KR20200135794A - 키랄 이리듐 촉매의 존재 하에서의 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화 - Google Patents

키랄 이리듐 촉매의 존재 하에서의 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 이리듐 (P,N)-리간드 촉매의 존재 하에서의 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하는, 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

키랄 이리듐 촉매의 존재 하에서의 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화
본 발명은 키랄 이리듐 (P,N)-리간드 촉매의 존재 하에서의 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하는, 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다.
N-아세틸-테트라히드로퀴놀린이 재배열 반응을 통해 상응하는 4-아미노인단 유도체로 전환될 수 있는 것으로 EP 0 654 464로부터 공지되어 있다.
4-아미노인단 유도체는 살진균 활성을 갖는 다양한 N-인다닐 헤테로아릴 카르복스아미드를 제조하기 위한 중요한 중간체이다 (EP 0 654 464, WO 2011/162397, WO 2012/084812, WO 2015/197530).
EP 3 103 789에는 거울상이성질체 혼합물을 D-타르타르산의 부분입체이성질체 염으로 전환시킴으로써 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학적으로 분해하는 방법이 개시되어 있다. (R)- 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단이 부분입체이성질체 염의 분리 및 염기성화 후에 수득된다. 이 참고문헌에는 또한 목적하지 않는 거울상이성질체를 라세미화하는 방법이 개시되어 있어, 전체 방법이 여러 공정 단계를 통해 목적하지 않는 거울상이성질체를 목적하는 거울상이성질체로 전환시키는 것을 가능하게 한다. (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은 피라졸 카르복스아미드 살진균제 인피르플룩삼을 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
비대칭 합성을 통해 N-인다닐 헤테로아릴 카르복스아미드의 키랄 중간체를 제조하는 방법이 또한 공지되어 있다. WO 2015/141564에는 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 상기 방법은 광학 활성 리간드를 갖는 전이 금속 촉매의 존재 하에서의 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 수소화를 포함한다. 4-치환된 NH-디히드로퀴놀린의 비대칭 수소화는 적당한 전환율 (최대 62.6%) 및 거울상이성질체선택성 (최대 71.3% ee)으로 진행된 반면, N-아세틸-디히드로퀴놀린은 훨씬 더 불량한 전환율 (최대 14%) 및 거울상이성질체선택성 (최대 31% ee)을 제공하였다.
상기 기재된 선행 기술을 고려하여, 본 발명의 목적은 선행 기술의 방법에 비해 이점을 갖는 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 방법은 소수의 공정 단계 및 소수의 정제 단계를 사용하여 목적하는 거울상이성질체가 고수율 및 높은 거울상이성질체 순도로 제조되도록 하여야 한다.
상기 기재된 목적은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
Figure pct00001
여기서
R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 모이어티 내 C1-C6-알콕시는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3은 동일하고 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시, 9-플루오레닐메틸렌옥시, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서 C6-C14-아릴은 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 히드록실, 아미노 및 -C(=O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨,
키랄 이리듐 촉매의 존재 하에서의 화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하며:
Figure pct00002
여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 정수 n은 각각 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음,
키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IIIa), (IIIb), (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 달성되었다:
Figure pct00003
여기서
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 및 C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬 모이어티 내 C3-C7-시클로알킬은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C3-C12-시클로알킬은, 각 경우에 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하거나, 또는
R9 및 R10은 함께 하기를 형성하고:
Figure pct00004
여기서 "x" 및 "y"에 의해 식별된 결합은 둘 다 인 원자에 직접적으로 결합되고,
p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 C1-C6-알킬 및 페닐 (이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 페닐 (이는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되고,
m은 1 또는 2이고,
A는 하기이고:
Figure pct00005
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C3-C7-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C3-C7-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C5-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-시클로알킬 및 디(C1-C6-알킬)아미노는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 내 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C3-C12-시클로알킬은, 각 경우에 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하거나, 또는
R16 및 R17은 함께 하기를 형성하고:
Figure pct00006
여기서 "x" 및 "y"에 의해 식별된 결합은 둘 다 인 원자에 직접적으로 결합되고,
p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 C1-C6-알킬 및 페닐 (이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 페닐 (이는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택됨.
놀랍게도, 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (Ia 및 Ib)가 키랄 이리듐 (P,N)-리간드 촉매의 존재 하에서의 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린 (II)의 거울상이성질체선택적 수소화에 의해 고수율 및 탁월한 거울상이성질체선택성으로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
정의
상기 화학식에서 주어진 기호의 정의에서, 일반적으로 하기 치환기를 대표하는 집합적 용어가 사용되었다:
할로겐: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소.
알킬: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C1-C6-알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 특히, 상기 기는 C1-C4-알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), 부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸) 또는 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸) 기이다. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기, 예를 들어 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 등의 일부로서의 알킬에도 적용된다.
알케닐: 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서의 1개의 이중 결합을 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C2-C6-알케닐 예컨대 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 이소프로페닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐 또는 메틸헥사디에닐. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서의 알케닐에도 적용된다.
알키닐: 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서의 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서의 알키닐에도 적용된다.
알킬아미노: 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 여기서 모노알킬아미노는 질소 원자에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1개의 알킬 잔기를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 포함한다. 여기서 디알킬아미노는 각각 질소 원자에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 독립적으로 선택된 알킬 잔기를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노를 포함한다.
