KR20200133511A - 세노테라피용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 노화세포를 정상세포로 회복시키고, SASP를 포함하는 노화관련 인자를 효과적으로 억제하여, 세노테라피 용도로 효과적으로 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 노화세포를 정상세포로 회복시키고, SASP를 포함하는 노화관련 인자를 효과적으로 억제하여, 세노테라피 용도로 효과적으로 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
세포노화는 조직의 노화에 기여할 뿐 아니라 조직기능 저하와 관련된 질환의 발병에도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 노화가 진행될수록 기능이 감소되어 있는 노화세포가 증가하고, 증가된 노화세포는 노화관련분비인자(senescence-associated secretory phenotype, SASP)라고 하는 염증성 인자들을 분비하여 조직의 염증과 질환을 유발하게 된다. 최근 노화세포를 선택적으로 제거할 수 있는 세놀리틱스(senolytics)제제나 노화세포의 기능을 정상으로 회복시켜 SASP의 분비를 억제할 수 있는 세노몰픽스(senomorphics)와 같은 세노테라퓨틱스(senotherapeutics)를 처리하여 조직의 노화를 억제함으로써 수명을 연장시키거나 노인성 질환을 치료할 수 있다는 가능성이 보고되면서, 보다 효과적이고 안전한 신(新) 세노테라퓨틱스이 발굴에 관심이 집중되고 있다. 세노테라퓨틱스를 이용한 세노테라피용 물질 개발은 노화억제, 노화관련 기능저하 예방, 노인성 질환 치료 등 광범위하게 적용이 가능하기 때문에 최근 세노테라피용 물질 개발의 가장 주요 타깃으로 인식되고 있다.
2015년에 세놀리틱스가 노화조직의 기능을 개선할 수 있음이 개발된 후, 다양한 화합물을 이용하여 노화조직의 개선 및 일부 질환을 치료할 수 있음이 보고되면서, 세놀리틱스를 포함하는 세노테파퓨틱스에 관심이 폭발적으로 증가하고 있다. 그러나, 현재까지 보고된 물질들은 기존 화합물 라이브러리를 이용하여 스크리닝을 통해 발굴된 약제로써, 이미 항암제로 알려져 있거나 기존의 다른 약물로 사용이 되고 있어, 인체에 장기간 투여할 경우 부작용이 나타날 수 있는 한계가 있다. 그럼에도 불구하고 세노테라퓨틱스의 동물실험 결과, 기존 질환 치료제와는 다른 기전인 노화세포 억제를 통한 조직 기능회복, 질환 치료 등의 효과가 나타나기 때문에 세노테라퓨틱스의 개발에 대한 관심은 더욱 증가되고 있다.
세노테라피용 물질에 대한 개발이 폭발적으로 증가하고 있으나 대부분 항산화 등 직접적인 세노테라피 효과 및 기전을 규명하는 물질에 대한 개발은 아직도 부족한 실정이다. 최근 전세계의 제약회사와 연구기관의 관심이 집중되고 있는 신규 세노테라퓨틱스의 개발은 노화세포의 제거 또는 정상으로의 기능회복을 통해 세노테라피 효과뿐만 아니라, 노인성 질환의 예방에도 효과가 있을 것이라는 것이 증명되었다.
본 발명은 노화세포를 정상세포로 회복시키고, SASP를 포함하는 노화관련 인자를 효과적으로 억제하여, 세노테라피 용도로 효과적으로 사용될 수 있는 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.
1. 아베난스라마이드 C(Avenanthramide C) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 세노테라피(Senotherapy)용 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 조성물은 세노몰픽(Senomorphic) 용도인 조성물.
3. 위 1의 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
4. 위 1의 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
5. 위 1의 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물.
6. 위 3에 있어서, 상기 세포 노화 관련 질환은 암, 동맥경화, 당뇨병, 관절염 및 섬유화 질환으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 조성물.
