CN111655235A - 官能化碳酸钙作为活性成分的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含用作活性成分的官能化碳酸钙的剂型。本发明还涉及该剂型作为营养补充剂或作为药物的用途，以及涉及官能化碳酸钙作为活性成分优选地在钙强化领域和钙缺乏症的治疗中的用途。

Description

官能化碳酸钙作为活性成分的用途
本发明涉及包含用作活性成分的官能化碳酸钙的剂型。本发明还涉及该剂型作为营养补充剂或作为药物的用途，以及涉及官能化碳酸钙作为活性成分优选地在钙强化领域和钙缺乏症的治疗中的用途。
钙是人体中存在的最丰富的矿物质。它不断被人体利用并且必须通过各种食物来源来补充。人体对钙的利用包括为骨骼框架提供刚性、血液凝结、增加细胞膜通透性、激活包括脂肪酶和腺苷三磷酸酶的多种酶，以及充当神经传递和肌肉收缩机制的组分。
鉴于人体对钙的这些代表性的重要利用，认识到饮食性钙缺乏可能对个体的健康产生不利影响，其程度取决于年龄和性别而异。认为在早年，增加的钙消耗会建立储备，使得能够在晚年更大程度地容忍负钙平衡。
一些研究者通常认为，经钙和钙补充剂强化的食物提供与食物中天然存在的钙相同的净效应。各种钙盐中最有效的相对生物利用度或肠道吸收的顺序仍存在争议。对于一种钙盐相对于另一种钙盐的有效性，医疗机构之间尚未达成共识。
尽管如此，仍有几种已知的因素会影响人体对钙的吸收。在健康的成年人中，其饮食中所含的约30％的钙被吸收。从各种食物中的钙吸收可以为10％至40％。
在本领域中，磷酸三钙、乳酸钙、柠檬酸钙、常规碳酸钙和许多其他钙化合物都已被用作各种钙强化产品中的钙源。
根据目前的标准，青少年的建议每日钙摄入量(RDI)为约1300mg/天，成人为800mg/天至1200mg/天。
乳制品富含钙并且在一些情况下占据个人饮食中钙摄入量的75％之多。然而，增加乳制品的摄取有多个缺点，这妨碍了其作为用于钙强化的解决方案或用于病理性钙缺乏症治疗的广泛推荐。
同样，柠檬酸钙是公认的钙源，并且被广泛用作用于钙强化目的的食品补充剂或活性成分。
另一种广泛使用的钙源是天然或合成的碳酸钙，例如从天然来源获得的研磨碳酸钙。
US 2002/0044974A1公开了一种粒状碳酸钙，其中制备方法包括以下步骤：提供具有平均颗粒尺寸不大于25微米的超细颗粒的超细碳酸钙粉末，以及使所述超细粉末聚集以形成粒状碳酸钙颗粒，其中其99％将通过20目筛网。
US 6,790,462 B2公开了一种膳食补充剂组合物，其包含：基于100重量份的该组合物，约50重量份至约70重量份的无水磷酸二钙、约24重量份至约40重量份的磷酸三钙和约3重量份至约11重量份的碳酸钙。
WO 2007/134158 A2公开了一种药物或营养组合物，其包含约90重量％至约99重量％的碳酸钙、约0.03重量％至约3重量％的聚乙二醇和/或至少一种亲水性表面活性剂、以及约1重量％至约10重量％的其他赋形剂。碳酸钙优选为研磨天然碳酸钙。
碳酸钙也经常被用作食品添加剂以增加钙摄入。示例性地，参考US 7,829,127B2，其涉及包含含有糖和微粉化的钙盐(如微粉化的碳酸钙)的糖浆的钙强化糖浆。US 2,166,797A公开了使用沉淀碳酸钙(即合成碳酸钙)以及足够量的磷酸盐来强化谷物和谷物产品。EP 0 195 167 A2公开了一种钙强化的豆浆，其包含水性豆浆、多磷酸盐和人类可消耗的水溶性钙盐例如碳酸钙。
然而，前述钙源具有几个缺点。在乳制品情况下，缺点包括例如乳糖不耐受、乳蛋白过敏、乳制品中高水平的胆固醇和胆固醇生成成分以及乳制品的高卡路里。磷酸盐(特别是磷酸三钙)在生理条件下具有有限的溶解度或低溶解速率，导致相当有限的生物利用度或钙的摄入。在柠檬酸钙的情况下，柠檬酸根阴离子的螯合作用可能会影响其他必需矿物质的摄入。风味缺陷也很常见。例如，一些用于钙强化的盐增加味道缺陷，例如刺激性口味或者甚至苦涩的余味。
因此，期望提供充当钙源的活性成分或提供相应的剂型以克服一个或更多个前述缺点。
在这方面，本发明的一个目的可以见于提供具有增加的钙释放速率的活性成分或相应的剂型。此外，又一个目的可以见于提供用于钙的释放的活性成分或相应的剂型，其在释放环境中(例如口腔、胃或肠中)提供更高浓度的溶解钙离子。
因此，本发明的另一个目的可以见于提供用于钙的释放的活性成分或相应的剂型，其中所述活性成分或剂型提供增加的钙生物利用度。
本发明的又一个目的可以见于提供用于钙的释放的活性成分或相应的剂型，其允许不太频繁的施用、更少量的活性成分的施用和更舒适的施用。
单独或与前述目的结合时，另一个目的可以见于提供用于钙的释放的活性成分或相应的剂型，其(与常规钙源相比)表现出以下特征中的一者或更多者：没有卡路里或较少的卡路里、没有过敏反应或减少的过敏反应、没有不耐受或降低的不耐受、以及没有风味缺陷或更少的风味缺陷。
上述和其他问题可以通过如本文在独立权利要求中所限定的主题来解决。
在这方面，本发明的第一方面涉及包含官能化碳酸钙的剂型，其特征在于所述官能化碳酸钙用作活性成分。
