KR20200136980A - 리신-항미생물 펩타이드(amp) 폴리펩타이드 작제물, 리신, 이를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 및 이의 용도 - Google Patents
리신-항미생물 펩타이드(amp) 폴리펩타이드 작제물, 리신, 이를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 단리된 리신 폴리펩타이드, 및 단리된 폴리펩타이드 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 단리된 리신 폴리펩타이드 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법도 본원에 제공된다. 또한, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 및 단리된 리신 폴리펩타이드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드가 본원에 개시되어 있다.
Description
관련
출원에 대한 교차 참조
[1] 본 출원은 2018년 8월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/722,793호, 2018년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/650,235호, 및 2018년 8월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/721,969호의 우선권 이익을 주장하고 이의 출원일에 따르며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
서열 목록
[2] 본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 그 전문이 본원에 참조로 포함된 서열 목록을 포함한다. 2019년 3월 29일에 생성된 상기 ASCII 사본은 이름이 0341_0003-PCT_SL.txt이고, 크기가 바이트이다.
본 개시내용의 분야
[3] 본 개시내용은 항균제 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 그람-음성균에 대한 리신 활성을 갖는 폴리펩타이드 및 그람-음성균을 사멸시키고 박테리아 감염 및 오염을 퇴치함에 있어서 이들 작용제의 용도에 관한 것이다.
[4] 그람-음성균, 특히, 슈도모나스( Pseudomonas ) 속의 일원 및 부상하는 다약제 내성 병원균 아시네토박터 바우마니 ( Acinetobacter baumannii )는 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 침습성 감염의 중요한 원인이다. 슈도모나스 감염은 화상 상처, 만성 상처, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 이식된 생체물질의 표면 성장, 그리고 취약한 환자에게 많은 위협을 가하는 병원 표면 및 상수도 내에서 주요 문제를 나타낸다.
[5] 일단 환자에게서 확립되면, 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)는 특히 치료하기 어려울 수 있다. 게놈은 베타-락탐 및 아미노글리코시드 항생제에 대한 내성을 부여하는 다약물 유출 펌프 및 효소를 포함한 다수의 내성 유전자를 인코딩하므로 이 그람-음성 병원균에 대한 치료가 새로운 항미생물 치료제의 부족으로 인해 특히 어렵게 된다. 이 문제는, 숙주 방어 및 화학요법으로부터 박테리아를 보호함으로써 감염을 유발하는 능력을 향상시킬 수 있는, 피. 아에루기노사가 생물막에서 자라는 능력으로 인해 더 심각해진다.
[6] 의료 환경에서, 슈도모나스 아에루기노사의 약물-내성 균주의 발생이 증가하고 있다. 지역 병원의 건강관리-관련 혈류 감염(BSI)에 대한 관찰 연구에서 피. 아에루기노사는 상위 4대 다중 약제 내성(Multiple 약물 내성; MDR) 병원균 중 하나로 전체 병원 사망률의 18%를 차지하였다. 또한, MDR 피. 아에루기노사의 발생은 문서로 잘 기록되어 있다. 불량한 결과는 콜리스틴과 같은 최후 수단의 약물을 사용한 치료가 흔히 필요한 피. 아에루기노사의 MDR 균주와 결부된다.
[7] 새로운 메커니즘을 가진 새로운 항미생물제의 필요성을 해결하기 위해 연구자들은 다양한 약물과 생물제제를 연구하고 있다. 이러한 종류의 항미생물제 중 하나는 리신을 포함한다. 리신은 세포벽 펩티도글리칸 가수분해효소로, 세포 형상을 유지하고 내부 삼투압을 견디는 역할을 하는 펩티도글리칸 그물을 분해하는 "분자 가위" 역할을 한다. 펩티도글리칸이 분해되면 삼투 용해(osmotic lysis)가 일어난다. 그러나, 리신은 전형적으로 그람-양성균에는 없고 바로밑 펩티도글리칸에 대한 접근을 제한하는 외막(OM)의 존재로 인해 적어도 부분적으로 그람-음성균에 대해 효과적이지 않았다. 변형된 리신("아티리신(artilysin)")도 개발되었다. 다양이온성, 양극성 및 소수성 특징을 갖는 특정 α-나선 도메인에 융합된 리신을 포함하는 이러한 작용제는 OM을 가로질러 전위될 수 있다. 그러나 아티리신은 전형적으로 낮은 생체내 활성을 나타낸다.
[8] 최근 간행물에서는 생체내에서 다양한 수준의 효능으로 그람-음성균에 사용할 수 있는 새로운 리신을 설명했지만, MDR 피. 아에루기노사 및 침습성 감염 치료를 위한 다른 그람-음성균을 표적으로 하는, 인간 혈액 매트릭스에서 활성을 유지하는 추가 항균제에 대한 지속적인 의학적 요구가 남아 있다.
[9] 본 출원은, 예를 들어, 그람-음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다약제 내성 그람-음성균에 의해 유발된 감염을 포함하여, 박테리아 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있는 리신 및 항미생물 펩타이드(AMP)를 포함하는 신규한 폴리펩타이드 작제물에 관한 것이다. 새로 확인된 리신 및 이의 변이체, 뿐만 아니라 다른 리신의 변이체도 제공된다. 본원에 기재된 바와 같이, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 새로 얻어진 리신 및 변이 리신이, 예를 들어, 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 또한, 특히, 박테리아 감염을 치료하거나, 항생제의 효능을 증가시키거나, 일반적으로 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 그람-음성균, 예를 들어 피. 아에루기노사를 사멸시키기 위해 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 새로 확인된 리신 및 변이 리신을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 리신 변이 폴리펩타이드 및 상기 작제물 및 리신 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드도 제공된다.
[10] 일 측면에서, 본 개시내용은 (a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는 (iii) 리신의 활성 단편; 및 (b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴(esculentin) 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한, AMP 활성이 있는 폴리펩타이드를 포함하는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물에 관한 것이며, 여기서 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함한다.
[11] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 GN217 리신(서열번호 8), GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52), GN418 리신(서열번호 54), 및 GN486(서열번호 66) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신을 포함하는 단리된 폴리펩타이드에 관한 것이며, 여기서 상기 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장을 억제하고/하거나, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군을 감소시키고/시키거나 피. 아에루기노사를 사멸시킨다.
[12] 본 개시내용은 또한 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이며, 상기 핵산 분자는
(a) 다음을 포함하는 제1 성분을 인코딩하는 제1 핵산 분자: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드; 또는 (iii) 리신의 활성 단편; 및
(b) 다음을 포함하는 제2 성분을 인코딩하는 제2 핵산 분자: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한, AMP 활성이 있는 폴리펩타이드를 포함하고, 여기서 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함한다.
[13] 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 GN217 리신(서열번호 8), GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52), GN418 리신(서열번호 54), 및 GN486(서열번호 66) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열에 관한 것이며, 여기서 상기 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장을 억제하고/하거나, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군을 감소시키고/시키거나 피. 아에루기노사를 사멸시킨다.
[14] 일 측면에서, 본 개시내용은 단리된 리신 및/또는 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며,
여기서 상기 단리된 리신은 (i) GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24), GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96), (ii) 이의 활성 단편, 또는 (iii) 리신 활성이 있고, 서열번호 175, 173, 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 또는 96 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 중 적어도 하나를 포함하고;
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 (a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는 (iii) 리신의 활성 단편; 및 (b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한, AMP 활성이 있는 폴리펩타이드를 포함하고, 여기서 약제학적 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함한다.
[15] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 그람-음성균에 의해 유발된 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 그람-음성균은 피. 아에루기 노사 및 임의로 하나 이상의 추가 종의 그람-음성균을 포함하고, 상기 방법은 박테리아 감염으로 진단받거나 박테리아 감염 위험이 있거나 박테리아 감염 증상을 나타내는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
[16] 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 박테리아 감염으로 진단되거나 박테리아 감염 위험이 있거나 박테리아 감염 증상을 나타내는 대상체에게, 제1 유효량의 본원에 기재된 약제학적 조성물, 및 제2 유효량의 그람-음성균 감염의 치료에 적합한 항생제의 조합을 공투여하는 단계를 포함하는 박테리아 감염을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
[17] 일 측면에서, 본 개시내용은 그람-음성균 감염의 치료에 적합한 항생제의 효능을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 유효량의 단리된 리신 및/또는 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 함유하는 조성물과 함께 항생제를 공투여하는 단계를 포함하는 방법이며,
여기서 상기 단리된 리신은 (i) GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24), GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96), 또는 (ii) 이의 활성 단편, 또는 (iii) 리신 활성이 있고, 서열번호 175, 173, 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 또는 96 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 중 적어도 하나를 포함하고;
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 (a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는 (iii) 리신의 활성 단편; 및 (b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한, AMP 활성이 있는 폴리펩타이드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함하고, 상기 조합의 투여는 항생제 또는 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 개별적으로 투여하는 것보다 인간 혈청의 존재 또는 부재하에 또는 존재 및 부재 둘 다에서 성장 억제, 개체군 감소, 또는 그람-음성균 사멸에 더 효과적이다.
[18] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 그람-음성균 종의 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 사멸시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 적어도 하나의 그람-음성균 종은 피. 아에루기노사 및 임의로 하나 이상의 추가 그람-음성균 종이고, 상기 방법은 상기 박테리아를 유효량의 단리된 리신 및/또는 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고,
여기서 상기 단리된 리신은 (i) GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24), GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96), 또는 (ii) 이의 활성 단편, 또는 (iii) 리신 활성이 있고, 서열번호 175, 173, 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 또는 96 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드 중 적어도 하나를 포함하고;
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 (a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는 (iii) 리신의 활성 단편; 및 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) AMP 활성을 갖고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함한다.
[19] 도 1은 클라미디아(Chlamydia) 파지 펩타이드(Chp) 계열 구성원 Chp1, Chp 2, Chp4, Chp5, Chp6, Chp7, Ecp1, Ecp2, 및 Osp1의 구조에 대해 I-테이저(I-Tasser)에 의해 예측된 3차원 모델을 도시한다. 인간 선천 면역 효과기 펩타이드 LL-37이 비교용으로 포함된다. 알파 나선 구조가 분명하며, 상단 말단은 일반적으로 N-말단이다.
정의
[20] 본원에 사용된 다음 용어 및 동어는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 가질 것이다:
[21] "담체"는 활성 화합물과 함께 투여되는 용매, 첨가제, 부형제, 분산매, 가용화제, 코팅제, 보존제, 등장화제 및 흡수 지연제, 계면활성제, 추진제, 희석제, 비히클 등을 나타낸다. 이러한 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스토로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하는 오일일 수 있다.
[22] "약제학적으로 허용되는 담체"는 생리적으로 혼화성인 임의의 및 모든 용매, 첨가제, 부형제, 분산매, 가용화제, 코팅제, 보존제, 등장화제 및 흡수 지연제, 계면활성제, 추진제, 희석제, 비히클 등을 나타낸다. 담체(들)는 통상적으로 약제에 사용되는 양으로 치료될 피험자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능" 해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물을 의도된 목적에 부적합하게 만들지 않으면서 조성물의 다른 성분과 혼화성이다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 과도한 불리한 부작용(예를 들어 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 본원에 제공된 대상체와 함께 사용하기에 적합하다. 부작용의 위험이 조성물이 제공하는 이점보다 클 때 부작용은 "과도"하다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 비제한적인 예로는 표준 약제학적 담체 예를 들어 인산염 완충 식염수, 물 및 에멀젼 예를 들어 유/수 에멀젼 및 마이크로에멀젼 중 어느 것이 포함된다. 적합한 약제학적 담체는, 예를 들어, 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin, 18th Edition)에 기재되어 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 자연에 존재하지 않는 담체일 수 있다.
[23] "살균성" 또는 "살균 활성"은 박테리아 사멸을 유발하거나 18 내지 24시간에 걸쳐 초기 박테리아 개체군에서 박테리아를 적어도 3-log10(99.9%) 정도 또는 더 나은 감소까지 사멸시킬 수 있는 특성을 나타낸다.
[24] "정균성" 또는 "정균 활성"은 성장하는 박테리아 세포를 억제하는 것을 포함한 박테리아 성장을 억제하여 18 내지 24시간에 걸쳐 초기 박테리아 개체군에서 2-log10(99%) 또는 더 나은 감소 및 최대 3-log 바로 아래까지 감소를 야기하는 특성을 나타낸다.
[25] "항균제"는 정균제 및 살균제 둘 다를 지칭한다.
[26] "항생제"는 치사율 또는 성장 감소와 같은 박테리아에 부정적인 영향을 미치는 특성을 갖는 화합물을 나타낸다. 항생제는 그람-양성균, 그람-음성균, 또는 둘 모두에 대해 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 예로서, 항생제는 세포벽 펩티도글리칸 생합성, 세포막 완전성 또는 박테리아의 DNA 또는 단백질 합성에 영향을 미칠 수 있다. 그람-음성균에 대해 활성인 항생제의 비제한적인 예로는 세팔로 스포린, 예를 들어 세프트리악손-세포탁심, 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 및 세프토비프롤; 플루오로퀴놀론 예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신; 아미노글리코시드 예를 들어 겐타마이신, 토브라마이신, 및 아미카신; 피페라실린, 티카르실린, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 베타-락타마아제 억제제가 있거나 없는 광범위 페니실린, 리팜피신, 폴리믹신 B, 및 콜리스틴이 포함된다.
[27] "약물 내성"은 일반적으로 약물의 항균 활성에 내성이 있는 박테리아를 지칭한다. 특정 방식으로 사용되는 경우, 약물 내성은 구체적으로 항생제 내성을 지칭할 수 있다. 어떤 경우에는 일반적으로 특정 항생제에 민감한 박테리아가 항생제에 대한 내성을 발달시켜 약물 내성 미생물 또는 균주가 될 수 있다. "다약 제 내성"("MDR") 병원균은 각각 단일요법으로 사용되는 적어도 두 가지 종류의 항미생물 약물에 내성이 발달한 병원균이다. 예를 들어, 에스 . 아우레우스(S. aureus)의 특정 균주는 메티실린 및/또는 반코마이신을 포함한 여러 항생제에 내성이 있는 것으로 밝혀졌다(참조: Antibiotic Resistant Threats in the United States, 2013, U.S. Department of Health and Services, Centers for Disease Control and Prevention). 당업자는 약물 또는 항생제에 대한 박테리아의 감수성 또는 내성을 결정하는 일상적인 실험실 기술을 사용하여 박테리아가 약물 내성인지 여부를 쉽게 결정할 수 있다.
[28] "유효량"은 적절한 빈도 또는 투여 요법으로 적용 또는 투여될 때, 박테리아 성장 또는 박테리아 부하를 예방, 감소, 억제 또는 제거하거나 치료되는 장애(예를 들어, 그람-음성 세균성 병원균 성장 또는 감염)의 발병, 중증도, 기간 또는 진행을 예방, 감소 또는 개선하거나, 치료되는 장애의 진행을 예방하거나, 치료되는 장애의 퇴행을 유발하거나, 항생제 또는 정균 요법과 같이 또 다른 요법의 예방 또는 치료 효과(들)를 향상 또는 개선하기에 충분한 양을 나타낸다.
[29] "공투여하다"는 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 및 항생제 또는 임의의 다른 항균제와 같은 두 가지 제제를 순차적으로 투여하는 것뿐만 아니라 이들 제제를, 예를 들어, 단일 혼합물/조성물 또는 별도로 제공된 용량으로 실질적으로 동시에 투여하는 것을 의미하지만, 그럼에도 불구하고 대상체에게 실질적으로 동시에, 예를 들어 같은 날 또는 24시간 기간 내에 상이한 시기에 투여된다. 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드와 같은 두 가지 제제를 하나 이상의 추가 항균제와 함께 공투여하는 것은 최대 며칠, 몇 주 또는 몇 달까지 지속되는 연속 치료로 제공될 수 있다. 또한, 사용에 따라 공투여는 연속적이거나 공존할 필요는 없다. 예를 들어, 세균성 궤양 또는 감염된 당뇨병성 궤양을 치료하기 위한 국소 항균제로 사용된 경우, 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드는 추가 항생제를 투여하고 24시간 이내에만 최초로 투여될 수 있으며, 이후 추가 항생제 사용은 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드의 추가 투여 없이 계속될 수 있다.
[30] "대상체"는 포유동물, 식물, 하등 동물, 단세포 유기체 또는 세포 배양물을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "대상체"는 박테리아 감염, 예를 들어 그람-양성균 또는 그람-음성균 감염에 민감하거나 이로 고통받는 유기체, 예를 들어, 원핵생물 및 진핵생물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들어, 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 랫트 및 형질전환 비-인간 동물이 포함된다. 특정 구현예에서, 대상체는, 감염이 전신, 국소 또는 달리 특정 장기 또는 조직에 집중되거나 국한되는지 여부에 관계없이, 인간, 예를 들어, 그람-음성균으로 고통받거나, 고통받을 위험이 있거나, 이에 민감한 인간이다.
[31] "폴리펩타이드"는 본원에서 용어 "펩타이드" 또는 "단백질"과 상호교환적으로 사용되며, 아미노산 잔기로 만들어지고 일반적으로 적어도 약 30개의 아미노산 잔기를 갖는 중합체를 지칭한다. 이 용어는 단리된 형태의 폴리펩타이드뿐만 아니라 이의 활성 단편 및 유도체도 포함한다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한 본원에 기재된 리신 또는 AMP를 포함하고, 예를 들어 용해 기능을 유지하는 융합 단백질 또는 융합 폴리펩타이드를 포함한다. 상황에 따라, 폴리펩타이드는 자연 발생 폴리펩타이드 또는 재조합, 조작된 또는 합성적으로 생산된 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 특정 리신 폴리펩타이드는, 예를 들어, 천연 단백질로부터 효소적 또는 화학적 절단에 의해 유래되거나 제거될 수 있거나, 통상적인 펩타이드 합성 기술(예를 들어, 고체상 합성) 또는 분자 생물학 기술(예를 들어 문헌[참조: Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)]에 개시된 기술)을 사용하여 제조될 수 있거나, 예를 들어, 동일하거나 적어도 하나의 공통 표적 박테리아에 대한 용해 활성을 유지하면서 전략적으로 절단되거나 분할되어 활성 단편을 생성할 수 있다.
[32] "융합 폴리펩타이드"는 통상적으로 상이한 특성 또는 기능을 갖는 2개 이상의 도메인 또는 절편을 통상적으로 갖는 융합된 발현 산물을 초래하는, 2개 이상의 핵산 절편의 융합으로 생성된 발현 산물을 지칭한다. 보다 상세한 의미에서, 용어 "융합 폴리펩타이드"는 또한 직접적으로 또는 아미노산 또는 펩타이드 링커를 통해 공유 결합된 2개 이상의 이종 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 지칭할 수 있다. 융합 폴리펩타이드를 형성하는 폴리펩타이드는 통상적으로 C-말단에서 N-말단으로 연결되어 있지만, 이는 또한 C-말단에서 C-말단으로, N-말단에서 N-말단으로, 또는 N-말단에서 C-말단으로 연결될 수 있다. 용어 "융합 폴리펩타이드"는 용어 "융합 단백질"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 구조를 "포함하는 폴리펩타이드"라는 개방형 표현은 융합 폴리펩타이드와 같이 언급된 구조보다 더 큰 분자를 포함한다.
[33] "이종"은 자연적으로 인접하지 않은 뉴클레오타이드, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 서열을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시내용의 맥락에서, 용어 "이종"은 2개 이상의 펩타이드 및/또는 폴리펩타이드의 조합 또는 융합을 설명하는데 사용될 수 있으며, 여기서 융합 펩타이드 또는 폴리펩타이드는, 예를 들어 리신 또는 이의 활성 단편 및 양이온성 및/또는 다양이온성 펩타이드, 양극성 펩타이드, 스시 펩타이드(sushi peptide)(참조: Ding et al. Cell Mol Life Sci., 65(7-8):1202-19 (2008)), 디펜신 펩타이드(참조: Ganz, T. Nature Reviews Immunology 3, 710-720 (2003)), 소수성 펩타이드(용해 활성을 향상시킬 수 있음)를 포함하는 항미생물 펩타이드와 같이 자연에서 보통 발견되지 않는다.
[34] "활성 단편"은 단편이 취해진 단리된 폴리펩타이드의 하나 이상의 기능 또는 생물학적 활성, 예를 들어 하나 이상의 그람-음성균에 대한 살균 활성을 보유하는 폴리펩타이드의 일부를 지칭한다.
[35] "양극성 펩타이드"는 친수성 및 소수성 작용기를 모두 갖는 펩타이드를 지칭한다. 특정 구현예에서, 2차 구조는 양극성 펩타이드의 반대쪽(예를 들어, 펩타이드가 물과 같은 용매에 있을 때 안쪽 대 바깥쪽)에 소수성 및 친수성 아미노산 잔기를 배치할 수 있다. 이들 펩타이드는 특정 구현예에서 알파-나선 2차 구조와 같은 나선형 2차 구조를 채택할 수 있다.
[36] "양이온성 펩타이드"는 양으로 하전된 아미노산 잔기의 비율이 높은 펩타이드를 지칭한다. 특정 구현예에서, 양이온성 펩타이드는 pKa-값이 8.0 이상이다. 본 개시내용의 맥락에서 용어 "양이온성 펩타이드"는 또한 리신(Lys) 및/또는 아르기닌(Arg) 잔기와 같이 대부분 양으로 하전된 아미노산 잔기로 구성된 합성적으로 생성된 펩타이드인 다양이온성 펩타이드를 포함한다. 양으로 하전되지 않은 아미노산 잔기는 중성으로 하전된 아미노산 잔기, 음으로 하전된 아미노산 잔기 및/또는 소수성 아미노산 잔기일 수 있다.
[37] "소수성 그룹"은 물 분자에 대해서는 친화성이 낮거나 전혀 없지만 오일 분자에 대해서는 친화성이 높은 아미노산 측쇄와 같은 화학 그룹을 지칭한다. 소수성 물질은 물 또는 수성 상에서 용해도가 낮거나 전혀 없는 경향이 있으며, 통상적으로 무극성이지만 오일상에서 용해도가 높은 경향이 있다. 소수성 아미노산의 예로는 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 프롤린(Pro), 페닐알라닌(Phe), 메티오닌(Met) 및 트립토판(Trp)이 포함된다.
[38] "증가하는(augmenting)"은 항미생물 활성과 같은 작용제의 활성이 다른 것보다 더 높은 정도를 나타낸다. "증가하는"은 부가 효과, 및 상승적(상가적) 효과를 포함한다.
[39] "상승적" 또는 "상가적"은 독립적으로 작용하는 두 제제의 효과의 합을 초과하는 두 물질의 조합에 의해 발생하는 유익한 효과를 지칭한다. 특정 구현예에서 상승적 또는 상가적 효과는 유의하게, 즉, 통계적으로 유의하게, 독립적으로 작용하는 두 작용제의 효과의 합을 초과한다. 활성 성분 중 하나 또는 둘 모두는 하위 임계 수준, 즉, 활성 물질이 개별적으로 사용되는 경우 효과가 없거나 매우 제한적인 수준에서 사용될 수 있다. 효과는 본원에 기재된 체커보드 검정과 같은 검정으로 측정될 수 있다.
[40] "치료"는 임의의 과정, 작용, 적용, 요법 등을 지칭하며, 여기서 인간과 같은 대상체는 장애 치료, 병원균 박멸 또는 대상체의 상태의 직접 또는 간접적 개선을 목적으로 의료 지원을 받는다. 치료는 또한 발생률 감소, 증상 완화, 재발 제거, 재발 예방, 발생 예방, 발생 위험 감소, 증상 개선, 예후 개선 또는 이들의 조합을 지칭한다. "치료"는 대상체에서 박테리아의 개체군, 성장 속도 또는 독성을 감소시킴으로써 대상체에서 박테리아 감염 또는 장기, 조직 또는 환경의 박테리아 오염을 제어 또는 감소시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 따라서 발생률을 감소시키는 "치료"는, 예를 들어, 대상체든 환경이든 특정 환경에서 적어도 하나의 그람-음성균의 성장을 억제하는데 효과적일 수 있다. 다른 한편으로는, 이미 확립된 감염의 "치료"는 성장 억제, 개체군 감소, 감염 또는 오염의 원인이 되는 그람-음성균을 박멸하는 것을 포함하여 사멸시키는 것을 나타낸다.
[41] "예방하는"은 박테리아 감염과 같은 장애의 발생, 재발, 확산, 발병 또는 확립의 예방을 지칭한다. 본 개시내용이 감염의 완전한 예방 또는 확립의 예방으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 일부 구현예에서, 발병이 지연되거나, 후속적으로 감염된(contracted) 질환의 중증도 또는 질환에 감염될 가능성이 감소되고, 이는 예방의 예가 된다.
[42] "감염된 질환"은 열, 패혈증 또는 균혈증의 검출과 같은 임상 또는 준임상 증상을 나타내는 질환뿐만 아니라 이러한 병리와 관련된 증상이 아직 나타나지 않은 경우 세균성 병원균의 성장에 의해(예를 들어, 배양으로) 검출될 수 있는 질환을 지칭한다.
[43] 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 이의 활성 단편과 관련하여 용어 "유도체"는, 예를 들어, 실질적으로 악영향을 미치거나 폴리펩타이드의 활성(예를 들어, 용해 활성)을 파괴하지 않는 아미노산 이외의 하나 이상의 화학적 모이어티를 함유하도록 변형된 폴리펩타이드를 포함하는 것으로 의도된다. 화학적 모이어티는 예를 들어, 아미노 말단 아미노산 잔기, 카복시 말단 아미노산 잔기를 통해 또는 내부 아미노산 잔기에서 펩타이드에 공유적으로 결합될 수 있다. 이러한 변형은 천연 또는 비-천연 변형일 수 있다. 특정 구현예에서, 비-천연 변형은 반응성 모이어티에 보호 그룹 또는 캡핑 그룹의 추가, 항체 및/또는 형광 표지와 같은 검출 가능한 표지의 추가, 글리코실화의 추가 또는 변형, 또는 PEG(페길화)와 같은 벌킹 그룹(bulking group)의 추가 및 당업자에게 공지된 기타 변형을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 비-천연 변형은 N-말단 아세틸화 및 C-말단 아미드화와 같은 캡핑 변형일 수 있다. 리신 폴리펩타이드 또는 AMP에 추가될 수 있는 예시적인 보호 그룹은 t-Boc 및 Fmoc를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비제한적으로, 녹색 형광 단백질(GFP), 적색 형광 단백질(RFP), 청록색 형광 단백질(CFP), 황색 형광 단백질(YFP) 및 엠체리(mCherry)와 같이 흔히 사용되는 형광 표지 단백질은 세포 단백질의 정상적인 기능을 방해하지 않으면서 폴리펩타이드에 공유 또는 비공유 결합되거나 폴리펩타이드에 융합될 수 있는 소형(compact) 단백질이다. 특정 구현예에서, 형광 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 리신 또는 AMP 폴리뉴클레오타이드 서열의 상류 또는 하류에 삽입될 수 있다. 이로 인해, 그것이 부착된 폴리펩타이드의 세포 기능 또는 기능을 방해하지 않는 융합 단백질(예를 들어, 리신 폴리펩타이드:: GFP)이 생성될 것이다. 단백질에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 접합은 많은 제약 단백질의 순환 반감기를 연장하는 방법으로 사용되었다. 따라서, 리신 폴리펩타이드 유도체와 같은 폴리펩타이드 유도체의 맥락에서, 용어 "유도체"는 하나 이상의 PEG 분자의 공유 부착에 의해 화학적으로 변형된 폴리펩타이드, 예를 들어 리신 폴리펩타이드를 포함한다. 페길화된 리신과 같은 리신 폴리펩타이드는 생물학적 및 치료적 활성을 유지하면서 페길화되지 않은 폴리펩타이드에 비해 순환 반감기가 연장될 것으로 예상된다.
[44] "아미노산 서열 동일성 백분율"은 서열을 정렬하고 최대 서열 동일성 백분율을 달성하기 위해 필요에 따라 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않고, 리신 폴리펩타이드 서열과 같은 기준 폴리펩타이드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율을 나타낸다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어, 블라스트(BLAST)와 같은 공개적으로 이용 가능한 소프트웨어 또는, 예를 들어, 디엔에이스타(DNASTAR)로부터 상업적으로 입수가능한 소프트웨어를 사용하여 당해 분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 둘 이상의 폴리펩타이드 서열은 0 내지 100% 동일하거나 그 사이의 임의의 정수 값일 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서, 2개의 폴리펩타이드는 아미노산 잔기의 적어도 80%(예를 들어, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%)가 동일한 경우 "실질적으로 동일"하다. 본원에 기재된 용어 "아미노산 서열 동일성 백분율(%)"은 펩타이드에도 적용된다. 따라서, 용어 "실질적으로 동일한"은 본원에 기재된 단리된 리신 폴리펩타이드 및 펩타이드 및 AMP의 돌연변이된, 절단된, 융합된 또는 달리 서열-변형된 변이체, 및 이의 활성 단편뿐만 아니라 기준(야생형 또는 다른 온전한) 폴리펩타이드와 비교하여 실질적인 서열 동일성(예를 들어, 상기 언급된 하나 이상의 방법에 의해 측정된 바와 같이 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 92.5%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성)을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 것이다.
[45] 본원에 사용된 바와 같이, 2개의 아미노산 서열은 아미노산 잔기의 적어도 약 80%(예를 들어, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92.5%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%)가 동일하거나 보존적 치환을 나타내는 경우 "실질적으로 상동성"이다. 본 개시내용의 폴리펩타이드 서열은 본원에 기재된 리신, AMP 및/또는 융합 폴리펩타이드와 같은 폴리펩타이드의 아미노산의 하나 이상, 예를 들어 최대 10%, 최대 15%, 또는 최대 20%가 유사하거나 보존적인 아미노산 치환으로 치환되는 경우 실질적으로 상동성이고, 여기서 생성된 펩타이드는 본원에 기재된 리신, AMP 및/또는 융합 폴리펩타이드와 같은 기준 폴리펩타이드의 적어도 하나의 활성(예를 들어, 항균 효과) 및/또는 박테리아 특이성을 갖는다.
[46] 본원에서 사용되는 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 전하를 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 전하가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당해 분야에 정의되어 있다. 이러한 패밀리에는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)가 있는 아미노산이 포함된다.
[47] "흡입성 조성물"은 원자화, 분무화, 건조 분말 및/또는 에어로졸화 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 일상적인 또는 보조 호흡(예를 들어, 기관기관지내, 폐 및/또는 비강 투여에 의한) 동안 또는 이와 함께 호흡기로 직접 전달하기 위해 제형화된 본 개시내용의 약제학적 조성물을 지칭한다.
[48] "생물막"은 박테리아 및/또는 숙주 유래 성분으로 구성될 수 있는 수화된 중합체 매트릭스에서 표면에 부착되고 응집되는 박테리아를 지칭한다. 생물막은 세포가 생물 또는 비생물 표면에서 서로 부착하는 미생물의 응집체이다. 이러한 부착성 세포는 종종, 비제한적으로, 세포외 고분자 물질(EPS)로 구성된 매트릭스 내에 포매되어 있다. 슬라임(slime)(슬라임으로 기재되는 모든 것이 생물막인 것은 아님) 또는 플라크라고도 하는 생물막 EPS는 일반적으로 세포외 DNA, 단백질 및 다당류로 구성된 중합성 복합체이다.
[49] 특정 박테리아에 대해 사용하기에 적합한 항생제와 관련하여 "적합한"은 이후에 내성이 발생하더라도 해당 박테리아에 대해 효과적인 것으로 밝혀진 항생제를 나타낸다.
[50] "외막" 또는 "OM"은 그람-음성균의 특징을 나타낸다. 외막은 인지질의 내부 리플렛(internal leaflet) 및 주로 지질다당류(LPS)로 구성된 외부 양친성 리플렛이 있는 지질 이중층으로 구성된다. LPS에는 지질 A라고 하는 헥사-아실화 글루코사민-기반 인지질, 다당류 코어 및 O-항원이라고 하는 확장된 외부 다당류 사슬의 세 가지 주요 섹션이 있다. OM은 다음을 포함하는 세 가지 주요 상호작용에 의해 안정화된 비-유체 연속체를 제공한다: i) 특히 포스페이트 그룹을 중화하기 위해 양이온이 존재하는 경우, 서로에 대한 LPS 분자의 열렬한(avid) 결합; ii) 크게 포화된 아실 사슬의 단단한 패킹; 및 iii) 지질 A 모이어티의 소수성 적층. 생성된 구조는 소수성 및 친수성 분자 둘 다에 대한 장벽이다. OM 아래에 펩티도글리칸은 가수분해 절단에 매우 민감한 얇은 층을 형성하며, 두께가 30 내지 100 나노미터(nm)이고 최대 40개 층으로 구성된 그람-음성균의 펩티도글리칸과 달리, 그람-음성균의 펩티도글리칸은 두께가 겨우 2 내지 3nm이며, 1 내지 3개 층으로만 구성된다.
폴리펩타이드
리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체
[51] 본 개시내용은 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드는 항미생물 펩타이드("AMP")와 조합되어 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물이 형성되고, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 리신 활성이 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "리신 활성"은 임의로 인간 혈청의 존재하에, 리신이 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)를 사멸시키거나, 박테리아 개체군을 감소시키거나, 박테리아 성장을 억제하는(예를 들어, 그람-음성균의 외막을 침투함으로써) 능력을 포함한다. 리신 활성은 또한 임의로 인간 혈청의 존재하에, 생물막을 제거하거나 감소시키는 능력 및/또는 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 감소시키는 능력을 포함한다.
[52] 일부 구현예에서, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 그람-음성균의 외막을 침투할 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 외막의 침투 후, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 이의 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 박테리아 세포벽의 주요 구조 성분인 펩티도글리칸을 분해하여, 예를 들어, 박테리아 성장을 억제하는 세포 용해 또는 치명적이지 않은 손상을 초래할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 그람-음성균의 음이온성 외막에 대한 결합을 용이하게 하는 양전하(및 양극성) N- 및/또는 C-말단 α-나선 도메인을 함유하여 하위-인접 펩티도글리칸으로 전위된다.
[53] 그람-음성균의 외막을 침투하는 리신의 능력은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2017/049233에 기재된 바와 같이, 당해 분야에 알려진 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 리신은 그람-음성균 및 소수성 화합물과 함께 항온배양될 수 있다. 대부분의 그람-음성균은 외막의 존재로 인해 소수성 화합물에 대해 강하게 저항하므로 1-N-페닐나프틸아민(NPN), 크리스탈 바이올렛 또는 8-아닐리노-1-나프탈렌설폰산(ANS)과 같은 소수성 작용제의 흡수를 허용하지 않는다. 예를 들어, NPN은 소수성 조건에서는 강하게 형광을 발하고 수성 조건에서는 약하게 형광을 발한다. 따라서, NPN 형광은 외막 투과성의 척도로 사용될 수 있다.
