIS 센서와 NIR 센서는 USB3 케이블, CoaXPress와 같은 직렬 동축 케이블, 광섬유, 직렬 케이블, USB C 케이블, 카메라 링크(Camera Link)와 같은 병렬 케이블 또는 이들의 임의의 조합을 통해 PC와 통신할 수 있다.
윈도우는 먼지 입자 및 다른 이물질이 유입되는 것을 방지하는 역할을 할 수 있다. 윈도우는 완전히 투명할 수 있으며 모든 또는 대부분의 파장이 통과할 수 있다. 윈도우는 반사 방지 코팅을 가질 수 있다. 윈도우는 필터를 가질 수 있다. 필터는 광대역 필터일 수 있다. 일부 실시형태에서, 윈도우는 AR 코팅된 광대역 필터이다. 추가적으로, 이 윈도우는 형광 대역의 파장을 방출하는 다른 주변 시스템에 의한 간섭을 줄이기 위해 노치 필터를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 단파장 투과 필터 및 제2 단파장 투과 필터 중 적어도 하나는 이색 필터, 간섭 필터, 핫 미러 또는 유전체 미러를 포함한다. 이러한 필터는 유전체 미러, 핫 미러(유전체 미러 유형), 간섭 필터(예를 들어, 이색 미러 또는 필터)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템은 제2 단파장 투과 필터를 포함하지 않는다. 제1 단파장 투과 필터와 제2 단파장 투과 필터는 합동(congruent)일 수 있는 반면, 두 필터는 동일한 파장 대역을 통과시킬 수 있다. 제1 단파장 투과 필터와 제2 단파장 투과 필터는 비합동일 수 있는 반면, 두 필터는 서로 다른 파장 대역을 통과시키며, 서로 다른 파장 대역이 오버랩되거나 오버랩되지 않는다. 제1 단파장 투과 필터와 제2 단파장 투과 필터 중 적어도 하나는 주문 제작될 수 있거나 상업적으로 이용 가능한 필터로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 단파장 투과 필터는 필터 뒤에 투과된 광의 파워를 모니터링하는 것을 포함한다. 하나 이상의 포토다이오드 또는 포토다이오드 어레이는 빔 형상 및/또는 빔 파워를 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 포토다이오드는 핫 미러를 통해 광을 전송하기 위해 핫 미러 뒤에 배치된다.
일부 실시형태에서, 편광자는 흡수 편광자, 빔 분할 편광자, 복굴절 편광자, 니콜 프리즘, 월라스톤(Wollaston) 프리즘, 박막 편광자, 와이어 그리드 편광자, 원형 편광자, 선형 편광자 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 가변 필터는 원하는 파장의 광을 능동적으로 선택하거나 투과/차단하는 감쇠기, 교차 편광자, 필터 휠, 액정, 광학 초퍼, 또는 셔터 또는 임의의 다른 광학 부품을 포함한다. 가변 필터는 하나의 파장 대역을 선택적으로 차단하거나 감쇠하면서 다른 파장 대역을 투과시킨다. 가변 필터는 NIR 형광 신호를 가리지 않으면서 필요에 따라 가시광을 선택적으로 차단하거나 가시광을 어둡게 한다. 일부 실시형태에서, 시스템은 가변 필터를 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, NIR 미러는 유전체 미러, 실버 미러, 골드 미러, 알루미늄 미러, 핫 미러, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. NIR 미러는 이색 미러를 포함할 수 있다. NIR 미러는 코팅된 미러를 포함할 수 있다. NIR 미러는 NIR 미러 뒤로부터 레이저를 투과시킬 수 있는 구멍을 포함할 수 있다. NIR 미러는 여기 파장(들)을 투과시키면서 형광 신호를 반사하는 필터를 포함하여 광학기기에 물리적 구멍을 제거할 수 있다. 추가적으로, NIR 미러는 여기 파장(들)을 투과시키는 "구멍"에 필요한 영역을 최소화하면서 형광 신호에 대한 반사 영역을 최적화하는 광학기기의 서로 다른 영역에 적용된 서로 다른 코팅을 포함할 수 있다. 작은 투과 영역은 형광 대역에서 상당한 반사를 여전히 허용하면서 하나 이상의 파장에서 최대 투과를 위해 최적화된다.
일부 실시형태에서, VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 고정된 초점 거리 렌즈를 포함한다. VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 약 10㎜ 내지 약 70㎜의 초점 거리를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 35㎜ 렌즈를 포함한다. 대안적으로, VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 가변 초점 거리를 포함한다. 렌즈의 크기는 시스템의 시야와 직접 상관될 수 있다. 렌즈의 크기는 센서의 최적 크기를 결정할 수도 있다. VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 고정된 F-수를 가질 수 있다. 대안적으로, VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 가변 F-수를 가질 수 있다. VIS 렌즈와 NIR 렌즈는 동일한 F-수를 가질 수 있다. VIS 렌즈와 NIR 렌즈는 다른 F-수를 가질 수 있다. VIS 렌즈는 NIR 렌즈보다 더 큰 F-수를 가질 수 있다. NIR 렌즈는 VIS 렌즈보다 더 큰 F-수를 가질 수 있다. VIS 렌즈와 NIR 렌즈 중 적어도 하나는 약 0.5 내지 약 11의 F-수를 가질 수 있다. 일 예시적인 실시형태에서, VIS 렌즈는 약 5.6의 F-수를 가지며, NIR 렌즈는 약 1.65의 F-수를 갖는다. 일부 경우에 F-수가 높을수록 이미지 품질이 높아진다. 일부 경우에 VIS 또는 NIR 렌즈에 각각 더 높은 F-수를 적용하는지 더 낮은 F-수를 적용하는지 여부에 따라 F-수가 낮을수록 이미지 품질이 높아진다. NIR 렌즈와 VIS 렌즈의 고유한 f/#는 초점을 유지하면서 시스템 오프셋과 최적화를 가능하게 한다. NIR 렌즈와 VIS 렌즈의 반사 방지 코팅은 동일한 광대역 코팅이거나 또는 NIR 또는 VIS 투과를 위해 개별적으로 최적화될 수 있다. 선택적으로 NIR 렌즈와 VIS 렌즈는 VIS 및 NIR에 대해 각각 특별히 색 보정된 것이거나 또는 VIS 및 NIR 보정 모두에 최적화되어 있어 체적과 비용을 줄일 수 있다.
일부 실시형태에서, VIS 센서와 NIR 센서 중 적어도 하나는 가시광 센서, 상보성 금속 산화물 반도체(CMOS) 센서 또는 전하 결합 소자(CCD) 센서를 포함한다. 일부 실시형태에서, VIS 센서와 NIR 센서 중 적어도 하나는 IMX174 센서, CMV2000 센서 또는 IMX134 센서, 고해상도 후면 센서 또는 셀폰 센서를 포함한다. 일부 실시형태에서, VIS 센서와 NIR 센서 중 적어도 하나는 상업적으로 이용 가능한 카메라 내의 구성 요소를 포함한다. 센서의 픽셀 크기와 폼 팩터는 시스템이 요구하는 광학 체적과 시야에 따라 결정될 수 있다. 센서의 픽셀 크기와 폼 팩터는 시스템 설계 사양에 따라 결정될 수 있다. 다른 실시형태는 이미징 스테이션에에 통합되거나 또는 데이터 전송 전에, 완전한 카메라로서 동작하든지 또는 보드 레벨에서 동작하는지 간에, 임의의 CCD 또는 CMOS 센서를 포함할 수 있다. 이러한 처리는 FPGA 또는 다른 수단에 의해 이미징 헤드에서 형성될 수 있다. VIS 카메라는 RGB 컬러 정보를 디코딩하기 위해 바이엘(Bayer) 필터 모자이크 또는 다른 컬러 필터 어레이를 포함할 수도 있다. 추가적으로, 컬러 필터 어레이는 픽셀 센서 어레이를 넘어서 추가적인 인코딩을 위한 형광 대역(들)을 포함할 수 있다. 센서의 다른 예로는 후면 조명 센서, 다중 센서 어레이(필터 어레이와 함께 또는 없이, 예를 들어, 단색) 또는 냉각 어레이를 포함할 수 있다. 일부 경우에 NIR 센서는 단색 센서이다. 일부 경우에 NIR 센서는 컬러 필터 어레이를 가진다. 추가 설계로는 다른 형광 대역(들)을 선택하거나 또는 다른 방출 디바이스로부터의 간섭을 줄이는 필터 어레이를 포함할 수 있다. 추가적으로 VIS 카메라와의 정렬, 해상도 향상 및 스펙트럼 정보 디코딩을 위해 특정 픽셀이 필터링될 수 있다.
일부 실시형태에서, PC 마더보드는 상업적으로 이용 가능한 PC 마더보드를 포함한다. 일례로, 상업적으로 이용 가능한 것은 PC ASUS ROG STRiX Z370-G 마이크로-ATX 마더보드 또는 MSI 프로 솔루션 인텔(Pro Solution Intel) 170A LGA 1151 ATX 마더보드이다.
일부 실시형태에서, NIR 스펙트럼을 통해 가시광을 방출하는 광대역 소스는 제논 램프, 제논 전구, LED 조명, 레이저, 할로겐 램프, 할로겐 전구, 태양 광, 형광 조명 또는 이들의 임의의 조합이다. 광대역 소스는 균형 잡힌 백색광을 제공하도록 구성되어야 하며, 검출 가능한 형광을 방출하기 위해 형광단의 흡수 대역에서 충분한 전력을 가져야 한다. 일부 경우에 광대역 소스는 필터링되지 않는다. 일부 경우에 광대역 소스는 차단되지 않는다. 광대역 광원은 노출(naked)되어 있거나 방해받지 않거나 제어되지 않을 수 있다. 일부 경우에 광대역 광원은 셔터 또는 필터를 포함하지 않는다. 본 명세서의 임의의 시스템 및 방법은 예를 들어 도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 16에 도시된 시스템을 포함하는 이러한 광대역 소스와 함께 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 광대역 소스는 필터링되거나 셔터링되거나, 그렇지 않고 소스로부터의 입력/출력이 다양한 이미지를 캡처하기 위해 동기화된다. 예를 들어, 필터 또는 셔터의 광학 부품은 결과적인 VIS 및 NIR 조명이 동축이고 동일한 시야 내에 있는 것을 보장한다. 본 명세서의 임의의 시스템 및 방법은 예를 들어, 도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 16에 도시된 시스템을 포함하는, 필터링되거나 셔터링된 광대역 소스와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이러한 필터링되거나 셔터링된 광대역 소스는 필터, 필터 휠, 전자 가변 광학 감쇠기(EVOA), 광학 '초퍼', 편광 셔터, 변조기를 포함할 수 있다. 이러한 필터링 또는 셔터링을 사용하면 광대역 소스로부터 오는 광 중에서 특정 파장의 광만을 통과시킬 수 있다. 이러한 필터링 또는 셔터링은 1) 가시광이 방출되지 않고 흡수 대역의 비 가시광이 통과하는 NIR만, 2) 적어도 흡수 대역 내부에 있는 가시광만, 또는 3) 미광 또는 주변 광(셔터 또는 "오프" 상태) 중 어느 것으로 이미지 프레임을 코딩할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 광원은 이미징 시스템의 외부에 있을 수 있다. 이러한 실시형태에서, 광원은 수술용 현미경 내에 있을 수 있다. 이러한 실시형태에서, 광원은 이미징 시스템 동기 이탈(sync OUT), 광원 동기 수립(sync IN), 이미징 시스템 동기 수립, 광원 동기 이탈 또는 이들의 임의의 조합과 동기화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 필터링된 광과 카메라 프레임 캡처 간의 동기화는 마스터/슬레이브 관계를 포함할 수 있다. 이러한 경우 광원은 광원 앞의 필터에 기초하여 마스터 역할을 수행할 수 있다. 이러한 경우 광원은 셔터 상태(예를 들어, 온/오프, 동기 수립/이탈 등)에 기초하여 마스터 역할을 수행할 수 있다. 이러한 경우 광원은 카메라에 신호를 보내 프레임 캡처를 시작 및 중지할 수 있다. 대안적으로, 도 9의 조명 패턴에 따라, 카메라에 의해 캡처된 각 프레임은 프로토콜을 통해 광원/필터/셔터로 전달될 수 있다. 프로토콜은 트랜지스터 트랜지스터 논리 회로(Transistor Transistor Logic: TTL)를 포함할 수 있다. 이러한 배열은 도 4 내지 도 6 및 도 7에 도시된 광학 설계로 구현될 수도 있다. 이러한 배열은 도 16에 도시된 조명 경로 축의 배치와 관련하여 추가로 구현될 수 있다. 일반적으로 가시광 및 형광 이미지는 1-카메라 또는 2-카메라 방식을 포함하는 많은 획득 방식으로 캡처될 수 있다.
다른 실시형태에서, VIS 및 NIR 여기는 가스 방전 램프, 제논 램프, LED, 레이저 또는 이들의 임의의 조합에 의해 제공된다. 일부 경우에 이러한 넓은 여기 원은 필터링되지 않고 차단되지 않아서 광대역 여기 원이 노출되어 있거나 방해받지 않거나 제어되지 않는다(즉, 셔터 또는 필터를 포함하지 않는다). 본 명세서의 임의의 시스템 및 방법은 예를 들어 도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 16에 도시된 시스템을 포함하는 이러한 광대역 소스와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이 시스템은 광대역 소스로부터 VIS 및 NIR 여기 파장을 선택적으로 필터링하기 위해 필터, 대역 통과 필터, 필터 휠, 전자 가변 광학 감쇠기(EVOA), 광학 '초퍼', 편광 셔터, 변조기 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 예를 들어, 필터 휠은 단파장 투과 필터, 장파장 투과 필터 또는 이들 둘 다를 가질 수 있고, 여기서 단파장 투과 필터는 IR 파장을 차단하면서 가시광 조명을 통과시킨다. 대안적으로 장파장 투과 필터는 가시광 파장을 차단하면서 IR 파장을 통과시킬 수 있다. 또한 단파장 투과 필터는 중성 밀도(Neutral Density: ND) 필터와 함께 IR 광을 차단하여 VIS와 NIR이 모두 광대역 여기 원으로부터 통과하도록 하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서의 임의의 시스템 및 방법은 예를 들어 도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 16에 도시된 시스템을 포함하는 이러한 광대역 여기 원과 함께 사용될 수 있다. 일부 경우에 시스템이 NIR 및 VIS 채널을 해독(decipher)할 수 없는 단일 카메라를 사용하는 경우 모든 VIS 및 NIR 여기 파장이 차단될 수 있다. 모든 VIS 및 NIR 여기 파장을 차단하면 외과의의 주의를 분산시킬 수 있는 조명 깜박임이 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시스템은 필터, 조명/카메라와의 동기화, 또는 이들 둘 다를 포함하지 않는다. 이러한 경우 시스템에서 미광이 방출될 수 있다.