알콕시: 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알콕시 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C1-C6-알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서의 알콕시에도 적용된다.
시클로알킬: 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 고리원을 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 포화 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기, 예를 들어 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬의 일부로서의 시클로알킬에도 적용된다.
할로알킬: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기 (상기 명시된 바와 같음)로서, 여기서 이들 기 내 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기 명시된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체된 것, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C1-C3-할로알킬 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서의 할로알킬에도 적용된다.
할로알케닐 및 할로알키닐은, 알킬 기 대신에 알케닐 및 알키닐 기가 치환기의 일부로서 존재하는 것을 제외하고는 할로알킬과 유사하게 정의된다.
할로알콕시: 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 치환기 (상기 명시된 바와 같음)로서, 여기서 이들 기 내 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기 명시된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체된 것, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C1-C3-할로알콕시 예컨대 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서의 할로알콕시에도 적용된다.
아릴: 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 또는 부분 방향족 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 및 인다닐. 상위 일반 구조에 대한 결합은 아릴 잔기의 임의의 가능한 고리원을 통해 이루어질 수 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 9-페난트릴 및 9-안트라세닐로부터 선택된다. 페닐이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체선택적"은 수소화 생성물의 2종의 가능한 거울상이성질체 중 1종, 즉 화학식 (Ia)의 거울상이성질체 또는 화학식 (Ib)의 거울상이성질체가 바람직하게 형성됨을 의미한다. "거울상이성질체 과잉률" 또는 "ee"는 거울상이성질체선택성의 정도를 나타낸다:
Figure pct00007
주요 거울상이성질체는 키랄 리간드의 선택에 의해, 예를 들어 화학식 (IIIa)의 키랄 리간드 또는 반대 거울상이성질체 (화학식 (IIIb)의 리간드)를 선택함으로써, 또는 별도로 화학식 (IVa)의 키랄 리간드 또는 반대 거울상이성질체 (화학식 (IVb)의 리간드)를 선택함으로써 제어될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 (Ia) 또는 (Ib), 바람직하게는 (Ia)의 화합물을 제조하는데 사용된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia)의 화합물이 바람직하다:
R1은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3은 동일하고 C1-C4-알킬로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia)의 화합물이 보다 바람직하다:
R1은 C1-C6-알킬이고,
R2 및 R3은 동일하고 C1-C4-알킬로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia)의 화합물이 보다 더 바람직하다:
R1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고,
R2 및 R3은 메틸이고,
R4는 C1-C4-알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia)의 화합물이 가장 바람직하다:
R1은 메틸 또는 n-프로필이고,
R2 및 R3은 메틸이고,
R4는 메틸이고,
n은 0 또는 1이고,
치환기 R5는, 존재하는 경우에, 플루오린이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함한다. 화학식 (II)의 화합물에서의 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 정수 n은 각각 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화는 화학식 (IIIa), (IIIb), (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드를 포함하는 키랄 이리듐 촉매의 존재 하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb)의 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3은 동일하고 C1-C4-알킬로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C6-C14-아릴이고,
여기서 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노 모이어티는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C3-C12-시클로알킬은, 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하고,
m은 1 또는 2이고,
A는 하기이고:
Figure pct00008
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 C3-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C5-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 방법의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb)의 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1은 C1-C6-알킬이고,
R2 및 R3은 동일하고 C1-C4-알킬로부터 선택되고,
R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6은 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m은 1 또는 2이고,
A는 하기이고:
Figure pct00009
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 C3-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 및 C6-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C5-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 방법의 가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb)의 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1은 C1-C4-알킬이고,
R2 및 R3은 메틸이고,
R4는 C1-C4-알킬이고,
n은 0 또는 1이고,
R5는, 존재하는 경우에, 플루오린이고,
R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 또는 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
R7은 수소이고,
R8은 수소 또는 메틸이고,
R9 및 R10은 각각 동일하고 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 시클로펜틸, 아다만틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m은 1 또는 2이고,
A는 하기이고:
Figure pct00010
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 tert-부틸, 이소-프로필 또는 페닐이고,
R14 및 R15는 메틸이고,
R16 및 R17은 각각 동일하고 2-메틸페닐 또는 3,5-비스메틸페닐이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 리간드가 사용된다. 목적하는 생성물이 화합물 (Ia)인지 또는 (Ib)인지에 따라, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 리간드가 선택된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 리간드가 바람직하다:
R6은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C6-C14-아릴이고,
여기서 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴 또는 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노 모이어티는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴옥시, C3-C12-시클로알킬 및 C6-C14-아릴은, 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하고,
m은 1 또는 2이다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 리간드가 보다 바람직하다:
R6은 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m은 1 또는 2이다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 리간드가 가장 바람직하다:
R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 또는 2,6-디에틸-4-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 수소이고,
R8은 수소 또는 메틸이고,
R9 및 R10은 각각 동일하고 tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
m은 1이다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 리간드가 사용된다. 목적하는 생성물이 화합물 (Ia)인지 또는 (Ib)인지에 따라, 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 리간드가 선택된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 리간드가 바람직하다:
A는 하기이고:
Figure pct00011
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 C3-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, C3-C12-시클로알킬 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C5-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성한다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 리간드가 보다 바람직하다:
A는 하기이고:
Figure pct00012
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 및 C6-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며,
이는 각 경우에 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환된다.
