KR20200116150A - 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 역할을 하는 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 영양적 보충제로서 또는 의약으로서의 제형의 용도 및 바람직하게는 칼슘 영양강화의 분야에서 그리고 칼슘 결핍의 치료에서의 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다.

Description

활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도
본 발명은 활성 성분으로서 역할을 하는 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 칼슘 영양강화의 분야에서 그리고 칼슘 결핍의 치료에서의 영양적 보충제로서 또는 의약로서 제형의 용도 및 활성 성분으로서 작용화된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다.
칼슘은 인간 신체에 존재하는 가장 풍부한 미네랄이다. 이는 신체에 연속적으로 이용되고, 다양한 식품 공급원에 의해 보충되어야 한다. 칼슘의 신체의 용도는 골격 구조에 대한 강성, 혈액 응고, 세포막 투과성 증가, 리파아제 및 아데노신 트리포스파타제를 포함하는 다수의 효소의 활성화, 및 신경 전달 및 근육 수축의 메커니즘에서의 성분으로서의 작용을 제공하는 것을 포함한다.
신체에 의한 칼슘의 대표적인 중요한 용법의 고려하면, 식이적 칼슘 결핍은 개개의 건강에 대한 부작용을 가질 수 있는 것으로 인식되어 있으며, 이는 나이 및 성별에 따라 정도가 변화된다. 초기에 칼슘의 증가된 소모는 추후에 음성 칼슘 균형의 더 큰 내성을 가능하게 하는 비축량이 축적되는 것으로 고려된다.
칼슘 및 칼슘 보충제로 영양강화된 식품은 일반적으로 식품에서 자연 발견된 칼슘으로서 동일한 순수 효과를 제공하는 일부 연구자에 의해 고려된다. 다양한 칼슘염의 상대적인 생체이용률 또는 장내 흡수도의 가장 효과적인 순서는 여전히 논란의 여지가 있다. 다른 것에 비한 하나의 칼슘염의 유효성에 대해 의학 권위자 간에 합의는 존재하지 않는다.
그럼에도 불구하고, 인간 신체에 의해 칼슘의 흡수에 영향을 주는 다수의 공지된 인자가 존재한다. 건강한 성인에서 그들의 식단에 함유된 칼슘의 대략 30%가 흡수된다. 다양한 식품으로부터의 칼슘의 흡수는 10% 내지 40%의 범위일 수 있다.
기술분야에서, 인산삼칼슘, 칼슘 락테이트, 칼슘 시트레이트, 종래의 탄산칼슘 및 다수의 다른 칼슘 화합물은 다양한 영양칼슘 강화된 제품에서의 칼슘 공급원으로서 모두 사용되고 있다.
현재 표준에 따라, 십대에 대한 칼슘의 권장되는 일일 섭취량(RDI)은 약 1300　mg/일이고, 성인에 대해 800 내지 1200　mg/일의 범위이다.
유제품은 칼슘이 풍부하고, 일부 경우에서, 칼슘의 개인의 식단 섭취량의 75% 정도를 차지한다. 그러나, 유제품의 증가된 섭식은 칼슘 영양강화 또는 병리학적 칼슘 결핍의 치료에 사용하기 위한 그것의 광범위한 권장 사항이 배제된 여러 단점을 갖는다.
마찬가지로, 칼슘 시트레이트는 알려진 칼슘 공급원이고, 칼슘 영양강화의 목적을 위한 식품 보충제 또는 활성 성분으로서 널리 사용된다.
다른 널리 사용되는 칼슘 공급원은 천연 또는 합성 탄산칼슘, 예를 들어, 천연 공급원으로부터 얻은 중질 탄산칼슘이다.
US　2002/0044974　A1은 과립형 탄산칼슘을 개시하고 있고, 여기서 제조 공정은 25 미크론 이하의 평균 입자 크기를 갖는 초미세 입자를 갖는 초미세 탄산칼슘 분말을 제공하는 단계 및 상기 초미세 분말을 응집시켜 과립형 탄산칼슘 입자를 형성하는 단계를 포함하고, 여기서 이의 99%는 20 메쉬 스크린을 통과할 것이다.
US　6,790,462　B2는 조성물의 100 중량부 기준으로 약 50 내지 약 70　중량부의 무수 인산이칼슘, 약 24 내지 약 40　중량부의 인산삼칼슘, 및 약 3 내지 약 11　중량부의 탄산칼슘을 포함하는 식이 보충제 조성물을 개시하고 있다.
WO　2007/134158　A2는 약 90 중량% 내지 약 99　중량%의 탄산칼슘, 약 0.03 중량% 내지 약 3 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 하나 이상의 친수성 계면활성제, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 다른 부형제를 포함하는 약학적 또는 영양적 조성물을 개시하고 있다. 탄산칼슘은 바람직하게는 중질 천연 탄산칼슘이다.
탄산칼슘은 또한 칼슘 섭취를 증가시키기 위한 식품 첨가제로서 빈번하게 사용된다. 예시적으로, US　7,829,127　B2을 참조하며, 이는 당 및 미분화된 칼슘염, 예를 들어, 미분화된 탄산칼슘을 포함하는 칼슘 영양강화된 시럽에 관한 것이다. US　2,166,797　A는 곡물 및 곡물 제품의 영양강화를 위한 충분한 품질의 인산염과 함께의 침강성 탄산칼슘(즉, 합성 탄산칼슘)의 사용을 개시하고 있다. EP　0　195　167　A2는 수성 두유, 폴리포스페이트 염 및 인간 소비용 수용성 칼슘염, 예컨대 탄산칼슘을 포함하는 칼슘 영양강화된 두유를 개시하고 있다.
그러나, 상술한 칼슘 공급원은 다수의 단점을 갖는다. 식이 제품의 경우의 단점은 예를 들어, 젖당 불내증, 식이 단백질 알레르기, 유제품 중의 높은 수준의 콜레스테롤 및 콜레스테롤 생성 성분 및 유제품의 고칼로리성(high caloric yield)을 포함한다. 인산염, 특히 인산삼칼슘은 칼슘의 다소 제한된 생체이용률 또는 섭취를 일으키는 생리적 조건 하에서 제한된 용해도 또는 낮은 용해 속도를 갖는다. 구연산칼슘의 경우, 시트레이트 음이온의 킬레이트 효과가 다른 필수 미네랄의 섭취에 영향을 줄 수 있다. 풍미 결함도 또한 종종 있다. 예를 들어, 칼슘 영양강화를 위해 사용되는 염의 일부는 맛 결함 예컨대 톡 쏘는 맛(tangy taste) 또는 심지어 끝맛이 쓴 맛이 더해진다.
따라서, 상술한 언급한 단점 중 하나 이상을 극복하기 위해 칼슘 공급원으로서 작용하는 활성 성분을 제공하거나 또는 상응하는 제형을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
이와 관련하여, 본 발명의 하나의 목적은 증가된 칼슘 방출 속도를 갖는 활성 성분 또는 상응하는 제형의 제공시에 볼 수 있다. 결국, 또 다른 목적은 방출 환경, 예를 들어, 구강, 위 또는 장에서의 분해된 칼슘 이온의 더 높은 농도를 위해 제공되는 칼슘의 방출을 위한 활성 성분 또는 상응하는 제형의 제공시에 볼 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 칼슘의 방출을 위한 활성 성분 또는 상응하는 제형의 제공시에 볼 수 있고, 여기서 상기 활성 성분 또는 제형은 칼슘의 증가된 생체이용률을 위해 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적은 덜 빈번한 투여, 더 적은 양의 활성 성분 및 더 편리한 투여를 가능하게 하는 칼슘의 방출을 위한 활성 성분 또는 상응하는 제형의 제공시에 볼 수 있다.
단독 또는 상술한 목적과 조합하여, 다른 목적은 (종래의 칼슘 공급원과 비교되는) 하기 특성: 없거나 적은 칼로리, 없거나 감소된 알레르기, 없거나 감소된 불내성, 및 없거나 적은 풍미 결함 중 하나 이상의 보여주는 칼슘의 방출을 위한 활성 성분 또는 상응하는 제형의 제공시에 볼 수 있다.
상기의 것과 다른 문제점은 독립항에서 본원에 정의된 주제에 의해 해소될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 제1 양태는 작용화된 탄산칼슘이 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 하는 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형에 관한 것이다.
본 발명자는 놀랍게도 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 사용이, 특히, 산성 환경에서 증가된 칼슘 이온 방출 속도를 초래하는 것을 밝혀내었다. 활성 성분으로서 사용되는 작용화된 탄산칼슘은 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체와 이산화탄소로 처리된 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 반응 생성물이며, 여기서 이산화탄소는 원위치에서 H3O+ 이온 공여체 처리에 의해 형성되고 및/또는 외부 공급원으로부터 공급된다. 결국, 증가된 칼슘 이온 방출 속도는 칼슘의 더 높은 생체이용률 및 칼슘 영양강화를 위해 또는 칼슘 결핍의 치료시에 활성 성분으로서 역할을 하는 작용화된 탄산칼슘의 더 높은 효율을 나타낸다.