본 발명의 조성물은 노화세포를 정상세포로 회복시키고, SASP를 포함하는 노화관련 인자를 효과적으로 억제하여, 효과적인 세노테라피 용도로 사용될 수 있다.
도 1은 노화세포에 아베난스라마이드 C를 투여한 횟수와 방법을 도식화한 것이다.
도 2, 3은 노화세포 특이적 마커인 β-갈락토시데이즈(β-galactosidase)의 염색결과를 나타낸 것이다.
도 4는 노화세포 내 p16, p21 마커의 발현량 및 활성산소의 생성량을 정량적으로 확인한 그래프이다.
도 5는 노화세포 특이적 분비인자(SASP, senescence-associated secretory phenotype)의 분비량을 정량적으로 확인한 그래프이다.
도 2, 3은 노화세포 특이적 마커인 β-갈락토시데이즈(β-galactosidase)의 염색결과를 나타낸 것이다.
도 4는 노화세포 내 p16, p21 마커의 발현량 및 활성산소의 생성량을 정량적으로 확인한 그래프이다.
도 5는 노화세포 특이적 분비인자(SASP, senescence-associated secretory phenotype)의 분비량을 정량적으로 확인한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 세노테라피(Senotherapy)란 세포의 노화를 특이적인 타겟으로 하는 치료제 및 전략의 개발을 위한 초기단계의 기초 연구 분야로서, 노화 및 노화 관련 질환과 관련된 세포 상태의 변화에 관련된 요법이다.
상기 세노테라피 용도의 전략 또는 치료제로서, ① DNA 손상, 산화 스트레스, 단백질 독성 스트레스, 텔로미어 단축과 같은 세포 노화의 유발을 방지함으로써 노화 상태를 예방하거나 역전시키는 제제 또는 전략인 지로프로텍터(Geroprotector), ② 전염증성 SASP(senescence-associated secretory phenotype) 생산을 방해하는 약제로서, 글루코코르티코이드(Glucocorticoid), 스타틴(Statin), 룩소리티닙(Ruxolitinib)과 같은 JAK 1/2 억제제, NF-kB 및 p38 억제제, IL-1α 블로킹 제제, 손상된 미토파지(mitophagy) 경우의 미토콘드리아 고갈제(Mitochondrial deplete) 등을 포함하는 SASP 억제제, ③ 생존 경로 및 항-세포자멸(anti-apoptosis) 메커니즘을 타겟팅하여 노화세포의 사멸을 특이적으로 유도하는 작은 분자(small molecule), 항체 및 항체-매개 약물 전달 제제를 포함하는 세놀리틱(Senolytic) 제제, ④ 세포의 사멸 없이 노화세포만을 선택적으로 노화 표현형을 억제하는 작은 분자를 포함하는 세노몰픽(Senomorphic) 제제, ⑤ 노화 관련 질환에 대한 저항성을 높이고, 개체의 수명을 연장시키기 위한 세포 내 유전자 편집 전략을 포함하는 유전자 테라피(Gene therapy) 등이 포함될 수 있다.
상기 SASP 인자들로는, IL-6, IL-7, IL-1a, IL-1b, IL-13, IL-15, IL-8, GRO-a, GRO-b, GRO-g, MCP-2, MCP-4, MIP-1a, MIP-3a, HCC-4, Eotaxin, Eotaxin-3, TECK, ENA-78, I-309, I-TAC, GM-CSE, G-CSE, IFN-γ, BLC, MIF, Amphiregulin, Epiregulin, Heregulin, EGF, bFGF, HGF, KGF(FGF7), VEGF, Angiogenin, SCF, SDF-1, PIGF, NGF, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-6, IGFBP-7, MMP-1, MMP-3, MMP-10, MMP-12, MMP-13, MMP-14, TIMP-1, TIMP-2, PAI-1, PAI-2, tPA, uPA, Cathepsin B, ICAM-1, ICAM-3, OPG, sTNFRI, TRAIL-R3, Fas, sTNFRⅡ, uPAR, SGP130, EGF-R, PGE2, TGF-β1, Nitric oxide(NO), Reactive oxygen species(ROS), Fibronectin, Collagen 및 Laminin의 인자들을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은 아베난스라마이드 C(Avenanthramide C) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 세노테라피(Senotherapy)용 조성물을 제공한다.