광대역 소스는 검출되는 형광단 또는 조직 또는 세포의 소스에 따라 "있는 그대로" 사용되거나 또는 셔터링되거나 필터링된 광대역 소스로 사용될 수 있다. 빔 또는 검출 경로를 형성하는 조명 광학기기는 현미경의 시야(FOV)에 기초하여 최적화되거나 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템은 이미징 헤드 스트레인 릴리프(strain relief)를 추가로 포함한다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 이미징 헤드, 이미징 헤드의 케이블, 또는 이들 둘 다에 부착될 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 두 부분으로 된 부품을 포함할 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 이미징 헤드의 제조 동안 기존 종단 케이블 위에 클램프를 포함할 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 이미징 헤드의 제조 동안 기존 종단 케이블 위에 슬리브를 포함할 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 3D 인쇄될 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 상업적으로 이용 가능한 스트레인 릴리프를 포함할 수 있다. 이미징 헤드 케이블 주변의 슬리브는 상업용 또는 맞춤형 스트레인 릴리프의 그립을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 슬리브는 고무, 실리콘, 플라스틱, 목재, 탄소 섬유, 유리 섬유, 열가소성 엘라스토머, 직물, 다른 중합체 또는 이들의 임의의 조합으로 만들어질 수 있다.
이미징 헤드 스트레인 릴리프는 이미징 헤드 스트레인 릴리프가 이미징 헤드 케이블을 따라 병진 이동하는 것을 방지하도록 구성된 정지부를 더 포함할 수 있다. 대안적으로, 이미징 헤드 케이블은 통합된 스트레인 릴리프 디바이스를 포함할 수 있다. 이미징 헤드 케이블은 정해진 플렉스 등급을 가질 수 있다. 정지부는 그로밋, 나사, 타이, 클램프, 스트링, 접착제, O-링 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 이미징 헤드의 병진 이동 동안, 현미경의 병진 이동 동안 또는 이들 둘 다 동안 현미경의 케이블에 결합되는 것을 방지하거나, 최소화하거나, 또는 방지하고 최소화하도록 구성될 수 있다. 이미징 헤드 스트레인 릴리프는 케이블 손상을 방지하고 부품의 수명을 늘리기 위해 이미지 헤드 케이블의 비틀림을 허용하고 제한하도록 구성될 수 있다. 스트레인 릴리프의 내부 표면은 케이블이 펑크(puncture)나지 않도록 평활한 것일 수 있다. 관찰경 헤드의 자동 균형은 이미징 헤드 스트레인 릴리프의 추가 무게를 수용할 수 있다.
하나 이상의 카메라로부터의 USB 데이터는 수동 또는 능동 구리가 아닌 광학 직렬 통신을 사용하여 전송될 수 있다. 광학 직렬 통신은 일반적으로 더 높은 유연성과 더 긴 케이블 길이를 허용한다. 다른 실시형태에서, 이러한 케이블은 전기 전송, 광학 전송 또는 이들 둘 다를 가능하게 할 수 있다. 또한 초점 단계를 위해 고굴절 및 직각인 수동 케이블들이 포함될 수 있다. 이미징 헤드는 잠금 키를 포함할 수 있다. 잠금 키는 이미징 헤드를 현미경에 단단히 잠그도록 구성될 수 있다. 잠금 키는 도구 없이도 이미징 헤드를 현미경에 단단히 잠그도록 구성될 수 있다. 잠금 키는 랜야드(lanyard)를 통해 이미징 헤드에 영구적으로 고정되어 헤드를 제자리에 잠그지 않고 관찰경에 고정하는 것을 방지할 수 있다. 미광 덮개 또는 배플은 카메라 센서와 렌즈 조립체 사이에 사용될 수 있고: 광학 시스템은 (고정된) 렌즈에 대해 카메라 센서를 이동시켜 초점을 맞춘다. 이를 위해서는 이미징 헤드 인클로저 내 임의의 미광에 특히 민감한 렌즈와 센서 사이에 개방 간격이 필요하다. 하나의 튜브는 카메라 C-장착부에 나사로 고정되고 다른 튜브는 렌즈 지지부에 나사로 고정된 단순 동심 튜브 디자인이 구성되었다. 표면은 흡수성이 높은 페인트로 칠해져, 센서가 초점 범위의 최대 거리에 있을 때에도 오버랩된다. 다른 실시형태는 본 명세서의 방법 및 시스템을 향상시키기 위해 이러한 미광 또는 주변 광을 차단, 필터링 또는 감쇠시키는 차폐물, 후드, 슬리브, 광 덮개, 배플 또는 다른 물리적 감쇠기를 포함할 수 있다. 이러한 차폐물, 후드, 슬리브, 광 덮개, 배플 또는 다른 물리적 감쇠기는 본 명세서의 시스템의 외부에 있거나 또는 이에 부착될 수 있다.
미광은 의도치 않게 고정 렌즈에 대해 카메라 센서를 이동시킴으로써 시스템을 초점 맞추는 데 필요한 렌즈와 센서 사이의 간격을 통해 이미징 헤드 인클로저로 입사될 수 있다. 예를 들어, 도 4, 도 5, 도 6, 도 7 및 도 16에 및 명세서 전체에 걸쳐 설명된 임의의 시스템이 미광 또는 주변 광의 문제를 제거하기 위해 전술한 바와 같이 또는 명세서 전체에 걸쳐 사용될 수 있다. 이와 같이, 시스템은 카메라 센서와 렌즈 조립체 사이에 광 덮개를 더 포함할 수 있다. 광 덮개는 트레이, 커버, 배플, 슬리브, 후드 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 광 덮개는 이러한 미광 또는 주변 광을 차단, 필터링 또는 감쇠시켜 본 명세서의 방법 및 시스템을 향상시킬 수 있다. 광 덮개는 본 명세서의 시스템의 외부에 있거나 이에 부착될 수 있다. 광 덮개는 본 명세서의 시스템 내부에 있거나 이에 통합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 광 덮개는 제1 튜브 및 제2 튜브를 포함하고, 여기서 제1 튜브는 카메라에 부착되고, 제2 튜브는 렌즈 지지부에 부착된다. 제1 튜브와 제2 튜브는 동심일 수 있다. 센서가 초점 범위의 최대 거리에 있을 때 제1 튜브와 제2 튜브는 오버랩될 수 있다. 광 덮개는 카메라의 c-장착부를 통해 카메라에 부착될 수 있다. 광 덮개는 체결구를 통해 제1 튜브, 제2 튜브 또는 이들 둘 다에 부착될 수 있다. 체결구는 접착제, 나사, 볼트, 너트, 클램프, 타이 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 광 덮개의 표면은 고 흡수성 페인트로 칠해지거나 이로 형성될 수 있다. 차폐물, 후드, 슬리브, 광 덮개, 배플 또는 다른 물리적 감쇠기의 임의의 개수의 재료 및 유형이 미광을 제거하거나 줄이는 데 사용될 수 있다.
본 명세서의 시스템은 포토다이오드를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서의 시스템은 복수의 포토다이오드를 더 포함할 수 있다. 포토다이오드는 미달 전력 및 초과 전력에서 레이저의 인터록(interlock)을 지속적으로 모니터링하고 직접 트립(trip)할 수 있다. 포토다이오드는 확산기 고장을 나타낼 수 있는 빔 형상의 불일치를 검출할 수 있다. 포토다이오드는 레이저 빔 경로에서 1개, 2개, 3개 이상의 위치에 배치될 수 있다. 포토다이오드는 확산기 앞에 배치될 수 있다. 포토다이오드는 확산기 뒤에 배치되어 확산기 고장을 나타낼 수 있는 빔 형상의 불일치를 검출할 수 있다. 레이저 분류는 확산기의 특정 레이저 빔 스폿 크기를 요구한다. 빔 스폿 크기가 더 크면 안전한 방출 수준을 유지하면서 레이저 파워를 높이 수 있는 반면, 빔 스폿 크기가 더 작으면 빔이 이미징 경로를 향하게 하는 데 필요한 장애물을 줄여 형광 감도를 높일 수 있다. 반사 또는 미광을 줄이기 위한 배플은 현미경 VIS 광이 VIS 카메라로 다시 반사되는 것을 방지하기 위해 이색 필터에 초승달 형상의 배플을 포함한다. 여기 반사를 줄이기 위해 다른 배플. 도 4에 도시된 시스템은 다른 f-수를 갖는 대물 렌즈를 이용할 수 있다. NIR 감도를 최적화하면 가시광 카메라 이미지의 피사계 심도를 더 높일 수 있다. 또한, 이러한 구성은 더 작은 광학 체적으로 더 낮은 비용의 렌즈를 허용한다. NIR 해상도 요구 사항은 가시광에 비해 낮을 수 있으며, 400㎚ 내지 1000㎚의 색 보정이 필요하지 않다. 일부 실시형태에서, 시스템 NIR 해상도는 VIS 해상도 이하이다. 이러한 감소된 해상도는 최적의 체적 설계를 가능하게 한다. 일반적으로 VIS 조명은 NIR 또는 IR 조명보다 더 풍부하므로, 이 시스템은 NIR, IR 또는 다른 범위의 광의 광자를 최대로 캡처하여 각각 더 나은 NIR, IR 또는 다른 신호 대 잡음 비를 얻도록 설계될 수 있다. NIR 신호 대 잡음 비율을 높이는 것은 NIR 센서의 해상도를 낮추는 것(즉, 저해상도 센서를 사용하면 더 효율적인(더 나은 신호 대 잡음) NIR 광자의 수집을 최적화하기 위해 픽셀 크기가 더 커짐)을 포함하여 다수의 방식으로 수행될 수 있다. 대안적으로 NIR 신호 대 잡음 비율은 더 빠른 렌즈(더 작은 F-수)를 사용하여 높아질 수 있다. 일반적으로 NIR 해상도는 이러한 실시형태에서 VIS 해상도 이하일 수 있지만, NIR 센서가 충분히 민감하다면 더 작은 픽셀 크기가 사용될 수 있고 여전히 충분한 NIR 신호 대 잡음비를 얻을 수 있다. 결과적으로, 일부 실시형태에서, 시스템 NIR 해상도는 VIS 해상도보다 더 크다. 초점 거리와 F-수는 시스템의 NIR 해상도 또는 VIS 해상도에 추가로 영향을 미쳐 적절히 조정 및 최적화될 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서의 시스템은 확산기에 부착된 배플, 후드 또는 이들 둘 다를 추가로 포함할 수 있다. 배플, 후드 또는 이들 둘 다는 노치 필터 또는 LP 필터에 의해 카메라 렌즈에 수신되는 미광을 줄일 수 있다. 관찰경으로부터 오는 VIS 광에 대한 배플은 달(moon) 형상을 가질 수 있다. 배플, 후드 또는 이들 둘 다는 탑-햇(top-hat) 확산기 프로파일의 긴 꼬리가 큰 입사각에서 카메라 렌즈의 필터를 조명하는 것과, 필터를 통해 투과되어 미광이 이미징 검출기에 도달하는 것을 방지할 수 있다. 가파른 필터는 입사각의 큰 변화를 수용할 수 없기 때문에 필터의 입사각을 줄이는 것이 요구된다.
본 명세서의 시스템은 현미경 없이 이미징 헤드를 사용할 수 있도록 구성된 생체 외 도킹 스테이션을 추가로 포함할 수 있다. 생체 외 도킹 스테이션은 인클로저와 분리된 광 기계식 터브(tub)/트레이(tray)/프레임을 포함하여 가시광 및 NIR 조명을 안전하게 이미징하고 제어할 수 있다. 생체 외 도킹 스테이션은 하나의 예에서 기준 타깃을 결정하기 위해 제어된 이미징을 가능하게 한다. 청결을 위해 생체 외 도킹 스테이션의 상부 윈도우, 하부 윈도우 또는 이들 둘 다를 밀봉하면 이미징 헤드로 유입되는 유체의 체적을 줄일 수 있다.
본 명세서의 시스템은 드레이프를 추가로 포함할 수 있다. 드레이프는 현미경 헤드의 적어도 일부를 둘러싸서 내부를 살균 상태로 유지하도록 구성될 수 있다. 드레이프는 샘플을 보기 위해 투명한 윈도우를 포함할 수 있다. 드레이프는 현재 수술실 드레이핑 시스템과 호환될 수 있다.
일부 경우에, 현미경 상의 이미징 헤드는 플랜지, 리브, 현미경에 헤드를 쉽고 정밀하게 부착할 수 있도록 구성된 가이드 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 경우에 현미경 상의 이미징 헤드는 이미징 헤드와 현미경을 부착하는 동안 원활하게 통합되고 케이블 간섭을 최소화할 수 있는 형상, 윤곽 또는 이들 둘 다를 가지고 있다. 일부 경우에, 이미징 헤드는 현미경에 이미징 헤드를 적절히 연결한 것을 나타내거나 주석을 달기 위해 화살표, 기호, 텍스트 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 화살표, 기호, 텍스트 또는 이들의 조합은 이미징 헤드에 부착되거나 직접 가공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이미징 헤드, 이미징 케이블, 또는 이들 둘 다의 형상은 효율적으로 이동하고 항력을 감소시키도록 구성될 수 있다. 또한, 이미징 헤드는, 관찰경에 헤드를 연결한 부분(예를 들어, 상부/하부 윈도우)의 밀봉 상태를 향상시켜 디바이스의 원활한 동작과 청결을 유지하는 데 도움을 주는 밀봉부를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 시스템은 2개 이상의 NIR 표시자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나의 NIR 표시자는 디바이스의 전방에 있고 다른 NIR 표시자는 디바이스의 바닥에 있다. 일부 실시형태에서, 대조 조명은 헤드가 현미경에 삽입될 때 자동으로 비활성화된다. 형광 없이 샘플을 보기 위해 다크 프레임은 현미경 조명으로 인해 야기된 형광으로부터 감산될 수 있다. 다크 프레임은 기계적으로, 전자적으로 또는 이미지 처리 소프트웨어에 의해 적용될 수 있다. 본 명세서의 시스템은 수술 동안 생성된 조직의 골(valley), 함몰부(depression) 및 고르지 않은 표면 내에 음영이 형성되는 것을 방지하기 위해 제2 조명 원을 포함할 수 있다. 그러나 일부 경우에 추가 광학 부품과의 간섭을 방지하기 위해 제2 조명 원이 주기적으로 희미해지거나 턴오프된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 가시광 및 NIR 또는 IR 신호를 모두 감지하도록 구성된 VIS/NIR 또는 VIS/IR 카메라만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 가시광 및 NIR 또는 IR 신호에 대한 감도는 상이하다. 일부 실시형태에서, 두 카메라는 단일 스테이지에 있다. 일부 실시형태에서, 두 카메라는 동일한 영역을 보고 함께 초점을 맞추고 있다. 일부 실시형태에서, 두 카메라의 시야, 구경, 초점 거리, 피사계 심도, 또는 임의의 다른 파라미터는 동일하다. 일부 실시형태에서, 두 카메라의 시야, 구경, 초점 거리, 피사계 심도, 또는 임의의 다른 파라미터(예를 들어, 구경)는 동일하지 않다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 NIR 또는 IR 카메라만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 가시광 프레임, 트리거 프레임(또는 NIR 또는 IR 프레임) 및 다크 프레임의 캡처는 동일한 시퀀스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상이한 여기 파장으로 소스를 조명하기 위해 여기 원 및 노치 필터의 추가 쌍(들)이 있을 수 있다. 예를 들어, 프레임(1, 2, 3, 4, 및 5)(각 프레임이 예를 들어, 프레임마다 다른 형광체를 여기시키는 서로 다른 파장에 의해 여기되고, 또한 하나의 가시광(백색) 및 하나의 다크 프레임), 이에 따라 1, 2, 3, 4 및 5의 시퀀스는 단일 프레임에서 3개의 다른 형광단(및 하나의 백색, 하나의 다크)을 동시에 시각화할 수 있다. 이러한 유연성을 통해 임의의 개수의 프레임 및 형광단이 이미징되어 (예를 들어, 동일한 분자에서 및/또는 테스트되는 동일한 샘플에서) 다른 파장에서 방출하는 다수의 형광단을 검출할 수 있다. 따라서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 NIR 형광단인 염료에 적용될 뿐만 아니라 광을 방출하는 다양한 소스(예를 들어, 녹색, 적색 및 적외선 파장에서 방출하는 염료)에도 적용된다. 예를 들어, 펩타이드에 접합될 수 있는 다양한 염료는 본 명세서의 시스템 및 방법으로 이미징될 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플을 이미징하는 (예를 들어, 기관, 기관 하부 구조, 조직, 타깃, 세포 또는 샘플을 향하거나, 타깃으로 하거나, 이로 이동하거나, 이에 의해 유지되거나, 이에 축적되거나, 및/또는 이에 결합되거나 이로 지향되는 타깃 분자에는 다른 염료를 사용하고 정상 조직에는 비-특정 염료(대조용)를 사용하거나 또는 사용함이 없이) 방식은 본 명세서의 시스템 및 방법을 사용하여 조정 또는 테스트될 수 있다.