본 발명의 다른 양태는 활성 성분으로서, 영양적 보충제로서 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 본 발명의 제형의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 제형에 관한 것이다.
또한, 칼슘 결핍을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있으며, 여기서 상기 방법은 작용화된 탄산칼슘이 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 하는 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 활성 성분으로서의, 바람직하게는 영양적 또는 치료적 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 영양적 보충제로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다.
이 문헌에서 사용되는 하기 용어는 이하에서 제시된 바와 같은 의미를 가질 것이다.
본원에 사용되는 용어 "작용화된 탄산칼슘"은 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체와 이산화탄소로 처리된 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 반응 생성물을 지칭하고, 여기서 이산화탄소는 원위치에서 H3O+ 이온 공여체 처리에 의해 형성되고 및/또는 외부 공급원으로부터 공급된다. 이와 관련된 추가의 상세설명은 이하에 개시되어 있다.
본 명세서에서의 의미에 있어서 "활성 성분"은 인간 유기체 또는 동물 유기체, 바람직하게는 인간 유기체에 적용되는 경우에 특정 생물학적 활성을 야기하거나 또는 유발하는 물질인 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 활성 성분은 활성 형태 및 불활성 전구체 (전구약물) 둘 모두를 포함하고, 영양적 활성 성분 및 치료적 활성 성분 둘 모두를 포함하는 총괄적 용어를 의미한다. 후자의 용어는 상보적 개념의 쌍으로써 이해될 것이다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "영양적 활성 성분"은 정상 조건인 유기체에 대한 성능의 개선을 제공하기 위해, 예를 들어, 인간 또는 동물 영양을 위한 보충제로서 비-치료적 방식으로 사용된다. 결국, 용어 "치료적 활성 성분"은 병리학적 병태를 치료하기 위해 (치유적 치료) 치료적 방식으로, 예를 들어, 인간 의약품 또는 수의학적 의약품에 사용되거나 또는 이러한 병태를 예방하기 위해 사용되는 (예방적 치료) 활성 성분을 지칭한다.
본 발명의 의미에 있어서의 "중질 천연 탄산칼슘"(GNCC)은 습식 또는 건식 연마 단계, 예컨대 파쇄 및/또는 분쇄로 처리되고, 임의로 추가의 단계 예컨대 스크리닝 및/또는 예를 들어 사이클론 또는 분급기에 의한 분획화에 가해지는 천연 탄산칼슘-함유 미네랄(예를 들어, 백악, 석회석, 대리석 또는 돌로마이트)로부터 얻은 미립자 물질이다.
"침강성 탄산칼슘"(PCC)은 수성 환경에서의 이산화탄소 및 수산화칼슘(소석회)의 반응 이후의 석출에 의해 수득된 합성 물질이다. 대안적으로, 침강성 탄산칼슘은 또한 수성 환경에서의 칼슘염 및 탄산염, 예를 들어 염화칼슘 및 탄산나트륨의 반응에 의해 수득될 수 있다. PCC는 바테라이트, 칼사이트 또는 아라고나이트 결정 형태일 수 있다. PCC는 예를 들어 EP 2 447 213 A1, EP 2 524 898 A1, EP 2 371 766 A1, EP 2 840 065 A1, 또는 WO　2013/142473 A1에 기재되어 있다.
본 명세서를 통해, 작용화된 탄산칼슘 또는 다른 물질을 정의하기 위해 사용되는 용어 "비표면적"(단위 m2/g)은 (흡착 가스로서 질소를 사용하는) BET 방법을 사용하여 결정되는 비표면적을 지칭한다.
중질 탄산칼슘 및 침강성 탄산칼슘 이외의 모든 미립자 물질의 "입자 크기"는 부피-기준 입자 크기 분포 d x (vol)로서 기재된다. 이에서, 값 d x(vol)는 입자의 x 중량%가 d x(vol)보다 작은 직경을 갖는 것과 관련된 직경을 나타낸다. 이는 예를 들어 d 20(vol) 값은 모든 입자의 20 중량%가 그 입자 크기보다 작은 입자 크기이다. d 50(vol) 값은 이에 따라 부피 중앙 입자 크기이며, 즉, 모든 입자의 50 중량%가 이 입자 크기 및 d 98(vol) 값보다 작고, 이는 부피-기준 탑 컷으로 지칭되며, 이는 모든 입자의 98 부피%가 이 입자 크기보다 작은 입자 크기이다.
본 명세서에서의 중질 탄산칼슘 및 침강성 탄산칼슘의 "입자 크기"는 입자 크기 d x(wt)의 그것의 분포로 기재된다. 이에서, 값 d x(wt)은 입자의 x　중량%가 d x(wt)보다 작은 것과 관련된 직경을 나타낸다. 이는 예를 들어, d 20(wt) 값이 모든 입자의 20　wt%가 이 입자 크기보다 더 작은 입자 크기인 것을 의미한다. d 50(wt) 값은 이에 따라 중량 중앙 입자 크기이고, 즉, 모든 입자의 50　wt%가 입자 크기 및 d 98(wt) 값보다 더 작고, 이는 중량-기분 탑 컷으로 지칭되며, 모든 입자의 98 wt%가 이 입자 크기보다 더 작은 입자 크기이다.
본 발명의 목적을 위해, "다공성" 또는 "기공 부피"는 입자내 인입된 기공 비체적을 지칭한다. 용어 "기공"은 입자들 사이 및/또는 그 내에서 발견되는, 즉, 이들이 예컨대 분말 또는 조립체 내에서 최인접한 접촉 하에 함께 팩킹된 입자에 의해 형성되는 공간 (입자간 기공), 및 다공성 입자 내의 공극 공간 (입자내 기공)으로 기재된 것으로 이해되어야 하며, 이는 액체에 의해 포화되는 경우에 압력 하에서의 액체의 통과를 가능하게 하고 및/또는 표면 습윤 액체의 흡수를 지원한다.
부정 관사 또는 정관사(예를 들어, "a", "an" 또는 "the")가 단수 명사를 지칭하는 경우에서 사용될 때, 이는 임의의 것이 특별하게 언급되지 않는 한, 복수개의 이 명사를 포함한다.
용어 "포함하는"이 본 상세한 설명 및 청구 범위에서 사용되는 경우, 이는 다른 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "구성하는"은 용어 "포함하는"의 바람직한 구현예로 간주된다. 이하, 그룹이 적어도 특정 수의 구현예를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이들 구현예만으로 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
"얻을 수 있는" 또는 "정의할 수 있는" 및 "얻어지는" 또는 "정의되는"과 같은 용어는 상호교환적으로 사용된다. 이것은 예컨대 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는다면 바람직한 구현예로서 용어 "얻어지는" 또는 "정의되는"에 의하여 항상 한정된 이해가 포함될지라도 용어 "얻어지는"은 예컨대 한 구현예가 예컨대 용어 "얻어지는"에 이어지는 단계들의 순서에 의하여 얻어져야 한다는 것을 지시하는 의미가 아님을 의미한다.
용어 "포함함(including)" 또는 "가짐(having)"이 사용되는 경우에, 이러한 용어는 상기에 정의된 "포함함(comprising)"과 동일한 것을 의미한다.
본 발명의 제형의 유리한 구현예 및 추가의 양태는 해당되는 종속항에 정의되어 있다.
본 발명의 제형의 일 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 영양적 활성 성분으로서 역할을 한다.
다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 영양적 활성 성분으로서 역할을 하며, 여기서 본 발명의 제형은 추가로 하기를 특징으로 한다:
(a) 제형은 제2 영양적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는, 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 더 포함하거나; 또는
(b) 작용화된 탄산칼슘은 유일하게 영양적 활성 성분, 가장 바람직하게는 유일하게 활성 성분이다.
또 다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 치료적 활성 성분으로서 역할을 한다.
다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 치료적 활성 성분으로서 역할을 하고, 여기서 본 발명의 제형은 추가로 하기를 특징으로 한다:
(a) 제형은 제2 치료적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는, 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 더 포함하거나, 또는
(b) 작용화된 탄산칼슘은 유일하게 치료적 활성 성분, 가장 바람직하게는 유일한 활성 성분이다.
