KR20200134071A - 암의 진단용 조성물 - Google Patents

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KR20200134071A
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cancer
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interleukin
carcinoma
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KR1020190059625A
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이형근
이동기
장성일
김소영
여아름
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(주)아큐레시스바이오
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Abstract

본 발명은 암으로, 특히는 췌장암 등을 진단할 수 있는 조성물, 이를 포함하는 진단용 키트 및 상기 조성물을 이용하여 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 암, 특히는 췌장암의 발병 여부나 발병 가능성을 정확하게 예측 또는 진단할 수 있도록 한다. 또한, 본 발명에서는 개체로부터 액체 생검으로부터 상기 바이오마커의 발현 수준을 측정하여 질환의 발병 여부 등을 예측 또는 진단할 수 있으므로, 종래에 비하여 비침습적인 방법으로 간단하고 신속하지만 매우 정확하게 암을 진단할 수 있다.

Description

암의 진단용 조성물{Composition for diagnosing cancer}
본 발명은 암으로, 특히는 췌장암 등을 진단할 수 있는 조성물, 이를 포함하는 진단용 키트 및 상기 조성물을 이용하여 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
현대인의 주요 질환 중에서, 암의 치료 방법과 진단 방법에 관한 연구는 발병 빈도가 높은 폐암, 간암, 위암 등을 중심으로 비교적 활발히 진행되고 있다. 그러나, 발병 빈도가 낮은 식도암, 대장암, 췌장암 등에 대한 연구는 상대적으로 저조한 실정이다.
특히, 췌장암은 초기에는 별로 증세를 느끼지 않으며, 이미 전신전이가 일어난 후에 통증과 체중감소 등의 증세가 나타나는 것이 보통이어서, 더욱 치유율이 낮은 편이므로 정기적인 진단이 매우 중요하다. 임상증세는 대부분이 서서히 발병하고, 허약해지기 쉬우며, 식욕감퇴, 체중감소는 가장 흔한 증세이다. 췌장암은 5년 생존율이 1-4%, 중앙생존기간 5개월에 이르는 치명적인 암으로 인체의 암 중에서 가장 불량한 예후를 보이고 있다. 또한, 80-90% 환자에서 진단시 완치를 기대하는 근치적 절제가 불가능한 상태에서 발견되기 때문에 예후가 불량하고 치료는 주로 항암요법에 의존하고 있으므로, 그 어떤 인체 암보다도 조기 진단법 개발이 절실히 요망되고 있다.
현재까지 췌장암에 효과가 있다고 알려진 5-플루오로유라실, 젬시타빈(gemcitabine), 타르세바(tarceva)를 포함한 몇 가지 항암제의 치료 효과는 지극히 저조하며, 항암 치료에 대한 반응율은 15% 내외에 불과하고 이러한 사실은 췌장암 환자의 예후를 향상시키기 위해서는 보다 효과적인 조기 진단법 및 치료법의 개발이 절실히 요구되고 있음을 시사한다. 치명적인 췌장암으로 진행되기 전단계인 췌장암의 전구병변에 대한 적절한 진단과 치료가 췌장암 치료 성적 향상에 매우 중요하다.
췌장암 또는 췌장암 전구병변의 진단은 혈액검사(CA19-9), 위, 십이지장의 X선 조영검사, 피부 및 간을 통한 담도촬영과 역행성 내시경 담도촬영술 사용되고 있다. 이들 방법에 의해 질병의 병변을 발견하였으나, 최근에 초음파 촬영 및 전산화 단층촬영이 가장 많이 사용된다. 보다 정밀한 조직 검사를 수행하여 비교적 정확한 검사 결과를 얻을 수도 있다. 그러나, 상기 진단 방법은 정확도가 떨어지거나, 환자에게 고통이 따르는 등 그 수행 방법이 매우 불편하여 피검자들이 이를 꺼려하는 실정이다. 따라서, 간편하고 신속하게 췌장암 또는 췌장암 전구병변을 진단할 수 있는 검사방법의 개발이 요구되어 왔다.
대한민국 특허 제 10-0819122호 및 대한민국 공개특허 제 2012-0082372호에는, 마트릴린(matrilin), 트랜스티레틴(transthyretin), 스트라티핀(stratifin) 등을 포함하는 다양한 췌장암 마커를 이용한 기술을 개시하고 있지만, 마커마다 그 진단 효율 및 정확성에서 큰 차이를 나타내므로, 효과가 더 우수한 마커를 발굴하고 이를 이용한 진단방법을 개발할 필요성이 있다.
본 발명의 일 목적은 암을 간편하고 정확하게 진단할 수 있는 조성물 또는 키트를 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적은 암을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 암을 치료하기 위한 약물을 스크리닝하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 암을 유도하는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 암의 진단용 바이오마커에 관한 것이다:
유전자 명칭 단백질 명칭
CSF1R 콜로니 자극 인자 1 수용체(Colony stimulating factor 1 receptor; CSF1R)
CXCL16 케모카인 리간드 16(Chemokine (C-X-C motif) ligand 16)
TNFRSF1B TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 1B(TNF receptor superfamily member 1B)
CX3CR1 CX3C 케모카인 수용체 1(CX3C chemokine receptor 1; CX3CR1)
CSF3R 콜로니 자극 인자 3 수용체(colony stimulating factor 3 receptor)
TNFRSF14 TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 14(TNF receptor superfamily member 14)
TNFSF13B TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 13B(TNF receptor superfamily member 13B)
TNF 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha)
PPBP 케모카인 리간드 7(C-X-C Motif Chemokine 7)
TNFSF10 TNF 수퍼패밀리 멤버 10(TNF superfamily member 10), TRAIL, CD253, Apo-2L
FLT3LG Fms-관련 티로신 키나제 3 리간드(Fms Related Tyrosine Kinase 3 Ligand)
TNFRSF8 TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 8(TNF receptor superfamily member 8), CD30L Receptor, CD30, Ki-1 Antigen
IL10RA 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor) 알파 서브유닛(alpha subunit)
CKLF 케모카인 유사 인자(Chemokine Like Factor)
IL12RB1 인터루킨 12 수용체(Interleukin 12 Receptor) 서브유닛 베타 1(Subunit Beta 1)
CXCL10 케모카인 리간드10(C-X-C Motif Chemokine 10)
LTBR 림포톡신 베타 수용체(Lymphotoxin beta receptor), TNFRSF3
PF4 케모카인 리간드4(C-X-C Motif Chemokine 4), 혈소판 인자 4(Platelet factor 4)
CD40 CD40, TNFRSF5
IFNGR1 인터페론 감마 수용체 1(Interferon Gamma Receptor 1), CD119
IFNAR1 인터페론 알파/베타 수용체(Interferon Alpha And Beta Receptor) 서브유닛 1(Subunit 1)
IL2RG 인터루킨 2 수용체(Interleukin 2 Receptor) 서브유닛 감마(Subunit Gamma), CD132
IL1B 인터루킨 1 베타(Interleukin 1 beta)
IL15 인터루킨 15(Interleukin 15)
CD27 TNFRSF7, CD27, S152, Tp55
EBI3 엡스타인 바 바이러스 유도 유전자 3(Epstein-Barr virus induced gene 3), 인터루킨 27 베타(Interleukin 27 beta, IL27B), 인터루킨 35 베타(Interleukin 35 beta, IL35B)
RETN 레시스틴(Resistin), FIZZ3, C/EBP-엡실론 조절 골수-특이적 분비 시스테인-풍부 단백질(C/EBP-Epsilon Regulated Myeloid-Specific Secreted Cysteine-Rich Protein)
IL7R 인터루킨 7 수용체(Interleukin 7 receptor)
CCR2 C-C 케모카인 수용체 2(C-C chemokine receptor type 2)
IL16 인터루킨 16(Interleukin 16)
IL21R 인터루킨 21 수용체(Interleukin 21 receptor), CD360
IL2RB 인터루킨 2 수용체(Interleukin 2 receptor) 서브유닛 베타(subunit beta)
CCR5 C-C 케모카인 수용체 5(C-C chemokine receptor type 5)
IFNAR2 인터페론 알파/베타 수용체(Interferon Alpha And Beta Receptor) 서브유닛 2(Subunit 2)
XCL2 케모카인 리간드 2(X-C Motif Chemokine Ligand 2)
IL32 인터루킨 32(Interleukin 32)
TGFB1 종양 증식 인자 베타 1(Transforming growth factor beta 1)
IFNGR2 인터페론 감마 수용체 2(Interferon gamma receptor 2)
IL13RA1 인터루킨 13 수용체 알파 1(Interleukin 13 receptor, alpha 1)
CCL3 C-C 케모카인 리간드 3(C-C chemokine ligand 3)
CD4 CD4
TNFSF4 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 4(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4)
EPOR 에리스포이에틴 수용체(Erythropoietin receptor)
TNFRSF17 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 17(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 17)
IL3RA 인터루킨 3 수용체(Interleukin 3 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
MIF 마크로파지 이주 억제 인자(macrophage migration inhibitory factor)
CXCR4 케모카인 수용체 4(C-X-C Motif Chemokine receptor 4)
TNFRSF18 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 18(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18)
CMTM6 CKLF-유사 MARVEL 막 관통 도메인 함유 단백질 6(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 6)
CMTM7 CKLF-유사 MARVEL 막 관통 도메인 함유 단백질 7(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 7)
TNFSF12 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 12(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12)
IL23A 인터루킨 23(Interleukin 23) 서브유닛 알파(subunit alpha)
TGFB3 종양 증식 인자 베타 3(Transforming growth factor beta 3)
XCL1 케모카인 리간드(Chemokine (C motif) ligand)
IL27 인터루킨 27(Interleukin 27)
CXCL3 케모카인 리간드 3(Chemokine (C-X-C motif) ligand 3)
CCL5 케모카인 리간드 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5)
CCL4L2 케모카인 리간드 4 유사 2(C-C motif chemokine ligand 4 like 2)
IL7 인터루킨 7(Interleukin 7)