본 명세서의 시스템 및 방법을 사용하면 기관, 기관 하부 구조, 조직, 타깃, 세포 또는 샘플에서 자가 형광을 검출할 수 있다. 또한 본 명세서의 시스템 및 방법을 사용하면, 형광단이 단독인지 또는 화학 제제 또는 다른 모이어티, 소분자, 치료제, 약물, 화학 치료제, 펩타이드, 항체 단백질 또는 이들의 단편 및 이들의 임의의 조합에 접합, 융합, 연결, 또는 그렇지 않고 부착되어 있는지 여부에 관계 없이, 기관, 기관 하부 구조, 조직, 타깃, 세포 또는 샘플을 향하거나, 타깃으로 하거나, 이로 이동하거나, 이에 의해 유지되거나, 이에 축적되거나, 및/또는 이에 결합되거나 이로 지향되는 형광단을 검출할 수 있다. 예를 들어, 형광단은 650㎚ 내지 4000㎚의 파장에서 전자기 방사선을 방출하는 형광 제제이며, 이러한 방출은 본 명세서의 시스템 및 방법을 사용하여 기관, 기관 하부 구조, 조직, 타깃, 세포 또는 샘플에서 이러한 제제를 검출하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 형광단은 본 명세서에서 접합 분자(또는 각 종류의 분자)로서 사용될 수 있는 형광 염료의 비제한적인 예로 구성된 그룹으로부터 선택되는 형광 제제로서, DyLight-680, DyLight-750, VivoTag-750, DyLight-800, IRDye-800, VivoTag-680, Cy5.5, 또는 인도사이아닌 그린(ICG) 및 이의 임의의 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 근적외선 염료는 종종 사이아닌 염료를 포함한다. 본 명세서에서 접합 분자로 사용하기 위한 형광 염료의 추가 비제한적인 예는 아크라딘 오렌지 또는 옐로우, 알렉사 플루오르 및 이의 임의의 유도체, 7-액티노마이신 D, 8-아닐리노나프탈렌-1-설폰산, 아토 염료 및 이의 임의의 유도체, 아우라민-로다민 염색 및 이의 임의의 유도체, 벤산트론, 바이메인, 9-10-비스(페닐에티닐)안트라센, 5,12-비스(페닐에티닐)나타센, 비스벤지미드, 브레인보우, 칼세인, 카복시플루오레세인 및 이의 임의의 유도체, 1-클로로-9,10-비스(페닐에티닐)안트라센 및 이의 임의의 유도체, DAPI, DiOC6, DyLight 플루오르 및 이의 임의의 유도체, 에피코코논, 에티듐 브로마이드, FlAsH-EDT2, 플루오 염료 및 이의 임의의 유도체, 플루오프로브 및 이의 임의의 유도체, 플루오레세인 및 이의 임의의 유도체, 푸라 및 이의 임의의 유도체, 겔그린 및 이의 임의의 유도체, 겔레드 및 이의 임의의 유도체, 형광 단백질 및 이의 임의의 유도체, m 동형 단백질 및 이의 임의의 유도체, 예를 들어, mCherry, 헤타메틴 염료 및 이의 임의의 유도체, 호크스트 염색, 이미노쿠마린, 인디언 옐로우, 인도-1 및 이의 임의의 유도체, 라우단, 루시퍼 옐로우 및 이의 임의의 유도체, 루시페린 및 이의 임의의 유도체, 루시페라제 및 이의 임의의 유도체, 메르코사이아닌 및 이의 임의의 유도체, 나일 염료 및 이의 임의의 유도체, 페릴렌, 플록신, 피코 염료 및 이의 임의의 유도체, 요오드화 프로피움, 피라닌, 로다민 및 이의 임의의 유도체, 리보그린, RoGFP, 루브렌, 스틸벤 및 이의 임의의 유도체, 설포로다민 및 이의 임의의 유도체, SYBR 및 이의 임의의 유도체, 시냅토-프루오린, 테트라페닐 부타디엔, 테트라소듐 트리스, 텍사스 레드, 타이탄 옐로우, TSQ, 움벨리페론, 비올란트론, 옐로우 형광 단백질 및 YOYO-1을 포함한다. 다른 적합한 형광 염료는 플루오레세인 및 플루오레세인 염료(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오사이아닌 또는 FITC, 나프토플루오레세인, 4',5'-디클로로-2',7'-다이메톡시플루오레세인, 6-카복시플루오레세인 또는 FAM 등), 카보사이아닌, 메로사이아닌, 스티릴 염료, 옥소놀 염료, 피코에리트린, 에리트로신, 에오신, 로다민 염료(예를 들어, 카복시테트라메틸-로다민 또는 TAMRA, 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 리사민 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 테트라메틸로다민(TMR) 등), 쿠마린 및 쿠마린 염료(예를 들어, 메톡시쿠마린, 다이알킬아미노쿠마린, 하이드록시쿠마린, 아미노메틸쿠마린(AMCA) 등), 오레곤 그린 염료(예를 들어, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514 등), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 스펙트럼 레드, 스펙트럼 그린, 사이아닌 염료(예를 들어, CY-3, Cy-5, CY-3.5, CY-5.5 등), 알렉사 플루오르 염료(예를 들어, 알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680 등), 바디파이 염료(예를 들어, 바디파이 FL, 바디파이 R6G, 바디파이 TMR, 바디파이 TR, 바디파이 530/550, 바디파이 558/568, 바디파이 564/570, 바디파이 576/589, 바디파이 581/591, 바디파이 630/650, 바디파이 650/665 등), IRDyes(예를 들어, IRD40, IRD 700, IRD 800 등) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가적인 적합한 검출 가능한 제제는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2014/056177에 설명되어 있다.
더욱이, 본 명세서의 시스템 및 방법을 사용하면, 검출 가능한 표지 및 친화성 핸들로 모두 작용할 수 있는 형광 바이오틴 접합체는 본 명세서의 시스템 및 방법을 사용하여 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 샘플에서 이러한 제제를 검출하는 데 사용될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 형광 바이오틴 접합체의 비제한적인 예로는 아토 425-바이오틴, 아토 488-바이오틴, 아토 520-바이오틴, 아토 550-바이오틴, 아토 565-바이오틴, 아토 590-바이오틴, 아토 610-바이오틴, 아토 620-바이오틴, 아토 655-바이오틴, 아토 680-바이오틴, 아토 700-바이오틴, 아토 725-바이오틴, 아토 740-바이오틴, 플루오레세인 바이오틴, 바이오틴-4-플루오레세인, 바이오틴-(5-플루오레세인) 접합체, 및 바이오틴-B-피코에리트린, 알렉사 플루오르 488 바이오시틴, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 549, 루시퍼 옐로우 카다베린 바이오틴-X, 루시퍼 옐로우 바이오시틴, 오레곤 그린 488 바이오시틴, 바이오틴-로다민 및 테트라메틸로다민 바이오시틴을 포함한다. 일부 다른 예에서, 접합체는 화학 발광 화합물, 콜로이드 금속, 발광 화합물, 효소, 방사성 동위 원소, 및 상자성 표지를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 설명된 펩타이드-활성제 융합은 또 다른 분자에 부착될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드 서열은 또한 다른 활성제(예를 들어, 소분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 항체, 압타머, 사이토카인, 성장 인자, 신경 전달 물질, 이들의 임의의 것의 활성 단편 또는 변형체, 형광단, 방사성 동위 원소, 방사성 핵종 킬레이터, 아실 부가물, 화학 링커 또는 당(sugar) 등)에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 활성제와 융합되거나, 공유적으로 또는 비-공유적으로 활성제에 연결될 수 있다.
본 명세서의 시스템 및 방법은 동반 진단제, 치료제 또는 이미징 제제와 단독으로 사용되거나 또는 조합으로 사용될 수 있다(이러한 진단제, 치료제 또는 이미징 제제가 형광단 단독으로 사용되거나 또는 화학 제제 또는 다른 모이어티, 소분자, 치료제, 약물, 화학 요법, 펩타이드, 항체 단백질 또는 이들의 단편 및 이들의 임의의 조합에 접합, 융합, 연결, 또는 그렇지 않고 부착된 상태로 사용되는지 여부에 관계 없이; 또는 화학 제제 또는 다른 모이어티, 소분자, 치료제, 약물, 화학 요법, 펩타이드, 항체 단백질 또는 이들의 단편 및 이들의 임의의 조합에 접합, 융합, 연결, 또는 그렇지 않고 부착된 상태로 사용되거나 또는 단독으로 사용된 형광단 또는 다른 검출 가능한 모이어티와 함께 별도의 동반 진단제, 치료제 또는 이미징 제제로서 사용되는지 여부에 관계 없이 사용될 수 있다). 이러한 동반 진단 기술은 화학 제제, 방사성 표지제, 방사성 감작제, 형광단, 이미징 제제, 진단제, 단백질, 펩타이드, 또는 소분자, 예를 들어, 진단 또는 이미징 효과를 의도하거나 이를 제공하는 제제를 포함하는 제제를 활용할 수 있다. 동반 진단제 및 동반 이미징 제제 및 치료제에 사용되는 제제는 본 명세서에 설명된 진단제, 치료제 및 이미징 제제 또는 다른 알려진 제제를 포함할 수 있다. 진단 테스트는 본 명세서에 개시된 것과 같은 치료 제품 또는 다른 알려진 제제의 사용을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. (생체 내, 생체 외 또는 시험관 내이든지 상관 없이) 진단 이미징을 사용하는 테스트와 같은 대응하는 진단 테스트를 통해 치료 제품을 개발하는 것은 진단, 치료를 돕고, 치료를 위한 환자 집단을 식별하고, 대응하는 치료의 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 본 명세서의 시스템 및 방법은 또한 본 명세서에 개시된 것과 같은 치료 제품 또는 다른 알려진 제제를 검출하고, 치료의 적용을 돕고, 이를 측정하여 제제의 안전성과 생리적 효과를 평가하고, 예를 들어, 치료제의 생체 이용률, 흡수율, 분포 및 청소율, 물질 대사, 약동학, 국소화, 혈액 농도, 조직 농도, 비율, 혈액 및/또는 조직 내 농도 측정, 치료 윈도우의 평가, 범위 및 최적화 등을 측정하는 데 사용될 수 있다. 이러한 시스템 및 방법은 이러한 제제의 치료, 이미징 및 진단 응용의 문맥에서 사용될 수 있다. 테스트는 또한 FDA가 규제 결정을 내리는 데 사용하는 데이터를 얻기 위해 치료 제품의 개발을 지원한다. 예를 들어, 이러한 테스트는 치료를 위한 적절한 소집단을 식별하거나, 또는 심각한 부작용의 위험 증가로 인해 특정 치료를 받지 않아야 하는 집단을 식별할 수 있고, 반응할 가능성이 가장 높은 환자 또는 특정 부작용에 대해 다양한 위험 수준에 있는 환자를 식별하여 의료 요법을 개별화하거나 개인화할 수 있다. 따라서, 본 명세서는, 일부 실시형태에서, 치료 제품 또는 이미징 제품으로서 치료제 및/또는 이미징 제제의 안전하고 효과적인 사용과 함께 사용되는, (치료제 및/또는 이미징 제제 자체를 검출하는 데 사용되거나, 또는 이러한 진단제 또는 이미징 제제가 치료제 및/또는 이미징 제제에 연결되어 있는지 여부에 관계 없이 동반 진단제 또는 이미징 제제를 검출하는 데 사용되거나, 또는 치료제 및/또는 이미징 제제와 함께 사용하기 위해 펩타이드에 연결된 별도의 동반 진단제 또는 이미징 제제로 사용되는) 본 명세서의 시스템 및 방법을 포함하는, 치료 제품 및 진단 디바이스를 공동 개발하는 것을 포함한다. 동반 디바이스의 비제한적인 예로는 생리적 진단 또는 이미징에 사용되는 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 수술용 로봇 및 디바이스를 포함하거나 또는 X-선 방사선 촬영, 자기 공명 이미징(MRI), 의료용 초음파 또는 초음파의 이미징 기술, 내시경 검사, 탄성도 검사, 촉각 이미징, 열 화상, 의료 사진 및 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 핵 의학 기능 이미징 기법을 포함하는 방사선 기술을 통합하는 수술 기기를 포함한다. 동반 진단 기술 및 디바이스는 개체에 동반 진단제를 투여한 후 제거된 조직 또는 세포로부터 신호를 검출하는 것을 포함하거나 또는 개체로부터 제거된 후 조직이나 세포에 직접 동반 진단제 또는 동반 이미징 제제를 적용한 다음 신호를 검출하는 것을 포함하는, 생체 외에서 수행되는 테스트를 포함할 수 있다. 생체 외 검출에 사용되는 디바이스의 예로는 형광 현미경, 유세포 분석기 등을 포함한다. 더욱이, 동반 진단 기술에 사용하기 위해 본 명세서의 시스템 및 방법은 단독으로 사용되거나, 또는 키네보 시스템(예를 들어, 키네보 900), 케보 시스템, 콘비보 시스템, OMPI 펜테로 시스템(예를 들어, 펜테로 900, 펜테로 800), 인프러레드 800 시스템, 플로우 800 시스템, 옐로우 560 시스템, 블루 400 시스템, OMPI 루메리아 시스템 OMPI 바리오 시스템(예를 들어, OMPI 바리오 및 OMPI 바리오 700), OMPI 피코 시스템, 트레몬 3DHD 시스템(및 칼 차이스 A/G의 임의의 추가 예시적인 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 및 수술용 로봇 시스템); 프로비도 시스템, 아르비도 시스템, 글로우 800 시스템, 라이카 M530 시스템(예를 들어, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6), 라이카 M720 시스템(예를 들어, 라이카 M720 OHX5), 라이카 M525 시스템(예를 들어, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4), 라이카 HD C100 시스템, 라이카 FL 시스템(예를 들어, 라이카 FL560, 라이카 FL400, 라이카 FL800), 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS 및 SP8 시스템(예를 들어, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8(및 라이카 마이크로시스템즈 또는 라이카 바이오시스템즈의 임의의 추가 예시적인 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 및 수술용 로봇 시스템); 하그-스트라이트 5-1000 및 하그-스트라이트 3-1000 시스템(및 하그-스트라이트 A/G의 임의의 추가 예시적인 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 및 수술용 로봇 시스템); 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇 시스템(및 인튜이티브 서지컬사의 임의의 추가적인 예시적인 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 및 수술용 로봇 시스템)을 포함하는, 기존의 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경 또는 수술용 로봇과 함께, 이에 더하여, 이에 결합되어, 이에 부착되어 또는 이와 통합되어 사용될 수 있다.
