BR112020017808A2 - Hidrogenação enatiosseletiva de 1,2-di-hidroquinolinas substituídas em 4 na presença de um catalisador de irídio quiral - Google Patents
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Abstract
a invenção refere-se a um processo para preparar 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinas substituídas em 4 opticamente ativas, compreendendo a hidrogenação enantiosseletiva das 1,2-di-hidroquinolinas substituídas em 4 correspondentes, na presença de um catalisador de irídio ligante de (p,n) quiral.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HIDROGENAÇÃO ENATIOSSELETIVA DE 1,2-DI- HIDROQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS EM 4 NA PRESENÇA DE UM CATALISADOR DE IRÍDIO QUIRAL".
[0001] A invenção refere-se a um processo para preparar 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinas substituídas em 4 opticamente ativas compreendendo a hidrogenação enantiosseletiva das 1,2-di- hidroquinolinas substituídas em 4 correspondentes, na presença de um catalisador de irídio ligante de (P,N) quiral.
[0002] É conhecido da EP 0 654 464 que as N-acetil-tetra- hidroquinolinas podem ser convertidas nos derivados de 4-aminoindano correspondentes por meio de uma reação de rearranjo.
[0003] Os derivados de 4-aminoindano são intermediários importantes para a preparação de várias N-indanil heteroaril carboxamidas com atividade fungicida (EP 0 654 464, WO 2011/162397, WO 2012/084812, WO 2015/197530).
[0004] A EP 3 103 789 divulga um método para resolver opticamente o 1,1,3-trimetil-4-aminoindano por conversão da mistura enantiomérica nos sais diastereoisoméricos de ácido D-tartárico. São obtidos o (R)- e o (S)-1,1,3-trimetil-4-aminoindano após separação e basificação dos sais diastereoisoméricos. Esta referência também divulga um método para racemizar o enantiômero indesejado, de modo que todo o método permite a conversão do enantiômero indesejado no enantiômero desejado por meio de várias etapas do processo. O (R)- 1,1,3-trimetil-4-aminoindano é um importante intermediário para a preparação do fungicida de pirazol carboxamida inpyrfluxam.
[0005] Também é conhecido um método para preparar intermediários quirais de N-indanil heteroaril carboxamidas por meio de síntese assimétrica. O WO 2015/141564 descreve um processo para a preparação de 1,2,3,4-tetra-hidroolquinolinas substituídas em 4 opticamente ativas, processo este que compreende a hidrogenação das 1,2-di-hidroquinolinas substituídas em 4 correspondentes na presença de um catalisador de metal de transição tendo um ligante opticamente ativo. A hidrogenação assimétrica das NH-di-hidroquinolinas substituídas em 4 ocorreu com taxas de conversão (até 62,6%) e enantiosseletividade (até 71,3% de ee) moderadas, enquanto as N- acetil-di-hidroquinolinas deram uma conversão (até 14%) e enantiosseletividade (até 31% de ee) ainda pior.
[0006] Considerando técnica anterior descrita acima, é um objetivo da presente invenção proporcionar um processo para preparar 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinas substituídas em 4 opticamente ativas, processo esse que tem vantagens sobre os processos da técnica anterior. O processo deve permitir que o enantiômero desejado seja preparado em alto rendimento e alta pureza enantiomérica, com poucas etapas de processo e poucas etapas de purificação.
[0007] O objetivo descrito acima foi atingido por um processo para a preparação de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib), (Ia) (Ib) onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C 1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi-C1-C6-alquila, C3-C6- cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C1-C6-alquila, a C3-C6-cicloalquila e o C1-C6-alcóxi na parte de C1-C6-alcóxi-C1-C6-alquila são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio,
C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila e C1-C6- alcóxi-C1-C6-alquila, ou R2 e R3, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C3-C6-cicloalquila, R4 é hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C1-C6-alquilamino, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, C2-C6-alquenilóxi, 9-flurorenilmetileno-óxi, C6-C14-arila, C6- C14-arilóxi, C6-C14-aril-C1-C4-alquilóxi ou C6-C14-aril-C1-C4- alquila, onde a C6-C14-arila, como tal ou como parte de um substituinte composto, é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, n é 0, 1, 2, 3 ou 4, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6-alquila, C1- C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, hidroxila, amino e –C(=O)-C1-
C6-alquila, compreendendo a hidrogenação enantiosseletiva de um composto da fórmula (II)
(II) onde os substituintes R1, R2, R3, R4, R5 e o número inteiro n são, cada um, conforme definidos para o composto da fórmula (Ia) ou (Ib), na presença de um catalisador de irídio quiral, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IIIa), (IIIb), (IVa) ou (IVb),
( )m ( )m
(IIIa) (IIIb)
(IVa) (IVb) onde R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6- alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C3-C7-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C4- alquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C1-C6-alquila, a C2-C6-alquenila, a C2-C6-alquinila, a C3-C7-cicloalquila e a C3-C7-cicloalquila na parte de C3-C7-
cicloalquil-C1-C4-alquila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- alcóxi e C1-C4-haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila são opcionalmente substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1- C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C1-C6-alcóxi, di(C1-C6-alquil)amino, C3-C12- cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-arila, C6- C14-arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C1-C6-alquila, a C2-C6-alquenila, a C2-C6-alquinila, o C1-C6-alcóxi e o di(C1-C6-alquil)amino são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila, o C6-C14-arilóxi e a C3-C12-cicloalquila, em cada caso como tal ou como parte de um substituinte composto, são opcionalmente substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1-
C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila ou R9 e R10, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila, ou R9 e R10 juntos formam x x y y
G1 = ou G2 = onde as ligações identificadas por "x" e "y" estão ambas ligadas diretamente ao átomo de fósforo, peq são, independentemente um do outro, selecionados a partir de 0, 1 e 2, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de C1-C6- alquila e fenila, que pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi e fenila, que pode ser substituída por um ou dois substituintes C1-C4-alquila, m é 1 ou 2, A é
* #
# A1 = ou A2 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina,
R13 é C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C12-cicloalquila, C3- C12-cicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil-C3-C7-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C4- alquila, C1-C4-alquil-C3-C7-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14- aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C5-C6-cicloalquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C1-C6-alcóxi, di(C1-C6-alquil)amino, C3-C12- cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-arila, C6- C14-arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C1-C6-alquila, a C2-C6-alquenila, a C2-C6-alquinila, o C1-C6-alcóxi, a C1-C6-cicloalquila e o di(C1-C6-alquil)amino são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, C1-
C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1-C4-alquila, fenila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila, a C6-C14-arila na C6-C14-aril-C1-C4- alquila, o C6-C14-arilóxi e a C3-C12-cicloalquila, em cada caso como tal ou como parte de um substituinte composto, são opcionalmente substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, fenila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4- haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila, ou R16 e R17 juntos formam x x y y G1 = ou G2 = onde as ligações identificadas por "x" e "y" estão ambas ligadas diretamente ao átomo de fósforo, peq são, independentemente um do outro, selecionados a partir de 0, 1 e 2, e R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de C1-C6- alquila e fenila, que pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi e fenila, que pode ser substituída por um ou dois substituintes C1-C4-alquila.