다른 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체와 이산화탄소로 처리된 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 원위치에서 H3O+ 이온 공여체 처리 및/또는 외부 공급원으로부터 공급된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 H3O+ 이온 공여체는 강산, 중간-강산, 약산, 이의 산성 염 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은,
(a) 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 현탁액을 제공하고;
(b) 단계 (a)의 현탁액에 20℃에서 0 이하의 pKa 값을 갖거나 또는 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 산을 첨가하는 단계; 및
(c) 단계 (b) 이전, 그 과정 또는 그 이후에 단계 (a)의 현탁액을 이산화탄소로 처리하는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 20℃에서 0 이하의 pKa 값을 갖는 상기 산은 황산, 염산 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 산은 아황산, 인산, 옥살산 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은,
(a) 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 현탁액을 제공하는 단계;
(b) 하나 이상의 산을 제공하는 단계;
(c) 기체 이산화탄소를 제공하는 단계; 및
(d) 단계 (a)에 제공되는 현탁액, 단계 (b)에서 제공되는 하나 이상의 산 및 단계 (c)에서 제공되는 기체 이산화탄소를 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득가능하며,
여기서,
(i) 단계 (b)에서 제공되는 하나 이상의 산은 그것의 제1 이용가능 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서의 2.5 초과 그리고 7 이하의 pKa를 갖고, 상응하는 음이온은 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 이러한 제1 이용가능 수소의 손실시에 형성되며; 그리고
(ii) 단계 (a)에서 제공되는 현탁액 및 단계 (b)에서 제공되는 하나 이상의 수용성 산을 접촉시킨 이후에, 수소-함유 염의 경우에 제1 이용가능 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서의 7 초과의 pKa를 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 그 음이온이 수불용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염이 추가로 제공된다.
바람직한 구현예에서, 단계 (b)에서 첨가되는 상기 산은 아세트산, 포름산, 프로판산, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 하기를 갖는다:
(i) 질소 및 ISO　9277:2010에 따른 BET 방법을 사용하여 측정된 10 내지 250　m2/g, 바람직하게는 15 내지 200　m2/g, 더 바람직하게는 20 내지 180　m2/g, 보다 더 바람직하게는 25 내지 150　m2/g, 가장 바람직하게는 35 내지 140　m2/g의 비표면적; 및/또는
(ii) 0.8 내지 75　㎛, 바람직하게는 1 내지 50　㎛, 더 바람직하게는 2 내지 40　㎛, 보다 더 바람직하게는 2.5 내지 30　㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 15　㎛의 부피-기준 입자 크기 d 50(vol); 및/또는
(iii) 2 내지 150　㎛, 바람직하게는 5 내지 100　㎛, 더 바람직하게는 8 내지 50　㎛, 보다 더 바람직하게는 10 내지 35　㎛, 가장 바람직하게는 12 내지 25　㎛의 부피-기준 입자 크기 d 98(vol); 및/또는
(iv) 수은 기공률 측정법으로부터 계산된 0.1 내지 2.3　cm3/g, 더 바람직하게는 0.2 내지 2.0　cm3/g, 보다 더 바람직하게는 0.4 내지 1.8　cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6　cm3/g의 범위의 입자내 인입된 기공 비체적.
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 제형은 경구 제형, 바람직하게는 고체 경구 제형이고, 가장 바람직하게는 제형은 정제, 캡슐, 저작정, 로젠지, 구강붕해정, 분말, 과립 또는 발포정이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 제형은 하나 이상의 배합 보조제, 바람직하게는 충전제, 결합제, 붕괴제, 희석제, 윤활제, 필름 형성제, 접착제, 버퍼, 흡착제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 풍미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 천연 또는 합성 악취 차폐제, 천연 또는 합성 풍미 차폐제(flavour masking agent), 천연 또는 합성 맛 차폐제, 및 천연 및/또는 합성 구강촉감 향상제(mouthfeel enhancer)로부터 선택된 하나 이상의 배합 보조제를 더 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 칼슘 영양강화를 위한 영양적 보충제로서 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 칼슘 결핍의 치료에 사용하기 위한 제형이다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 영양적 활성 성분으로서 사용된다.
또 다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 치료적 활성 성분으로서 사용된다.
또 다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 칼슘 영양강화를 위한 영양적 보충제로서 역할을 한다.
하기에서, 본 발명의 제형의 상세설명 및 바람직한 구현예가 개시될 것이다. 이 상세설명 및 구현예는 또한 영양적 보충제로서의 상기 제형의 용도를 위해, 의약으로서 사용하기 위한 상기 제형을 위해, 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도뿐만 아니라 영양적 보충제로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도를 위해 적용되는 것으로 이해된다.
(A) 작용화된 탄산칼슘
본 발명의 활성 성분은 작용화된 탄산칼슘(FCC)이다.
작용화된 탄산칼슘은 상이한 종류의 작용화된 탄산칼슘(들) 중 하나 또는 이의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 하나의 종류의 작용화된 탄산칼슘을 포함하고, 바람직하게는 이로 이루어진다. 대안적으로, 작용화된 탄산칼슘은 2개 이상의 종류의 작용화된 탄산칼슘을 포함하고, 바람직하게는 이로 이루어진다. 예를 들어, 작용화된 탄산칼슘은 2 또는 3개 종류의 작용화된 탄산칼슘을 포함하고, 바람직하게는 이로 이루어진다. 바람직하게는, 작용화된 탄산칼슘은 하나의 종류의 작용화된 탄산칼슘을 포함하고, 보다 바람직하게는 이로 이루어진다.
작용화된 탄산칼슘은 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체와 이산화탄소로 처리된 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 원위치에서 H3O+ 이온 공여체 처리에 의해 형성되고 및/또는 외부 공급원으로부터 공급된다. 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체 및 이산화탄소와 중질 천연 탄산칼슘 또는 침강성 탄산칼슘의 반응으로 인하여, 작용화된 탄산칼슘은 GNCC 또는 PCC 및 탄산칼슘 이외의 하나 이상의 수불용성 칼슘을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 작용화된 탄산칼슘은 GNCC 또는 PCC 및 GNCC 또는 PCC의 표면의 적어도 일부 상에 존재하는 탄산칼슘 이외의 하나 이상의 수불용성 칼슘염을 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서의 H3O+ 이온 공여체는 브뢴스테드 산 및/또는 산 염이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은,
(a) 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 현탁액을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)에 제공된 현탁액에 20℃에서 0 이하의 pKa 값을 갖거나 또는 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 산을 첨가하는 단계; 및
(c) 단계 (b) 이전, 그 과정 또는 그 이후에 단계 (a)에서 제공된 현탁액을 이산화탄소로 처리하는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득된다.
다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은,
(a) 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)을 제공하는 단계;
(b) 하나 이상의 수용성 산을 제공하는 단계;
(c) 기체 이산화탄소를 제공하는 단계; 및
(d) 단계 (a)에서 제공되는 상기 GNCC 또는 PCC, 단계 (b)에서 제공되는 하나 이상의 산 및 (c)에서 제공되는 기체 이산화탄소를 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득되며,
(i) 단계 (b)에서 제공되는 하나 이상의 산은 그것의 제1 이용가능 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서의 2.5 초과 그리고 7 이하의 pKa를 갖고, 상응하는 음이온은 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 이러한 제1 이용가능 수소의 손실시에 형성되며; 그리고
(ii) 단계 (b)에서 제공되는 하나 이상의 수용성 산 및 단계 (b)에서 제공되는 GNCC 또는 PCC를 접촉시킨 이후, 수소-함유 염의 경우에 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서의 7 초과의 pKa를 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 그 음이온이 수불용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염이 추가로 제공되는 것을 특징으로 한다.
탄산칼슘, 예를 들어, 중질 천연 탄산칼슘(GNCC)의 공급원은 바람직하게는 대리석, 백악, 석회석 및 이의 혼합물로부터 선택되는 탄산칼슘-함유 미네랄로부터 선택된다. 천연 탄산칼슘은 자연 발생 성분 예컨대 탄산마그네슘, 알루미노 실리케이트 등을 더 포함할 수 있다. 일 구현예에 따라, 천연 탄산칼슘, 예컨대 GNCC는 탄산칼슘의 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트 광물학적 결정 형태 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 중질 천연 탄산칼슘의 분쇄는 건식 또는 습식 분쇄 단계일 수 있고, 예를 들어 분쇄가 주로 즉, 하기 중 하나 이상에서 제2 본체로의 충격에 의해 야기되게 하는 조건 하에 임의의 종래의 분쇄 장치를 사용하여 실시될 수 있다: 볼 밀, 로드 밀, 진동 밀, 롤 크러셔, 원심 충격 밀, 수직 비드 밀, 마모 밀, 핀 밀, 해머 밀, 분쇄기, 파쇄기, 탈-클럼퍼(de-clumper), 나이프 커터, 또는 당업자에게 공지된 다른 이와 같은 장비. 중질 천연 탄산칼슘이 습윤 중질 탄산칼슘을 포함하는 경우, 분쇄 단계는 자생 분쇄가 일어나는 조건 하에 및/또는 수평형 볼 밀링 및/또는 당업자에게 공지된 다른 이러한 공정에 의해 수행될 수 있다. 이에 따라 얻은 습식 처리된 중질 천연 탄산칼슘은 예를 들어, 건조 전에 응집, 여과 또는 강제 증발과 같은 잘 알려진 공정에 의해 세정 및 탈수될 수 있다. (필요한 경우) 건조의 후속 단계가 단일 단계 예컨대 분무 건조, 또는 2개 이상의 단계에서 실시될 수 있다. 또한, 광물 물질은 선광 단계(예컨대 부유, 표백 또는 자기 분리 단계)를 실시하여 불순물을 제거하는 것이 통상적이다.