본 발명의 아베난스라마이드 C는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는"이라는 문구는 건강한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는, 인간의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위한 것이다.
일 실시예에서, 각각의 성분은 약학적 제제의 다른 성분과 상용성이 있다는 점과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합병증이 없고, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 점에서 "약학적으로 허용 가능"하다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; The Pharmaceutical Press: 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press: 2009; Handbook of Pharmaceutical Ad디tives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, Inc.: 2007; Pharmaceutical Preformulation and formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press: 2009.)
본원에서 사용된, "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4 차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 아세트산, 프로피오닉산, 석시닉산, 글리코릭산, 스테아릭산, 락틱산, 말산, 타르타르산, 시트릭산, 아스코빅산, 파모익산, 말레익산, 하이드록시말레익산, 페닐아세틱산, 글루타믹산, 벤조익산, 살리실산, 설파닐릭산, 2-아세톡시벤조익산, 퓨마릭산, 톨루엔설포닉산, 메탄설포닉산, 에탄 디설포닉산, 옥살릭산, 이세티오닉산, 등과 같은 유기산으로부터 얻어진 염을 포함한다.
본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들의 혼합물 중 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조 될 수 있다; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염 목록은 Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 세노테라피 용도에 있어서, 상술한 바대로, 노화 및 노화 관련 질환과 관련된 세포 상태의 변화로서, 바람직하게는 세포 노화 상태의 정상 상태로의 전환 요법을 위한 용도일 수 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 세노몰픽(Senomorphic) 용도의 조성물일 수 있는데, 상기 세노몰픽 용도에 있어서, 상술한 바대로, 세포의 사멸 없이 노화세포만을 선택적으로 노화 표현형을 억제하는 물질을 의미하는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 세노몰픽 용도는 노화세포의 기능을 정상으로 회복시키는 특이적 용도를 의미하는 것일 수 있고, 이러한 경우 p16 또는 p21과 같은 노화 유도 단백질의 발현 수준이 정상세포의 수준으로 되돌아가도록 하거나, SASP(senescence-associated secretory phenotype) 인자의 분비를 억제하는 능력으로 특징지어질 수 있다.
참고적으로, 상기 세노몰픽 용도는 항노화 용도와는 완전히 구별되는 것으로서, 굳이 '노화(ageing)'라는 단어를 사용하여 표현하자면 '역노화' 용도와 유사한 개념으로서, 항노화는 항산화능(anti-oxidant activity) 등에 기반하여 세포의 노화 진행을 느리게 하거나 멈추는 반면, 상기 세노몰픽 효능은 노화 세포를 정상 세포의 수준으로 회복시키는 것으로서, 단순 항산화능으로 입증되는 것이 아니고, SASP 인자들의 억제를 포함한 특이적 인자들의 분비를 억제하여 정상 세포 수준으로 되돌리는 것으로, 그 약리기전과 효과 등에 현저한 차이가 존재한다.
본 발명의 조성물은 후술할 약학적, 화장료 및 건강기능식품으로의 용도를 포함한 다방면의 세노테라피 용도로 사용가능하고, 이러한 경우, 조성물의 형태에 특별한 제한은 없고, 아베난스라마이드 C를 세노테라피 대상 부위에 효과적으로 전달되는 적용태양이라면 당업계에 주지된 어떠한 형태를 차용하여도 무관하다.
따라서, 후술할 약학적, 화장료 및 건강기능식품으로서 일부 구체적 기재들은 일 양태로서의 예시적 기재들에 불과한 것이고, 상기 세노테라피용 조성물의 적용태양은 아베난스라마이드 C를 세노테라피 대상 부위에 효과적으로 전달되는 적용태양이라면 특별한 제한이 없음은 당업자에 명확한 것이다.