본 명세서의 시스템 및 방법은 주어진 샘플(예를 들어, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 샘플)에서 하나 이상의 검출 가능한 제제, 친화성 핸들, 형광단 또는 염료, 2개 이상, 3개, 4개, 5개 및 최대 10개 이상의 이러한 검출 가능한 제제, 친화성 핸들, 형광단 또는 염료를 검출하는 데 사용될 수 있다.
도 11은 이미징 헤드의 잠금부 및 키에 대한 예시적인 실시형태를 도시한다. 본 명세서의 이미징 시스템의 이미징 헤드(도 7a 및 도 12)는 2개의 독립적인 키에 의해 현미경에 잠겨지고, 여기서 각 키는 헤드를 관찰경에 구속하기에 충분할 수 있다. 일부 경우에 이 키 메커니즘은 현미경에서 임의의 기존 하드웨어를 제거하기 위한 도구를 요구하지 않아서, 수술 절차 전 또는 후에 디바이스를 빠르고 쉽게 삽입하거나 제거할 수 있다.
이미지 처리
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 신호 강도에 기초하여 필요에 따라 NIR 또는 IR 프레임의 강화 및 삭제(dropping off)를 허용한다. 일부 실시형태에서, 상기 언급된 처리를 수행하기 전에 얼마나 많은 NIR 또는 IR 프레임이 캡처되어야 하는지가 결정될 수 있다. 조직으로부터 형광광이 매우 밝으면 4 프레임 대신에 2 또는 3 프레임만이 모든 디스플레이된 프레임에 추가된다. 반대로 신호가 매우 낮으면 여기 원이 오프된 상태에서 프레임을 캡처하기 전에 6 내지 9개 이상의 프레임이 캡처될 수 있다. 이를 통해 시스템은 필요에 따라 NIR 또는 IR 프레임을 강화하거나 삭제하고 이미징 시스템의 감도를 동적으로 변경할 수 있다.
도 7a를 참조하여, 특정 실시형태에서, 수술용 현미경의 램프로부터의 가시광은 항상 온 상태(즉, 연속파(CW))인 반면, 가시적 카메라는 정기적으로 온 상태와 오프 상태 간에 스위칭된다. 이 실시형태에서, 레이저 광은 NIR 또는 IR 프레임의 매 4 프레임마다 온 상태이어서, 이러한 4 프레임의 형광광이 디스플레이되는 NIR 또는 IR 이미지에 추가되고, 여기광원은 다크 프레임에 대해 턴오프되어 NIR 또는 IR 이미지에서 제거할 이미징 배경에 기준 주변 광을 제공한다.
일부 실시형태에서, 다크 프레임 노출 시간 및 이득값은 NIR 또는 IR 프레임과 일치한다. NIR 또는 IR 프레임 노출에 비해 다크 프레임 노출에 유연성이 있다. 수학적으로는 이것은 여기 원이 오프 상태인 것을 제외하고는 정확히 일치일 수 있다. 다른 경우 프레임은 노출이 다르고 NIR 또는 IR 프레임에 디지털 방식으로 일치될 수 있다. 일부 실시형태에서, NIR 프레임의 노출은 다크 프레임 노출의 배수(더 길거나 더 짧음)일 수 있고, 이미지 처리 동안 수학적으로 NIR 프레임 노출과 일치하도록 스케일링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각 프레임마다 노출 시간은 동적으로 변할 수 있다.
일부 실시형태에서, 가시광 카메라는 고정된 프레임 속도로 프레임을 캡처하고, 선택적으로 각각의 가시광 이미지가 캡처된 후, 버퍼가 가장 최근에 캡처된 NIR 또는 IR 이미지로 업데이트되면 NIR 또는 IR 프레임 버퍼는 점검되고, 이미지가 가시광 이미지에 추가된다. 일부 실시형태에서, (경우에 따라) 더 오래된 NIR 또는 IR 이미지가 버퍼에 있을 때, 더 오래된 이미지가 디스플레이에 추가되며, 따라서 가시광과 적외선 형광 이미지 사이에 비동기식 프레임 캡처가 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 가시광 이미지에 중첩된 형광 이미지의 프레임 속도와 독립적으로 달성하는 데 유리하며, 이 속도는 더 빠르거나 더 느릴 수 있으며, 출력 이미지(가시광 및 형광 이미지)의 프레임 속도는 최대 비디오 속도이다(즉, 시간 지연이 없다). 일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법에 의해 제공되는 시간 지연 없는 비디오 속도는 유리하게는 사용자가 이미지를 미세 튜닝하거나 단순히 조정하여 가시성, 선명도, 동작 및 사용을 실시간으로 최대화할 수 있게 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 시스템 및 방법은 카메라 프레임 캡처를 위해 트랜지스터-트랜지스터-논리 회로(TTL) 트리거 신호를 사용한다. 일부 실시형태에서, 카메라 프레임 캡처를 위한 TTL 트리거의 듀티 사이클은 여기 원의 조명을 구동하는 데 사용된다. 일부 실시형태에서, 카메라 프레임 캡처를 위한 하나 이상의 TTL 트리거는 여기 원의 조명을 구동하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 다양한 이미지 처리 기술이 NIR 또는 IR 이미지 및/또는 가시광 이미지에 사용되어 컬러 맵 또는 윤곽 이미지의 디스플레이를 용이하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미지는 디지털 처리 디바이스, 프로세서 등에 의해 처리된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미지 처리는 이미지 재구성 이미지 필터링, 이미지 분할, 2개 이상의 이미지의 추가, 이미지(들)로부터 하나 이상의 이미지의 감산, 이미지 정합, 의사 컬러링, 이미지 마스킹, 이미지 보간, 또는 임의의 다른 이미지 취급 또는 조작을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미지는 디지털 디스플레이에 디스플레이되고, 디지털 처리 디바이스, 프로세서 등에 의해 제어된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 디지털 처리 디바이스, 프로세서 등은 외과의 또는 다른 사용자가 디스플레이될 이미지 유형(들)을 선택할 수 있게 한다. 일부 실시형태에서, 이미지 처리는 이미징 헤드에서 하나 이상의 카메라 내에 위치된 주문형 집적 회로(ASIC)에 의해 수행되어, 이미징 헤드로부터 전송될 완전히 처리된 합성 이미지를 제공한다. 이미지 처리에 ASIC를 사용하면 케이블의 대역폭 요구 사항과 '디스플레이측'에 후속 처리 요구 사항이 줄어든다.
일부 실시형태에서, 거짓 또는 의사 컬러링이 NIR 또는 IR 이미지 또는 가시광 이미지에 사용된다. 도 10a 내지 도 10c를 참조하면, 특정 실시형태에서, 가시광 이미지는 흑색(도 10a), 백색(도 10b) 또는 적색(도 10c)으로 다르게 컬러링되는 반면, NIR 이미지는 배경 가시광에 비해 이미지의 대비를 높이기 위해 거짓 컬러를 갖는다. 이들 실시형태에서, 형광광 및 가시광을 모두 갖는 중첩된 합성 이미지는 상이한 신호 강도 및 그 주변 구조를 갖는 종양 조직(106a, 106b)을 보여준다. 신호 강도의 이러한 차이는 형광 염료(들)의 조직 흡수율 수준이 다르기 때문에 발생한다.
도 7b를 참조하면, 시스템 및 방법은 가시광 이미지에 중첩된 형광 이미지 또는 형광 이미지만을 보거나 또는 가시광 및 NIR 또는 IR 이미지를 나란히 볼 수 있는 옵션을 제공하여 이미지 시각화에 대한 사용자 유연성을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이미지, 즉 가시광 또는 형광 이미지는 3차원 체적 이미지(들)를 만들기 위해 적층될 수 있는 2차원 이미지 프레임이다.
일부 실시형태에서, 종양은 이미징 처리 동안 가시광 및/또는 NIR 또는 IR 이미지에서 자동, 반자동 또는 수동으로 윤곽이 그려져서 외과의 또는 임의의 다른 의료 전문가가 종양 및 종양 경계를 더 잘 볼 수 있다. 일부 실시형태에서, NIR 또는 IR 이미지는 x축 및/또는 y축을 따라 통합되어 1차원 형광 신호 프로파일이 생성된다.
컴퓨팅 시스템
도 17을 참조하면, 디바이스로 하여금 본 명세서의 정적 코드 스케줄링을 위한 양태 및/또는 방법론 중 임의의 하나 이상을 수행하거나 실행하게 하는 명령어 세트를 실행할 수 있는 컴퓨터 시스템(1700)(예를 들어, 처리 또는 컴퓨팅 시스템)을 포함하는 예시적인 기계를 나타내는 블록도가 도시되어 있다. 도 17의 구성 요소는 예시일 뿐이며, 임의의 하드웨어, 소프트웨어, 임베디드 논리 구성 요소, 또는 특정 실시형태를 구현하는 둘 이상의 이러한 구성 요소의 조합을 사용하거나 또는 기능하는 범위를 제한하는 것이 아니다.
컴퓨터 시스템(1700)은 하나 이상의 프로세서(1701), 메모리(1703) 및 저장 매체(1708)를 포함할 수 있고, 이들은 버스(1740)를 통해 서로 및 다른 구성 요소와 통신한다. 버스(1740)는 또한 디스플레이(1732), 하나 이상의 입력 디바이스(1733)(예를 들어, 키패드, 키보드, 마우스, 스타일러스 등을 포함할 수 있음), 하나 이상의 출력 디바이스(1734), 하나 이상의 저장 디바이스(1735) 및 다양한 유형적인 저장 매체(1736)를 연결할 수 있다. 이들 요소 모두는 직접 또는 하나 이상의 인터페이스 또는 어댑터를 통해 버스(1740)에 인터페이스할 수 있다. 예를 들어, 다양한 유형적인 저장 매체(1736)는 저장 매체 인터페이스(1726)를 통해 버스(1740)와 인터페이스할 수 있다. 컴퓨터 시스템(1700)은 하나 이상의 집적 회로(IC), 인쇄 회로 기판(PCB), 모바일 핸드헬드 디바이스(예를 들어, 모바일 전화 또는 PDA), 랩탑 또는 노트북 컴퓨터, 분산 컴퓨터 시스템, 컴퓨팅 그리드 또는 서버를 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 임의의 적절한 물리적 형태를 가질 수 있다
컴퓨터 시스템(1700)은 기능을 수행하는 하나 이상의 프로세서(들)(1701)(예를 들어, 중앙 처리 유닛(CPU) 또는 범용 그래픽 처리 유닛(GPGPU))를 포함한다. 프로세서(들)(1701)는 명령어, 데이터 또는 컴퓨터 어드레스를 임시로 로컬로 저장하기 위한 캐시 메모리 유닛(1702)을 선택적으로 포함한다. 프로세서(들)(1701)는 컴퓨터 판독 가능 명령어의 실행을 지원하도록 구성된다. 컴퓨터 시스템(1700)은 프로세서(들)(1701)가 하나 이상의 유형적인 컴퓨터 판독 가능 저장 매체, 예를 들어, 메모리(1703), 저장 매체(1708), 저장 디바이스(1735), 및/또는 저장 매체(1736)에 구현된 비-일시적인 프로세서 실행 가능 명령어를 실행한 결과로서 도 17에 도시된 구성 요소에 대한 기능을 제공할 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 특정 실시형태를 구현하는 소프트웨어를 저장할 수 있고, 프로세서(들)(1701)는 소프트웨어를 실행할 수 있다. 메모리(1703)는 네트워크 인터페이스(1720)와 같은 적절한 인터페이스를 통해 하나 이상의 다른 소스로부터 또는 하나 이상의 다른 컴퓨터 판독 가능 매체(예를 들어, 대용량 저장 디바이스(1735, 1736))로부터 소프트웨어를 판독할 수 있다. 소프트웨어는 프로세서(들)(1701)로 하여금 본 명세서에 설명되거나 예시된 하나 이상의 프로세스 또는 하나 이상의 프로세스의 하나 이상의 단계를 수행하게 할 수 있다. 이러한 프로세스 또는 단계를 수행하는 것은 메모리(1703)에 저장된 데이터 구조를 규정하고 소프트웨어에 의해 지시된 데이터 구조를 수정하는 것을 포함할 수 있다.
메모리(1703)는 랜덤 액세스 메모리 구성 요소(예를 들어, RAM 1704)(예를 들어, 정적 RAM(SRAM), 동적 RAM(DRAM), 강유전성 랜덤 액세스 메모리(FRAM), 위상 변화 랜덤 액세스 메모리(PRAM) 등), 판독 전용 메모리 구성 요소(예를 들어, ROM(1705)), 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 구성 요소(예를 들어, 기계 판독 가능 매체)를 포함할 수 있다. ROM(1705)은 데이터 및 명령어를 프로세서(들)(1701)에 단방향으로 전달하도록 동작할 수 있고, RAM(1704)은 데이터 및 명령어를 프로세서(들)(1701)와 양방향으로 통신하도록 동작할 수 있다. ROM(1705) 및 RAM(1704)은 후술된 임의의 적절한 유형적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함할 수 있다. 일례에서, 예를 들어 시작 동안 컴퓨터 시스템(1700) 내의 요소들 사이에서 정보를 전송하는 것을 돕는 기본 루틴을 포함하는 기본 입력/출력 시스템(1706)(BIOS)이 메모리(1703)에 저장될 수 있다.