发明人出乎意料地发现，使用官能化碳酸钙作为活性成分导致增加的钙离子释放速率，特别是在酸性环境中。用作活性成分的官能化碳酸钙是经二氧化碳和一种或更多种H3O+离子供体处理的研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的反应产物，其中二氧化碳通过H3O+离子供体的处理而原位形成和/或由外部来源供应。此外，增加的钙离子释放速率表明更高的钙生物利用度和更高的官能化碳酸钙用作用于钙强化或钙缺乏症治疗中的活性成分的功效。
本发明的另一个方面涉及本发明剂型的用途，本发明剂型包含官能化碳酸钙作为活性成分，作为营养补充剂。
又一个方面涉及用作药物的根据本发明的剂型。
本文还描述了治疗钙缺乏症的方法，其中该方法包括向患者施用包含官能化碳酸钙的剂型的步骤，其特征在于该官能化碳酸钙用作活性成分。
本发明的又一个方面涉及官能化碳酸钙作为活性成分，优选作为营养活性成分或治疗活性成分的用途。
本发明的又一个方面涉及官能化碳酸钙作为营养补充剂的用途。
本文件中使用的以下术语应具有下文中阐述的含义。
如本文所用的术语“官能化碳酸钙”是指经二氧化碳和一种或更多种H3O+离子供体处理的研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的反应产物，其中二氧化碳通过H3O+离子供体的处理而原位形成和/或由外部来源供应。这方面的更多细节在下文中公开。
在本文件的含义中，“活性成分”应理解为在被应用于人生物体或动物生物体(优选人生物体)时引起或触发特定的生物活性的物质。如本文所用的术语活性成分应包括活性形式和非活性前体(前药)二者并且意指应涵盖营养活性成分和治疗活性成分二者的统称。后面的术语应理解为互补的概念对。因此，如本文所用的术语“营养活性成分”是指这样的的活性成分：其以非治疗方式使用，例如，作为用于人或动物营养的补充剂，以向处于正常状态的生物体提供改善的性能。此外，术语“治疗活性成分”是指这样的的活性成分：其以治疗方式使用，例如用于人类药物或兽药中，以治疗病理性疾病(治愈性治疗)或用于预防这样的疾病(预防性治疗)。
在本发明的含义中，“研磨天然碳酸钙”(GNCC)是由天然的含碳酸钙的矿物(例如白垩、石灰石、大理石或白云石)在湿法和/或干法粉碎步骤(如破碎和/或研磨)中进行处理，并且任选地进行进一步的步骤例如筛分和/或分级(例如通过旋风分离器或分级器)而获得的颗粒状材料。
“沉淀碳酸钙”(PCC)是通过二氧化碳和氢氧化钙(熟石灰)在水性环境中反应后沉淀获得的合成材料。或者，沉淀碳酸钙也可以通过使钙盐和碳酸盐，例如氯化钙和碳酸钠在水性环境中反应来获得。PCC可以具有球霰石(六方碳钙石)、方解石或文石晶形。在例如EP2 447 213 A1、EP 2 524 898 A1、EP 2 371 766 A1、EP 2 840 065 A1或WO 2013/142473A1中描述了PCC。
贯穿本文件，用于限定官能化碳酸钙或其他材料的术语“比表面积”(以m2/g计)是指如通过使用BET法(使用氮气作为吸附气体)确定的比表面积。
本文公开的除了研磨碳酸钙和沉淀碳酸钙之外的所有颗粒状材料的“颗粒尺寸”被描述为基于体积的颗粒尺寸分布dx(体积)。其中，值dx(体积)表示这样的直径：相对于该直径，x体积％的颗粒的直径小于dx(体积)。这意味着，例如，d20(体积)值是这样的颗粒尺寸：所有颗粒的20体积％小于该颗粒尺寸。因此，d50(体积)值是体积中值颗粒尺寸，即所有颗粒的50体积％小于该颗粒尺寸，并且d98(体积)值，称为基于体积的顶切，是所有颗粒的98体积％小于该颗粒尺寸的颗粒尺寸。
本文中的研磨碳酸钙和沉淀碳酸钙的“颗粒尺寸”通过其颗粒尺寸的分布dx(重量)来描述。其中，值dx(重量)表示这样的直径：相对于该直径，x重量％的颗粒的直径小于dx(重量)。这意味着，例如，d20(重量)值是这样的颗粒尺寸：所有颗粒的20重量％小于该颗粒尺寸。因此，d50(重量)值是重量中值颗粒尺寸，即所有颗粒的50重量％小于该颗粒尺寸，并且d98(重量)值，称为基于重量的顶切，是所有颗粒的98重量％小于该颗粒尺寸的颗粒尺寸。
出于本发明的目的，“孔隙度”或“孔体积”是指颗粒内侵入比孔体积。术语“孔”应理解为描述颗粒之间和/或颗粒内存在的空间，即由颗粒在最邻近接触的情况下(例如以粉末或压块)它们堆积在一起时形成的空间(颗粒间孔)和/或多孔颗粒内的空的空间(颗粒内孔)，并且当被液体饱和时在压力下允许液体通过和/或支持表面润湿液体的吸收。
当在提及单数名词时使用没有数量词修饰的名词时，除非另外确切指明，否则这包括复数个该名词。
当在本说明书和权利要求书中使用术语″包括″时，其并不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由......组成”被认为是术语“包括”的一个优选实施方案。如果在下文中将一个组定义为包含至少一定数目的实施方案，则这也应理解为公开了优选仅由这些实施方案组成的组。