상기 앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 의미에서의 침강성 탄산칼슘(PCC)은 일반적으로 수성 환경에서의 이산화탄소 및 수산화칼슘의 반응 이후의 석출에 의해 또는 용액 밖으로의 칼슘 및 탄산염 이온, 예를 들어 CaCl2 및 Na2CO3의 석출에 의해 수득되는 합성 물질이다. PCC를 제조하는 추가의 가능한 방법은 석회법, 또는 솔베이 공정이고, 이에서 PCC는 암모니아 생성의 부산물이다. 침강성 탄산칼슘은 3개의 주요 결정 형태: 칼사이트, 아라고나이트, 및 바테라이트로 존재하고, 이러한 결정 형태 각각에 대해 다수의 상이한 다형체(결정형)가 존재한다. 칼사이트는 전형적 결정형 예컨대 스칼레노헤드랄(scalenohedral)(S-PCC), 능면체(rhombohedral)(R-PCC), 육방정계 프리즘형, 피나코이드성(pinacoidal), 콜로이드성(C-PCC), 입방체 및 프리즘형(P-PCC)를 갖는 삼방정계 구조를 갖는다. 아라고나이트는 가늘고 긴 프리즘형, 곡선 블레이드형(curved bladed), 가파른 피라미드형, 정형상(chisel shaped) 결정, 분기 나무(branching tree) 및 산호 또는 벌레 형태의 다양한 분류뿐만 아니라, 쌍을 이룬 육방정계 프리즘형 결정의 통상적인 결정 습성을 갖는 사방정계 구조이다. 바테라이트는 육방정 결정계에 속한다. 수득된 PCC 슬러리는 기계적으로 탈수되고 건조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 침강성 탄산칼슘은 탄산칼슘의 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트 광물학적 결정 형태 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
침강성 탄산칼슘은 상기 기재된 바와 같이 천연 탄산칼슘을 분쇄하기 위해 사용되는 것과 동일한 수단에 의해 이산화탄소 및 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체로의 처리 이전에 분쇄될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 천연 또는 침강성 탄산칼슘은 0.05 내지 10.0　μm, 바람직하게는 0.2 내지 5.0 μm, 보다 바람직하게는 0.4 내지 3.0 μm, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.2　μm, 특별하게는 0.7　μm의 중량 중앙 입자 크기 d 50(wt)를 갖는 입자의 형태의 것이다. 본 발명의 추가의 구현예에 따라, 천연 또는 침강성 탄산칼슘은 0.15 내지 55　μm, 바람직하게는 1 내지 40　μm, 보다 바람직하게는 2 내지 25　μm, 가장 바람직하게는 3 내지 15　μm, 특별하게는 4　μm의 탑 컷 입자 크기 d 98(wt)를 갖는 입자의 형태의 것이다.
천연 또는 침강성 탄산칼슘은 건조되거나 또는 수중에서 현탁되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상응하는 수성 슬러리는 상기 슬러리의 총 중량 기준으로 1 내지 90　wt%, 보다 바람직하게는 3 내지 60　wt%, 보다 더 바람직하게는 5 내지 40　wt%, 가장 바람직하게는 10 내지 25　wt%의 범위 내의 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 함량을 갖는다.
작용화된 탄산칼슘의 제조를 위해 사용된 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 임의의 강산, 중간-강산, 또는 약산, 또는 이의 혼합물, 제조 조건 하에 생성된 H3O+ 이온일 수 있다. 본 발명에 따라, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 또한, 산성 염, 제조 조건 하에 생성된 H3O+ 이온일 수 있다.
일 구현예에 따라, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 20℃에서의 0 이하의 pKa를 갖는 강산이다.
다른 구현예에 따라, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 20℃에서의 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 중간-강산이고, 산은 바람직하게는 황산, 염산, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 20℃에서의 pKa가 0 내지 2.5인 경우, H3O+ 이온 공여체는 바람직하게는 H2SO3, H3PO4, 옥살산, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 또한 산 염, 예를 들어 HSO4 - 또는 H2PO4 -일 수 있고, 이는 상응하는 양이온 예컨대 Li+, Na+ 또는 K+, 또는 HPO4 2-에 의해 적어도 부분적으로 중화되고, 상응하는 양이온 예컨대 Li+, Na+, K+, Mg2+ 또는 Ca2+에 의해 적어도 부분적으로 중화된다. 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 또한 하나 이상의 산 및 하나 이상의 산 염의 혼합물일 수 있다.
또 다른 구현예에 따라, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서 측정되는 경우에 2.5 초과 그리고 7 이하의 pKa 값을 갖고, 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 상응하는 음이온을 갖는 약산이다. 이후, 수소-함유 염의 경우에 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관하여, 20℃에서 측정되는 경우에, 7 초과의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 그 음이온이 수불용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염이 추가로 제공된다. 보다 바람직한 구현예에 따라, 약산은 20℃에서의 2.5 초과 내지 5의 pKa 값을 갖고, 보다 바람직하게는, 약산은 아세트산, 포름산, 프로판산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 수용성 염의 예시적인 양이온은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 양이온은 나트륨 또는 칼륨이다. 상기 수용성 염의 예시적인 음이온은 인산염, 인산이수소, 인산일수소, 옥살레이트, 실리케이트, 이의 혼합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 음이온은 인산이수소, 인산일수소, 이의 혼합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수용성 염 첨가는 적가식으로 또는 일단계로 수행될 수 있다. 적가 첨가의 경우, 이 첨가는 바람직하게는 10분의 시간 내에 실시된다. 일 단계로 상기 염을 첨가하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 포름산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, H2PO4 - 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이는 상응하는 양이온 예컨대 Li+, Na+ 또는 K+, HPO4 2-에 의해 적어도 부분적으로 중화되고, 상응하는 양이온 예컨대 Li+, Na+, K+, Mg2+ 또는 Ca2+에 의해 적어도 부분적으로 중화되고, 보다 바람직하게는, 하나 이상의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 H3O+ 이온 공여체는 인산이다.
하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 농축된 용액 또는 더 희석된 용액으로서 현탁액에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, H3O+ 이온 공여체 대 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 몰비는 0.01:1 내지 4:1, 보다 바람직하게는 0.02:1 내지 2:1, 보다 더 바람직하게는 0.05:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 0.58:1이다.
다른 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 포름산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 H3O+ 이온 공여체 대 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 몰비는 0.01:1 내지 4:1, 보다 바람직하게는 0.02:1 내지 2:1, 보다 더 바람직하게는 0.05:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 0.58:1이다.
특히 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 인산 및 시트르산의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, H3O+ 이온 공여체 대 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 몰비는 0.01:1 내지 4:1, 보다 바람직하게는 0.02:1 내지 2:1, 보다 더 바람직하게는 0.05:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 0.58:1이다. 이 구현예에서, 인산은 바람직하게는 시트르산에 비해 과량으로 사용된다.
대안예로서, 천연 또는 침강성 탄산칼슘이 현탁되기 이전에 물에 H3O+ 이온 공여체를 첨가하는 것이 또한 가능하다.
다음 단계에서, 천연 또는 침강성 탄산칼슘은 이산화탄소로 처리된다. 강산 예컨대 황산 또는 염산이 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 H3O+ 이온 공여체 처리를 위해 사용되는 경우, 이산화탄소는 자동적으로 형성된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이산화탄소는 외부 공급원으로부터 공급될 수 있다.
H3O+ 이온 공여체 처리 및 이산화탄소로의 처리는 강산 또는 중간-강산이 사용되는 경우에 동시적으로 실시될 수 있다. 또한, 우선, 예를 들어, 20℃에서의 0 내지 2.5의 범위의 pKa 값을 중간 강산을 사용하여 H3O+ 이온 공여체 처리를 실시하는 것이 가능하며, 여기서 이산화탄소는 원위치에서 형성되며, 이에 따라 이산화탄소 처리는 자동적으로 H3O+ 이온 공여체 처리와 동시에 실시될 수 있고, 이후 외부 공급원으로부터 공급된 이산화탄소로의 추가적인 처리가 후속된다.
바람직하게는, 현탁액에서의 기체 이산화탄소의 농도는 부피와 관련하여 비율 (현탁액의 부피):(기체 이산화탄소의 부피)가 1:0.05 내지 1:20, 보다 더 바람직하게는 1:0.05 내지 1:5이 되게 되는 것이다.
바람직한 구현예에서, H3O+ 이온 공여체 처리 단계 및/또는 이산화탄소 처리 단계는 적어도 1회, 보다 바람직하게는 수회로 반복된다. 일 구현예에 따라, 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 적어도 약 5분, 바람직하게는 적어도 약 10분, 통상적으로 약 10 내지 약 20분, 보다 바람직하게는 약 30분, 보다 더 바람직하게는 약 45분, 그리고 때때로 약 1시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가된다.
H3O+ 이온 공여체 처리 및 이산화탄소 처리 이후, 20℃에서 측정되는 경우에 수성 현탁액의 pH는 자연적으로 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 값이 달성되고, 이에 의해 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액으로서 작용화된 천연 또는 침강성 탄산칼슘을 제조한다.