고정된 저장 매체(1708)는 선택적으로 저장 제어 유닛(1707)을 통해 프로세서(들)(1701)에 양방향으로 연결된다. 고정된 저장 매체(1708)는 추가 데이터 저장 용량을 제공하고, 본 명세서에 설명된 임의의 적절한 유형적인 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함할 수도 있다. 저장 매체(1708)는 운영 체제(1709), 실행 파일(들)(1710), 데이터(1711), 애플리케이션(1712)(애플리케이션 프로그램) 등을 저장하는 데 사용될 수 있다. 저장 매체(1708)는 또한 광 디스크 드라이브, 솔리드 스테이트 메모리 디바이스(예를 들어, 플래시 기반 시스템), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 적절한 경우에 저장 매체(1708)의 정보는 메모리(1703)에 가상 메모리로서 통합될 수 있다.
일례에서, 저장 디바이스(들)(1735)는 저장 디바이스 인터페이스(1725)를 통해 컴퓨터 시스템(1700)과 (예를 들어, 외부 포트 커넥터(도시되지 않음)를 통해) 제거 가능하게 인터페이스될 수 있다. 특히, 저장 디바이스(들)(1735) 및 연관된 기계 판독 가능 매체는 컴퓨터 시스템(1700)을 위한 기계 판독 가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 및/또는 다른 데이터의 비 휘발성 및/또는 휘발성 저장 매체를 제공할 수 있다. 일례에서 소프트웨어는 저장 디바이스(들)(1735) 상의 기계 판독 가능 매체 내에 완전히 또는 부분적으로 상주할 수 있다. 다른 예에서, 소프트웨어는 프로세서(들)(1701) 내에 완전히 또는 부분적으로 상주할 수 있다.
버스(1740)는 다양한 서브시스템을 연결한다. 여기서, 버스라는 언급은 적절한 경우 공통 기능을 제공하는 하나 이상의 디지털 신호 라인을 포함할 수 있다. 버스(1740)는 메모리 버스, 메모리 제어기, 주변 버스, 로컬 버스, 및 다양한 버스 아키텍처 중 임의의 것을 사용하는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 여러 유형의 버스 구조 중 임의의 것일 수 있다. 본 발명을 제한하는 것이 아닌 예시하는 것으로서 제공된 이러한 아키텍처는 산업 표준 아키텍처(Industry Standard Architecture: ISA) 버스, 향상된 ISA(Enhanced ISA: EISA) 버스, 마이크로 채널 아키텍처(Micro Channel Architecture: MCA) 버스, 비디오 전자 표준 협회 로컬 버스(Video Electronics Standards Association local bus: VLB), 주변 구성 요소 상호 연결(Peripheral Component Interconnect: PCI) 버스, PCI-익스프레스(Express)(PCI-X) 버스, 가속 그래픽 포트(Accelerated Graphics Port: AGP) 버스, 하이퍼전송(HyperTransport: HTX) 버스, 직렬 향상 기술 부착(Serial Advanced Technology Attachment: SATA) 버스 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
컴퓨터 시스템(1700)은 또한 입력 디바이스(1733)를 포함할 수 있다. 일례에서, 컴퓨터 시스템(1700)의 사용자는 입력 디바이스(들)(1733)를 통해 컴퓨터 시스템(1700)에 커맨드 및/또는 다른 정보를 입력할 수 있다. 입력 디바이스(들)(1733)의 예는 영숫자 입력 디바이스(예를 들어, 키보드), 포인팅 디바이스(예를 들어, 마우스 또는 터치패드), 터치패드, 터치 스크린, 멀티터치 스크린, 조이스틱, 스타일러스, 게임패드, 오디오 입력 디바이스(예를 들어, 마이크로폰, 음성 응답 시스템 등), 광학 스캐너, 비디오 또는 정지 이미지 캡처 디바이스(예를 들어, 카메라), 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 입력 디바이스는 Kinect, Leap Motion 등이다. 입력 디바이스(들)(1733)는 직렬, 병렬, 게임 포트, USB, 파이어와이어(FIREWIRE), 선더볼트(THUNDERBOLT), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 입력 인터페이스(1723)(예를 들어, 입력 인터페이스(1723)) 중 임의의 것을 통해 버스(1740)에 인터페이스될 수 있다.
특정 실시형태에서, 컴퓨터 시스템(1700)이 네트워크(1730)에 연결될 때, 컴퓨터 시스템(1700)은 네트워크(1730)에 연결된 다른 디바이스, 구체적으로 모바일 디바이스 및 기업 시스템, 분산 컴퓨팅 시스템, 클라우드 저장 시스템, 클라우드 컴퓨팅 시스템 등과 통신할 수 있다. 컴퓨터 시스템(1700)과의 통신은 네트워크 인터페이스(1720)를 통해 전송될 수 있다. 예를 들어, 네트워크 인터페이스(1720)는 네트워크(1730)로부터 하나 이상의 패킷(예를 들어, 인터넷 프로토콜(IP) 패킷) 형태로 들어오는 통신(예를 들어, 다른 디바이스의 요청 또는 응답)을 수신할 수 있고, 컴퓨터 시스템(1700)은 처리를 위해 들어오는 통신을 메모리(1703)에 저장할 수 있다. 컴퓨터 시스템(1700)은 유사하게 하나 이상의 패킷 형태로 발신되는 통신(예를 들어, 다른 디바이스에 대한 요청 또는 응답)을 메모리(1703)에 저장할 수 있고 네트워크 인터페이스(1720)로부터 네트워크(1730)로 전달될 수 있다. 프로세서(들)(1701)는 처리를 위해 메모리(1703)에 저장된 이러한 통신 패킷에 액세스할 수 있다.
네트워크 인터페이스(1720)의 예로는 네트워크 인터페이스 카드, 모뎀 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 네트워크(1730) 또는 네트워크 세그먼트(1730)의 예로는 분산 컴퓨팅 시스템, 클라우드 컴퓨팅 시스템, 광역 네트워크(WAN)(예를 들어, 인터넷, 기업 네트워크), 근거리 통신망(LAN)(예를 들어, 사무실, 건물, 캠퍼스 또는 다른 상대적으로 작은 지리적 공간과 관련된 네트워크), 전화 네트워크, 두 컴퓨팅 디바이스 간의 직접 연결, 피어-투-피어 네트워크 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 네트워크(1730)와 같은 네트워크는 유선 및/또는 무선 통신 모드를 사용할 수 있다. 일반적으로 임의의 네트워크 토폴로지를 사용할 수 있다.
정보 및 데이터는 디스플레이(1732)를 통해 디스플레이될 수 있다. 디스플레이(1732)의 예로는 음극선관(CRT), 액정 디스플레이(LCD), 박막 트랜지스터 액정 디스플레이(TFT-LCD), 유기 액정 디스플레이(OLED), 예를 들어, 수동 매트릭스 OLED(PMOLED) 또는 능동 매트릭스 OLED(AMOLED) 디스플레이, 플라즈마 디스플레이 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 디스플레이(1732)는 버스(1740)를 통해 입력 디바이스(들)(1733)와 같은 다른 디바이스뿐만 아니라 프로세서(들)(1701), 메모리(1703) 및 고정된 저장 매체(1708)에 인터페이스될 수 있다. 디스플레이(1732)는 비디오 인터페이스(1722)를 통해 버스(1740)에 연결되고, 디스플레이(1732)와 버스(1740) 사이의 데이터의 전송은 그래픽 제어부(1721)를 통해 제어될 수 있다. 일부 실시형태에서, 디스플레이는 비디오 프로젝터이다. 일부 실시형태에서, 디스플레이는 VR 헤드셋과 같은 헤드 장착 디스플레이(HMD)이다. 다른 실시형태에서, 적합한 VR 헤드셋은 비제한적인 예로서, HTC Vive, Oculus Rift, 삼성 Gear VR, Microsoft HoloLens, Razer OSVR, FOVE VR, 차이스 VR One, Avegant Glyph, Freefly VR 헤드셋 등을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 디스플레이는 본 명세서에 개시된 것과 같은 디바이스의 조합이다.
디스플레이(1732)에 더하여, 컴퓨터 시스템(1700)은 오디오 스피커, 프린터, 저장 디바이스 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 다른 주변 출력 디바이스(1734)를 포함할 수 있다. 이러한 주변 출력 디바이스는 출력 인터페이스(1724)를 통해 버스(1740)에 연결될 수 있다. 출력 인터페이스(1724)의 예로는 직렬 포트, 병렬 연결, USB 포트, 파이어와이어 포트, 선더볼트 포트 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
추가적으로 또는 대안적으로, 컴퓨터 시스템(1700)은 본 명세서에 설명되거나 예시된 하나 이상의 프로세스 또는 하나 이상의 프로세스의 하나 이상의 단계를 실행하기 위해 소프트웨어 대신 또는 소프트웨어와 함께 동작할 수 있는 회로에 하드와이어되거나 또는 다른 방식으로 구현된 논리 회로의 결과로서 기능을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 소프트웨어라는 언급은 논리를 포함할 수 있고, 논리라는 언급은 소프트웨어를 포함할 수 있다. 더욱이, 컴퓨터 판독 가능 매체라는 언급은 실행을 위한 소프트웨어를 저장하는 회로(예를 들어, IC), 실행을 위한 논리를 구현하는 회로, 또는 적절한 경우 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 본 명세서는 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들 둘 다의 임의의 적절한 조합을 포함한다.
이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 본 명세서에 개시된 실시형태와 관련하여 설명된 다양한 예시적인 논리 블록, 모듈, 회로 및 알고리즘 단계가 전자 하드웨어, 컴퓨터 소프트웨어 또는 이들의 조합으로 구현될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 하드웨어와 소프트웨어의 이러한 상호 교환 가능성을 명확하게 나타내기 위해 다양한 예시적인 구성 요소, 블록, 모듈, 회로 및 단계가 일반적으로 기능 면에서 설명되었다.
본 명세서에 개시된 실시형태와 관련하여 설명된 다양한 예시적인 논리 블록, 모듈 및 회로는 범용 프로세서, 디지털 신호 프로세서(DSP), 주문형 집적 회로(ASIC), 전계 프로그래밍 가능 게이트 어레이(Field Programmable Gate Array: FPGA) 또는 다른 프로그래밍 가능 논리 디바이스, 이산 게이트 또는 트랜지스터 논리 회로, 이산 하드웨어 구성 요소, 또는 본 명세서에 설명된 기능을 수행하도록 설계된 이들의 임의의 조합으로 구현되거나 수행될 수 있다. 범용 프로세서는 마이크로프로세서일 수 있지만 대안적으로 프로세서는 임의의 기존의 프로세서, 제어기, 마이크로제어기 또는 상태 기계일 수 있다. 프로세서는 또한 컴퓨팅 디바이스의 조합, 예를 들어, DSP와 마이크로프로세서의 조합, 복수의 마이크로프로세서, DSP 코어와 관련된 하나 이상의 마이크로프로세서, 또는 임의의 다른 이러한 구성으로 구현될 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시형태와 관련하여 설명된 방법 또는 알고리즘의 단계는 직접 하드웨어로 구현되거나, 하나 이상의 프로세서(들)에 의해 실행되는 소프트웨어 모듈로 구현되거나, 또는 이들 둘 다의 조합으로 구현될 수 있다. 소프트웨어 모듈은 RAM 메모리, 플래시 메모리, ROM 메모리, EPROM 메모리, EEPROM 메모리, 레지스터, 하드 디스크, 이동식 디스크, CD-ROM, 또는 이 기술 분야에 알려진 임의의 다른 형태의 저장 매체에 상주할 수 있다. 예시적인 저장 매체는 프로세서에 연결되어 프로세서가 저장 매체로부터 정보를 판독하고 저장 매체에 정보를 기록할 수 있다. 대안적으로, 저장 매체는 프로세서에 통합될 수 있다. 프로세서와 저장 매체는 ASIC에 상주할 수 있다. ASIC는 사용자 단말에 상주할 수 있다. 대안적으로, 프로세서와 저장 매체는 사용자 단말에서 이산 구성 요소로 상주할 수 있다.
본 명세서의 설명에 따르면, 적합한 컴퓨팅 디바이스는 비제한적인 예로서, 서버 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 보조 노트북 컴퓨터, 넷북 컴퓨터, 넷패드 컴퓨터, 셋탑 컴퓨터, 미디어 스트리밍 디바이스, 핸드헬드 컴퓨터, 인터넷 기기, 모바일 스마트폰, 태블릿 컴퓨터, 개인용 휴대 정보 단말기, 비디오 게임 콘솔 및 차량을 포함한다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 또한 선택적 컴퓨터 네트워크 연결을 갖는 선택된 텔레비전, 비디오 플레이어 및 디지털 음악 플레이어가 본 명세서에 설명된 시스템에 사용하기에 적합하다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 다양한 실시형태에서 적합한 태블릿 컴퓨터는 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 소책자, 슬레이트 및 전환 가능한 구성을 갖는 컴퓨터를 포함한다.
일부 실시형태에서, 컴퓨팅 디바이스는 실행 가능한 명령어를 수행하도록 구성된 운영 체제를 포함한다. 운영 체제는 예를 들어 디바이스의 하드웨어를 관리하고 애플리케이션을 실행하기 위한 서비스를 제공하는 프로그램 및 데이터를 포함한 소프트웨어이다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 적합한 서버 운영 체제는, 비제한적인 예로서, FreeBSD, OpenBSD, NetBSD
, Linux, Apple
Mac OS X Server
, Oracle
Solaris
, Windows Server
및 Novell
NetWare
를 포함하는 것임을 인식할 수 있을 것이다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 적합한 개인용 컴퓨터 운영 체제는, 비제한적인 예로서, Microsoft
Windows
, Apple
Mac OS X
, UNIX
및 UNIX 유사 운영 체제, 예를 들어, GNU/Linux
를 포함하는 것임을 인식할 수 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 운영 체제는 클라우드 컴퓨팅에 의해 제공된다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 또한 적합한 모바일 스마트폰 운영 체제는, 비제한적인 예로서, Nokia
Symbian
OS, Apple
iOS
, Research In Motion
BlackBerry OS
, Google
Android
, Microsoft
Windows Phone
OS, Microsoft
Windows Mobile
OS, Linux
및 Palm
WebOS
를 포함하는 것임을 인식할 수 있을 것이다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 또한 적합한 미디어 스트리밍 디바이스 운영 체제는, 비제한적인 예로서, Apple TV
, Roku
, Boxee
, Google TV
, Google Chromecast
, Amazon Fire
및 Samsung
HomeSync
를 포함하는 것임을 인식할 수 있을 것이다. 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 또한 적합한 비디오 게임 콘솔 운영 체제는, 비제한적인 예로서, Sony
PS3
, Sony
PS4
, Microsoft
Xbox 360
, Microsoft Xbox One, Nintendo
Wii
, Nintendo
Wii U
및 Ouya
를 포함하는 것임을 인식할 수 있을 것이다.