术语如“可获得的”或“可限定的”和“获得的”或“限定的”可以互换使用。这例如意味着除非上下文另外明确规定，否则术语“获得的”并不意在表示例如一个实施方案必须通过例如跟随术语“获得的”的步骤顺序来获得，虽然这样的限制性理解总是作为优选实施方案而被术语“获得的”或“限定的”包括在内。
无论何时使用术语“包含”或“具有”，这些术语意在等同于如上文所定义的“包括”。
在相应的从属权利要求中限定了本发明剂型的有利实施方案和其他方面。
根据本发明剂型的一个实施方案，官能化碳酸钙用作营养活性成分，优选用于钙的释放。
根据另一个实施方案，官能化碳酸钙用作营养活性成分，优选用于钙的释放，其中本发明剂型的特征还在于：
(a)所述剂型还包含第二营养活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者
(b)官能化碳酸钙是唯一的营养活性成分，并且最优选唯一的活性成分。
根据又一个实施方案，官能化碳酸钙用作治疗活性成分，优选用于钙的释放。
根据另一个实施方案，官能化碳酸钙用作治疗活性成分，优选用于钙的释放，其中本发明剂型的特征还在于：
(a)所述剂型还包含第二治疗活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者
(b)官能化碳酸钙是唯一的治疗活性成分，并且最优选唯一的活性成分。
在另一个实施方案中，官能化碳酸钙是经二氧化碳和一种或更多种H3O+离子供体处理的研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的反应产物，其中二氧化碳通过H3O+离子供体的处理而原位形成和/或由外部来源供应。
在本发明的一个优选实施方案中，所述H3O+离子供体选自强酸、中强酸、弱酸、其酸性盐或者其混合物。
在另一个实施方案中，官能化碳酸钙可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的悬浮体；
(b)向步骤(a)的悬浮体中添加在20℃下的pKa值为0或更小或者在20℃下的pKa值为0至2.5的至少一种酸；以及
(c)在步骤b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤a)的悬浮体。
在一个优选实施方案中，在20℃下的pKa值为0或更小的所述酸选自硫酸、盐酸或其混合物。
在另一个优选实施方案中，在20℃下的pKa值为0至2.5的酸选自亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物。
在又一个实施方案中，官能化碳酸钙可通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的悬浮体；
(b)提供至少一种酸；
(c)提供气态二氧化碳；以及
(d)使步骤(a)中提供的悬浮体、步骤(b)中提供的至少一种酸和步骤(c)中提供的气态二氧化碳接触；
其中
(i)步骤(b)中提供的至少一种酸在20℃下的与其第一可用氢(availablehydrogen)的电离相关的pKa大于2.5且小于或等于7，并且在失去该第一可用氢时形成的相应阴离子能够形成水溶性钙盐，以及
(ii)在使步骤(a)中提供的悬浮体与步骤(b)中提供的至少一种水溶性酸接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，所述至少一种水溶性盐在含氢盐的情况下在20℃下的与第一可用氢的电离相关的pKa大于7并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。
在一个优选实施方案中，在步骤(b)中添加的所述酸选自乙酸、甲酸、丙酸或其混合物。
根据本发明的又一个实施方案，官能化碳酸钙具有：
(i)根据ISO 9277：2010使用氮气和BET法测量的10m2/g至250m2/g，优选15m2/g至200m2/g，更优选20m2/g至180m2/g，甚至更优选25m2/g至/150m2/g，并且最优选35m2/g至140m2/g的比表面积；和/或
(ii)0.8μm至75μm，优选1μm至50μm，更优选2μm至40μm，甚至更优选2.5μm至30μm，并且最优选3μm至15μm的基于体积的颗粒尺寸d50(体积)；和/或
(iii)2μm至150μm，优选5μm至100μm，更优选8μm至50μm，甚至更优选10μm至35μm，并且最优选12μm至25μm的基于体积的颗粒尺寸d98(体积)；和/或
(iv)由汞孔隙度法测量而计算的0.1cm3/g至2.3cm3/g，更优选0.2cm3/g至2.0cm3/g，甚至更优选0.4cm3/g至1.8cm3/g并且最优选0.6cm3/g至1.6cm3/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。
根据又一个实施方案，所述剂型为经口剂型，优选固体经口剂型，并且最优选所述剂型为片剂、胶囊剂、可咀嚼片剂、锭剂、口腔分散片剂、散剂、粒剂或泡腾片剂。