작용화된 천연 탄산칼슘의 제조에 대한 추가의 상세설명은 WO　00/39222　A1, WO　2004/083316　A1, WO　2005/121257　A2, WO　2009/074492　A1, EP　2　264　108　A1, EP　2　264　109 A1 및 US　2004/0020410　A1에 개시되어 있으며, 본원의 참조문헌의 내용은 본 명세서에 편입된다.
마찬가지로, 작용화된 침강성 탄산칼슘이 수득될 수 있다. WO　2009/074492　A1의 상세설명에서 취할 수 있는 바와 같이, 작용화된 침강성 탄산칼슘은 수성 매질 중에서 수성 매질에 용해되어 수불용성 칼슘염을 형성할 수 있는 음이온과 H3O+ 이온을 및 침강성 탄산칼슘과 접촉시켜 작용화된 침강성 탄산칼슘의 슬러리를 형성함으로써 수득되며, 여기서 상기 작용화된 침강성 탄산칼슘은 침강성 탄산칼슘의 적어도 일부의 표면 상에 형성된 상기 음이온의 불용성의 적어도 부분적으로 결정성인 칼슘염을 포함한다.
상기 용해된 칼슘 이온은 H3O+ 이온에 의해 침강성 탄산칼슘의 용해시 자연 발생된 용해된 칼슘 이온에 비해 과량인 용해된 칼슘 이온에 해당하며, 여기서 상기 H3O+ 이온은 유일하게 음이온에 대한 반대 이온의 형태로, 즉, 임의의 추가의 칼슘 이온 또는 칼슘 이온 생성 공급원의 부재 하에 산 또는 비-칼슘 산염의 형태로의 음이온의 첨가를 통해 제공된다.
상기 과량의 용해된 칼슘 이온은 바람직하게는 가용성 중성 또는 산성 칼슘염의 첨가에 의해, 또는 원위치에서 가용성 중성 또는 산성 칼슘염을 생성하는 산 또는 중성 또는 산성 비-칼슘염의 첨가에 의해 제공된다.
상기 H3O+ 이온은 산 또는 상기 음이온의 산성 염의 첨가에 의해, 또는 동시에 상기 과량의 가용화된 칼슘 이온의 모두 또는 일부를 제공하는 역할을 하는 산 또는 산성 염의 첨가에 의해 제공될 수 있다.
작용화된 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 제조의 추가의 바람직한 구현예에서, 천연 또는 침강성 탄산칼슘은 실리케이트, 실리카, 수산화알루미늄, 알칼리토 알루미네이트 예컨대 나트륨 또는 칼륨 알루미네이트, 산화마그네슘, 황산알루미늄 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 존재 하에 산 및/또는 이산화탄소와 반응된다. 바람직하게는, 하나 이상의 실리케이트는 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 또는 알칼리토 금속 실리케이트로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 화합물은 알루미늄 설페이트 헥사데카하이드레이트이다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 하나 이상의 화합물은 알루미늄 설페이트 헥사데카하이드레이트이고, 여기서 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체는 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 포름산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 H3O+ 이온 공여체 대 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 몰비는 0.01:1 내지 4:1, 보다 바람직하게는 0.02:1 내지 2:1, 보다 더 바람직하게는 0.05:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 0.1:1 내지 0.58:1이다.
상기 성분들은 산 및/또는 이산화탄소를 첨가하기 이전에 천연 또는 침강성 탄산칼슘을 포함하는 수성 현탁액에 첨가될 수 있다.
대안적으로, 천연 또는 침강성 탄산칼슘과 산 및 이산화탄소의 반응을 먼저 시작하면서, 상기 성분들을 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 수성 현탁액에 첨가할 수 있다. 하나 이상의 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 수산화알루미늄 및/또는 알칼리토 알루미네이트 성분(들)의 존재 하에 작용화된 천연 또는 침강성 탄산칼슘의 제조에 대한 추가의 상세설명은 WO　2004/083316　A1에 개시되어 있으며, 이 참조문헌의 내용은 본 명세서에 편입되어 있다.
작용화된 탄산칼슘은 현탁액에서 유지될 수 있고, 분산제에 의해 추가로 임의로 안정될 수 있다. 당업자에게 알려진 종래의 식품 등급 분산제가 사용될 수 있다.
대안적으로, 상기 기재된 수성 현탁액은 건조될 수 있고, 이에 의해 과립 또는 분말의 형태로의 고체 (즉, 건조된 또는 유체 형태가 아닌 약간의 수분을 함유함) 작용화된 천연 또는 침강성 탄산칼슘이 수득된다.
작용화된 탄산칼슘은 예컨대, 장미, 골프공 및/또는 골(brain)의 형상과 같은 상이한 입자 형상을 가질 수 있다.
바람직한 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 질소 및 ISO　9277:2010에 따른 BET 방법에 의해 측정된, 10 내지 250 m2/g, 바람직하게는 15 내지 200　m2/g, 보다 바람직하게는 20 내지 180　m2/g, 보다 더 바람직하게는 25 내지 150　m2/g, 가장 바람직하게는 35 내지 140　m2/g의 비표면적을 갖는다. 추가의 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 질소 및 ISO　9277:2010에 따른 BET 방법에 의해 측정된, 120　m2/g 이하, 보다 바람직하게는 60 내지 120　m2/g, 가장 바람직하게는 70 내지 105　m2/g의 비표면적을 갖는다. 예를 들어, 작용화된 탄산칼슘은 질소 및 ISO　9277:2010에 따른 BET 방법에 의해 측정된, 75 내지 100　m2/g의 비표면적을 가질 수 있다.
작용화된 탄산칼슘 입자는 0.8 내지 75　㎛, 바람직하게는 1　내지 50　㎛, 보다 바람직하게는 2 내지 40　㎛, 보다 더 바람직하게는 2.5 내지 30　㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 15　㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 50(vol)을 갖는 것이 추가로 바람직할 수 있다. 다른 바람직한 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘 입자는 1.5 내지 12　㎛, 바람직하게는 2 내지 5　㎛ 또는 6 내지 10　㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 50(vol)을 갖는다.
작용화된 탄산칼슘 입자는 2 내지 150 ㎛, 바람직하게는 5 내지 100　㎛, 보다 바람직하게는 8 내지 50　㎛, 보다 더 바람직하게는 10 내지 35　㎛, 가장 바람직하게는 12 내지 25　㎛의 입자 직경 d 98(vol)을 갖는 것이 추가로 바람직할 수 있다. 다른 바람직한 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘 입자는 5 내지 20　㎛, 바람직하게는 8 내지 12　㎛ 또는 13 내지 18　㎛의 부피 중앙 입자 직경 d 98(vol)을 갖는다.
다른 구현예에 따라, 작용화된 탄산칼슘은 수은 기공률 측정법으로부터 계산된, 0.1 내지 2.3　cm3/g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 2.0　cm3/g, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.8　cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6　cm3/g의 범위의 입자내 인입된 기공 비체적을 갖는다.
작용화된 탄산칼슘의 입자내 기공 크기는 수은 기공률 측정법에 의해 결정되는, 바람직하게는 0.004 내지 1.6　μm의 범위, 보다 바람직하게는 0.005 내지 1.3　μm, 특히 바람직하게는 0.006 내지 1.15　μm, 가장 바람직하게는 0.007 내지 1.0　μm, 예를 들어, 0.004 내지 0.50　μm의 범위이다.
(B) 제형
본 발명의 제형은 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형이고, 여기서 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 배출을 위해 활성 성분으로서 역할을 한다.
상기 앞서 기재된 바와 같이, 작용화된 탄산칼슘은 영양적 활성 성분 또는 치료적 활성 성분으로서 역할을 할 수 있고, 이는 투여의 목적에 따른다. 본 발명의 의미에서의 영양적 활성 성분은 정상 조건인 유기체에 대한 성능의 개선을 제공하는 비-치료적 방식으로 사용되고, 반면, 치료적 활성 성분은, 즉, 치유적 또는 예방적 치료의 목적을 위해, 치료적 방식으로 사용된다.
놀랍게도, 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도는, 특히, 산성 환경에서의 증가된 칼슘 이온 방출 속도를 야기하는 것이 밝혀졌다. 결국, 증가된 칼슘 이온 방출 속도는 칼슘 영양강화를 위해 또는 칼슘 결핍의 치료에 있어서 활성 성분으로 역할을 하는 작용화된 탄산칼슘의 더 높은 효율 및 칼슘의 더 높은 생체이용률로 나타난다. 본 발명자는 GNCC 또는 PCC의 산성 처리가 상기 GNCC 또는 PCC의 표면의 적어도 일부 상에서의 수불용성 칼슘염 (탄산칼슘 제외)의 형성을 야기하기 때문에 이는 놀라운 것이다.