디지털 처리 디바이스
일부 실시형태에서, 본 명세서에 설명된 시스템 및 방법은 디지털 처리 디바이스, 프로세서 또는 이를 사용하는 방법을 포함한다. 다른 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 하나 이상의 하드웨어 중앙 처리 유닛(CPU) 및/또는 범용 그래픽 처리 유닛(GPGPU), 또는 디바이스의 기능을 수행하는 특수 목적 GPGCU를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 실행 가능한 명령어를 수행하도록 구성된 운영 체제를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 선택적으로 컴퓨터 네트워크에 연결된다. 다른 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 선택적으로 인터넷에 연결되어 월드 와이드 웹에 액세스한다. 또 다른 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 선택적으로 클라우드 컴퓨팅 인프라에 연결된다. 다른 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 선택적으로 인트라넷에 연결된다. 다른 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 선택적으로 데이터 저장 디바이스에 연결된다.
본 명세서의 설명에 따르면, 적합한 디지털 처리 디바이스는 비제한적인 예로서, 서버 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 서브 노트북 컴퓨터, 넷북 컴퓨터, 넷패드 컴퓨터, 셋탑 컴퓨터, 미디어 스트리밍 디바이스, 핸드헬드 컴퓨터, 인터넷 기기, 모바일 스마트폰, 태블릿 컴퓨터, 개인용 휴대 정보 단말기, 비디오 게임 콘솔 및 차량을 포함한다. 또한, 본 명세서의 설명에 따르면, 디바이스는 또한 이미징 광학기기에 근접하게 위치된 유닛(예를 들어, FPGA 또는 DSP)과 '백엔드' PC 사이에서 신호 처리 및 계산을 분할하는 것을 포함한다. 처리의 분배는 다양한 위치 간에 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 실행 가능한 명령어를 수행하도록 구성된 운영 체제를 포함한다. 운영 체제는 예를 들어 디바이스의 하드웨어를 관리하고 애플리케이션을 실행하기 위한 서비스를 제공하는 프로그램 및 데이터를 포함한 소프트웨어이다.
일부 실시형태에서, 디바이스는 저장 매체 및/또는 메모리 디바이스를 포함한다. 저장 매체 및/또는 메모리 디바이스는 데이터 또는 프로그램을 임시적으로 또는 영구적으로 저장하는 데 사용되는 하나 이상의 물리적 장치이다.
일부 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 시각적 정보를 사용자에게 전송하기 위한 디스플레이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스는 사용자로부터 정보를 수신하기 위한 입력 디바이스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 입력 디바이스는 키보드이다. 일부 실시형태에서, 입력 디바이스는 비제한적인 예로서 마우스, 트랙볼, 트랙 패드, 조이스틱, 게임 제어기 또는 스타일러스를 포함하는 포인팅 디바이스이다. 일부 실시형태에서, 입력 디바이스는 터치 스크린 또는 멀티 터치 스크린이다. 다른 실시형태에서, 입력 디바이스는 음성 또는 다른 사운드 입력을 캡처하기 위한 마이크로폰이다. 다른 실시형태에서, 입력 디바이스는 움직임 또는 시각적 입력을 캡처하기 위한 비디오 카메라 또는 다른 센서이다. 다른 실시형태에서, 입력 디바이스는 Kinect, Leap Motion 등이다. 또 다른 실시형태에서, 입력 디바이스는 본 명세서에 개시된 것과 같은 디바이스의 조합이다.
도 14를 참조하면, 특정 실시형태에서, 예시적인 디지털 처리 디바이스(1401)는 본 명세서의 시스템의 이미징 및 이미지 처리 측면을 제어하도록 프로그래밍되거나 다른 방식으로 구성된다. 이 실시형태에서, 디지털 처리 디바이스(1401)는 단일 코어 또는 멀티 코어 프로세서, 또는 병렬 처리를 위한 복수의 프로세서일 수 있는 중앙 처리 유닛(CPU, 또한 본 명세서의 "프로세서" 및 "컴퓨터 프로세서")(1405)을 포함한다. 디지털 처리 디바이스(1401)는 또한 메모리 또는 메모리 위치(1410)(예를 들어, 랜덤 액세스 메모리, 판독 전용 메모리, 플래시 메모리), 전자 저장 유닛(1415)(예를 들어, 하드 디스크), 하나 이상의 다른 시스템과 통신하기 위한 통신 인터페이스(1420)(예를 들어, 네트워크 어댑터, 네트워크 인터페이스), 및 캐시, 다른 메모리, 데이터 저장 매체 및/또는 전자 디스플레이 어댑터와 같은 주변 디바이스를 포함한다. 주변 디바이스는 저장 인터페이스(1470)를 통해 디바이스의 나머지 부분과 통신하는 저장 디바이스(들) 또는 저장 매체(1465)를 포함할 수 있다. 메모리(1410), 저장 유닛(1415), 인터페이스(1420) 및 주변 디바이스는 마더보드와 같은 통신 버스(1425)를 통해 CPU(1405)와 통신한다. 저장 유닛(1415)은 데이터를 저장하기 위한 데이터 저장 유닛(또는 데이터 저장소)일 수 있다. 디지털 처리 디바이스(1401)는 통신 인터페이스(1420)의 도움으로 컴퓨터 네트워크("네트워크")(1430)에 동작 가능하게 결합될 수 있다. 네트워크(1430)는 인터넷(Internet), 인터넷 및/또는 엑스트라넷, 또는 인터넷과 통신하는 인트라넷 및/또는 엑스트라넷일 수 있다. 네트워크(1430)는 일부 실시형태에서 통신 및/또는 데이터 네트워크이다. 네트워크(1430)는 클라우드 컴퓨팅과 같은 분산 컴퓨팅을 가능하게 할 수 있는 하나 이상의 컴퓨터 서버를 포함할 수 있다. 네트워크(1430)는 일부 실시형태에서 디바이스(1401)의 도움으로 피어-투-피어 네트워크를 구현할 수 있으며, 이를 통해 디바이스(1401)에 결합된 디바이스가 클라이언트 또는 서버로 거동하도록 할 수 있다.
계속해서 도 14를 참조하면, 디지털 처리 디바이스(1401)는 사용자로부터 정보를 수신하기 위한 입력 디바이스(들)(1445)를 포함하고, 입력 디바이스(들)는 입력 인터페이스(1450)를 통해 디바이스의 다른 요소와 통신한다. 디지털 처리 디바이스(1401)는 출력 인터페이스(1460)를 통해 디바이스의 다른 요소와 통신하는 출력 디바이스(들)(1455)를 포함할 수 있다.
계속해서 도 14를 참조하면, 메모리(1410)는 랜덤 액세스 메모리 구성 요소(예를 들어, RAM)(예를 들어, 정적 RAM "SRAM", 동적 RAM "DRAM 등), 또는 판독 전용 구성 요소(예를 들어, ROM)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 구성 요소(예를 들어, 기계 판독 가능 매체)를 포함할 수 있다. 메모리(1410)는 또한, 예를 들어, 디바이스 시작 동안 메모리(1410)에 저장될 수 있는 정보를 디지털 처리 디바이스 내 요소들 간에 전송하는 데 도움을 주는 기본 루틴을 포함하는 기본 입력/출력 시스템(BIOS: basic input/output system)을 포함할 수 있다.
계속해서 도 14를 참조하면, CPU(1405)는 프로그램 또는 소프트웨어로 구현될 수 있는 일련의 기계 판독 가능 명령어를 실행할 수 있다. 명령어는 메모리(1410)와 같은 메모리 위치에 저장될 수 있다. 명령어는 CPU(1405)로 향할 수 있으며, 이 명령어는 본 명세서의 방법을 구현하기 위해 CPU(1405)를 후속적으로 프로그래밍하거나 구성할 수 있다. CPU(1405)에 의해 수행되는 동작의 예는 페치(fetch), 디코딩, 실행 및 다시 쓰기를 포함할 수 있다. CPU(1405)는 집적 회로와 같은 회로의 일부일 수 있다. 디바이스(1401)의 하나 이상의 다른 구성 요소가 회로에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 회로는 주문형 집적 회로(ASIC) 또는 전계 프로그래밍 가능 게이트 어레이(FPGA)이다.
계속해서 도 14를 참조하면, 저장 유닛(1415)은 드라이버, 라이브러리 및 저장된 프로그램과 같은 파일을 저장할 수 있다. 저장 유닛(1415)은 사용자 데이터, 예를 들어 사용자 선호도 및 사용자 프로그램을 저장할 수 있다. 일부 실시형태에서 디지털 처리 디바이스(1401)는 인트라넷 또는 인터넷을 통해 통신하는 원격 서버에 위치된 것과 같이 외부에 있는 하나 이상의 추가 데이터 저장 유닛을 포함할 수 있다. 저장 유닛(1415)은 또한 운영 체제, 애플리케이션 프로그램 등을 저장하는 데 사용될 수 있다. 선택적으로, 저장 유닛(1415)은 (예를 들어, 외부 포트 커넥터(도시되지 않음)를 통해) 및/또는 저장 유닛 인터페이스를 통해 디지털 처리 디바이스와 제거 가능하게 인터페이스될 수 있다. 소프트웨어는 저장 유닛(1415) 내부 또는 외부의 컴퓨터 판독 가능 저장 매체 내에 전체적으로 또는 부분적으로 상주할 수 있다. 다른 예에서, 소프트웨어는 프로세서(들)(1405) 내에 완전히 또는 부분적으로 상주할 수 있다.
계속해서 도 14를 참조하면, 디지털 처리 디바이스(1401)는 네트워크(1430)를 통해 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템(1402)과 통신할 수 있다. 예를 들어, 디바이스(1401)는 사용자의 원격 컴퓨터 시스템과 통신할 수 있다. 원격 컴퓨터 시스템의 예로는 개인용 컴퓨터(예를 들어, 휴대용 PC), 슬레이트 또는 태블릿 PC(예를 들어, Apple
iPad, Samsung
Galaxy Tab), 전화, 스마트폰(예를 들어, Apple
iPhone, Android 지원 디바이스, Blackberry
), 또는 개인용 휴대 정보 단말기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 원격 컴퓨터 시스템은 본 명세서의 이미지 시스템을 사용하여 획득된 이미지의 이미지 및 신호 처리를 위해 구성된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 이미징 시스템은 (예를 들어, MCU, DSP 또는 FPGA 기반의) 이미징 헤드의 프로세서와 원격 컴퓨터 시스템, 즉 백엔드 서버 사이의 이미지 및 신호 처리의 분할을 허용한다.
계속해서 도 14를 참조하면, 정보 및 데이터는 디스플레이(1435)를 통해 사용자에게 디스플레이될 수 있다. 디스플레이는 인터페이스(1440)를 통해 버스(1425)에 연결되고, 디바이스(1401)의 디스플레이 다른 요소들 간의 데이터의 전송은 인터페이스(1440)를 통해 제어될 수 있다.
본 명세서에 설명된 방법은 예를 들어 메모리(1410) 또는 전자 저장 유닛(1415)과 같은 디지털 처리 디바이스(1401)의 전자 저장 위치에 저장된 기계(예를 들어, 컴퓨터 프로세서) 실행 가능 코드에 의해 구현될 수 있다. 기계 실행 가능 코드 또는 기계 판독 가능 코드는 소프트웨어 형태로 제공될 수 있다. 사용 동안 코드는 프로세서(1405)에 의해 실행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 코드는 저장 유닛(1415)으로부터 검색되고, 프로세서(1405)에 의해 즉시 액세스하기 위해 메모리(1410)에 저장될 수 있다. 일부 상황에서, 전자 저장 유닛(1415)이 배제될 수 있고, 기계 실행 가능 명령어는 메모리(1410)에 저장된다.
비-일시적인 컴퓨터 판독 가능 저장 매체
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 플랫폼, 시스템, 매체 및 방법은 선택적으로 네트워크 연결된 디지털 처리 디바이스의 운영 체제에 의해 실행 가능한 명령어를 포함하는 프로그램으로 인코딩된 하나 이상의 비-일시적인 컴퓨터 판독 가능 저장 매체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 디지털 처리 디바이스의 유형적인 구성 요소이다. 또 다른 실시형태에서, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 디지털 처리 디바이스로부터 선택적으로 제거 가능하다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 판독 가능 저장 매체는 비제한적인 예로서, CD-ROM, DVD, 플래시 메모리 디바이스, 솔리드 스테이트 메모리, 자기 디스크 드라이브, 자기 테이프 드라이브, 광학 디스크 드라이브, 클라우드 컴퓨팅 시스템 및 서비스 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로그램 및 명령어는 영구적으로, 실질적으로 영구적으로, 반영구적으로, 또는 비-일시적으로 매체에 인코딩된다.
컴퓨터 프로그램
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 플랫폼, 시스템, 매체 및 방법은 적어도 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 이를 사용하는 방법을 포함한다. 컴퓨터 프로그램은 지정된 작업을 수행하도록 작성된 디지털 처리 디바이스의 CPU에서 실행 가능한 일련의 명령어를 포함한다. 컴퓨터 판독 가능 명령어는 특정 작업을 수행하거나 특정 추상 데이터 유형을 구현하는 기능, 객체, 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스(API), 데이터 구조 등과 같은 프로그램 모듈로 구현될 수 있다. 본 명세서에 제공된 명세서에 비추어, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 컴퓨터 프로그램이 다양한 언어의 다양한 버전으로 작성될 수 있다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
컴퓨터 판독 가능 명령어의 기능은 다양한 환경에서 원하는 대로 결합되거나 분배될 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나의 명령어 시퀀스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 복수의 명령어 시퀀스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나의 위치로부터 제공된다. 다른 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 복수의 위치로부터 제공된다. 다양한 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 부분적으로 또는 전체적으로 하나 이상의 웹 애플리케이션, 하나 이상의 모바일 애플리케이션, 하나 이상의 독립형 애플리케이션, 하나 이상의 웹 브라우저 플러그인, 확장, 애드-인 또는 애드-온, 또는 이들의 조합을 포함한다.