HGF 간세포 생장 인자(Hepatocyte growth factor)
KIT 수용체 티로시나제 키나아제(receptor tyrosine kinases)
CD40LG CD40 리간드(CD40 ligand), CD154
IL6ST 인터루킨 6 시그널 전달자(Interleukin 6 signal transducer)
IL6R 인터루킨 6 수용체(Interleukin 6 receptor)
CD70 CD70
MST1 마크로파지-자극 단백질(macrophage-stimulation protein)
CXCL2 케모카인 리간드 2(Chemokine (C-X-C motif) ligand 2)
TNFSF14 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 14(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14)
FLT3 fms 관련 티로신-단백질 키나아제 3(fms related tyrosine kinase 3)
IL1R2 인터루킨 1 수용체 타입 2(Interleukin 1 receptor, type 2)
TGFBR2 종양 증식 인자 베타 수용체 2(Transforming growth factor beta receptor 2)
IL6 인터루킨 6(Interleukin 6)
LIF 백혈병 억제 인자(Leukemia inhibitory factor)
CXCR6 케모카인 수용체 6(C-X-C chemokine receptor type 6)
CXCL1 케모카인 리간드 1(Chemokine (C-X-C motif) ligand 1)
CCR7 케모카인 수용체 7(C-C chemokine receptor type 7)
CXCL11 케모카인 리간드 11(Chemokine (C-X-C motif) ligand 11)
GDF15 성장 분화 인자 15(growth differentiation factor 15)
IL1RN 인터루킨 1 수용체 안타고니스트(Interleukin 1 receptor antagonist)
TNFRSF4 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4)
CSF1 콜로니 자극 인자 1(Colony stimulating factor 1)
IL11RA 인터루킨 11 수용체 (Interleukin 11 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
TNFSF8 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 8(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8)
IL15RA 인터루킨 15 수용체 (Interleukin 15 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
CCL2 케모카인 리간드 2(Chemokine (C-C motif) ligand 2)
TNFRSF10A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10a(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10a)
CXCL8 케모카인 리간드 8(Chemokine (C-X-C motif) ligand 8)
CCL8 케모카인 리간드 8(Chemokine (C-C motif) ligand 8)
FAS Fas
CCR4 케모카인 수용체 4(C-C chemokine receptor type 4)
CCL23 케모카인 리간드 23(Chemokine (C-C motif) ligand 23)
ACKR3 어티피컬 케모카인 수용체 3(Atypical chemokine receptor 3)
TNFSF18 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 18(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18)
LTA 림포톡신 알파(Lymphotoxin alpha)
CCR10 케모카인 수용체 10(C-C chemokine receptor type 10)
CLCF1 카디오트로핀 유사 사이토카인 인자 1(Cardiotrophin-like cytokine factor 1)
CCL4 케모카인 리간드 4(Chemokine (C-C motif) ligand 4)
IL9R 인터루킨 9 수용체 (Interleukin 9 receptor)
TGFBR1 종양 증식 인자 베타 수용체 1(Transforming growth factor beta receptor 1)
TNFRSF10B 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10b(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10b)
CSF2RB 사이토카인 수용체 공통 서브유닛 베타(Cytokine receptor common subunit beta)
TGFA 종양 증식 인자 알파(Transforming growth factor alpha)
CXCL9 케모카인 리간드 9(Chemokine (C-X-C motif) ligand 9)
TNFRSF1A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 1a(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1a)
OSM 온코스타틴 M(Oncostatin M)
IL4R 인터루킨 4 수용체 (Interleukin 4 receptor)
PF4V1 혈소판 인자 4 유사체 1(Platelet factor 4 variant 1)
PDGFB 혈소판 유래 성장 인자 서브유닛 B(Platelet Derived Growth Factor Subunit B)
CCL20 케모카인 리간드 20(Chemokine (C-C motif) ligand 20)
IL12RB2 인터루킨 12 수용체 (Interleukin 12 receptor) 서브유닛 베타 2(subunit beta 2)
CCL25 케모카인 리간드 25(Chemokine (C-C motif) ligand 25)
TGFBR3 종양 증식 인자 베타 수용체 3(Transforming growth factor beta receptor 3)
IL17RA 인터루킨 17수용체 (Interleukin 17 eceptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
IL2RA 인터루킨 2수용체 (Interleukin 2 eceptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
TNFRSF10C 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10c(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10c)
CXCR3 케모카인 수용체 3(C-X-C chemokine receptor type 3)
IL20RB 인터루킨 20 수용체 (Interleukin 20 receptor) 서브유닛 베타(subunit beta)
CXCL5 케모카인 리간드 5(Chemokine (C-X-C motif) ligand 5)
IL5RA 인터루킨 5 수용체 (Interleukin 5 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
CXCR5 케모카인 수용체 5(C-X-C chemokine receptor type 5)
TNFRSF11A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 11a(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11a)
IL24 인터루킨 24(Interleukin 24)
SPP1 분비된 포스포단백질 1(secreted phosphoprotein 1)
CCL22 케모카인 리간드 22(Chemokine (C-C motif) ligand 22)
CCR9 케모카인 수용체 9(C-C chemokine receptor type 9)
CCL26 케모카인 리간드 26(Chemokine (C-C motif) ligand 26)
CX3CL1 케모카인 리간드 1(Chemokine (C-X3-C motif) ligand 1)
CXCL12 케모카인 리간드 12(Chemokine (C-X-C motif) ligand 12)
CMTM1 CKLF-유사 MARVEL 막 관통 도메인 함유 단백질 1(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 1)
TNFRSF10D 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10d(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10d)
CCR3 케모카인 수용체 3(C-C chemokine receptor type 3)
CXCR1 케모카인 수용체 1(C-X-C chemokine receptor type 1)
CCL3L3 케모카인 리간드 3 유사 3(C-C motif chemokine ligand 3 like 3)
CXCR2 케모카인 수용체 2(C-X-C chemokine receptor type 2)
IFNL1 인터페론 람다 1(Interferon lambda 1)
IL18R1 인터루킨 18 수용체 타입 1(Interleukin 18 receptor, type 1)
TNFSF15 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 15(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15)
CCR1 케모카인 수용체 1(C-C chemokine receptor type 1)
TNFRSF13B 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 13b(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13b)
TNFSF13 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 13(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13)
IL18 인터루킨 18(Interleukin 18)
FASLG Fas 리간드(Fas ligand)
IFNG 인터페론 감마(Interferon gamma)
PDGFRB 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(Platelet-derived growth factor receptor beta)
TNFRSF25 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 25(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25)
XCR1 X-C 케모카인 수용체 1(X-C Motif Chemokine Receptor 1)
IL1R1 인터루킨 11 수용체 타입 1(Interleukin 1 receptor, type 1)
TNFRSF9 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 9(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9)
IL12A 인터루킨 12 수용체 (Interleukin 12 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
CSF2RA 콜로니 자극 인자 2 수용체(Colony stimulating factor 2 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha)
IL17C 인터루킨 17C(Interleukin 17C)
IL2 인터루킨 2(Interleukin 2)
IL26 인터루킨 26(Interleukin 26)
IL4 인터루킨 4(Interleukin 4)
PDGFA 혈소판 유래 성장 인자 (Platelet-derived growth factor) 서브유닛 A(subunit A)
TNFSF11 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 11(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11)
TNFSF9 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 9(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9)
CCR6 케모카인 수용체 6(C-C chemokine receptor type 6)
CCL19 케모카인 리간드 19(Chemokine (C-C motif) ligand 19)
MST1R 마크로파지 자극 1 수용체(macrophage stimulating 1 receptor)