치환기가 하기와 같이 정의된 것인 화학식 (IVa) 및 (IVb)의 리간드가 가장 바람직하다:
A는 하기이고:
Figure pct00013
여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
R13은 tert-부틸이고,
R14 및 R15는 메틸이고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐이며, 이는 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환되고, 특히 R16 및 R17은 각각 동일하고 페닐이며, 이는 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환되거나 또는 R16 및 R17은 각각 동일하고 2-메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐이다.
바람직하게는, 키랄 이리듐 촉매는 [IrL*(COD)]Y 및 [IrL*(nbd)]Y로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
L*는 화학식 (IIIa), (IIIb), (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드이고,
COD는 1,5-시클로옥타디엔을 나타내고,
nbd는 노르보르나디엔을 나타내고,
Y는 [B(R18)4]-, PF6 -, SbF6 -, CF3SO3 -, [Al{OC(CF3)3}4]- (VII) 및 Δ-TRISPHAT (VIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 비-배위 음이온이고:
Figure pct00014
여기서 R18은 플루오린 및 페닐로부터 선택되며, 상기 페닐은 비치환되거나 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
Y가 [Al{OC(CF3)3}4]- (VII) 또는 [B(R18)4]-이며, 여기서 R18은 페닐이며, 이는 비치환되거나 또는 플루오린 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 것인 화학식 [IrL*(COD)]Y 및 [IrL*(nbd)]Y의 키랄 이리듐 촉매가 보다 바람직하다.
화학식 (Va), (Vb), (VIa) 및 (VIb)의 키랄 이리듐 촉매가 보다 더 바람직하다:
Figure pct00015
여기서
R6은 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m은 1 또는 2이고,
R13은 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 및 C6-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며,
이는 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
R18은 페닐이며, 이는 비치환되거나 또는 플루오린 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
하기와 같은 것인 화학식 (Va), (Vb), (VIa) 및 (VIb)의 키랄 이리듐 촉매가 특히 바람직하다:
R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 및 2,6-디에틸-4-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 수소이고,
R8은 수소 또는 메틸이고,
R9 및 R10은 각각 동일하고 tert-부틸, 아다만틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
m은 1 또는 2이고,
R13은 tert-부틸이고,
R14 및 R15는 메틸이고,
R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐이며, 이는 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환되고, 특히 R16 및 R17은 각각 동일하고 2-메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐이고,
R18은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
대안적 실시양태에서 키랄 이리듐 촉매는 하기와 같은 것인 화학식 (Va) 및 (Vb)의 것이다:
R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 및 2,6-디에틸-4-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은 수소이고,
R8은 C1-C6-알콕시이고,
R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
m은 1이다.
사용된 이리듐 촉매의 양은, 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.001 mol% 내지 5 mol%, 보다 바람직하게는 0.005 mol% 내지 4 mol%, 가장 바람직하게는 0.01 mol% 내지 3 mol%, 특히 0.01 mol% 내지 2.0 mol% 범위 내이다.
키랄 이리듐 촉매는 이리듐 (I) 촉매 전구체, 예컨대 [Ir(COD)Cl]2, 화학식 (IIIa), (IIIb), (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드 및 비-배위 음이온의 알칼리 염으로부터 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197; W. J. Drury III et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 70-74).
본 발명에 따른 방법은 화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함한다.
바람직하게는, 수소화는 1 내지 300 bar, 바람직하게는 3 내지 200 bar, 가장 바람직하게는 20 내지 150 bar의 압력에서 수소 기체를 사용하여 수행된다.
수소화는 바람직하게는 20℃ 내지 130℃, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 100℃ 범위 내의 온도에서 수행된다.
적합한 용매는 할로겐화된 알콜 예컨대 2,2,2-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올 (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올) 및 테트라플루오로프로판올 (2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로판올), 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄, 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 아니솔, 및 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 그의 혼합물이다.
바람직한 용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올, 1,2-디클로로에탄, 테트라플루오로프로판올, 1,4-디옥산, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올, 1,2-디클로로에탄, 테트라플루오로프로판올, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2,2,2-트리플루오로에탄올 및 헥사플루오로이소프로판올이 특히 바람직하다.
헥사플루오로이소프로판올이 가장 바람직하다.
수소화는 임의로 산성 첨가제, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 캄포르술폰산, p-톨루엔술폰산, 피발산, 벤조산, 포름산, 부티르산 또는 옥살산의 존재 하에 수행될 수 있다. 산성 첨가제가 사용되면, 이는 바람직하게는 용매와의 혼합물로서 사용된다.
사용된 산의 양은, 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 하여, 바람직하게는 최대 20 mol%, 보다 바람직하게는 최대 10 mol%, 특히 0 내지 5 mol% 범위 내이다.
이리듐 촉매의 제조
Figure pct00016
리간드 전구체 (거울상이성질체적으로 풍부한 2급 알콜)를 공지된 문헌 절차 예컨대 문헌 [S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197] 또는 [D. H. Woodmansee Chem. Sci 2010, 1, 72]에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 리간드 및 이리듐 착물을 동일한 문헌 선례에 기반한 변형된 절차에 의해 제조하였다:
리간드 합성의 절차 (Ar 하에): THF 중 알콜 전구체의 용액 (0.25 mmol, 5.0 mL THF 중)을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액 0.1 mL; 0.25 mmol; 1 당량)를 연속적으로 교반되는 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 추가 30분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 다시 냉각시키고, R2PCl (0.25 mmol, 1 당량)을 연속적으로 교반되는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 50℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 유지하였다. 31P-NMR을 사용하여 리간드의 이론적 수율을 계산하고, 리간드를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
착물형성의 절차 (Ar 하에): 조 리간드 용액에 [Ir(COD)2]BARF (BARF = 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-보레이트) (고체로서, 이론적 수율을 기준으로 하여 1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다.