[0008] Foi descoberto, surpreendentemente, que as 1,2,3,4-tetra-
hidroquinolinas substituídas em 4 opticamente ativas (Ia e Ib) podem ser preparadas em altos rendimentos e excelente enantiosseletividade por hidrogenação enantiosseletiva das 1,2-di-hidroquinolinas substituídas em 4 correspondentes (II), na presença de um catalisador de irídio ligante de (P,N) quiral. Definições
[0009] Nas definições dos símbolos dados nas fórmulas acima, foram usados termos coletivos, que, em geral, são representativos dos seguintes substituintes: Halogênio: flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo, e mais preferivelmente flúor ou cloro. Alquila: substituintes de hidrocarbila saturada, de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, (mas não limitados à) C1-C6-alquila, tal como metila, etila, propila (n-propila), 1-metiletila (iso-propila), butila (n-butila), 1- metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (iso-butila), 1,1-dimetiletila (terc- butila), pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1- dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2- metilpropila. Particularmente, o dito grupo é um grupo C1-C4-alquila, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, 1-metiletila (isopropila), butila, 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (iso-butila) ou 1,1-dimetiletila (terc-bula). Esta definição também se aplica à alquila como parte de um substituinte composto, por exemplo, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6- C14-aril-C1-C4-alquila etc., a menos que definido em outro lugar. Alquenila: substituintes de hidrocarbila insaturada, de cadeia linear ou ramificada, tendo 2 a 6, de preferência 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição, por exemplo, (mas não limitados à) C2-C6-alquenila, tal como vinila, alila, (E)-2-metilvinila, (Z)-2-metilvinila, isopropenila, homoalila, (E)-but-2-enila, (Z)-but-2-enila, (E)-but-1-enila, (Z)-but-1-enila, 2-metilprop-2-enila, 1-metilprop-2-enila, 2-metilprop-1- enila, (E)-1-metilprop-1-enila, (Z)-1-metilprop-1-enila, pent-4-enila, (E)- pent-3-enila, (Z)-pent-3-enila, (E)-pent-2-enila, (Z)-pent-2-enila, (E)- pent-1-enila, (Z)-pent-1-enila, 3-metilbut-3-enila, 2-metilbut-3-enila, 1- metilbut-3-enila, 3-metilbut-2-enila, (E)-2-metilbut-2-enila, (Z)-2- metilbut-2-enila, (E)-1-metilbut-2-enila, (Z)-1-metilbut-2-enila, (E)-3- metilbut-1-enila, (Z)-3-metilbut-1-enila, (E)-2-metilbut-1-enila, (Z)-2- metilbut-1-enila, (E)-1-metilbut-1-enila, (Z)-1-metilbut-1-enila, 1,1- dimetilprop-2-enila, 1-etilprop-1-enila, 1-propilvinila, 1-isopropilvinila, (E)-3,3-dimetilprop-1-enila, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enila, hex-5-enila, (E)- hex-4-enila, (Z)-hex-4-enila, (E)-hex-3-enila, (Z)-hex-3-enila, (E)-hex-2- enila, (Z)-hex-2-enila, (E)-hex-1-enila, (Z)-hex-1-enila, 4-metilpent-4- enila, 3-metilpent-4-enila, 2-metilpent-4-enila, 1-metilpent-4-enila, 4- metilpent-3-enila, (E)-3-metilpent-3-enila, (Z)-3-metilpent-3-enila, (E)-2- metilpent-3-enila, (Z)-2-metilpent-3-enila, (E)-1-metilpent-3-enila, (Z)-1- metilpent-3-enila, (E)-4-metilpent-2-enila, (Z)-4-metilpent-2-enila, (E)-3- metilpent-2-enila, (Z)-3-metilpent-2-enila, (E)-2-metilpent-2-enila, (Z)-2- metilpent-2-enila, (E)-1-metilpent-2-enila, (Z)-1-metilpent-2-enila, (E)-4- metilpent-1-enila, (Z)-4-metilpent-1-enila, (E)-3-metilpent-1-enila, (Z)-3- metilpent-1-enila, (E)-2-metilpent-1-enila, (Z)-2-metilpent-1-enila, (E)-1- metilpent-1-enila, (Z)-1-metilpent-1-enila, 3-etilbut-3-enila, 2-etilbut-3- enila, 1-etilbut-3-enila, (E)-3-etilbut-2-enila, (Z)-3-etilbut-2-enila, (E)-2- etilbut-2-enila, (Z)-2-etilbut-2-enila, (E)-1-etilbut-2-enila, (Z)-1-etilbut-2- enila, (E)-3-etilbut-1-enila, (Z)-3-etilbut-1-enila, 2-etilbut-1-enila, (E)-1- etilbut-1-enila, (Z)-1-etilbut-1-enila, 2-propilprop-2-enila, 1-propilprop-2- enila, 2-isopropilprop-2-enila, 1-isopropilprop-2-enila, (E)-2-propilprop- 1-enila, (Z)-2-propilprop-1-enila, (E)-1-propilprop-1-enila, (Z)-1-
propilprop-1-enila, (E)-2-isopropilprop-1-enila, (Z)-2-isopropilprop-1- enila, (E)-1-isopropilprop-1-enila, (Z)-1-isopropilprop-1-enila, 1-(1,1- dimetiletil)etenila, buta-1,3-dienila, penta-1,4-dienila, hexa-1,5-dienila ou metil-hexadienila.
Particularmente, o dito grupo é vinila ou alila.
Esta definição também se aplica à alquenila como parte de um substituinte composto, a menos que definido em outro lugar.
Alquinila: substituintes de hidrocarbila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 8, de preferência 2 a 6, e mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação tripla em qualquer posição, por exemplo, (mas não limitado à) C2-C6-alquinila, tal como um grupo etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metilprop-2-inila, pent- 1-inila, pent-2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, 2-metilbut-3-inila, 1- metilbut-3-inila, 1-metilbut-2-inila, 3-metilbut-1-inila, 1-etilprop-2-inila, hex-1-inila, hex-2-inila, hex-3-inila, hex-4-inila, hex-5-inila, 3-metilpent- 4-inila, 2-metilpent-4-inila, 1-metilpent-4-inila, 2-metilpent-3-inila, 1- metilpent-3-inila, 4-metilpent-2-inila, 1-metilpent-2-inila, 4-metilpent-1- inila, 3-metilpent-1-inila, 2-etilbut-3-inila, 1-etilbut-3-inila, 1-etilbut-2- inila, 1-propilprop-2-inila, 1-isopropilprop-2-inila, 2,2-dimetilbut-3-inila, 1,1-dimetilbut-3-inila, 1,1-dimetilbut-2-inila ou 3,3-dimetilbut-1-inila.
Particularmente, o dito grupo alquinila é etinila, prop-1-inila ou prop-2- inila.
Esta definição também se aplica à alquinila como parte de um substituinte composto, a menos que definido em outro lugar.
Alquilamino: monoalquilamino ou dialquilamino, onde o monoalquilamino representa um radical de amino que tem um resíduo de alquila com 1 a 4 átomos de carbono ligado ao átomo de nitrogênio.
Os exemplos não limitativos incluem o metilamino, o etilamino, o n- propilamino, o iso-propilamino, o n-butilamino e o terc-butilamino.
Onde o dialquilamino representa um radical de amino que tem dois resíduos de alquila selecionados independentemente com 1 a 4 átomos de carbono, cada um, ligados ao átomo de nitrogênio.
Os exemplos não limitativos incluem o N,N-dimetilamino, o N,N-dietilamino, o N,N-di- isopropilamino, o N-etil-N-metilamino, o N-metil-N-n-propilamino, o N- iso-propil-N-n-propilamino e o N-terc-butil-N-metilamino.
Alcóxi: substituintes alcóxi saturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, (mas não limitado ao) C1-C6-alcóxi, tal como metóxi, etóxi, propóxi, 1-metiletóxi, butóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi, 1,1- dimetiletóxi, pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 2,2- dimetilpropóxi, 1-etilpropóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2- trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-1-metilpropóxi e 1-etil-2- metilpropóxi.
Esta definição também se aplica ao alcóxi como parte de um substituinte composto, a menos que definido em outro lugar.
Cicloalquila: substituintes de hidrocarbila saturada, mono- ou policíclica, tendo 3 a 12, preferivelmente 3 a 8 e mais preferivelmente 3 a 6 membros no anel de carbono, por exemplo, (mas não limitados à) ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila e adamantila.
Esta definição também se aplica à cicloalquila como parte de um substituinte composto, por exemplo, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, a menos que definido em outro lugar.
Haloalquila: substituintes de alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono (como especificado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio, como especificado acima, por exemplo, (mas não limitados à) C1-C3-haloalquila, tal como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila,
2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila e 1,1,1-trifluoroprop-2-ila. Esta definição também se aplica à haloalquila como parte de um substituinte composto, a menos que definido em outro lugar.
[00010] A haloalquenila e a haloalquinila são definidas analogamente à haloalquila, exceto que, em vez de grupos alquila, estão presentes grupos alquenila e alquinila como parte do substituinte. Haloalcóxi: substituintes de alcóxi de cadeia linear ou ramificado, tendo 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono (como especificado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio, como especificado acima, por exemplo, (mas não limitados ao) C1-C3 haloalcóxi, tal como clorometóxi, bromometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 1-cloroetóxi, 1-bromoetóxi, 1-fluoroetóxi, 2- fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2- cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi e 1,1,1-trifluoroprop-2-óxi. Esta definição também se aplica ao haloalcóxi como parte de um substituinte composto, a menos que definido em outro lugar. Arila: substituintes aromáticos ou parcialmente aromáticos, mono-, bi- ou tricíclicos, tendo 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, (mas não limitados à) fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indenila e indanila. A ligação à estrutura geral superior pode ser realizada por meio de qualquer membro do anel possível do resíduo de arila. A arila é preferivelmente selecionada a partir de fenila, 1-naftila, 2-naftila, 9-fenantrila e 9- antracenila. A fenila é particularmente preferida.
[00011] O termo "enantiosseletivo", como usado neste documento, significa que um dos dois enantiômeros possíveis do produto de hidrogenação, ou seja, o enantiômero da fórmula (Ia) ou o enantiômero da fórmula (Ib), é preferivelmente formado. O "excesso enantiomérico" ou "ee" indica o grau de enantiosseletividade: 𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖ô𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑎𝑙 (𝑚𝑜𝑙) − 𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖ô𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑠𝑒𝑐𝑢𝑛𝑑á𝑟𝑖𝑜 (𝑚𝑜𝑙) % de ee = 𝑥 100% 𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖ô𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑝𝑟𝑖𝑛𝑐𝑖𝑝𝑎𝑙 (𝑚𝑜𝑙) + 𝑒𝑛𝑎𝑛𝑡𝑖ô𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑠𝑒𝑐𝑢𝑛𝑑á𝑟𝑖𝑜 (𝑚𝑜𝑙)
[00012] O enantiômero principal pode ser controlado pela seleção do ligante quiral, por exemplo, selecionando o ligante quiral da fórmula (IIIa) ou o enantiômero oposto (o ligante da fórmula (IIIb)) ou, respectivamente, selecionando o ligante quiral da fórmula (IVa) ou o enantiômero oposto (o ligante da fórmula (IVb)).
[00013] O processo de acordo com a invenção é utilizado para a preparação do composto da fórmula (Ia) ou (Ib), de preferência (Ia).
[00014] São preferidos os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib), em particular (Ia), onde os substituintes são definidos como se segue: R1 é C1-C6-alquila ou C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4- haloalcóxi R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir de C1-C4-alquila, R4 é C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalcóxi, fenila ou benzila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalquila.
[00015] São mais preferidos os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), em particular (Ia), onde os substituintes são definidos como se segue: R1 é C1-C6-alquila R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir de C1-C4-alquila,
R4 é C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, fenila ou benzila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C6-alquila.