TNFRSF11B 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 11b(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11b)
IL23R 인터루킨 23 수용체 (Interleukin 23 receptor)
PDGFRA 혈소판 유래 성장 인자 수용체 A(Platelet-derived growth factor receptor A)
CXCL13 케모카인 리간드 13(Chemokine (C-X-C motif) ligand 13)
EGF 상피세포 증식 인자(Epidermal growth factor)
IL13 인터루킨 13(Interleukin 13)
본 발명에서 상기 바이오마커는 목적하는 개체에서 분리된 생검, 바람직하게는 액체 생검(liquid biopsy)으로, 예를 들면 혈액, 혈청 또는 혈장으로부터 분리된 세포 또는 엑소좀으로부터 측정될 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 단핵구, 과립구 또는 엑소좀에 대하여 측정될 수 있으며, 혹은 인터루킨 10 수용체 2(Interleukin 10 receptor 2, IL10R2)를 발현하는 세포에 대하여 측정될 수 있다.본 발명에서 목적하는 개체로부터 분리된 생검, 또는 액체 생검, 또는 상기 액체 생검에서 분리된 세포 또는 엑소좀에서 본 발명에 따른 마커의 발현 수준을 측정하는 경우, 환자를 개복하여 조직(예를 들면, 췌장 조직)으로부터 조직 세포를 분리하는 등의 침습 과정이 필요 없고, 상기한 생검을 획득하기까지는 대략 5분 이내로 소요되며, 상기 생검으로부터 본 발명에 따른 다양한 질환 바이오마커의 발현 수준을 측정하는 데에도 대략 2시간 이내로 소요되어 매우 신속하고 간편하게 질환의 발병 여부 또는 발병 가능성을 확인할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 예시로 상기 바이오마커는 하기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 암의 진단용 바이오마커에 관한 것이다:
유전자 명칭 단백질 명칭
TNFRSF1B TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 1B(TNF receptor superfamily member 1B)
FLT3LG Fms-관련 티로신 키나제 3 리간드(Fms Related Tyrosine Kinase 3 Ligand)
TNFRSF8 TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 8(TNF receptor superfamily member 8), CD30L Receptor, CD30, Ki-1 Antigen
IFNGR1 인터페론 감마 수용체 1(Interferon Gamma Receptor 1), CD119
IL2RG 인터루킨 2 수용체(Interleukin 2 Receptor) 서브유닛 감마(Subunit Gamma), CD132
CD27 TNFRSF7, CD27, S152, Tp55
IL7R 인터루킨 7 수용체(Interleukin 7 receptor)
IL21R 인터루킨 21 수용체(Interleukin 21 receptor), CD360
IL2RB 인터루킨 2 수용체(Interleukin 2 receptor) 서브유닛 베타(subunit beta)
IL32 인터루킨 32(Interleukin 32)
IL13RA1 인터루킨 13 수용체 알파 1(Interleukin 13 receptor, alpha 1)
TNFSF4 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 4(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4)
TNFRSF17 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 17(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 17)
IL23A 인터루킨 23(Interleukin 23) 서브유닛 알파(subunit alpha)
TGFB3 종양 증식 인자 베타 3(Transforming growth factor beta 3)
IL6R 인터루킨 6 수용체(Interleukin 6 receptor)
본 발명에서 상기 암은 췌장암, 대장암, 난소암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 바람직하게는 췌장암일 수 있다. 본 발명에서 상기 "진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 상기 진단은 암의 발병 여부 혹은 발병 가능성을 확인하는 것이다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 암의 진단용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 예를 들면 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 바이오마커 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다. 본 발명의 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 상기 항체는 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 바이오마커 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2개의 전장의 경쇄 및 2개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에 상기 "PNA(Peptide Nucleic Acid)"는 인공적으로 합성된, DNA 또는 RNA와 비슷한 중합체를 가리키며, 1991년 덴마크 코펜하겐 대학교의 Nielsen, Egholm, Berg와 Buchardt 교수에 의해 처음으로 소개되었다. DNA는 인산-리보스당 골격을 갖는데 반해, PNA는 펩타이드 결합에 의해 연결된 반복된 N-(2-아미노에틸)-글리신 골격을 가지며, 이로 인해 DNA 또는 RNA에 대한 결합력과 안정성이 크게 증가되어 분자 생물학, 진단 분석 및 안티센스 치료법에 사용되고 있다. PNA는 문헌[Nielsen PE, Egholm M, Berg RH, Buchardt O (December 1991). "Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide". Science 254 (5037): 1497-1500]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 "앱타머"는 올리고핵산 또는 펩타이드 분자이며, 앱타머의 일반적인 내용은 문헌[Bock LC et al., Nature 355(6360):5646(1992); Hoppe-Seyler F, Butz K "Peptide aptamers: powerful new tools for molecular medicine". J Mol Med. 78(8):42630(2000); Cohen BA, Colas P, Brent R. "An artificial cell-cycle inhibitor isolated from a combinatorial library". Proc Natl Acad Sci USA. 95(24): 142727(1998)]에 상세하게 개시되어 있다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "프라이머"는 표적 유전자 서열을 인지하는 단편으로서, 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
본 발명에서 상기 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA(peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로, 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "LNA(Locked nucleic acids)"란, 2'-O, 4'-C 메틸렌 브릿지를 포함하는 핵산 아날로그를 의미한다 [J Weiler, J Hunziker and J Hall Gene Therapy (2006) 13, 496.502]. LNA 뉴클레오사이드는 DNA와 RNA의 일반적 핵산 염기를 포함하며, Watson-Crick 염기 쌍 규칙에 따라 염기 쌍을 형성할 수 있다. 하지만, 메틸렌 브릿지로 인한 분자의 'locking'으로 인해, LNA는 Watson-Crick 결합에서 이상적 형상을 형성하지 못하게 된다. LNA가 DNA 또는 RNA 올리고뉴클레오티드에 포함되면, LNA는 보다 빠르게 상보적 뉴클레오티드 사슬과 쌍을 이루어 이중 나선의 안정성을 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 "안티센스"는 안티센스 올리고머가 왓슨-크릭 염기쌍 형성에 의해 RNA 내의 표적 서열과 혼성화되어, 표적서열 내에서 전형적으로 mRNA와 RNA:올리고머 헤테로이중체의 형성을 허용하는, 뉴클레오티드 염기의 서열 및 서브유닛간 백본을 갖는 올리고머를 의미한다. 올리고머는 표적 서열에 대한 정확한 서열 상보성 또는 근사 상보성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 바이오마커 단백질이나, 이를 코딩하는 유전자의 정보는 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 상기 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 일 예시로 상기 진단용 조성물은 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준은 목적하는 개체에서 분리된 생검, 바람직하게는 액체 생검으로, 예를 들면 혈액, 혈청 또는 혈장으로부터 분리된 세포 또는 엑소좀으로부터 측정될 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 단핵구, 과립구 또는 엑소좀에 대하여 측정될 수 있으며, 혹은 인터루킨 10 수용체 2(Interleukin 10 receptor 2, IL10R2)를 발현하는 세포에 대하여 측정될 수 있다.
본 발명에서 상기 암은 췌장암, 대장암, 난소암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 바람직하게는 췌장암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에 따른 암의 진단용 조성물을 포함하는 암의 진단용 키트에 관한 것이다.
본 발명에서는 상기 진단용 키트를 이용하여 암의 발병 여부 또는 발병 가능성을 예측할 수 있고, 더 나아가서는 상기 암의 경과, 예후 또는 치료 효과에 대하여도 진단할 수 있다.
본 발명의 진단용 조성물과, 암에 관한 정의는 상기 본 발명의 진단용 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 상기 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트, ELISA 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 진단용 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 더 포함할 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 단백질을 코딩하는 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오티드로서, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp의 길이를 가질 수 있다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그 외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 용기, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표지 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단용 키트는 ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함할 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대해 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란 암의 발병 여부가 불확실한 개체로, 암의 발병 가능성이 높은 개체를 의미한다.
본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 바람직하게는 액체 생검으로, 예를 들면 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 세포 또는 엑소좀일 수 있고, 더욱 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 단핵구, 과립구 또는 엑소좀이거나, 혹은 인터루킨 10 수용체 2(IL10R2)를 발현하는 세포일 수 있다.