根据又一个实施方案，所述剂型还包含一种或更多种制剂助剂，优选选自以下的一种或更多种制剂助剂：填充剂、粘结剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、成膜剂、粘合剂、缓冲剂、吸附剂、天然或合成的香味剂、天然或合成的调味剂、天然或合成的着色剂、天然或合成的甜味剂、天然或合成的气味掩蔽剂、天然或合成的风味掩蔽剂、天然或合成的口味掩蔽剂、以及天然和/或合成的口感增强剂。
在又一个实施方案中，本发明剂型用作用于钙强化的营养补充剂。
在又一个实施方案中，本发明剂型是用于治疗钙缺乏症的剂型。
根据本发明的另一个实施方案，官能化碳酸钙用作营养活性成分，优选用于钙的释放。
根据又一个实施方案，官能化碳酸钙用作治疗活性成分，优选用于钙的释放。
在又一个实施方案中，官能化碳酸钙用作用于钙强化的营养补充剂。
在下文中，将公开本发明剂型的细节和优选实施方案。应理解，这些细节和实施方案也适用于所述剂型作为营养补充剂的用途、适用于用作药物的所述剂型、适用于官能化碳酸钙作为活性成分的用途以及适用于官能化碳酸钙作为营养补充剂的用途。
(A)官能化碳酸钙
本发明的活性成分是官能化碳酸钙(FCC)。
应理解，官能化碳酸钙可以是一种官能化碳酸钙或不同种类的官能化碳酸钙的混合物。在本发明的一个实施方案中，官能化碳酸钙包含一种官能化碳酸钙，优选由一种官能化碳酸钙组成。或者，官能化碳酸钙包含两种或更多种官能化碳酸钙，优选由两种或更多种官能化碳酸钙组成。例如，官能化碳酸钙包含两种或三种官能化碳酸钙，优选由两种或三种官能化碳酸钙组成。优选地，官能化碳酸钙包含一种官能化碳酸钙，更优选由一种官能化碳酸钙组成。
官能化碳酸钙是经二氧化碳和一种或更多种H3O+离子供体处理的研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的反应产物，其中二氧化碳通过H3O+离子供体的处理而原位形成和/或由外部来源供应。由于研磨天然碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种H3O+离子供体的反应，官能化碳酸钙可以包含GNCC或PCC和除碳酸钙之外的至少一种水不溶性钙盐。
在一个优选实施方案中，所述官能化碳酸钙包含GNCC或PCC和存在于所述GNCC或PCC的至少部分表面上的除碳酸钙之外的至少一种水不溶性钙盐。
在本发明的上下文中，H3O+离子供体是布朗斯特(
Figure BDA0002607600340000091
)酸和/或酸式盐。
在本发明的一个优选实施方案中，官能化碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的悬浮体；
(b)向步骤(a)中提供的悬浮体中添加在20℃下的pKa值为0或更小或者在20℃下的pKa值为0至2.5的至少一种酸；以及
(c)在步骤(b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤(a)中提供的悬浮体。
根据另一个实施方案，官能化碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)；
(b)提供至少一种水溶性酸；
(c)提供气态二氧化碳；以及
(d)使步骤(a)中提供的所述GNCC或PCC、步骤(b)中提供的至少一种酸和步骤(c)中提供的气态二氧化碳接触；
其特征在于：
(i)步骤(b)中提供的至少一种酸在20℃下的与其第一可用氢的电离相关的pKa大于2.5且小于或等于7，并且在失去该第一可用氢时形成的相应阴离子能够形成水溶性钙盐，以及
(ii)在使步骤(b)中提供的至少一种水溶性酸与步骤(a)中提供的GNCC或PCC接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，所述至少一种水溶性盐在含氢盐的情况下在20℃下的与第一可用氢的电离相关的pKa大于7并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。
碳酸钙(例如，研磨天然碳酸钙(GNCC))的来源优选地选自含碳酸钙的矿物，所述含碳酸钙的矿物选自大理石、白垩、石灰石及其混合物。天然碳酸钙可以包含其他天然存在的组分，例如碳酸镁、硅酸铝等。根据一个实施方案，天然碳酸钙(例如GNCC)包括文石、球霰石或方解石矿物晶形的碳酸钙或其混合物。
通常，研磨天然碳酸钙的研磨可以以干磨过程或湿磨过程进行，并且可以用任何常规研磨装置进行，例如，在使得粉碎主要由与第二物体的冲击引起的条件下进行，即，在以下的一者或更多者中进行：球磨机、棒磨机、振动磨机、辊式破碎机、离心冲击式磨机、立式珠磨机、磨碎机、针磨机、锤磨机、粉碎机、撕碎机、去块机(de-clumper)、刀式切割机、或技术人员已知的其他这样的设备。在研磨天然碳酸钙包含湿磨碳酸钙的情况下，研磨步骤可以在使得发生自体研磨的条件下和/或通过水平球磨和/或技术人员已知的其他这样的方法来进行。由此获得的经湿处理的研磨天然碳酸钙可以在干燥之前进行洗涤并通过公知的方法(例如通过絮凝、过滤或强制蒸发)脱水。随后的干燥步骤(如果需要)可以以单个步骤(例如喷雾干燥)进行，或者以至少两个步骤进行。使这样的矿物材料经历选矿步骤(例如浮选、漂白或磁分离步骤)以除去杂质也是常见的。