후처리 (공기 하에): 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 실리카의 칼럼 상에 로딩된 실리카 상에서 회전 증발시켰다. 부성분을 펜탄/디에틸에테르를 사용하여 용리시키고, 목적하는 착물을 후속적으로 DCM으로 용리시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 증발시켰다.
하기 명시된 촉매를 합성하고 특징화하였다:
Figure pct00017
여기서 m = 1 및 R18 = 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐
Figure pct00018
Va-2
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (89.5 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 53%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.26 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.81 - 7.36 (m, 16H), 5.75 (dt, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.51 (q, J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 4.11 (dq, J = 12.5, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 16.6, 10.3, 3.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.61 - 2.00 (m, 8H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 14.8, 8.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 1.06 (d, J = 14.4 Hz, 9H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 142.09. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.85. HR-MS (ESI) m/z C31H44NOPIr [M]+에 대한 계산치 670.2790 실측치 670.2798.
Va-4
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (241 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 71%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.38 - 8.14 (m, 2H), 7.83 - 7.43 (m, 16H), 5.76 (dt, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 1H), 3.06 (ddd, J = 16.7, 10.3, 3.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.02 (m, 6H), 2.00 - 1.75 (m, 7H), 1.72 - 1.54 (m, 4H), 1.46 - 0.94 (m, 13H), 0.72 - 0.50 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 121.27. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.86. HR-MS (ESI) m/z C35H48NOPIr [M]+에 대한 계산치 722.3103 실측치 722.3116.
Vb-5
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (261 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 74%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 11H), 7.56 (s, 4H), 5.74 (dt, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.51 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.23 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 1H), 2.52 - 2.23 (m, 4H), 2.28 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.77 (m, 7H), 1.69 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 17H), 1.17 - 0.95 (m, 4H), 0.68 - 0.42 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 121.12. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.85. HR-MS (ESI) m/z C38H54NOPIr [M]+에 대한 계산치 764.3572 실측치 764.3586.
Va-6
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (286 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 64%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 8H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 4.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.59 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.47 - 1.74 (m, 15H), 1.42 (s, 17H), 1.18 - 0.78 (m, 5H), 0.72 - 0.48 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CDCl3) 121.31. 19 F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -62.42. HR-MS (ESI): m/z [C39H56NOP193Ir]+에 대한 계산치 778.3729 실측치 778.3732.
Vb-7
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 2회 정제 후에 오렌지색 고체 (151 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 36%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.84 (s, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 1H), 8.21 (ddt, J = 8.5, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 10H), 7.72 - 7.54 (m, 6H), 7.49 (ddd, J = 8.8, 6.6, 1.4 Hz, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 1H), 5.74 - 5.54 (m, 1H), 5.26 - 5.12 (m, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 1H), 3.53 - 3.15 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.32 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 6H), 1.92 - 1.74 (m, 5H), 1.74 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.21 (m, 10H), 1.18 - 0.99 (m, 1H), 0.96 - 0.59 (m, 2H), 0.39 - 0.15 (m, 1H), 0.06 - -0.11 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 120.30. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.87. HR-MS (ESI) m/z C42H50NOPIr [M]+에 대한 계산치 808.3259 실측치 808.3278.
Va-8
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 DCM (100%)을 사용하여 단리하여 오렌지색 고체 (296 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 78%)를 수득할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.68 (s, 1H), 8.23 - 7.85 (m, 3H), 7.75 - 7.23 (m, 17H), 7.05 (dq, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.40 (m, 2H), 5.12 - 4.88 (m, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 1H), 3.25 - 2.88 (m, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.14 (m, 7H), 2.08 - 1.61 (m, 11H), 1.61 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.07 (m, 6H), 1.03 - 0.85 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 1H), 0.16 (dtd, J = 15.8, 10.4, 5.6 Hz, 1H), -0.16 (dt, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ = 120.57. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62.86. HR-MS (ESI) m/z C43H52NOPIr [M]+에 대한 계산치 822.3416 실측치 822.3416.
Va-9
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (298 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 82%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.80 - 7.52 (m, 12H), 7.42 - 7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.65 (td, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.21 - 2.89 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 1.39 - 1.19 (m, 8H), 1.12 - 0.99 (m, 4H), 0.68 - 0.56 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ = 118.80. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62.88. HR-MS (ESI) m/z C37H52NOPIr [M]+에 대한 계산치 750.3416 실측치 750.3420.
Va-10
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (148 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 40%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.91-7.46 (m, 12H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.67 - 5.63 (m, 1H), 5.46 - 5.41 (m, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.19 - 2.85 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.19 - 1.83 (m, 14H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.38 - 1.20 (m, 5H), 1.14 - 0.97 (m, 5H), 0.68 - 0.56 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ = 118.64. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62.87. HR-MS (ESI) m/z C38H54NOPIr [M]+에 대한 계산치 764.3572 실측치 764.3577.