종전에는 췌장 질환의 진단을 위하여 바이오마커의 발현 수준을 측정하기 위하여서는 주로 질환의 발생이 예측되는 조직(예를 들면, 췌장 조직)으로부터 세포를 분리한 뒤 상기 세포 내의 바이오마커의 발현 수준을 측정하여 왔다. 하지만, 본 발명에서는 목적하는 개체로부터 분리된 액체 생검으로 예를 들면 혈액, 혈청 또는 혈장 내에 포함된 단핵구, 과립구 또는 엑소좀, 혹은 인터루킨 10 수용체 2(IL10R2)를 발현하는 세포에 대하여 본 발명에 따른 질환 바이오마커의 발현 수준을 측정함으로써 암, 특히는 췌장암의 발병 여부와 발병 가능성을 간단하고 신속하지만 매우 정확하게 예측할 수 있다.
본 발명에서는 상기와 같이 분리된 생물학적 시료에서 상기 열거된 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 특별히 제한하지는 않으나, 바람직하게는 상기 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 바이오마커 단백질의 발현 수준을 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역 분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 상기 바이오마커 단백질을 코딩하는 유전자의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting) 또는 DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 예시로, 상기 정보 제공 방법은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에서 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가된 경우, 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 목적하는 개체에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여(췌장암에 대한 항암제 등), 유전자 치료, 방사선 치료 또는 면역 치료 등 적절한 치료를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 대상(subject)의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 대상이 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 대상의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)를 포함한다. 본 발명의 목적상, 상기 진단은 암의 발병 여부 또는 발병 가능성(위험성)이나, 상기한 암의 병기 또는 분화도, 또는 암 환자의 생존율이나 치료 반응성을 확인하는 것이다.
본 발명에서 상기 "병기(stage)"란 암세포가 퍼진 정도, 암의 진행 단계를 의미하는 것으로, 암의 진행 상황에 따른 국제적분류는 일반적으로 TNM 병기 분류에 따른다. 여기서 'T(Tumor Size)'는 원발 종양의 크기에 따른 분류이고, 'N(Lymph Node)'은 림프절 전이 정도에 따른 분류이며, 'M(Metastasis)'은 다른 장기로의 전이 여부에 따른 분류에 해당한다. T, N, M에 있어서 상세 분류는 하기 표 3과 같으며 이에 따른 암의 병기 분류는 하기 표 4와 같다.
TNM 병기 정의
원발 종양의 크기
(T 병기)
Size of the primary tumor(T stage)		 T0 종양세포의 형태가 악성종양의 모습을 보이나 발생한 점막 또는 상피에 국한돼 있고 아직 기저막을 침윤하지 않은 종양
T1 원발된 장기에 제한된 병변, 종양이 가동서잉 있으며 인접 및 주위조직에 침범이 없음
T2 종양의 크기가 2~5cm 정도
T3 종양의 크기가 T2 보다 크나 장기 내에 국한됨
T4 주변 조직과 유착 및 침윤한 상태
림프절 전이 여부
(N 병기)
Lymph node status(N stage)		 N0 림프절 병변의 증거가 없음
N1 촉지되고 가동성이 있으며 첫 번째 위치에 제한되어 있는 림프절(1~2cm 이상, 보통 3cm까지의 크기) 하나에 침범
N2 촉지되고 부분적으로 가동성이 있는 또는 단단하거나 딱딱한 림프절, 현미경적으로 침범의 증거가 있고 임상적으로 서로 엉켜있으며 반대측 또는 양측에서 나타남(3~5cm)
N3 완저?? 고정돼 있고 피막을 통과해 뼈나 큰 혈관, 피부, 신경 등에 완전히 고정되어 있으며 6cm 이상의 크기
원격전이 여부
(M 병기)
Distant metastasis
(M stage)		 M0 원격전이가 없음
M1 원격전이가 있음
병기분류 T1 T2 T3 T4
N0 1기 2기
N1 3기
N2
N3
M1 4기
본 발명에서 상기 "암의 분화도(grade)"란 암 세포의 성숙도 또는 분화한 정도를 나타내는 것으로, 그 분화 정도에 따라 하기 표 5와 같이 Grade 1, Grade 2 및 Grade 3로 분류 가능하며, 이때 Grade 3의 저분화성 암이 Grade 2 또는 1의 고분화성 또는 중분화성 암에 비하여 종양의 경계가 불분명하므로 전이가 빠르고, 치료 효과가 미비하며, 치료 후에도 예후가 좋지 않게 나타나는 문제점이 있다 (Histopathology. 2002 Sep;41(3A):154-61, Nat Genet. 2008 May;40(5):499-507 등).
분류 분화도 분화 정도
Grade 1 저 분화도(Low grade) 분화성이 좋은 단계(well differentiated)
Grade 2 중간 분화도(Ingermediate grade) 분화성이 중간인 단계(Moderately differentiated)
Grade 3 고 분화도(High grade) 분화성이 나쁜 단계(Poorly differentiated)
본 발명에서 진단의 대상이 되는 질환으로 상기 "암"은 포유류에서 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장으로 특징 지어진 생리적 상태를 나타내거나 가리킨다. 본 발명에서 진단의 대상이 되는 암은 췌장암, 대장암, 난소암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종일 수 있으나, 바람직하게는 췌장암일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 치료를 받은 환자로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암의 재발 가능성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 정보 제공 방법에 의하는 경우 췌장암 환자 중 치료 후 재발 가능성이 높은 환자 군과 재발 가능성이 낮은 환자 군을 구별하여 검출 또는 진단할 수 있다.
본 발명에서 상기 치료를 받은 환자는 상기 열거한 질환이 발병 되었거나 발병 가능성이 높아, 수술, 약물 치료, 유전자 치료, 방사선 치료 및 면역 치료 중 1종 이상의 치료를 받은 환자로, 예를 들면 상기 치료 후 2개월 이상, 3개월 이상 또는 6개월 이상이 경과된 환자를 의미한다.
본 발명의 바람직한 일 예시로 상기 정보 제공 방법은 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 치료를 받은 환자로부터 분리된 생물학적 시료로부터 측정된 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질 또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 암의 재발 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에서 치료를 받은 환자로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가된 경우, 암의 재발 가능성이 높은 것으로 예측할 수 있다.
더 나아가, 본 발명에서 상기와 같이 치료를 받은 환자로부터 분리된 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하여 암의 재발 가능성이 높은 것으로 예측 또는 진단하는 경우, 상기 환자에 대하여 그 질환에 대한 약제 투여(췌장암에 대한 항암제 등), 유전자 치료, 방사선 치료, 또는 면역 치료 등 적절한 치료를 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법과, 암 및 진단에 관한 정의는 상기 본 발명의 암의 진단을 위한 정보 제공 방법에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
상기 생물학적 시료에 피검 물질을 접촉시키는 단계; 및
상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 단백질 또는 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약물을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 분리된 생물학적 시료는 암이 유발되었거나 유발되지 않은 개체로부터 분리된 생물학적 시료일 수 있다. 구체적으로는 상기 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 바람직하게는 액체 생검으로, 예를 들면 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 세포 또는 엑소좀일 수 있고, 더욱 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 단핵구, 과립구 또는 엑소좀이거나, 혹은 인터루킨 10 수용체 2(IL10R2)를 발현하는 세포일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 피검 물질은 임의의 물질(substance), 분자(molecule), 원소(element), 화합물(compound), 실재물(entity) 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 이들로 한정되지는 않으나, 단백질, 폴리펩티드, 소 유기분자(small organic molecule), 다당류(polysaccharide), 폴리뉴클레오티드 등을 포함한다. 또한, 천연 산물(natural product), 합성 화합물 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일 예시로 상기 스크리닝 방법은 분리된 생물학적 시료에서 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이, 상기 피검 물질의 접촉 전에 비하여 감소 또는 증가된 경우, 상기 피검 물질을 암의 치료제로 판별하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이, 상기 피검 물질의 접촉 전에 비하여 감소된 경우 상기 피검 물질을 암의 치료제로 판별할 수 있다.
본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법과, 암 및 진단에 관한 정의는 상기 본 발명의 암의 진단을 위한 정보 제공 방법에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 분리된 생물학적 시료에 암을 유도할 것으로 예상되는 후보 물질을 처리하는 단계; 및
상기 후보 물질이 처리된 생물학적 시료에서 상기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 유도하는 약물을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 분리된 생물학적 시료는 암이 유발되었거나 유발되지 않은 개체로부터 분리된 생물학적 시료일 수 있다. 구체적으로는 상기 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 바람직하게는 액체 생검으로, 예를 들면 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 세포 또는 엑소좀일 수 있고, 더욱 바람직하게는 상기 액체 생검으로부터 분리된 단핵구, 과립구 또는 엑소좀이거나, 혹은 인터루킨 10 수용체 2(IL10R2)를 발현하는 세포일 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 후보 물질은 임의의 물질(substance), 분자(molecule), 원소(element), 화합물(compound), 실재물(entity) 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 이들로 한정되지는 않으나, 단백질, 폴리펩티드, 소 유기분자(small organic molecule), 다당류(polysaccharide), 폴리뉴클레오티드 등을 포함한다. 또한, 천연 산물(natural product), 합성 화합물 또는 2개 이상의 물질의 조합일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일 예시로 상기 스크리닝 방법은 상기 후보 물질의 처리 후 상기 생물학적 시료에서 상기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 후보 물질의 처리 후 상기 생물학적 시료에서 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 상기 후보 물질을 암의 유발제로 판별하는 단계를 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에서 상기 후보 물질의 처리 후 상기 생물학적 시료에서 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이, 상기 후보 물질의 처리 전에 비하여 증가된 경우, 상기 후보 물질을 암의 유발제로 판별할 수 있다.