본 발명은 상기 세노테라피용 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제되나, 이에 제한되지 않는다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며 이에 제한되지는 않으나, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 세노테라피용 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 아베난스라마이드 C 뿐만 아니라, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 아베난스라마이드 C를 나노리포좀 내부에 함유시켜 안정화하여 제형화할 수도 있다. 상기 아베난스라마이드 C를 나노리포좀 내부에 함유시키면, 펩티드의 성분이 안정화되어 제형화시 침전형성, 변형 등의 문제점을 해결할 수 있으며, 성분의 용해도 및 경피흡수율을 높일 수 있어 상기 아베난스라마이드 C로부터 기대되는 효능을 최대로 발현시킬 수 있다.
본 발명은 상기 세노테라피용 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품이라 함은, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 상기 아베난스라아미드 C를 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 상기 아베난스라마이드 C를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 상기 아베난스라마이드 C를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 상기 아베난스라마이드 C와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 상기 아베난스라마이드 C와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류. 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복함제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물, 화장료 조성물 및 건강기능식품용 조성물에 있어서, 예방, 개선 또는 치료의 대상인 세포 노화 관련 질환은, 본 발명의 아베난스라마이드 C를 포함하는 세노테라피용 조성물에 의해 노화 관련 인자의 발현이 억제되고, 이로써 노화 세포가 정상 세포로 회복(rejuvenation)됨으로써 예방, 개선 또는 치료의 효과를 거둘 수 있는 질환이라면 특별히 제한이 없고, 바람직하게는 SASP 인자들의 발현 증대를 통해 유발되었거나, SASP 인자들의 발현 억제를 통해 예방, 개선 또는 치료의 효과를 거둘 수 있는 질환일 수 있는데, 구체적으로는, 암, 동맥경화, 당뇨병, 관절염 및 섬유화 질환으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 질환일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실험방법
1. 노화세포의 제작
노화 인간 이배체 섬유 아세포(senescent-human diploid fibroblast cell; S-HDF)를 지속적인 배양(subculture, 비율 1:4)을 통해 노화 세포주를 제작하였다. 이후, 노화세포 특이적 염색법인 노화관련-β-갈락토시데이즈(senescent-associated-β-galactosidase, SA-β-Gal)염색을 통해 노화 여부를 확인하였다. SA-β-Gal 염색은 Senescenceβ-Galactosidase Staining Kit (Cell Signaling Technology, 카탈로그 넘버: 9860)를 이용하여 프로토콜에 따라 염색하였고, 다음 날, 광학현미경을 통해 세포에 염색이 되어있는지 확인하였다. 대조군으로는 비노화 인간 이배체 섬유 아세포(non-senescent human diploid fibroblast; NS-HDF)를 이용하였다.
2. 노화세포에 아베난스라마이드 C의 처리
아베난스라마이드 C는 United States Pharmacopeial Convention (USP, 카탈로그 넘버: UC1509)사에서 구입하였다. 6웰 플레이트(6-well plate)에 아베난스라마이드 C를 처리하기 전, 셀 컨플루언스(cell confluence)가 70%가 되도록 노화세포를 접종하였다. 다음 날, 아베난스라마이드 C(120μM/800μl/well)를 이틀 간격으로 3회 노화세포에 처리하였다. 처리 이틀 후, 후속되는 세노테라피 분석을 수행하였다(도 1).
3. 노화세포 마커 단백질의 발현 및 활성산소 발생 억제능 분석
아베난스라마이드 C에 의한 노화 세포에서의 세노테라피 효과를 확인하고자 SA-β-Gal 발현, 노화 마커 단백질 발현 및 활성 산소 발생 (ROS production)을, SA-β-Gal 염색, 웨스턴 블롯팅(Western blotting), 유세포 분석(flow cytometry)을 통해 분석하였다.