소프트웨어 모듈
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 플랫폼, 시스템, 매체 및 방법은 소프트웨어, 서버 및/또는 데이터베이스 모듈, 또는 이를 사용하는 방법을 포함한다. 본 명세서에 제공된 명세서에 비추어, 소프트웨어 모듈은 이 기술 분야에 알려진 기계, 소프트웨어 및 언어를 사용하여 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 기법에 의해 생성된다. 본 명세서에 개시된 소프트웨어 모듈은 다양한 방식으로 구현된다. 다양한 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 파일, 코드 구획, 프로그래밍 객체, 프로그래밍 구조 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가의 다양한 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 복수의 파일, 복수의 코드 구획, 복수의 프로그래밍 객체, 복수의 프로그래밍 구조 또는 이들의 조합을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈은 비제한적인 예로서 웹 애플리케이션, 모바일 애플리케이션 및 독립형 애플리케이션을 포함한다. 일부 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 애플리케이션에 있다. 다른 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 컴퓨터 프로그램 또는 애플리케이션에 있다. 일부 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 기계에서 호스팅된다. 다른 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 기계에서 호스팅된다. 다른 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 클라우드 컴퓨팅 플랫폼에서 호스팅된다. 일부 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 하나의 위치에 있는 하나 이상의 기계에서 호스팅된다. 다른 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 위치에 있는 하나 이상의 기계에서 호스팅된다.
용어 및 정의
다양한 실시형태를 비교하기 위해, 이들 실시형태의 특정 양태 및 장점이 설명된다. 이러한 모든 양태 또는 장점은 반드시 임의의 특정 실시형태에 의해 달성되는 것은 아니다. 따라서, 예를 들어, 다양한 실시형태는 본 명세서에도 개시되거나 제안될 수 있는 다른 양태 또는 장점을 반드시 달성하지 않고 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나의 장점 또는 장점 그룹을 달성하거나 최적화하는 방식으로 수행될 수 있다.
본 명세서에 사용된 A 및/또는 B는 A 또는 B 중 하나 이상, 및 A 및 B와 같은 이들의 조합을 포함한다. "제1", "제2", "제3" 등의 용어는 다양한 요소, 구성 요소, 영역 및/또는 구획을 설명하기 위해 본 명세서에서 사용될 수 있지만, 이러한 요소, 구성 요소, 영역 및/또는 구획은 이러한 용어에 의해 제한되지 않아야 하는 것으로 이해된다. 이러한 용어는 단지 하나의 요소, 구성 요소, 영역 또는 구획을 다른 요소, 구성 요소, 영역 또는 구획과 구별하기 위해 사용된다. 따라서, 아래에서 논의되는 제1 요소, 구성 요소, 영역 또는 구획은 본 명세서의 개시 내용에서 벗어나지 않고 제2 요소, 구성 요소, 영역 또는 구획으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시형태를 단지 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하려고 의도된 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수형 요소 및 "상기" 요소는 문맥 상 달리 명확히 나타내지 않는 한, 복수형을 또한 포함하는 것으로 의도된다. 또한 본 명세서에서 사용될 때 "포함하고" 및/또는 "포함하는" 또는 "구비하고" 및/또는 "구비하는"이라는 용어는 언급된 특징, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 구성 요소의 존재를 명시하지만 하나 이상의 다른 특징, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 구성 요소 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아닌 것으로 이해된다.
본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 "약" 및 "대략" 또는 "실질적으로"라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 실시형태에 따라 수치 값의 +/- 0.1%, +/- 1%, +/- 2%, +/- 3%, +/- 4%, +/- 5%, +/- 6%, +/- 7%, +/- 8%, +/- 9%, +/- 10%, +/- 11%, +/- 12%, +/- 14%, +/- 15%, 또는 +/- 20% 이하의 변동을 의미한다. 비제한적인 예로서, 약 100 미터는 실시형태에 따라 95 미터 내지 105 미터(이는 100 미터의 +/- 5%임), 90 미터 내지 110 미터(이는 100 미터의 +/- 10%임), 또는 85 미터 내지 115 미터(이는 100 미터의 +/- 15%임)의 범위를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 "LP"는 장파장 투과 필터를 의미한다. LP 필터는 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해하는 바와 같이 전이 파장보다 더 긴 파장을 투과시키고 전이 파장보다 더 짧은 파장 범위를 반사한다.
본 명세서에 사용된 "SP"는 단파장 투과 필터를 지칭한다. SP 필터는 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해하는 바와 같이 전이 파장보다 더 짧은 파장을 투과시키고 전이 파장보다 더 긴 파장 범위를 반사한다.
본 명세서에 사용된 "적외선"이란 IR-A(약 800㎚ 내지 1400㎚), IR-B(약 1400㎚ 내지 3㎛) 및 IR-C(약 3㎛ 내지 1㎜) 범위, 700㎚ 내지 3000㎚의 근적외선(NIR) 스펙트럼의 광 파장을 포함하는 적외선 스펙트럼의 임의의 광을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "동축"이란 2개 이상의 광 빔 경로가 적절한 공차 내에서 실질적으로 오버랩되거나 실질적으로 서로 평행하다는 것을 의미한다. 즉, 여기시키는 데 사용되는 광의 원뿔이 연장되는 축은 이미징 축을 따른다.
본 명세서에서 사용된 "핫 미러", "단파장 투과 이색 필터" 및 "단파장 투과 이색 미러"는 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 "콜드 미러", "장파장 투과 유전체 필터" 및 "장파장 투과 이색 미러"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 "유전체 필터" 및 "유전체 미러"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 동일한 물리적 요소를 지칭할 수 있다. "유전체 필터"는 선택적 투과를 위한 디바이스를 의미할 수 있다. "유전체 필터"는 선택적 반사를 위한 디바이스를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "필터" 및 "미러"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 동일한 물리적 요소를 지칭할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.
바람직한 실시형태가 본 명세서에서 도시되고 설명되었지만, 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 이러한 실시형태는 단지 예로서 제공된 것임이 명백할 것이다. 이제 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 수많은 변형, 변경 및 대체가 일어날 수 있을 것이다. 본 명세서에 설명된 실시형태에 대해 다양한 대안이 실제로 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서에 설명된 실시형태의 수많은 상이한 조합이 가능하며, 이러한 조합은 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 본 명세서의 임의의 하나의 실시형태와 관련하여 논의된 모든 특징은 본 명세서의 다른 실시형태에서 사용하기 위해 쉽게 적응될 수 있다. 다음의 청구 범위는 본 발명의 범위를 한정하고, 이러한 청구 범위 및 그 등가 범위 내의 방법 및 구조는 본 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예
다음의 예시적인 실시예는 본 명세서에 설명된 소프트웨어 애플리케이션, 시스템 및 방법의 실시형태를 나타내는 것일 뿐, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하려고 의도된 것이 아니다.
실시예 1. 소아 뇌종양 절제 동안 시스템의 사용
이 실시예는 소아 뇌종양을 수술로 절제하는 동안 tozuleristide 형광의 동축 조명 및 시각화를 위해 본 명세서에 개시된 이미징 시스템 및/또는 방법을 사용하는 것을 설명한다. 본 발명의 이미징 시스템은 형광 이미징을 사용하여 암을 검출하기 위해 뇌 조직을 이미징하는 데 사용되었다. 개체로부터 암을 제거하기 위한 수술이 수행되었다.
개체 T613은 후방 포사/뇌간에서 4등급 비정형 기형 횡문근 종양(ATRT)으로 진단되었다. 펩타이드 형광단 검출제(15mg/m2 용량)인 Tozuleristide는 수술 시작 약 13.5시간 전에 정맥 내(IV) 볼루스 주사로 주어졌다. 이미징 헤드는 수술 시작 전에 2개의 접안경과 함께 차이스 펜테로 수술용 현미경에 부착되었다.
종양이 노출된 후 이미징 시스템은 초기화되고 지속적으로 사용되었다. 이미징 시스템을 통해 외과의는 수술용 현미경과 함께 그리고 동시에 형광 및 가시광 이미징을 볼 수 있다. 외과의는 이미징 시스템이 눈에 거슬리지 않고 사용하기 쉬우며 사용 동안 수술 과정에 부담을 주거나 수술을 방해하지 않는다고 지적했다. 더욱이, 수술 동안 형광 이미징 시스템과 함께 수술 영역의 이미징을 제공하는 형광 및 가시광 이미지를 보기 위해 수술용 현미경을 재위치시킬 필요가 없어서, 수술 작업 흐름이 중단되는 것을 줄였다.
종양 절제 기간 동안 비디오를 캡처하고 노출된 종양의 정지 이미지를 캡처했다. Tozuleristide 형광은 노출된 종양에서 현장에서 관찰되었다. 도 15a 내지 도 15f는 이미징 시스템을 사용한 종양의 근적외선(NIR) 형광 이미지(도 15b 및 도 15e), 및 NIR 형광이 백색광 또는 가시광 스펙트럼 조명과 오버레이된 오버레이 이미지(도 15c 및 도 15f)와 함께 종양 절제로부터 찍은 이미지를 보여준다. 종양은 외과의에게는 NIR 형광 이미지와 오버레이 이미지에서 밝은 청록색 덩어리(102)(그레이스케일에서 밝은 백색 덩어리로 도시됨)로서 보인 반면, 정상 뇌 조직은 NIR 형광 이미지에서 종양 덩어리보다 더 어둡게 보여 비 종양 또는 정상 뇌 조직에서 식별 가능한 배경 형광이 없는 것을 나타낸다. 오버레이 이미지에서 정상 뇌 조직은 종양의 가시광 이미지(도 15a 및 도 15d)로 도시된 바와 같이 정상 가시광 또는 백색광 아래에서처럼 적색으로 보였다. 외과의는 종양 조직만이 형광으로 보였다고 지적했다. 외과의는 또한 정상 가시광 하에서는 "종양과 정상 조직 간을 구분하기가 다소 어려웠지만" 이미징 시스템을 사용한 NIR 형광에서는 "종양과 정상 조직 형광 간을 매우 잘 구분"할 수 있었다고 지적했다. 형광 조직 샘플은 조직 병리학에 의해 생존 가능한 종양인 것으로 입증되고 확인되었다.
이 케이스는 정상 수술 흐름을 중단하지 않고 백색광 및 NIR 형광의 이미지와 비디오를 캡처하기 위해 수술 중 설정에서 이미징 시스템을 연속적으로 사용할 수 있다는 것을 입증했다. 데이터는 동축 조명 및 이미징 시스템을 통해 외과의가 수술 동안 종양 조직의 형광을 시각화하여 정확히 국소화하고 이 정보를 사용하여 절제 동안 종양 조직을 제거할 수 있다는 것을 입증했다.
전술한 설명에서 특정 실시형태 및 실시예가 제공되었지만, 본 발명의 주제는 구체적으로 개시된 실시형태를 넘어 다른 대안적인 실시형태 및/또는 사용 분야, 및 그 변형예 및 등가물로 확장된다. 따라서, 본 명세서에 첨부된 청구범위는 아래에 설명된 임의의 특정 실시형태에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 임의의 방법 또는 프로세스에서, 방법 또는 프로세스의 작동 또는 동작은 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있으며, 반드시 임의의 특정 개시된 순서로 제한되는 것은 아니다. 다양한 동작은 특정 실시형태를 이해하는 데 도움이 될 수 있는 방식으로 다수의 이산 동작으로 설명될 수 있지만, 설명 순서는 이러한 동작이 순서에 의존하는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 추가적으로, 본 명세서에 설명된 구조, 시스템 및/또는 디바이스는 통합된 구성 요소 또는 별도의 구성 요소로 구현될 수 있다.
본 명세서의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시형태는 단지 예로서 제공된 것임이 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않고 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 수많은 변형, 변경 및 대체가 일어날 수 있을 것이다. 본 명세서에 설명된 명세서의 실시형태에 대해 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
Claims (70)
- 샘플을 이미징하기 위한 이미징 시스템으로서,
a) 상기 샘플의 형광 이미지를 형성하고 상기 샘플의 가시광 이미지를 형성하도록 구성된 검출기;
b) 상기 샘플에서 형광을 유도하기 위해 여기광(excitation light)을 방출하도록 구성된 광원; 및
c) 복수의 광학기기를 포함하되, 상기 광학기기는,
상기 여기광이 상기 샘플을 향하게 하는 동작; 및
형광광과 가시광이 상기 샘플로부터 상기 검출기를 향하게 하는 동작을 수행하도록 배열되고,
상기 여기광과 상기 형광광은 실질적으로 동축으로 지향되는, 이미징 시스템. - 제1항에 있어서, 여기광은 적외선 광을 포함하는, 이미징 시스템.
- 제2항에 있어서, 상기 적외선 광은 근적외선 광을 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 광학기기는 상기 적외선 광 및 상기 가시광이 상기 검출기를 향하게 하는 이색 단파장 투과 빔 스플리터(dichroic shortpass beam splitter)를 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출기는 복수의 검출기를 포함하고, 상기 가시광 이미지는 컬러 이미지를 포함하는, 이미징 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 복수의 검출기는 컬러 이미지를 생성하기 위한 제1 검출기 및 상기 적외선 이미지를 생성하기 위한 제2 검출기를 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 레이저;
b) 상기 레이저 또는 협대역 광원에 결합된 광학 광 가이드;
c) 상기 광 가이드가 종료되는 시준 렌즈;
d) 레이저 클린업 필터;
e) 유전체 미러;
f) 확산기;
g) 구멍; 또는
h) 이들의 조합을 더 포함하는, 이미징 시스템. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광원은 형광단에 흡수되는 파장을 방출하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광원은 협대역 광원인, 이미징 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 협대역 광원은 700㎚ 내지 800㎚, 650㎚ 내지 900㎚, 700㎚ 내지 900㎚, 340㎚ 내지 400㎚, 360㎚ 내지 420㎚, 380㎚ 내지 440㎚ 또는 400㎚ 내지 450㎚의 파장을 갖는 광을 생성하는, 이미징 시스템.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 협대역 광원은 NIR 카메라에 보이는 주파수를 갖는 광을 방출하고, 상기 시스템은 광학 광 가이드에 결합된 렌즈를 더 포함하는, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레이저는 650㎚ 내지 4000㎚, 700㎚ 내지 3000㎚, 또는 340㎚ 내지 450㎚의 파장을 갖는 광을 생성하는, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레이저는 750㎚ 내지 950㎚, 760㎚ 825㎚, 775㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 795㎚, 785㎚ 내지 795㎚, 780㎚ 내지 790㎚, 785㎚ 내지 792㎚, 또는 790㎚ 내지 795㎚의 파장을 갖는 광을 생성하는, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시준 렌즈는 상기 여기광, 상기 형광광 및 상기 가시광을 시준하도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광학 광 가이드는 광섬유 케이블, 고체 광 가이드, 플라스틱 광 가이드, 액체 광 가이드, 도파관, 또는 이들의 임의의 조합인, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레이저 클린업 필터는 상기 여기광의 대역폭을 감소시키도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제8항 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광원은,
a) 광대역 광원;
b) 상기 광대역 광원에 결합된 광학 광 가이드; 또는
c) 이들 둘 다를 포함하는, 이미징 시스템. - 제17항에 있어서, 상기 광대역 광원은 하나 이상의 LED, 제논 전구, 할로겐 전구, 하나 이상의 레이저, 태양 광, 형광 조명 또는 이들의 조합을 포함하는, 이미징 시스템.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 광대역 광원은 가시광 파장, 형광단에 흡수되는 파장, 또는 이들 둘 다를 방출하는, 이미징 시스템.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광대역 광원은 NIR 카메라에 보이는 주파수를 갖는 광을 방출하고, 상기 시스템은 상기 광학 광 가이드에 결합된 렌즈를 더 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 광원을 포함하되, 상기 시스템은, 상기 복수의 광원을 단일 동축 경로로 결합하기 위해,
a) 이색 필터, 이색 미러, 셔터, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 광학 감쇠기;
b) 각 광원에 있는 필터;
c) 상기 여기광의 파장 범위에 대한 클린업 필터;
d) 상기 여기광의 파장 범위에 대한 단파장 투과 필터;
e) 광학 광 가이드; 또는
f) 조명 광학기기
중 하나 이상을 더 포함하는, 이미징 시스템. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 레이저 클린업 필터;
b) 단파장 투과(SP) 미러;
c) 장파장 투과(LP) 미러;
d) 유전체 미러;
e) 확산기;
f) 구멍; 또는
g) 이들의 조합을 더 포함하는, 이미징 시스템. - 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유전체 미러는 여기광과 반사된 여기광이 약 60도 내지 약 120도의 교차 각도를 갖도록 상기 여기광을 반사하도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제23항에 있어서, 상기 유전체 미러는 여기광과 반사된 여기광이 약 90도의 교차 각도를 갖도록 상기 여기광을 반사하도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확산기는 상기 여기광을 확산시키도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구멍은 상기 여기광의 적어도 일부를 통과시키도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구멍은 근적외선 미러에있는, 이미징 시스템.