Va-11
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 DCM (100%)을 사용하여 단리하여 오렌지색 고체 (310 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 85%)를 수득할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.86 (s, 2H), 7.79 - 7.47 (m, 13H), 7.36 (s, 1H), 5.79 - 5.62 (m, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.61 (m, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.34 - 2.03 (m, 5H), 2.03 - 1.77 (m, 7H), 1.71 - 1.47 (m, 7H), 1.45 - 1.19 (m, 5H), 1.19 - 0.98 (m, 4H), 0.70 - 0.62 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ = 121.65. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62.88. HR-MS (ESI) m/z C37H52NOPIr [M]+에 대한 계산치 750.3416 실측치 750.3406.
Va-12
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (286 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 78%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.61 - 8.48 (m, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.50 (m, 16H), 5.70 (ddd, J = 8.1, 4.9, 3.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 17.2, 9.5, 4.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 17.1, 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 7H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.56 (m, 15H), 1.43 - 1.12 (m, 9H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.78 - 0.59 (m, 1H), 0.42 - 0.25 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ = 121.69. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62.87. HR-MS (ESI) m/z C39H50NOPIr [M]+에 대한 계산치 722.3259 실측치 722.3262.
Va-13
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 리간드의 이론적 수율은 51%였다. 착물을 오렌지색 고체 (78.0 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 39%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.63 (m, 8H), 7.63 - 7.43 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 5.37 - 5.22 (m, 1H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.03 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 14.6, 7.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 15.0 Hz, 9H), 1.34 - 1.23 (m, 3H), 1.05 (d, J = 14.4 Hz, 9H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 141.86. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.85. HR-MS (ESI) m/z C32H46NO2PIr [M]+에 대한 계산치 700.2895 실측치 700.2899.
Va-14
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (245 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 70%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.38 - 8.12 (m, 2H), 7.82 - 7.63 (m, 8H), 7.51 (s, 5H), 7.44 - 7.17 (m, 2H), 5.81 - 5.63 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.61 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.04 (m, 7H), 2.01 - 1.73 (m, 7H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.20 (m, 6H), 1.16 - 0.97 (m, 4H), 0.63 - 0.40 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 121.31. 19 F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.43, -106.61. HR-MS (ESI) m/z C35H47NOFPIr [M]+에 대한 계산치 740.3009 실측치 740.3013.
Va-15
반응을 [Ir(COD)2]BARF 287 mg (0.225 mmol)을 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (180.0 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 48%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 - 7.38 (m, 13H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 2.72 (m, 3H), 2.61 - 2.27 (m, 7H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 2.04 - 1.72 (m, 8H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.43 - 1.22 (m, 8H), 1.19 - 0.93 (m, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 121.74. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.88, -63.40. HR-MS (ESI) m/z C36H47NOF3PIr [M]+에 대한 계산치 790.2977 실측치 790.2990.
Va-16
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 리간드의 이론적 수율은 90%였다. 착물을 오렌지색 고체 (261 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 75%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8.28 - 8.11 (m, 2H), 7.93 - 7.45 (m, 16H), 5.81 (dt, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 1.61 (m, 18H), 1.56 - 1.36 (m, 5H), 1.36 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 0.93 (m, 1H), 0.77 - 0.66 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 129.37. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.88. HR-MS (ESI) m/z C33H44NOPIr [M]+에 대한 계산치 694.2790 실측치 694.2789.
Vb-17
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (134 mg; 31P-NMR에 기반한 95% 순도; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 39%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 10H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 5.88 (dt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.37 (ddt, J = 7.4, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.17 - 2.64 (m, 4H), 2.34 - 1.79 (m, 9H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.36 - 0.90 (m, 9H). 31 P-NMR (122 MHz, CDCl3) δ = 116.36 (주요 생성물; 95%), 111.79 (부차 종; 5%). 19 F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -62.41. HR-MS (ESI) m/z C26H34NOPIr [M]+에 대한 계산치 600.2006 실측치 600.2006.
Va-18
반응을, ClP(iPr)2의 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 것을 제외하고는 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다 (0.5 mmol 규모). 착물을 오렌지색 고체 (605 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 85%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.17 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 7.78 - 7.40 (m, 16H), 5.74 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.67 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 1.93 (m, 6H), 1.85 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 4H), 1.08 (dd, J = 19.4, 7.1 Hz, 3H), 0.52 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 3H). 31 P-NMR (122 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 129.53. 19 F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62.42. HR-MS (ESI) m/z C29H40NOPIr [M]+에 대한 계산치 642.2477 실측치 642.2480.
Va-19
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (249 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 73%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.81 - 7.61 (m, 9H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.01 - 1.49 (m, 23H), 1.42 - 1.01 (m, 9H), 0.85 - 0.70 (m, 1H), 0.51 - 0.25 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 126.20. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.88. HR-MS (ESI) m/z C29H44NOPIr [M]+에 대한 계산치 644.2766 실측치 644.2762.
Va-20
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (164 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 42%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.86 - 7.62 (m, 10H), 7.56 (s, 4H), 7.38 (s, 1H), 5.72 (dt, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 3.18 - 2.60 (m, 4H), 2.54 - 2.23 (m, 6H), 2.23 - 1.57 (m, 16H), 1.53 - 1.49 (m, 20H), 1.46 - 0.93 (m, 10H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 123.26. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.87. HR-MS (ESI) m/z C44H66NO2PIr [M]+에 대한 계산치 864.4460 실측치 864.4448.