(1) SA-β-Gal 염색
아베난스라마이드를 3회 처리한 후, 이틀 후에 세포배양액을 제거하였고, SA-β-Gal 염색 키트를 이용하여 프로토콜에 따라서 염색하였다. 다음 날, 광학현미경을 통해서 세포의 염색 여부를 확인하였고, 염색된 세포를 각기 다른 위치에서(n=7) 이미지를 획득한 후에 SA-β-Gal 염색 정도를 Matlab 소프트웨어(MathWorks Inc.)를 이용하여 이미지 분석하여 정량화 하였다.
(2) 웨스턴 블롯 분석
아베난스라마이드 C(120 μM)을 노화 세포에 3회 처리한 다음, 이틀 후 세포를 획득하였고, 획득한 세포에 RIPA 버퍼(프로테아제 억제제 포함)를 첨가하여, 초음파 분쇄기(sonicator)을 이용하여 세포를 분쇄하였다. 13,000rpm 에서 10분간 원심분리(4℃)하여 상층액을 획득한 다음, BCA 프로테인 정량법을 통해서 단백질을 정량하였다. 동량의 단백질을 5X sample buffer에 첨가하여 잘 섞은 다음, 10분 동안 100℃ 열 블록(heat block)에서 가열하였고, 상온에서 식힌 후, SDS-PAGE로 단백질은 크기별로 분리한 다음, PVDF 막으로 이동(transfer)시킨 후 5% BSA TBS-T 용액을 이용하여 상온에서 한 시간 동안 쉐이커(shaker)를 사용하여 블로킹하였다. 일차 항체(1st antibody)는 p16INK4a (Invitrogen, 카탈로그 넘버: MA5-17142)와 p21 (Santa Cruz, 카탈로그 넘버: sc-397)를 1:1000으로 냉각 환경(cold room)에서 16시간 동안 쉐이커(shaker)를 이용하여 반응시켰다. 다음 날, TBS-T 용액을 사용하여 10분씩 3번 막(membrane)을 씻어준 후, 이차 항체(2nd antibody)를 반응시켰는데, 이차 항체는 Goat anti-mouse 또는 anti-rabbit HRP 접합된 항체를 1:3000을 사용하여 상온에서 한 시간 동안 쉐이커를 이용하여 반응시켰다. 다음 날 TBS-T 용액을 사용하여 10분씩 3번 막(membrane)을 씻어준 후, ECL 용액을 사용하여 발광(luminescence)를 확인하였고, 각 발광이 확인된 단백질은 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 통해서 밴드 강도(band intensity)를 정량화하였다. 대조군으로는 NS-HDF에서의 단백질 발현량을, 단백질 동량 확인은 β-actin 단백질 발현량을 이용하였다.
(3) 유세포 분석
아베난스라마이드 C(120 μM)을 노화 세포에 세 차례 처리한 다음, 이틀 후에 반응성 산소종(reactive oxygen species; ROS)의 생성량을 비교하기 위해 디하이드로에티듐(dihydroethidium; DHE)(Molecular Probes, 카탈로그 넘버: D23107) 염색 시료를 5 μM로 세포에 처리하여 37℃ 세포배양기에서 반응시켰다. 30분 후에 세포를 획득한 다음, 1X PBS로 한 차례 씻어주었고, FACS Staining Buffer (Invitrogen, 카탈로그 넘버: 00-4222-57)로 잘 섞어준 후에 유세포분석기를 통해서 DHE 발현을 분석하였다. 실험군 당 1x104개 세포 수에서의 형광 발현을 확인하였고, 대조군(negative control)은 아베난스라마이드 C를 처리하지 않은 노화세포로 하였으며, 양성 대조군은(positive control)으로 니코틴아마이드(nicotinamide; NA) 5 μM을 처리한 노화세포로 하였다.
4. SASP 구성 인자 발현 억제능 분석
아베난스라마이드 C에 의한 노화세포에서의 노화 세포 특이적 분비 인자인 SASP(senescence-associated secretory phenotype) 인자의 발현을 확인하고자 효소결합면역침강분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 통해 확인하였다.