[54] 보다 상세하게는, 리신이 외벽을 침투하는 능력은 활성에 대해 검사될 리신의 존재하에 그람-음성균, 예를 들어, 피. 아에루기노사 균주 PA01과 함께 예를 들어, NPN을 항온배양함으로써 평가될 수 있다. 리신(음성 대조군)이 없을 때 방출되는 형광에 비해 형광 유도가 더 높으면 외막 침투를 나타낸다. 또한, 형광 유도는 외막 침투 수준을 평가하기 위해 EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세테이트)와 같은 확립된 침투제(permeabilizing agent) 또는 피. 아에루기노사의 치료에 사용된 최후 수단의 항생제와 같은 항생제, 즉, 폴리믹신 B(PMB)와 비교될 수 있다.
[55] 일부 구현예에서, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 존재 및/또는 부재하에 리신 활성을 나타낸다. 인간 혈청에서 리신 활성을 평가하는 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 실시예에 기재되어 있다. 간단히 말해서, MIC 값(즉, 대조군과 비교하여 박테리아 성장의 적어도 80%를 억제하기에 충분한 펩타이드의 최소 농도)이 리신에 대해 결정될 수 있고, 예를 들어, 인간 혈청에서 비활성인 모 리신 또는 화합물, 예를 들어, T4 파지 리소자임 또는 아티리신 GN126과 비교될 수 있다. T4 파지 리소자임은, 예를 들어 시그마-알드리치, 인코포레이티드(Sigma-Aldrich, Inc.)로부터 상업적으로 입수가능하다. GN126은 문헌에 기재되고 AMP SMAP-29를 GN 리신 KZ144에 융합하여 얻은 Art-175에 해당한다. 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌(참조: Briers et al. 2014, Antimicrob , Agents Chemother. 58:3774-3784)을 참조한다.
[56] 보다 상세하게 리신에 대한 MIC 값은 예를 들어, 뮐러-힌턴(Mueller-Hinton) 액체배지, 인간 혈청이 보충된 뮐러-힌턴 액체배지, 생리적 염 농도를 포함하는 본원에 기재된 CAA 및 인간 혈청이 보충된 CAA에서 예를 들어, 실험실 피. 아에루기노사 균주 PA01에 대해 결정될 수 있다. PA01을 사용하면 대부분의 임상 단리물과 달리 PA01이 인간 혈액 매트릭스의 항균 활성에 민감하지 않기 때문에 혈청 농도가 높아진 상태에서 검사할 수 있다.
[57] 일부 구현예에서, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 생물막을 감소시킬 수 있다. 리신 또는 AMP의 최소 생물막 제거 농도(Minimal Biofilm Eradicating Concentration; MBEC)를 평가하는 방법은 변형된 액체배지 미량희석 MIC 방법의 변형을 사용하여 결정될 수 있다(참조: Ceri et al. 1999. J. Clin Microbial. 37:1771-1776(이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 및 Schuch et al., 2017, Antimicrob . Agents Chemother. 61, pages 1-18(이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)). 이 방법에서, 예를 들어 피. 아에루기노사 균주, 예를 들어 ATCC 17647의 신선한 콜로니를 배지, 예를 들어 인산염 완충 용액(PBS)에 현탁하고, 예를 들어, TSBg(0.2% 글루코스가 보충된 트립신 대두 액체배지)에서 1:100으로 희석하고, 예를 들어, 0.15 ml 분취액을 캘거리 바이오필름 디바이스(Calgary Biofilm Device)(96개의 폴리카보네이트 페그가 있는 뚜껑이 있는 96웰 플레이트)에 첨가하고, 예를 들어, 37℃에서 24시간 항온배양한다. 이어서 생물막을 세척하고 예를 들어, TSBg에서 리신의 2배 희석 시리즈로 예를 들어, 37℃에서 24시간 동안 처리한다. 처리 후, 웰을 세척하고, 예를 들어, 37℃에서 공기 건조하고, 예를 들어, 0.05% 크리스탈 바이올렛으로 10분 동안 염색한다. 염색 후, 생물막은 예를 들어, 33% 아세트산에서 탈색되고 예를 들어, 추출된 크리스탈 바이올렛의 OD600이 결정된다. 각 샘플의 MBEC는 크리스탈 바이올렛 정량법으로 평가된 생물막 바이오매스의 95% 이상을 제거하는데 필요한 최소 리신 농도이다.
[58] 일부 구현예에서, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 존재 및/또는 부재하에 박테리아를 억제하는데 필요한 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 감소시킨다. MIC를 평가하기 위해 임의의 공지된 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 체커보드 검정이 항생제 농도에 대한 리신의 영향을 결정하는데 사용된다. 체커보드 검정은 액체배지 미량희석에 의한 MIC 결정을 위한 CLSI 방법의 변형본을 기반으로 한다(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), CLSI. 2015. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-10th Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA(이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨) 및 Ceri et al. 1999. J. Clin . Microbiol. 37: 1771-1776(이는 또한 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)).
[59] 체커보드는 먼저 예를 들어, 96웰 폴리프로필렌 미량역가 플레이트의 열을 준비하여 구성되며, 각 웰에는 수평축을 따라 2배 희석된 동일한 양의 항생제가 있다. 별도의 플레이트에서, 각 웰에 예를 들어, 수직축을 따라 2배 희석된 동일한 양의 리신이 있는 유사한 열이 준비된다. 이어서 리신과 항생제 희석액을 합하여 각 열에는 일정한 양의 항생제 및 리신의 2배 희석액이 있는 반면 각 행에는 일정한 양의 리신 및 항생제의 2배 희석액이 있다. 따라서 각각의 웰에는 리신과 항생제의 고유한 조합이 있다. 박테리아는 예를 들어, 인간 혈청의 존재 또는 부재하에 CAA에서 1 x 105 CFU/ml의 농도로 약물 조합에 첨가된다. 이어서 각각의 약물의 MIC를 단독으로 및 조합하여 예를 들어, 주변 공기에서 37℃에서 16시간 후에 기록한다. 각각의 약물에 대해 합산 분획 억제 농도(summation fractional inhibitory concentration)(∑FIC)를 계산하고, 최소 ∑FIC 값(∑FICmin)을 사용하여 리신/항생제 조합의 효과를 결정한다.
[60] 일부 구현예에서, 본 리신 및 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 이미페넴 및 메로페넴과 같은 항생제와 상승작용할 수 있으며, 카바페넴-내성 피. 아에 루기노사와 같은 MDR 유기체를 포함하는 그람-음성균의 재감작을 유도할 수 있다. 이러한 재감작은 본원에 기재된 바와 같은 체커보드 검정에서 본 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 항생제와 조합함으로써 결정될 수 있다. 카바페넴-내성 피. 아에루기노사와 같은 항생제-내성 박테리아를 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 조합에 첨가한다. 일반적으로 재감작은 항생제 MIC 값이 설정된 중단점(breakpoint) 아래로 떨어지는, 예를 들어, 항생제 민감성 박테리아의 경우 MIC 값이 2 이하, 중간 민감성 박테리아의 경우 MIC 값이 4, 항생제 내성 박테리아, 예를 들어 카바페넴-내성 분리주의 경우 MIC 값이 8 이상인 상승적 조합에서 발생한다. 문헌(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), CLSI. 2019. M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 29th Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA)을 참조한다.
[61] 일부 구현예에서, 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드는 적혈구에 대해 낮은 독성을 나타낸다. 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 본 단리된 폴리펩타이드의 용혈 활성에 대한 잠재력을 평가할 수 있다.
[62] 특히 본원에 기재된 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물과 함께 사용하기 위한 본 개시내용의 적합한 리신의 예로는 클렙시엘라 ( Klebsiella ) 파지 0507-KN2-1에서 얻어진 GN316 리신(NCBI 기준 서열: YP_008531963.1, 서열번호 22), 슈도모나스 파지에서 얻어진 리신 PaP2_gp17(NCBI 기준 서열: YP_024745.1, 서열번호 96), 델프티아 ( Delftia ) 종에서 얻어진 GN333(NCBI 기준 서열: WP_016064791.1, 서열번호 28), 버콜데리아 슈도멀티보란스 ( Burkholderia pseudomultivorans )에서 얻어진 GN424(NCBI 기준 서열: WP_060250996.1, 서열번호 56), 슈도모나스 플렉시빌리스 ( Pseudomonas flexibilis )에서 얻어진 GN425 리신(NCBI 기준 서열: WP_039605935.1, 서열번호 58), 에스케리키아(Escherichia) 바이러스 CBA120에서 얻어진 GN428(NCBI 기준 서열: YP_004957781.1, 서열번호 60), 딕케야 ( Dickeya ) 파지에서 얻어진 GN431(NCBI 기준 서열: AIM51349.1, 서열번호 64), 에르위니아 ( Erwinia ) 종 Leaf5에서 얻어진 GN485(NCBI 기준 서열: WP_056233282.1, 서열번호 68) 및 슈도모나스 파지 PhiPA3에서 얻어진 GN123(NCBI 기준 서열: YP_009217242.1, 서열번호 175)이 포함된다.
[63] 상기 기재된 리신은 생물정보학 기술에 의해 식별되었다. 식별된 서열 중 일부가 추정 펩티도글리칸 결합 단백질로 주석이 달렸지만, 이전에는 이러한 서열을 갖는 폴리펩타이드에 의해 결정적으로 기인하는 기능이 없었다. 본 발명자들은 놀랍게도 상기 식별된 서열이, 특히 실시예에 기재된 그람-음성균에 대한 항균제로서 사용하기에 적합하다는 것을 인식하였다.
[64] 본 개시내용의 적합한 리신, 특히 본 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물과 함께 사용하기 위한 추가의 예로는 아시네토박터(Acinetobacter) 파지 vB_AbaP_CEB1에서 얻어진 GN76 리신(NCBI 기준 서열 ALC76575.1, 서열번호 203 젠뱅크(GenBank): ALC76575.1), 슈도모나스 파지 PAJU2에서 얻어진 GN4 리신(NCBI 기준 서열 YP 002284361.1, 서열번호 74), 슈도모나스 파지 Lull에서 얻어진 GN14 리신(NCBI 기준 서열 YP 006382555.1, 서열번호 124) 및 미카비브리 오 아에루기노사보루스 ( Micavibrio aeruginosavorus )에서 얻어진 GN37 리신(NCBI 기준 서열 WP _014102102.1, 서열번호 84)이 포함된다. 전술한 리신 각각은 또한 그 전문이 본원에 참조로 포함된, WO 2017/049233에 개시되어 있다.
[65] 일부 구현예에서, 본 단리된 폴리펩타이드는 리신 변이체, 예를 들어, 기준 리신 폴리펩타이드, 예를 들어, 자연 발생 리신 또는 그 자체가 변이 리신인 모 리신과 비교하여 하나 이상의 삽입, 결실 및/또는 아미노산 치환을 함유하는 리신을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드 서열은 본원에 기재된 기준 리신 및/또는 이의 활성 단편과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.
[66] 본 개시내용의 리신 변이체는 통상적으로 기준 리신의 하나 이상의 기능적 또는 생물학적 활성을 유지한다. 일부 구현예에서, 변형은 리신의 항균 활성을 개선한다. 통상적으로, 리신 변이체는 기준 리신과 비교하여 개선된 시험관내 항균 활성(예를 들어 완충액 및/또는 배지에서)을 갖는다. 다른 구현예에서, 리신 변이체는 개선된 생체내 항균 활성(예를 들어, 동물 감염 모델에서)을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 리신의 항균 활성을 개선한다.
[67] 적합한 변이 리신, 특히 본 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물에 사용하기 위한 것들로는 GN146 리신(서열번호 78), GN156 리신(서열번호 126), GN202 리신(서열번호 118) 및 GN121 리신(서열번호 175)이 포함된다. 전술한 리신 각각은 또한 2017년 12월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62,597,577호, 및 2018년 8월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/721,969호에 개시되어 있으며, 그 전문이 본원에 침조로 포함되어 있다. 미국 가출원 제62/721,969호에 기재된 리신은 통상적으로 자연 발생 대응물을 토대로 변형되어, 예를 들어, 아미노산 치환을 도입하고/하거나 더 큰 항미생물 펩타이드로부터의 아미노산 단편을 도입함으로써 혈청에서 리신의 활성을 향상시킨다. 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌(참조: Daniels and Scepartz, 2007, J. Am. Chem . Soc. 129:14578-14579)에 기재된 아미노산 서열 GPRRPRRPGRRAPV(서열번호 126의 잔기 1-14)를, 예를 들어, GN4(서열번호 74)의 N 말단에 도입하여 비-자연 발생 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물인 GN156(서열번호 126)이 생성된다.
[68] 일부 구현예에서, 변이 리신은 리신의 전체 등전점(pI) 즉, 예를 들어, 단일 점 돌연변이와 같은 단일 pI-증가 돌연변이를 기준 리신에 편입시킴으로써 분자가 순 중성 전하를 갖는 pH의 변화가 초래되는 변형을 포함하도록 기준 리신을 변형하여 얻어진다. 적합한 기준 리신 폴리펩타이드로는 GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), GN37(서열번호 84) GN316(서열번호 22) 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28) GN485(서열번호 68) GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신이 포함된다. 특정 구현예에서, 리신 변이체는 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 및 175로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 기준 리신 폴리펩타이드와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는다.
[69] 예를 들어, GN37 리신(서열번호 84)은 아미노산 치환, R79H를 도입함으로써 pI를 증가시키도록 변형되어 GN217 리신(서열번호 8)을 생성할 수 있다. 이 구현예에서, GN217 리신(서열번호 8)의 효능은 실시예에 기재된 바와 같이, 기준 리신, GN37(서열번호 84)의 효능과 비교하여 인간 혈청의 존재 및 부재 모두에서 증가된다.
[70] 적합한 pI 변형 돌연변이의 다른 예는 기준 리신, 예를 들어 GN316(서열번호 22)에 K218D, K228D, R85H 및/또는 K22D와 같은 아미노산 치환을 도입하여 예를 들어, 각각 GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52) 및 GN418 리신(서열번호 54)을 생성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 pI 변형 돌연변이는 본원에 예시된 바와 같이 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 리신의 항균 활성을 개선한다.
[71] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신 변이체는 통상적으로 α-나선 도메인을 보유하도록 설계되며, 이의 존재 또는 부재는 Jpred4(compio.dundee.ac.uk/jpred), Helical Wheel(hael.net/helical.htm), HeliQuest(zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/) 및 PEP-FOLD 3(bioserv.rpbs.univ-paris-diderot.fr/services/PEP-FOLD3)과 같은 다양한 소프트웨어 프로그램을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
[72] 일부 구현예에서, α-나선 도메인은 리신의 C 말단에 위치한다. 다른 구현예에서, α-나선 도메인은 리신의 N-말단에 위치한다. 보다 통상적으로, α-나선 도메인은 C 말단에 위치한다. 본 개시내용의 리신의 α-나선 도메인은 크기가 약 20개 내지 40개 아미노산, 보다 통상적으로 약 15개 내지 33개 아미노산 잔기로 다양하다. 예를 들어, N 말단에 위치한 GN14 α-나선 도메인은 15개의 아미노산(서열번호 124의 잔기 66 내지 80)을 함유한다. C 말단에 위치한 GN37 α-나선 도메인은 14개의 아미노산(서열번호 84의 잔기 113 내지 126)을 함유한다. C 말단에 또한 위치한 GN4 α-나선 도메인은 25개의 아미노산(서열번호 74의 잔기 116 내지 140)을 함유한다.
[73] 일부 구현예에서, 본원에 개시된 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 이의 유도체는 정제 태그, 예를 들어 GSHHHHHHG(서열번호 100)를 포함하도록 변형된다. 정제 태그는 통상적으로 제1 및 제2 아미노산 사이의 리신 내의 어느 곳에나 삽입될 수 있다. 예를 들어, 정제 태그를 GN316 리신(서열번호 22)의 N 말단에 있는 제1 메티오닌과 제1 알라닌 사이에 삽입하여 활성에 악영향을 미치지 않고 변이 GN316 리신(서열번호 24)을 얻을 수 있다. 다른 구현예에서, 정제 태그를 GN156 리신(서열번호 156)의 N 말단에 있는 제1 메티오닌과 제1 글리신 사이에 삽입하여 변이체 GN486(서열번호 66)을 얻을 수 있다.
[74] 리신 변이체는 당해 분야에 공지되고 WO WO 2017/049233(이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 본원에 기재된 리신, 이의 활성 단편 및 유도체 중 어느 것을 부위 특이적 돌연변이유발을 통해 또는 본원에 기재된 생물학적 기능 중 하나 이상을 유지하는 본 리신을 생산하는 숙주에서 돌연변이를 통해 변형시킴으로써 형성될 수 있다. 본 리신 변이체는 절단되거나, 키메라성이거나, 셔플링되거나 또는 "천연"일 수 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,604,109호(이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 조합될 수 있다.
[75] 예를 들어, 당업자는, 예를 들어, α-나선 도메인 또는 α-나선 도메인의 외부 영역에 대한 치환 또는 대체를 합리적으로 만들고 시험할 수 있다. 예를 들어, 치환을 위한 아미노산을 식별하기 위해, 예를 들어, 본원에 기재된 전체 아미노산 서열을 사용하여 젠뱅크 데이터베이스에 대한 서열 비교를 수행할 수 있다.
[76] 돌연변이는, 특정 코돈이 다른 아미노산을 코딩하는 코돈으로 변경되거나, 아미노산이 또 다른 아미노산으로 치환되거나, 하나 이상의 아미노산이 결실되도록 아미노산 서열, 또는 폴리펩타이드 및 리신, 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 핵산 서열에서 만들어질 수 있다.
[77] 이러한 돌연변이는 일반적으로 가능한 최소한의 뉴클레오타이드 변화를 만들어서 이루어진다. 이러한 종류의 치환 돌연변이는 생성된 단백질의 아미노산을 비-보존적 방식으로(예를 들어, 특정 크기 또는 특성을 갖는 아미노산 그룹에 속하는 아미노산에서 또 다른 그룹에 속하는 아미노산으로 코돈을 변경함으로써) 또는 보존적 방식으로(예를 들어, 특정 크기 또는 특성을 갖는 아미노산 그룹에 속하는 아미노산에서 동일한 그룹에 속하는 아미노산으로 코돈을 변경함으로써) 변경하도록 만들어질 수 있다. 이러한 보존적 변화는 일반적으로 생성된 단백질의 구조와 기능의 변화가 덜하다. 비-보존적 변화는 생성된 단백질의 구조, 활성 또는 기능을 변경할 가능성이 더 높다. 본 개시내용은 생성된 단백질의 활성 또는 결합 특성을 유의하게 변경하지 않는 보존적 변화를 함유하는 서열을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 당업자는 본원에 제공된 리신 서열에 대한 검토 및 이의 지식 및 다른 리신 폴리펩타이드에 대해 이용 가능한 공개 정보에 기초하여 리신 폴리펩타이드 서열에서 아미노산 변경 또는 치환을 만들 수 있다. 아미노산 변화는 본원에 제공된 리신(들)의 서열에서 하나 이상, 하나 또는 몇 개, 하나 또는 여러 개, 1개 내지 5개, 1개 내지 10개, 또는 이러한 다른 수의 아미노산을 대체하거나 치환하여 돌연변이 또는 이의 변이체를 생성하도록 이루어질 수 있다. 예를 들어, 피. 아에루기노사에 대해 본원에 기재된 항-박테리아 활성, 및/또는 본원에 기재되고 특히 제공된 리신(들)과 유사한 활성을 갖는 것에 대해 이러한 돌연변이체 또는 이의 변이체를 기능에 대해 예측하거나 기능 또는 능력에 대해 시험할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 리신, 및 돌연변이체 또는 변이체 서열에 대한 변경은 당해 분야에 공지되고 본원에 기재된 검정 및 방법을 사용하여 시험될 수 있다. 당업자는 여기의 리신(들)의 도메인 구조에 기초하여, 치환 또는 대체에 적합한 하나 이상의, 하나 또는 여러 아미노산 및/또는 합리적인 보존적 또는 비-보존적 치환을 포함한 치환 또는 대체에 적합하지 않은 하나 이상의 아미노산을 예측할 수 있다.
[78] 일부 구현예에서, 본 단리된 폴리펩타이드는 리신 또는 유도체의 활성 단편을 포함한다. 용어 "활성 단편"은 기준 리신의 하나 이상의 생물학적 활성을 유지하는 전장 리신의 일부를 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 리신 또는 변이 리신의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 또는 존재하에, 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 본원에 기재된 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 그람-음성균 종을 사멸시킨다. 리신의 적합한 활성 단편은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2017/049233에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 리신 단편은 통상적으로 α-나선 도메인을 보유한다. 활성 리신 단편의 예는 서열번호 127-130에 제시된 GN4 리신(서열번호 74)의 활성 단편을 포함한다.
[79] 일부 구현예에서, 본 단리된 폴리펩타이드에 포함된 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체는 GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24) GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), (서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96) GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 또는 존재하에 또는 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 또는 본원에 기재된 피. 아에루기 노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다. 일부 구현예에서, 리신 또는 이의 활성 단편은 서열번호 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 96, 173 또는 175 중 적어도 하나에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
[80] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신은 GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN485(서열번호 68) 및 리신 PaP2_gp17(서열번호 96) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 또는 존재하에 또는 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 또는 본원에 기재된 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다. 일부 구현예에서, 리신, 유도체 또는 이의 활성 단편은 서열번호 26, 28, 56, 58, 60, 64, 68 또는 96에 대한 적어도 하나의 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
[81] 일부 구현예에서, 단리된 폴리펩타이드 서열은 GN217 리신(서열번호 8), GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52), GN418 리신(서열번호 54) 및 GN486(서열번호 66) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신을 포함하고, 여기서 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 또는 존재하에 또는 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 또는 본원에 기재된 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다. 일부 구현예에서, 리신 또는 이의 활성 단편은 서열번호 8, 48, 50, 52, 54, 또는 66 에 비해 적어도 하나의 치환, 결실 또는 삽입을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
항-미생물 펩타이드
[82] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 리신-항-미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 포함한다. 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 본원에 기재된 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 단리된 폴리펩타이드 및 항미생물 펩타이드 또는 이의 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "항미생물 펩타이드"(AMP)는 사실상 모든 유기체에서 발견될 수 있는 다양한 짧은(일반적으로 길이가 3개 내지 50개 아미노산 잔기) 유전자-인코딩된 펩타이드의 구성원, 통상적으로 항생제를 지칭한다. 이 용어는 나선형 펩타이드, β- 시트 펩타이드 및 대체로 무질서한 무작위 코일 구조를 나타내는 펩타이드를 포함한다. AMP는 디펜신, 카텔리시딘, 스시 펩타이드, 양이온성 펩타이드, 다양이온성 펩타이드, 양극성 펩타이드, 소수성 펩타이드 및/또는 AMP-유사 펩타이드, 예를 들어, 본원에 기재된 아무린 펩타이드(amurin peptide)를 포함한다. AMP, AMP 변이체 및 AMP의 유도체의 단편이 또한 이 용어에 포함된다.
[83] 본원에 사용된 용어 "AMP 활성"은 AMP 또는 이의 단편이 예를 들어, 인간 혈청의 존재 및/또는 부재하에 그람-음성균의 외막을 침투함으로써 박테리아를 사멸시키거나, 박테리아 개체군을 감소시키거나 박테리아 성장을 억제하는 능력을 포함한다. 통상적으로, AMP의 전위는 외막의 리포폴리사카라이드 부분과의 1차 정전기적 상호작용에 이어 양이온 변위, 막 해체 및 일시적인 개방, 및 일부 경우에는 AMP의 내재화에 의해 구동된다.
[84] AMP 활성은 또한 AMP 또는 이의 단편이 인간 혈청의 존재 및/또는 부재하에 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 감소시키는 능력을 포함한다. 본 AMP 및 이의 단편이 그람-음성균의 외막을 침투하는 능력을 평가하고 혈청의 존재 및 부재하에 항생제의 MIC 감소를 결정하는 적합한 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 리신, 이의 유도체 및 활성 단편에 대해 상기 기재된 방법이 포함된다.
[85] 일부 구현예에서, 본 AMP는 본원에 기재된 임의의 AMP와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 변이 AMP이고, 여기서 이의 변이 AMP는 AMP 활성을 유지한다.
[86] 일부 구현예에서, 본 AMP는 α-나선 도메인과 같은 나선 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, α-나선 도메인은 대부분의 분자에 걸쳐 있다. 예를 들어, 도 1의 Chp1 및 Chp4를 참조한다. 다른 구현예에서, α-나선 도메인은 중단되거나(예를 들어, Chp2) 절단된다(예를 들어, Chp6 및 Osp1). 본원에 기재된 Chp와 같은 본 AMP의 α-나선 도메인은 크기가 약 3개 내지 32개 아미노산, 보다 통상적으로 약 10개 내지 25개 아미노산 잔기로 다양하다. 일반적으로, 나선 도메인은 활성에 필요하며, 통상적으로 리신의 C-말단 또는 N-말단에 융합될 때 유지되어야 한다.
[87] 통상적으로, 나선형 펩타이드는 양극성 특성을 나타내며, 상당한 비율(예를 들어 50%)의 소수성 잔기를 포함하며, 자주 반복되는 패턴으로 나타난다. α-나선 구조가 형성되면, 친수성 잔기는 통상적으로 나선의 동일한 면에 위치하여 형태-의존적 양친성을 나타낸다. 종종 이러한 펩타이드는 수성 환경에서 구조화되지 않지만 지질 막과 만나면 나선 형태를 채택한다. 이 그룹에 속하는 펩타이드는 통상적으로 +2에서 +11 범위의 전체 양전하를 나타내며, 일반적으로 막 결함을 만들어 전해질, 신호 물질 및 기타 요인의 구배를 상실함으로써 그람-음성균과 같은 미생물을 사멸시킨다.
[88] 일부 구현예에서, 본 AMP는 본원에서 클라미디아 파지(Chp) 펩타이드 또는 아무린 펩타이드로 지칭되는 파지 용해제를 포함하는 "AMP-유사" 펩타이드이다. 본 개시내용의 아무린 펩타이드는 아무린과 구별될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, ssDNA 또는 ssRNA 파지(각각 마이크로비리다에 ( Microviridae ) 및 레비비리다 에(Leviviridae))에서 수득된 아무린은 10개 내지 17개 소수성 잔기의 연장부가 바로 앞에 있는 내부 LS 디펩타이드를 포함하는 추정 도메인 구조를 갖는 통합 막 단백질이다. 아무린의 예로는, 무레인(murein) 전구체인 지질 I의 형성을 촉매하는 필수 막-포매 효소인, 박테리아 트랜스로카제 Mra Y를 억제함으로써 용해를 일으키는 91개 아미노산 막 단백질인, 파지 <pX174(마이크로비리다에 과, 마이크로빈츠 (Microvints) 속)의 단백질 E 아무린; MurA 활성을 방해하고 펩티도글리칸 생합성 과정의 조절 장애를 일으켜 용해를 일으키는 420-아미노산 구조 단백질인 파지 Q ~(레비비리다에 과, 알로레비비루스 ( Allolevivirus ) 속)의 A2 캡시드 단백질; 숙주 샤페론 DnaJ의 활성을 필요로 하는 메커니즘을 사용하여 용해를 일으키는 75개 아미노산의 통합 막 단백질인, 파지 MS2(레비비르다에(Levivirdae) 과, 레비비루 스(Levivirus) 속)의 단백질 L 아무린이 포함된다. 통상적으로, 아무린은 정제될 수 없으며, 항균 치료제로 사용하기에 적합하지 않다.
[89] 아무린과 달리, 본 개시내용의 아무린 펩타이드는 다양한 척추동물의 선천성 면역계에서 얻은 AMP와 유사한 예측 α-나선 구조를 갖는(그러나 AMP와 다른 아미노산 서열을 갖는) 작은 양이온성 펩타이드이다. 아무린 펩타이드는 주로 클라미디아마이크로바이러스(Chlamydiamicroviruses)에서 발견되며, 그보다 정도는 덜하지만, 고쿠쇼비리나아(Gokushovirinae) 아과의 다른 관련 구성원에서 발견된다. 다양한 마이크로비리다에 파지의 아무린 펩타이드는 서로 30% 내지 100% 동일성을 나타내며, 다른 펩타이드와 상동성이 없다. 세포벽 생합성 장치에 세포질 표적을 가지고 있어 외부에서 적용되는 단백질이 쉽게 접근할 수 없는 마이크로비리다에의 아무린과는 달리, 본 아무린 펩타이드는 정제된 형태로 사용되어 "외부로부터" 살균 활성을 발휘할 수 있다.
[90] 본 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물에 사용하기 위한 적합한 아무린 펩타이드는 2018년 3월 29일자로 출원되고 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 미국 가출원 제62/650,235호에 기재된 아무린 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 클라미디아 파지(Chp)-유래 용해제와 같은 아무린 펩타이드가 사용될 수 있다. 이러한 Chp-유래 용해제는 Chp1(NCBI 기준 서열: NP_044319.1, 서열번호 133), Chp2(NCBI 기준 서열: NP_0546521.1, 서열번호 70), CPAR39(NCBI 기준 서열: NP_063898.1, 서열번호 135), Chp3(NCBI 기준 서열: YP_022484.1, 서열번호 137), Chp4(NCBI 기준 서열: YP_338243.1, 서열번호 102), Chp6(NCBI 기준 서열: NP_510878.1, 서열번호 106), Chp7(NCBI 기준 서열: CRH73061.1, 서열번호 139), Chp8(NCBI 기준 서열: CRH64983.1, 서열번호 141), Chp9(NCBI 기준 서열: CRH84960.1, 서열번호 143), Chp10(NCBI 기준 서열: CRH73061.1, 서열번호 145), Chp11(NCBI 기준 서열: CRH59954.1, 서열번호 147) 및 Chp12(NCBI 기준 서열: CRH59965.1, 서열번호 149)를 포함한다.
[91] 추가의 적합한 Chp 계열 구성원은 Gkh1(NCBI 기준 서열: YP_008798245.1, 서열번호 151), Gkh2(NCBI 기준 서열: YP_009160382.1, 서열번호 90), Unp1(NCBI 기준 서열: CDL66944.1, 서열번호 153), Ecp1(NCBI 기준 서열: WP_100756432.1, 서열번호 155), Ecp2(NCBI 기준 서열: OAC1404.1, 서열번호 104), Tma1(NCBI 기준 서열: SHG47122.1, 서열번호 157), Osp1(NCBI 기준 서열: SFP13761.1, 서열번호 108), Unp2(NCBI 기준 서열: CDL65918.1, 서열번호 159), Unp3(NCBI 기준 서열: CDL65808.1, 서열번호 161), Gkh3(NCBI 기준 서열: AGT39941.1, 서열번호 163), Unp5(NCBI 기준 서열: AGT39924.1, 서열번호 165), Unp6(NCBI 기준 서열: AGT39915.1, 서열번호 167), Spi1(NCBI 기준 서열: NP_598337.1, 서열번호 169) 및 Spi2(NCBI 기준 서열: NP_598336.1, 서열번호 171), Ecp3(NCBI 기준 서열: WP_105269219.1, 서열번호 177), Ecp4(NCBI 기준 서열: WP_105466506.1, 서열번호 179), ALCES1(NCBI 기준 서열: AXB22573.1, 서열번호 181), AVQ206(NCBI 기준 서열: AVQ10236.1, 서열번호 183), AVQ244(NCBI 기준 서열: AVQ10244.1, 서열번호 185), CDL907(NCBI 기준 서열: CDL65907.1, 서열번호 187), AGT915(NCBI 기준 서열: AGT39915.1, 서열번호 189), HH3930(NCBI 기준 서열: CCH66548.1, 서열번호 191), Fen7875(NCBI 기준 서열: YP_009160399.1, 서열번호 193), SBR77(NCBI 기준 서열: AOT25441, 서열번호 195), Bdp1 NCBI 기준 서열: NP_073546.1, 서열번호 197), LVP1(NCBI 기준 서열: NP_042306.1, 서열번호 199) 및 Lvp2(NCBI 기준 서열: NP_085469.1, 서열번호 201)를 포함한다.
[92] 보다 통상적으로, AMP는 다음의 아무린 펩타이드, Chp2(서열번호 70), Gkh2(서열번호 90), Chp4(서열번호 102), Ecp2(서열번호 104), Chp6(서열번호 106) 및 Osp1(서열번호 108) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
[93] 일부 구현예에서, 아무린 펩타이드는 변이체 아무린 펩타이드를 생성하도록 변형된다. 본원에 기재된 바와 같이, 아무린 펩타이드는 통상적으로 α-나선 도메인과 같은 나선 도메인을 포함한다. 통상적으로, 변이체 아무린 펩타이드는 α-나선 도메인을 보유한다. 임의의 변이체 아무린 펩타이드 내의 α-나선 도메인의 보유는 통상적으로 다양한 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 Jpred4(compio.dundee.ac.uk/jpred), Helical Wheel(hael.net/helical.htm), HeliQuest(zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/) 및 PEP-FOLD 3(bioserv.rpbs.univ-paris-diderot.fr/services/PEP-FOLD3)을 사용하여 정확하게 식별된다. 일부 구현예에서, 아무린 펩타이드 변이체는 아무린 펩타이드 내의 아르기닌 및 리신과 같은 (=) 하전된 잔기를 "D" 아미노산 형태로 전환함으로써 변형된다. D 형태로의 전환의 유용성은 문헌(참조: 예를 들어, Manabe et al., Sci . Rep., 2017, pages 1-10)에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 변이 AMP는 리신, 변이체, 이의 활성 단편 및 유도체에 대해 상기 본원에 기재된 것을 포함하여 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
[94] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물에 사용하기 위한 AMP는 항균 활성을 보유하는 더 큰 AMP의 단편을 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 AMP 부분은 항균 활성을 보유하는 돼지 골수성 항미생물 펩타이드-36("PMAP-36", 서열번호 136)의 단편을 포함할 수 있다. PMAP-36은 N-말단에서 양극성 α-나선 형태를 갖는 돼지 골수성 cDNA에서 비롯된 카텔리시딘-관련 AMP이다. 따라서, 적합한 PMAP-36 단편은 통상적으로 N-말단으로부터 선택되어 항균 활성을 보유하는 단편을 수득한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 PMAP-36 단편은 위치 23에서 소수성 아미노산(Trp)을 포함한다. 다른 구현예에서, PMAP-36에 의해 유발될 수 있는 용혈을 감소시키거나 제거하기 위해 무작위 코일 C-말단이 PMAP-36 단편에서 제거된다. PMAP-36 단편의 추가 특징은, 예를 들어, 문헌(참조: Lyu et al., Scientific Reports, 2016, 6, pages 1-12)에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
[95] 특히 바람직한 PMAP-36 단편은 RI12(서열번호 88), RI18(서열번호 92) 및 TI15(서열번호 94)를 포함한다. 다른 적합한 AMP 단편은 서열번호 80에 제시된 단편과 같은 에스쿨렌틴(NCBI 기준 서열: P40843.1)의 단편 및 서열번호 76에 제시된 단편과 같은 항-리포폴리사카라이드 인자 이소형 2(NCBI 기준 서열: AFU61125.1)의 단편을 포함한다.