Va-21
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (51 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 14%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.80 - 7.64 (m, 8H), 7.56 (s, 4H), 7.23 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.65 (dt, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 4.04 (ddd, J = 8.2, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 - 1.84 (m, 9H), 1.84 - 1.43 (m, 15H), 1.35 - 1.24 (m, 12H), 1.23 - 1.14 (m, 5H), 1.09 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.60 - 0.46 (m, 1H). 31 P-NMR (162 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 119.43. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.86. HR-MS (ESI) m/z C44H66NOPIr [M]+에 대한 계산치 848.4511 실측치 848.4512.
Va-22
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (274 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 73%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7.79 - 7.66 (m, 8H), 7.56 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.65 (td, J = 5.9, 2.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.40 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.19 - 2.86 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 - 1.54 (m, 20H), 1.46 - 0.98 (m, 21H), 0.70 - 0.58 (m, 1H). 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 118.67. 19 F-NMR (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62.86. HR-MS (ESI) m/z C41H60NOPIr [M]+에 대한 계산치 806.4042 실측치 806.4053.
Va-23
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (15.6 mg; [Ir(COD)2]BARF를 기준으로 하여 20%)로서 단리할 수 있었다.
1 H-NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ = 8.43 - 8.36 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 12H), 7.68 - 7.53 (m, 4H), 5.73 - 5.65 (m, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 1.45 (m, 40H). 19 F-NMR (282 MHz, CDCl3) δ = -62.42. 31 P-NMR (122 MHz, CD2Cl2) δ = 134.32. HR-MS (TOF) m/z C42H54NOPIr [M]+에 대한 계산치 812.3572 실측치 812.3578.
실시예
반응을 금속 오토클레이브에서 수행하였다. 반응 혼합물을 후처리 없이 HPLC (키랄팩 IC 칼럼, 95/5 헵탄/에탄올, 1 mL/min) 또는 SFC (OZ-H 칼럼, 초임계 CO2 중 2.5% MeOH, 3 mL/min) 크로마토그래피를 통해 분석하였다.
실시예 1:
600 mL 오토클레이브를 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 21 g (97.5 mmol, 1 당량), 촉매 (Va-1) 0.74 g (0.48 mmol, 0.5 mol%) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 450 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 60 bar의 수소로 가압하고, 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 >98% ee의 거울상이성질체선택성으로 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-[2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일]에타논으로의 완전한 전환 (SFC 분석에 따른 97%a/a 순도)을 나타내었다.
실시예 2:
16 mL 오토클레이브를 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 0.7 g (3.3 mmol, 1 당량), 촉매 (Va-1) 4.9 mg (3.3 μmol, 0.1 mol%) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오르-2-프로판올 4.2 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 60 bar의 수소로 가압하고, 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 97.5% ee의 거울상이성질체선택성으로 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-[2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일]에타논으로의 99.3%a/a HPLC 전환율을 나타내었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.12 - 7.21 (m, 3H), 6.90 - 6.97 (m, 1H), 2.7 - 2.83 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.83 (d, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (d, 2H), 1.22 (t, 1H). UPLC-MS: Rt: 1.26 min, UV (210 nm): 100%, m/z (ES+) 218.3. GC-MS: Rt: 4.78 min, m/z (RInt, %): 217 (15), 202 (10), 175 (5), 160 (100).
실시예 3:
16 mL 오토클레이브를 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 0.52 g (2.41 mmol, 1 당량), 촉매 (Va-1) 9.2 mg (6 μmol, 0.25 mol%) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 6 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 60 bar의 수소로 가압하고, 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 96.5% ee의 거울상이성질체선택성으로 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-[2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일]에타논으로의 99.8%a/a HPLC 전환율을 나타내었다.
실시예 4:
100 mL 오토클레이브를 1-(6-플루오로-2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 5 g (21.4 mmol, 1 당량), 촉매 (Va-1) 65 mg (40 μmol, 0.2 mol%) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 50 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 60 bar의 수소로 가압하고, 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 36시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물로부터 용매를 감압 하에 증발 건조시켜 98% ee의 거울상이성질체선택성으로 수소화된 생성물 1-(6-플루오로-2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일)에타논 5.6 g (88.9%w/w 순도, 98.7% 수율)을 제공하였다.
실시예 5:
16 mL 오토클레이브를 1-(2,2-디메틸-4-프로필-1-퀴놀릴)에타논 0.25 g (88.7%a/a HPLC, 1.02 mmol, 1 당량), 촉매 (Va-1) 7.8 mg (5 μmol, 0.5 mol%) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 5 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 60 bar의 수소로 가압하고, 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 81.2% ee의 거울상이성질체선택성으로 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-(2,2-디메틸-4-프로필-3,4-디히드로퀴놀린-1-일)에타논으로의 92.4%a/a HPLC 전환율을 나타내었다.
실시예 6: DE112015001290 T5의 실시예 6으로부터의 반응 조건을 사용한 비교
25 mL 오토클레이브를 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 0.5 g (2.3 mmol, 1 당량), 촉매 (Va-1) 43.9 mg (29 μmol, 1.2 mol%) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 12.2 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 70 bar의 수소로 가압하고, 90℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 95.5% ee의 거울상이성질체선택성으로 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-[2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일]에타논으로의 70%a/a HPLC 전환율을 나타내었다.