[00016] São ainda mais preferidos os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib), em particular (Ia), onde os substituintes são definidos como se segue: R1 é metila, etila ou n-propila, R2 e R3 são metila, R4 é C1-C4-alquila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C6-alquila.
[00017] São os mais preferidos os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib), em particular (Ia), onde os substituintes são definidos como se segue: R1 é metila ou n-propila, R2 e R3 são metila, R4 é metila, n é 0 ou 1, o substituinte R5, se presente, é o flúor.
[00018] O processo de acordo com a invenção compreende a hidrogenação enantiosseletiva do composto da fórmula (II). Os substituintes R1, R2, R3, R4, R5 e o número inteiro n no composto da fórmula (II) são, cada um, conforme definidos para o composto da fórmula (Ia) ou (Ib).
[00019] A hidrogenação enantiosseletiva do composto da fórmula (II) é conduzida na presença de um catalisador de irídio quiral compreendendo um ligante quiral da fórmula (IIIa), (IIIb), (IVa) ou (IVb).
[00020] Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, os substituintes das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IVa),
(IVb) são definidos como se segue: R1 é C1-C6-alquila ou C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4- haloalcóxi R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir de C1-C4-alquila, R4 é C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalcóxi, fenila ou benzila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalquila, R6 é C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C7-cicloalquila ou C6- C14-arila, onde a C6-C14-arila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C6-C14- arila, C1-C6-alcóxi ou C1-C6-haloalquila, onde a C6-C14-arila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C4-alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, di(C1- C6-alquil)amino, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-
arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde as partes de C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi e di(C1-C6- alquil)amino são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, e C1-C4- haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila, o C6-C14-arilóxi e a C3-C12-cicloalquila, como tal ou como parte de um substituinte composto, em cada caso, são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6- alquila ou R9 e R10, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila, m é 1 ou 2, A é
# A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é C3-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-
aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C5-C6-cicloalquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C1-C6-alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, fenila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila.
[00021] Em uma modalidade mais preferida do processo de acordo com a invenção, os substituintes das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb) são definidos como se segue: R1 é C1-C6-alquila, R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir de C1-C4-alquila, R4 é C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalcóxi, fenila ou benzila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1- C6-alquila e C1-C6-haloalquila, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-naftila, 2- naftila, 9-antracenila, 9-fenantrila ou fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, e m é 1 ou 2,
A é
# A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em C 3-C6- alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-aril-C1-C4- alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio ou C1-C4-alquila, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila e C6-aril-C1-C4- alquila, onde a C6-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C4-alquila, R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C5-C6-cicloalquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila,
fenila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila.
[00022] Na modalidade mais preferida do processo de acordo com a invenção, os substituintes das fórmulas (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb) são definidos como se segue: R1 é C1-C4-alquila, R2 e R3 são metila, R4 é C1-C4-alquila, n é 0 ou 1 R5, se presente, é flúor, R6 é fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc- butilfenila, 4-metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4- terc-butil-2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4- trifluorometilfenila, 1-naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri- isopropilfenila, 9-fenantrila ou 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio, R8 é hidrogênio ou metila, R9 e R10 são, cada um, iguais e selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, terc-butila, ciclopentila, adamantila e ciclo-hexila, m é 1 ou 2, A é # A1 = onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina,
R13 é terc-butila, iso-propila ou fenila, R14 e R15 são metila, R16 e R17 são, cada um, iguais e 2-metilfenila ou 3,5-bismetilfenila.
[00023] Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, é utilizado o ligante da fórmula (IIIa) ou (IIIb). Dependendo se o composto (Ia) ou (Ib) for o produto desejado, o ligante da fórmula (IIIa) ou (IIIb) é selecionado.
[00024] São preferidos os ligantes das fórmulas (IIIa) e (IIIb), onde os substituintes são definidos como se segue: R6 é C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C7-cicloalquila ou C6- C14-arila, onde C6-C14-arila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6- alcóxi, C6-C14-arila ou C1-C6-haloalquila, onde a C6-C14-arila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C4-alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, di(C1- C6-alquil)amino, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila, C6-C14- arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde as partes de C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi e di(C1-C6- alquil)amino são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-
haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, e C1-C4- haloalcóxi, e onde o C6-C14-arilóxi, a C3-C12-cicloalquila e a C6-C14-arila, como tal ou como parte de um substituinte composto, em cada caso, são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6- alquila ou R9 e R10, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila, e m é 1 ou 2.
[00025] São mais preferidos os ligantes das fórmulas (IIIa) e (IIIb), onde os substituintes são definidos como se segue: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-naftila, 2- naftila, 9-antracenila, 9-fenantrila ou fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso-
butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, e m é 1 ou 2.
[00026] São os mais preferidos os ligantes de fórmulas (IIIa) e (IIIb), onde os substituintes são definidos como se segue: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4-terc-butil- 2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 1- naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri-isopropilfenila, 9-fenantrila ou 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio R8 é hidrogênio ou metila, R9 e R10 são, cada um, iguais e terc-butila, ciclopentila ou ciclo-hexila, e m é 1.
[00027] Em outra modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, é usado o ligante da fórmula (IVa) ou (IVb). Dependendo se o composto (Ia) ou (Ib) for o produto desejado, o ligante da fórmula (IVa) ou (IVb) é selecionado.
[00028] São preferidos os ligantes das fórmulas (IVa) e (IVb), onde os substituintes são definidos como se segue: A é # A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é C3-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-
aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C6-C14-arila, C3-C12- cicloalquila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C5-C6-cicloalquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, onde a C1-C6-alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, onde a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcóxi, e onde a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, fenila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila.
[00029] São mais preferidos os ligantes das fórmulas (IVa) e (IVb), onde os substituintes são definidos como se segue: A é # A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, fenila ou benzila, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila e C6-aril-C1-C4- alquila, onde a C6-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C4-alquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, 1-naftila ou 2- naftila, que, em cada caso, é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C4-alquila
[00030] São os mais preferidos os ligantes das fórmulas (IVa) e (IVb), onde os substituintes são definidos como se segue: A é
# A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é terc-butila, R14 e R15 são metila, e R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, que é substituído por uma ou duas metilas, em particular R16 e R17 são, cada um, iguais e fenila, que é substituída por uma ou duas metilas ou R16 e R17 são, cada um, iguais e 2-metilfenila ou 3,5-dimetilfenila.
[00031] De preferência, o catalisador de irídio quiral é selecionado a partir do grupo que consiste em [IrL*(COD)]Y e [IrL*(nbd)]Y, onde L* é o ligante quiral da fórmula (IIIa), (IIIb), (IVa) ou (IVb), COD representa o 1,5-ciclo-octadieno, nbd representa o norbornadieno, e Y é um ânion de não coordenação selecionado a partir do grupo que consiste em [B(R18)4]-, PF6-, SbF6-, CF3SO3-, [Al{OC(CF3)3}4]- (VII) e Δ-TRISPHAT (VIII) (VII) (VIII) onde R18 é selecionado a partir de flúor e fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir de C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e halogênio.
[00032] São mais preferidos os catalisadores de irídio quirais das fórmulas [IrL*(COD)]Y e [IrL*(nbd)]Y, onde Y é [Al{OC(CF3)3}4]- (VII) ou [B(R18)4]-, onde R18 é fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir de flúor e trifluorometila.
[00033] São ainda mais preferidos os catalisadores de irídio quirais das fórmulas gerais (Va), (Vb), (VIa) e (VIb) ( )m ( )m (Va) (Vb (VIa) (VIb), onde R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-naftila, 2- naftila, 9-antracenila, 9-fenantrila ou fenila, onde a 1-naftila, a 2-naftila, a 9-antracenila, a 9-fenantrila e a fenila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio, C1-C6- alquila ou C1-C6-alcóxi R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, m é 1 ou 2, R13 é iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, fenila ou benzila, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, e C6-aril-C1-C4- alquila, onde a C6-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C4-alquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, 1-naftila ou 2- naftila, que, em cada caso, é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila, e R18 é fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir de flúor e C1-C4- haloalquila.
[00034] São particularmente preferidos os catalisadores de irídio quirais das fórmulas gerais (Va), (Vb), (VIa) e (VIb), onde R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4-terc-butil-
2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 1- naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri-isopropilfenila, 9-fenantrila e 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio, R8 é hidrogênio ou metila R9 e R10 são, cada um, iguais e terc-butila, adamantila, ciclopentila ou ciclo-hexila, m é 1 ou 2, R13 é terc-butila, R14 e R15 são metila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, que é substituído por uma ou duas metilas, em particular R16 e R17 são, cada um, iguais e 2-metilfenila ou 3,5-dimetilfenila, e R18 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila.
[00035] Em uma modalidade alternativa, os catalisadores de irídio quirais são das fórmulas gerais (Va) e (Vb), onde R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4-terc-butil- 2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 1- naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri-isopropilfenila, 9-fenantrila e 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio R8 é C1-C6-alcóxi R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, e m é 1.
[00036] A quantidade de catalisador de irídio usada está preferivelmente na faixa de 0,001 mol% a 5 mol%, mais preferivelmente 0,005 mol% a 4 mol%, mais preferivelmente 0,01 mol% a 3 mol%, em particular 0,01 mol% a 2,0 mol%, com base na quantidade do composto da fórmula (II).
[00037] O catalisador de irídio quiral pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica a partir de um precursor de catalisador de irídio (I), tal como [Ir(COD)Cl]2, o ligante quiral da fórmula (IIIa), (IIIb), (IVa) ou (IVb) e um sal alcalino do ânion de não coordenação (S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197; W. J. Drury III et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 70-74).