[96] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 AMP는 합성 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 합성 펩타이드는 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 감소시켜 박테리아의 가시적인 성장을 방지하지만, 자체적으로 항균 활성을 나타내지는 않는다. 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물과 함께 사용하기 위한 특히 바람직한 합성 펩타이드는 FIRL 펩티도미메틱(서열번호 114)을 포함한다. 이론에 제한되지 않고, 외막 단백질 생물발생에 연루된 단백질의 서열, BamD와 관련된 FIRL(서열번호 114)은 항생제에 대한 외막의 투과성을 증가시키는 것으로 보인다. 제안된 메커니즘에 관한 추가 정보는, 예를 들어, 문헌(참조: Mori et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2012, 67: 2173-2181)에서 확인할 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
[97] 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물에 포함될 수 있는 그람-음성균을 항생제에 감작시키는데 유용한 다른 합성 펩타이드는, 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 문헌(참조: Vaara and Porro, Antimicrobial agents and Chemotherapy, 1996, 1801-1805)에 기재된 양이온성 펩타이드 KFFKFFKFFK(서열번호 120)를 포함한다.
[98] 일부 구현예에서, 합성 펩타이드는, 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 문헌(참조: Monhanram et al., Biopolymers, 2016, 106: 345-346)에 기재된 바와 같이 염 및 혈청 불활성화에 내성이 있다. 특히 바람직한 염 및 혈청-저항성 합성 펩타이드는 RR12Whydro(서열번호 110) 및 RI18 펩타이드 유도체(서열번호 133)를 포함한다.
구조 안정화 성분
[99] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 비결합 리신 및/또는 AMP에서와 실질적으로 동일한, 작제물의 제1 및/또는 제2 성분, 예를 들어, 리신 및/또는 AMP의 구조의 적어도 일부를 유지하기 위한 적어도 하나의 구조 안정화 성분을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 안정화 구조는 링커이다. 통상적으로, 링커와 같은 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 리신 및 AMP가 제1 및/또는 제2 단백질 모이어티의 3차원 구조를 실질적으로 보존하여 리신 및/또는 AMP의 적어도 하나의 생물학적 활성이 유지될 수 있게 한다.
[100] 2개의 폴리펩타이드를 연결하는 적합한 링커는 당해 분야에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 링커는 글리신 및 세린 잔기를 포함하는 펩타이드와 같은 펩타이드이다. 특정 적합한 링커는 TAGGTAGG 링커(서열번호 72), IGEM 링커 GGSGSGSGSGSP(BBa_K1485002)(서열번호 82), GGGSGGGGSGGGS(BBA_K1486037,(서열번호 86), 또는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌(참조: Briers et al., mBio, 2014, 5:e01379-14)에 기재된 링커, 즉, AGAGAGAGAGAGAGAGAS(서열번호 122)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[101] 일부 구현예에서, 구조 안정화 성분은 펩타이드 모이어티, 예를 들어, RPP 또는 PP 모이어티이다. 이러한 펩타이드 모이어티는 리신 및/또는 AMP 단백질 모이어티의 구조를 유지하는 것을 돕기 위해 본 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물에 포함될 수 있다. 예를 들어, RPP 또는 PP 아미노산을 링커의 C 말단 또는 N 말단에, 예를 들어 BBA_K1486037 링커의 N 말단(RPPGGGSGGGGSGGGS 서열번호 12의 잔기 126 내지 141), BBA_K1486037 링커의 N 말단(PPGGGSGGGGSGGGS, 서열번호 16의 잔기 144-158), 서열번호 18의 잔기 137-144로 나타낸 바와 같은 TAGGTAGG 링커(서열번호 72)의 N 말단 또는 BBA_K1486037 링커의 C 말단(GGGSGGGGSGGGSPP, 서열번호 20의 잔기 135-149)에 삽입할 수 있다.
[102] 다른 구현예에서, 펩타이드 MIDR(서열번호 112) 및/또는 NPTH(서열번호 116)가 리신 및/또는 AMP 단백질 모이어티의 구조를 유지하는 것을 돕기 위해 작제물에 포함된다. 예를 들어, 일부 구현예에서 FIRL(서열번호 114)과 같은 AMP 구조는 서열번호 46의 잔기 1-12(MIDRFIRLNPTH) 및 서열번호 44의 잔기 1-26으로 나타낸 바와 같은 MIDR(서열번호 112) 및/또는 NPTH(서열번호 116)의 첨가에 의해 유지된다.
리신-AMP 폴리펩타이드
작제물의
예
[103] 일부 구현예에서, 리신-AMP 작제물은 (a) 다음을 포함하는 제1 성분: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 리신 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 어느 것의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는 (iii) 존재한다면 단일 점 돌연변이 및/또는 단일 pI 증가 돌연변이를 포함하는 리신의 활성 단편; (b) 다음을 포함하는 제2 성분: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함한다.
[104] 통상적으로, 개시된 AMP 또는 이의 단편과 적어도 80% 이상의 동일성을 공유하는 임의의 AMP 변이체는 이의 알파-나선 구조 및 활성과 관련된 임의의 잔기를 유지한다. 예를 들어, 상기 언급된 바와 같이, PMAP-36(서열번호 136)의 단편은 통상적으로 위치 23에서 소수성 아미노산(Trp)을 보유한다.
[105] 일부 구현예에서, GN37(서열번호 84)은 단일 pI-증가 돌연변이를 포함하며, 여기서 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84)은 GN217(서열번호 8)이다. 일부 구현예에서, GN316(서열번호 22)은 단일 점 돌연변이를 포함하고, 여기서 단일 점 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84)은 GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54) 및/또는 GN394(서열번호 48)이다.
[106] 일부 구현예에서, 작제물은 적어도 하나의 구조 안정화 성분을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 펩타이드 링커, 예를 들어 글리신 및 세린 잔기를 포함하는 펩타이드이다. 특정 구현예에서, 펩타이드 링커는 TAGGTAGG(서열번호 72), IGEM (BBa_K1485002)(서열번호 82), PPTAGGTAGG(서열번호 98), IGEM +PP(서열번호 16의 잔기 44-58) 및 AGAGAGAGAGAGAGAGAS(서열번호 122)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[107] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN168 리신(서열번호 2), GN176 리신(서열번호 4), GN178 리신(서열번호 6), GN218 리신(서열번호 10), GN223 리신(서열번호 12), GN239 리신(서열번호 14), GN243 리신(서열번호 16), GN280 리신(서열번호 18), GN281 리신(서열번호 20), GN349 리신(서열번호 30), GN351 리신(서열번호 32), GN352 리신(서열번호 34), GN353 리신(서열번호 36), GN357 리신(서열번호 38), GN359 리신(서열번호 40), GN369 리신(서열번호 42), GN370 리신(서열번호 44), GN371 리신(서열번호 46) 또는 GN 93 리신(서열번호 62) 중 적어도 하나, 또는 리신 활성이 있고 서열번호 2, 4, 6, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 또는 62 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드로부터 선택된다.
[108] 보다 상세하게는, 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN4 리신(서열번호 74)의 N-말단에 도입되어 GN168 리신(서열번호 2)을 생성하는, Chp2 아무린 폴리펩타이드(서열번호 70) 및 TAGGTAGG 링커(서열번호 72), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 2와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[109] 일부 구현예에서, 인코딩된 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN146 리신(서열번호 78)의 N-말단에 도입되어 GN176 리신(서열번호 4)을 생성하는, LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76) 및 TAGGTAGG 링커(서열번호 72), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 4와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[110] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN146 리신(서열번호 78)의 N-말단에 도입되어 GN178 리신(서열번호 6)을 생성하는, 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80) 및 IGEM 링커(서열번호 82), 또는 서열번호 6과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[111] 일부 구현예에서, 인코딩된 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN37 리신(서열번호 84)의 C-말단에 도입되어 GN218 리신(서열번호 10)을 생성하는, IGEM 링커(서열번호 86) 및 RI12 항미생물 펩타이드(서열번호 88), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 10과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[112] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN37 리신(서열번호 84)의 C-말단에 도입되어 GN223 리신(서열번호 12)을 생성하는, RPP 모이어티, IGEM 링커(서열번호 86) 및 항미생물 아무린 펩타이드 Gkh2(서열번호 90), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 12와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[113] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN37 리신(서열번호 84)의 C-말단에 도입되어 GN239 리신(서열번호 14)을 생성하는 IGEM 링커(서열번호 86) 및 RI18 펩타이드(서열번호 92), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 14와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[114] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN37 리신(서열번호 84)의 C-말단에 도입되어 GN243 리신(서열번호 16)을 생성하는, PP 아미노산 모이어티, IGEM 링커(서열번호 86) 및 TI15 펩타이드(서열번호 94), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 16과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[115] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 리신 PaP2_gp17(서열번호 96)의 C 말단에 도입되어 GN280 리신(서열번호 18)을 생성하는, RI18 항미생물 펩타이드(서열번호 92), 아미노산 서열 PPTAGGTAGG(서열번호 98)를 갖는 링커 및 TI15 항미생물 펩타이드(서열번호 94), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 18과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[116] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 리신 PaP2_gp17(서열번호 96)의 C 말단에 도입되어 GN281 리신(서열번호 20)을 생성하는, RI18 펩타이드(서열번호 92), IGEM 링커(서열번호 86), PP 아미노산 모이어티(리신 및/또는 AMP의 구조를 유지하기 위해 첨가됨), 및 TI15 펩타이드(서열번호 94), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 20과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[117] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN349 리신(서열번호 30)을 생성하는, 아미노산 서열 TAGGTAGG를 갖는 링커(서열번호 72) 및 아무린 펩타이드 Chp4(서열번호 102) 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 30과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[118] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN351 리신(서열번호 32)을 생성하는, 아미노산 서열 TAGGTAGG를 갖는 링커(서열번호 72) 및 아무린 펩타이드 Ecp2(서열번호 104), 또는 리신 활성이 있고 서열번호 32와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[119] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN352 리신(서열번호 34)을 생성하는, 아미노산 서열 TAGGTAGG를 갖는 링커(서열번호 72) 및 아무린 펩타이드 Chp7(서열번호 139), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 34와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[120] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN353 리신(서열번호 36)을 생성하는, 아미노산 서열 TAGGTAGG를 갖는 링커(서열번호 72) 및 아무린 펩타이드 Osp1(서열번호 108), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 36과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[121] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN357 리신(서열번호 38)을 생성하는, 아미노산 서열 TAGGTAGG를 갖는 링커(서열번호 72) 및 RR12Whydro(서열번호 110), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 38과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[122] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN359 리신(서열번호 40)을 생성하는, 아미노산 서열 TAGGTAGG를 갖는 링커(서열번호 72) 및 PMAP-36의 TI15 펩타이드 유도체(서열번호 94), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 40과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[123] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN316 리신(서열번호 22)의 C-말단에 도입되어 GN369 리신(서열번호 42)을 생성하는 RR18(서열번호 92) 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 42와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[124] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN202 리신(서열번호 118)의 N-말단에 도입되어 GN370 리신(서열번호 44)을 생성하는, MIDR 모이어티(서열번호 112), FIRL 모이어티(서열번호114) 및 NPTH 모이어티(서열번호 116) 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 44와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[125] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN146 리신(서열번호 78)의 C-말단에 도입되어 GN371 리신(서열번호 46)을 생성하는, MIDR 모이어티(서열번호 112), FIRL(서열번호 114) 및 NPTH 모이어티(서열번호 116), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 46과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[126] 일부 구현예에서, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN14 리신(서열번호 124)의 N-말단에 도입되어 GN93 리신(서열번호 62)을 생성하는, 양이온성 펩타이드(서열번호 120) 및 링커 도메인(서열번호 122), 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 62와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
[127] 하기 표 1은 본원에 기재된 리신 및 리신-AMP 작제물의 구체적인 예를 나타낸다. GN168(서열번호 2), GN176(서열번호 4), GN178(서열번호 6), GN370(서열번호 44), GN371(서열번호 46) 및 GN93(서열번호 62)의 경우 작제물의 AMP 부분은 이중으로 밑줄이 그어져 있다. 기타 모든 작제물의 경우에, 이중 밑줄은 리신에 해당한다. 링커와 같은 구조 안정화 성분은 이탤릭체로 표시되어 있다. GN486(서열번호 66)의 정제 태그는 이탤릭체로 굵게 표시되어 있다. 단일 점 돌연변이는 굵게 표시되어 있다.
표 1
[128] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 화학적으로 변형된다. 화학적 변형은 화학적 모이어티의 추가, 새로운 결합의 생성 및 화학적 모이어티의 제거를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학적 변형은 아미노산 측쇄, 및 아미노 또는 카복실 말단을 포함하여, 리신 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 어느 곳에서나 발생할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 N-말단 아세틸화 변형을 포함한다. 특정 구현예에서, 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 C-말단 아미드화 변형을 포함한다. 이러한 변형은 리신 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 내 하나 초과의 부위에 존재할 수 있다.
[129] 또한, 리신 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 하나 이상의 측기 또는 말단기는 당업자에게 알려진 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
[130] 일부 구현예에서, 리신 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 지속시간 향상 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 지속시간 향상 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜("PEG")은 지속시간이 향상된 치료용 폴리펩타이드를 얻는데 사용되었다(참조: Zalipsky, S., Bioconjugate Chemistry, 6:150-165 (1995); Mehvar, R., J. Pharm . Pharmaceut . Sci ., 3:125-136 (2000), 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). PEG 골격, (CH2CH2-0-)n(여기서 n은 반복 단량체의 수임)은 가요성이고 양친성이다. 리신 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물과 같이 또 다른 화학 물질에 부착될 때, PEG 중합체 사슬은 이러한 폴리펩타이드를 면역 반응 및 기타 제거 메커니즘으로부터 보호할 수 있다. 그 결과, 페길화는 약동학을 최적화하고, 생체이용률을 높이고, 면역원성과 투여량 및/또는 투여 빈도를 감소시켜 효능과 안전성을 개선시킬 수 있다.
폴리뉴클레오타이드
[131] 일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열은 DNA 서열이다. 다른 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 cDNA 서열이다.
[132] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 본원에 기재된 리신, 변이 리신, 이의 활성 단편 또는 유도체와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 인코딩된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 부재 또는 존재하에 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 본원에 기재된 바와 같이 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다.
[133] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24) GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96), GN123(서열번호 173) 또는 GN121(서열번호 175) 또는 변이체 또는 이의 활성 단편 또는 유도체로부터 선택된 리신을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 단리된 폴리뉴클레오타이드에 의해 인코딩된 리신 변이체 또는 이의 활성 단편 또는 유도체는 인간 혈청의 부재 또는 존재하에, 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다. 특정 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실과 같이 서열번호 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 96, 173 및 175 중 적어도 하나에 대한 적어도 하나의 변형을 함유하는 리신, 변이체 또는 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 각각 서열번호 7, 23, 21, 25, 27, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 63, 65, 67 95, 172 및 174로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 이의 보체 또는 서열번호 7, 23, 21, 25, 27, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 63, 65, 67 95, 172 및 174 중 하나와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열 또는 이의 보체를 포함하며, 여기서 인코딩된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 부재 또는 존재하에, 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 피. 아 에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다.
[134] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 GN217 리신(서열번호 8), GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52), GN418 리신(서열번호 54) 및 GN486(서열번호 66) 중 적어도 하나로부터 선택된 리신 또는 변이체 또는 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 7, 47, 49, 51, 53 및 65로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 이의 보체 또는 서열번호 77, 47, 49, 51, 53 또는 65 중 하나와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열 또는 이의 보체를 포함하고, 여기서 인코딩된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 부재 또는 존재하에, 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다.
[135] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN485(서열번호 68) 중 적어도 하나로부터 선택된 리신 또는 변이체 또는 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 핵산 분자를 포함하고, 여기서 인코딩된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 부재 또는 존재하에, 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 피. 아에루기 노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다. 특정 구현예에서, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 적어도 하나의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실과 같이 서열번호 22, 26, 28, 56, 58, 60, 64 또는 68 중 적어도 하나에 대한 적어도 하나의 변형을 함유한다. 특정 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호 21, 25, 27, 55, 57, 59, 63 및 67로 이루어진 그룹으로부터 선택된 핵산 서열, 이의 보체 또는 서열번호 21, 25, 27, 55, 57, 59, 63 또는 67 중 하나와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 핵산 서열 또는 이의 보체를 포함하고, 여기서 인코딩된 폴리펩타이드는 인간 혈청의 부재 또는 존재하에, 또는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 성장을 억제하거나, 개체군을 감소시키거나, 피. 아에루기노사 및 선택적으로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다.
[136] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다:
(a) 다음을 포함하는 제1 성분을 인코딩하는 제1 핵산 분자: (i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), and GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드; 또는 (iii) 리신의 활성 단편;
(b) 다음을 포함하는 제2 성분을 인코딩하는 제2 핵산 분자: (i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드.
[137] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 작제물의 제1 성분을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 제1 성분은 GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52) 및 GN418(서열번호 54)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[138] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 작제물의 제2 성분을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하고, 여기서 제2 성분은 Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹 또는 (ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드로부터 선택된다.
[139] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 단리된 폴리뉴클레오타이드는 비결합 리신 및/또는 AMP에서와 실질적으로 동일한, 작제물의 제1 및/또는 제2 성분의 구조의 적어도 일부를 유지하기 위한 적어도 하나의 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 구조 안정화 성분을 인코딩하는 핵산 분자를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 단리된 폴리뉴클레오타이드는 적어도 하나의 구조 안정화 성분을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 펩타이드, 예를 들어 글리신 및/또는 세린 잔기를 포함하는 펩타이드이다. 일 구현예에서, 펩타이드는 TAGGTAGG(서열번호 72), IGEM (BBa_K1485002)(서열번호 82), PPTAGGTAGG(서열번호 98), IGEM +PP (서열번호 16의 잔기 44-58) 및 AGAGAGAGAGAGAGAGAS(서열번호 122)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[140] 보다 상세하게는, 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN168 리신(서열번호 2), 또는 리신 활성이 있고 서열번호 2와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드이다.
[141] 일부 구현예에서, GN168 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 1의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 1과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[142] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN176 리신(서열번호 4) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 4와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[143] 일부 구현예에서, GN176 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 3의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 3과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[144] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하고, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN178 리신(서열번호 6) 또는 서열번호 6과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열이다.
[145] 일부 구현예에서, GN178 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 5의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 5와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[146] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN218 리신(서열번호 10) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 10과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[147] 일부 구현예에서, GN218 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 9의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 9와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[148] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN223 리신(서열번호 12) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 12와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[149] 일부 구현예에서, GN223 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 11의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 11과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98% 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[150] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN239 리신(서열번호 14) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 14와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[151] 일부 구현예에서, GN239 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 13의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 13과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[152] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN243 리신(서열번호 16) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 16과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[153] 일부 구현예에서, GN243 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 15의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 15와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[154] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN280 리신(서열번호 18) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 18과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[155] 일부 구현예에서, GN280 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 17의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 17과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[156] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN281 리신(서열번호 20) 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 20과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[157] 일부 구현예에서, GN281 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 19의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 19와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[158] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN349 리신(서열번호 30) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 30과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[159] 일부 구현예에서, GN349 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 29의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 29와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[160] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN351 리신(서열번호 32) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 32와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[161] 일부 구현예에서, GN351 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 31의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 31과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[162] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN352 리신(서열번호 34) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 34와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[163] 일부 구현예에서, GN352 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 33의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 33과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[164] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN353 리신(서열번호 36) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 36과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[165] 일부 구현예에서, GN353 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 35의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 35와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[166] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN357 리신(서열번호 38) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 38과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[167] 일부 구현예에서, GN357 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 37의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 37과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[168] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN359 리신(서열번호 40) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 40과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[169] 일부 구현예에서, GN359 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 39의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 39와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[170] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN369 리신(서열번호 42) 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 42와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[171] 일부 구현예에서, GN369 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 41의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 41과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[172] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN370 리신(서열번호 44) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 44와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[173] 일부 구현예에서, GN370 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 43의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 43과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[174] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN371 리신(서열번호 46) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 46과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[175] 일부 구현예에서, GN371 리신을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 45의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 45와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
[176] 일부 구현예에서, 단리된 폴리뉴클레오타이드는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하며, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN93 리신(서열번호 62) 또는 리신 활성이 있고 서열번호 62와 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자이다.
[177] 일부 구현예에서, GN93을 인코딩하는 핵산 분자는 서열번호 61의 핵산 서열, 이의 보체 또는 리신 활성이 있고 서열번호 61과 적어도 80%, 예를 들어 적어도 85%, 예를 들어 적어도 90%, 예를 들어 적어도 95%, 예를 들어 적어도 98%, 또는 예를 들어 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열, 또는 이의 보체를 포함한다.
벡터 및 숙주 세포
[178] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체 중 어느 것을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 본 단리된 폴리뉴클레오타이드의 상보적인 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드 또는 코스미드이다. 다른 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이고, 여기서 추가적인 DNA 단편이 바이러스 벡터에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 그것이 도입되는 숙주 세포에서 자체적으로 복제할 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 숙주 세포에 도입될 때 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있으며, 이에 따라 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다.
[179] 일부 구현예에서, 본원에서 "재조합 발현 벡터" 또는 "발현 벡터"로 지칭되는 특정 벡터는 이들이 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드 서열은 또 다른 뉴클레오타이드 서열과 기능적 관계로 배치될 때 "작동 가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프로모터 또는 조절 DNA 서열은 두 서열이 작동 가능하게 연결되어 있거나 프로모터 또는 조절 DNA 서열이 코딩 또는 구조적 DNA 서열의 발현 수준에 영향을 미치도록 위치하는 경우 RNA 및/또는 단백질을 코딩하는 DNA 서열에 "작동 가능하게 연결"된다고 한다. 작동 가능하게 연결된 DNA 서열은 통상적으로 인접하지만, 반드시 그런 것은 아니다.
[180] 일반적으로, 숙주에서 폴리펩타이드를 유지, 증식 또는 발현하기에 적합한 임의의 시스템 또는 벡터는 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체의 발현에 사용될 수 있다. 적절한 DNA/폴리뉴클레오타이드 서열은, 예를 들어, 문헌[참조: Sambrook et al., eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory (2001)]에 기재된 것들과 같은 임의의 여라 잘 알려져 있고 일상적인 기술에 의해 발현 시스템에 삽입될 수 있다. 추가로, 태그를 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체에 또한 추가하여 편리한 단리 방법, 예를 들어, c-myc, 비오틴, 폴리-His 등을 제공할 수 있다. 이러한 발현 시스템을 위한 키트는 상업적으로 입수가능하다.
[181] 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 발현하는데 매우 다양한 숙주/발현 벡터 조합이 사용될 수 있다. 많은 수의 적합한 벡터가 당업자에게 알려져 있고 상업적으로 입수가능하다. 적합한 벡터의 예는, 예를 들어, 문헌[참조: Sambrook et al, eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Ed.), Vols. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory (2001)]에서 제공된다. 이러한 벡터는, 특히, 염색체, 에피솜 및 바이러스 유래 벡터, 예를 들어, 박테리아 플라스미드, 박테리오파지, 트랜스포존, 효모 에피솜, 삽입 요소, 효모 염색체 요소, 바이러스 예를 들어 바큘로바이러스, 파포바 바이러스, 예를 들어, SV40, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 수두 바이러스, 가성광견병 바이러스 및 레트로바이러스로부터 유래된 벡터, 및 플라스미드 및 박테리오파지 유전 요소, 예를 들어 코스미드 및 파스미드(phagemid)로부터 유래된 것들과 같이 이들의 조합으로부터 유래된 벡터를 포함한다.
[182] 또한, 벡터는 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체의 구성적 또는 유도성 발현을 제공할 수 있다. 적합한 벡터는 SV40의 유도체 및 공지된 박테리아 플라스미드, 예를 들어, 이. 콜라이 (E. coli ) 플라스미드 colEl, pCRl, pBR322, pMB9 및 이들의 유도체, 플라스미드, 예를 들어 RP4, pBAD24 및 pBAD-TOPO; 파지 DNAS, 예를 들어, 파지 A의 수많은 유도체, 예를 들어, NM989, 및 다른 파지 DNA, 예를 들어, M13 및 필라멘트 단일 가닥 파지 DNA; 효모 플라스미드 예를 들어 2 D 플라스미드 또는 이의 유도체; 진핵 세포에 유용한 벡터, 예를 들어 곤충 또는 포유동물 세포에 유용한 벡터; 플라스미드 및 파지 DNA의 조합으로부터 유래된 벡터, 예를 들어 파지 DNA 또는 다른 발현 제어 서열을 사용하도록 변형된 플라스미드; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 언급된 많은 벡터는 뉴 잉글랜드 바이오랩스 인코포레이티드(New England Biolabs Inc.), 애드진(Addgene), 다카라 바이오 인코포레이티드(Takara Bio Inc.), 써모피셔 사이언티픽 인코포레이티드(ThermoFisher Scientific Inc.) 등에서 상업적으로 입수가능하다.
[183] 추가로, 벡터는 다양한 조절 요소(프로모터, 리보솜 결합 부위, 종결자, 인핸서, 발현 수준을 조절하기 위한 다양한 시스-요소 포함)를 포함할 수 있으며, 여기서 벡터는 숙주 세포에 따라 구축된다. 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 이의 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 발현하기 위해 매우 다양한 임의의 발현 제어 서열(이와 작동 가능하게 연결된 폴리뉴클레오타이드 서열의 발현을 제어하는 서열)이 이러한 벡터에서 사용될 수 있다. 유용한 제어 서열로는 SV40, CMV, 백시니아, 폴리오마 또는 아데노바이러스의 초기 또는 후기 프로모터, lac 시스템, trp 시스템, TAC 시스템, TRC 시스템, LTR 시스템, 파지 A의 주요 작동 및 프로모터 영역, fd 코트 단백질의 제어 영역, 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 해당 효소에 대한 프로모터, 산 포스파타제의 프로모터(예를 들어, Pho5), 효모-교배 인자의 프로모터, 박테리아에서의 발현을 위한 이. 콜라이 프로모터, 및 원핵 세포 또는 진핵 세포 또는 이들의 바이러스의 유전자 발현을 제어하는 것으로 공지된 다른 프로모터 서열, 및 이들의 다양한 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 통상적으로, 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 이종 프로모터 또는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된다.
[184] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 본원에 개시된 임의의 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 폴리펩타이드를 발현하는데 매우 다양한 숙주 세포가 유용하다. 본 폴리펩타이드의 발현에 적합한 숙주 세포의 비제한적인 예로는 잘 알려진 진핵생물 및 원핵생물 숙주, 예를 들어 이. 콜라이, 슈도모나스, 바실러 스(Bacillus), 스트렙토마이세스(Streptomyces)의 균주, 효모와 같은 진균, 및 동물 세포, 예를 들어 CHO, Rl.l, B-W 및 L-M 세포, 아프리카 그린 원숭이(African Green Monkey) 신장 세포(예를 들어, COS 1, COS 7, BSCl, BSC40, 및 BMT10), 곤충 세포(예를 들어, Sf9), 및 조직 배양물 중의 인간 세포 및 식물 세포가 포함된다. 통상적인 구현예에서 발현 숙주는 임의의 공지된 발현 숙주 세포일 수 있지만, 발현 숙주는 이. 콜라이의 균주 중 하나이다. 이는 상업적으로 입수가능한 이. 콜라 이 균주 예를 들어 Top10(써모피셔 사이언티픽 인코포레이티드), DH5a(써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드), XLI-Blue(애질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드(Agilent Technologies, Inc.)), SCSllO(애질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드), JM109(프로메가, 인코포레이티드(Promega, Inc.)), LMG194(ATCC), 및 BL21(써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[185] 이. 콜라이를 숙주 시스템으로 사용하면 다음과 같은 몇 가지 이점이 있다: 빠른 성장 동역학, 최적의 환경 조건하에 배가 시간은 약 20분임(참조: Sezonov et al., J. Bacterial. 189 8746-8749 (2007)), 쉽게 달성되는 고밀도 배양, 외인성 DNA를 이용한 쉽고 빠른 형질전환 등. 플라스미드 선택 및 균주 선택을 포함하여 이. 콜라이에서의 단백질 발현에 관한 세부 사항은 문헌(참조: Rosano, G. and Ceccarelli, E., Front Microbial., 5: 172 (2014))에 상세히 논의된다.
[186] 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체의 효율적인 발현은 최적의 발현 신호(전사 및 번역 수준 모두에서), 정확한 단백질 폴딩 및 세포 성장 특성과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 벡터를 구축하는 방법 및 구축된 재조합 벡터를 숙주 세포로 형질도입하는 방법은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 모든 벡터, 발현 제어 서열 및 숙주가 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 발현하는데 동등하게 잘 기능하는 것은 아니라는 것이 이해되지만, 당업자는 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 원하는 발현을 달성하기 위해 과도한 실험 없이 적절한 벡터, 발현 제어 서열 및 숙주를 선택할 수 있을 것이다.
[187] 일부 구현예에서, 본 발명자들은 발현된 폴리펩타이드의 발현 수준과 활성 사이의 상관관계를 발견하였고; 특히 이. 콜라이 발현 시스템에서, 중간 수준의 발현(예를 들어 약 1 내지 10mg/L)은 이. 콜라이에서 더 높은 수준(예를 들어 약 20 내지 약 100mg/L)으로 발현된 것보다 더 높은 수준의 활성을 갖는 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 산출하였고, 후자는 때때로 완전히 불활성인 폴리펩타이드를 산출하였다.
[188] 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 수산화 인회석 크로마토그래피 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하는 잘 알려진 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피는 리신 폴리펩타이드 정제에도 사용될 수 있다.
[189] 대안적으로, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체의 생산에 사용된 벡터 시스템은 무세포 발현 시스템일 수 있다. 프로메가(Promega), 라이프테크놀로지스(LifeTechnologies), 클론테크(Clonetech) 등으로부터 입수가능한 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 무세포 발현 시스템이 상업적으로 입수가능하다.
[190] 상기 지시된 바와 같이, 단백질 생산 및 정제에 관한 한 다양한 선택이 존재한다. 단백질 생산 및 정제에 고려되는 적합한 방법 및 전략의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 WO 2017/049233에 제공되며, 문헌(참조: Structural Genomics Consortium et al., Nat. Methods., 5(2): 135-146 (2008))에 추가로 제공된다.
약제학적 조성물
[191] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본원에 기재된 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함한다.
[192] 일부 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 그람-음성균의 치료에 적합한 하나 이상의 항생제를 추가로 포함한다. 통상적인 항생제로는 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프토비프롤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 아미노글리코시드, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 피페라실린, 티카르실린, 페니실린, 리팜피신, 폴리믹신 B, 및 콜리스틴 중 하나 이상이 포함된다. 추가의 적합한 항생제는 표 3에 기재되어 있다.
[193] 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 흡입성 분말, 에어로졸 또는 스프레이이다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 서방형 제형, 좌제, 탐폰 적용 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 로젠지, 트로키, 캔디, 주사제(injectant), 츄잉검(chewing gum), 연고, 스미어(smear), 지속 방출(time-release) 패치, 액체 흡수 와이프 및 이들의 조합의 형태를 취할 수 있다.
[194] 본 개시내용의 약제학적 조성물의 투여는 국소일 수 있으며, 즉, 약제학적 조성물은 이의 작용이 필요한 곳에 직접(예를 들어 상처에 직접) 적용된다. 본 개시내용의 국소 조성물은 약제학적으로 또는 생리적으로 허용되는 담체, 예를 들어 피부과적으로 또는 귀에 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 피부과적으로 허용되는 담체의 경우 이러한 담체는 바람직하게는 피부, 손톱, 점막, 조직 및/또는 모발에 적합할 수 있으며, 이러한 요건을 충족하는 통상적으로 사용되는 임의의 피부과 담체를 포함할 수 있다. 귀에 허용되는 담체의 경우, 담체는 바람직하게는 귀의 모든 부분에 적합하다. 이러한 담체는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
[195] 본 개시내용의 리신, 이의 활성 단편 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 국소 투여용 담체는 미네랄 오일, 액화 석유, 백색 석유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 및/또는 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 피부 연고를 제형화할 때, 본 개시내용의 활성 성분은 유성 탄화수소 베이스, 무수 흡수 베이스, 유중수 흡수 베이스, 수중유 수분 제거가능 베이스 및/또는 수용성 베이스에서 제형화될 수 있다. 귀 조성물을 제형화할 때, 본 개시내용의 활성 성분은 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드 겔, 겔라이트(Gelrite)®, 셀룰로오스 중합체 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 카복시-함유 중합체 예를 들어 아크릴산의 중합체 또는 공중합체와 같은 담체를 포함하는 수성 중합성 현탁액, 뿐만 아니라 다른 중합성 완화제(demulcent)에서 제형화될 수 있다.
[196] 본 개시내용에 따른 국소 조성물은 수성, 수성-알코올성 또는 유성 용액, 로션 또는 혈청 분산액, 수성, 무수 또는 유성 겔, 수성 상에서 지방 상의 분산에 의해 얻어진 에멀젼(OAV 또는 수중유) 또는 정반대(W/O 또는 유중수), 마이크로에멀젼 또는 대안적으로 마이크로캡슐, 미세입자 또는 이온성 및/또는 비이온성 유형의 지질 소포 분산액, 크림, 로션, 겔, 폼(이는 일반적으로 가압 캐니스터, 적합한 도포기, 유화제 및 불활성 추진제가 필요할 것임), 에센스, 밀크, 현탁액 또는 패치를 포함하는 국소 적용에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 본 개시내용의 국소 조성물은 또한 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 활성제, 보존제, 항산화제, 용매, 방향제, 충전제, 자외선 차단제, 냄새 흡수제 및 염료와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 추가 측면에서, 국소 조성물은 대상체의 피부 또는 다른 조직에 부착되거나 달리 결합될 수 있고 치료적 유효량의 본 개시내용에 따른 하나 이상의 항균 펩타이드를 전달할 수 있는 경피 패치, 드레싱, 패드, 랩, 매트릭스 및 붕대와 같은 장치와 함께 투여될 수 있다.