실시예 7: DE112015001290 T5의 실시예 6으로부터의 촉매를 사용한 비교
비교 실시예 7에서 하기의 상업적으로 입수가능한 Cy-UbaPHOX (CAS 583844-38-6) 촉매를 사용하였다:
Figure pct00019
16 mL 오토클레이브를 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 0.7 g (3.3 mmol, 1 당량), 촉매 (Cy-UbaPHOX, CAS 880262-14-6) 5.6 mg (3.3 μmol, 0.1 mol%) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오르-2-프로판올 4.2 mL로 충전하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 3회 가압하고, 이어서 수소로 2회 가압하였다. 후속적으로, 오토클레이브를 60 bar의 수소로 가압하고, 85℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 81.7% ee의 거울상이성질체선택성으로 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-[2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일]에타논으로의 84%a/a HPLC 전환율을 나타내었다.
비교 실시예 6 및 7로부터의 결론: 본 발명 (예를 들어 실시예 2)에 사용된 촉매 VI-a 및 반응 조건 둘 다는 DE112015001290 T5 (실시예 6)로부터의 기준 촉매 및 조건에 비해 우월하였다. 최적의 결과를 위해서는, 본 발명의 반응 조건 및 촉매 (예를 들어 Va-1)가 조합되어 사용되어야 한다 (예를 들어 실시예 2). 본 발명으로부터의 다른 촉매 예컨대 Va-4, Va-6, Va-8, Va-10 및 Va-22는 Va-1 및 Cy-UbaPHOX 둘 다에 비해 훨씬 우월한 활성을 나타내었다.
DE112015001290 T5와의 상세한 실험 비교:
Figure pct00020
상기 비교는 본 발명의 촉매 Va-1이 DE112015001290 T5, 실시예 6에 사용된 조건 (트리플루오로에탄올 중 촉매 1.2 mol%) 하에 DE112015001290 T5 (실시예 6)로부터의 Ir 촉매 (I)에 비해 전환율 및 거울상이성질체 과잉률 (ee)에서 우월함을 제시한다.
Figure pct00021
상기 비교는 본 발명의 촉매 Va-1이 본 특허 출원에 사용된 조건 (헥사플루오로이소프로판올 중 촉매 0.1 mol%) 하에 DE112015001290 T5, 실시예 6으로부터의 Ir 촉매 (I)에 비해 전환율 및 거울상이성질체 과잉률 (ee)에서 우월함을 제시한다.
추가적으로, 본 특허 출원에 사용된 조건 (헥사플루오로이소프로판올 중 촉매 0.1 mol%)은 DE112015001290 T5, 실시예 6에 사용된 조건 (트리플루오로에탄올 중 촉매 1.2 mol%)에 비해 전환율, 거울상이성질체 과잉률 (ee) 및 촉매 양에서 우월하였다.
실시예 8-11:
불활성 기체 분위기 하에, 96 웰-플레이트 오토클레이브의 하나의 웰을 2,2,2-트리플루오로에탄올 0.49 mL 중 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 9.8 mg (45.5 μmol, 1 당량) 및 촉매 1.82 μmol (4 mol%, 참조: 표 1)로 충전하였다. 오토클레이브를 30 bar의 수소로 가압하고, 40℃로 가열하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 진탕시켰다. 냉각되고 감압된 반응 혼합물의 크로마토그래피 분석은 출발 물질에서 수소화된 생성물 1-[2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일]에타논으로의 %a/a HPLC 전환율을 나타내었다. %a/a HPLC 전환율 및 거울상이성질체선택성이 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure pct00022
1) 실시예 8에 사용된 촉매는 문헌 [S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197]에 개시된 방법에 따라 제조되었고; 실시예 9 및 10에 사용된 촉매는 문헌 [W. J. Drury III et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 70-74]에 개시된 방법에 따라 제조되었고; 실시예 11에 사용된 촉매는 [Ir(COD)2]BARF 및 제시된 리간드로부터 계내 형성되었다.