활성 성분으로서 역할을 하는 작용화된 탄산칼슘과 별도로, 본 발명에 따른 제형은 영양적 활성 성분 및 치료적 활성 성분 둘 모두를 포함하는 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 제형은 작용화된 탄산칼슘이 영양적 또는 치료적 활성 성분으로서 역할을 하는지 여부와 무관하게, 추가의 영양적 활성 성분 및/또는 추가의 치료적 활성 성분을 포함한다. 투여의 목적을 위해, 추가의 영양적 또는 치료적 활성 성분은 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제형의 또 다른 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 제형에 함유된 유일한 활성 성분이고, 이는 제형이 작용화된 탄산칼슘 이외의 추가의 활성 성분을 함유하지 않음을 의미한다.
추가의 특정 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 영양적 활성 성분으로서 역할을 하며, 여기서 작용화된 탄산칼슘은 제형에 함유된 유일한 영양적 활성 성분, 바람직하게는 유일한 활성 성분이다.
추가의 특정 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 치료적 활성 성분으로서 역할을 하며, 여기서 작용화된 탄산칼슘은 제형에 함유된 유일한 치료적 활성 성분, 바람직하게는 유일한 활성 성분이다.
본 발명의 제형은 임의의 고려가능한 방식으로 투여될 수 있다. 그러나, 일 구현예에서, 제형은 경구 제형, 바람직하게는 고체 경구 제형이고, 가장 바람직하게는 제형은 정제, 캡슐, 저작정, 로렌지, 구강붕해정, 분말, 과립 또는 발포정이다.
상술한 제형 중 임의의 것에 있어서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 배합 보조제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 배합 보조제는 충전제, 결합제, 붕괴제, 희석제, 윤활제, 필름 형성제, 접착제, 버퍼, 흡착제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 풍미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 천연 또는 합성 악취 차폐제, 천연 또는 합성 풍미 차폐제, 천연 또는 합성 맛 차폐제, 및 천연 및/또는 합성 구강촉감 향상제로부터 선택된다.
작용화된 탄산칼슘은 미립자 광물-함유 물질이고, 또한 그 자체로 투여될 수 있다. 이는 특별하게는 작용화된 탄산칼슘이 0.8 내지 75　㎛, 바람직하게는 1 내지 50　㎛, 보다 바람직하게는 2 내지 40　㎛, 보다 더 바람직하게는 2.5 내지 30　㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 15　㎛의 부피-기준 입자 크기 d 50(vol) 및/또는 2 내지 150　㎛, 바람직하게는 5 내지 100　㎛, 보다 바람직하게는 8 내지 50　㎛, 보다 더 바람직하게는 10 내지 35　μm, 및 가장 바람직하게는 12 내지 25　㎛의 부피-기준 입자 크기 d 98(vol)을 갖는다. 따라서, 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 작용화된 탄산칼슘으로 이루어지고, 여기서 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 활성 성분으로서 역할을 한다. 활성 성분으로서 역할을 하는 작용화된 탄산칼슘으로 이루어진 이러한 제형은 고체 경구 제형, 바람직하게는 정제, 분말 및 과립을 포함한다.
(C) 추가의 양태
본원에 개시된 다른 양태는 바람직하게는 칼슘 영양강화를 위해 영양적 보충제로서의 본 발명에 따른 제형의 용도에 관한 것이다. 상술한 바와 같이, 본 명세서의 의미에서의 활성 성분은 인간 유기체 또는 동물 유기체에, 바람직하게는 인간 유기체에 적용되는 경우에 특정 생물학적 활성을 야기하거나 또는 유발한다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "영양적 보충제"는 (즉, 인간 영양을 위한) 식품 보충제뿐만 아니라 (즉, 동물 영양을 위한) 사료 보충제 둘 모두를 지칭할 것이다. 일 구현예에서, 식품 보충제로서의 용도가 바람직하다.
보다 특별하게는, 본 발명의 일 양태는 바람직하게는 칼슘 영양강화를 위한 영양적 보충제로서 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형의 용도에 관한 것이며, 이는 작용화된 탄산칼슘이 활성 성분으로서 역할을 하며, 바람직하게는 작용화된 탄산칼슘은 보다 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 영양적 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 한다.
이전 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 제형은 영양적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 더 포함하거나; 또는 작용화된 탄산칼슘이 유일한 활성 성분이다.
본원에 개시된 또 다른 양태는 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 칼슘 결핍의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제형에 관한 것이다. 본 명세서의 의미에서의 활성 성분은 인간 유기체 또는 동물 유기체에 적용되는 경우에 특정 생물학적 활성을 야기하거나 또는 유발하는 것을 고려할 때, 본원에 사용되는 용어 "의약"은 인간 의약품 및 수의학적 의약품 둘 모두를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 의약은 인간 의약품이다.
보다 특별하게는, 본 발명의 하나의 양태는 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 칼슘 결핍의 치료에 사용하기 위한 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형에 관한 것이며, 이는 작용화된 탄산칼슘은 활성 성분으로서 역할을 하고, 바람직하게는 작용화된 탄산칼슘은 보다 바람직하게는 칼슘의 방출을 위한 치료적 활성 성분으로서 역할을 한다.
이전 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 제형은 추가로 치료적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 포함하거나; 또는 작용화된 탄산칼슘은 유일한 활성 성분이다.
당업자는 적절한 경우, 본 발명의 제형과 연관하여 개시된 임의의 구현예 및 상세한 설명, 예를 들어, 작용화된 탄산칼슘 및 상이한 투여 형태와 관련된 것은 상기 제형의 용도와 유사하게 적용될 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 활성 성분으로서, 바람직하게는 영양적 또는 치료적 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다.
이전 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위한 영양적 활성 성분으로서 또는 치료적 활성 성분으로서 사용된다.
마찬가지로, 당업자는, 적절한 경우, 본 발명의 제형 및 그것의 용도와 연관되어 개시된 임의의 구현예 및 상세설명, 특히 작용화된 탄산칼슘과 관련된 것을 이해할 것이고, 활성 성분으로서의 상기 작용화된 탄산칼슘을 사용하기 위해 유사하게 적용될 것이다.
예를 들어, 영양적 보충제로서 역할을 하는 경구 제형으로서 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형을 직접적으로 투여하는 것이 가능한 한편, 또한, 직접적으로 투여하는 데 적합한지 여부와 무관하게, 예컨대 영양적 보충제로서 즉, 제형으로서 작용화된 탄산칼슘을 사용하는 것이 가능하다. 일반적으로, 작용화된 탄산칼슘은 식품 생성물 및 동물 사료 둘 모두에서 영양 보충제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 추가의 양태는 영양 보충제로서, 바람직하게는 식품 또는 동물 사료에서, 보다 바람직하게는 식품에서의 영양 보충제로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다. 바람직한 식품은 유아식, 즉석 음료(instant beverage), 스포츠 식품(sports food), 과자 제품, 예컨대 사탕, 츄잉검, 및 초콜릿, 제빵 식품 예컨대 케이크, 머핀, 부드럽고 그리고 단단한 구운 쿠키 및 빵, 시리얼, 시리얼 바, 유제품, 및 비유제품 예컨대 두유, 아몬드 밀크, 쌀 밀크, 오트 밀크, 또는 파생 제품이다. 바람직한 동물 사료는 압축된 또는 펠릿화된 동물 사료를 포함한다.
또한, 칼슘 결핍의 치료 방법이 본원에 개시되어 있으며, 여기서 상기 방법은 환자에게 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 작용화된 탄산칼슘은 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 한다.
상기 양태에 따른 일 구현예에서, 작용화된 탄산칼슘은 바람직하게는 칼슘의 방출을 위한 치료적 활성 성분으로서 역할을 한다.
상기 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 제형은 경구 제형, 바람직하게는 고체 경구 제형이고, 가장 바람직하게는 제형은 정제, 캡슐, 저작정, 로젠지, 구강붕해정, 분말, 과립 또는 발포정이다.
또 다른 구현예에서, 제형은 치료적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 더 포함하거나; 또는 작용화된 탄산칼슘은 유일한 활성 성분이다.
실시예
본 발명의 범위 및 관심대상은 본 발명의 구현예를 예시하는 것으로 의도된 하기 실시예에 기초하여 더 잘 이해될 수 있다.
(A) 분석 방법
본 명세서를 통해 정의되고, 하기 실시예에서 언급된 모든 파라미터터는 하기 측정 방법에 기초한다:
비표면적(SSA)
비표면적(단위 m2/g)을 당업자에게 잘 알려진 BET 방법(흡착 기체로서 질소를 사용함)을 사용하여 결정한다(ISO　9277:2010). 충전제 물질의 총 표면적(단위 m2)은 이후 해당 샘플의 비표면적과 질량(단위 g)을 곱하여 얻는다.