본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법과, 암 및 진단에 관한 정의는 상기 본 발명의 암의 진단을 위한 정보 제공 방법에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.
본 발명의 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 암, 특히는 췌장암의 발병 여부나 발병 가능성을 정확하게 예측 또는 진단할 수 있도록 한다. 또한, 본 발명에서는 개체로부터 액체 생검으로부터 상기 바이오마커의 발현 수준을 측정하여 질환의 발병 여부 등을 예측 또는 진단할 수 있으므로, 종래에 비하여 비침습적인 방법으로 간단하고 신속하지만 매우 정확하게 암을 진단할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
[실험예 1] 췌장암 특이적 바이오마커의 확인
1. scRNA-seq 실험
FACS Aria III 유세포 분석기(BD Biosciences)를 이용하여 췌관 선암종(Pancreatic Ductal Adeno Carcinoma, PDAC) 환자의 말초 혈액 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell, PBMCs)로부터 IL10RB+ 세포를 농축(enrich) 하였다. 세포의 수를 측정하고 세포 사멸율을 확인하기 위하여, 분리된 세포를 트리판 블루(Trypan blue)로 염색하고 1Х105 내지 2Х106 세포/ml의 농도로 희석하였다. 세포 사멸율은 ~90%로 평가되었다. Chromium Single Cell 3' Library & Gel Bead Kit v2과 함께 Chromium system (10x Genomics)을 사용하여 scRNA-seq 라이브러리를 형성하였다. 세포 부유액을 Chromium Single Cell A Chip에 로딩하여 각 채널 당 5,000 내지 6,000 세포를 포획(capture)하도록 하였다. C1000 Touch Thermal Cycler (Bio-Rad)를 사용하여 세포 용해(cell lysis)와 역전사(reverse transcription)을 겔 비드-인-에멀젼(gel bead-in-emulsions; GEMs)에서 수행하였다. 다음의 cDNA 증폭 및 라이브러리 준비를 수행하고, 멀티플렉싱(multiplexing)을 위하여 시퀀싱 라이브러리(Sequencing libraries)를 풀링한 뒤 NovaSeq 6000 platform (Illumina) 상에서 시퀀싱 하였다.
2. scRNA-seq 데이터 분석
디폴트 맵핑 옵션(default mapping options)을 이용하여 로우 FASTQ 파일을 Cell Ranger software suite (v2.2.0)로 가공하였다. STAR (v2.5.1b)를 이용하여 리드(Reads)를 인간 레퍼런스 게놈(GRCh38)에 맵핑한 뒤 Ensembl GTF 파일 (release 91)로 정량화 하였다. R의 DropletUtils (v1.2.2) 패키지(DropletUtils (v1.2.2) package of R)의 emptyDrops 기능을 이용하여 FDR < 0.01로 유전자-바이-세포(gene-by-cell) 계수 매트릭스로부터 빈 액적에 일치하는 세포 바코드를 걸러냈다. 미토콘드리아 유전자에 맵핑된 UMIs(unique molecular identifiers)의 10% 이상이거나, 총 UMIs가 1,000 이하이거나, 발현 유전자가 10개 이하인 저품질의 세포는 제외시켰다. R의 스캐터(scater) (v1.10.1) 패키지의 calculateQCMetrics 기능(the calculateQCMetrics function of the scater (v1.10.1) package of R)으로 계산된 모든 품질 관리 메트릭스(quality control metrics)에서 2차원적 주성분 분석(principal component analysis)에서 시각적으로 이상점(outlier)을 조사하여 역치값을 선택하였다. R의 Seurat 패키지의 NormalizeData 기능(the NormalizeData function of the Seurat (v3.0-alpha) package of R)은 각각의 계산 값을 각 세포의 총 계산 값으로 나눈 뒤 10,000 스케일 값을 곱하고, 1의 슈도-계산값(pseudo-count)으로 로그-변형 하였다. 각 자료에서, 디폴트 옵션(default options)을 이용하여 Seurat 패키지의 FindVariableFeatures 기능을 이용해 가장 가변적인 상위 2,000개 유전자를 특징 유전자의 서브세트로 선별하였다. 30 정준 상관 벡터(canonical correlation vectors)에서 Seurat 패키지의 FindIntegrationAnchors 및 IntegrateData 기능을 이용해 배치 효과(batch effect)를 제거하였다. Seurat 패키지의 ScaleData 기능을 이용하여 통합 식 매트릭스(integrated expression matrix)를 스케일한 뒤 30 주요 구성(principal components)에서 Seurat 패키지의 RunUMAP 기능을 이용해 2차원 UMAP 플럿으로 시각화하였다. 세포 타입 주석을 위하여, 로우 UMI 계수 매트릭스에서 R의 SingleR package (v.0.2.2)의 CreateSinglerSeuratObject 기능(the CreateSinglerSeuratObject function of the SingleR package (v.0.2.2) of R)을 이용하고 npca=15, min.cells=0, min.genes=0, 및 regress.out=NULL로 설정하였다. P5와 P5(-) 사이에서 다르게 발현되는 유전자 또는 세포 타입 마커 유전자는 Seurat 패키지에서 주어지는 Wilcoxon rank sum test를 사용하여 조절된 P-value < 0.01의 옵션으로 동정하였다. 　
3. 분석 결과　
상기와 같은 분석을 통해 췌관 선암종 환자의 말초 혈액 단핵구 세포 중에서도 특히 IL10RB+ 세포에서 정상 대조군에 비하여 유의적으로 발현되는 바이오마커를 분석하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
유전자 명칭 단백질 명칭 P value Na
Figure pat00001
ve_IL-10R2-		 PDAC_IL-10R2+
CSF1R 콜로니 자극 인자 1 수용체(Colony stimulating factor 1 receptor; CSF1R) 9.11781E-98 0.284661785 0.847480139
CXCL16 케모카인 리간드 16(Chemokine (C-X-C motif) ligand 16) 2.97717E-44 0.173089069 0.433164636
TNFRSF1B TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 1B(TNF receptor superfamily member 1B) 2.91423E-42 0.734350901 1.159456231
CX3CR1 CX3C 케모카인 수용체 1(CX3C chemokine receptor 1; CX3CR1) 1.21369E-41 0.335183671 0.656260057
CSF3R 콜로니 자극 인자 3 수용체(colony stimulating factor 3 receptor) 1.28693E-36 0.935711945 0.527110739
TNFRSF14 TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 14(TNF receptor superfamily member 14) 4.47865E-32 0.265530815 0.492608351
TNFSF13B TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 13B(TNF receptor superfamily member 13B) 6.19882E-15 1.248885548 0.985380628
TNF 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha) 1.06559E-13 0.01244331 0.066787124
PPBP 케모카인 리간드 7(C-X-C Motif Chemokine 7) 1.62062E-12 0.152079303 0.050534941
TNFSF10 TNF 수퍼패밀리 멤버 10(TNF superfamily member 10), TRAIL, CD253, Apo-2L 1.02773E-11 0.485486986 0.624303941
FLT3LG Fms-관련 티로신 키나제 3 리간드(Fms Related Tyrosine Kinase 3 Ligand) 1.86349E-11 0.321019084 0.422021664
TNFRSF8 TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 8(TNF receptor superfamily member 8), CD30L Receptor, CD30, Ki-1 Antigen 2.17768E-11 0.020851188 0.063721708
IL10RA 인터루킨 10 수용체(Interleukin 10 receptor) 알파 서브유닛(alpha subunit) 3.5984E-11 0.039764965 0.09114452
CKLF 케모카인 유사 인자(Chemokine Like Factor) 8.96479E-11 0.369983726 0.480810254
IL12RB1 인터루킨 12 수용체(Interleukin 12 Receptor) 서브유닛 베타 1(Subunit Beta 1) 2.10306E-10 1.026503487 0.81316181
CXCL10 케모카인 리간드10(C-X-C Motif Chemokine 10) 4.81611E-10 0.050354795 0.096078879
LTBR 림포톡신 베타 수용체(Lymphotoxin beta receptor), TNFRSF3 4.04881E-08 0.010635188 0.063392035
PF4 케모카인 리간드4(C-X-C Motif Chemokine 4), 혈소판 인자 4(Platelet factor 4) 4.56476E-08 0.150942742 0.205881407
CD40 CD40, TNFRSF5 4.98422E-08 0.090398507 0.027273622
IFNGR1 인터페론 감마 수용체 1(Interferon Gamma Receptor 1), CD119 5.50425E-08 0.036005134 0.071015021
IFNAR1 인터페론 알파/베타 수용체(Interferon Alpha And Beta Receptor) 서브유닛 1(Subunit 1) 5.59763E-08 0.378720037 0.459406945
IL2RG 인터루킨 2 수용체(Interleukin 2 Receptor) 서브유닛 감마(Subunit Gamma), CD132 5.61082E-08 0.18873117 0.235529872
IL1B 인터루킨 1 베타(Interleukin 1 beta) 1.71252E-07 0.178278334 0.222556365
IL15 인터루킨 15(Interleukin 15) 2.08465E-07 0.073138315 0.141224125
CD27 TNFRSF7, CD27, S152, Tp55 2.11172E-07 0.157803933 0.197796608
EBI3 엡스타인 바 바이러스 유도 유전자 3(Epstein-Barr virus induced gene 3), 인터루킨 27 베타(Interleukin 27 beta, IL27B), 인터루킨 35 베타(Interleukin 35 beta, IL35B) 1.86034E-06 0.080887909 0.030795115
RETN 레시스틴(Resistin), FIZZ3, C/EBP-엡실론 조절 골수-특이적 분비 시스테인-풍부 단백질(C/EBP-Epsilon Regulated Myeloid-Specific Secreted Cysteine-Rich Protein) 2.13937E-06 0.001002257 0.020729713