- 제7항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구멍은 형상 및 크기를 갖고, 상기 구멍의 형상과 상기 구멍의 크기 중 적어도 하나는 현미경의 시야 내 샘플의 균일한 분포 조명을 허용하도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 여기광은 청색 광 또는 자외선 광을 포함하는, 이미징 시스템.
- 제29항에 있어서, 상기 청색 광 또는 자외선 광은 10㎚ 내지 약 460㎚, 약 10㎚ 내지 약 400㎚, 또는 약 400㎚ 내지 약 460㎚의 파장을 갖는 광을 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 광학기기는 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 포함하고, 상기 이색 단파장 투과 빔 스플리터는 하나 이상의 지정된 입사각에서 90% 내지 95% 효율로 기껏 700㎚의 파장을 갖는 광을 통과시키도록 구성된, 이미징 시스템.
- 제31항에 있어서, 상기 하나 이상의 지정 각도는 30도 내지 150도의 범위 내에 있는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가시광은 현미경, 내시경, 외시경, 수술용 로봇, 또는 상기 이미징 시스템 외부의 수술실 조명으로부터 지향되는, 이미징 시스템.
- 제33항에 있어서, 이미징 헤드를 상기 현미경에 단단히 잠그도록 구성된 잠금 키를 더 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 광학기기는 2차 이색 단파장 투과 빔 스플리터를 더 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 이색 장파장 투과 빔 스플리터를 더 포함하는, 이미징 시스템.
- 제4항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기광과 상기 형광광은 상기 빔 스플리터에서 실질적으로 오버랩되는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 동축은 20도, 15도, 10도, 5도, 2도 또는 1도 미만이도록 2개의 광학 경로의 교차 각도를 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출기, 상기 광원 및 상기 복수의 광학기기 중 하나, 2개 이상으로부터 주변 광을 차단하도록 구성된 물리적 감쇠기를 더 포함하는, 이미징 시스템.
- 제39항에 있어서, 상기 물리적 감쇠기는 차폐물, 후드, 슬리브, 광 덮개 또는 배플을 포함하는, 이미징 시스템.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 주문형 집적 회로(ASIC) 또는 프로세서를 추가로 포함하되, 상기 ASIC과 상기 프로세서 중 적어도 하나는 상기 샘플의 합성 이미지를 생성하기 위한 명령어로 구성되고, 상기 합성 이미지는 상기 가시광 이미지와 오버랩된 형광 이미지를 포함하는, 이미징 시스템.
- 샘플을 이미징하는 방법으로서,
a) 광원에 의해 적외선 또는 근적외선 광을 방출하여 샘플로부터 형광을 유도하는 단계;
b) 복수의 광학기기에 의해 상기 적외선 또는 근적외선 광이 상기 샘플을 향하게 하는 단계;
c) 상기 복수의 광학기기에 의해 검출기에서 상기 샘플로부터의 형광을 수신하는 단계로서, 상기 적외선 또는 근적외선 광은 음영(shadow)을 감소시키기 위해 상기 샘플로부터 수신된 형광광과 실질적으로 동축으로 상기 샘플로 지향되는, 상기 샘플로부터의 형광을 수신하는 단계; 및
d) 상기 샘플의 형광 이미지와 상기 샘플의 가시광 이미지를 상기 검출기에 형성하는 단계를 포함하는, 샘플을 이미징하는 방법. - 제42항에 있어서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 시스템을 사용하여 수행되는, 샘플을 이미징하는 방법.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 샘플은 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포인, 샘플을 이미징하는 방법.
- 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법으로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 시스템으로 상기 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 단계를 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에 수술을 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 수술은 상기 개체의 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 제거하는 것을 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 수술 제거 후 상기 개체의 암 또는 질병 부위, 조직, 구조 또는 세포를 이미징하는 단계를 추가로 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이미징 또는 검출은 형광 이미징을 사용하여 수행되는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 형광 이미징은 검출 가능한 제제를 검출하고, 상기 검출 가능한 제제는 염료, 형광단, 형광 바이오틴 화합물, 발광 화합물 또는 화학 발광 화합물을 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 검출 가능한 제제는 약 200㎜ 내지 약 900㎜의 파장을 흡수하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 검출 가능한 제제는 DyLight-680, DyLight-750, VivoTag-750, DyLight-800, IRDye-800, VivoTag-680, Cy5.5, 또는 인도사이아닌 그린(ICG) 및 이들의 임의의 유도체; 플루오레세인 및 플루오레세인 염료(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오사이아닌 또는 FITC, 나프토플루오레세인, 4',5'-다이클로로-2',7'-다이메톡시플루오레세인, 6-카복시플루오로세인 또는 FAM 등), 카보사이아닌, 메로사이아닌, 스티릴 염료, 옥소놀 염료, 피코에리트린, 에리트로신, 에오신, 로다민 염료(예를 들어, 카복시테트라메틸-로다민 또는 TAMRA, 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 리사민 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 테트라메틸로다민(TMR) 등), 쿠마린 및 쿠마린 염료(예를 들어, 메톡시쿠마린, 다이알킬아미노쿠마린, 하이드록시쿠마린, 아미노메틸쿠마린(AMCA) 등), 오레곤 그린 염료(Oregon Green Dye)(예를 들어, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514 등), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X, 스펙트럼 레드(SPECTRUM RED), 스펙트럼 그린(SPECTRUM GREEN), 사이아닌 염료(예를 들어, CY-3, Cy-5, CY-3.5, CY-5.5 등), 알렉사 플루오르(ALEXA FLUOR) 염료(예를 들어, 알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680 등), 바디파이(BODIPY) 염료(예를 들어, 바디파이 FL, 바디파이 R6G, 바디파이 TMR, 바디파이 TR, 바디파이 530/550, 바디파이 558/568, 바디파이 564/570, 바디파이 576/589, 바디파이 581/591, 바디파이 630/650, 바디파이 650/665 등), IRDyes(예를 들어, IRD40, IRD 700, IRD 800 등), 7-아미노쿠마린, 다이알킬아미노쿠마린 반응성 염료, 6,8-다이플루오로-7-하이드록시쿠마린 형광단, 하이드록시쿠마린 유도체, 알콕시쿠마린 유도체, 숙신이미딜 에스터, 피렌 숙신이미딜 에스터, 피리딜옥사졸 유도체, 아미노나프탈렌 기반 염료, 단실 클로라이드, 다폭실(Dapoxyl) 염료, 다폭실 설포닐 클로라이드, 아민-반응성 다폭실 숙신이미딜 에스터, 카복실산-반응성 다폭실(2-아미노에틸)설폰아마이드), 바이메인 염료(bimane dye), 바이메인 머캅토아세트산, NBD 염료, QsY 35 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 기관, 기관 하부 구조, 조직 또는 세포를 이미징하는 방법.
- 치료 또는 진단 검출 방법으로서, 동반 진단제, 치료제 또는 동반 이미징 제제 중 적어도 하나를 투여하는 단계, 및 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 시스템에 의해 적어도 하나의 이러한 제제를 검출하는 단계를 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 치료 또는 진단 검출 방법으로서, 동반 진단제, 치료제 또는 동반 이미징 제제 중 적어도 하나를 투여하는 단계, 및 제42항 내지 제54항 중 어느 한 항의 방법에 의해 적어도 하나의 이러한 제제를 검출하는 단계를 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 제제 중 적어도 하나는 화학 제제, 방사성 표지제, 방사선 감작제, 형광단, 치료제, 단백질, 펩타이드, 소분자 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템 또는 방법은 X-선 방사선 촬영, 자기 공명 이미징(MRI), 초음파, 내시경 검사, 탄성도 검사, 촉각 이미징, 열 화상, 유세포 분석, 의료 사진, 핵 의학 기능 이미징 기법, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술용 로봇, 수술 기기 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 사용하여 방사선 기술 또는 형광 기술을 추가로 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템 또는 방법은 하나 이상의 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술용 로봇, 수술 기기 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 형광을 추가로 측정하는, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 제58항에 있어서, 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술 기기, 내시경 또는 수술용 로봇 중 적어도 하나는 키네보(KINEVO) 900, 케보(QEVO), 콘비보(CONVIVO), OMPI 펜테로(PENTERO) 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드(INFRARED) 800, 플로우(FLOW) 800, OMPI 루메리아(LUMERIA), OMPI 바리오(Vario), OMPI 바리오(VARIO) 700, OMPI 피코(Pico), 트레몬(TREMON) 3DHD, 프로비도(PROVido), 아르비도(ARvido), 글로우(GLOW) 800, 라이카(Leica) M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400, 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝(LIGHTENING), 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘(PALCON), SP8 다이브(DIVE), 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트(Haag-streit) 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000, 인튜이티브 서지컬(Intuitive Surgical) 다빈치(da Vinci) 수술용 로봇 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 제42항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제를 검출, 이미징 또는 평가하거나; 동반 진단제의 안전성 또는 생리적 효과를 검출, 이미징 또는 평가하거나; 치료제의 안전성 또는 생리적 효과를 검출, 이미징 또는 평가하거나; 동반 이미징 제제의 안전성 또는 생리적 효과를 검출, 이미징 또는 평가하거나; 또는 이들의 임의의 조합을 수행하도록 구성된, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제의 안전성 또는 생리적 효과는 생체 이용률, 흡수율, 농도, 존재, 분포 및 청소율, 물질 대사, 약동학, 국소화, 혈액 농도, 조직 농도, 비율, 혈액 또는 조직 내 농도 측정, 치료 윈도우, 범위 및 최적화 또는 이들의 임의의 조합인, 치료 또는 진단 검출 방법.
- 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법으로서,
동반 진단제, 치료제 또는 이미징 제제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제제는 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 시스템 또는 제42항 내지 제62항 중 임의의 방법에 의해 검출되는, 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법. - 제63항에 있어서, 상기 제제는 화학 제제, 방사성 표지제, 방사선 감작제, 형광단, 치료제, 이미징 제제, 진단제, 단백질, 펩타이드 또는 소분자를 포함하는, 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법.
- 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템 또는 방법은 X-선 방사선 촬영, 자기 공명 이미징(MRI), 초음파, 내시경 검사, 탄성도 검사, 촉각 이미징, 열 화상, 유세포 분석, 의료 사진, 핵 의학 기능 이미징 기법, 양전자 방출 단층 촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 수술 기기, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 수술용 로봇, 또는 이들의 조합을 포함하는 방사선 기술 또는 형광 기술을 추가로 포함하는, 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법.
- 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템 및 방법은 치료제를 검출하거나, 제제의 안전성 또는 생리적 효과를 평가하거나, 또는 이들 둘 다를 수행하는 데 사용되는, 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법.
- 제66항에 있어서, 제제의 안전성 또는 생리적 효과는 생체 이용률, 흡수율, 농도, 존재, 분포 및 청소율, 물질 대사, 약동학, 국소화, 혈액 농도, 조직 농도, 비율, 혈액 또는 조직 내 농도 측정, 치료 윈도우, 범위 및 최적화 또는 이들의 임의의 조합인, 개체를 치료하거나 치료의 필요성을 검출하는 방법.
- 제42항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 키네보 900, 케보, 콘비보, OMPI 펜테로 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드 800, 플로우 800, OMPI 루메리아, OMPI 바리오, OMPI 바리오 700, OMPI 피코, 트레몬 3DHD, 프로비도, 아르비도, 글로우 800, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400, 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000 및 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇 또는 이들의 조합을 포함하는, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 또는 수술용 로봇과 결합되거나 통합되는, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 또는 수술용 로봇, 또는 이들의 조합과 결합되거나 통합되는, 이미징 시스템.
- 제69항에 있어서, 상기 수술용 현미경, 공초점 현미경, 형광 관찰경, 외시경, 내시경, 또는 수술용 로봇은 키네보 900, 케보, 콘비보, OMPI 펜테로 900, OMPI 펜테로 800, 인프러레드 800, 플로우 800, OMPI 루메리아, OMPI 바리오, OMPI 바리오 700, OMPI 피코, 트레몬 3DHD, 프로비도, 아르비도, 글로우 800, 라이카 M530 OHX, 라이카 M530 OH6, 라이카 M720 OHX5, 라이카 M525 F50, 라이카 M525 F40, 라이카 M525 F20, 라이카 M525 OH4, 라이카 HD C100, 라이카 FL560, 라이카 FL400, 라이카 FL800, 라이카 DI C500, 라이카 ULT500, 라이카 회전식 빔 스플리터, 라이카 M651 MSD, 라이트닝, 라이카 TCS SP8, SP8 팔콘, SP8 다이브, 라이카 TCS SP8 STED, 라이카 TCS SP8 DLS, 라이카 TCS SP8 X, 라이카 TCS SP8 CARS, 라이카 TCS SPE), 라이카 HyD, 라이카 HCS A, 라이카 DCM8, 하그-스트라이트 5-1000, 하그-스트라이트 3-1000 및 인튜이티브 서지컬 다빈치 수술용 로봇, 또는 이들의 조합을 포함하는, 이미징 시스템.
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