구체적으로, 노화세포와 비노화세포를 각각 6웰 플레이트(3 x 104 cells/6 well plates)에 접종하고, 다음 날, 아베난스라마이드 (120μM/800μl/well)을 노화세포에 처리하고, 16시간 후에 세포 배양액을 획득하였다. 획득된 배양액을 가지고 노화 세포 특이적 분비 인자인 SASP 인자 중, IL-8 (R&D System, 카탈로그 넘버: DY208-05), IL-6 (R&D System, 카탈로그 넘버: DY206-05), 그리고 TGF-β1 (R&D System, 카탈로그 넘버: DY240-05) 사이토카인(cytokine)을 ELISA 실험방법을 통해서 분석하였다.
실험결과
1. 노화세포 마커 단백질의 발현 및 활성산소 발생 억제
상기 실험방법에 따라, 아베난스라마이드 C를 노화세포에 처리한 후, 노화세포 특이적 염색법으로 β-Gal의 발현 억제정도를 확인한 결과를 도 2에 나타내었는데, 대조군 대비, 아베난스라마이드 C 처리군에서 노화세포 특이적 마커로 잘 알려진 SA-β-Gal(β-갈락토시데이즈)의 염색 정도가 현저히 낮음을 확인할 수 있고, 이를 도 3에 정량화하였다.
또한, 상기 실험방법에 따라, 아베난스라마이드 C를 노화세포에 처리한 후, 노화세포의 세포분열을 억제하여 노화를 유도하는 단백질로 널리 알려진 p16과 p21의 발현 억제정도를 확인한 결과를 정량화하여 도 4A에 나타내었는데, 대조군 대비, 아베난스라마이드 C 처리군에서 현저히 p16 및 p21의 발현 정도가 낮고, 그 발현 정도는 정상세포와 유사한 정도로 감소하여, 노화세포가 정상세포로 회복되는 효과, 즉, 세노테라피(senotherapy) 용도로의 활용 가능성을 입증한다.
또한, 상기 실험방법에 따라, 아베난스라마이드 C를 노화세포에 처리한 후, 노화세포 내 증가되어 세포의 산화적 손상을 유도하는 것으로 잘 알려진 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 발생량을 형광 염색을 통해 확인하고, 이를 정량화하여 도 4B에 나타내었는데, 대조군 대비, 아베난스라마이드 C 처리군에서 노화세포의 ROS 발생량이 현저히 감소하였고, 이는 항산화제로 널리 알려진 니코틴아마이드(NA, nicotinamide)의 항산화능과 유사한 수준임을 확인할 수 있다.
2. SASP 구성 인자 발현 억제
노화세포가 조직에 축적되어 분비하는 노화세포 특이적 분비인자인 SASP 인자들에 의해 노화조직의 염증 증가 및 노화 관련 질환 유발이 유도되는 것으로 알려져 있는데, 상기 실험방법에 따라, 아베난스라마이드 C를 노화세포에 처리한 후, SASP 인자로 알려진 IL-6, IL-8 및 TGF-β1의 분비 수준을 정량적으로 확인한 결과를 도 5에 나타내었는데, 대조군 대비, 아베난스라마이드 C 처리군에서 노화세포의 IL-8 및 TGF-β1의 분비가 현저히 감소하였음을 확인할 수 있다.
Claims (6)
- 아베난스라마이드 C(Avenanthramide C) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 세노테라피(Senotherapy)용 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 세노몰픽(Senomorphic) 용도인 조성물.
- 청구항 1의 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 1의 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 1의 조성물을 포함하는 세포 노화 관련 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 세포 노화 관련 질환은 암, 동맥경화, 당뇨병, 관절염 및 섬유화 질환으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인 조성물.
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| KR101935794B1 (ko) | 2016-09-30 | 2019-01-08 | (주)나노믹스 | 사이클로필린 기능 저해제 및 사용방법 |
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