IL7R 인터루킨 7 수용체(Interleukin 7 receptor) 2.32009E-06 0.470588102 0.282306287
CCR2 C-C 케모카인 수용체 2(C-C chemokine receptor type 2) 2.95039E-06 0.048373331 0.010340613
IL16 인터루킨 16(Interleukin 16) 4.36492E-06 0.180484969 0.108218752
IL21R 인터루킨 21 수용체(Interleukin 21 receptor), CD360 5.68272E-06 0.234139867 0.27388647
IL2RB 인터루킨 2 수용체(Interleukin 2 receptor) 서브유닛 베타(subunit beta) 1.32497E-05 0.016111907 0.033939804
CCR5 C-C 케모카인 수용체 5(C-C chemokine receptor type 5) 2.34253E-05 0.01800926 0.04014119
IFNAR2 인터페론 알파/베타 수용체(Interferon Alpha And Beta Receptor) 서브유닛 2(Subunit 2) 3.62575E-05 0.002752371 0.019863069
XCL2 케모카인 리간드 2(X-C Motif Chemokine Ligand 2) 5.97599E-05 0.19018063 0.21960771
IL32 인터루킨 32(Interleukin 32) 0.000103971 0.003095645 0.017843578
TGFB1 종양 증식 인자 베타 1(Transforming growth factor beta 1) 0.000397908 0.333214524 0.218254857
IFNGR2 인터페론 감마 수용체 2(Interferon gamma receptor 2) 0.000618962 0.674258755 0.734503831
IL13RA1 인터루킨 13 수용체 알파 1(Interleukin 13 receptor, alpha 1) 0.000754282 0.777587331 0.852751697
CCL3 C-C 케모카인 리간드 3(C-C chemokine ligand 3) 0.000779455 0.333202692 0.238606307
CD4 CD4 0.000788135 0.041033131 0.07103564
TNFSF4 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 4(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4) 0.00124332 0.611316639 0.653220277
EPOR 에리스포이에틴 수용체(Erythropoietin receptor) 0.00143276 0.004519993 0
TNFRSF17 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 17(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 17) 0.001455721 0.022639916 0.035051376
IL3RA 인터루킨 3 수용체(Interleukin 3 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.001630524 0.018851853 0.006218546
MIF 마크로파지 이주 억제 인자(macrophage migration inhibitory factor) 0.001731577 0.013799956 0.021284064
CXCR4 케모카인 수용체 4(C-X-C Motif Chemokine receptor 4) 0.002413924 0.711256529 0.775989712
TNFRSF18 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 18(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18) 0.002733879 0.124949625 0.072742326
CMTM6 CKLF-유사 MARVEL 막 관통 도메인 함유 단백질 6(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 6) 0.002919496 0.001271501 0.008807401
CMTM7 CKLF-유사 MARVEL 막 관통 도메인 함유 단백질 7(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 7) 0.003749227 0.757237117 0.820752754
TNFSF12 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 12(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12) 0.004946632 0.41201648 0.428916439
IL23A 인터루킨 23(Interleukin 23) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.006929679 0.078884062 0.085758974
TGFB3 종양 증식 인자 베타 3(Transforming growth factor beta 3) 0.009847488 0.012866872 0.003297754
XCL1 케모카인 리간드(Chemokine (C motif) ligand) 0.011105785 0.005651646 0.000726786
IL27 인터루킨 27(Interleukin 27) 0.012830511 0.002229976 0.009420969
CXCL3 케모카인 리간드 3(Chemokine (C-X-C motif) ligand 3) 0.015012659 0.005311122 0.014088945
CCL5 케모카인 리간드 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 0.018661077 0 0.003895959
CCL4L2 케모카인 리간드 4 유사 2(C-C motif chemokine ligand 4 like 2) 0.021636768 0.41077681 0.299725513
IL7 인터루킨 7(Interleukin 7) 0.025857205 0.007086915 0.015547415
HGF 간세포 생장 인자(Hepatocyte growth factor) 0.037149717 0 0.003785735
KIT 수용체 티로시나제 키나아제(receptor tyrosine kinases) 0.037163026 0.053581253 0.058236028
CD40LG CD40 리간드(CD40 ligand), CD154 0.037831538 0.001401898 0.000200558
IL6ST 인터루킨 6 시그널 전달자(Interleukin 6 signal transducer) 0.03944883 0.008931828 0.002671554
IL6R 인터루킨 6 수용체(Interleukin 6 receptor) 0.042302409 0.143259092 0.091220512
CD70 CD70 0.047743896 0.280818466 0.207943125
MST1 마크로파지-자극 단백질(macrophage-stimulation protein) 0.052484351 0.006993966 0.002399669
CXCL2 케모카인 리간드 2(Chemokine (C-X-C motif) ligand 2) 0.05257586 0.006048124 0.002244745
TNFSF14 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 14(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14) 0.063126585 0.002185765 0.004477288
FLT3 fms 관련 티로신-단백질 키나아제 3(fms related tyrosine kinase 3) 0.064138217 0.023150125 0.0137085
IL1R2 인터루킨 1 수용체 타입 2(Interleukin 1 receptor, type 2) 0.065231536 0.065851009 0.044541523
TGFBR2 종양 증식 인자 베타 수용체 2(Transforming growth factor beta receptor 2) 0.078861992 0.004953866 0.009368026
IL6 인터루킨 6(Interleukin 6) 0.106097301 0.242254247 0.222822872
LIF 백혈병 억제 인자(Leukemia inhibitory factor) 0.111194213 0.001125425 0
CXCR6 케모카인 수용체 6(C-X-C chemokine receptor type 6) 0.111194213 0.001615341 0
CXCL1 케모카인 리간드 1(Chemokine (C-X-C motif) ligand 1) 0.111194213 0.001750627 0
CCR7 케모카인 수용체 7(C-C chemokine receptor type 7) 0.114758202 0.004269771 0.000962623
CXCL11 케모카인 리간드 11(Chemokine (C-X-C motif) ligand 11) 0.118661012 0.014225034 0.006409854
GDF15 성장 분화 인자 15(growth differentiation factor 15) 0.124041939 0 0.002087544
IL1RN 인터루킨 1 수용체 안타고니스트(Interleukin 1 receptor antagonist) 0.124041939 0 0.001910754
TNFRSF4 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4) 0.124343873 0.158976533 0.123695833
CSF1 콜로니 자극 인자 1(Colony stimulating factor 1) 0.139039754 0.013539027 0.00398904
IL11RA 인터루킨 11 수용체 (Interleukin 11 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.139292296 0.002569535 0.000242795
TNFSF8 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 8(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8) 0.141905724 0.00902092 0.013163973
IL15RA 인터루킨 15 수용체 (Interleukin 15 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.167848948 0.035313524 0.019555954
CCL2 케모카인 리간드 2(Chemokine (C-C motif) ligand 2) 0.176000369 0.033004522 0.032324754
TNFRSF10A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10a(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10a) 0.183466045 0.030971785 0.020641778
CXCL8 케모카인 리간드 8(Chemokine (C-X-C motif) ligand 8) 0.18549341 0.007553731 0.010408639
CCL8 케모카인 리간드 8(Chemokine (C-C motif) ligand 8) 0.188208925 0.020257299 0.00750867
FAS Fas 0.199491894 0.001605797 0.004965616
CCR4 케모카인 수용체 4(C-C chemokine receptor type 4) 0.200554416 0.063607406 0.056656713
CCL23 케모카인 리간드 23(Chemokine (C-C motif) ligand 23) 0.209355886 0 0.001716102
ACKR3 어티피컬 케모카인 수용체 3(Atypical chemokine receptor 3) 0.209355886 0 0.001374009
TNFSF18 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 18(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18) 0.209355886 0 0.001116842
LTA 림포톡신 알파(Lymphotoxin alpha) 0.209355886 0 0.001354822
CCR10 케모카인 수용체 10(C-C chemokine receptor type 10) 0.22234073 0.005919625 0.0068245
CLCF1 카디오트로핀 유사 사이토카인 인자 1(Cardiotrophin-like cytokine factor 1) 0.222908177 0.0067853 0.002565713
CCL4 케모카인 리간드 4(Chemokine (C-C motif) ligand 4) 0.246949272 0.003861854 0.006449803