如上文已经指明的，沉淀碳酸钙(PCC)在本发明的含义中是合成材料，其通常通过二氧化碳和氢氧化钙在水性环境中反应之后沉淀或者通过钙离子和碳酸根离子(例如，CaCl2和Na2CO3)从溶液中沉淀出而获得。生产PCC的另外的可能方式是石灰苏打法，或者苏尔维法(Solvay process)(其中PCC是合成氨的副产物)。沉淀碳酸钙以三种主要晶形存在：方解石、文石和球霰石，并且这些晶形各自存在许多不同的多晶型物(晶体习性)。方解石具有三方结构，其典型晶体习性例如偏三角面体(S-PCC)、菱面体(R-PCC)、六方棱柱形、轴面体、胶状(C-PCC)、立方体和棱柱形(P-PCC)。文石为斜方结构，其典型晶体习性为孪生六方棱柱晶体，以及细长棱柱形、弯曲叶片形、陡峭金字塔形、凿形晶体、分枝树形及珊瑚或蠕虫状形式的各种类型。球霰石属于六方晶系。所获得的水性PCC浆料可以进行机械脱水和干燥。
根据本发明的一个实施方案，沉淀碳酸钙包括文石、球霰石或方解石矿物晶形的碳酸钙或其混合物。
沉淀碳酸钙可以在用二氧化碳和至少一种H3O+离子供体处理之前通过与上述用于对天然碳酸钙进行研磨的相同方式来研磨。
根据本发明的一个实施方案，天然碳酸钙或沉淀碳酸钙为颗粒形式，其重量中值颗粒尺寸d50(重量)为0.05μm至10.0μm，优选0.2μm至5.0μm，更优选0.4μm至3.0μm，最优选0.6μm至1.2μm，尤其为0.7μm。根据本发明的另一个实施方案，天然碳酸钙或沉淀碳酸钙为颗粒形式，其顶切颗粒尺寸d98(重量)为0.15μm至55μm，优选1μm至40μm，更优选2μm至25μm，最优选3μm至15μm，尤其为4μm。
天然碳酸钙或沉淀碳酸钙可以干燥使用或悬浮在水中使用。优选地，基于所述浆料的总重量，相应的水性浆料的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的含量在1重量％至90重量％，更优选3重量％至60重量％，甚至更优选5重量％至40重量％，并且最优选10重量％至25重量％的范围内。
用于制备官能化碳酸钙的一种或更多种H3O+离子供体可以是在制备条件下产生H3O+离子的任何强酸、中强酸或弱酸或者其混合物。根据本发明，至少一种H3O+离子供体也可以是在制备条件下产生H3O+离子的酸式盐。
根据一个实施方案，至少一种H3O+离子供体是在20℃下的pKa为0或更小的强酸。
根据另一个实施方案，至少一种H3O+离子供体是在20℃下的pKa值为0至2.5的中强酸。如果在20℃下的pKa为0或更小，则酸优选地选自硫酸、盐酸或其混合物。如果在20℃下的pKa为0至2.5，则H3O+离子供体优选选自H2SO3、H3PO4、草酸或其混合物。至少一种H3O+离子供体还可以是酸式盐，例如被相应阳离子例如Li+、Na+或K+至少部分中和的HSO4 -或H2PO4 -；或者被相应阳离子例如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+至少部分中和的HPO4 2-。至少一种H3O+离子供体也可以是一种或更多种酸和一种或更多种酸式盐的混合物。
根据又一个实施方案，至少一种H3O+离子供体是当在20℃下测量时与第一可用氢的电离相关的pKa值大于2.5且小于或等于7，并且具有能够形成水溶性钙盐的相应阴离子的弱酸。随后，另外提供至少一种水溶性盐，其在含氢盐的情况下当在20℃下测量时与第一可用氢的电离相关的pKa大于7，并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。根据一个更优选的实施方案，弱酸在20℃下的pKa值大于2.5至为5，更优选地，弱酸选自乙酸、甲酸、丙酸及其混合物。所述水溶性盐的示例性阳离子选自钾、钠、锂及其混合物。在一个更优选的实施方案中，所述阳离子是钠或钾。所述水溶性盐的示例性阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一个更优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、其混合物及其水合物。在一个最优选的实施方案中，所述阴离子选自磷酸二氢根、磷酸一氢根、其混合物及其水合物。水溶性盐的添加可以逐滴进行或者以一个步骤进行。在逐滴添加的情况下，该添加优选在10分钟的时间段内进行。更优选以一个步骤添加所述盐。