[197] 일 구현예에서, 본 개시내용의 국소 조성물은 국소 화상 치료에 사용되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다. 이러한 성분은 통상적으로 프로필렌 글리콜 히드로겔; 글리콜, 셀룰로스 유도체 및 수용성 알루미늄 염의 조합; 방부제; 항생제; 및 코르티코스테로이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보습제(예를 들어 고체 또는 액체 왁스 에스테르), 흡수 촉진제(예를 들어 친수성 점토, 또는 전분), 점도 형성제(viscocity building agent), 및 피부-보호제를 또한 첨가할 수 있다. 국소 제형은 구강 세정제와 같은 린스 형태일 수 있다. 예를 들어, WO2004/004650을 참조한다.
[198] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물의 투여는 전신적일 수 있다. 전신 투여는 장관 또는 경구일 수 있으며, 즉, 물질은 소화관을 통해, 비경구적으로 투여되고, 즉, 물질은 주사 또는 흡입과 같은 소화관 이외의 경로로 투여된다. 따라서, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 포함하는 폴리펩타이드는 경구, 비경구, 흡입, 국소, 직장, 비강, 협측 또는 이식된 저장소를 통해 또는 임의의 다른 공지된 방법에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 또한 지속 방출 투여형으로 투여될 수 있다.
[199] 경구 투여를 위해, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 고체 또는 액체 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 및 분산액으로 제형화될 수 있다. 리신, 이의 활성 단편 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 젤라틴, 감자 전분, 알긴산 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
[200] 정제 및 알약과 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 약제학적 부형제와 혼합하여 고체 예비-제형 조성물을 형성한다. 원하는 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 정제 또는 알약은 코팅되거나 그렇지 않으면 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 가지 투여 성분은 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위 내에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하거나 방출을 지연시키는 역할을 한다. 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해서는 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
[201] 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 주사에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 그람-음성균에 의한 감염, 보다 구체적으로는 피. 아에루기노사에 의해 유발된 감염을 치료하기 위해 근육내, 경막내, 진피하(subdermal), 피하 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 증류수, 식염수, 알부민, 혈청 또는 이들의 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 추가로, 비경구 주사액의 약제학적 조성물은 pH 완충 용액, 보조제(예를 들어, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제), 리포좀 제형, 나노입자, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 직전 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다.
[202] 비경구 주사가 선택된 투여 방식인 경우, 등장성 제형이 바람직하게 사용된다. 일반적으로, 등장성을 위한 첨가제는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 및 락토스를 포함할 수 있다. 어떤 경우에는 인산염 완충 식염수와 같은 등장성 용액이 선호된다. 안정제로는 젤라틴 및 알부민이 포함될 수 있다. 혈관 수축제가 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 유형의 적용에 따른 약제학적 제제는 멸균 및 발열원이 없는 상태로 제공된다.
[203] 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 흡입성 조성물이다. 일부 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 유리하게는 무수, 흡입성 분말로 제형화된다. 특정 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 에어로졸 전달을 위한 추진제와 함께 추가로 제형화될 수 있다. 적합한 추진제의 예로는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 및 이산화탄소가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 제형은 분무될 수 있다.
[204] 약제와 추진제 사이의 표면 및 계면 장력을 낮추기 위해 계면활성제가 본 개시내용의 흡입성 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 계면활성제는 본 폴리펩타이드와 반응하지 않는 임의의 적합한 무독성 화합물일 수 있다.
[205] 적합한 계면활성제의 예로는 올레산; 소르비탄 트리올레에이트; 세틸 피리디늄 클로라이드; 대두 레시틴; 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트; 폴리옥시에틸렌 (10) 스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 (2) 올레일 에테르; 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 에틸렌 디아민 블록 공중합체; 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트; 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체; 피마자유 에톡실레이트; 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
[206] 일부 구현예에서, 흡입성 약제학적 조성물은 부형제를 포함한다. 적합한 부형제의 예로는 락토스, 전분, 중쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르; 중쇄 지방산, 단쇄 또는 장쇄의 트리글리세라이드 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합; 퍼플루오로디메틸사이클로부탄; 퍼플루오로사이클로부탄; 폴리에틸렌 글리콜; 멘톨; 라우로글리콜; 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르; 중쇄 지방산의 폴리글리콜화 글리세라이드; 알코올; 유칼립투스 오일; 단쇄 지방산; 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
[207] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 비강 제형을 포함한다. 비강 제형에는, 예를 들어, 비강 스프레이, 비강 점적제, 비강 연고, 비강 세정액, 비강 주사액, 비강 패킹, 기관지 스프레이 및 흡입기, 또는 간접적으로 인후 로젠지, 구강 세정제 또는 가글의 사용을 통해, 또는 콧구멍 또는 얼굴에 도포된 연고의 사용을 통해 또는 이들 및 유사한 적용 방법의 임의의 조합이 포함된다.
[208] 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항미생물제 및/또는 하나 이상의 통상적인 항생제를 포함하는 보완제(complementary agent)를 포함한다. 감염의 치료를 가속화하거나 항균 효과를 증가시키기 위해, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 함유하는 치료제는 펩타이드의 살균 활성을 또한 강화시킬 수 있는 적어도 하나의 보완제를 추가로 포함할 수 있다. 보완제는 그람-음성균을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 항생제일 수 있다. 일 구현예에서, 보완제는 피. 아에루기노사에 의해 유발된 감염 치료에 사용되는 항생제 또는 항미생물제이다.
[209] 본 개시내용의 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 당해 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 감염성 박테리아에 대한 수용자의 노출 기간, 대상체의 크기 및 체중, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 가져오는 각 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중 총량은 약 1% 내지 약 99%의 활성 성분, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
투여량 및 투여
[210] 투여되는 투여량은 치료되는 감염의 활성, 치료될 대상체의 연령, 건강 및 일반적인 신체 상태, 특정 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체의 활성, 존재한다면 본 개시내용에 따른 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체가 쌍을 이루는 항생제의 성질 및 활성 및 이러한 쌍의 조합된 효과를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여될 유효량의 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 최대 14일 동안 1일 1회 내지 4회 투여되는 1 내지 50mg/kg(또는 1 내지 50mcg/ml) 범위에 속할 것으로 예상된다. 항생제는 사용되어도 표준 투여 요법으로 또는 시너지 측면에서 보다 적은 양으로 투여될 것이다. 그러나 이러한 모든 투여량 및 요법(리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체이든 또는 이와 함께 투여되는 임의의 항생제이든)은 최적화의 대상이 된다. 최적의 투여량은 본 개시내용을 고려하면서 당해 분야의 기술 내에 있는 시험관내 및 생체내 파일럿 효능 실험을 수행함으로써 결정될 수 있다.
[211] 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 살균 효과를 제공하고, 소량으로 사용되는 경우, 정균 효과를 제공하며, 다양한 항생제 내성 박테리아에 대해 유효하고, 진화하는 내성과 관련이 없다. 본 개시내용에 기초하여, 임상 환경에서, 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 약물 및 다약물 내성 박테리아에서 발생하는 감염을 단독으로 또는 항생제(내성이 발달한 항생제도 포함)와 함께 치료하기 위한 조성물의 강력한 대안(또는 첨가제 또는 성분)이다. 그람-음성균에 대한 기존의 내성 메커니즘은 본 폴리펩타이드의 용해 활성에 대한 감수성에 영향을 미치지 않아야 한다.
[212] 일부 구현예에서, 본 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체에 대한 시간 노출은 ml당 원하는 활성 폴리펩타이드 단위 농도에 영향을 미칠 수 있다. "장기" 또는 "저속" 방출 담체(예를 들어, 특정 비강 스프레이 또는 로젠지)로 분류된 담체는 ml당 더 낮은 농도의 폴리펩타이드 단위를 보유 또는 제공할 수 있지만, 더 오랜 기간에 걸쳐 보유 또는 제공할 수 있는 반면, "단기" 또는 "고속" 방출 담체(예를 들어, 가글)는 ml당 고농도 폴리펩타이드 단위(mcg)를 보유하거나 제공할 수 있지만, 더 짧은 기간에 걸쳐 보유 또는 제공할 수 있다. 훨씬 더 높은 단위/ml 투여량 또는 더 낮은 단위/ml 투여량이 필요할 수 있는 상황이 있다.
[213] 본 개시내용의 임의의 폴리펩타이드의 경우, 치료적 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정 또는 동물 모델, 일반적으로 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 바람직한 농도 범위 및 투여 경로를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 이어서 얻은 정보를 사용하여 인간에서의 투여 경로뿐만 아니라 유효 용량을 결정할 수 있다. 충분한 수준의 활성 성분을 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 투여량 및 투여를 추가로 조정할 수 있다. 고려할 수 있는 추가 요소로는 환자의 질환 상태의 중증도, 연령, 체중 및 성별; 식이, 원하는 치료 기간, 투여 방법, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 감도, 및 치료에 대한 내성/반응 및 치료 의사의 판단이 포함된다.
[214] 치료 요법은 매일 투여(예를 들어, 1일 1회, 2회, 3회 등), 격일(예를 들어, 격일로 1회, 2회, 3회 등), 주 2회, 매주, 2주마다 1회, 한 달에 한 번 등을 수반할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 연속 주입으로 제공될 수 있다. 단위 용량은 여러 번 투여할 수 있다. 임상 증상을 모니터링하여 지시된 대로 간격이 불규칙할 수도 있다. 대안적으로, 단위 용량은 지속 방출 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 필요하다. 투여량과 빈도는 환자에 따라 다를 수 있다. 이러한 가이드라인은 국소 투여, 예를 들어, 비강내, 흡입, 직장 등, 또는 전신 투여, 예를 들어 구강, 직장(예를 들어, 관장을 통해), i.m.(근육내), i.p.(복강내), i.v.(정맥내), s.c.(피하), 경요도 등을 위해 조정될 것임을 당업자는 이해할 것이다.
방법
[215] 본 발명의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는, 생체내에서, 예를 들어, 대상체에서 피. 아에루기노사와 같은 그람-음성균으로 인한 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 시험관내에서, 예를 들어, 의료 장치의 표면 상의 박테리아 오염 수준을 감소시키는데 사용될 수도 있다.
[216] 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 피. 아에루기노사와 같은 그람-음성균에 의해 형성된 박테리아 생물막의 예방, 제어, 붕괴 및 치료에 사용될 수 있다. 생물막 형성은 미생물 세포가 서로 붙어서 표면의 세포외 고분자 물질(EPS) 매트릭스에 포매될 때 발생한다. 생체거대분자(예를 들어 다당류, 핵산 및 단백질)와 영양소가 풍부한 보호된 환경에서 미생물의 성장은 미생물 크로스-토크(cross-talk)를 향상시키고 독성을 증가시킨다. 생물막은 CF 폐의 점액 플러그, 오염된 카테터, 콘택트렌즈 등과 같은 생물 및 무생물 표면을 포함한 임의의 지지 환경에서 발생할 수 있다(참조: Sharma et al. Biologicals, 42(1):1-7 (2014), 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는, 박테리아가 박테리아 생물막에 의해 보호될 때, 피. 아에루기노사와 같은 그람-음성균으로 인한 박테리아 감염의 예방, 제어, 붕괴 및 치료에 사용될 수 있다.
[217] 일 측면에서, 본 개시내용은 피. 아에루기노사 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 추가 그람-음성균 종에 의해 유발된 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 박테리아 감염으로 진단받거나 박테리아 감염 위험이 있거나 박테리아 감염 증상을 나타내는 대상체에게 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
[218] 용어 "감염" 및 "박테리아 감염"은 낭포성 섬유증(CF)을 앓는 환자의 호흡기 감염과 같은 호흡기 감염(RTI), 만성 기관지염의 급성 악화(ACEB)와 같은 하기도 감염, 급성 부비동염, 지역사회 획득 폐렴(CAP), 병원성 폐렴(HAP) 및 병원내 호흡기 감염; 임균성 자궁경부염 및 임균성 요도염과 같은 성 매개 질환; 요로 감염; 급성 중이염; 신생아 패혈증(neonatal septisemia) 및 카테터-관련 패혈증을 포함한 패혈증; 및 골수염을 포함하는 것을 의미한다. 약물-내성 박테리아 및 다약물-내성 박테리아에 의해 유발된 감염도 고려된다.
[219] 피. 아에루기노사에 의해 유발된 감염의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: A) 병원내 감염: 1. 특히 낭포성 섬유증 환자 및 기계-환기 환자에서의 호흡기 감염; 2. 균혈증 및 패혈증; 3. 상처 감염, 특히 화상 피해자의 상처 감염; 4. 요로 감염; 5. 침습성 장치의 수술 후 감염; 6. 오염된 약물 용액의 정맥내 투여에 의한 심내막염; 7. 후천성 면역결핍 증후군, 암 화학요법, 스테로이드 요법, 혈액학상의 악성 종양, 장기 이식, 신대체요법 및 기타 중증 호중구감소증이 있는 상태. B) 지역사회 획득 감염: 1. 지역사회 획득 호흡기 감염; 2. 수막염; 3. 오염된 물에 의해 유발된 이도의 모낭염 및 감염; 4. 노인 및 당뇨병 환자의 악성 외이도염; 5. 소아에서 종골(caleaneus)의 골수염; 6. 일반적으로 오염된 콘택트 렌즈와 관련된 안구 감염; 7. 손이 자주 물에 노출되는 사람들의 손발톱 감염과 같은 피부 감염; 8. 위장관 감염; 및 9. 근골격계 감염.
[220] 본 방법의 하나 이상의 추가 그람-음성균 종은 본원에 기재된 임의의 추가의 그람-음성균 종을 포함할 수 있다. 통상적으로, 추가의 그람-음성균 종은 아시네토박터 바우마니 , 아시네토박터 헤몰리티쿠스 ( Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스 ( Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아에로모나스 하이드로필라 ( Aeromonas hydrophila ), 박테 로이데스(Bacteroides) 종, 예를 들어, 박테로이데스 프라길리스 ( Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테아타이오아타미크론 ( Bacteroides theataioatamicron ), 박테로이데스 디스타소니스 ( Bacteroides distasonis ), 박테로이데스 오바투 스(Bacteroides ovatus ), 박테로이데스 불가투스 ( Bacteroides vulgatus ), 바르토넬 라 퀸타나 ( Bartonella Quintana ), 보르데텔라 퍼투시스 ( Bordetella pertussis ), 브루셀라(Brucella) 종, 예를 들어, 브루셀라 멜리텐시스 ( Brucella melitensis ), 버 크홀데리아(Burkholderia) 종, 예를 들어, 버크홀데리아 세파시아 ( Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 슈도말레이 ( Burkholderia pseudo말레이 ), 및 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei ), 푸소박테리움 ( Fusobacterium ), 프레보텔라 코르포리스 (Prevotella corporis ), 프레보텔라 인터미디아 ( Prevotella intermedia ), 프레보 텔라 엔도돈탈리스 ( Prevotella endodontalis ), 포르피로모나스 아사차롤리티 카(Porphyromonas asaccharolytica ), 캄필로박터 제주니( Campylobacter jejuni ), 캄필로박터 페투스 ( Campylobacter fetus), 캄필로박터 콜라이 ( Campylobacter coli), 클라미디아 종, 예를 들어 클라미디아 뉴모니아에 ( Chlamydia pneumoniae ) 및 클라미디아 트라코마티스 ( Chlamydia trachomatis ), 시트로박터 프룬 디(Citrobacter freundii ), 시트로박터 코세리 ( Citrobacter koseri ), 콕시엘라 부 르네티(Coxiella burnetii ), 에드워지엘라 ( Edwarsiella ) 종, 예를 들어, 에드워지 엘라 타르다( Edwarsiella tarda ), 아이케넬라 코로덴스 ( Eikenella corrodens ), 엔테로박터(Enterobacter) 종, 예를 들어, 엔테로박터 클로아카에( Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로제네스 ( Enterobacter aerogenes ), 및 엔테로박터 아글 로메란스(Enterobacter agglomerans ), 에스케리키아 콜라이 , 프란시셀라 툴라렌시 스(Francisella tularensis ), 헤모필루스 인플루엔자에( Haemophilus influenzae ), 헤모필루스 두크레이( Haemophilus ducreyi ), 헬리코박터 파일로리 ( Helicobacter pylori), 킹젤라 킹가에 ( Kingella kingae ), 클렙시엘라 종, 예를 들어, 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae ), 클렙시엘라 옥시토카 ( Klebsiella oxytoca ), 클렙시엘라 리노스클레로마티스 ( Klebsiella rhinoscleromatis ), 및 클렙시엘라 오 자에나에(Klebsiella ozaenae ), 레지오넬라 뉴모필라 ( Legionella penumophila ), 모락셀라(Moraxella) 종, 예를 들어, 모락셀라 카타랄리스 ( Moraxella catarrhalis ), 모르가넬라(Morganella) 종, 예를 들어, 모르가넬라 모르가니 ( Morganella morganii), 나이세리아 고노로에아에 ( Neisseria gonorrhoeae ), 나이세리아 메닝기 티디스(Neisseria meningitidis ), 피. 아에루기노사 , 파스퇴렐라 물토시 다(Pasteurella multocida ), 플레시오모나스 시겔로이데스 ( Plesiomonas shigelloides), 프로테우스 미라빌리스( Proteus mirabilis ), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris ), 프로테우스 페네리 ( Proteus penneri ), 프로테우스 믹소파시 엔스(Proteus myxofaciens ), 프로비덴시아 ( Providencia ) 종, 예를 들어, 프로비덴 시아 스투아르티 ( Providencia stuartii ), 프로비덴시아 레트게리 ( Providencia rettgeri), 프로비덴시아 알칼리파시엔스 ( Providencia alcalifaciens ), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens ), 살모넬라 티피 (Salmonella typhi ), 살모넬라 티피무리움 (Salmonella typhimurium ), 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 세라티아( Serratia ) 종, 예를 들어, 세라티아 마르세센스 ( Serratia marcescens), 시겔라 ( Shigella ) 종, 예를 들어, 시겔라 플렉스네리 ( Shigella flexneri), 시겔라 보이디( Shigella boydii ), 시겔라 손네이 ( Shigella sonnei ), 및 시겔라 디센테리아에 ( Shigella dysenteriae ), 스테노트로포모나스 말토필리 아(Stenotrophomonas maltophilia ), 스트렙토바실러스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis ), 비브리오 콜레라에( Vibrio cholerae ), 비브리 오 파라헤몰리티쿠스 ( Vibrio parahaemolyticus ), 비브리오 불니피쿠스 ( Vibrio vulnificus), 비브리오 알기놀리티쿠스 ( Vibrio alginolyticus ), 에르시니아 엔테로 콜리티카(Yersinia enterocolitica ), 에르시니아 페스티스 ( Yersinia pestis ), 에르시니아 슈도투버쿨로시스 ( Yersinia pseudotuberculosis), 클라미디아 뉴모니아에 , 클라미디아 트라코마티스 , 리케치아 프로와제키 ( Ricketsia prowazekii ), 콕시엘라 부르네티, 에를리치아 차페엔시스 ( Ehrlichia chafeensis ) 및/또는 바르토넬라 헨세 나에(Bartonella hensenae ) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
[221] 보다 통상적으로, 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종은 아시네토박터 바우마니 , 보르데텔라 퍼투시스 , 버크홀데리아 세파시아 , 버크홀데리아 슈 도말레이, 버크홀데리아 말레이, 캄필로박터 제주니, 캄필로박터 콜라이 , 엔테로박터 클로아카에, 엔테로박터 아에로제네스 , 에스케리키아 콜라이 , 프란시셀라 툴라렌시스 , 헤모필루스 인플루엔자에, 헤모필루스 두크레이, 헬리코박터 파일로리 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 레지오넬라 뉴모필라 , 모락셀라 카타랄리스 , 모르가넬라 모르가니 , 나이세리아 고노로에아에 , 나이세리아 메닝기티디스 , 파스퇴렐라 물토시다 , 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 살모넬라 티피 , 세라티아 마르세센스 , 시겔라 플렉스네리 , 시겔라 보이디, 시겔라 손네이 , 시겔라 디센테리아에 , 스테노트로포모나스 말토필리아 , 비브리오 콜레라에, 및/또는 클라미디아 뉴모니아 에 중 하나 이상으로부터 선택된다.
[222] 더욱 더 통상적으로, 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종은 살모넬라 티피무리움 , 살모넬라 티피 , 시겔라 종, 에스케리키아 콜라이 , 아시네토박터 바우마니 ( Acinetobacter baumanii ), 클렙시엘라 폐렴, 나이세리아 고노 로에아에 , 나이 세리아 메닝기티데스 ( Neisseria meningitides), 세라티아 종 프로테우스 미라빌리스, 모르가넬라 모르가니 , 프로비덴시아 종, 에드워드지엘라 ( Edwardsiella ) 종, 에 르시니아 종, 헤모필루스 인플루엔자, 바르토넬라 퀸타나 , 브루셀라 종, 보르데텔라 퍼투시스 , 버크홀데리아 종, 모락셀라 종, 프란시셀라 툴라렌시스 , 레지오넬라 뉴모필라, 콕시엘라 부르네티 , 박테로이데스 종, 엔테로박터 종, 및/또는 클라미디아 종 중 하나 이상으로부터 선택된다.
[223] 더욱 더 통상적으로, 하나 이상의 추가 그람-음성균 종은 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 에스케리키아 콜라이 , 시트로박터 프룬디 , 살모넬라 티 피무리움, 에르시니아 페스티스 , 및/또는 프란시셀라 툴러렌시스(Franciscella tulerensis)이다.
[224] 일부 구현예에서, 그람-음성균에 의한 감염은 국소 박테리아 감염, 예를 들어, 피부 상처와 같은 국소 감염을 초래한다. 다른 구현예에서, 박테리아 감염은 전신 병원성 박테리아 감염이다. 일반적인 그람-음성 병원균 및 관련 감염은 본 개시내용의 표 2에 열거되어 있다. 이들은 본 리신, 이의 활성 단편 및 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물로 치료, 완화 또는 예방될 수 있는 박테리아 감염의 예로서 사용되는 것을 의미하며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
표 2
[225] 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 피. 아에루기노사 및/또는 또 다른 그람-음성균으로 인한 감염에 걸릴 위험이 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 피. 아에루기노사 또는 기타 그람-음성균 감염에 걸릴 위험이 있는 대상체는, 예를 들어, 낭포성 섬유증 환자, 호중구감소증 환자, 괴사성 장염 환자, 화상 피해자, 상처 감염 환자, 보다 일반적으로, 병원 환경에 있는 환자, 특히 수술 환자 및 카테터, 예를 들어 중앙 정맥 카테터, 히크만 장치(Hickman device) 또는 전기생리 학적 심장 장치, 예를 들어 심박 조율기 및 이식형 제세동기와 같은 이식형 의료 장치를 사용하여 치료중인 환자를 포함한다. 피. 아에루기노사를 포함하여 그람-음성균에 감염될 위험이 있는 다른 환자 그룹에는 전체 관절 교체(예를 들어 전체 무릎 또는 고관절 교체)와 같은 이식된 인공삽입물을 갖는 환자가 제한 없이 포함된다.
[226] 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 박테리아 감염으로 진단받거나 박테리아 감염 위험이 있거나 박테리아 감염 증상을 나타내는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 함유하는 제1 유효량의 조성물, 및 제2 유효량의 그람-음성균 감염 치료에 적합한 항생제를 공투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
[227] 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 표준 치료 항생제 또는 최후 수단의 항생제와 개별적으로 또는 당해 분야의 기술 내에서 다양한 조합으로 공투여될 수 있다. 피. 아에루기노사에 대해 사용된 전통적인 항생제는 표 3에 기재되어 있다. 다른 그람-음성균, 예를 들어 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 에스케리키아 콜라이, 시트로박터 프룬디, 살모넬라 티피무리움, 에르시니아 페스티스, 및 프란시셀라 툴러렌시스에 대한 항생제는 피. 아에루기노사에 대해 표 3에 제공된 것과 유사하다.
표 3
[228] 보다 구체적인 구현예에서, 항생제는 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프토비프롤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 아미노글리코시드, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 피페라실린, 티카르실린, 페니실린, 리팜피신, 폴리믹신 B 및 콜리스틴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
[229] 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 항생제와 조합하면 효과적인 항균 요법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체와 하나 이상의 항생제의 공투여는 감소된 용량 및 양의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체 또는 항생제 또는 둘 모두에서 및/또는 감소된 빈도 및/또는 치료 기간에 증가된 살균 및 정균 활성, 감소된 항생제 내성 위험 및 감소된 유해한 신경계 또는 신장 부작용 위험(예를 들어 콜리스틴 또는 폴리믹신 B 사용과 관련된 것들)으로 수행될 수 있다. 이전 연구에서는, 총 누적 콜리스틴 용량이 신장 손상과 관련이 있으며, 이는 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체와의 병용 요법을 사용한 용량 감소 또는 치료 기간 단축이 신독성 발생률을 감소시킬 수 있음을 보여준다(참조: Spapen et al. Ann Intensive Care. 1: 14 (2011), 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 본원에 사용된 용어 "감소된 용량"은 동일한 활성 성분을 사용한 단일요법과 비교하여 조합된 하나의 활성 성분의 용량을 지칭한다. 일부 구현예에서, 조합된 리신, 이의 활성 단편 및 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 또는 항생제의 용량은 각각의 단일요법에 비해 최적 용량 이하이거나 심지어 역치 이하일 수 있다.
[230] 일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 하나 이상의 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 관심 항생제와 함께 대상체에게 투여함으로써 단독으로 사용된 상기 항생제의 활성과 비교하여 그람-음성균에 대한 하나 이상의 항생제의 항생제 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 이 조합은 박테리아에 대해 효과적이며 항생제에 대한 내성을 극복하고/하거나 항생제가 더 낮은 용량으로 사용되도록 하여 폴리믹신 B의 신독성 및 신경독성 효과와 같은 바람직하지 않은 부작용을 감소시킨다.
[231] 본 개시내용의 항생제와 임의로 조합된 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 금속 킬레이터, 예를 들어 EDTA, TRIS, 락트산, 락토페린, 폴리믹신, 시트르산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 추가의 그람-음성균 외막 침투제와 더 조합될 수 있다(참조: Vaara M. Microbial Rev. 56(3):395-441 (1992), 이는 그 내용이 본원에 참조로 포함됨).
[232] 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 적어도 하나의 그람-음성균 종을 사멸시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 박테리아를 유효량의 본원에 기재된 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 함유하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체는 성장을 억제하거나 개체군을 감소시키거나 피. 아에루기노사 및 임의로 적어도 하나의 다른 그람-음성균 종을 사멸시킨다.
[233] 일부 구현예에서, 성장 억제 또는 개체군 감소 또는 적어도 하나의 그람-음성균 종의 사멸은 박테리아를 본원에 기재된 리신, 이의 활성 단편 및/또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 박테리아는 예를 들어, 병원의 의료 장치, 바닥, 계단, 벽 및 카운터톱(countertop) 및 기타 건강 관련 또는 공공 사용 건물의 표면과 수술실, 응급실, 병실, 클리닉 및 욕실 등의 장비 표면에 존재한다.
[234] 본원에 기재된 리신-AMP 폴리펩타이드, 리신 폴리펩타이드, 변이체, 이의 활성 단편 또는 유도체를 사용하여 보호될 수 있는 의료 장치의 예로는 튜빙 및 다른 표면 의료 장치, 예를 들어 요로 카테터, 점액 추출 카테터, 흡입 카테터, 제대 캐뉼라(umbilical cannulae), 콘택트렌즈, 자궁속 장치, 질내 및 장내 장치, 기관내관, 기관지경, 치과 보철물 및 치과교정 장치, 외과 기구, 치과 기구, 튜빙, 치과 워터 라인(dental water line), 패브릭, 페이퍼, 지시 스트립(예를 들어, 종이 지시 스트립 또는 플라스틱 지시 스트립), 접착제(예를 들어, 히드로겔 접착제, 핫-멜트 접착제, 또는 용매-기반 접착제), 붕대, 조직 드레싱 또는 치료 장치(healing device) 및 밀봉 패치(occlusive patch), 및 의료 분야에 사용된 임의의 기타 표면 장치가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 상기 장치는 전극, 외부 보철물, 고정 테이프, 압박 붕대 및 다양한 유형의 모니터를 포함할 수 있다. 의료 장치는 삽입 또는 이식 부위 근처의 피부와 같이 삽입 또는 이식 부위에 배치될 수 있고, 그람-음성균에 의한 집락화에 민감한 적어도 하나의 표면을 포함할 수 있는 임의의 장치를 또한 포함할 수 있다.
실시예
실시예
1. 인간 혈청이 보충된 배지에서 리신 및 리신-AMP 폴리펩타이드
작
제물의 활성.
재료 및 방법
[235] 그람-음성균, 예를 들어, 피. 아에루기노사를 배양하고, 카사미노산(CAA) 배지(5g/L 카사미노산, 아메레스코(Ameresco)/VWR; 5.2mM K2HPO4, 시그마-알드리치; 1mM MgSO4, 시그마-알드리치), 150mM NaCl이 보충된 CAA, 또는 2.5% 인간 혈청(AB형, 남성, 풀링됨; 시그마-알드리치)이 보충된 CAA에서 시험하였다.
최소 억제 농도(
MIC
)의 결정
[236] MIC 값은 문헌(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), CLSI. 2015. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-10th Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA)에 정의된 표준 액체배지 미량희석 기준 방법의 변형본을 사용하여 결정되었다. 변형은 뮐러 힌턴 액체배지를 CAA 배지(NaCl의 존재 및 부재하에) 또는 2.5% 인간 혈청이 보충된 CAA로 교체한 것을 토대로 하였다. MIC는 대조군에 비해 적어도 80%의 박테리아 성장을 억제하는데 충분한 펩타이드의 최소 농도이다.
결과
[237] 이러한 실험 결과는 하기 표 4에 요약되어 있다. 표 4는 또한 본 폴리펩타이드의 분자량 및 등전점을 제공한다. 다양한 폴리펩타이드의 서열 및 성분을 비교함으로써 등전점(높은 pI는 외막 침투에 유리함) 및 활성(MIC에 의해 평가됨)에 대한 특정 구조적 변형의 효과를 결정할 수 있다.
[238] 예를 들어, GN316(서열번호 22)에 대한 단일 점 돌연변이의 효과를 볼 수 있다. GN394(서열번호 48)는 CAA에서 pI가 낮고 활성이 높지만 인간 혈청이 있는 CAA에서는 활성이 낮다. 인간 혈청에서의 활성 감소는 GN396(서열번호 50)의 경우 더 적은 반면 GN408(서열번호 52)은 인간 혈청의 존재 및 부재 둘 다에서 실질적으로 보다 강력하다. 반면에 GN418(서열번호 54)은 보충되지 않은 CAA 배지에서 활성을 잃지만 인간 혈청의 존재하에 효능을 얻는다.
[239] GN217(서열번호 8)에서의 단일 점 돌연변이는 인간 혈청의 부재 및 존재 둘 다에서 GN37에 비해 이의 효능이 개선된다. GN218(서열번호 10), GN223(서열번호 12), GN239(서열번호 14) 및 GN243(서열번호 16)을 생성하는 GN37(서열번호 84)에 대한 변형은 인간 혈청의 존재하에 매우 강한 활성을 나타낸다. 다른 폴리펩타이드의 서열 및 성분 비교에 기초하여 유사한 관찰 결과가 얻어질 수 있다.
실시예
2. 항생제와 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드
작제물
간의 상승작용
[240] GN76(서열번호 203), GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN351(서열번호 32), GN370(서열번호 44) 및 GN428(서열번호 60)과 12가지 상이한 항생제 간의 상승작용을, 카바페넴-내성 임상 균주 WC-452를 사용하여 본원에 기재된 인간 혈청이 보충된 CAA 배지를 사용한 체커보드 검정으로 검사하였다. 모든 조합에 대해 분획 억제제 농도 지수(FICI) 값을 결정하였고; 0.5 미만의 값은 상승작용을 나타낸다.
[241] 하기 표 5에 지시된 바와 같이, 전술한 리신 및 리신-AMP 작제물은 다양한 항생제에 걸쳐 상승작용을 나타낸다. 이미페넴의 경우, 상승작용은 카바페넴 항생제에 대한 재감작과 일치한다.
실시예
3. 리신과 함께 항생제를 사용한
카바페넴
-내성 임상 균주의
재감
작.
[242] 카바페넴-내성 피. 아에루기노사 균주를 카바페넴에 재감작시키는 GN121(서열번호 175) 또는 GN123(서열번호 173)의 능력은 각각의 전술한 리신을 2가지 카바페넴, 즉, 이미페넴(IPM) 또는 메로페넴(MEM)과 조합하여 평가하였다. 7개 이하의 파바페넴-내성 분리주를 평가하였다. 재감작은 카바페넴 MIC 값이 설정된 중단점 아래로 떨어지는, 예를 들어, 카바페넴-민감성 분리주의 경우 MIC 값이 2 이하, 중간 민감성 카바페넴 분리주의 경우 MIC 값이 4, 카바페넴-내성 분리주의 경우 MIC 값이 8 이상인 상승적 조합에서 발생한다. 문헌(참조: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), CLSI. 2019. M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; 29th Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA)을 참조한다.
[243] 표 6 내지 9에 지시된 바와 같이, GN123(서열번호 173) 또는 GN121(서열번호 175)과의 상승적 조합은 IPM 및 MEM MIC가 검사된 7개의 카바페넴 각각에 대한 중단점 값 아래로 감소함을 보여주었다. 이러한 관찰은 재감작과 일치한다.
실시예
4. 추가의 리신 또는 리신-AMP
작제물과
함께 항생제를 사용한
카
바페넴-내성 임상 균주의
재감작
.
[244] 카바페넴-내성 임상 균주를 카바페넴에 재감작시키는 GN351(서열번호 32), GN370(서열번호 44) 또는 GN428(서열번호 60)의 능력은 전술한 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 각각을 IPM 또는 MEM과 조합하여 평가하였다. 카바페넴-내성 분리주인 WC-452를 평가하였다. 상기 실시예 3에 언급된 바와 같이, 재감작은 카바페넴 MIC 값이 이전에 기재된 중단점 아래로 떨어지는 상승적 조합에서 발생한다.