IL9R 인터루킨 9 수용체 (Interleukin 9 receptor) 0.248374123 0.059487415 0.059633488
TGFBR1 종양 증식 인자 베타 수용체 1(Transforming growth factor beta receptor 1) 0.277075253 0 0.001232111
TNFRSF10B 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10b(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10b) 0.277075253 0 0.000845322
CSF2RB 사이토카인 수용체 공통 서브유닛 베타(Cytokine receptor common subunit beta) 0.277167193 0.070147587 0.062445837
TGFA 종양 증식 인자 알파(Transforming growth factor alpha) 0.280128382 0.090496295 0.079492009
CXCL9 케모카인 리간드 9(Chemokine (C-X-C motif) ligand 9) 0.302597637 0.176831966 0.150784921
TNFRSF1A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 1a(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1a) 0.309036774 0.009591519 0.003346253
OSM 온코스타틴 M(Oncostatin M) 0.322678934 0.003248331 0.003209156
IL4R 인터루킨 4 수용체 (Interleukin 4 receptor) 0.328765843 0.467359709 0.433744752
PF4V1 혈소판 인자 4 유사체 1(Platelet factor 4 variant 1) 0.330158441 0.002674441 0.005184151
PDGFB 혈소판 유래 성장 인자 서브유닛 B(Platelet Derived Growth Factor Subunit B) 0.367274984 0.112099347 0.099094283
CCL20 케모카인 리간드 20(Chemokine (C-C motif) ligand 20) 0.374976688 0 0.001324035
IL12RB2 인터루킨 12 수용체 (Interleukin 12 receptor) 서브유닛 베타 2(subunit beta 2) 0.374976688 0 0.000669628
CCL25 케모카인 리간드 25(Chemokine (C-C motif) ligand 25) 0.374976688 0 0.000584681
TGFBR3 종양 증식 인자 베타 수용체 3(Transforming growth factor beta receptor 3) 0.374976688 0 0.000863126
IL17RA 인터루킨 17수용체 (Interleukin 17 eceptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.374976688 0 0.000580123
IL2RA 인터루킨 2수용체 (Interleukin 2 eceptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.375008869 0.009011034 0.007969154
TNFRSF10C 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10c(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10c) 0.390851067 0.431886939 0.359823626
CXCR3 케모카인 수용체 3(C-X-C chemokine receptor type 3) 0.412248665 0.000786814 0.0014688
IL20RB 인터루킨 20 수용체 (Interleukin 20 receptor) 서브유닛 베타(subunit beta) 0.413513995 0.01718871 0.015252352
CXCL5 케모카인 리간드 5(Chemokine (C-X-C motif) ligand 5) 0.438677072 0.010851236 0.006682484
IL5RA 인터루킨 5 수용체 (Interleukin 5 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.494545798 0.001055674 0.000388273
CXCR5 케모카인 수용체 5(C-X-C chemokine receptor type 5) 0.494545798 0.000778096 0.00024407
TNFRSF11A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 11a(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11a) 0.495101812 0.000792311 0.000431045
IL24 인터루킨 24(Interleukin 24) 0.528429179 0.000776399 0.001535715
SPP1 분비된 포스포단백질 1(secreted phosphoprotein 1) 0.5290942 0.00105724 0.001545943
CCL22 케모카인 리간드 22(Chemokine (C-C motif) ligand 22) 0.530699127 0 0.00046147
CCR9 케모카인 수용체 9(C-C chemokine receptor type 9) 0.530699127 0 0.00035776
CCL26 케모카인 리간드 26(Chemokine (C-C motif) ligand 26) 0.530699127 0 0.000180201
CX3CL1 케모카인 리간드 1(Chemokine (C-X3-C motif) ligand 1) 0.530699127 0 0.000145309
CXCL12 케모카인 리간드 12(Chemokine (C-X-C motif) ligand 12) 0.530699127 0 0.000246975
CMTM1 CKLF-유사 MARVEL 막 관통 도메인 함유 단백질 1(CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing protein 1) 0.530699127 0 0.000220785
TNFRSF10D 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 10d(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10d) 0.530699127 0 0.000200006
CCR3 케모카인 수용체 3(C-C chemokine receptor type 3) 0.530699127 0 0.000192118
CXCR1 케모카인 수용체 1(C-X-C chemokine receptor type 1) 0.552826577 0.022394655 0.020118013
CCL3L3 케모카인 리간드 3 유사 3(C-C motif chemokine ligand 3 like 3) 0.558547717 0.002502671 0.000954515
CXCR2 케모카인 수용체 2(C-X-C chemokine receptor type 2) 0.559296492 0.001929918 0.001071554
IFNL1 인터페론 람다 1(Interferon lambda 1) 0.666217059 0.027143121 0.022980482
IL18R1 인터루킨 18 수용체 타입 1(Interleukin 18 receptor, type 1) 0.675463143 0.014259534 0.009718063
TNFSF15 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 15(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15) 0.681029628 0.000508742 0.001420663
CCR1 케모카인 수용체 1(C-C chemokine receptor type 1) 0.68659204 0.000971852 0.001873861
TNFRSF13B 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 13b(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13b) 0.732158316 0.004169789 0.001803587
TNFSF13 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 13(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13) 0.739465525 0.277919651 0.230061173
IL18 인터루킨 18(Interleukin 18) 0.76902508 0.009186383 0.00658467
FASLG Fas 리간드(Fas ligand) 0.791645274 0.007991232 0.006706977
IFNG 인터페론 감마(Interferon gamma) 0.838507015 0.102661703 0.088072155
PDGFRB 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(Platelet-derived growth factor receptor beta) 0.839694825 0.001778492 0.001604761
TNFRSF25 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 25(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25) 0.88448231 0.000801789 0.001318267
XCR1 X-C 케모카인 수용체 1(X-C Motif Chemokine Receptor 1) 0.885956263 0.000817556 0.000819006
IL1R1 인터루킨 11 수용체 타입 1(Interleukin 1 receptor, type 1) 0.920078162 0.016502453 0.010251106
TNFRSF9 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 9(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9) 0.940271217 0.001834387 0.003460317
IL12A 인터루킨 12 수용체 (Interleukin 12 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.941466614 0.002638705 0.002971385
CSF2RA 콜로니 자극 인자 2 수용체(Colony stimulating factor 2 receptor) 서브유닛 알파(subunit alpha) 0.984982929 0.001938184 0.001716434
IL17C 인터루킨 17C(Interleukin 17C) 0.984982929 0.002164432 0.001804813
IL2 인터루킨 2(Interleukin 2) 0.989720078 0.268981715 0.215082988
IL26 인터루킨 26(Interleukin 26) NA 0 0
IL4 인터루킨 4(Interleukin 4) NA 0 0
PDGFA 혈소판 유래 성장 인자 (Platelet-derived growth factor) 서브유닛 A(subunit A) NA 0 0
TNFSF11 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 11(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11) NA 0 0
TNFSF9 종양 괴사 인자 리간드 수퍼패밀리 멤버 9(Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9) NA 0 0
CCR6 케모카인 수용체 6(C-C chemokine receptor type 6) NA 0 0
CCL19 케모카인 리간드 19(Chemokine (C-C motif) ligand 19) NA 0 0
MST1R 마크로파지 자극 1 수용체(macrophage stimulating 1 receptor) NA 0 0
TNFRSF11B 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 멤버 11b(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11b) NA 0 0
IL23R 인터루킨 23 수용체 (Interleukin 23 receptor) NA 0 0
PDGFRA 혈소판 유래 성장 인자 수용체 A(Platelet-derived growth factor receptor A) NA 0 0
CXCL13 케모카인 리간드 13(Chemokine (C-X-C motif) ligand 13) NA 0 0
EGF 상피세포 증식 인자(Epidermal growth factor) NA 0 0
IL13 인터루킨 13(Interleukin 13) NA 0 0