根据本发明的一个实施方案，至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸及其混合物。优选地，至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、被相应阳离子如Li+、Na+或K+至少部分中和的H2PO4 -、被相应阳离子如Li+、Na+、K+、Mg2+或Ca2+至少部分中和的HPO4 2-、及其混合物，更优选至少一种酸选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物。特别优选的H3O+离子供体是磷酸。
可以将一种或更多种H3O+离子供体作为浓缩溶液或较稀溶液添加至悬浮体中。优选地，H3O+离子供体与天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01∶1至4∶1，更优选0.02∶1至2∶1，甚至更优选0.05∶1至1∶1并且最优选0.1∶1至0.58∶1。
在另一个优选实施方案中，至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸及其混合物，其中H3O+离子供体与天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01∶1至4∶1，更优选0.02∶1至2∶1，甚至更优选0.05∶1至1∶1并且最优选0.1∶1至0.58∶1。
在一个特别优选的实施方案中，至少一种H3O+离子供体是磷酸和柠檬酸的混合物，更优选H3O+离子供体与天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01∶1至4∶1，更优选0.02∶1至2∶1，甚至更优选0.05∶1至1∶1并且最优选0.1∶1至0.58∶1。在该实施方案中，磷酸优选相对于柠檬酸过量使用。
作为一个替代方案，还可以在使天然碳酸钙或沉淀碳酸钙悬浮之前将H3O+离子供体添加至水中。
在下一个步骤中，用二氧化碳处理天然碳酸钙或沉淀碳酸钙。如果使用强酸例如硫酸或盐酸进行天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的H3O+离子供体处理，则自动形成二氧化碳。替代地或另外地，二氧化碳可以由外部来源供应。
H3O+离子供体处理和用二氧化碳的处理可以同时进行，这是使用强酸或中强酸时的情况。也可以首先例如用在20℃下的pKa在0至2.5范围内的中强酸进行H3O+离子供体处理，其中二氧化碳原位形成，并因此，二氧化碳处理将自动地与H3O+离子供体处理同时进行，然后用由外部来源供应的二氧化碳进行另外的处理。
优选地，悬浮体中气态二氧化碳的浓度为按体积计使得(悬浮体的体积)∶(气态二氧化碳的体积)比为1∶0.05至1∶20，甚至更优选1∶0.05至1∶5。
在一个优选实施方案中，H3O+离子供体处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选重复数次。根据一个实施方案，在至少约5分钟，优选至少约10分钟，通常约10分钟至约20分钟，更优选约30分钟，甚至更优选约45分钟，有时约1小时或更长的时间段内添加至少一种H3O+离子供体。
在H3O+离子供体处理和二氧化碳处理之后，水性悬浮体在20℃下测量的pH自然地达到大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5的值，从而制备作为pH大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5的水性悬浮体的官能化天然碳酸钙或沉淀碳酸钙。
关于制备官能化天然碳酸钙的更多细节公开在WO 00/39222 A1、WO 2004/083316A1、WO 2005/121257 A2、WO 2009/074492 A1、EP 2 264 108 A1、EP 2 264 109 A1和US2004/0020410 A1中，这些参考文献的内容在此包括在本文件中。
类似地，可以获得官能化沉淀碳酸钙。如可以从WO 2009/074492 A1详细得知的，官能化沉淀碳酸钙通过使沉淀碳酸钙与H3O+离子和溶解在水性介质中且能够形成水不溶性钙盐的阴离子在水性介质中接触以形成官能化沉淀碳酸钙的浆料而获得，其中所述官能化沉淀碳酸钙包含形成在至少部分沉淀碳酸钙的表面上的所述阴离子的至少部分结晶的不溶性钙盐。
所述溶解钙离子对应于相对于沉淀碳酸钙通过H3O+离子溶解时自然产生的溶解钙离子而言过量的溶解钙离子，其中所述H3O+离子仅以阴离子的抗衡离子形式提供(即，通过添加酸或非钙酸式盐形式的阴离子)，并且在不存在任何其他钙离子或钙离子生成源的情况下提供。
所述过量的溶解钙离子优选地通过添加可溶性中性或酸性钙盐来提供，或者通过添加原位产生可溶性中性或酸性钙盐的酸或者中性或酸性非钙盐来提供。
所述H3O+离子可以通过添加所述阴离子的酸或酸式盐来提供，或者添加同时用于提供全部或一部分所述过量的溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。