[00038] O processo de acordo com a invenção compreende a hidrogenação enantiosseletiva do composto da fórmula (II).
[00039] De preferência, a hidrogenação é conduzida usando gás hidrogênio a uma pressão de 98 a 29400 kPa (1 a 300 bar), preferivelmente 294 a 19600 kPa (3 a 200 bar), mais preferivelmente 1960 a 14700 kPa (20 a 150 bar).
[00040] A hidrogenação é preferivelmente conduzida a uma temperatura na faixa de 20 °C a 130 °C, mais preferivelmente 30 °C a 100 °C.
[00041] Os solventes adequados são os álcoois halogenados, tais como o 2,2,2,-trifluoroetanol, o hexafluorisopropanol (1,1,1,3,3,3- hexaflúor-2-propanol) e o tetrafluorpropanol (2,2,3,3-tetraflúor-1- propanol), os hidrocarbonetos halogenados, tais como o clorobenzeno, o diclorobenzeno, o diclorometano, o clorofórmio, o tetraclorometano, o dicloroetano e o tricloroetano, os hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno e o xileno, os éteres, tais como o éter dietílico, o éter di-isopropílico, o éter metil terc-butílico, o éter metil terc-amílico, a dioxana, o tetraidrofurano, o 1,2-dimetoxietano, o 1,2-dietoxietano e o anisol, e os ésteres, tais como o acetato de etila, o acetato de isopropila e as suas misturas.
[00042] Os solventes preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste em 2,2,2,-trifluoroetanol, hexafluorisopropanol, 1,2- dicloroetano, tetrafluorpropanol, 1,4-dioxana, acetato de isopropila, tolueno e suas misturas.
[00043] Os solventes mais preferidos são selecionados a partir do grupo que consiste em 2,2,2,-trifluoroetanol, hexafluorisopropanol, 1,2- dicloroetano, tetrafluorpropanol e suas misturas.
[00044] São especialmente preferidos o 2,2,2,-trifluoroetanol e o hexafluorisopropanol.
[00045] O mais preferido é o hexafluorisopropanol.
[00046] A hidrogenação pode ser opcionalmente conduzida na presença de um aditivo ácido, tal como o ácido acético, o ácido trifluoracético, o ácido canforassulfônico, o ácido p-toluenossulfônico, o ácido piválico, o ácido benzoico, o ácido fórmico, o ácido butírico ou o ácido oxálico. Se for usado um aditivo ácido, ele é preferivelmente usado como uma mistura com o solvente.
[00047] A quantidade de ácido utilizado é preferivelmente no máximo 20 mol%, mais preferivelmente no máximo 10 mol%, e em particular na faixa de 0 a 5 mol%, com base na quantidade do composto da fórmula (II). Preparação dos Catalisadores de Irídio + BARF- 1) n-BuLi, 1) n-BuLi, THF, -78 °C ºC [Ir(COD)2]BARF, to r.t. até a t.a. THF, 50 °C 2) 2) R R22PCl, PCl,THF, THF, -78 -78 ºC °C até a 50 to 50 °C ºC
[00048] Os precursores do ligante (álcoois secundários enantiomericamente enriquecidos) foram preparados de acordo com procedimentos conhecidos da literatura, como o método divulgado em S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197 ou em D. H. Woodmansee Chem. Sci 2010, 1, 72. Os ligantes e os complexos de
Irídio foram preparados por um procedimento modificado com base nos mesmos exemplos de literatura:
[00049] Procedimento de síntese do ligante (sob Ar): Uma solução de precursor de álcool em THF (0,25 mmol, em 5,0 mL de THF) foi resfriada para -78 °C e o n-BuLi (0,1 mL de uma solução de n-BuLi a 2,5 M em hexano; 0,25 mmol; 1 eq.) foi adicionado, gota a gota, à solução continuamente agitada. Após a conclusão da adição, a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada nesta temperatura por mais 30 min. A solução foi resfriada para -78 °C novamente e o R2PCl (0,25 mmol, 1 eq.) foi adicionado à solução continuamente agitada. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e subsequentemente aquecida para 50 °C e mantida nesta temperatura durante a noite. O rendimento teórico de ligante foi calculado usando RMN-³¹P e o ligante foi usado para a próxima etapa, sem purificação adicional.
[00050] Procedimento de formação do complexo (sob Ar): À solução de ligante bruto foi adicionado o [Ir(COD)2]BARF (BARF = Tetraquis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-borato) (como um sólido, 1 eq. com base no rendimento teórico). A mistura resultante foi aquecida para 50 °C e mantida nesta temperatura durante 3 h.
[00051] Preparação (sob ar): Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a solução de reação é evaporada por rotação sobre sílica, carregada para uma coluna de sílica. Os componentes laterais foram eluídos usando pentano/éter dietílico e os complexos desejados subsequentemente com DCM. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida.
[00052] Os seguintes catalisadores especificados foram sintetizados e caracterizados:
( )m com m = 1 e R18 = 3,5-bis(trifluorometil)fenila Catalisador R6 R7 R8 R9, R10 Va-1 fenila H H terc-butila Va-2 fenila H metila terc-butila Vb-3 fenila H H ciclo-hexila Va-4 fenila H metila ciclo-hexila Vb-5 4-terc-butilfenila H H ciclo-hexila Va-6 4-terc-butilfenila H metila ciclo-hexila Vb-7 9-antracenila H H ciclo-hexila Va-8 9-antracenila H metila ciclo-hexila Va-9 2,6-dimetilfenila H metila ciclo-hexila Va-10 2,4,6-trimetilfenila H metila ciclo-hexila Va-11 3,5-dimetilfenila H metila ciclo-hexila Va-12 1-naftila H metila ciclo-hexila Va-13 4-metoxifenila H metila terc-butila Va-14 4-fluorofenila H metila terc-butila Va-15 4-(trifluorometil)fenila H metila terc-butila Va-16 fenila H metila ciclopentila Vb-17 fenila H H etila Va-18 fenila H metila isopropila Va-19 metila H metila ciclo-hexila Va-20 3,5-bis-terc-butil,-4-metoxifenila H metila ciclo-hexila Va-21 2,4,6-tri-isopropilfenila H metila ciclo-hexila Va-22 4-terc-butil-2,6-dimetilfenila H metila ciclo-hexila Va-23 fenila H H adamantila
Va-2
[00053] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (89,5 mg; 53% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,26 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 2H), 7,81 – 7,36 (m, 16H), 5,75 (dt, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 5,34 – 5,29 (m, 1H), 4,51 (q, J = 5,3, 3,2 Hz, 1H), 4,11 (dq, J = 12,5, 7,6, 5,9 Hz, 1H), 3,08 (ddd, J = 16,6, 10,3, 3,8 Hz, 1H), 2,99 – 2,70 (m, 2H), 2,61 – 2,00 (m, 8H), 1,92 – 1,79 (m, 1H), 1,69 (dd, J = 14,8, 8,1 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,29 – 1,24 (m, 3H), 1,06 (d, J = 14,4 Hz, 9H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 142,09. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = - 62,85. HR-MS (ESI) m/z calculado para C31H44NOPIr [M]+ 670,2790 encontrado 670,2798. Va-4
[00054] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (241 mg; 71% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,38 – 8,14 (m, 2H), 7,83 – 7,43 (m, 16H), 5,76 (dt, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,70 – 4,46 (m, 1H), 3,56 – 3,39 (m, 1H), 3,06 (ddd, J = 16,7, 10,3, 3,6 Hz, 1H), 2,98 – 2,73 (m, 2H), 2,71 – 2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,41 – 2,02 (m, 6H), 2,00 – 1,75 (m, 7H), 1,72 – 1,54 (m, 4H), 1,46 – 0,94 (m, 13H), 0,72 – 0,50 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 121,27. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,86. HR-MS (ESI) m/z calculado para C35H48NOPIr [M]+ 722,3103 encontrado 722,3116. Vb-5
[00055] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (261 mg; 74% com base em [Ir(COD)2]BARF).
RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 – 7,64 (m, 11H), 7,56 (s, 4H), 5,74 (dt, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 4,95 – 4,74 (m, 1H), 4,74 – 4,51 (m, 1H), 3,60 – 3,45 (m, 1H), 3,23 – 2,91 (m, 2H), 2,90 – 2,70 (m, 1H), 2,67 – 2,50 (m, 1H), 2,52 – 2,23 (m, 4H), 2,28 – 2,04 (m, 3H), 2,04 – 1,77 (m, 7H), 1,69 – 1,58 (m, 4H), 1,45 – 1,26 (m, 17H), 1,17 – 0,95 (m, 4H), 0,68 – 0,42 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 121,12. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = - 62,85. HR-MS (ESI) m/z calculado para C38H54NOPIr [M]+ 764,3572 encontrado 764,3586. Va-6
[00056] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (286 mg; 64% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 – 7,69 (m, 8H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 4,9 Hz, 5H), 5,77 – 5,67 (m, 1H), 4,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,08 – 2,89 (m, 1H), 2,89 – 2,66 (m, 2H), 2,59 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,47 – 1,74 (m, 15H), 1,42 (s, 17H), 1,18 – 0,78 (m, 5H), 0,72 – 0,48 (m, 1H). RMN- ³¹P (122 MHz, CDCl3) 121,31. RMN-19F (282 MHz, CDCl3) δ = - 62,42. HR-MS (ESI): m/z calculado para [C39H56NOP193Ir]+: 778,3729 encontrado 778,3732. Vb-7
[00057] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado após purificação por duas vezes como um sólido laranja (151 mg; 36% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,84 (s, 1H), 8,38 – 8,27 (m, 1H), 8,21 (ddt, J = 8,5, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 8,18 – 8,02 (m, 2H), 7,83 – 7,72 (m, 10H), 7,72 – 7,54 (m, 6H), 7,49 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1H), 7,23 – 6,96 (m, 1H), 5,74 – 5,54 (m, 1H), 5,26 – 5,12 (m, 1H), 4,41 – 4,18 (m,
1H), 3,53 – 3,15 (m, 3H), 2,75 – 2,61 (m, 2H), 2,59 – 2,32 (m, 2H), 2,18 – 1,91 (m, 6H), 1,92 – 1,74 (m, 5H), 1,74 – 1,56 (m, 2H), 1,48 – 1,21 (m, 10H), 1,18 – 0,99 (m, 1H), 0,96 – 0,59 (m, 2H), 0,39 – 0,15 (m, 1H), 0,06 – -0,11 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 120,30. RMN- 19 F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,87. HR-MS (ESI) m/z calculado para C42H50NOPIr [M]+ 808,3259 encontrado 808,3278. Va-8
[00058] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado usando DCM (100 %) para produzir um sólido laranja (296 mg; 78% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,68 (s, 1H), 8,23 – 7,85 (m, 3H), 7,75 – 7,23 (m, 17H), 7,05 (dq, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 5,61 – 5,40 (m, 2H), 5,12 – 4,88 (m, 1H), 4,24 – 4,00 (m, 1H), 3,25 – 2,88 (m, 3H), 2,58 – 2,46 (m, 2H), 2,44 – 2,14 (m, 7H), 2,08 – 1,61 (m, 11H), 1,61 – 1,37 (m, 5H), 1,37 – 1,07 (m, 6H), 1,03 – 0,85 (m, 1H), 0,65 – 0,45 (m, 1H), 0,16 (dtd, J = 15,8, 10,4, 5,6 Hz, 1H), -0,16 (dt, J = 13,2, 9,1 Hz, 1H). RMN- ³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ = 120,57. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ = - 62,86. HR-MS (ESI) m/z calculado para C43H52NOPIr [M]+ 822,3416 encontrado 822,3416. Va-9
[00059] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (298 mg; 82% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,80 – 7,52 (m, 12H), 7,42 – 7,19 (m, 3H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,65 (td, J = 5,6, 2,6 Hz, 1H), 5,48 – 5,42 (m, 1H), 4,43 – 4,37 (m, 1H), 3,38 – 3,30 (m, 1H), 3,21 – 2,89 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,58 – 2,45 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,38 – 2,16 (m, 2H), 2,13 – 2,05 (m, 3H), 2,02 – 1,89 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,81 – 1,72 (m,
2H), 1,64 – 1,49 (m, 3H), 1,39 – 1,19 (m, 8H), 1,12 – 0,99 (m, 4H), 0,68 – 0,56 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ = 118,80. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62,88. HR-MS (ESI) m/z calculado para C37H52NOPIr [M]+ 750,3416 encontrado 750,3420. Va-10
[00060] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (148 mg; 40% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,91–7,46 (m, 12H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,67 – 5,63 (m, 1H), 5,46 – 5,41 (m, 1H), 4,38 – 4,36 (m, 1H), 3,36 – 3,32 (m, 1H), 3,19 – 2,85 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,53 – 2,46 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,31 – 2,18 (m, 2H), 2,19 – 1,83 (m, 14H), 1,68 – 1,54 (m, 6H), 1,38 – 1,20 (m, 5H), 1,14 – 0,97 (m, 5H), 0,68 – 0,56 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ = 118,64. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62,87. HR-MS (ESI) m/z calculado para C38H54NOPIr [M]+ 764,3572 encontrado 764,3577. Va-11
[00061] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado usando DCM (100%) para produzir um sólido laranja (310 mg; 85% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,86 (s, 2H), 7,79 – 7,47 (m, 13H), 7,36 (s, 1H), 5,79 – 5,62 (m, 1H), 4,78 – 4,74 (m, 1H), 4,57 – 4,53 (m, 1H), 3,56 – 3,48 (m, 1H), 3,13 – 2,95 (m, 1H), 2,95 – 2,61 (m, 3H), 2,51 (s, 6H), 2,47 – 2,36 (m, 5H), 2,34 – 2,03 (m, 5H), 2,03 – 1,77 (m, 7H), 1,71 – 1,47 (m, 7H), 1,45 – 1,19 (m, 5H), 1,19 – 0,98 (m, 4H), 0,70 – 0,62 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ = 121,65. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62,88. HR-MS (ESI) m/z calculado para C37H52NOPIr [M]+ 750,3416 encontrado 750,3406.
Va-12
[00062] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (286 mg; 78% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,61 – 8,48 (m, 1H), 8,28 – 8,15 (m, 1H), 8,11 – 7,98 (m, 1H), 7,98 – 7,81 (m, 1H), 7,79 – 7,50 (m, 16H), 5,70 (ddd, J = 8,1, 4,9, 3,2 Hz, 1H), 5,37 – 5,25 (m, 1H), 4,79 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,53 – 3,41 (m, 1H), 3,13 (ddd, J = 17,2, 9,5, 4,9 Hz, 1H), 2,96 (ddd, J = 17,1, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 2,88 – 2,66 (m, 1H), 2,49 – 2,34 (m, 7H), 2,27 – 2,14 (m, 1H), 2,09 – 1,56 (m, 15H), 1,43 – 1,12 (m, 9H), 1,06 – 0,92 (m, 1H), 0,78 – 0,59 (m, 1H), 0,42 – 0,25 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ = 121,69. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ = -62,87. HR- MS (ESI) m/z calculado para C39H50NOPIr [M]+ 722,3259 encontrado 722,3262. Va-13
[00063] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O rendimento teórico do ligante foi 51%. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (78,0 mg; 39% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 – 7,63 (m, 8H), 7,63 – 7,43 (m, 5H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,82 – 5,66 (m, 1H), 5,37 – 5,22 (m, 1H), 4,56 – 4,41 (m, 1H), 4,18 – 4,00 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,12 – 2,97 (m, 1H), 2,96 – 2,74 (m, 2H), 2,70 – 2,56 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,41 – 2,03 (m, 4H), 1,96 – 1,84 (m, 1H), 1,72 (dd, J = 14,6, 7,9 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 15,0 Hz, 9H), 1,34 – 1,23 (m, 3H), 1,05 (d, J = 14,4 Hz, 9H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 141,86. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,85. HR-MS (ESI) m/z calculado para C32H46NO2PIr [M]+ 700,2895 encontrado 700,2899. Va-14
[00064] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (245 mg; 70% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,38 – 8,12 (m, 2H), 7,82 – 7,63 (m, 8H), 7,51 (s, 5H), 7,44 – 7,17 (m, 2H), 5,81 – 5,63 (m, 1H), 4,81 – 4,67 (m, 1H), 4,67 – 4,49 (m, 1H), 3,57 – 3,35 (m, 1H), 3,05 – 2,90 (m, 1H), 2,88 – 2,61 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,31 – 2,04 (m, 7H), 2,01 – 1,73 (m, 7H), 1,70 – 1,48 (m, 6H), 1,42 – 1,20 (m, 6H), 1,16 – 0,97 (m, 4H), 0,63 – 0,40 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 121,31. RMN- 19 F (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62,43, -106,61. HR-MS (ESI) m/z calculado para C35H47NOFPIr [M]+ 740,3009 encontrado 740,3013. Va-15
[00065] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima, usando 287 mg de [Ir(COD)2]BARF (0,225 mmol). O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (180,0 mg; 48% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 – 7,38 (m, 13H), 5,83 – 5,69 (m, 1H), 4,94 – 4,78 (m, 1H), 4,73 – 4,54 (m, 1H), 3,65 – 3,38 (m, 1H), 3,15 – 2,72 (m, 3H), 2,61 – 2,27 (m, 7H), 2,25 – 2,04 (m, 4H), 2,04 – 1,72 (m, 8H), 1,75 – 1,58 (m, 3H), 1,43 – 1,22 (m, 8H), 1,19 – 0,93 (m, 1H), 0,63 – 0,44 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 121,74. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,88, -63,40. HR-MS (ESI) m/z calculado para C36H47NOF3PIr [M]+ 790,2977 encontrado 790,2990. Va-16
[00066] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O rendimento teórico do ligante foi 90%. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (261 mg; 75% com base em [Ir(COD)2]BARF).
RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 8,28 – 8,11 (m, 2H), 7,93 – 7,45 (m, 16H), 5,81 (dt, J = 9,3, 5,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,72 – 4,51 (m, 1H), 3,86 – 3,66 (m, 1H), 3,18 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,57 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,46 – 1,61 (m, 18H), 1,56 – 1,36 (m, 5H), 1,36 – 1,14 (m, 1H), 1,13 – 0,93 (m, 1H), 0,77 – 0,66 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 129,37. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = - 62,88. HR-MS (ESI) m/z calculado para C33H44NOPIr [M]+ 694,2790 encontrado 694,2789. Vb-17
[00067] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (134 mg; pureza de 95% com base em RMN-31P; 39% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,00 – 7,92 (m, 2H), 7,81 – 7,76 (m, 1H), 7,75 – 7,64 (m, 10H), 7,62 – 7,55 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 4H), 5,88 (dt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 4,37 (ddt, J = 7,4, 5,0, 2,5 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 3,17 – 2,64 (m, 4H), 2,34 – 1,79 (m, 9H), 1,68 – 1,55 (m, 1H), 1,36 – 0,90 (m, 9H). RMN-³¹P (122 MHz, CDCl3) δ = 116,36 (produto principal; 95%), 111,79 (espécie secundária; 5%). RMN-19F (282 MHz, CDCl3) δ = -62,41. HR- MS (ESI) m/z calculado para C26H34NOPIr [M]+ 600,2006 encontrado 600,2006. Va-18
[00068] A reação foi realizada (escala de 0,5 mmol) de acordo com o procedimento descrito acima, porém, após a adição de ClP(iPr)2 ser completada, a mistura de reação foi agitada na TA por 16 h. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (605 mg; 85% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8,17 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 2H), 7,78 – 7,40 (m, 16H), 5,74 (dt, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 6,9 Hz,
1H), 4,61 (dt, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 3,62 – 3,53 (m, 1H), 3,11 – 2,94 (m, 1H), 2,91 – 2,67 (m, 2H), 2,67 – 2,44 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 – 1,93 (m, 6H), 1,85 (dd, J = 14,5, 7,3 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 15,2, 7,1 Hz, 3H), 1,39 – 1,31 (m, 1H), 1,23 (dd, J = 13,3, 6,9 Hz, 4H), 1,08 (dd, J = 19,4, 7,1 Hz, 3H), 0,52 (dd, J = 15,5, 7,1 Hz, 3H). RMN-³¹P (122 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 129,53. RMN-19F (282 MHz, CDCl3) δ (ppm) = -62,42. HR-MS (ESI) m/z calculado para C29H40NOPIr [M]+ 642,2477 encontrado 642,2480. Va-19
[00069] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (249 mg; 73% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,81 – 7,61 (m, 9H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,76 (dt, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 5,05 – 4,84 (m, 2H), 3,74 – 3,57 (m, 1H), 3,56 – 3,36 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 – 1,49 (m, 23H), 1,42 – 1,01 (m, 9H), 0,85 – 0,70 (m, 1H), 0,51 – 0,25 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 126,20. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,88. HR-MS (ESI) m/z calculado para C29H44NOPIr [M]+ 644,2766 encontrado 644,2762. Va-20
[00070] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (164 mg; 42% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,86 – 7,62 (m, 10H), 7,56 (s, 4H), 7,38 (s, 1H), 5,72 (dt, J = 8,1, 5,2 Hz, 1H), 4,85 – 4,63 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,49 – 3,30 (m, 1H), 3,18 – 2,60 (m, 4H), 2,54 – 2,23 (m, 6H), 2,23 – 1,57 (m, 16H), 1,53 – 1,49 (m, 20H), 1,46 – 0,93 (m, 10H). RMN- ³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 123,26. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,87. HR-MS (ESI) m/z calculado para C44H66NO2PIr [M]+ 864,4460 encontrado 864,4448.
Va-21
[00071] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (51 mg; 14% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (400 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,80 – 7,64 (m, 8H), 7,56 (s, 4H), 7,23 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,65 (dt, J = 5,9, 3,7 Hz, 1H), 5,45 – 5,35 (m, 1H), 4,04 (ddd, J = 8,2, 5,4, 3,6 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 3,19 – 3,08 (m, 3H), 3,06 – 2,89 (m, 2H), 2,56 – 2,44 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,33 – 1,84 (m, 9H), 1,84 – 1,43 (m, 15H), 1,35 – 1,24 (m, 12H), 1,23 – 1,14 (m, 5H), 1,09 (dd, J = 10,0, 6,8 Hz, 6H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,60 – 0,46 (m, 1H). RMN-³¹P (162 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 119,43. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,86. HR-MS (ESI) m/z calculado para C44H66NOPIr [M]+ 848,4511 encontrado 848,4512. Va-22
[00072] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (274 mg; 73% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2): δ (ppm) = 7,79 – 7,66 (m, 8H), 7,56 (s, 4H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,65 (td, J = 5,9, 2,2 Hz, 1H), 5,46 – 5,40 (m, 1H), 4,42 – 4,36 (m, 1H), 3,38 – 3,30 (m, 1H), 3,19 – 2,86 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,59 – 2,44 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,38 – 1,54 (m, 20H), 1,46 – 0,98 (m, 21H), 0,70 – 0,58 (m, 1H). RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = 118,67. RMN-19F (282 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) = -62,86. HR-MS (ESI) m/z calculado para C41H60NOPIr [M]+ 806,4042 encontrado 806,4053. Va-23
[00073] A reação foi realizada de acordo com o procedimento descrito acima. O complexo pode ser isolado como um sólido laranja (15,6 mg; 20% com base em [Ir(COD)2]BARF). RMN-¹H (300 MHz, CD2Cl2) δ = 8,43 – 8,36 (m, 2H), 7,92 – 7,85 (m, 1H),
7,81 – 7,69 (m, 12H), 7,68 – 7,53 (m, 4H), 5,73 – 5,65 (m, 1H), 5,50 – 5,43 (m, 1H), 4,58 – 4,43 (m, 2H), 3,25 – 3,12 (m, 1H), 3,08 – 2,94 (m, 1H), 2,92 – 2,77 (m, 1H), 2,72 – 1,45 (m, 40H). RMN-19F (282 MHz, CDCl3) δ = -62,42. RMN-³¹P (122 MHz, CD2Cl2) δ = 134,32. HR-MS (TOF) m/z calculado para C42H54NOPIr [M]+ 812,3572 encontrado 812,3578. Exemplos
[00074] As reações foram realizadas em autoclaves de metal. As misturas de reação foram analisadas, sem a preparação, por meio de cromatografia HPLC (coluna Chiralpak IC, 95/5 heptano/etanol, 1 mL/min) ou SFC (coluna OZ-H, 2,5% de MeOH em CO2 supercrítico, 3 mL/min). Exemplo 1:
[00075] Uma autoclave de 600 mL foi enchida com 21 g de 1-(2,2,4- trimetil-1-quinolil)etanona (97,5 mmol, 1 equiv), 0,74 g de catalisador (Va-1) (0,48 mmol, 0,5 mol%) e 450 mL de 2,2,2-trifluoroetanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 5880 kPa (60 bar) de hidrogênio, aquecida para 85 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 72 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou a conversão completa do material de partida no produto hidrogenado 1-[2,2,4-trimetil-3,4-di-hidroquinolin-1- il]etanona (pureza de 97% a/a de acordo com a análise por SFC), com uma enantiosseletividade de >98% de ee. Exemplo 2:
[00076] Uma autoclave de 16 mL foi enchida com 0,7 g de 1-(2,2,4- trimetil-1-quinolil)etanona (3,3 mmol, 1 equiv), 4,9 mg de catalisador (Va-1) (3,3 μmol, 0,1 mol%) e 4,2 mL de 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2- propanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 5880 kPa (60 bar) de hidrogênio, aquecida para 85 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 16 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou uma conversão de 99,3% a/a, por HPLC, do material de partida no produto hidrogenado 1-[2,2,4-trimetil-3,4-di- hidroquinolin-1-il]etanona, com uma enantiosseletividade de 97,5% de ee. RMN-¹H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7,12 - 7,21 (m, 3H), 6,90 - 6,97 (m, 1H), 2,7 - 2,83 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,83 (d, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (d, 2H), 1,22 (t, 1H). UPLC-MS: Tr: 1,26 min, UV (210 nm): 100%, m/z (ES+) 218,3. GC-MS: Tr: 4,78 min, m/z (RInt, %): 217 (15), 202 (10), 175 (5), 160 (100). Exemplo 3:
[00077] Uma autoclave de 16 mL foi enchida com 0,52 g de 1-(2,2,4- trimetil-1-quinolil)etanona (2,41 mmol, 1 equiv), 9,2 mg de catalisador (Va-1) (6 μmol, 0,25 mol%) e 6 mL de 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-propanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 5880 kPa (60 bar) de hidrogênio, aquecida para 85 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 15 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou uma conversão de 99,8% a/a, por HPLC, do material de partida no produto hidrogenado 1-[2,2,4-trimetil-3,4-di- hidroquinolin-1-il]etanona, com uma enantiosseletividade de 96,5% de ee. Exemplo 4:
[00078] Uma autoclave de 100 mL foi enchida com 5 g de 1-(6-flúor- 2,2,4-trimetil-1-quinolil)etanona (21,4 mmol, 1 equiv), 65 mg de catalisador (Va-1) (40 μmol, 0,2 mol%) e 50 mL de 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-
2-propanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 5880 kPa (60 bar) de hidrogênio, aquecida para 85 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 36 h. A partir da mistura de reação resfriada e despressurizada, o solvente foi evaporado até a secura, sob pressão reduzida, dando 5,6 g do produto hidrogenado 1-(6-flúor-2,2,4-trimetil- 3,4-di-hidroquinolin-1-il)etanona (pureza de 88,9% p/p, rendimento de 98,7%), com uma enantiosseletividade de 98% de ee. Exemplo 5:
[00079] Uma autoclave de 16 mL foi enchida com 0,25 g de 1-(2,2- dimetil-4-propil-1-quinolil)etanona (88,7% a/a por HPLC, 1,02 mmol, 1 equiv), 7,8 mg de catalisador (Va-1) (5 μmol, 0,5 mol%) e 5 mL de 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-propanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 5880 kPa (60 bar) de hidrogênio, aquecida para 85 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 15 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou uma conversão de 92,4% a/a, por HPLC, do material de partida no produto hidrogenado 1- (2,2-dimetil-4-propil-3,4-di-hidroquinolin-1-il)etanona, com uma enantiosseletividade de 81,2% de ee. Exemplo 6: Comparação usando as condições de reação do exemplo 6 do DE112015001290 T5
[00080] Uma autoclave de 25 mL foi enchida com 0,5 g de 1-(2,2,4- trimetil-1-quinolil)etanona (2,3 mmol, 1 equiv), 43,9 mg de catalisador (Va-1) (29 μmol, 1,2 mol%) e 12,2 mL de 2,2,2-trifluoroetanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 6860 kPa (70 bar) de hidrogênio,
aquecida para 90 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 9 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou uma conversão de 70% a/a, por HPLC, do material de partida no produto hidrogenado 1-[2,2,4-trimetil-3,4-di- hidroquinolin-1-il]etanona, com uma enantiosseletividade de 95,5% de ee. Exemplo 7: Comparação usando o catalisador do exemplo 6 do DE112015001290 T5
[00081] No exemplo comparativo 7, foi usado o seguinte catalisador disponível comercialmente Cy-UbaPHOX (CAS 583844-38-6): -
[00082] Uma autoclave de 16 mL foi enchida com 0,7 g de 1-(2,2,4- trimetil-1-quinolil)etanona (3,3 mmol, 1 equiv), 5,6 mg de catalisador (Cy-UbaPHOX, CAS 880262-14-6) (3,3 μmol, 0,1 mol%) e 4,2 mL de 1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2-propanol. A autoclave foi pressurizada com argônio três vezes, seguido por pressurização com hidrogênio duas vezes. Subsequentemente, a autoclave foi pressurizada com 5880 kPa (60 bar) de hidrogênio, aquecida para 85 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 16 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou uma conversão de 84% a/a, por HPLC, do material de partida no produto hidrogenado 1-[2,2,4- trimetil-3,4-di-hidroquinolin-1-il]etanona, com uma enantiosseletividade de 81,7% de ee.