[245] 표 10에 지시된 바와 같이 GN351(서열번호 32), GN370(서열번호 44) 또는 GN428(서열번호 60)과의 상승적 조합은 IPM 및 MEM MIC가 WC-452에 대한 중단점 값 아래로 감소함을 보여주었다. 이러한 관찰은 재감작과 일치한다.
[246] 실시예 3 및 4의 발견은 본원에 기재된 리신 및 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물이 피. 아에루기노사를 카바페넴 항생제에 재감작시켜 MIC를 시험관 내에서 중단점 값 아래로 유도할 수 있음을 시사한다. 항생제-내성 균주를 통상적인 항생제에 재감작시키는 리신 및 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 이러한 새로운 능력은 항미생물제 내성을 퇴치하고 역전시키는 치료제로서 이러한 생물제제의 이점을 시사한다.
표 4. 인간 혈청에서 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물의 감도
표 5. 항생제와 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 간의 상승작용
표 6. 이미페넴 및 GN123(서열번호 173)의 조합을 사용한 그람-음성균 재감작
표 7. 메로페넴 및 GN123(서열번호 173)의 조합을 사용한 그람-음성균 재감작
표 8. 이미페넴 및 GN121(서열번호 175)의 조합을 사용한 그람-음성균 재감작
표 9. 메로페넴 및 GN121(서열번호 175)의 조합을 사용한 그람-음성균 재감작
표 10. MEM 또는 IPM 및 GN351(서열번호 32), GN370(서열번호 44), 또는 GN428(서열번호 60)의 조합을 사용한 그람-음성균 재감작
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<212> DNA
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN168 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(612)
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gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg agg tta aaa atg gca cga aga aga 54
Met Arg Leu Lys Met Ala Arg Arg Arg
1 5
tac aga ctt ccg cga cgt aga agt cga aga ctt ttt tca aga act gca 102
Tyr Arg Leu Pro Arg Arg Arg Ser Arg Arg Leu Phe Ser Arg Thr Ala
10 15 20 25
ttg agg atg cat cca aga aat agg ctt cga aga att atg cgt ggc ggc 150
Leu Arg Met His Pro Arg Asn Arg Leu Arg Arg Ile Met Arg Gly Gly
30 35 40
att agg ttc acc gcg ggc ggc acc gcg ggc ggc cgt aca tcc caa cga 198
Ile Arg Phe Thr Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly Arg Thr Ser Gln Arg
45 50 55
ggc atc gac ctc atc aaa tcc ttc gag ggc ctg cgc ctg tcc gct tac 246
Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr
60 65 70
cag gac tcg gtg ggt gtc tgg acc ata ggt tac ggc acc act cgg ggc 294
Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly
75 80 85
gtc acc cgc tac atg acg atc acc gtc gag cag gcc gag cgg atg ctg 342
Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu
90 95 100 105
tcg aac gac att cag cgc ttc gag cca gag cta gac agg ctg gcg aag 390
Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys
110 115 120
gtg cca ctg aac cag aac cag tgg gat gcc ctg atg agc ttc gtg tac 438
Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr
125 130 135
aac ctg ggc gcg gcc aat ctg gcg tcg tcc acg ctg ctc gac ctg ctg 486
Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu Asp Leu Leu
140 145 150
aac aag ggt gac tac cag gga gca gcg gac cag ttc ccg cat tgg gtg 534
Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro His Trp Val
155 160 165
aat gcg ggc ggt aag cgc ttg gat ggt ctg gtt aag cgt cga gca gcc 582
Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala
170 175 180 185
gag cgt gcg ctg ttc ctg gag cca cta tcg tgataaaagc ttggctgttt 632
Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
190 195
tggc 636
<210> 2
<211> 195
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Met Arg Leu Lys Met Ala Arg Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Arg Arg Arg
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Phe Ser Arg Thr Ala Leu Arg Met His Pro Arg Asn
20 25 30
Arg Leu Arg Arg Ile Met Arg Gly Gly Ile Arg Phe Thr Ala Gly Gly
35 40 45
Thr Ala Gly Gly Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser
50 55 60
Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp
65 70 75 80
Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile
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100 105 110
Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln
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Ala Ser Ser Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly
145 150 155 160
Ala Ala Asp Gln Phe Pro His Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu
165 170 175
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<220>
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Gly Lys Lys Ile Lys Asn Leu Leu Ile Ser Gly Leu Lys Gly Gly Ser
10 15 20 25
ggc agc ggt agc ggt agc ggc agc ccg cgt aca tcc caa cga ggc atc 150
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile
30 35 40
gac ctc atc aaa tcc ttc gag ggc ctg cgc ctg tcc gct tac cag gac 198
Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp
45 50 55
tcg gtg ggt gtc tgg acc ata ggt tac ggc acc act cgg ggc gtc acc 246
Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr
60 65 70
cgc tac atg acg atc acc gtc gag cag gcc gag cgg atg ctg tcg aac 294
Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn
75 80 85
gac att cag cgc ttc gag cca gag cta gac agg ctg gcg aag gtg cca 342
Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro
90 95 100 105
ctg aac cag aac cag tgg gat gcc ctg atg agc ttc gtg tac aac ctg 390
Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu
110 115 120
ggc gcg gcc aat ctg gcg tcg tcc acg ctg ctc gac ctg ctg aac aag 438
Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn Lys
125 130 135
ggt gac tac cag gga gca gcg gac cag ttc ccg cat tgg gtg aat gcg 486
Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro His Trp Val Asn Ala
140 145 150
ggc ggt aag cgc ttg gat ggt ctg gtt aag cgt cga gca gcc gag cgt 534
Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg
155 160 165
gcg ctg ttc ctg gag cca cta tcg tgataaaagc ttggctgttt tggc 582
Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
170 175
<210> 6
<211> 177
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Met Pro Pro Ile Phe Ser Lys Leu Ala Gly Lys Lys Ile Lys Asn Leu
1 5 10 15
Leu Ile Ser Gly Leu Lys Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly
20 25 30
Ser Pro Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu
35 40 45
Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile
50 55 60
Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val
65 70 75 80
Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro
85 90 95
Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp
100 105 110
Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser
115 120 125
Ser Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala
130 135 140
Asp Gln Phe Pro His Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly
145 150 155 160
Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu
165 170 175
Ser
<210> 7
<211> 429
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN217 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(405)
<400> 7
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg acc tac acc ctg tct aaa cgt tct 54
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser
1 5
ctg gac aac ctg aaa ggt gtt cac ccg gac ctg gtt gct gtt gtt cac 102
Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His
10 15 20 25
cgt gct atc cag ctg acc ccg gtt gac ttc gct gtt atc gaa ggt ctg 150
Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu
30 35 40
cgt tct gtt tct cgt cag aaa gaa ctg gtt gct gct ggt gct tct aaa 198
Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys
45 50 55
acc atg aac tct cgt cac ctg acc ggt cac gct gtt gac ctg gct gct 246
Thr Met Asn Ser Arg His Leu Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala
60 65 70
tac gtt aac ggt atc cat tgg gac tgg ccg ctg tac gac gct atc gct 294
Tyr Val Asn Gly Ile His Trp Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala
75 80 85
gtt gct gtt aaa gct gct gct aaa gaa ctg ggt gtt gct atc gtt tgg 342
Val Ala Val Lys Ala Ala Ala Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp
90 95 100 105
ggt ggt gac tgg acc acc ttc aaa gac ggt ccg cac ttc gaa ctg gac 390
Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp
110 115 120
cgt tct aaa tac cgt taataaaagc ttggctgttt tggc 429
Arg Ser Lys Tyr Arg
125
<210> 8
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile His Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Arg
115 120 125
<210> 9
<211> 501
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN218 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(477)
<400> 9
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg acc tac acc ctg tct aaa cgt tct 54
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser
1 5
ctg gac aac ctg aaa ggt gtt cac ccg gac ctg gtt gct gtt gtt cac 102
Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His
10 15 20 25
cgt gct atc cag ctg acc ccg gtt gac ttc gct gtt atc gaa ggt ctg 150
Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu
30 35 40
cgt tct gtt tct cgt cag aaa gaa ctg gtt gct gct ggt gct tct aaa 198
Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys
45 50 55
acc atg aac tct cgt cac ctg acc ggt cac gct gtt gac ctg gct gct 246
Thr Met Asn Ser Arg His Leu Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala
60 65 70
tac gtt aac ggt atc cgt tgg gac tgg ccg ctg tac gac gct atc gct 294
Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala
75 80 85
gtt gct gtt aaa gct gct gct aaa gaa ctg ggt gtt gct atc gtt tgg 342
Val Ala Val Lys Ala Ala Ala Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp
90 95 100 105
ggt ggt gac tgg acc acc ttc aaa gac ggt ccg cac ttc gaa ctg gac 390
Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp
110 115 120
cgt tct aaa tac ggc ggt ggc tct gga ggt ggt ggg tcc ggc ggt ggc 438
Arg Ser Lys Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
125 130 135
tct cgc ctg aaa aaa att ggc aaa gtg ctg aaa tgg att taataaaagc 487
Ser Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
140 145 150
ttggctgttt tggc 501
<210> 10
<211> 150
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Arg Leu Lys Lys Ile Gly
130 135 140
Lys Val Leu Lys Trp Ile
145 150
<210> 11
<211> 573
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN223 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(549)
<400> 11
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg acc tac acc ctg tct aaa cgt tct 54
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser
1 5
ctg gac aac ctg aaa ggt gtt cac ccg gac ctg gtt gct gtt gtt cac 102
Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His
10 15 20 25
cgt gct atc cag ctg acc ccg gtt gac ttc gct gtt atc gaa ggt ctg 150
Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu
30 35 40
cgt tct gtt tct cgt cag aaa gaa ctg gtt gct gct ggt gct tct aaa 198
Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys
45 50 55
acc atg aac tct cgt cac ctg acc ggt cac gct gtt gac ctg gct gct 246
Thr Met Asn Ser Arg His Leu Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala
60 65 70
tac gtt aac ggt atc cgt tgg gac tgg ccg ctg tac gac gct atc gct 294
Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala
75 80 85
gtt gct gtt aaa gct gct gct aaa gaa ctg ggt gtt gct atc gtt tgg 342
Val Ala Val Lys Ala Ala Ala Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp
90 95 100 105
ggt ggt gac tgg acc acc ttc aaa gac ggt ccg cac ttc gaa ctg gac 390
Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp
110 115 120
cgt tct aaa tac cgt cca cca ggc ggt ggc tct gga ggt ggt ggg tcc 438
Arg Ser Lys Tyr Arg Pro Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
125 130 135
ggc ggt ggc tct tcg aag aag gcg tcg agg aag agt ttt act aag ggt 486
Gly Gly Gly Ser Ser Lys Lys Ala Ser Arg Lys Ser Phe Thr Lys Gly
140 145 150
gcc gtt aag gtt cat aag aaa aat gtt cct act cgt gtt cct atg cgt 534
Ala Val Lys Val His Lys Lys Asn Val Pro Thr Arg Val Pro Met Arg
155 160 165
ggc ggt att agg ctt taataaaagc ttggctgttt tggc 573
Gly Gly Ile Arg Leu
170
<210> 12
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
<400> 12
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Arg Pro Pro
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Ser Lys Lys
130 135 140
Ala Ser Arg Lys Ser Phe Thr Lys Gly Ala Val Lys Val His Lys Lys
145 150 155 160
Asn Val Pro Thr Arg Val Pro Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
165 170
<210> 13
<211> 519
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN239 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(495)
<400> 13
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg acc tac acc ctg tct aaa cgt tct 54
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser
1 5
ctg gac aac ctg aaa ggt gtt cac ccg gac ctg gtt gct gtt gtt cac 102
Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His
10 15 20 25
cgt gct atc cag ctg acc ccg gtt gac ttc gct gtt atc gaa ggt ctg 150
Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu
30 35 40
cgt tct gtt tct cgt cag aaa gaa ctg gtt gct gct ggt gct tct aaa 198
Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys
45 50 55
acc atg aac tct cgt cac ctg acc ggt cac gct gtt gac ctg gct gct 246
Thr Met Asn Ser Arg His Leu Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala
60 65 70
tac gtt aac ggt atc cgt tgg gac tgg ccg ctg tac gac gct atc gct 294
Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala
75 80 85
gtt gct gtt aaa gct gct gct aaa gaa ctg ggt gtt gct atc gtt tgg 342
Val Ala Val Lys Ala Ala Ala Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp
90 95 100 105
ggt ggt gac tgg acc acc ttc aaa gac ggt ccg cac ttc gaa ctg gac 390
Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp
110 115 120
cgt tct aaa tac ggc ggt ggc tct gga ggt ggt ggg tcc ggc ggt ggc 438
Arg Ser Lys Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
125 130 135
tct cgt aaa aaa acc cgt aaa cgt ctg aaa aaa atc ggt aaa gtt ctg 486
Ser Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu
140 145 150
aaa tgg atc taataaaagc ttggctgttt tggc 519
Lys Trp Ile
155
<210> 14
<211> 156
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Arg Lys Lys Thr Arg Lys
130 135 140
Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
145 150 155
<210> 15
<211> 570
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN243 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(546)
<400> 15
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg acc tac acc ctg tct aaa cgt tct 54
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser
1 5
ctg gac aac ctg aaa ggt gtt cac ccg gac ctg gtt gct gtt gtt cac 102
Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His
10 15 20 25
cgt gct atc cag ctg acc ccg gtt gac ttc gct gtt atc gaa ggt ctg 150
Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu
30 35 40
cgt tct gtt tct cgt cag aaa gaa ctg gtt gct gct ggt gct tct aaa 198
Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys
45 50 55
acc atg aac tct cgt cac ctg acc ggt cac gct gtt gac ctg gct gct 246
Thr Met Asn Ser Arg His Leu Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala
60 65 70
tac gtt aac ggt atc cgt tgg gac tgg ccg ctg tac gac gct atc gct 294
Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala
75 80 85
gtt gct gtt aaa gct gct gct aaa gaa ctg ggt gtt gct atc gtt tgg 342
Val Ala Val Lys Ala Ala Ala Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp
90 95 100 105
ggt ggt gac tgg acc acc ttc aaa gac ggt ccg cac ttc gaa ctg gac 390
Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp
110 115 120
cgt tct aaa tac cgt aaa aaa acc cgt aaa cgt ctg aaa aaa atc ggt 438
Arg Ser Lys Tyr Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly
125 130 135
aaa gtt ctg aaa tgg atc cca cca ggc ggt ggc tct gga ggt ggt ggg 486
Lys Val Leu Lys Trp Ile Pro Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
140 145 150
tcc ggc ggt ggc tct acc cgc aaa cgc ctg aaa aaa att ggc aaa gtg 534
Ser Gly Gly Gly Ser Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val
155 160 165
ctg aaa tgg att taataaaagc ttggctgttt tggc 570
Leu Lys Trp Ile
170
<210> 16
<211> 173
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Arg Lys Lys
115 120 125
Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile Pro
130 135 140
Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Thr Arg
145 150 155 160
Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
165 170
<210> 17
<211> 528
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN280 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(504)
<400> 17
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg aaa ctc agc gaa aaa cga gca ctg 54
Met Lys Leu Ser Glu Lys Arg Ala Leu
1 5
ttc acc cag ctg ctt gcc cag tta att ctt tgg gca gga act cag gat 102
Phe Thr Gln Leu Leu Ala Gln Leu Ile Leu Trp Ala Gly Thr Gln Asp
10 15 20 25
cga gtg tca gta gcc ttg gat caa gtg aaa agg aca cag gct gaa gct 150
Arg Val Ser Val Ala Leu Asp Gln Val Lys Arg Thr Gln Ala Glu Ala
30 35 40
gat gcc aat gct aag tct gga gca ggc att agg aac tct ctc cat cta 198
Asp Ala Asn Ala Lys Ser Gly Ala Gly Ile Arg Asn Ser Leu His Leu
45 50 55
ctg gga tta gcc ggt gat ctt atc ctc tac aag gat ggt aaa tac atg 246
Leu Gly Leu Ala Gly Asp Leu Ile Leu Tyr Lys Asp Gly Lys Tyr Met
60 65 70
gat aag agc gag gat tat aag ttc ctg gga gat tac tgg aag agt ctc 294
Asp Lys Ser Glu Asp Tyr Lys Phe Leu Gly Asp Tyr Trp Lys Ser Leu
75 80 85
cat cct ctt tgt cgg tgg ggc gga gat ttt aaa agc cgt cct gat ggt 342
His Pro Leu Cys Arg Trp Gly Gly Asp Phe Lys Ser Arg Pro Asp Gly
90 95 100 105
aat cat ttc tcc ttg gaa cac gaa gga gtg caa cgt aaa aaa acc cgt 390
Asn His Phe Ser Leu Glu His Glu Gly Val Gln Arg Lys Lys Thr Arg
110 115 120
aaa cgt ctg aaa aaa atc ggt aaa gtt ctg aaa tgg atc cca cca acc 438
Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile Pro Pro Thr
125 130 135
gcg ggc ggc acc gcg ggc ggc acc cgc aaa cgc ctg aaa aaa att ggc 486
Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly
140 145 150
aaa gtg ctg aaa tgg att taataaaagc ttggctgttt tggc 528
Lys Val Leu Lys Trp Ile
155
<210> 18
<211> 159
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Met Lys Leu Ser Glu Lys Arg Ala Leu Phe Thr Gln Leu Leu Ala Gln
1 5 10 15
Leu Ile Leu Trp Ala Gly Thr Gln Asp Arg Val Ser Val Ala Leu Asp
20 25 30
Gln Val Lys Arg Thr Gln Ala Glu Ala Asp Ala Asn Ala Lys Ser Gly
35 40 45
Ala Gly Ile Arg Asn Ser Leu His Leu Leu Gly Leu Ala Gly Asp Leu
50 55 60
Ile Leu Tyr Lys Asp Gly Lys Tyr Met Asp Lys Ser Glu Asp Tyr Lys
65 70 75 80
Phe Leu Gly Asp Tyr Trp Lys Ser Leu His Pro Leu Cys Arg Trp Gly
85 90 95
Gly Asp Phe Lys Ser Arg Pro Asp Gly Asn His Phe Ser Leu Glu His
100 105 110
Glu Gly Val Gln Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly
115 120 125
Lys Val Leu Lys Trp Ile Pro Pro Thr Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly
130 135 140
Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
145 150 155
<210> 19
<211> 543
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN281 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(519)
<400> 19
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg aaa ctc agc gaa aaa cga gca ctg 54
Met Lys Leu Ser Glu Lys Arg Ala Leu
1 5
ttc acc cag ctg ctt gcc cag tta att ctt tgg gca gga act cag gat 102
Phe Thr Gln Leu Leu Ala Gln Leu Ile Leu Trp Ala Gly Thr Gln Asp
10 15 20 25
cga gtg tca gta gcc ttg gat caa gtg aaa agg aca cag gct gaa gct 150
Arg Val Ser Val Ala Leu Asp Gln Val Lys Arg Thr Gln Ala Glu Ala
30 35 40
gat gcc aat gct aag tct gga gca ggc att agg aac tct ctc cat cta 198
Asp Ala Asn Ala Lys Ser Gly Ala Gly Ile Arg Asn Ser Leu His Leu
45 50 55
ctg gga tta gcc ggt gat ctt atc ctc tac aag gat ggt aaa tac atg 246
Leu Gly Leu Ala Gly Asp Leu Ile Leu Tyr Lys Asp Gly Lys Tyr Met
60 65 70
gat aag agc gag gat tat aag ttc ctg gga gat tac tgg aag agt ctc 294
Asp Lys Ser Glu Asp Tyr Lys Phe Leu Gly Asp Tyr Trp Lys Ser Leu
75 80 85
cat cct ctt tgt cgg tgg ggc gga gat ttt aaa agc cgt cct gat ggt 342
His Pro Leu Cys Arg Trp Gly Gly Asp Phe Lys Ser Arg Pro Asp Gly
90 95 100 105
aat cat ttc tcc ttg gaa cac gaa gga gtg caa cgt aaa aaa acc cgt 390
Asn His Phe Ser Leu Glu His Glu Gly Val Gln Arg Lys Lys Thr Arg
110 115 120
aaa cgt ctg aaa aaa atc ggt aaa gtt ctg aaa tgg atc ggc ggt ggc 438
Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile Gly Gly Gly
125 130 135
tct gga ggt ggt ggg tcc ggc ggt ggc tct cca cca acc cgc aaa cgc 486
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Pro Pro Thr Arg Lys Arg
140 145 150
ctg aaa aaa att ggc aaa gtg ctg aaa tgg att taataaaagc ttggctgttt 539
Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
155 160
tggc 543
<210> 20
<211> 164
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Met Lys Leu Ser Glu Lys Arg Ala Leu Phe Thr Gln Leu Leu Ala Gln
1 5 10 15
Leu Ile Leu Trp Ala Gly Thr Gln Asp Arg Val Ser Val Ala Leu Asp
20 25 30
Gln Val Lys Arg Thr Gln Ala Glu Ala Asp Ala Asn Ala Lys Ser Gly
35 40 45
Ala Gly Ile Arg Asn Ser Leu His Leu Leu Gly Leu Ala Gly Asp Leu
50 55 60
Ile Leu Tyr Lys Asp Gly Lys Tyr Met Asp Lys Ser Glu Asp Tyr Lys
65 70 75 80
Phe Leu Gly Asp Tyr Trp Lys Ser Leu His Pro Leu Cys Arg Trp Gly
85 90 95
Gly Asp Phe Lys Ser Arg Pro Asp Gly Asn His Phe Ser Leu Glu His
100 105 110
Glu Gly Val Gln Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly
115 120 125
Lys Val Leu Lys Trp Ile Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Pro Pro Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val
145 150 155 160
Leu Lys Trp Ile
<210> 21
<211> 852
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN316 lysin
<400> 21
gaattcacca tgggatccca tcatcaccac catcatggtg ccattttaaa gattggcagc 60
aaaggtctgg aagttaagaa tcttcagacc agtctcaaca aaatcgggtt caatctggtt 120
gccgatggca tatttggtaa agcgactgac aacgccgtca gggcagttca ggcaggtgcc 180
ggactggtcg ttgatggtat tgctggcccc aagaccatgt atgcgattcg caacgcaggg 240
gagtctcatc aggatcatct gactgaggct gacttgattg acgctgctcg tgaattgtct 300
gttgaccttg ctagcatcaa ggcagtcaac caagtagaat cgcgcggtac tggcttcacc 360
aagtctggta agatcaagac attgtttgaa cgccacatca tgtacaaaaa gctgaatgcc 420
aagttcggtc aggcaaaagc caatgctctg gcccagcttt acccgacgtt ggttaacgcc 480
aaagccgggg gatacacagg tggggacgcg gagttggaac gactccatgg tgcaatagcg 540
atcgataaag attgcgccta cgagagcgct tcctacgggt tattccagat catggggttc 600
aactgcgtta tttgtggata tgacaatgcc gaggagatgt tcaacgactt tctcactggt 660
gaacgtgctc agctcatggc atttgtcaag ttcatcaagg ctgacgccaa tctgtggaaa 720
gcattgaagg acaagaattg ggctgagttt gctcggcgtt acaatggccc ggcgtatgca 780
cagaaccagt acgacaccaa gctggctgca gcatacaaat cattcagtta gtaaaagctt 840
ggctgttttg gc 852
<210> 22
<211> 264
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu
1 5 10 15
Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Val Ile
180 185 190
Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser
260
<210> 23
<211> 879
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> modified GN316 lysin
<400> 23
gaattcacca tgggatccca tcatcaccac catcatggtg ccggatccca tcatcaccac 60
catcatggta ttttaaagat tggcagcaaa ggtctggaag ttaagaatct tcagaccagt 120
ctcaacaaaa tcgggttcaa tctggttgcc gatggcatat ttggtaaagc gactgacaac 180
gccgtcaggg cagttcaggc aggtgccgga ctggtcgttg atggtattgc tggccccaag 240
accatgtatg cgattcgcaa cgcaggggag tctcatcagg atcatctgac tgaggctgac 300
ttgattgacg ctgctcgtga attgtctgtt gaccttgcta gcatcaaggc agtcaaccaa 360
gtagaatcgc gcggtactgg cttcaccaag tctggtaaga tcaagacatt gtttgaacgc 420
cacatcatgt acaaaaagct gaatgccaag ttcggtcagg caaaagccaa tgctctggcc 480
cagctttacc cgacgttggt taacgccaaa gccgggggat acacaggtgg ggacgcggag 540
ttggaacgac tccatggtgc aatagcgatc gataaagatt gcgcctacga gagcgcttcc 600
tacgggttat tccagatcat ggggttcaac tgcgttattt gtggatatga caatgccgag 660
gagatgttca acgactttct cactggtgaa cgtgctcagc tcatggcatt tgtcaagttc 720
atcaaggctg acgccaatct gtggaaagca ttgaaggaca agaattgggc tgagtttgct 780
cggcgttaca atggcccggc gtatgcacag aaccagtacg acaccaagct ggctgcagca 840
tacaaatcat tcagttagta aaagcttggc tgttttggc 879
<210> 24
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Met Gly Ser His His His His His His Gly Ala Ile Leu Lys Ile Gly
1 5 10 15
Ser Lys Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile
20 25 30
Gly Phe Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn
35 40 45
Ala Val Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Val Asp Gly Ile
50 55 60
Ala Gly Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Glu Ser His
65 70 75 80
Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu
85 90 95
Ser Val Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg
100 105 110
Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg
115 120 125
His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala
130 135 140
Asn Ala Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly
145 150 155 160
Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu Glu Arg Leu His Gly Ala Ile
165 170 175
Ala Ile Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe
180 185 190
Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Val Ile Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu
195 200 205
Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala
210 215 220
Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys
225 230 235 240
Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr
245 250 255
Ala Gln Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe
260 265 270
Ser
<210> 25
<211> 612
<212> DNA
<213> Pseudomonas phage KPP10
<220>
<223> GN329 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(588)
<400> 25
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg atc acc gac aga gag tat cag caa 54
Met Ile Thr Asp Arg Glu Tyr Gln Gln
1 5
gct gct gag atg ttg gga gta gat gtc cca gcg atc aag gca gtg acc 102
Ala Ala Glu Met Leu Gly Val Asp Val Pro Ala Ile Lys Ala Val Thr
10 15 20 25
aag gtg gag gcc ccg gta ggg ggc ttc cag cct aca gga gag cca acg 150
Lys Val Glu Ala Pro Val Gly Gly Phe Gln Pro Thr Gly Glu Pro Thr
30 35 40
atc ctc tac gag cgt cac cag atg tac cga cag ctc cag gcc aaa ggg 198
Ile Leu Tyr Glu Arg His Gln Met Tyr Arg Gln Leu Gln Ala Lys Gly
45 50 55
ctc cca acg gaa ggt cat ccc cca gac ctg gta aat aag gta gct ggt 246
Leu Pro Thr Glu Gly His Pro Pro Asp Leu Val Asn Lys Val Ala Gly
60 65 70
ggg tat gga aaa tac agc gag caa cac gct aaa ctg gcc cgt gcc gta 294
Gly Tyr Gly Lys Tyr Ser Glu Gln His Ala Lys Leu Ala Arg Ala Val
75 80 85
aag atc gac agg gac agc gcc ctg gag tcc tgc tcc tgg ggg atg ttc 342
Lys Ile Asp Arg Asp Ser Ala Leu Glu Ser Cys Ser Trp Gly Met Phe
90 95 100 105
cag atc atg ggc tac cac tgg aag ctg atg ggg tac cct acc ctt caa 390
Gln Ile Met Gly Tyr His Trp Lys Leu Met Gly Tyr Pro Thr Leu Gln
110 115 120
gct ttc gta aac gcc atg tac gcc agc gaa gga gcc cag atg gac gcc 438
Ala Phe Val Asn Ala Met Tyr Ala Ser Glu Gly Ala Gln Met Asp Ala
125 130 135
ttc tgc cgg ttc atc aag gca caa ccc acc acg cat gct gcc ttg aaa 486
Phe Cys Arg Phe Ile Lys Ala Gln Pro Thr Thr His Ala Ala Leu Lys
140 145 150
gcc cat gat tgg gcc aag ttt gcc aga ctg tac aac ggt cca ggc tac 534
Ala His Asp Trp Ala Lys Phe Ala Arg Leu Tyr Asn Gly Pro Gly Tyr
155 160 165
gcc aag aac aag tat gac gtg aaa ttg gag aaa gca tat gct gaa gct 582
Ala Lys Asn Lys Tyr Asp Val Lys Leu Glu Lys Ala Tyr Ala Glu Ala
170 175 180 185
agt ggc tgataaaagc ttggctgttt tggc 612
Ser Gly
<210> 26
<211> 187
<212> PRT
<213> Pseudomonas phage KPP10
<220>
<223> GN329 lysin
<400> 26
Met Ile Thr Asp Arg Glu Tyr Gln Gln Ala Ala Glu Met Leu Gly Val
1 5 10 15
Asp Val Pro Ala Ile Lys Ala Val Thr Lys Val Glu Ala Pro Val Gly
20 25 30
Gly Phe Gln Pro Thr Gly Glu Pro Thr Ile Leu Tyr Glu Arg His Gln
35 40 45
Met Tyr Arg Gln Leu Gln Ala Lys Gly Leu Pro Thr Glu Gly His Pro
50 55 60
Pro Asp Leu Val Asn Lys Val Ala Gly Gly Tyr Gly Lys Tyr Ser Glu
65 70 75 80
Gln His Ala Lys Leu Ala Arg Ala Val Lys Ile Asp Arg Asp Ser Ala
85 90 95
Leu Glu Ser Cys Ser Trp Gly Met Phe Gln Ile Met Gly Tyr His Trp
100 105 110
Lys Leu Met Gly Tyr Pro Thr Leu Gln Ala Phe Val Asn Ala Met Tyr
115 120 125
Ala Ser Glu Gly Ala Gln Met Asp Ala Phe Cys Arg Phe Ile Lys Ala
130 135 140
Gln Pro Thr Thr His Ala Ala Leu Lys Ala His Asp Trp Ala Lys Phe
145 150 155 160
Ala Arg Leu Tyr Asn Gly Pro Gly Tyr Ala Lys Asn Lys Tyr Asp Val
165 170 175
Lys Leu Glu Lys Ala Tyr Ala Glu Ala Ser Gly
180 185
<210> 27
<211> 609
<212> DNA
<213> Delftia sp.
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(585)
<400> 27
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gct cta act gag caa gac ttc caa 54
Met Ala Leu Thr Glu Gln Asp Phe Gln
1 5
tcg gct gcc gat gat ctc gga gtc gat gtt gcc agt gta aag gcc gtc 102
Ser Ala Ala Asp Asp Leu Gly Val Asp Val Ala Ser Val Lys Ala Val
10 15 20 25
act aaa gta gag agt cgt ggg agc ggc ttt cta ctt tct ggc gtc cct 150
Thr Lys Val Glu Ser Arg Gly Ser Gly Phe Leu Leu Ser Gly Val Pro
30 35 40
aag att cta ttc gaa agg cac tgg atg ttc aag ctt ctc aaa agg aag 198
Lys Ile Leu Phe Glu Arg His Trp Met Phe Lys Leu Leu Lys Arg Lys
45 50 55
cta ggt cgt gac cct gaa ata aac gac gtt tgc aac cct aaa gct gga 246
Leu Gly Arg Asp Pro Glu Ile Asn Asp Val Cys Asn Pro Lys Ala Gly
60 65 70
gga tac ctc ggc gga caa gcg gag cac gaa cgt cta gat aaa gca gtc 294
Gly Tyr Leu Gly Gly Gln Ala Glu His Glu Arg Leu Asp Lys Ala Val
75 80 85
aag atg gat aga gac tgc gca ctt caa agt gcc tct tgg ggc cta ttc 342
Lys Met Asp Arg Asp Cys Ala Leu Gln Ser Ala Ser Trp Gly Leu Phe
90 95 100 105
cag att atg gga ttc cat tgg gag gca cta ggt tat gcg agt gtt cag 390
Gln Ile Met Gly Phe His Trp Glu Ala Leu Gly Tyr Ala Ser Val Gln
110 115 120
gca ttt gtc aat gcc cag tac gct agc gag gga tcg caa cta aac act 438
Ala Phe Val Asn Ala Gln Tyr Ala Ser Glu Gly Ser Gln Leu Asn Thr
125 130 135
ttt gtg cgc ttc atc aag acc aac ccg gca att cac aaa gct tta aag 486
Phe Val Arg Phe Ile Lys Thr Asn Pro Ala Ile His Lys Ala Leu Lys
140 145 150
tct aag gac tgg gca gaa ttc gca aga agg tat aac ggg ccg gat tac 534
Ser Lys Asp Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Asp Tyr
155 160 165
aag aaa aac aac tac gat gtt aag cta gca gaa gcc tat caa tcc ttc 582
Lys Lys Asn Asn Tyr Asp Val Lys Leu Ala Glu Ala Tyr Gln Ser Phe
170 175 180 185
aag taataaaagc ttggctgttt tggc 609
Lys
<210> 28
<211> 186
<212> PRT
<213> Delftia sp.