在制备官能化天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的另一个优选实施方案中，使天然碳酸钙或沉淀碳酸钙与酸和/或二氧化碳在选自以下的至少一种化合物的存在下反应：硅酸盐、二氧化硅、氢氧化铝、碱土金属铝酸盐(例如铝酸钠或铝酸钾)、氧化镁、硫酸铝或其混合物。优选地，至少一种硅酸盐选自硅酸铝、硅酸钙或碱土金属硅酸盐。
在另一个优选实施方案中，所述至少一种化合物是十六水合硫酸铝。在一个特别优选的实施方案中，所述至少一种化合物是十六水合硫酸铝，其中至少一种H3O+离子供体选自盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸及其混合物，更优选地所述H3O+离子供体与天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01∶1至4∶1，更优选0.02∶1至2∶1，甚至更优选0.05∶1至1∶1并且最优选0.1∶1至0.58∶1。
可以在添加酸和/或二氧化碳之前将前述组分添加到包含天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体中。
或者，可以在天然碳酸钙或沉淀碳酸钙与酸和二氧化碳的反应已经开始时将前述组分添加到天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮体中。关于在至少一种硅酸盐和/或二氧化硅和/或氢氧化铝和/或碱土金属铝酸盐组分的存在下制备官能化天然碳酸钙或沉淀碳酸钙的更多细节公开在WO 2004/083316 A1中，该参考文献的内容在此包括在本文件中。
可以使官能化碳酸钙保持悬浮，任选地通过分散剂进一步稳定化。可以使用技术人员已知的常规食品级分散剂。
或者，可以干燥上述水性悬浮体，从而获得粒料或粉末形式的固体(即干燥的或包含尽可能少的水而不呈流体形式)的官能化天然碳酸钙或沉淀碳酸钙。
官能化碳酸钙可以具有不同的颗粒形状，例如，玫瑰、高尔夫球和/或脑的形状。
在一个优选实施方案中，官能化碳酸钙的根据ISO 9277：2010使用氮气和BET法测量的比表面积为10m2/g至250m2/g，优选15m2/g至200m2/g，更优选20m2/g至180m2/g，甚至更优选25m2/g至150m2/g，并且最优选35m2/g至140m2/g。在另一个实施方案中，官能化碳酸钙的根据ISO 9277：2010使用氮气和BET法测量的比表面积为120m2/g或更小，更优选60m2/g至120m2/g，并且最优选70m2/g至105m2/g。例如，官能化碳酸钙的根据ISO 9277：2010使用氮气和BET法测量的比表面积可以为75m2/g至100m2/g。
此外，可以优选的是，官能化碳酸钙颗粒的体积中值粒径d50(体积)为0.8μm至75μm，优选1μm至50μm，更优选2μm至40μm，甚至更优选2.5μm至30μm，并且最优选3μm至15μm。根据另一个优选实施方案，官能化碳酸钙颗粒的体积中值粒径d50(体积)为1.5μm至12μm，优选2μm至5μm或6μm至10μm。
此外，可以优选的是，官能化碳酸钙颗粒的粒径d98(体积)为2μm至150μm，优选5μm至100μm，更优选8μm至50μm，甚至更优选10μm至35μm，并且最优选12μm至25μm。根据另一个优选实施方案，官能化碳酸钙颗粒的体积中值粒径d98(体积)为5μm至20μm，优选8μm至12μm或13μm至18μm。
根据另一个实施方案，官能化碳酸钙的由汞孔隙度法测量而计算的颗粒内侵入比孔体积在0.1cm3/g至2.3cm3/g，更优选0.2cm3/g至2.0cm3/g，尤其优选0.4cm3/g至1.8cm3/g并且最优选0.6cm3/g至1.6cm3/g的范围内。
官能化碳酸钙的通过汞孔隙度法测量确定的颗粒内孔尺寸优选在0.004μm至1.6μm的范围内，更优选在0.005μm至1.3μm，尤其优选0.006μm至1.15μm并且最优选0.007μm至1.0μm，例如0.004μm至0.50μm的范围内。
(B)剂型
本发明剂型是包含官能化碳酸钙的剂型，其中官能化碳酸钙用作活性成分，优选用于钙的释放。
如上所述，官能化碳酸钙可以用作营养活性成分或治疗活性成分，这取决于施用的目的。在本发明的含义中，营养活性成分以向处于正常状况的生物体提供改善的性能的非治疗方式使用，而治疗活性成分以治疗方式使用，即用于治愈性或预防性治疗的目的。
出乎意料地发现，使用官能化碳酸钙作为活性成分导致增加的钙离子释放速率，特别是在酸性环境中。此外，增加的钙离子释放速率表明更高的钙生物利用度和更高的官能化碳酸钙用作用于钙强化或钙缺乏症治疗中的活性成分的功效。这是出乎意料的，因为发明人认为GNCC或PCC的酸性处理导致在所述GNCC或PCC的至少一部分表面上形成(除了碳酸钙之外的)水不溶性钙盐。
除了用作活性成分的官能化碳酸钙之外，根据本发明的剂型还可以包含另外的活性成分，包括营养活性成分和治疗活性成分二者。