입자 크기 분포
작용화된 탄산칼슘의 제조를 위해 사용되는 중질 탄산칼슘의 입자 크기 및 침강성 탄산칼슘의 것을 제외한 본원에 기재된 모든 입자 크기는 부피-기준 입자 크기 분포 d x (vol)로 지칭된다. 부피-기준 중앙 입자 크기 d 50(vol) 및 탑 컷 d 98(vol)을 Malvern Mastersizer 3000 레이저 회절 시스템(Malvern Instruments Plc., 영국 소재)을 사용하여 평가하였다. 측정에 의해 얻은 미가공 데이터를 프라운호퍼 이론을 사용하여 분석하였다. 방법 및 기기는 당업자에게 알려져 있으며, 입자 크기 분포를 결정하기 위해 일반적으로 사용된다. 건조 생성물에 대해 측정을 실시하였다.
작용화된 탄산칼슘의 제조를 위해 사용된 중질 탄산칼슘의 입자 크기는 본원에서 중량-기준 입자 크기 분포 d x (wt)로서 기재된다. 침강성 탄산칼슘에 동일하게 적용된다. 중량-기준 중앙 입자 크기 d 50(wt) 및 탑 컷 d 98(wt)을 침강법에 의해 측정하였고, 이는 중량 측정 기술분야에서의 침강 거동의 분석이다. 미국 소재의 Micromeritics Instrument Corporation의 SedigraphTM　5120를 사용하여 측정한다. 방법 및 기기는 당업자에게 알려져 있으며, 입자 크기 분포를 결정하기 위해 일반적으로 사용된다. 0.1　wt% Na4P2O7의 수용액에서 측정을 실시한다. 샘플을 고속 교반기 및 음파처리를 사용하여 분산시킨다.
비기공부피
0.004 μm의 나플라스 목 직경(laplace throat diameter)과 동등한 수은의 최대 적용 압력 414　MPa (60　000 psi)을 갖는 Micromeritics Autopore　V　9620 수은 세공기를 사용하여 수은 압입법 측정을 사용하여 비기공부피를 측정한다. 각 압력 단계에서 사용된 평형화 시간은 20초이다. 샘플 물질을 분석을 위해 3　cm3 챔버 분말 관입계에 밀봉한다. 데이터는 수은 압축, 관입계 팽창 및 샘플 물질 탄성 압축에 대해 소프트웨어 Pore-Comp를 사용하여 보정한다 (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. and Ridgway, C.J., "Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations", Industrial and Engineering Chemistry Research, 1996, 35(5), 1753 - 1764).
누적 압입 데이터에서 보여지는 총 기공부피는 임의의 응집체 구조 사이의 샘플의 조립 팩킹에 강하게 기여하는 것으로 보이는 214　μm로부터 약 1 내지 4　μm까지의 압입 데이터를 갖는 2개의 영역으로 구분된다. 하기 직경 아래에 입자 자체의 미세 입자간 팩킹이 놓여있다. 이들이 또한 입자간 기공을 갖는 경우, 이 영역은 바이모달을 나타내고, 수은을 모달 전환점(modal turning point)보다 더 미세한, 즉, 바이모달 변곡점보다 더 미세한 기공으로 압입된 비기공부피를 취함으로써, 본 발명자는 이에 따라 입자내 비기공부피를 정의한다. 이러한 3개의 영역의 합계는 분말의 전체 총 기공 부피를 제공하지만, 분포의 조립 기공 말단에서 분말의 최초 샘플 압착/침강에 강하게 좌우된다.
누적 압입 곡선의 제1 미분값을 취함으로써, 필연적으로 기공-차폐(pore-shielding)를 포함하는 동등 라플라스 직경에 기초한 기공 크기 분포가 나타난다. 미분 곡선은 존재하는 경우에 조립 응집체 기공 구조 영역, 입자간 기공 영역 및 입자내 기공 영역을 분명하게 보여준다. 입자내 기공 직경 범위를 인지하고 있으면, 나머지 입자간 및 응집체간 기공 부피를 총 기공부피에서 차감하여 단위질량당 기공 부피(비기공부피)와 관련하여 내부 기공 단독의 원하는 기공 부피를 제공하는 것이 가능하다. 물론, 동일한 차감 원리는 관심대상의 임의의 다른 기공 크기 영역을 분리하기 위해 적용된다.
(B) 실시예
하기 실시예는 무엇이든 임의의 방식으로 청구범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
작용화된 탄산칼슘의 제조
실시예 1A - FCC 1
FCC 1은 d 50 = 4.44 mm, d 98 = 11.0 mm, SSA = 54.7 m2g-1 및 0.807 cm3/g의 입자내 인입된 기공 비체적(0.004 내지 0.47 μm의 기공 직경 범위의 경우)를 갖는다.
수성 현탁액의 총중량 기준으로 10 wt%의 고형분이 얻어지도록, 침강법에 의해 결정되는 1.3 μm의 중량-기준 중앙 입자 크기를 갖는 오르곤 소재의 Omya SAS로부터의 중질 석회석 탄산칼슘의 고형분을 조정함으로써 혼합 용기 중의 중질 탄산칼슘의 350 리터의 수성 현탁액을 제조하여 FCC 1을 얻었다.
6.2 m/s의 속도로 슬러리를 혼합하면서, 11.2 kg의 인산을 70℃의 온도에서 20분의 기간에 걸쳐 상기 현탁액에 30 wt% 인산을 함유하는 수용액의 형태로 상기 현탁액에 첨가된다. 산의 첨가 이후, 슬러리를 추가 5분 동안 교반하였고, 이를 용기로부터 빼내고 제트-건조기를 사용하여 건조하였다.
실시예 1B - FCC 2
FCC 2는 d 50 = 5.58 μm, d 98 = 15.0 μm, SSA = 90.6 m2/g 및 1.71 cm3/g의 입자내 인입된 기공 비체적(0.004 내지 0.47 μm의 기공 직경 범위의 경우)을 갖는다.
수성 현탁액의 총중량 기준으로 10.0 wt%의 고형분이 얻어지도록 침강법에 의해 결정되는, 0.6μm의 중량-기준 중앙 입자 크기를 갖는 오르곤 소재의 Omya SAS로부터의 중질 석회석 탄산칼슘의 고형분을 조정함으로써 혼합 용기 중의 중질 탄산칼슘의 1500 리터의 수성 현탁액을 제조하여 FCC 2를 얻었다.
급속하게 슬러리를 혼합하면서, 80 kg의 인산을 62℃의 온도에서 60분의 기간에 걸쳐 상기 현탁액에 20 wt% 인산을 함유하는 수용액의 형태로 현탁액에 첨가된다. 산의 첨가 이후, 슬러리를 추가 5분 동안 교반하였고, 이를 용기로부터 빼내고 제트-건조기를 사용하여 건조하였다.
칼슘 방출 시험
상기 프로토콜에 따라 제조된 작용화된 탄산칼슘을 이의 칼슘 방출 속도와 관련하여 시험하였다:
Figure pct00001
하기 물질을 비교 목적을 위해 사용하였다.
Figure pct00002
실시예 2 - 용액 중의 칼슘 이온 전위
이 실시예에서, pH　3에서의 칼슘 이온 농도를 분석하여 산성 환경에서의 칼슘 이온의 방출을 조사하였다.
1리터의 증류수를 비이커에 제공하고, 연속 교반 하에서 1　M HCl (Sigma-Aldrich)의 첨가에 의해 pH　3으로 조정하여 산성화된 매질을 얻었다.
각각의 칼슘 이온 공급원(FCC　1, TCP　1 및 NCC　1)의 경우, 80 mL의 산성화된 매질을 사용하였다. 이 80 mL의 산성화된 매질에, 칼슘 이온 공급원 FCC　1, TCP　1 또는 NCC　1을 일정량으로 첨가하여 20　mg/L와 동등한 칼슘 이온 농도를 제공하였다.
칼슘-선택적 이온 프로브(Mettler-Toledo DX240) 및 기준 전극(Mettler-Toledo DX200)을 사용하여 전위를 측정하여 시간에 따른 칼슘 이온의 방출을 조사하였다. 멤브레인에 걸쳐 발생된 전압을 용액 중의 칼슘 이온의 양과 직접적으로 연계한다. 측정마다 그 전에, 전극을 증류수로 세정하였다. 또한, 칼슘-선택적 이온 프로브(Mettler-Toledo DX240)를 티슈로 건조시켰다.
측정은 도 1에 예시되어 있다. 칼슘 이온 방출 속도가 종래의 탄산칼슘(NCC　1) 및 및 나노-규모 인산삼칼슘(TCP　1)과 비교하여 작용화된 탄산칼슘(FCC　1)의 경우에 더 높다는 것이 보여진다.
실시예 3 - 용액 중의 정규화된 칼슘 이온 농도
이 시험에서, 일정한 수준에서 이온 강도를 유지시키고, 측정된 칼슘 이온 활성에 대한 변화가능한 이온 강도의 임의의 영향을 배제하기 위해 이온 강도 조절제를 첨가시 사용하였다.
이온 강도 조절제 용액: 53.49　g의 NH4Cl을 증류수를 갖는 1L 부피 플라스크에서 용해시켰다.
반응 용액: 14.6　g의 25% HCl을 증류수를 갖는 1L 부피 플라스크에서 희석시켰다. 10　mL의 이 용액 및 100　mL의 이온 강도 조절제 용액을 첨가하였고, 이후, 증류수를 갖는 1L 부피 플라스크에서 희석시켰다.