<220>
<223> GN333 lysin
<400> 28
Met Ala Leu Thr Glu Gln Asp Phe Gln Ser Ala Ala Asp Asp Leu Gly
1 5 10 15
Val Asp Val Ala Ser Val Lys Ala Val Thr Lys Val Glu Ser Arg Gly
20 25 30
Ser Gly Phe Leu Leu Ser Gly Val Pro Lys Ile Leu Phe Glu Arg His
35 40 45
Trp Met Phe Lys Leu Leu Lys Arg Lys Leu Gly Arg Asp Pro Glu Ile
50 55 60
Asn Asp Val Cys Asn Pro Lys Ala Gly Gly Tyr Leu Gly Gly Gln Ala
65 70 75 80
Glu His Glu Arg Leu Asp Lys Ala Val Lys Met Asp Arg Asp Cys Ala
85 90 95
Leu Gln Ser Ala Ser Trp Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe His Trp
100 105 110
Glu Ala Leu Gly Tyr Ala Ser Val Gln Ala Phe Val Asn Ala Gln Tyr
115 120 125
Ala Ser Glu Gly Ser Gln Leu Asn Thr Phe Val Arg Phe Ile Lys Thr
130 135 140
Asn Pro Ala Ile His Lys Ala Leu Lys Ser Lys Asp Trp Ala Glu Phe
145 150 155 160
Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Asp Tyr Lys Lys Asn Asn Tyr Asp Val
165 170 175
Lys Leu Ala Glu Ala Tyr Gln Ser Phe Lys
180 185
<210> 29
<211> 984
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN349 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(957)
<400> 29
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att tta aag att ggc agc aaa 54
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys
1 5
ggt ctg gaa gtt aag aat ctt cag acc agt ctc aac aaa atc ggg ttc 102
Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
10 15 20 25
aat ctg gtt gcc gat ggc ata ttt ggt aaa gcg act gac aac gcc gtc 150
Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val
30 35 40
agg gca gtt cag gca ggt gcc gga ctg gtc gtt gat ggt att gct ggc 198
Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly
45 50 55
ccc aag acc atg tat gcg att cgc aac gca ggg gag tct cat cag gat 246
Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp
60 65 70
cat ctg act gag gct gac ttg att gac gct gct cgt gaa ttg tct gtt 294
His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val
75 80 85
gac ctt gct agc atc aag gca gtc aac caa gta gaa tcg cgc ggt act 342
Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr
90 95 100 105
ggc ttc acc aag tct ggt aag atc aag aca ttg ttt gaa cgc cac atc 390
Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
110 115 120
atg tac aaa aag ctg aat gcc aag ttc ggt cag gca aaa gcc aat gct 438
Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala
125 130 135
ctg gcc cag ctt tac ccg acg ttg gtt aac gcc aaa gcc ggg gga tac 486
Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr
140 145 150
aca ggt ggg gac gcg gag ttg gaa cga ctc cat ggt gca ata gcg atc 534
Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile
155 160 165
gat aaa gat tgc gcc tac gag agc gct tcc tac ggg tta ttc cag atc 582
Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile
170 175 180 185
atg ggg ttc aac tgc gtt att tgt gga tat gac aat gcc gag gag atg 630
Met Gly Phe Asn Cys Val Ile Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met
190 195 200
ttc aac gac ttt ctc act ggt gaa cgt gct cag ctc atg gca ttt gtc 678
Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val
205 210 215
aag ttc atc aag gct gac gcc aat ctg tgg aaa gca ttg aag gac aag 726
Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys
220 225 230
aat tgg gct gag ttt gct cgg cgt tac aat ggc ccg gcg tat gca cag 774
Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln
235 240 245
aac cag tac gac acc aag ctg gct gca gca tac aaa tca ttc agt acc 822
Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser Thr
250 255 260 265
gcg ggc ggc acc gcg ggc ggc gca cga aga tac aga ctt tcg cga cgc 870
Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly Ala Arg Arg Tyr Arg Leu Ser Arg Arg
270 275 280
aga agt cga cga ctt ttt tca aga act gca tta aga atg cat cga aga 918
Arg Ser Arg Arg Leu Phe Ser Arg Thr Ala Leu Arg Met His Arg Arg
285 290 295
aat aga ctt cga aga att atg cgt ggc ggc att agg ttt tagtaataaa 967
Asn Arg Leu Arg Arg Ile Met Arg Gly Gly Ile Arg Phe
300 305 310
agcttggctg ttttggc 984
<210> 30
<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu
1 5 10 15
Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Val Ile
180 185 190
Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser Thr Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly
260 265 270
Ala Arg Arg Tyr Arg Leu Ser Arg Arg Arg Ser Arg Arg Leu Phe Ser
275 280 285
Arg Thr Ala Leu Arg Met His Arg Arg Asn Arg Leu Arg Arg Ile Met
290 295 300
Arg Gly Gly Ile Arg Phe
305 310
<210> 31
<211> 984
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<220>
<221> CDS
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN352 lysin
<220>
<221> CDS
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Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
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ctg gcc cag ctt tac ccg acg ttg gtt aac gcc aaa gcc ggg gga tac 486
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN353 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(951)
<400> 35
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Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys
1 5
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Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN357 lysin
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<222> (28)..(879)
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN359 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(888)
<400> 39
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att tta aag att ggc agc aaa 54
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys
1 5
ggt ctg gaa gtt aag aat ctt cag acc agt ctc aac aaa atc ggg ttc 102
Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
10 15 20 25
aat ctg gtt gcc gat ggc ata ttt ggt aaa gcg act gac aac gcc gtc 150
Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val
30 35 40
agg gca gtt cag gca ggt gcc gga ctg gtc gtt gat ggt att gct ggc 198
Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly
45 50 55
ccc aag acc atg tat gcg att cgc aac gca ggg gag tct cat cag gat 246
Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp
60 65 70
cat ctg act gag gct gac ttg att gac gct gct cgt gaa ttg tct gtt 294
His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val
75 80 85
gac ctt gct agc atc aag gca gtc aac caa gta gaa tcg cgc ggt act 342
Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr
90 95 100 105
ggc ttc acc aag tct ggt aag atc aag aca ttg ttt gaa cgc cac atc 390
Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
110 115 120
atg tac aaa aag ctg aat gcc aag ttc ggt cag gca aaa gcc aat gct 438
Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala
125 130 135
ctg gcc cag ctt tac ccg acg ttg gtt aac gcc aaa gcc ggg gga tac 486
Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr
140 145 150
aca ggt ggg gac gcg gag ttg gaa cga ctc cat ggt gca ata gcg atc 534
Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile
155 160 165
gat aaa gat tgc gcc tac gag agc gct tcc tac ggg tta ttc cag atc 582
Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile
170 175 180 185
atg ggg ttc aac tgc gtt att tgt gga tat gac aat gcc gag gag atg 630
Met Gly Phe Asn Cys Val Ile Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met
190 195 200
ttc aac gac ttt ctc act ggt gaa cgt gct cag ctc atg gca ttt gtc 678
Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val
205 210 215
aag ttc atc aag gct gac gcc aat ctg tgg aaa gca ttg aag gac aag 726
Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys
220 225 230
aat tgg gct gag ttt gct cgg cgt tac aat ggc ccg gcg tat gca cag 774
Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln
235 240 245
aac cag tac gac acc aag ctg gct gca gca tac aaa tca ttc agt acc 822
Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser Thr
250 255 260 265
gcg ggc ggc acc gcg ggc ggc acc cgc aaa cgc ctg aaa aaa att ggc 870
Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly
270 275 280
aaa gtg ctg aaa tgg att taataaaagc ttggctgttt tggc 912
Lys Val Leu Lys Trp Ile
285
<210> 40
<211> 287
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu
1 5 10 15
Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Val Ile
180 185 190
Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser Thr Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly
260 265 270
Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
275 280 285
<210> 41
<211> 897
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN369 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(873)
<400> 41
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att tta aag att ggc agc aaa 54
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys
1 5
ggt ctg gaa gtt aag aat ctt cag acc agt ctc aac aaa atc ggg ttc 102
Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
10 15 20 25
aat ctg gtt gcc gat ggc ata ttt ggt aaa gcg act gac aac gcc gtc 150
Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val
30 35 40
agg gca gtt cag gca ggt gcc gga ctg gtc gtt gat ggt att gct ggc 198
Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly
45 50 55
ccc aag acc atg tat gcg att cgc aac gca ggg gag tct cat cag gat 246
Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp
60 65 70
cat ctg act gag gct gac ttg att gac gct gct cgt gaa ttg tct gtt 294
His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val
75 80 85
gac ctt gct agc atc aag gca gtc aac caa gta gaa tcg cgc ggt act 342
Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr
90 95 100 105
ggc ttc acc aag tct ggt aag atc aag aca ttg ttt gaa cgc cac atc 390
Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
110 115 120
atg tac aaa aag ctg aat gcc aag ttc ggt cag gca aaa gcc aat gct 438
Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala
125 130 135
ctg gcc cag ctt tac ccg acg ttg gtt aac gcc aaa gcc ggg gga tac 486
Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr
140 145 150
aca ggt ggg gac gcg gag ttg gaa cga ctc cat ggt gca ata gcg atc 534
Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile
155 160 165
gat aaa gat tgc gcc tac gag agc gct tcc tac ggg tta ttc cag atc 582
Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile
170 175 180 185
atg ggg ttc aac tgc gtt att tgt gga tat gac aat gcc gag gag atg 630
Met Gly Phe Asn Cys Val Ile Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met
190 195 200
ttc aac gac ttt ctc act ggt gaa cgt gct cag ctc atg gca ttt gtc 678
Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val
205 210 215
aag ttc atc aag gct gac gcc aat ctg tgg aaa gca ttg aag gac aag 726
Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys
220 225 230
aat tgg gct gag ttt gct cgg cgt tac aat ggc ccg gcg tat gca cag 774
Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln
235 240 245
aac cag tac gac acc aag ctg gct gca gca tac aaa tca ttc agt cgt 822
Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser Arg
250 255 260 265
aaa aaa acc cgt aaa cgt ctg aaa aaa atc ggt aaa gtt ctg aaa tgg 870
Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp
270 275 280
atc tagtaaaagc ttggctgttt tggc 897
Ile
<210> 42
<211> 282
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu
1 5 10 15
Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Val Ile
180 185 190
Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu
260 265 270
Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
275 280
<210> 43
<211> 558
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN370 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(534)
<400> 43
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg atc gac cgt ttc att cgt ctg aat 54
Met Ile Asp Arg Phe Ile Arg Leu Asn
1 5
ccg acc cat ggt ccg cgt cgt ccg cgt cgt ccg ggt cgt cgt gct ccg 102
Pro Thr His Gly Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly Arg Arg Ala Pro
10 15 20 25
gtt cgt aca tcc caa cga ggc atc gac ctc atc aaa tcc ttc gag ggc 150
Val Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly
30 35 40
ctg cgc ctg tcc gct tac cag gac tcg gtg ggt gtc tgg acc ata ggt 198
Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly
45 50 55
tac ggc acc act cgg ggc gtc acc cgc tac atg acg atc acc gtc gag 246
Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu
60 65 70
cag gcc gag cgg atg ctg tcg aac gac att cag cgc ttc gag cca gag 294
Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu
75 80 85
cta gac agg ctg gcg aag gtg cca ctg aac cag aac cag tgg gat gcc 342
Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala
90 95 100 105
ctg atg agc ttc gtg tac aac ctg ggc gcg gcc aat ctg gcg tcg tcc 390
Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser
110 115 120
acg ctg ctc gac ctg ctg aac aag ggt gac tac cag gga gca gcg gac 438
Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp
125 130 135
cag ttc ccg cat tgg gtg aat gcg ggc ggt aag cgc ttg gat ggt ctg 486
Gln Phe Pro His Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu
140 145 150
gtt aag cgt cga gca gcc gag cgt gcg ctg ttc ctg gag cca cta tcg 534
Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
155 160 165
tgataaaagc ttggctgttt tggc 558
<210> 44
<211> 169
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Met Ile Asp Arg Phe Ile Arg Leu Asn Pro Thr His Gly Pro Arg Arg
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Arg Arg Ala Pro Val Arg Thr Ser Gln Arg Gly
20 25 30
Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln
35 40 45
Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val
50 55 60
Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser
65 70 75 80
Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val
85 90 95
Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn
100 105 110
Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn
115 120 125
Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro His Trp Val Asn
130 135 140
Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu
145 150 155 160
Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
165
<210> 45
<211> 516
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN371 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(492)
<400> 45
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg atc gac cgt ttc att cgt ctg aat 54
Met Ile Asp Arg Phe Ile Arg Leu Asn
1 5
ccg acc cat cgt aca tcc caa cga ggc atc gac ctc atc aaa tcc ttc 102
Pro Thr His Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe
10 15 20 25
gag ggc ctg cgc ctg tcc gct tac cag gac tcg gtg ggt gtc tgg acc 150
Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr
30 35 40
ata ggt tac ggc acc act cgg ggc gtc acc cgc tac atg acg atc acc 198
Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr
45 50 55
gtc gag cag gcc gag cgg atg ctg tcg aac gac att cag cgc ttc gag 246
Val Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu
60 65 70
cca gag cta gac agg ctg gcg aag gtg cca ctg aac cag aac cag tgg 294
Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp
75 80 85
gat gcc ctg atg agc ttc gtg tac aac ctg ggc gcg gcc aat ctg gcg 342
Asp Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala
90 95 100 105
tcg tcc acg ctg ctc gac ctg ctg aac aag ggt gac tac cag gga gca 390
Ser Ser Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala
110 115 120
gcg gac cag ttc ccg cat tgg gtg aat gcg ggc ggt aag cgc ttg gat 438
Ala Asp Gln Phe Pro His Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp
125 130 135
ggt ctg gtt aag cgt cga gca gcc gag cgt gcg ctg ttc ctg gag cca 486
Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro
140 145 150
cta tcg tgataaaagc ttggctgttt tggc 516
Leu Ser
155
<210> 46
<211> 155
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Met Ile Asp Arg Phe Ile Arg Leu Asn Pro Thr His Arg Thr Ser Gln
1 5 10 15
Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala
20 25 30
Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg
35 40 45
Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu Arg Met
50 55 60
Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala
65 70 75 80
Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser Phe Val
85 90 95
Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu Asp Leu
100 105 110
Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro His Trp
115 120 125
Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala
130 135 140
Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
145 150 155
<210> 47
<211> 846
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN394 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(819)
<400> 47
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att tta aag att ggc agc aaa 54
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys
1 5
ggt ctg gaa gtt aag aat ctt cag acc agt ctc aac aaa atc ggg ttc 102
Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
10 15 20 25
aat ctg gtt gcc gat ggc ata ttt ggt aaa gcg act gac aac gcc gtc 150
Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val
30 35 40
agg gca gtt cag gca ggt gcc gga ctg gtc gtt gat ggt att gct ggc 198
Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly
45 50 55
ccc aag acc atg tat gcg att cgc aac gca ggg gag tct cat cag gat 246
Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp
60 65 70
cat ctg act gag gct gac ttg att gac gct gct cgt gaa ttg tct gtt 294
His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val
75 80 85
gac ctt gct agc atc aag gca gtc aac caa gta gaa tcg cgc ggt act 342
Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr
90 95 100 105
ggc ttc acc aag tct ggt aag atc aag aca ttg ttt gaa cgc cac atc 390
Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
110 115 120
atg tac aaa aag ctg aat gcc aag ttc ggt cag gca aaa gcc aat gct 438
Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala
125 130 135
ctg gcc cag ctt tac ccg acg ttg gtt aac gcc aaa gcc ggg gga tac 486
Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr
140 145 150
aca ggt ggg gac gcg gag ttg gaa cga ctc cat ggt gca ata gcg atc 534
Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile
155 160 165
gat aaa gat tgc gcc tac gag agc gct tcc tac ggg tta ttc cag atc 582
Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile
170 175 180 185
atg ggg ttc aac tgc gtt att tgt gga tat gac aat gcc gag gag atg 630
Met Gly Phe Asn Cys Val Ile Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met
190 195 200
ttc aac gac ttt ctc act ggt gaa cgt gct cag ctc atg gca ttt gtc 678
Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val
205 210 215
gac ttc atc aag gct gac gcc aat ctg tgg aaa gca ttg aag gac aag 726
Asp Phe Ile Lys Ala Asp Ala Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys
220 225 230
aat tgg gct gag ttt gct cgg cgt tac aat ggc ccg gcg tat gca cag 774
Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln
235 240 245
aac cag tac gac acc aag ctg gct gca gca tac aaa tca ttc agt 819
Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser
250 255 260
tagtaataaa agcttggctg ttttggc 846
<210> 48
<211> 264
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys Gly Leu Glu Val Lys Asn Leu
1 5 10 15
Gln Thr Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Asn Leu Val Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Asp Asn Ala Val Arg Ala Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Val Asp Gly Ile Ala Gly Pro Lys Thr Met Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Glu Ser His Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Ile Asp Ala Ala Arg Glu Leu Ser Val Asp Leu Ala Ser Ile Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Asn Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Lys Ala Asn Ala Leu Ala Gln Leu Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Asn Ala Lys Ala Gly Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Glu Arg Leu His Gly Ala Ile Ala Ile Asp Lys Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Val Ile
180 185 190
Cys Gly Tyr Asp Asn Ala Glu Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala Gln Leu Met Ala Phe Val Asp Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Asn Leu Trp Lys Ala Leu Lys Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Gln Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Ser
260
<210> 49
<211> 846
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN396 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(819)
<400> 49
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att tta aag att ggc agc aaa 54
Met Ala Ile Leu Lys Ile Gly Ser Lys
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Arg Phe Ile Glu Ala Asp Pro Ala Leu His Lys Ala Leu Lys Gly Arg
220 225 230
aag tgg gcc gag ttc gcc cgc cgc tac aac ggc ccg gcc tac gcc cgc 774
Lys Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Arg
235 240 245
aat ttg tac gac gtg aag ctg gct cgg gca ttc gag caa ttc agc gac 822
Asn Leu Tyr Asp Val Lys Leu Ala Arg Ala Phe Glu Gln Phe Ser Asp
250 255 260 265
gca ctg cag gcc gcc gca tgataaaagc ttggctgttt tggc 864
Ala Leu Gln Ala Ala Ala
270
<210> 58
<211> 271
<212> PRT
<213> Pseudomonas flexibilis
<220>
<223> GN425 lysin
<400> 58
Met Thr Leu Arg Leu Asp Asp Val Gly Leu Asp Val Leu His Leu Gln
1 5 10 15
Lys Arg Leu Asn Glu Leu Gly Ala Asn Pro Arg Leu Leu Pro Asp Gly
20 25 30
Gln Phe Gly Glu Val Thr Glu Arg Ala Val Arg Ala Phe Gln Gln Arg
35 40 45
Ala Gly Leu Val Val Asp Gly Val Ala Gly Pro Lys Thr Met Ala Ala
50 55 60
Leu Ser Gly His Ser Thr Ser Arg Leu Leu Gly Gln Arg Asp Leu Gln
65 70 75 80
Arg Ala Ala Asp Arg Leu Gly Val Pro Leu Ala Ser Val Met Ala Leu
85 90 95
Asn Ala Val Glu Ser Arg Gly Glu Gly Phe Ala Ala Asn Gly Arg Pro
100 105 110
Val Ile Leu Phe Glu Arg His Val Met His Glu Arg Leu Gln Val Asn
115 120 125
Gly Leu Ser Glu Ala Glu Ala Asp Ala Leu Ala Ala Arg His Pro Gly
130 135 140
Leu Val Ser Arg Arg Pro Gly Gly Tyr Val Gly Asp Thr Ala Glu His
145 150 155 160
Gln Arg Leu Ala Asn Ala Arg Leu Leu His Asp Thr Ala Ala Leu Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Trp Gly Leu Phe Gln Val Met Gly Tyr His Trp Gln Ala
180 185 190
Leu Gly Tyr Asp Thr Thr Gln Asp Phe Thr Glu Arg Met Ala Arg His
195 200 205
Glu Ala Glu His Leu Glu Ala Phe Val Arg Phe Ile Glu Ala Asp Pro
210 215 220
Ala Leu His Lys Ala Leu Lys Gly Arg Lys Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Arg Asn Leu Tyr Asp Val Lys Leu
245 250 255
Ala Arg Ala Phe Glu Gln Phe Ser Asp Ala Leu Gln Ala Ala Ala
260 265 270
<210> 59
<211> 843
<212> DNA
<213> Escherichia virus
<220>
<223> GN428 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(819)
<400> 59
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att cta aaa ctt ggc aac cga 54
Met Ala Ile Leu Lys Leu Gly Asn Arg
1 5
ggt tct gaa gtc aaa gca ctt caa caa agc ctc aac aaa atc ggt ttc 102
Gly Ser Glu Val Lys Ala Leu Gln Gln Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
10 15 20 25
tct ctt aca gcc gat ggc ata ttt ggt aag gca aca gag aat gcc gtc 150
Ser Leu Thr Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Glu Asn Ala Val
30 35 40
aaa tcc gtt cag gca ggt gct gga ttg gtt att gat ggt att gct ggg 198
Lys Ser Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Ile Asp Gly Ile Ala Gly
45 50 55
cca aag acc ttc tat gct atc cgc aac gct gga gac gct cac cag gaa 246
Pro Lys Thr Phe Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Asp Ala His Gln Glu
60 65 70
cat ctg acc gaa gcg gac ttg gtt gac gca gca cgt gaa ctt ggt gtt 294
His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Val Asp Ala Ala Arg Glu Leu Gly Val
75 80 85
gag ctg gcc agt atg aaa gcg gtg aac cag gta gaa tcc cgt ggt acg 342
Glu Leu Ala Ser Met Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr
90 95 100 105
ggt ttt acc aaa act ggc aag atc aaa act ctg ttt gag cgc cac atc 390
Gly Phe Thr Lys Thr Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
110 115 120
atg tac aaa aag gtg acg gcc aaa ttc ggg caa gca aga gcc aat gct 438
Met Tyr Lys Lys Val Thr Ala Lys Phe Gly Gln Ala Arg Ala Asn Ala
125 130 135
ctg tac caa ctc tac cca aca ttg gtt aac ccc aat tct ggc ggg tat 486
Leu Tyr Gln Leu Tyr Pro Thr Leu Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Tyr
140 145 150
atc ggc gga gac gcg gag ttg gaa cgc ctt cag ggt gca atc gcc ctt 534
Ile Gly Gly Asp Ala Glu Leu Glu Arg Leu Gln Gly Ala Ile Ala Leu
155 160 165
gac gag gac tgc gct tac gag agt gct tcc tac ggc cta ttc cag atc 582
Asp Glu Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile
170 175 180 185
atg ggg ttc aac tgc caa atc tgt ggc tat tca aat gcc aaa gag atg 630
Met Gly Phe Asn Cys Gln Ile Cys Gly Tyr Ser Asn Ala Lys Glu Met
190 195 200
ttc act gat ttc ctg act ggt gaa cgc gct cat ctt ctg gca ttt gtc 678
Phe Thr Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala His Leu Leu Ala Phe Val
205 210 215
aag ttc atc aag gct gat gcc aat atg tgg aaa gcc ctg aag aac aag 726
Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala Asn Met Trp Lys Ala Leu Lys Asn Lys
220 225 230
aat tgg gcc gag ttt gct cgt cgg tac aat ggt ccg gca tat gcg aaa 774
Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Lys
235 240 245
aac cag tat gat act aaa ctg gcg gca gca tac aag agt ttc tgt 819
Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Cys
250 255 260
taataaaagc ttggctgttt tggc 843
<210> 60
<211> 264
<212> PRT
<213> Escherichia virus
<220>
<223> GN428 lysin
<400> 60
Met Ala Ile Leu Lys Leu Gly Asn Arg Gly Ser Glu Val Lys Ala Leu
1 5 10 15
Gln Gln Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Ser Leu Thr Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Glu Asn Ala Val Lys Ser Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Ile Asp Gly Ile Ala Gly Pro Lys Thr Phe Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Asp Ala His Gln Glu His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Val Asp Ala Ala Arg Glu Leu Gly Val Glu Leu Ala Ser Met Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Thr Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Val Thr Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Arg Ala Asn Ala Leu Tyr Gln Leu Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Tyr Ile Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Glu Arg Leu Gln Gly Ala Ile Ala Leu Asp Glu Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Gln Ile
180 185 190
Cys Gly Tyr Ser Asn Ala Lys Glu Met Phe Thr Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala His Leu Leu Ala Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Asn Met Trp Lys Ala Leu Lys Asn Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Ala Lys Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Lys Ser Phe Cys
260
<210> 61
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN93 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (13)..(639)
<400> 61
ggagaattca cc atg aaa ttc ttt aag ttc ttt aag ttt ttt aaa gcc ggc 51
Met Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Ala Gly
1 5 10
gca gga gct ggt gca gga gct ggt gca gga gct ggt gca gga gct agc 99
Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ser
15 20 25
aat aac gaa ctt cct tgg gta gcc gaa gcc cga aag tat atc ggc ctt 147
Asn Asn Glu Leu Pro Trp Val Ala Glu Ala Arg Lys Tyr Ile Gly Leu
30 35 40 45
cgc gaa gac act tcg aag act tcg cat aac ccg aaa ctt ctt gcc atg 195
Arg Glu Asp Thr Ser Lys Thr Ser His Asn Pro Lys Leu Leu Ala Met
50 55 60
ctt gac cgc atg ggc gaa ttt tcc aac gaa tcc cgc gct tgg tgg cac 243
Leu Asp Arg Met Gly Glu Phe Ser Asn Glu Ser Arg Ala Trp Trp His
65 70 75
gac gac gaa acg cct tgg tgc gga ctg ttc gtc ggc tat tgc ttg ggc 291
Asp Asp Glu Thr Pro Trp Cys Gly Leu Phe Val Gly Tyr Cys Leu Gly
80 85 90
gtt gcc ggg cgc tac gtc gtc cgc gaa tgg tac agg gcg cgg gca tgg 339
Val Ala Gly Arg Tyr Val Val Arg Glu Trp Tyr Arg Ala Arg Ala Trp
95 100 105
gaa gcc ccg cag ctt acg aag ctt gac cgg ccc gca tac ggc gcg ctt 387
Glu Ala Pro Gln Leu Thr Lys Leu Asp Arg Pro Ala Tyr Gly Ala Leu
110 115 120 125
gtg acc ttc acg cga agc ggc ggc ggc cac gtc ggt ttt att gtg ggc 435
Val Thr Phe Thr Arg Ser Gly Gly Gly His Val Gly Phe Ile Val Gly
130 135 140
aag gat gcg cgc gga aat ctt atg gtt ctt ggc ggt aat cag tcg aac 483
Lys Asp Ala Arg Gly Asn Leu Met Val Leu Gly Gly Asn Gln Ser Asn
145 150 155
gcc gta agt atc gca ccg ttc gca gta tcc cgc gta acc ggc tat ttc 531
Ala Val Ser Ile Ala Pro Phe Ala Val Ser Arg Val Thr Gly Tyr Phe
160 165 170
tgg ccg tcg ttc tgg cga aac aag acc gca gtt aaa agc gtt ccg ttt 579
Trp Pro Ser Phe Trp Arg Asn Lys Thr Ala Val Lys Ser Val Pro Phe
175 180 185
gaa gaa cgt tat tcg ctg ccg ctg ttg aag tcg aac ggc gaa ctt tcg 627
Glu Glu Arg Tyr Ser Leu Pro Leu Leu Lys Ser Asn Gly Glu Leu Ser
190 195 200 205
acg aat gaa gcg taataagctt ggctgttttg g 660
Thr Asn Glu Ala
<210> 62
<211> 209
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 62
Met Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Ala Gly Ala Gly Ala
1 5 10 15
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Ser Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Pro Trp Val Ala Glu Ala Arg Lys Tyr Ile Gly Leu Arg Glu Asp
35 40 45
Thr Ser Lys Thr Ser His Asn Pro Lys Leu Leu Ala Met Leu Asp Arg
50 55 60
Met Gly Glu Phe Ser Asn Glu Ser Arg Ala Trp Trp His Asp Asp Glu
65 70 75 80
Thr Pro Trp Cys Gly Leu Phe Val Gly Tyr Cys Leu Gly Val Ala Gly
85 90 95
Arg Tyr Val Val Arg Glu Trp Tyr Arg Ala Arg Ala Trp Glu Ala Pro
100 105 110
Gln Leu Thr Lys Leu Asp Arg Pro Ala Tyr Gly Ala Leu Val Thr Phe
115 120 125
Thr Arg Ser Gly Gly Gly His Val Gly Phe Ile Val Gly Lys Asp Ala
130 135 140
Arg Gly Asn Leu Met Val Leu Gly Gly Asn Gln Ser Asn Ala Val Ser
145 150 155 160
Ile Ala Pro Phe Ala Val Ser Arg Val Thr Gly Tyr Phe Trp Pro Ser
165 170 175
Phe Trp Arg Asn Lys Thr Ala Val Lys Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg
180 185 190
Tyr Ser Leu Pro Leu Leu Lys Ser Asn Gly Glu Leu Ser Thr Asn Glu
195 200 205
Ala
<210> 63
<211> 843
<212> DNA
<213> Dickeya phage phiD3
<220>
<223> GN431 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (28)..(819)
<400> 63
gtttaacttt aagaaggaga attcacc atg gcc att cta aaa ctt ggc aac cgt 54
Met Ala Ile Leu Lys Leu Gly Asn Arg
1 5
ggc act gaa gtg aag gca ctt cag gat agc ctc aac aaa atc ggc ttc 102