Claims (21)

  1. 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 암의 진단용 바이오마커:
    [표 1]
    Figure pat00002

    Figure pat00003

    Figure pat00004

    Figure pat00005

    Figure pat00006

    Figure pat00007
  2. 제1항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 대장암, 난소암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 바이오마커.
  3. 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 암의 진단용 조성물:
    [표 1]
    Figure pat00008

    Figure pat00009

    Figure pat00010

    Figure pat00011

    Figure pat00012

    Figure pat00013
  4. 제3항에 있어서,
    상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 앱타머(aptamer)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는, 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 목적하는 개체에서 분리된 액체 생검에 대한 것인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 액체 생검은 혈액, 혈청 또는 혈장, 또는 이로부터 분리된 세포 또는 엑소좀인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 세포는 인터루킨 10 수용체 2(Interleukin 10 receptor 2, IL10R2)를 발현하는 세포인, 조성물.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 대장암, 난소암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 조성물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 암의 진단용 키트.
  11. 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암을 진단하기 위한 정보 제공 방법:
    [표 1]
    Figure pat00014

    Figure pat00015

    Figure pat00016

    Figure pat00017

    Figure pat00018

    Figure pat00019
  12. 제11항에 있어서,
    상기 단계는 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 하기 표 2의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계인, 정보 제공 방법:
    [표 2]
    Figure pat00020
  13. 제11항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는 액체 생검인, 정보 제공 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 액체 생검은 혈액, 혈청 또는 혈장, 또는 이로부터 분리된 세포 또는 엑소좀인, 정보 제공 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 세포는 인터루킨 10 수용체 2(Interleukin 10 receptor 2, IL10R2)를 발현하는 세포인, 정보 제공 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 바이오마커 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 암의 발병 가능성이 높은 것으로 예측하는 단계를 더 포함하는, 정보 제공 방법.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 정보 제공 방법은 암의 발병 여부, 암의 발병 가능성, 암의 병기, 암의 분화도, 암 환자의 생존율, 또는 암 치료 반응성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 것인, 정보 제공 방법.
  18. 제11항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 대장암, 난소암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인, 정보 제공 방법.
  19. 치료를 받은 환자로부터 분리된 생물학적 시료에서 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 암의 재발 가능성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법:
    [표 1]
    Figure pat00021

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    Figure pat00023

    Figure pat00024

    Figure pat00025

    Figure pat00026
  20. 분리된 생물학적 시료에서 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
    상기 생물학적 시료에 피검 물질을 접촉시키는 단계; 및
    상기 피검 물질의 접촉 후 상기 생물학적 시료에서 상기 단백질 또는 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약물을 스크리닝하는 방법:
    [표 1]
    Figure pat00027

    Figure pat00028

    Figure pat00029

    Figure pat00030

    Figure pat00031

    Figure pat00032
  21. 분리된 생물학적 시료에 암을 유도할 것으로 예상되는 후보 물질을 처리하는 단계; 및
    상기 후보 물질이 처리된 생물학적 시료에서 하기 표 1의 군에서 선택된 1종 이상의 단백질; 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 암을 유도하는 약물을 스크리닝하는 방법:
    [표 1]
    Figure pat00033

    Figure pat00034

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WO2024085495A1 (ko) * 2022-10-18 2024-04-25 연세대학교 산학협력단 엑소좀 유래의 대장암 진단용 바이오 마커 및 이의 용도

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