칼슘 표준 용액: 이온-선택적 전극(ISE)에 대한 5　mL의 1000　ppm 칼슘 표준을 100　mL 부피 플라스크에 첨가하였고, 증류수로 희석시켰다.
보정 용액: 10　mL의 이온 강도 조절제를 5 부피 플라스크에 첨가하였고, 계산된 부피의 칼슘 표준 용액을 각각에 첨가하였다.
측정: 시간에 따른 칼슘 이온의 방출을 전위를 측정함으로써 조사하였다. 칼슘-선택적 이온 프로브(Mettler-Toledo DX240) 및 기준 전극(Mettler-Toledo DX200)을 사용하여 모든 용액(보정 용액 및 샘플 용액)을 측정하였다. 매 측정 이전에, 전극을 증류수로 세정하였다. 또한, 칼슘-선택적 이온 프로브(Mettler-Toledo DX240)를 티슈로 건조시켰다. 모든 샘플을 자성 교반기로 동일한 교반 속도로 교반하였다. 보정 곡선을 매 샘플 시리즈 이전에 측정하였다. 전위를 보정 측정값에 기초하여 농도로 전환시켰다.
보정 측정: 보정 용액을 100　mL 메모 비이커에서 측정하였고, 자성 교반기로 교반하였다. 전위를 이것이 주지되기 전에 일정하게 하였다.
샘플 측정: 상기 기재된 바와 같은 각각의 1　L의 반응 용액을 1　L 비이커에 제공하였고, 칼슘 이온 공급원(FCC　1, FCC　2, TCP　1, TCP　2, 칼슘 시트레이트 테트라하이드레이트)를 일정량으로 첨가하여 반응 용액의 측정된 전위가 일정한 수준에 도달된 이후에 20 mg/L와 동등한 칼슘 이온 농도를 제공하였다. 측정을 20분 이후에 중단하였다.
측정은 도 2에 예시되어 있다. 칼슘 이온 방출 속도가 종래의 칼슘 공급원(TCP　1, TCP　2, 칼슘 시트레이트 테트라하이드레이트)과 비교하여 작용화된 탄산칼슘(FCC　1 및 FCC　2)의 경우에 더 높다는 것을 나타내었다. 농도를 각 샘플에 대해 칼슘 이온의 최종 농도에 기초하여 정규화하고, 이로써 1의 정규화된 종도는 최종 농도 수준이 도달되었음을 의미한다.

Claims (24)

  1. 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형으로서, 작용화된 탄산칼슘은 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 하는, 작용화된 탄산칼슘을 포함하는 제형.
  2. 제1항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘은, 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 영양적 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) 제형이 제2 영양적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는, 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 더 포함하거나; 또는
    (b) 작용화된 탄산칼슘은 유일한 영양적 활성 성분, 가장 바람직하게는 유일한 활성 성분인 것을 특징으로 하는 제형.
  4. 제1항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘이, 바람직하게는 칼슘의 방출을 위한 치료적 활성 성분으로서 역할을 하는 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제4항에 있어서,
    (a) 제형이 제2 치료적 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 미네랄, 비타민, 식물 추출물, 허브 추출물, 단백질, 효소, 및/또는, 다중불포화된 지방산 예컨대 오메가-3 또는 오메가-6 지방산, 가장 바람직하게는 하나 이상의 미네랄 예컨대 마그네슘, 칼륨 또는 아연 및/또는 비타민 예컨대 비타민 D3 또는 비타민 K2를 더 포함하거나; 또는
    (b) 작용화된 탄산칼슘은 유일한 치료적 활성 성분, 가장 바람직하게는 유일한 활성 성분인 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘은 하나 이상의 H3O+ 이온 공여체와 이산화탄소로 처리된 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 반응 생성물이며, 여기서 이산화탄소는 원위치에서 H3O+ 이온 공여체 처리에 의해 형성되고 및/또는 외부 공급원으로부터 공급되는 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 제6항에 있어서, H3O+ 이온 공여체는 강산, 중간-강산, 약산, 이의 산성 염 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘은,
    (8a) 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 현탁액을 제공하는 단계;
    (8b) 20℃에서의 0 이하의 pKa 값을 갖거나 또는 20℃에서의 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 산을 단계 (8a)의 현탁액에 첨가하는 단계; 및
    (8c) 단계 (8b) 이전, 그 과정 또는 그 이후에, 단계 (8a)의 현탁액을 이산화탄소로 처리하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 수득가능한 것을 특징으로 하는 제형.
  9. 제8항에 있어서, 20℃에서의 0 이하의 pKa 값을 갖는 산은 황산, 염산 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  10. 제8항에 있어서, 20℃에서의 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 산은 아황산, 인산, 옥살산 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘은,
    (11a) 중질 천연 탄산칼슘(GNCC) 또는 침강성 탄산칼슘(PCC)의 현탁액을 제공하는 단계;
    (11b) 하나 이상의 산을 제공하는 단계;
    (11c) 기체 이산화탄소를 제공하는 단계; 및
    (11d) 단계 (11a)에서 제공되는 현탁액, 단계 (11b)에서 제공되는 하나 이상의 산 및 단계 (11c)에서 제공되는 기체 이산화탄소를 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득가능하며,
    여기서,
    (i) 단계 (11b)에서 제공되는 하나 이상의 산은 그것의 제1 이용가능 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서의 2.5 초과 그리고 7 이하의 pKa를 갖고, 상응하는 음이온이 수용성 칼슘염을 형성할 수 있는 이러한 제1 이용가능 수소의 손실시에 형성되며; 그리고
    (ii) 단계 (11a)에서 제공되는 현탁액 및 단계 (11b)에서 제공되는 하나 이상의 수용성 산을 접촉시킨 후, 수소-함유 염의 경우에 제1 이용가능 수소의 이온화와 연관되는, 20℃에서의 7 초과의 pKa를 갖는 하나 이상의 수용성 염, 및 그 음이온이 수불용성 칼슘염을 형성할 수 있는 염이 추가로 제공되는 것을 특징으로 하는 제형.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (11b)에서 첨가된 산은 아세트산, 포름산, 프로판산 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘은,
    (i) 질소 및 ISO　9277:2010에 따른 BET 방법을 사용하여 측정된, 10 내지 250　m2/g, 바람직하게는 15 내지 200　m2/g, 더 바람직하게는 20 내지 180　m2/g, 보다 더 바람직하게는 25 내지 150　m2/g, 가장 바람직하게는 35 내지 140　m2/g의 비표면적; 및/또는
    (ii) 0.8 내지 75　㎛, 바람직하게는 1 내지 50　㎛, 더 바람직하게는 2 내지 40　㎛, 보다 더 바람직하게는 2.5 내지 30　㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 15　㎛의 부피-기준 입자 크기 d 50(vol); 및/또는
    (iii) 2 내지 150　㎛, 바람직하게는 5 내지 100　㎛, 더 바람직하게는 8 내지 50　㎛, 보다 더 바람직하게는 10 내지 35　㎛, 가장 바람직하게는 12 내지 25　㎛의 부피-기준 입자 크기 d 98(vol); 및/또는
    (iv) 수은 기공률 측정법으로부터 계산된 0.1 내지 2.3　cm3/g, 더 바람직하게는 0.2 내지 2.0　cm3/g, 보다 더 바람직하게는 0.4 내지 1.8　cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6　cm3/g의 범위의 입자내 인입된 기공 비체적을 갖는 것을 특징으로 하는 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 경구 제형, 바람직하게는 고체 경구 제형이고, 가장 바람직하게는 제형은 정제, 캡슐, 저작정, 로젠지, 구강붕해정, 분말, 과립 또는 발포정인 것을 특징으로 하는 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제형은 하나 이상의 배합 보조제, 바람직하게는 충전제, 결합제, 붕괴제, 희석제, 윤활제, 필름 형성제, 접착제, 버퍼, 흡착제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 풍미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 천연 또는 합성 악취 차폐제, 천연 또는 합성 풍미 차폐제(flavour masking agent), 천연 또는 합성 맛 차폐제, 및 천연 및/또는 합성 구강촉감 향상제(mouthfeel enhancer)로부터 선택된 하나 이상의 배합 보조제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 영양 보충제로서의 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제형의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 제형은 칼슘 영양강화를 위한 영양 보충제로서 사용되는 용도.
  18. 의약으로서의 제1항, 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제형.
  19. 제18항에 있어서, 제형이 칼슘 결핍의 치료에 사용하기 위한 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
  20. 활성 성분으로서의, 바람직하게는 영양적 또는 치료적 활성 성분으로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘이 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 영양적 활성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제20항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘이 바람직하게는 칼슘의 방출을 위해 치료적 활성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 영양 보충제로서의 작용화된 탄산칼슘의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 작용화된 탄산칼슘이 칼슘 영양강화를 위한 영양 보충제로서 역할을 하는 것을 특징으로 하는 용도.
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