[00083] Conclusão a partir dos exemplos comparativos 6 e 7: Tanto o catalisador VI-a usado nesta invenção (por exemplo, o exemplo 2)
quanto as condições de reação são superiores ao catalisador de referência e às condições do DE112015001290 T5 (exemplo 6). Para resultados ótimos, as condições de reação e os catalisadores (por exemplo, Va-1) desta invenção têm que ser usados em combinação (por exemplo, exemplo 2). Os outros catalisadores desta invenção, como o Va-4, o Va-6, o Va-8, o Va-10 e o Va-22, mostram atividade mesmo superior tanto ao Va-1 quanto ao Cy-UbaPHOX. Comparação detalhada dos experimentos com o DE112015001290 T5: Exemplo Catalisador Catalisador Solvente Conv. ee [mol%] [%] [%] DE11201500 Catalisador 1,2 Trifluoroe- 14,3 31,3 1290 T5, de Ir (I) tanol exemplo 6 Presente Va-1 1,2 Trifluoroe- 70 95,5 invenção, tanol exemplo 6
[00084] A comparação mostra que o catalisador Va-1 desta invenção é superior em conversão e excesso enantiomérico (ee) ao catalisador de Ir (I) do DE112015001290 T5 (exemplo 6) sob as condições usadas no DE112015001290 T5, exemplo 6 (1,2 mol% de catalisador em trifluoroetanol). Exemplo Catalisador Catalisador Solvente Conv. ee [mol%] [%] [%] Presente Catalisador 0,1 Hexafluoriso 84 81,7 invenção, de Ir (I) propanol exemplo 7 Presente Va-1 0,1 Hexafluoriso 100 97,5 invenção, propanol exemplo 2
[00085] A comparação mostra que o catalisador Va-1 desta invenção é superior em conversão e excesso enantiomérico (ee) ao catalisador de Ir (I) do DE112015001290 T5, exemplo 6, sob as condições utilizadas no presente pedido de patente (0,1 mol% de catalisador em hexafluorisopropanol)
[00086] Além disso, as condições utilizadas no presente pedido de patente (0,1 mol% de catalisador em hexafluorisopropanol) são superiores em conversão, excesso enantiomérico (ee) e quantidade de catalisador às condições utilizadas no DE112015001290 T5, exemplo 6 (1,2 mol% de catalisador em trifluoroetanol). Exemplos 8-11:
[00087] Sob uma atmosfera de gás inerte, um poço de uma autoclave com placa de 96 poços foi enchido com 9,8 mg de 1-(2,2,4-trimetil-1- quinolil)etanona (45,5 μmol, 1 equiv) e 1,82 μmol de catalisador (4 mol%, ver a tabela 1), em 0,49 mL de 2,2,2-trifluoroetanol. A autoclave foi pressurizada com 2940 kPa (30 bar) de hidrogênio, aquecida para 40 °C e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 16 h. A análise cromatográfica da mistura de reação resfriada e despressurizada mostrou as taxas de conversão em % a/a, por HPLC, do material de partida no produto hidrogenado 1-[2,2,4-trimetil-3,4-di- hidroquinolin-1-il]etanona. As taxas de conversão em % a/a, por HPLC, e as enantiosseletividades são mostradas na tabela 1 abaixo. Conversão Ânion % de Ex. Catalisador1) Ligante L* (% a/a, por Y ee HPLC) 8 [IrL*(COD)]Y BARF2) 47 89
9 [IrL*(COD)]Y BARF2) 47 93 10 [IrL*(COD)]Y BARF2) 55 91 11 [IrL*(COD)]Y BARF2) 44 51 1) O catalisador usado no exemplo 8 foi preparado de acordo com o método divulgado em S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197; os catalisadores usados nos exemplos 9 e 10 foram preparados de acordo com o método divulgado em W. J. Drury III et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 70-74; o catalisador usado no exemplo 11 foi formado in situ a partir de [Ir(COD)2]BARF e o ligante representado. 2) : BARF = Tetraquis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato Exemplos 12-39:
[00088] O complexo de Ir (carga de catalisador dada) e 0,64 g de 1- (2,2,4-trimetil-1-quinolil)etanona (3 mmol) foram colocados em um frasco de autoclave de 8 mL contendo uma barra de agitação revestida com PTFE. O frasco da autoclave foi fechado usando uma tampa de rosca com septo e inundado com argônio (10 min). O hexafluorisopropanol (HFIP, 4 mL) foi adicionado ao frasco por meio do septo.
O frasco foi colocado em uma autoclave contendo argônio e a autoclave foi inundada com argônio (10 min). A autoclave foi pressurizada com gás hidrogênio (980 kPa (10 bar)) e, subsequentemente, despressurizada até a pressão atmosférica três vezes.
Em seguida, a autoclave foi pressurizada para 5880 kPa (60 bar) de pressão de hidrogênio e colocada em um bloco de alumina adequado.
Após aquecimento para 85 °C, a reação foi mantida nesta temperatura durante o tempo dado.
Após resfriamento para a temperatura ambiente e despressurização, o frasco foi retirado da autoclave e o resultado das reações foi determinado através de análise por GC-FID (diluída com EtOH) e o excesso enantiomérico através de análise por HPLC.