Gly Thr Glu Val Lys Ala Leu Gln Asp Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe
10 15 20 25
acc ctc gtc gct gac ggc atc ttt ggt aag gca aca gag aac gct gtc 150
Thr Leu Val Ala Asp Gly Ile Phe Gly Lys Ala Thr Glu Asn Ala Val
30 35 40
aag acc gtt cag gcg ggt gcg ggg ctt gtc att gat ggt atc gtg ggt 198
Lys Thr Val Gln Ala Gly Ala Gly Leu Val Ile Asp Gly Ile Val Gly
45 50 55
cca aag acc tcc tat gct att cgc aac gcc ggg gaa gcg cat cag gat 246
Pro Lys Thr Ser Tyr Ala Ile Arg Asn Ala Gly Glu Ala His Gln Asp
60 65 70
cac ctg act gag gct gac ctt atc gag gcg gcc aat cag ctg ggc gtc 294
His Leu Thr Glu Ala Asp Leu Ile Glu Ala Ala Asn Gln Leu Gly Val
75 80 85
gac ctc gct tct gtg aag gca gtc aac cag gtt gaa tcc cgt ggc aca 342
Asp Leu Ala Ser Val Lys Ala Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr
90 95 100 105
ggc ttc acc aag tca ggc aag atc aag aca ttg ttc gag cgt cac atc 390
Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile
110 115 120
atg tat aag aaa ctg atg gca aag ttc gga cag gct cga gcg aat gcc 438
Met Tyr Lys Lys Leu Met Ala Lys Phe Gly Gln Ala Arg Ala Asn Ala
125 130 135
atg ggt cag atg tat ccg act ctg gtc agc ccg gtt gca ggc ggg tac 486
Met Gly Gln Met Tyr Pro Thr Leu Val Ser Pro Val Ala Gly Gly Tyr
140 145 150
acg gga ggt gac gca gaa ttg gat cga ctc cac gca gcg atc aac atc 534
Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu Asp Arg Leu His Ala Ala Ile Asn Ile
155 160 165
gac gag gat tgt gcg tac gag agc gct tca tac ggc ctc ttc cag atc 582
Asp Glu Asp Cys Ala Tyr Glu Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile
170 175 180 185
atg ggc ttc aac tgc cag gtc tgc ggg tat gcc aac gcc aag gag atg 630
Met Gly Phe Asn Cys Gln Val Cys Gly Tyr Ala Asn Ala Lys Glu Met
190 195 200
ttc aat gac ttc ctg acg gga gaa cgt gct cac ctg atg gca ttc gtg 678
Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly Glu Arg Ala His Leu Met Ala Phe Val
205 210 215
aag ttc atc aag gct gat gcc aag ctc tgg cag gct ctg aag gac aag 726
Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala Lys Leu Trp Gln Ala Leu Lys Asp Lys
220 225 230
aat tgg gct gag ttc gcg cgg cgc tat aat ggt ccg gcg tat acc aag 774
Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Thr Lys
235 240 245
aac cag tac gac acg aag ctc gca gca gca tac aac agc ttc aat 819
Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu Ala Ala Ala Tyr Asn Ser Phe Asn
250 255 260
taataaaagc ttggctgttt tggc 843
<210> 64
<211> 264
<212> PRT
<213> Dickeya phage phiD3
<220>
<223> GN431 lysin
<400> 64
Met Ala Ile Leu Lys Leu Gly Asn Arg Gly Thr Glu Val Lys Ala Leu
1 5 10 15
Gln Asp Ser Leu Asn Lys Ile Gly Phe Thr Leu Val Ala Asp Gly Ile
20 25 30
Phe Gly Lys Ala Thr Glu Asn Ala Val Lys Thr Val Gln Ala Gly Ala
35 40 45
Gly Leu Val Ile Asp Gly Ile Val Gly Pro Lys Thr Ser Tyr Ala Ile
50 55 60
Arg Asn Ala Gly Glu Ala His Gln Asp His Leu Thr Glu Ala Asp Leu
65 70 75 80
Ile Glu Ala Ala Asn Gln Leu Gly Val Asp Leu Ala Ser Val Lys Ala
85 90 95
Val Asn Gln Val Glu Ser Arg Gly Thr Gly Phe Thr Lys Ser Gly Lys
100 105 110
Ile Lys Thr Leu Phe Glu Arg His Ile Met Tyr Lys Lys Leu Met Ala
115 120 125
Lys Phe Gly Gln Ala Arg Ala Asn Ala Met Gly Gln Met Tyr Pro Thr
130 135 140
Leu Val Ser Pro Val Ala Gly Gly Tyr Thr Gly Gly Asp Ala Glu Leu
145 150 155 160
Asp Arg Leu His Ala Ala Ile Asn Ile Asp Glu Asp Cys Ala Tyr Glu
165 170 175
Ser Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Gln Ile Met Gly Phe Asn Cys Gln Val
180 185 190
Cys Gly Tyr Ala Asn Ala Lys Glu Met Phe Asn Asp Phe Leu Thr Gly
195 200 205
Glu Arg Ala His Leu Met Ala Phe Val Lys Phe Ile Lys Ala Asp Ala
210 215 220
Lys Leu Trp Gln Ala Leu Lys Asp Lys Asn Trp Ala Glu Phe Ala Arg
225 230 235 240
Arg Tyr Asn Gly Pro Ala Tyr Thr Lys Asn Gln Tyr Asp Thr Lys Leu
245 250 255
Ala Ala Ala Tyr Asn Ser Phe Asn
260
<210> 65
<211> 510
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN486 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (10)..(510)
<400> 65
gaattcacc atg gga tcc cat cat cac cac cat cat ggt ggt ccg cgt cgt 51
Met Gly Ser His His His His His His Gly Gly Pro Arg Arg
1 5 10
ccg cgt cgt ccg ggt cgt cgt gct ccg gtt cgt acc tct cag cgt ggt 99
Pro Arg Arg Pro Gly Arg Arg Ala Pro Val Arg Thr Ser Gln Arg Gly
15 20 25 30
atc gac ctg atc aaa tct ttc gaa ggt ctg cgt ctg tct gct tac cag 147
Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln
35 40 45
gac tct gtt ggt gtt tgg acc atc ggt tac ggt acc acc cgt ggt gtt 195
Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val
50 55 60
acc cgt tac atg acc atc acc gtt gaa cag gct gaa cgt atg ctg tct 243
Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser
65 70 75
aac gac atc cag cgt ttc gaa ccg gaa ctg gac cgt ctg gct aaa gtt 291
Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val
80 85 90
ccg ctg aac cag aac cag tgg gac gct ctg atg tct ttc gtt tac aac 339
Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn
95 100 105 110
ctg ggt gct gct aac ctg gct tct tct acc ctg ctg aaa ctg ctg aac 387
Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu Lys Leu Leu Asn
115 120 125
aaa ggt gac tac cag ggt gct gct gac cag ttc ccg cgt tgg gtt aac 435
Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro Arg Trp Val Asn
130 135 140
gct ggt ggt aaa cgt ctg gac ggt ctg gtt aaa cgt cgt gct gct gaa 483
Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu
145 150 155
cgt gct ctg ttc ctg gaa ccg ctg tct 510
Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
160 165
<210> 66
<211> 167
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 66
Met Gly Ser His His His His His His Gly Gly Pro Arg Arg Pro Arg
1 5 10 15
Arg Pro Gly Arg Arg Ala Pro Val Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp
20 25 30
Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser
35 40 45
Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg
50 55 60
Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp
65 70 75 80
Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu
85 90 95
Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly
100 105 110
Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu Lys Leu Leu Asn Lys Gly
115 120 125
Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro Arg Trp Val Asn Ala Gly
130 135 140
Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala
145 150 155 160
Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
165
<210> 67
<211> 219
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN485 lysin
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(216)
<400> 67
atg ccg ggt ctg tct ggt ttc atc cgt aac gct gac acc ccg gtt acc 48
Met Pro Gly Leu Ser Gly Phe Ile Arg Asn Ala Asp Thr Pro Val Thr
1 5 10 15
tct ctg ggt tct gct ggt cac gtt cac gtt ccg gaa ggt ccg ctg atc 96
Ser Leu Gly Ser Ala Gly His Val His Val Pro Glu Gly Pro Leu Ile
20 25 30
cgt atc aac ccg gac tgc ctg ctg ggt acc ccg ttc aaa ttc ttc aag 144
Arg Ile Asn Pro Asp Cys Leu Leu Gly Thr Pro Phe Lys Phe Phe Lys
35 40 45
ttc ttc aag ttc ttc aag ttc ttt aag ttc ttt aag ttt ttc aag ttc 192
Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe
50 55 60
ttc aag aac gaa tgc gtt ctg ctg taa 219
Phe Lys Asn Glu Cys Val Leu Leu
65 70
<210> 68
<211> 72
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> GN485 lysin
<400> 68
Met Pro Gly Leu Ser Gly Phe Ile Arg Asn Ala Asp Thr Pro Val Thr
1 5 10 15
Ser Leu Gly Ser Ala Gly His Val His Val Pro Glu Gly Pro Leu Ile
20 25 30
Arg Ile Asn Pro Asp Cys Leu Leu Gly Thr Pro Phe Lys Phe Phe Lys
35 40 45
Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe
50 55 60
Phe Lys Asn Glu Cys Val Leu Leu
65 70
<210> 69
<211> 132
<212> DNA
<213> Chlamydia phage 2
<400> 69
atgaggttaa aaatggcacg aagaagatac agacttccgc gacgtagaag tcgaagactt 60
ttttcaagaa ctgcattgag gatgcatcca agaaataggc ttcgaagaat tatgcgtggc 120
ggcattaggt tc 132
<210> 70
<211> 44
<212> PRT
<213> Chlamydia phage 2
<400> 70
Met Arg Leu Lys Met Ala Arg Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Arg Arg Arg
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Phe Ser Arg Thr Ala Leu Arg Met His Pro Arg Asn
20 25 30
Arg Leu Arg Arg Ile Met Arg Gly Gly Ile Arg Phe
35 40
<210> 71
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> linker
<400> 71
accgcgggcg gcaccgcggg cggc 24
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Thr Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly
1 5
<210> 73
<211> 435
<212> DNA
<213> Pseudomonas phage PAJU2
<220>
<223> GN4
<400> 73
atgcgtacat cccaacgagg catcgacctc atcaaatcct tcgagggcct gcgcctgtcc 60
gcttaccagg actcggtggg tgtctggacc ataggttacg gcaccactcg gggcgtcacc 120
cgctacatga cgatcaccgt cgagcaggcc gagcggatgc tgtcgaacga cattcagcgc 180
ttcgagccag agctagacag gctggcgaag gtgccactga accagaacca gtgggatgcc 240
ctgatgagct tcgtgtacaa cctgggcgcg gccaatctgg cgtcgtccac gctgctcaag 300
ctgctgaaca agggtgacta ccagggagca gcggaccagt tcccgcgctg ggtgaatgcg 360
ggcggtaagc gcttggatgg tctggttaag cgtcgagcag ccgagcgtgc gctgttcctg 420
gagccactat cgtga 435
<210> 74
<211> 144
<212> PRT
<213> Pseudomonas phage PAJU2
<400> 74
Met Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly
20 25 30
Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu
35 40 45
Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu
50 55 60
Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala
65 70 75 80
Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser
85 90 95
Thr Leu Leu Lys Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp
100 105 110
Gln Phe Pro Arg Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu
115 120 125
Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
130 135 140
<210> 75
<211> 63
<212> DNA
<213> Penaeus chinensis
<400> 75
atgagcttta acgtgacccc gaaatttaaa cgctggcagc tgtattttcg cggccgcatg 60
tgg 63
<210> 76
<211> 21
<212> PRT
<213> Penaeus chinensis
<400> 76
Met Ser Phe Asn Val Thr Pro Lys Phe Lys Arg Trp Gln Leu Tyr Phe
1 5 10 15
Arg Gly Arg Met Trp
20
<210> 77
<211> 438
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> Modified GN4 lysin, GN146
<400> 77
atgcgtacat cccaacgagg catcgacctc atcaaatcct tcgagggcct gcgcctgtcc 60
gcttaccagg actcggtggg tgtctggacc ataggttacg gcaccactcg gggcgtcacc 120
cgctacatga cgatcaccgt cgagcaggcc gagcggatgc tgtcgaacga cattcagcgc 180
ttcgagccag agctagacag gctggcgaag gtgccactga accagaacca gtgggatgcc 240
ctgatgagct tcgtgtacaa cctgggcgcg gccaatctgg cgtcgtccac gctgctcgac 300
ctgctgaaca agggtgacta ccagggagca gcggaccagt tcccgcattg ggtgaatgcg 360
ggcggtaagc gcttggatgg tctggttaag cgtcgagcag ccgagcgtgc gctgttcctg 420
gagccactat cgtgataa 438
<210> 78
<211> 144
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Met Arg Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly
20 25 30
Tyr Gly Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu
35 40 45
Gln Ala Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu
50 55 60
Leu Asp Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala
65 70 75 80
Leu Met Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser
85 90 95
Thr Leu Leu Asp Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp
100 105 110
Gln Phe Pro His Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu
115 120 125
Val Lys Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
130 135 140
<210> 79
<211> 57
<212> DNA
<213> Pelophylax esculentus
<400> 79
atttttagca aactggcggg caaaaaaatt aaaaacctgc tgattagcgg cctgaaa 57
<210> 80
<211> 19
<212> PRT
<213> Pelophylax esculentus
<400> 80
Ile Phe Ser Lys Leu Ala Gly Lys Lys Ile Lys Asn Leu Leu Ile Ser
1 5 10 15
Gly Leu Lys
<210> 81
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> BBa_K1485002
<400> 81
ggcggtagcg gcagcggtag cggtagcggc agcccg 36
<210> 82
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Pro
1 5 10
<210> 83
<211> 381
<212> DNA
<213> Micavibrio aeruginosavorus
<220>
<223> GN37
<400> 83
atgacataca ccctgagcaa aagaagcctg gataacctaa aaggcgttca tcccgatctg 60
gttgccgttg tccatcgcgc catccagctt acaccggttg atttcgcggt gatcgaaggc 120
ctgcgctccg tatcccgcca aaaggaactg gtggccgccg gcgccagcaa gaccatgaac 180
agccgacacc tgacaggcca tgcggttgat ctagccgctt acgtcaatgg catccgctgg 240
gactggcccc tgtatgacgc catcgccgtg gctgtgaaag ccgcagcaaa ggaattgggt 300
gtggccatcg tgtggggcgg tgactggacc acgtttaagg atggcccgca ctttgaactg 360
gatcggagca aatacagatg a 381
<210> 84
<211> 126
<212> PRT
<213> Micavibrio aeruginosavorus
<400> 84
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Arg
115 120 125
<210> 85
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> IGEM linker (BBA_K1486037)
<400> 85
ggcggtggct ctggaggtgg tgggtccggc ggtggctct 39
<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 87
<211> 36
<212> DNA
<213> Sus scrofa
<400> 87
cgcctgaaaa aaattggcaa agtgctgaaa tggatt 36
<210> 88
<211> 12
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 88
Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
1 5 10
<210> 89
<211> 102
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Gokushovirinae sequence
<220>
<223> gkh2
<400> 89
atgtcgaaga aggcgtcgag gaagagtttt actaagggtg ccgttaaggt tcataagaaa 60
aatgttccta ctcgtgttcc tatgcgtggc ggtattaggc tt 102
<210> 90
<211> 34
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Gokushovirinae sequence
<400> 90
Met Ser Lys Lys Ala Ser Arg Lys Ser Phe Thr Lys Gly Ala Val Lys
1 5 10 15
Val His Lys Lys Asn Val Pro Thr Arg Val Pro Met Arg Gly Gly Ile
20 25 30
Arg Leu
<210> 91
<211> 54
<212> DNA
<213> Sus scrofa
<400> 91
cgtaaaaaaa cccgtaaacg tctgaaaaaa atcggtaaag ttctgaaatg gatc 54
<210> 92
<211> 18
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 92
Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys
1 5 10 15
Trp Ile
<210> 93
<211> 45
<212> DNA
<213> Sus scrofa
<400> 93
acccgcaaac gcctgaaaaa aattggcaaa gtgctgaaat ggatt 45
<210> 94
<211> 15
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<400> 94
Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys Trp Ile
1 5 10 15
<210> 95
<211> 348
<212> DNA
<213> Pseudomonas phage PaP2
<400> 95
atgaaactca gcgaaaaacg agcactgttc acccagctgc ttgcccagtt aattctttgg 60
gcaggaactc aggatcgagt gtcagtagcc ttggatcaag tgaaaaggac acaggctgaa 120
gctgatgcca atgctaagtc tggagcaggc attaggaact ctctccatct actgggatta 180
gccggtgatc ttatcctcta caaggatggt aaatacatgg ataagagcga ggattataag 240
ttcctgggag attactggaa gagtctccat cctctttgtc ggtggggcgg agattttaaa 300
agccgtcctg atggtaatca tttctccttg gaacacgaag gagtgcaa 348
<210> 96
<211> 116
<212> PRT
<213> Pseudomonas phage PaP2
<400> 96
Met Lys Leu Ser Glu Lys Arg Ala Leu Phe Thr Gln Leu Leu Ala Gln
1 5 10 15
Leu Ile Leu Trp Ala Gly Thr Gln Asp Arg Val Ser Val Ala Leu Asp
20 25 30
Gln Val Lys Arg Thr Gln Ala Glu Ala Asp Ala Asn Ala Lys Ser Gly
35 40 45
Ala Gly Ile Arg Asn Ser Leu His Leu Leu Gly Leu Ala Gly Asp Leu
50 55 60
Ile Leu Tyr Lys Asp Gly Lys Tyr Met Asp Lys Ser Glu Asp Tyr Lys
65 70 75 80
Phe Leu Gly Asp Tyr Trp Lys Ser Leu His Pro Leu Cys Arg Trp Gly
85 90 95
Gly Asp Phe Lys Ser Arg Pro Asp Gly Asn His Phe Ser Leu Glu His
100 105 110
Glu Gly Val Gln
115
<210> 97
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> linker
<400> 97
ccaccaaccg cgggcggcac cgcgggcggc 30
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 98
Pro Pro Thr Ala Gly Gly Thr Ala Gly Gly
1 5 10
<210> 99
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> purification tag GSHHHHHHG
<400> 99
ggatcccatc atcaccacca tcatggt 27
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Gly Ser His His His His His His Gly
1 5
<210> 101
<211> 120
<212> DNA
<213> Chlamydia phage 4
<400> 101
atggcacgaa gatacagact ttcgcgacgc agaagtcgac gacttttttc aagaactgca 60
ttaagaatgc atcgaagaaa tagacttcga agaattatgc gtggcggcat taggttttag 120
<210> 102
<211> 39
<212> PRT
<213> Chlamydia phage 4
<400> 102
Met Ala Arg Arg Tyr Arg Leu Ser Arg Arg Arg Ser Arg Arg Leu Phe
1 5 10 15
Ser Arg Thr Ala Leu Arg Met His Arg Arg Asn Arg Leu Arg Arg Ile
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Phe
35
<210> 103
<211> 126
<212> DNA
<213> Escherichia coli
<400> 103
atggctcgtt cccgtagacg tatgtctaag cgttcttccc gccgttcgtt ccgcaagtat 60
gcgaagtcgc ataagaagaa ctttaaagcc cgctcaatgc gtggcggtat ccgtttatga 120
taataa 126
<210> 104
<211> 39
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 104
Met Ala Arg Ser Arg Arg Arg Met Ser Lys Arg Ser Ser Arg Arg Ser
1 5 10 15
Phe Arg Lys Tyr Ala Lys Ser His Lys Lys Asn Phe Lys Ala Arg Ser
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 105
<211> 114
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 105
aaacgtagaa aaatgacaag aaaaggttct aagcgtcttt ttactgcaac tgctgataaa 60
actaaatcta tcaatactgc cccgccgcca atgcgtggcg gtatccggtt gtag 114
<210> 106
<211> 37
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 106
Lys Arg Arg Lys Met Thr Arg Lys Gly Ser Lys Arg Leu Phe Thr Ala
1 5 10 15
Thr Ala Asp Lys Thr Lys Ser Ile Asn Thr Ala Pro Pro Pro Met Arg
20 25 30
Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 107
<211> 114
<212> DNA
<213> Oscillibacter sp. PC13
<400> 107
atgagaaagc gaatgtctaa gcgtgttgac aagaaggtgt tccgtcgtac tgccgcatct 60
gccaagaaga ttaacattga ccccaagatt taccgtggag gtattcgcct atga 114
<210> 108
<211> 37
<212> PRT
<213> Oscillibacter sp. PC13
<400> 108
Met Arg Lys Arg Met Ser Lys Arg Val Asp Lys Lys Val Phe Arg Arg
1 5 10 15
Thr Ala Ala Ser Ala Lys Lys Ile Asn Ile Asp Pro Lys Ile Tyr Arg
20 25 30
Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 109
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> RR12
<400> 109
cgccgcctga ttcgcctgtg gctgcgcctg ctgcgc 36
<210> 110
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 110
Arg Arg Leu Ile Arg Leu Trp Leu Arg Leu Leu Arg
1 5 10
<210> 111
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> structure moiety
<400> 111
atgatcgacc gt 12
<210> 112
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Met Ile Asp Arg
1
<210> 113
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> moiety (outer membrane binding peptide from PMID: 22628248)
<400> 113
ttcattcgtc tg 12
<210> 114
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Phe Ile Arg Leu
1
<210> 115
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> structure moiety
<400> 115
aatccgaccc at 12
<210> 116
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Asn Pro Thr His
1
<210> 117
<211> 477
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN202 lysin
<400> 117
ggtccgcgtc gtccgcgtcg tccgggtcgt cgtgctccgg ttcgtacatc ccaacgaggc 60
atcgacctca tcaaatcctt cgagggcctg cgcctgtccg cttaccagga ctcggtgggt 120
gtctggacca taggttacgg caccactcgg ggcgtcaccc gctacatgac gatcaccgtc 180
gagcaggccg agcggatgct gtcgaacgac attcagcgct tcgagccaga gctagacagg 240
ctggcgaagg tgccactgaa ccagaaccag tgggatgccc tgatgagctt cgtgtacaac 300
ctgggcgcgg ccaatctggc gtcgtccacg ctgctcgacc tgctgaacaa gggtgactac 360
cagggagcag cggaccagtt cccgcattgg gtgaatgcgg gcggtaagcg cttggatggt 420
ctggttaagc gtcgagcagc cgagcgtgcg ctgttcctgg agccactatc gtgataa 477
<210> 118
<211> 158
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Met Gly Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly Arg Arg Ala Pro Val Arg
1 5 10 15
Thr Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg
20 25 30
Leu Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly
35 40 45
Thr Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala
50 55 60
Glu Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp
65 70 75 80
Arg Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met
85 90 95
Ser Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu
100 105 110
Leu Asp Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe
115 120 125
Pro His Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys
130 135 140
Arg Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
145 150 155
<210> 119
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> cationic peptide
<400> 119
aaattcttta agttctttaa gttttttaaa 30
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 120
Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys Phe Phe Lys
1 5 10
<210> 121
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> linker
<400> 121
gccggcgcag gagctggtgc aggagctggt gcaggagctg gtgcaggagc tagc 54
<210> 122
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly
1 5 10 15
Ala Ser
<210> 123
<211> 543
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN14 lysin
<400> 123
aataacgaac ttccttgggt agccgaagcc cgaaagtata tcggccttcg cgaagacact 60
tcgaagactt cgcataaccc gaaacttctt gccatgcttg accgcatggg cgaattttcc 120
aacgaatccc gcgcttggtg gcacgacgac gaaacgcctt ggtgcggact gttcgtcggc 180
tattgcttgg gcgttgccgg gcgctacgtc gtccgcgaat ggtacagggc gcgggcatgg 240
gaagccccgc agcttacgaa gcttgaccgg cccgcatacg gcgcgcttgt gaccttcacg 300
cgaagcggcg gcggccacgt cggttttatt gtgggcaagg atgcgcgcgg aaatcttatg 360
gttcttggcg gtaatcagtc gaacgccgta agtatcgcac cgttcgcagt atcccgcgta 420
accggctatt tctggccgtc gttctggcga aacaagaccg cagttaaaag cgttccgttt 480
gaagaacgtt attcgctgcc gctgttgaag tcgaacggcg aactttcgac gaatgaagcg 540
taa 543
<210> 124
<211> 180
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 124
Asn Asn Glu Leu Pro Trp Val Ala Glu Ala Arg Lys Tyr Ile Gly Leu
1 5 10 15
Arg Glu Asp Thr Ser Lys Thr Ser His Asn Pro Lys Leu Leu Ala Met
20 25 30
Leu Asp Arg Met Gly Glu Phe Ser Asn Glu Ser Arg Ala Trp Trp His
35 40 45
Asp Asp Glu Thr Pro Trp Cys Gly Leu Phe Val Gly Tyr Cys Leu Gly
50 55 60
Val Ala Gly Arg Tyr Val Val Arg Glu Trp Tyr Arg Ala Arg Ala Trp
65 70 75 80
Glu Ala Pro Gln Leu Thr Lys Leu Asp Arg Pro Ala Tyr Gly Ala Leu
85 90 95
Val Thr Phe Thr Arg Ser Gly Gly Gly His Val Gly Phe Ile Val Gly
100 105 110
Lys Asp Ala Arg Gly Asn Leu Met Val Leu Gly Gly Asn Gln Ser Asn
115 120 125
Ala Val Ser Ile Ala Pro Phe Ala Val Ser Arg Val Thr Gly Tyr Phe
130 135 140
Trp Pro Ser Phe Trp Arg Asn Lys Thr Ala Val Lys Ser Val Pro Phe
145 150 155 160
Glu Glu Arg Tyr Ser Leu Pro Leu Leu Lys Ser Asn Gly Glu Leu Ser
165 170 175
Thr Asn Glu Ala
180
<210> 125
<211> 471
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN156
<400> 125
ggtccgcgtc gtccgcgtcg tccgggtcgt cgtgctccgg ttcgtacctc tcagcgtggt 60
atcgacctga tcaaatcttt cgaaggtctg cgtctgtctg cttaccagga ctctgttggt 120
gtttggacca tcggttacgg taccacccgt ggtgttaccc gttacatgac catcaccgtt 180
gaacaggctg aacgtatgct gtctaacgac atccagcgtt tcgaaccgga actggaccgt 240
ctggctaaag ttccgctgaa ccagaaccag tgggacgctc tgatgtcttt cgtttacaac 300
ctgggtgctg ctaacctggc ttcttctacc ctgctgaaac tgctgaacaa aggtgactac 360
cagggtgctg ctgaccagtt cccgcgttgg gttaacgctg gtggtaaacg tctggacggt 420
ctggttaaac gtcgtgctgc tgaacgtgct ctgttcctgg aaccgctgtc t 471
<210> 126
<211> 157
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Gly Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly Arg Arg Ala Pro Val Arg Thr
1 5 10 15
Ser Gln Arg Gly Ile Asp Leu Ile Lys Ser Phe Glu Gly Leu Arg Leu
20 25 30
Ser Ala Tyr Gln Asp Ser Val Gly Val Trp Thr Ile Gly Tyr Gly Thr
35 40 45
Thr Arg Gly Val Thr Arg Tyr Met Thr Ile Thr Val Glu Gln Ala Glu
50 55 60
Arg Met Leu Ser Asn Asp Ile Gln Arg Phe Glu Pro Glu Leu Asp Arg
65 70 75 80
Leu Ala Lys Val Pro Leu Asn Gln Asn Gln Trp Asp Ala Leu Met Ser
85 90 95
Phe Val Tyr Asn Leu Gly Ala Ala Asn Leu Ala Ser Ser Thr Leu Leu
100 105 110
Lys Leu Leu Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro
115 120 125
Arg Trp Val Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg
130 135 140
Arg Ala Ala Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
145 150 155
<210> 127
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> PGN4
<400> 127
Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro Arg Trp Val
1 5 10 15
Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ser
20 25 30
Gln Ser Arg Glu Ser Gln Cys
35
<210> 128
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> FGN4-1
<400> 128
Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro Arg Trp Val
1 5 10 15
Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala Ala
20 25 30
Glu Arg Ala Leu Phe Leu Glu Pro Leu Ser
35 40
<210> 129
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> FGN4-2
<400> 129
Asn Lys Gly Asp Tyr Gln Gly Ala Ala Asp Gln Phe Pro Arg Trp Val
1 5 10 15
Asn Ala Gly Gly Lys Arg Leu Asp Gly Leu Val Lys Arg Arg Ala
20 25 30
<210> 130
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<223> RI18
<400> 130
cgtaaaaaaa cccgtaaacg tctgaaaaaa atcggtaaag ttctgaaatg gatc 54
<210> 131
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 131
Arg Lys Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys
1 5 10 15
Trp Ile
<210> 132
<211> 111
<212> DNA
<213> Chlamydia virus Chp1
<400> 132
atggttcgta gaagacgttt gagaagaaga ataagtagaa gaatttttag aagaacagta 60
gctagagttg gtagaaggcg aaggtctttt cgtggtggta ttagatttta a 111
<210> 133
<211> 36
<212> PRT
<213> Chlamydia virus Chp1
<400> 133
Met Val Arg Arg Arg Arg Leu Arg Arg Arg Ile Ser Arg Arg Ile Phe
1 5 10 15
Arg Arg Thr Val Ala Arg Val Gly Arg Arg Arg Arg Ser Phe Arg Gly
20 25 30
Gly Ile Arg Phe
35
<210> 134
<211> 108
<212> DNA
<213> Chlamydia virus CPAR39
<400> 134
ttgtgcaaaa aagtgtgcaa aaaatgccca aaaaaagggc caaaaaatgc ccccaaaatc 60
ggagcatttt acgagagaaa aacacctaga cttaaacagt ctacttga 108
<210> 135
<211> 35
<212> PRT
<213> Chlamydia virus CPAR39
<400> 135
Met Cys Lys Lys Val Cys Lys Lys Cys Pro Lys Lys Gly Pro Lys Asn
1 5 10 15
Ala Pro Lys Ile Gly Ala Phe Tyr Glu Arg Lys Thr Pro Arg Leu Lys
20 25 30
Gln Ser Thr
35
<210> 136
<211> 135
<212> DNA
<213> Chlamydia phage 3
<400> 136
atgaggttaa aaatggcacg aagaagatac agacttccgc gacgtagaag tcgaagactt 60
ttttcaagaa ctgcattaag gatgcatcca agaaataggc ttcgaagaat tatgcgtggc 120
ggcattaggt tctag 135
<210> 137
<211> 44
<212> PRT
<213> Chlamydia phage 3
<400> 137
Met Arg Leu Lys Met Ala Arg Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Arg Arg Arg
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Phe Ser Arg Thr Ala Leu Arg Met His Pro Arg Asn
20 25 30
Arg Leu Arg Arg Ile Met Arg Gly Gly Ile Arg Phe
35 40
<210> 138
<211> 117
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 138
atgaaacgta gaaaaatgac aagaaaaggt tctaagcgtc tttttactgc aactgctgat 60
aaaactaaat ctatcaatac tgccccgccg ccaatgcgtg gcggtatccg gttgtaa 117
<210> 139
<211> 38
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 139
Met Lys Arg Arg Lys Met Thr Arg Lys Gly Ser Lys Arg Leu Phe Thr
1 5 10 15
Ala Thr Ala Asp Lys Thr Lys Ser Ile Asn Thr Ala Pro Pro Pro Met
20 25 30
Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 140
<211> 120
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 140
atgtctaaaa agcgttctcg catgtctcgc cgccgttcta agaagttgtt ctcgaaaacg 60
gctctccgca cgaagagtgt caacacccgt ccgcctatgc gcggagggtt ccggttctga 120
<210> 141
<211> 39
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 141
Met Ser Lys Lys Arg Ser Arg Met Ser Arg Arg Arg Ser Lys Lys Leu
1 5 10 15
Phe Ser Lys Thr Ala Leu Arg Thr Lys Ser Val Asn Thr Arg Pro Pro
20 25 30
Met Arg Gly Gly Phe Arg Phe
35
<210> 142
<211> 123
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 142
atgtctcttc gtcgtcataa gctttctcgt aaggcgtcta agcgtatttt tcgtaaaggt 60
gcatcacgca cgaagacttt gaatactcgt gctacgccta tgcgcggcgg tttccgtatt 120
taa 123
<210> 143
<211> 40
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 143
Met Ser Leu Arg Arg His Lys Leu Ser Arg Lys Ala Ser Lys Arg Ile
1 5 10 15
Phe Arg Lys Gly Ala Ser Arg Thr Lys Thr Leu Asn Thr Arg Ala Thr
20 25 30
Pro Met Arg Gly Gly Phe Arg Ile
35 40
<210> 144
<211> 117
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 144
gtgaaacgtc gtaaactgtc caaaaagaaa tctcgcaaga ttttcactcg cggtgctgta 60
aatgtgaaaa agcgtaacct tcgcgctcgc ccaatgcgcg gcggtttccg gatctaa 117
<210> 145
<211> 38
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 145
Met Lys Arg Arg Lys Leu Ser Lys Lys Lys Ser Arg Lys Ile Phe Thr
1 5 10 15
Arg Gly Ala Val Asn Val Lys Lys Arg Asn Leu Arg Ala Arg Pro Met
20 25 30
Arg Gly Gly Phe Arg Ile
35
<210> 146
<211> 114
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 146
atggctaaaa aaatgactaa aggcaaggat cgtcaggttt ttcgtaaaac cgctgatcgt 60
actaagaaac tcaatgttag accgttgtta tatcgaggag gtatcagatt atga 114
<210> 147
<211> 37
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 147
Met Ala Lys Lys Met Thr Lys Gly Lys Asp Arg Gln Val Phe Arg Lys
1 5 10 15
Thr Ala Asp Arg Thr Lys Lys Leu Asn Val Arg Pro Leu Leu Tyr Arg
20 25 30
Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 148
<211> 120
<212> DNA
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 148
atggcaggaa aaaaaatggt atcaaaagga aaagatagac agattttccg aaaaactgct 60
gatcgcacta aaaaaatgaa tgtgcgcccg ctattatatc gtggaggtat tagattatga 120
<210> 149
<211> 39
<212> PRT
<213> Chlamydia trachomatis
<400> 149
Met Ala Gly Lys Lys Met Val Ser Lys Gly Lys Asp Arg Gln Ile Phe
1 5 10 15
Arg Lys Thr Ala Asp Arg Thr Lys Lys Met Asn Val Arg Pro Leu Leu
20 25 30
Tyr Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 150
<211> 126
<212> DNA
<213> Marine gokushovirus
<400> 150
atgagaagac caagaaaaat gaactataaa aaatcaaaaa gaatgttttc acgcacagca 60
gcgagaacac acagaaaaaa ctctctaaga ggtagccgac ctatgagagg cggaatacgt 120
ctttaa 126
<210> 151
<211> 41
<212> PRT
<213> Marine gokushovirus
<400> 151
Met Arg Arg Pro Arg Lys Met Asn Tyr Lys Lys Ser Lys Arg Met Phe
1 5 10 15
Ser Arg Thr Ala Ala Arg Thr His Arg Lys Asn Ser Leu Arg Gly Ser
20 25 30
Arg Pro Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35 40
<210> 152
<211> 108
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Bacteria; environmental sample sequence
<400> 152
atgaaaatgc gtaagcggac ggacaagcga gtgtttaccc gcaccgctgc taagtccaag 60
aaagtgaaca ttgccccgaa aatttttaga ggaggtatcc gtctgtga 108
<210> 153
<211> 35
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Bacteria; environmental sample sequence
<400> 153
Met Lys Met Arg Lys Arg Thr Asp Lys Arg Val Phe Thr Arg Thr Ala
1 5 10 15
Ala Lys Ser Lys Lys Val Asn Ile Ala Pro Lys Ile Phe Arg Gly Gly
20 25 30
Ile Arg Leu
35
<210> 154
<211> 120
<212> DNA
<213> Escherichia sp.
<400> 154
atggctcgtt ctcgccgtcg tatgtccaag cgttcttccc gtcgttcgtt ccgtaagtac 60
gcaaagacgc ataaacgtaa ctttaaagcc cgctctatgc gtggtggaat tcgtctttga 120
<210> 155
<211> 39
<212> PRT
<213> Escherichia sp.