2): BARF = 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보레이트
실시예 12-39:
Ir-착물 (주어진 촉매 로딩량) 및 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 0.64 g (3 mmol)을 PTFE-코팅된 교반용 막대를 함유하는 8-mL 오토클레이브 바이알에 넣었다. 오토클레이브 바이알을 격막이 있는 스크류 캡을 사용하여 닫고, 아르곤으로 플러싱하였다 (10분). 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP, 4 mL)을 격막을 통해 바이알에 첨가하였다. 바이알을 아르곤 함유 오토클레이브에 넣고, 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10분). 오토클레이브를 3회 수소 기체 (10 bar)로 가압하고, 후속적으로 대기압으로 감압하였다. 이후에 오토클레이브를 60 bar 수소 압력으로 가압하고, 적합한 알루미나 블록에 넣었다. 85℃로 가열한 후, 반응물을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시키고 감압한 후, 바이알을 오토클레이브로부터 꺼내고, 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH로 희석됨)에 의해 결정하고, 거울상이성질체 과잉률을 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024

Claims (16)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00025

    여기서
    R1은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 모이어티 내 C1-C6-알콕시는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3은 동일하고 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시, 9-플루오레닐메틸렌옥시, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서 C6-C14-아릴은 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 히드록실, 아미노 및 -C(=O)-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨,
    키랄 이리듐 촉매의 존재 하에서의 화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하며:
    Figure pct00026

    여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 정수 n은 각각 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음,
    키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IIIa), (IIIb), (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00027

    여기서
    R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로부터 선택되고,
    여기서 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, 및 C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬 모이어티 내 C3-C7-시클로알킬은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C3-C12-시클로알킬은, 각 경우에 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하거나, 또는
    R9 및 R10은 함께 하기를 형성하고:
    Figure pct00028

    여기서 "x" 및 "y"에 의해 식별된 결합은 둘 다 인 원자에 직접적으로 결합되고,
    p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고,
    R11 및 R12는 독립적으로 C1-C6-알킬 및 페닐 (이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 페닐 (이는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되고,
    m은 1 또는 2이고,
    A는 하기이고:
    Figure pct00029

    여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
    R13은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C3-C7-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C12-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C3-C7-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C5-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-시클로알킬 및 디(C1-C6-알킬)아미노는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 내 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C3-C12-시클로알킬은, 각 경우에 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하거나, 또는
    R16 및 R17은 함께 G1 또는 G2를 형성하며, 여기서 G1 및 G2는 화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 리간드의 치환기 R9 및 R10에 대해 정의된 바와 같음.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3은 동일하고 C1-C4-알킬로부터 선택되고,
    R4는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고,
    R2 및 R3은 메틸이고,
    R4는 C1-C4-알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    각각의 치환기 R5는, 존재하는 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    R6은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C6-C14-아릴이고,
    여기서 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴 또는 C1-C6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 디(C1-C6-알킬)아미노, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노 모이어티는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 C6-C14-아릴옥시, C3-C12-시클로알킬 및 C6-C14-아릴은, 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서, 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하고,
    m은 1 또는 2이며,
    또는 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    A는 하기이고:
    Figure pct00030

    여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
    R13은 C3-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, C3-C12-시클로알킬 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
    R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께, C5-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
    R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하는 것인
    방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    R6은 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    m은 1 또는 2이며,
    또는 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    A는 하기이고:
    Figure pct00031

    여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
    R13은 C3-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐 또는 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 및 C6-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C12-시클로알킬, C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴, 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-C14-아릴은 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬, 페닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되거나, 또는
    R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 인 원자와 함께, 1 또는 2개의 C1-C6-알킬 기로 치환될 수 있는 포스폴란 고리를 형성하는 것인
    방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화가 1 내지 300 bar의 압력에서 수소 기체를 사용하여 수행되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 이리듐 촉매의 양이, 화학식 (II)의 화합물의 양을 기준으로 하여, 0.001 mol% 내지 5 mol% 범위 내인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화가 20℃ 내지 130℃ 범위 내의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화가 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올, 1,2-디클로로에탄, 테트라플루오로프로판올, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (Va), (Vb), (VIa) 또는 (VIb)를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00032

    여기서
    R6은 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    m은 1 또는 2이고,
    R13은 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 및 C6-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며,
    이는 각 경우에 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R18은 페닐이며, 이는 비치환되거나 또는 플루오린 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
  11. 제10항에 있어서,
    R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 및 2,6-디에틸-4-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 수소이고,
    R8은 수소 또는 메틸이고,
    R9 및 R10은 각각 동일하고 tert-부틸, 아다만틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R13은 tert-부틸이고,
    R14 및 R15는 메틸이고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐이며, 이는 1 또는 2개의 메틸에 의해 치환되고, 특히 R16 및 R17은 각각 동일하고 2-메틸페닐 또는 3,5-디메틸페닐이고,
    R18은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인
    방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    R6은 1-나프틸, 2-나프틸, 9-안트라세닐, 9-페난트릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 페닐은 다시 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C6-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    m은 1 또는 2인
    방법.
  13. 제12항에 있어서,
    R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 및 2,6-디에틸-4-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 수소이고,
    R8은 수소 또는 메틸이고,
    R9 및 R10은 각각 동일하고 tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고,
    m은 1인
    방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    A는 하기이고:
    Figure pct00033

    여기서 "*"에 의해 식별된 결합은 인 원자에 직접적으로 결합되고, 여기서"#"에 의해 식별된 결합은 옥사졸린 모이어티에 직접적으로 결합되고,
    R13은 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬 및 C6-아릴-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티 내 C6-아릴은 비치환되거나 또는 할로겐 및 C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 치환되고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이며,
    이는 각 경우에 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 C1-C4-알킬 치환기에 치환되는 것인
    방법.
  15. 제14항에 있어서,
    R13은 tert-부틸이고,
    R14 및 R15는 메틸이고,
    R16 및 R17은 서로 독립적으로 페닐이며, 이는 1 또는 2개의 메틸 기에 의해 치환되는 것인
    방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 키랄 리간드를 포함하며, 여기서
    R6은 페닐, 2,6- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-비스-tert-부틸-4-메톡시페닐, 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸, 9-안트라세닐, 2,4,6-트리이소프로필페닐, 9-페난트릴 및 2,6-디에틸-4-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은 수소이고,
    R8은 C1-C6-알콕시이고,
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 아다만틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    m은 1인
    방법.
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