Tempo carga de Conversão Excesso de Exemplo Catalisador catalisador por GC enantiomérico reação (mol%) (%a/a) (% de ee) (h) 12 Va-1 16 0,1 99,2 98,0 13 Va-1 6 0,1 81,5 97,5 14 Va-2 6 0,1 94,5 97,5 15 Vb-3 6 0,05 88,2 97,6 16 Va-4 16,5 0,05 94,4 97,3 17 Va-4 16 0,1 99,4 96,0 18 Va-4 16,5 0,1 92,0 97,0 19 Vb-5 16 0,05 98,4 96,8 20 Vb-5 6 0,025 67,2 97,3 21 Va-6 6 0,025 91,6 97,3 22 Vb-7 16,5 0,05 98,9 95,8 23 Vb-7 16,5 0,025 79,5 97,5 24 Va-8 16 0,025 94,1 97,5 25 Va-9 16,5 0,025 81,7 97,9 26 Va-10 16,5 0,025 98,0 98,1
27 Va-11 16,5 0,025 42,2 94,5 28 Va-12 16 0,05 92,4 96,9 29 Va-13 16,5 0,1 91,2 97,0 30 Va-14 16 0,05 64,7 92,4 31 Va-15 16 0,05 34,6 83,2 32 Va-16 16 0,05 87,9 95,8 33 Vb-17 16 0,1 30 90,0 34 Va-18 16 0,1 76,0 96,0 35 Va-19 16 0,025 7,2 70,8 36 Va-20 16 0,025 60 92,1 37 Va-21 16 0,025 74 98,0 38 Va-22 16 0,025 97,5 97,3 39 Va-23 16 0,1 30 94
Claims (16)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), (Ia) (Ib) em que R1 é C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi-C1-C6- alquila, C3-C6-cicloalquila, C6-C14-arila, ou C6-C14-aril-C1-C4- alquila, em que a C1-C6-alquila, a C3-C6-cicloalquila e o C1-C6-alcóxi na parte de C1-C6-alcóxi-C1-C6-alquila são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila e C1-C6- alcóxi-C1-C6-alquila, ou R2 e R3, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados,
formam um anel de C3-C6-cicloalquila, R4 é hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C1-C6-haloalcóxi, C1-C6-alquilamino, C2-C6-alquenila, C2-C6- alquinila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila, C2-C6-alquenilóxi, 9-flurorenilmetileno-óxi, C6-C14-arila, C6- C14-arilóxi, C6-C14-aril-C1-C4-alquilóxi ou C6-C14-aril-C1-C4- alquila, em que a C6-C14-arila, como tal ou como parte de um substituinte composto, é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, n é 0, 1, 2, 3 ou 4, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6-alquila, C1- C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, hidroxila, amino e –C(=O)-C1- C6-alquila, compreendendo a hidrogenação enantiosseletiva de um composto da fórmula (II)
(II) em que os substituintes R1, R2, R3, R4, R5 e o número inteiro n são, cada um, conforme definidos para o composto da fórmula (Ia) ou (Ib), na presença de um catalisador de irídio quiral, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IIIa), (IIIb), (IVa) ou (IVb),
( )m ( )m
(IIIa) (IIIb)
(IVa) (IVb) em que R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alcóxi, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C7- cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C6- C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C1-C6-alquila, a C2-C6-alquenila, a C2-C6-alquinila, a C3-C7-cicloalquila e a C3-C7-cicloalquila na parte de C3-C7- cicloalquil-C1-C4-alquila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- alcóxi e C1-C4-haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila são opcionalmente substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1- C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-
C6-alquinila, C1-C6-alcóxi, di(C1-C6-alquil)amino, C3-C12- cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-arila, C6- C14-arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C1-C6-alquila, a C2-C6-alquenila, a C2-C6-alquinila, o C1-C6-alcóxi e o di(C1-C6-alquil)amino são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4-haloalcóxi, e em que C6-C14-arila, o C6-C14-arilóxi e a C3-C12-cicloalquila, em cada caso como tal ou como parte de um substituinte composto, são opcionalmente substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1- C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila ou R9 e R10, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila, ou R9 e R10 juntos formam x x y y
G1 = ou G2 = onde as ligações identificadas por "x" e "y" estão ambas ligadas diretamente ao átomo de fósforo,
peq são, independentemente um do outro, selecionados a partir de 0, 1 e 2, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de C1-C6- alquila e fenila, que pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi e fenila, que pode ser substituída por um ou dois substituintes C1-C4-alquila, m é 1 ou 2, A é
* #
# A1 = ou A2 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C12-cicloalquila, C3- C12-cicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil-C3-C7-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6- haloalquila, C3-C12-cicloalquila, C3-C7-cicloalquil-C1-C4- alquila, C1-C4-alquil-C3-C7-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14- aril-C1-C4-alquila, em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril-
C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C5-C6-cicloalquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2- C6-alquinila, C1-C6-alcóxi, di(C1-C6-alquil)amino, C3-C12- cicloalquila, C3-C12-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-arila, C6- C14-arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C1-C6-alquila, a C2-C6-alquenila, a C2-C6-alquinila, o C1-C6-alcóxi, a C1-C6-cicloalquila e o di(C1-C6-alquil)amino são opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila, C1- C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, fenila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcóxi, e em que a C6-C14-arila, a C6-C14-arila na C6-C14-aril-C1-C4- alquila, o C6-C14-arilóxi e a C3-C12-cicloalquila, em cada caso como tal ou como parte de um substituinte composto, são opcionalmente substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, fenila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4- haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila ou R16 e R17 juntos formam G1 ou G2, em que G1 e G2 são conforme definidos para os substituintes R9 e R10 dos ligantes das fórmulas (IIIa) e (IIIb).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é C1-C6-alquila ou C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4- haloalcóxi R2 e R3 são iguais e são selecionados a partir de C1-C4-alquila, R4 é C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalcóxi, fenila ou benzila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6-alquila e C1-C6-haloalquila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila, etila ou n-propila, R2 e R3 são metila, R4 é C1-C4-alquila, n é 0, 1 ou 2, cada substituinte R5, se presente, é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C6-alquila.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IIIa) ou (IIIb),
em que: R6 é C1-C6-alquila, C1-C6-haloalquila, C3-C7-cicloalquila ou C6- C14-arila, em que a C6-C14-arila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6- alcóxi, C6-C14-arila ou C1-C6-haloalquila, em que a C6-C14-arila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C4-alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi, di(C1- C6-alquil)amino, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila, C6-C14- arilóxi e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que as partes de C1-C6-alquila, C1-C6-alcóxi e di(C1-C6- alquil)amino são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcóxi, e em que o C6-C14-arilóxi, a C3-C12-cicloalquila e a C6-C14-arila, como tal ou como parte de um substituinte composto, em cada caso, são não substituídos ou substituídos por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1- C4-alcóxi, C1-C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6- alquila ou R9 e R10, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila, m é 1 ou 2, ou o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IVa) ou (IVb), em que A é
# A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é C3-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14- aril-C1-C4-alquila, em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1- C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C6-C14-arila, C3-C12- cicloalquila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril-
C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R14 e R15, juntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de C5-C6-cicloalquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C1-C6-alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4- haloalquila, C1-C4-haloalcóxi e fenila, em que a fenila pode ser substituída por um a cinco substituintes selecionados, independentemente um do outro, a partir de halogênio, C1- C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcóxi, e em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, fenila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IIIa) ou (IIIb), em que: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-naftila, 2-
naftila, 9-antracenila, 9-fenantrila ou fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e fenila, em que a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, e m é 1 ou 2, ou o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IVa) ou (IVb), em que A é
# A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é selecionado a partir do grupo que consiste em C 3-C6- alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila ou C6-C14-aril-C1-C4- alquila, em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio ou C1-C4-alquila,
R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila e C6-aril-C1-C4- alquila, em que a C6-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C4-alquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila, C3-C12-cicloalquila, C6-C14-arila e C6-C14-aril-C1-C4-alquila, em que a C6-C14-arila e a C6-C14-arila na parte de C6-C14-aril- C1-C4-alquila, em cada caso, são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, fenila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcóxi e C1-C4-haloalcóxi, ou R16 e R17, juntamente com o átomo de fósforo ao qual eles estão ligados, formam um anel de fosfolano, que pode ser substituído por um ou dois grupos C1-C6-alquila.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação é conduzida usando gás hidrogênio a uma pressão de 98 a 29400 kPa (1 a 300 bar).
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a quantidade de catalisador de irídio utilizada está na faixa de 0,001 mol% a 5 mol%, com base na quantidade do composto da fórmula (II).
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação é conduzida a uma temperatura na faixa de 20°C a 130°C.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a hidrogenação é conduzida na presença de um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em 2,2,2,-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3- hexaflúor-2-propanol, 1,2-dicloroetano, tetrafluorpropanol e suas misturas.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral tem a fórmula geral (Va), (Vb), (VIa) ou (VIb): ( )m ( )m (Va) (Vb) (VIa) (VIb), em que R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-naftila, 2- naftila, 9-antracenila, 9-fenantrila ou fenila, em que a 1-naftila, a 2-naftila, a 9-antracenila, a 9-fenantrila e a fenila são não substituídas ou substituídas por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e fenila, onde a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, m é 1 ou 2, R13 é iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, fenila ou benzila, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila e C6-aril-C1-C4- alquila, em que a C6-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C4-alquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, 1-naftila ou 2- naftila, que, em cada caso, é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila e C1-C4-haloalquila, e R18 é fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir de flúor e C1-C4- haloalquila.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4-terc-butil-
2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 1- naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri-isopropilfenila, 9-fenantrila ou 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio, R8 é hidrogênio ou metila R9 e R10 são, cada um, iguais e terc-butila, adamantila, ciclopentila ou ciclo-hexila, m é 1 ou 2, R13 é terc-butila, R14 e R15 são metila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, que é substituída por uma ou duas metilas, em particular R16 e R17 são, cada um, iguais e 2-metilfenila ou 3,5-dimetilfenila, e R18 é 3,5-bis(trifluorometil)fenila.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IIIa) ou (IIIb), em que: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em 1-naftila, 2- naftila, 9-antracenila, 9-fenantrila ou fenila, que é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila e fenila, em que a fenila novamente é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C6-alquila, R7 e R8 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C6- alquila, R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso- butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, e m é 1 ou 2.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4-terc-butil- 2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 1- naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri-isopropilfenila, 9-fenantrila ou 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio R8 é hidrogênio ou metila, R9 e R10 são, cada um, iguais e terc-butila, ciclopentila ou ciclo-hexila, e m é 1.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IVa) ou (IVb), em que: A é # A1 = , onde a ligação identificada por "*" está ligada diretamente ao átomo de fósforo e onde a ligação identificada por "#" está ligada diretamente à parte de oxazolina, R13 é iso-propila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, fenila ou benzila, R14 e R15 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C6-alquila e C6-aril-C1-C4- alquila, em que a C6-arila na parte de C6-C14-aril-C1-C4-alquila é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C1-C4-alquila, R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, 1-naftila ou 2- naftila, que, em cada caso, é não substituída ou substituída por um a cinco substituintes C1-C4-alquila.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que: R13 é terc-butila, R14 e R15 são metila, e R16 e R17 são, independentemente um do outro, fenila, que é substituído por um ou dois grupos metila.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de irídio quiral compreende um ligante quiral da fórmula (IIIa) ou (IIIb), em que: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, 2,6- ou 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metoxifenila, 3,5-bis-terc-butil-4-metoxifenila, 4-terc-butil- 2,6-dimetilfenila, 4-fluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 1- naftila, 9-antracenila, 2,4,6-tri-isopropilfenila, 9-fenantrila e 2,6-dietil-4-metilfenila, R7 é hidrogênio R8 é C1-C6-alcóxi R9 e R10 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em etila, iso-propila, sec-butila, iso-
butila, terc-butila, ciclo-hexila, ciclopentila, adamantila e benzila, e m é 1.
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