<400> 155
Met Ala Arg Ser Arg Arg Arg Met Ser Lys Arg Ser Ser Arg Arg Ser
1 5 10 15
Phe Arg Lys Tyr Ala Lys Thr His Lys Arg Asn Phe Lys Ala Arg Ser
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 156
<211> 144
<212> DNA
<213> Cognatishimia maritima
<400> 156
atggaaagcc cgaacagccg cagccagctg ggcattaccc tgtatctgct gagcaccatt 60
tttccggatg cgtgctttcg ctatcgccgc gaactgccgt atccgctggt gatttggggc 120
gtggcgaccc tgtgcctgca gtaa 144
<210> 157
<211> 47
<212> PRT
<213> Cognatishimia maritima
<400> 157
Met Glu Ser Pro Asn Ser Arg Ser Gln Leu Gly Ile Thr Leu Tyr Leu
1 5 10 15
Leu Ser Thr Ile Phe Pro Asp Ala Cys Phe Arg Tyr Arg Arg Glu Leu
20 25 30
Pro Tyr Pro Leu Val Ile Trp Gly Val Ala Thr Leu Cys Leu Gln
35 40 45
<210> 158
<211> 114
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Bacteria; environmental sample sequence
<400> 158
atgagacgtc gtcgtctatc ccgcagaact tcccgccgtt ttttccgtaa aggacttaag 60
gttcgccgtc gtaacctccg cgcgagaccc atgagaggcg gattcagaat ttga 114
<210> 159
<211> 37
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Bacteria; environmental sample sequence
<400> 159
Met Arg Arg Arg Arg Leu Ser Arg Arg Thr Ser Arg Arg Phe Phe Arg
1 5 10 15
Lys Gly Leu Lys Val Arg Arg Arg Asn Leu Arg Ala Arg Pro Met Arg
20 25 30
Gly Gly Phe Arg Ile
35
<210> 160
<211> 120
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Bacteria; environmental sample sequence
<400> 160
atggcacgac gcaagaagat gaaaggcaag cgggataaac gggtgtttaa gcagacagcc 60
aacaaaacca aggctatcaa catcagccca aaaaacatga gagggggtac gagactgtga 120
<210> 161
<211> 39
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Bacteria; environmental sample sequence
<400> 161
Met Ala Arg Arg Lys Lys Met Lys Gly Lys Arg Asp Lys Arg Val Phe
1 5 10 15
Lys Gln Thr Ala Asn Lys Thr Lys Ala Ile Asn Ile Ser Pro Lys Asn
20 25 30
Met Arg Gly Gly Thr Arg Leu
35
<210> 162
<211> 162
<212> DNA
<213> Marine gokushovirus
<400> 162
atgttaactg tgtggagtga cacccctacc ataaaaagga gaaaagacat gtatagaaag 60
agaatgtcaa gaaagaaaag taaaaaggtt tttgcaaaaa ccgcaatgaa agtaaataaa 120
agaaaccacg ttaaacctat gcgtggtgga tatagaatat aa 162
<210> 163
<211> 53
<212> PRT
<213> Marine gokushovirus
<400> 163
Met Leu Thr Val Trp Ser Asp Thr Pro Thr Ile Lys Arg Arg Lys Asp
1 5 10 15
Met Tyr Arg Lys Arg Met Ser Arg Lys Lys Ser Lys Lys Val Phe Ala
20 25 30
Lys Thr Ala Met Lys Val Asn Lys Arg Asn His Val Lys Pro Met Arg
35 40 45
Gly Gly Tyr Arg Ile
50
<210> 164
<211> 120
<212> DNA
<213> Marine gokushovirus
<400> 164
atgatgaagt acagaaaaaa aatgagcgct aaaagtagcc gaaagcaatt tacaaaaggc 60
gccatgaaag tgaagggtaa aaacttcaca aaaccaatgc gcggaggcat ccgtctatag 120
<210> 165
<211> 39
<212> PRT
<213> Marine gokushovirus
<400> 165
Met Met Lys Tyr Arg Lys Lys Met Ser Ala Lys Ser Ser Arg Lys Gln
1 5 10 15
Phe Thr Lys Gly Ala Met Lys Val Lys Gly Lys Asn Phe Thr Lys Pro
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 166
<211> 117
<212> DNA
<213> Marine gokushovirus
<400> 166
atgcgacgtt acaatgtaaa taaaggtaaa tctgctaaga agtttcgaaa gcaggtaagt 60
aagacgaagg ttgcaaacct acgttctaat ccaatgcgag gtggttggag actctaa 117
<210> 167
<211> 38
<212> PRT
<213> Marine gokushovirus
<400> 167
Met Arg Arg Tyr Asn Val Asn Lys Gly Lys Ser Ala Lys Lys Phe Arg
1 5 10 15
Lys Gln Val Ser Lys Thr Lys Val Ala Asn Leu Arg Ser Asn Pro Met
20 25 30
Arg Gly Gly Trp Arg Leu
35
<210> 168
<211> 87
<212> DNA
<213> Spiroplasma virus SpV4
<400> 168
atggcttatc gtggttttaa aacgagtcgt gttgtaaaac atagagtacg tagaagatgg 60
tttaatcata gaagacgtta tagatag 87
<210> 169
<211> 28
<212> PRT
<213> Spiroplasma virus SpV4
<400> 169
Met Ala Tyr Arg Gly Phe Lys Thr Ser Arg Val Val Lys His Arg Val
1 5 10 15
Arg Arg Arg Trp Phe Asn His Arg Arg Arg Tyr Arg
20 25
<210> 170
<211> 117
<212> DNA
<213> Spiroplasma virus SpV4
<400> 170
gtgagacgca aggttaagaa cacaaagcgt catcagtgga ggttgactca ttctgcacgt 60
tcaattaaac gtgctaatat aatgccgtca aatcctcgtg gtggacgtcg tttttag 117
<210> 171
<211> 38
<212> PRT
<213> Spiroplasma virus SpV4
<400> 171
Met Arg Arg Lys Val Lys Asn Thr Lys Arg His Gln Trp Arg Leu Thr
1 5 10 15
His Ser Ala Arg Ser Ile Lys Arg Ala Asn Ile Met Pro Ser Asn Pro
20 25 30
Arg Gly Gly Arg Arg Phe
35
<210> 172
<211> 798
<212> DNA
<213> Pseudomonas phage PhiPA3
<400> 172
atgacattac tgaagaaagg cgacaagggt gacgccgtaa aacaactaca gcagaaactc 60
aaagaccttg ggtataccct gggtgtcgat ggcaacttcg gtaatggcac cgatactgtc 120
gttcgttctt tccaaaccaa aatgaagctt agtgttgatg gtgtggttgg taatggtact 180
atgagtacta ttgactctac tctagcaggc attaaagcgt ggaagactag tgtacctttc 240
cctgcgacga acaaatcccg agcaatggca atgccaacgt tgactgaaat aggtcgactg 300
acaaacgttg atcctaaatt gctagcgaca ttctgttcta tcgaaagcgc gtttgattac 360
acagctaaac cctacaagcc cgatggcaca gtgtacagct ccgccgaagg ttggttccag 420
ttcctggatg caacatggga tgacgaagtg cgtaaacacg gtaagcaata tagcttccct 480
gttgatcctg gtcgttcttt gcgtaaagat ccacgggcta atggcttgat gggcgctgag 540
ttcctcaaag ggaatgctgc tattctgcgg ccagtactgg gtcatgaacc gagcgacaca 600
gatctttatc tagcccattt catgggagca ggtggcgcaa aacagttcct tatggccgat 660
caaaataaat tggctgccga attgttccct ggtccagcta aggctaatcc taacatcttc 720
tataaatccg gaaatattgc ccgcacttta gcagaggtct atgcagtcct cgatgctaag 780
gtagccaagc atagagct 798
<210> 173
<211> 266
<212> PRT
<213> Pseudomonas phage PhiPA3
<400> 173
Met Thr Leu Leu Lys Lys Gly Asp Lys Gly Asp Ala Val Lys Gln Leu
1 5 10 15
Gln Gln Lys Leu Lys Asp Leu Gly Tyr Thr Leu Gly Val Asp Gly Asn
20 25 30
Phe Gly Asn Gly Thr Asp Thr Val Val Arg Ser Phe Gln Thr Lys Met
35 40 45
Lys Leu Ser Val Asp Gly Val Val Gly Asn Gly Thr Met Ser Thr Ile
50 55 60
Asp Ser Thr Leu Ala Gly Ile Lys Ala Trp Lys Thr Ser Val Pro Phe
65 70 75 80
Pro Ala Thr Asn Lys Ser Arg Ala Met Ala Met Pro Thr Leu Thr Glu
85 90 95
Ile Gly Arg Leu Thr Asn Val Asp Pro Lys Leu Leu Ala Thr Phe Cys
100 105 110
Ser Ile Glu Ser Ala Phe Asp Tyr Thr Ala Lys Pro Tyr Lys Pro Asp
115 120 125
Gly Thr Val Tyr Ser Ser Ala Glu Gly Trp Phe Gln Phe Leu Asp Ala
130 135 140
Thr Trp Asp Asp Glu Val Arg Lys His Gly Lys Gln Tyr Ser Phe Pro
145 150 155 160
Val Asp Pro Gly Arg Ser Leu Arg Lys Asp Pro Arg Ala Asn Gly Leu
165 170 175
Met Gly Ala Glu Phe Leu Lys Gly Asn Ala Ala Ile Leu Arg Pro Val
180 185 190
Leu Gly His Glu Pro Ser Asp Thr Asp Leu Tyr Leu Ala His Phe Met
195 200 205
Gly Ala Gly Gly Ala Lys Gln Phe Leu Met Ala Asp Gln Asn Lys Leu
210 215 220
Ala Ala Glu Leu Phe Pro Gly Pro Ala Lys Ala Asn Pro Asn Ile Phe
225 230 235 240
Tyr Lys Ser Gly Asn Ile Ala Arg Thr Leu Ala Glu Val Tyr Ala Val
245 250 255
Leu Asp Ala Lys Val Ala Lys His Arg Ala
260 265
<210> 174
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> GN37 and RI18
<400> 174
atgacataca ccctgagcaa aagaagcctg gataacctaa aaggcgttca tcccgatctg 60
gttgccgttg tccatcgcgc catccagctt acaccggttg atttcgcggt gatcgaaggc 120
ctgcgctccg tatcccgcca aaaggaactg gtggccgccg gcgccagcaa gaccatgaac 180
agccgacacc tgacaggcca tgcggttgat ctagccgctt acgtcaatgg catccgctgg 240
gactggcccc tgtatgacgc catcgccgtg gctgtgaaag ccgcagcaaa ggaattgggt 300
gtggccatcg tgtggggcgg tgactggacc acgtttaagg atggcccgca ctttgaactg 360
gatcggagca aatacagacg taaaaaaacc cgtaaacgtc tgaaaaaaat cggtaaagtt 420
ctgaaa 426
<210> 175
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 175
Met Thr Tyr Thr Leu Ser Lys Arg Ser Leu Asp Asn Leu Lys Gly Val
1 5 10 15
His Pro Asp Leu Val Ala Val Val His Arg Ala Ile Gln Leu Thr Pro
20 25 30
Val Asp Phe Ala Val Ile Glu Gly Leu Arg Ser Val Ser Arg Gln Lys
35 40 45
Glu Leu Val Ala Ala Gly Ala Ser Lys Thr Met Asn Ser Arg His Leu
50 55 60
Thr Gly His Ala Val Asp Leu Ala Ala Tyr Val Asn Gly Ile Arg Trp
65 70 75 80
Asp Trp Pro Leu Tyr Asp Ala Ile Ala Val Ala Val Lys Ala Ala Ala
85 90 95
Lys Glu Leu Gly Val Ala Ile Val Trp Gly Gly Asp Trp Thr Thr Phe
100 105 110
Lys Asp Gly Pro His Phe Glu Leu Asp Arg Ser Lys Tyr Arg Arg Lys
115 120 125
Lys Thr Arg Lys Arg Leu Lys Lys Ile Gly Lys Val Leu Lys
130 135 140
<210> 176
<211> 120
<212> DNA
<213> Escherichia sp.
<400> 176
atggctcgtt ctcgtcgtcg tatgtctaaa cgttcttctc gtcgttcttt tcgtaaatat 60
gctaaaactc ataaaaaaaa ttttaaagct cgttctatgc gtggaggaat tcgtttataa 120
<210> 177
<211> 39
<212> PRT
<213> Escherichia sp.
<400> 177
Met Ala Arg Ser Arg Arg Arg Met Ser Lys Arg Ser Ser Arg Arg Ser
1 5 10 15
Phe Arg Lys Tyr Ala Lys Thr His Lys Lys Asn Phe Lys Ala Arg Ser
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 178
<211> 117
<212> DNA
<213> Escherichia coli
<400> 178
atggcgcgca gccgccgccg catgagcaaa cgcagcagcc gccgcagctt tcgcaaatat 60
gcgaaaagcc ataaaaaaaa ctttaaagcg cgcagcatgc gcggcggcat tcgcctg 117
<210> 179
<211> 39
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 179
Met Ala Arg Ser Arg Arg Arg Met Ser Lys Arg Ser Ser Arg Arg Ser
1 5 10 15
Phe Arg Lys Tyr Ala Lys Ser His Lys Lys Asn Phe Lys Ala Arg Ser
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 180
<211> 117
<212> DNA
<213> Alces alces faeces associated microvirus MP12 5423
<400> 180
atggcaaaga aaattagaaa caaagcacgt gatagacgta tcttcacaag aacagcttca 60
cgcatgcaca aggcaaaccg cacaccaaga tttatgagag gcggtattag gttatga 117
<210> 181
<211> 38
<212> PRT
<213> Alces alces faeces associated microvirus MP12 5423
<400> 181
Met Ala Lys Lys Ile Arg Asn Lys Ala Arg Asp Arg Arg Ile Phe Thr
1 5 10 15
Arg Thr Ala Ser Arg Met His Lys Ala Asn Arg Thr Pro Arg Phe Met
20 25 30
Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 182
<211> 117
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Gokushovirinae environmental sample sequence
<400> 182
atgcgtcgta aaaaaatgtc acgcggtaaa tcaaaaaaac tctttcgccg aacagcaaaa 60
cgcgttcatc gaaaaaacct acgagctcgc ccaatgcgtg gcggcatacg catgtag 117
<210> 183
<211> 38
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Gokushovirinae environmental sample sequence
<400> 183
Met Arg Arg Lys Lys Met Ser Arg Gly Lys Ser Lys Lys Leu Phe Arg
1 5 10 15
Arg Thr Ala Lys Arg Val His Arg Lys Asn Leu Arg Ala Arg Pro Met
20 25 30
Arg Gly Gly Ile Arg Met
35
<210> 184
<211> 120
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Gokushovirinae environmental sample sequence
<400> 184
atggcgaagc gacacaaaat cccgcaacgc gcgtcacaac attccttcac gcgccatgcg 60
caaaaggtcc accctaagaa cgttccccgc ctgccaatgc gaggcggtat ccgtctctaa 120
<210> 185
<211> 39
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Gokushovirinae environmental sample sequence
<400> 185
Met Ala Lys Arg His Lys Ile Pro Gln Arg Ala Ser Gln His Ser Phe
1 5 10 15
Thr Arg His Ala Gln Lys Val His Pro Lys Asn Val Pro Arg Leu Pro
20 25 30
Met Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 186
<211> 114
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
uncultured bacterium sequence
<400> 186
atgcgtaaaa aaatgcacaa atcattagac aagcgagtgt ttaaccgcac tgcaaaaaaa 60
tcaaaaaaaa taaatgttaa tcctgtagtt tatcgtggag gtattagatt atga 114
<210> 187
<211> 37
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
uncultured bacterium sequence
<400> 187
Met Arg Lys Lys Met His Lys Ser Leu Asp Lys Arg Val Phe Asn Arg
1 5 10 15
Thr Ala Lys Lys Ser Lys Lys Ile Asn Val Asn Pro Val Val Tyr Arg
20 25 30
Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 188
<211> 117
<212> DNA
<213> Marine gokushovirus
<400> 188
atgcgacgtt acaatgtaaa taaaggtaaa tctgctaaga agtttcgaaa gcaggtaagt 60
aagacgaagg ttgcaaacct acgttctaat ccaatgcgag gtggttggag actctaa 117
<210> 189
<211> 38
<212> PRT
<213> Marine gokushovirus
<400> 189
Met Arg Arg Tyr Asn Val Asn Lys Gly Lys Ser Ala Lys Lys Phe Arg
1 5 10 15
Lys Gln Val Ser Lys Thr Lys Val Ala Asn Leu Arg Ser Asn Pro Met
20 25 30
Arg Gly Gly Trp Arg Leu
35
<210> 190
<211> 126
<212> DNA
<213> Richelia intracellularis HH01
<400> 190
atgcgtccag ttaaaagatc aagagtaaat aaggcccgat ctgcaggcaa gtttcgtaag 60
caggtcggta aaacaaagat ggcaaatctg cgtagtaatc cgatgcgcgg cggatggcgg 120
ctgtga 126
<210> 191
<211> 41
<212> PRT
<213> Richelia intracellularis HH01
<400> 191
Met Arg Pro Val Lys Arg Ser Arg Val Asn Lys Ala Arg Ser Ala Gly
1 5 10 15
Lys Phe Arg Lys Gln Val Gly Lys Thr Lys Met Ala Asn Leu Arg Ser
20 25 30
Asn Pro Met Arg Gly Gly Trp Arg Leu
35 40
<210> 192
<211> 126
<212> DNA
<213> Gokushovirinae Fen7875_21
<400> 192
atgaagccat tgaagcgtaa gccggttcag aaggcgcggt cagcagccaa gttccgtcga 60
aatgtgtcta ccgttaaggc tgccaatatg gcggtgaagc cgatgcgcgg cggttggcgg 120
ttctga 126
<210> 193
<211> 41
<212> PRT
<213> Gokushovirinae Fen7875_21
<400> 193
Met Lys Pro Leu Lys Arg Lys Pro Val Gln Lys Ala Arg Ser Ala Ala
1 5 10 15
Lys Phe Arg Arg Asn Val Ser Thr Val Lys Ala Ala Asn Met Ala Val
20 25 30
Lys Pro Met Arg Gly Gly Trp Arg Phe
35 40
<210> 194
<211> 135
<212> DNA
<213> Mycobacterium phage BabyRay
<400> 194
atgaccaaga gagacatcga gtaccggaaa gctttggggc tcaacccatc tgagccgctc 60
ccgaagattg tgggtgccgt cacccgccac ggggccactc tgaaacgccc acgggtcacc 120
gcactggccc gatag 135
<210> 195
<211> 44
<212> PRT
<213> Mycobacterium phage BabyRay
<400> 195
Met Thr Lys Arg Asp Ile Glu Tyr Arg Lys Ala Leu Gly Leu Asn Pro
1 5 10 15
Ser Glu Pro Leu Pro Lys Ile Val Gly Ala Val Thr Arg His Gly Ala
20 25 30
Thr Leu Lys Arg Pro Arg Val Thr Ala Leu Ala Arg
35 40
<210> 196
<211> 117
<212> DNA
<213> Bdellovibrio phage phiMH2K
<400> 196
atgaaaagaa aaccaatgag ccgcaaggcc tctcaaaaaa ccttcaaaaa gaacacaggc 60
gttcaacgca tgaaccatct caacccacgc gccatgcgtg gtggcattag actataa 117
<210> 197
<211> 38
<212> PRT
<213> Bdellovibrio phage phiMH2K
<400> 197
Met Lys Arg Lys Pro Met Ser Arg Lys Ala Ser Gln Lys Thr Phe Lys
1 5 10 15
Lys Asn Thr Gly Val Gln Arg Met Asn His Leu Asn Pro Arg Ala Met
20 25 30
Arg Gly Gly Ile Arg Leu
35
<210> 198
<211> 168
<212> DNA
<213> Pseudomonas phage PP7
<400> 198
ttgtcgtcaa ccttgtgccg ctgggccgtt aaggccctgc ggtgtacccg tgtgtataag 60
gagtttatat ggaaaccctt agtagcgctc agttacgtga cgttgtatct tctgagctcg 120
gtcttcctgt cccaactcag ctaccccatc gggagctggg cggtgtag 168
<210> 199
<211> 55
<212> PRT
<213> Pseudomonas phage PP7
<400> 199
Met Ser Ser Thr Leu Cys Arg Trp Ala Val Lys Ala Leu Arg Cys Thr
1 5 10 15
Arg Val Tyr Lys Glu Phe Ile Trp Lys Pro Leu Val Ala Leu Ser Tyr
20 25 30
Val Thr Leu Tyr Leu Leu Ser Ser Val Phe Leu Ser Gln Leu Ser Tyr
35 40 45
Pro Ile Gly Ser Trp Ala Val
50 55
<210> 200
<211> 108
<212> DNA
<213> Acinetobacter phage AP205
<400> 200
atgaagaaaa ggacaaaagc cttgcttccc tatgcggttt tcatcatact cagctttcaa 60
ctaacattgt tgactgcctt gtttatgtat taccattata ccttttag 108
<210> 201
<211> 35
<212> PRT
<213> Acinetobacter phage AP205
<400> 201
Met Lys Lys Arg Thr Lys Ala Leu Leu Pro Tyr Ala Val Phe Ile Ile
1 5 10 15
Leu Ser Phe Gln Leu Thr Leu Leu Thr Ala Leu Phe Met Tyr Tyr His
20 25 30
Tyr Thr Phe
35
<210> 202
<211> 558
<212> DNA
<213> Acinetobacter phage vB_AbaP_CEB1
<400> 202
atgattctga ctaaagatgg gtttggtatt atccgtaatg aactattcgg aggtaagtta 60
gatcaaactc aagtagatgc aataaacttt attgtagaga aagctactga gtctggttta 120
tcttatccag aggcagccta tttactagct accatctatc atgagactgg tctaccaagc 180
ggttatcgaa ctatgcaacc tattaaagaa gctggttctg ataactacct tcgatctaag 240
aagtactacc cgtacattgg ttatggttat gtacagttaa cttggaagga gaactatgga 300
cggattggta aacttattgg aattgaccta attaagaatc ctgagaaagc gctagaacct 360
ttaattgcta ttcagattgc tatcaaaggc atgttgaatg gttggttcac aggtgttgga 420
ttccgacgta aacgtccagt tagtaaatac aacaaacagc agtacatagc tgcgcgtaat 480
atcattaatg ggaaagataa ggctgagctt atagcgaagt acgctattat ctttgaacgc 540
gctctacgga gcttataa 558
<210> 203
<211> 185
<212> PRT
<213> Acinetobacter phage vB_AbaP_CEB1
<400> 203
Met Ile Leu Thr Lys Asp Gly Phe Gly Ile Ile Arg Asn Glu Leu Phe
1 5 10 15
Gly Gly Lys Leu Asp Gln Thr Gln Val Asp Ala Ile Asn Phe Ile Val
20 25 30
Glu Lys Ala Thr Glu Ser Gly Leu Ser Tyr Pro Glu Ala Ala Tyr Leu
35 40 45
Leu Ala Thr Ile Tyr His Glu Thr Gly Leu Pro Ser Gly Tyr Arg Thr
50 55 60
Met Gln Pro Ile Lys Glu Ala Gly Ser Asp Asn Tyr Leu Arg Ser Lys
65 70 75 80
Lys Tyr Tyr Pro Tyr Ile Gly Tyr Gly Tyr Val Gln Leu Thr Trp Lys
85 90 95
Glu Asn Tyr Gly Arg Ile Gly Lys Leu Ile Gly Ile Asp Leu Ile Lys
100 105 110
Asn Pro Glu Lys Ala Leu Glu Pro Leu Ile Ala Ile Gln Ile Ala Ile
115 120 125
Lys Gly Met Leu Asn Gly Trp Phe Thr Gly Val Gly Phe Arg Arg Lys
130 135 140
Arg Pro Val Ser Lys Tyr Asn Lys Gln Gln Tyr Ile Ala Ala Arg Asn
145 150 155 160
Ile Ile Asn Gly Lys Asp Lys Ala Glu Leu Ile Ala Lys Tyr Ala Ile
165 170 175
Ile Phe Glu Arg Ala Leu Arg Ser Leu
180 185
Claims (41)
- 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물로서,
(a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분:
(i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), GN76(서열번호 203), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는
(ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는
(iii) 리신의 활성 단편; 및
(b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분:
(i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴(esculentin) 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는
(ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함하고,
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함하는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물. - 제1항에 있어서, 상기 제1 성분은 GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52) 및 GN418(서열번호 54)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 작제물은 비결합 (unconjugated) 리신 및/또는 AMP에서와 실질적으로 동일한 작제물의 제1 및/또는 제2 성분의 구조의 적어도 일부를 유지하기 위한 적어도 하나의 구조 안정화 성분을 추가로 포함하는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물.
- 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 펩타이드인, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물.
- 제4항에 있어서, 상기 펩타이드는 TAGGTAGG(서열번호 72), IGEM (BBa_K1485002)(서열번호 82), PPTAGGTAGG(서열번호 98), IGEM +PP(서열번호 16의 잔기 44-58) 및 AGAGAGAGAGAGAGAGAS(서열번호 122)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, GN37 리신(서열번호 84)은 단일 pI-증가 돌연변이를 포함하고, GN316(서열번호 22)은 단일 점 돌연변이를 포함하고, 여기서 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84)은 GN217(서열번호 8)이고, 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22)은 GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54) 및 GN394(서열번호 48)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 (i) GN168(서열번호 2), GN176(서열번호 4), GN178(서열번호 6), GN218(서열번호 10), GN223(서열번호 12), GN239(서열번호 14), GN243(서열번호 16), GN280(서열번호 18), GN281(서열번호 20), GN349(서열번호 30), GN351(서열번호 32), GN352(서열번호 34), GN353(서열번호 36), GN357(서열번호 38), GN359(서열번호 40), GN369(서열번호 42), GN370(서열번호 44), GN371(서열번호 46), GN428(서열번호 60), 및 GN93(서열번호 62)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열, 또는 (ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 2, 4, 6, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 60 및 62 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 포함하는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물.
- GN217 리신(서열번호 8), GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52), GN418 리신(서열번호 54), 및 GN486(서열번호 66) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신을 포함하는 단리된 폴리펩타이드로서, 상기 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함하는, 단리된 폴리펩타이드.
- 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 핵산 분자는
(a) 다음을 포함하는 제1 성분을 인코딩하는 제1 핵산 분자:
(i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는
(ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드; 또는
(iii) 리신의 활성 단편;
(b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분을 인코딩하는 제2 핵산 분자:
(i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는
(ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함하고,
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아 에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드. - 제9항에 있어서, 상기 핵산 분자는 (c) 적어도 하나의 구조 안정화 성분을 포함하는 제3 성분을 인코딩하는 제3 핵산 분자를 추가로 포함하고, 여기서 상기 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 비결합 리신 및/또는 AMP에서와 실질적으로 동일한 작제물의 제1 및/또는 제2 성분의 구조의 적어도 일부를 유지하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 펩타이드를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제11항에 있어서, 상기 펩타이드는 TAGGTAGG(서열번호 72), IGEM (BBa_K1485002)(서열번호 82), PPTAGGTAGG(서열번호 98), IGEM +PP(서열번호 16의 잔기 44-58) 및 AGAGAGAGAGAGAGAGAS(서열번호 122)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, GN37(서열번호 84)은 단일 pI-증가 돌연변이를 포함하고, GN316(서열번호 22)은 단일 점 돌연변이를 포함하고, 여기서 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84)은 GN217(서열번호 8)이고, 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22)은 GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54) 및 GN394(서열번호 48)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 인코딩하는 핵산 분자는
(i) GN168(서열번호 2), GN176(서열번호 4), GN178(서열번호 6), GN218(서열번호 10), GN223(서열번호 12), GN239(서열번호 14), GN243(서열번호 16), GN280(서열번호 18), GN281(서열번호 20), GN349(서열번호 30), GN351(서열번호 32), GN352(서열번호 34), GN353(서열번호 36), GN357(서열번호 38), GN359 리신(서열번호 40), GN369 리신(서열번호 42), GN370 리신(서열번호 44), GN371 리신(서열번호 46) 및 GN93 리신(서열번호 62)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
(ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 2, 4, 6, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 또는 62 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 분자인, 단리된 폴리뉴클레오타이드. - GN217 리신(서열번호 8), GN394 리신(서열번호 48), GN396 리신(서열번호 50), GN408 리신(서열번호 52), GN418 리신(서열번호 54), 및 GN486(서열번호 66) 또는 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열로서, 상기 리신 또는 이의 활성 단편은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장을 억제하고/하거나 피. 아에루기노사 박테리아 개체군을 감소시키고/시키거나 피. 아에루기노사를 사멸시키는, 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리뉴클레오타이드는 DNA를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리뉴클레오타이드는 cDNA를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 벡터.
- 제18항에 있어서, 상기 단리된 폴리뉴클레오타이드 서열은 이종 프로모터에 작동 가능하게 연결된, 재조합 벡터.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 재조합 벡터는 재조합 발현 벡터인, 재조합 벡터.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 재조합 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 단리된 리신 및/또는 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 단리된 리신은 다음 중 적어도 하나를 포함하고:
(i) GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24), GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96),
(ii) 이의 활성 단편, 또는
(iii) 리신 활성이 있고, 서열번호 175, 173, 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 또는 96 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드;
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은
(a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분:
(i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는
(ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는
(iii) 리신의 활성 단편; 및
(b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분:
(i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는 (ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함하고,
상기 약제학적 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장을 억제하고/하거나 피. 아에루기노사 박테리아 개체군을 감소시키고/시키거나 피. 아에루기노사를 사멸시키는, 약제학적 조성물. - 제22항에 있어서, 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 비결합 리신 및/또는 AMP에서와 실질적으로 동일한 작제물의 제1 및/또는 제2 성분의 구조의 적어도 일부를 유지하기 위한 적어도 하나의 구조 안정화 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 구조 안정화 성분은 펩타이드인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 펩타이드는 TAGGTAGG(서열번호 72), IGEM (BBa_K1485002)(서열번호 82), PPTAGGTAGG(서열번호 98), IGEM +PP (서열번호 16의 잔기 44-58) 및 AGAGAGAGAGAGAGAGAS(서열번호 122)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리신은 GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96) 및 이의 활성 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 리신 또는 이의 활성 단편은 서열번호 22, 26, 28, 56, 58, 60, 64, 68 또는 96에 대한 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은 GN168(서열번호 2), GN176(서열번호 4), GN178(서열번호 6), GN218(서열번호 10), GN223(서열번호 12), GN239(서열번호 14), GN243(서열번호 16), GN280(서열번호 18), GN281(서열번호 20), GN349(서열번호 30), GN351(서열번호 32), GN352(서열번호 34), GN353(서열번호 36), GN357(서열번호 38), GN359(서열번호 40), GN369(서열번호 42), GN370(서열번호 44), GN371(서열번호 46), GN428(서열번호 60), GN93(서열번호 62) 중 적어도 하나로부터 선택된 폴리펩타이드 서열, 또는 리신 활성이 있고, 서열번호 2, 4, 6, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 60 및 62 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일성을 갖는 폴리펩타이드 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 흡입성 분말, 에어로졸 또는 스프레이로 제형화되는, 약제학적 조성물.
- 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 그람-음성균의 치료에 적합한 항생제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 그람-음성균에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료 방법으로서, 상기 그람-음성균은 피. 아에루기노사 및 임의로 하나 이상의 추가 그람-음성균 종을 포함하고, 상기 방법은
박테리아 감염으로 진단받거나 박테리아 감염 위험이 있거나 박테리아 감염 증상을 나타내는 대상체에게 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제31항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 국소 또는 전신 병원성 박테리아 감염인, 방법.
- 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법으로서,
박테리아 감염으로 진단받거나 박테리아 감염 위험이 있거나 박테리아 감염 증상을 나타내는 대상체에게 제1 유효량의 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 및
제2 유효량의 그람-음성균 감염의 치료에 적합한 항생제의 조합을 공투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 그람-음성균 감염의 치료에 적합한 항생제의 효능을 증가시키는 방법으로서,
유효량의 단리된 리신 및/또는 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 함유하는 조성물과 함께 항생제를 공투여하는 단계를 포함하고,
여기서 상기 단리된 리신은 다음 중 적어도 하나를 포함하고:
(i) GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24), GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96), 또는
(ii) 이의 활성 단편, 또는
(iii) 리신 활성이 있고, 서열번호 175, 173, 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 또는 96 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드;
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은
(a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분:
(i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는
(ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는
(iii) 리신의 활성 단편; 및
(b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분:
(i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는
(ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함하고,
상기 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함하고,
상기 조합의 투여는 항생제 또는 리신 또는 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물을 개별적으로 투여하는 것보다 인간 혈청의 존재하에 또는 부재하에, 또는 인간 혈청의 존재와 부재 둘다에서 그람-음성균 성장을 억제하거나, 그람-음성균 개체군을 감소시키거나, 그람-음성균을 사멸시키는데 더 효과적인, 방법. - 적어도 하나의 그람-음성균 종의 성장을 억제하거나 적어도 하나의 그람-음성균 종의 개체군을 감소시키거나 적어도 하나의 그람-음성균 종을 사멸시키는 방법으로서, 상기 적어도 하나의 그람-음성균 종은 피. 아에루기노사 및 임의로 하나 이상의 추가 그람-음성균 종이고, 상기 방법은
박테리아를 유효량의 단리된 리신 및/또는 리신-항미생물 펩타이드(AMP) 폴리펩타이드 작제물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하고,
여기서 상기 단리된 리신은 다음 중 적어도 하나를 포함하고:
(i) GN121(서열번호 175), GN123(서열번호 173), GN217(서열번호 8), GN316 변이체(서열번호 24), GN316(서열번호 22), GN329(서열번호 26), GN333(서열번호 28), GN394(서열번호 48), GN396(서열번호 50), GN408(서열번호 52), GN418(서열번호 54), GN424(서열번호 56), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN485(서열번호 68), 리신 PaP2_gp17(서열번호 96), 또는
(ii) 이의 활성 단편, 또는
(iii) 리신 활성이 있고, 서열번호 175, 173, 8, 24, 22, 26, 28, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 64, 66, 68, 또는 96 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드;
상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물은
(a) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제1 성분:
(i) GN76(서열번호 203), GN4(서열번호 74), GN146(서열번호 78), GN14(서열번호 124), 임의로 단일 pI-증가 돌연변이가 있는 GN37(서열번호 84), 임의로 단일 점 돌연변이가 있는 GN316(서열번호 22), 리신 Pap2_gp17(서열번호 96), GN329(서열번호 26), GN424(서열번호 56), GN202(서열번호 118), GN425(서열번호 58), GN428(서열번호 60), GN431(서열번호 64), GN486(서열번호 66), GN333(서열번호 28), GN485(서열번호 68), GN123(서열번호 173) 및 GN121(서열번호 175)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 리신; 또는
(ii) 리신 활성이 있고, 서열번호 203, 74, 78, 124, 84, 22, 96, 26, 56, 118, 58, 60, 64, 66, 28, 68, 173 또는 175 중 적어도 하나의 폴리펩타이드 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드; 또는
(iii) 리신의 활성 단편; 및
(b) 다음의 폴리펩타이드 서열을 포함하는 제2 성분:
(i) Chp1(서열번호 133), Chp2(서열번호 70), CPAR39(서열번호 135), Chp3(서열번호 137), Chp4(서열번호 102), Chp6(서열번호 106), Chp7(서열번호 139), Chp8(서열번호 141), Chp9(서열번호 143), Chp10(서열번호 145), Chp11(서열번호 147), Chp12(서열번호 149), Gkh1(서열번호 151), Gkh2(서열번호 90), Unp1(서열번호 153), Ecp1(서열번호 155), Ecp2(서열번호 104), Tma1(서열번호 157), Osp1(서열번호 108), Unp2(서열번호 159), Unp3(서열번호 161), Gkh3(서열번호 163), Unp5(서열번호 165), Unp6(서열번호 167), Spi1(서열번호 169), Spi2(서열번호 171), Ecp3(서열번호 177), Ecp4(서열번호 179), ALCES1(서열번호 181), AVQ206(서열번호 183), AVQ244(서열번호 185), CDL907(서열번호 187), AGT915(서열번호 189), HH3930(서열번호 191), Fen7875(서열번호 193), SBR77(서열번호 195), Bdp1(서열번호 197), LVP1(서열번호 199), Lvp2(서열번호 201), 에스쿨렌틴 단편(서열번호 80), RI12(서열번호 88), TI15(서열번호 94), RI18(서열번호 92), FIRL(서열번호 114), LPS 결합 단백질 단편(서열번호 76), RR12whydro(서열번호 110), RI18 펩타이드 유도체(서열번호 131) 및 양이온성 펩타이드(서열번호 120)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항미생물 펩타이드(AMP) 또는
(ii) AMP 활성이 있고, 서열번호 133, 70, 135, 137, 102, 106, 139, 141, 143, 145, 147, 149, 151, 90, 153, 155, 104, 157, 108, 159, 161, 163, 165, 167, 169, 171, 177, 179, 181, 183, 185, 187, 189, 191, 193, 195, 197, 199, 201, 80, 88, 94, 92, 114, 76, 110, 131 및 120 중 적어도 하나와 적어도 80% 동일한 폴리펩타이드를 포함하고,
상기 조성물은 인간 혈청의 부재 및/또는 존재하에 피. 아에루기노사 박테리아 성장 억제, 피. 아에루기노사 박테리아 개체군 감소 및/또는 피. 아에루기노사 사멸로부터 선택된 적어도 하나의 활성을 포함하는, 방법. - 제31항, 제32항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 그람-음성균 종은 클렙시엘라 ( Klebsiella ) 종, 엔테로박터( Enterobacter ) 종, 에스케리키아 콜라이 ( Escherichia coli ), 시트로박터 프룬디 ( Citrobacter freundii ), 살모넬라 티피무리움 (Salmonella typhimurium ), 에르시니아 페스티스 ( Yersinia pestis), 및 프란시셀라 툴러렌시스 ( Franciscella tulerensis )로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제30항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제는 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프토비프롤, 시프로플록사신, 레보플록사신, 아미노글리코시드, 이미페넴, 메로페넴, 도리페넴, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 피페라실린, 티카르실린, 페니실린, 리팜피신, 폴리믹신 B, 및 콜리스틴 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성은 피. 아에루기노사에 더하여 적어도 하나의 그람-음성균 종의 성장 억제 또는 개체군 감소를 추가로 포함하는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 단리된 폴리펩타이드, 단리된 폴리뉴클레오타이드, 재조합 벡터, 숙주 세포, 약제학적 조성물 또는 방법.
- 제35항에 있어서, 피. 아에루기노사에 더하여 상기 적어도 하나의 그람-음성균 종은 클렙시엘라 종, 엔테로박터 종, 에스케리키아 콜라이, 시트로박터 프룬디, 살모넬라 티피무리움, 에르시니아 페스티스, 및 프란시셀라 툴러렌시스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 단리된 폴리펩타이드, 단리된 폴리뉴클레오타이드, 재조합 벡터, 숙주 세포, 약제학적 조성물 또는 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물 또는 상기 단리된 폴리펩타이드는 피. 아에루기노사를 항생제에 재감작시키는, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 단리된 폴리펩타이드, 단리된 폴리뉴클레오타이드, 재조합 벡터, 숙주 세포, 약제학적 조성물 또는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항생제는 카바페넴인, 리신-AMP 폴리펩타이드 작제물, 단리된 폴리펩타이드, 단리된 폴리뉴클레오타이드, 재조합 벡터, 숙주 세포, 약제학적 조성물 또는 방법.
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