因此，在一个实施方案中，独立于官能化碳酸钙用作营养或治疗活性成分，所述剂型包含另外的营养活性成分和/或另外的治疗活性成分。根据施用目的，另外的营养或治疗活性成分可以选自一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2。
在本发明剂型的又一个实施方案中，官能化碳酸钙是所述剂型中包含的唯一活性成分，这意味着该剂型除了官能化碳酸钙之外不包含其他活性成分。
在另一个特定实施方案中，官能化碳酸钙用作营养活性成分，其中官能化碳酸钙是所述剂型中包含的唯一营养活性成分，优选唯一活性成分。
在另一个特定实施方案中，官能化碳酸钙用作治疗活性成分，其中官能化碳酸钙是所述剂型中包含的唯一治疗活性成分，优选唯一活性成分。
本发明剂型可以通过任何可想到的方式施用。然而，在一个实施方案中，所述剂型为经口剂型，优选固体经口剂型，并且最优选所述剂型为片剂、胶囊剂、可咀嚼片剂、锭剂、口腔分散片剂、散剂、粒剂或泡腾片剂。
在任何上述剂型中，本发明剂型可以包含一种或更多种制剂助剂。优选地，制剂助剂选自填充剂、粘结剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、成膜剂、粘合剂、缓冲剂、吸附剂、天然或合成的香味剂、天然或合成的调味剂、天然或合成的着色剂、天然或合成的甜味剂、天然或合成的气味掩蔽剂、天然或合成的风味掩蔽剂、天然或合成的口味掩蔽剂、以及天然和/或合成的口感增强剂。
官能化碳酸钙是颗粒状含矿物材料并且也可以原样施用。这特别适用于这样的情况：其中官能化碳酸钙的基于体积的颗粒尺寸d50(体积)为0.8μm至75μm，优选1μm至50μm，更优选2μm至40μm，甚至更优选2.5μm至30μm，并且最优选3μm至15μm，和/或基于体积的颗粒尺寸d98(体积)为2μm至150μm，优选5μm至100μm，更优选8μm至50μm，甚至更优选10μm至35μm，并且最优选12μm至25μm。因此，在另一个实施方案中，本发明剂型由官能化碳酸钙组成，其中官能化碳酸钙用作活性成分，优选用于钙的释放。这样的由官能化碳酸钙组成的剂型(其中官能化碳酸钙用作活性成分)包括固体经口剂型，优选片剂、散剂和粒剂。
(C)其他方面
本文公开的另一个方面涉及根据本发明的剂型作为营养补充剂，优选用于钙强化的用途。如上文所说明的，本文件含义中的活性成分在被应用于人生物体或动物生物体(优选人生物体)时引起或触发特定的生物活性。因此，如本文所用的术语“营养补充剂”应指食品补充剂(即用于人类营养)以及饲料补充剂(即用于动物营养)二者。在一个实施方案中，优选作为食品补充剂的用途。
更具体地，本发明的一个方面涉及包含官能化碳酸钙的剂型作为营养补充剂，优选用于钙强化的用途，其特征在于，官能化碳酸钙用作活性成分，优选地官能化碳酸钙用作营养活性成分，更优选地用于钙的释放。
在根据前述方面的一个优选实施方案中，所述剂型包含另外的营养活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者官能化碳酸钙是唯一的活性成分。
本文公开的又一个方面涉及用作药物，优选用于治疗钙缺乏症的根据本发明的剂型。考虑到本文件的含义中的活性成分在被应用于人生物体或动物生物体时引起或触发特定的生物活性，因此如本文所用的术语“药物”是指人类药物和兽药二者。在一个优选实施方案中，药物为人类药物。
更具体地，本发明的一个方面涉及用作药物，优选用于治疗钙缺乏症的包含官能化碳酸钙的剂型，其特征在于，官能化碳酸钙用作活性成分，优选地官能化碳酸钙用作治疗活性成分，更优选地用于钙的释放。
在根据前述方面的一个优选实施方案中，所述剂型包含另外的治疗活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者官能化碳酸钙是唯一的活性成分。
技术人员将理解，在适当的情况下，结合本发明剂型公开的任何实施方案和细节(例如，与官能化碳酸钙和不同施用形式有关的那些)将类似地适用于所述剂型的用途。
本发明的又一个方面涉及官能化碳酸钙作为活性成分，优选作为营养活性成分或治疗活性成分的用途。
在根据前述方面的一个优选实施方案中，官能化碳酸钙用作营养活性成分或治疗活性成分，优选地用于钙的释放。
再次，技术人员将理解，在适当的情况下，结合本发明剂型及其用途公开的任何实施方案和细节(特别是与官能化碳酸钙有关的那些)将类似地适用于使用所述官能化碳酸钙作为活性成分的用途。
虽然可以直接施用包含官能化碳酸钙的剂型，例如作为用作营养补充剂的经口剂型，但是也可以独立于官能化碳酸钙是否适合直接施用(即作为剂型施用)而原样使用官能化碳酸钙作为营养补充剂。通常，官能化碳酸钙可以用作食品和动物饲料二者中的营养补充剂。
因此，本发明的另一个方面涉及官能化碳酸钙作为营养补充剂的用途，优选作为食品或动物饲料中，更优选食品中的营养补充剂的用途。优选的食品是婴儿配方食品、速溶饮料、运动食品、甜食产品(如糖果、口香糖和巧克力)、烘焙商品(如蛋糕、松饼、软和硬烘焙的饼干和面包)、谷物、谷物棒、乳制品和非奶乳制品例如豆浆、杏仁乳、米浆、燕麦乳或衍生产品。优选的动物饲料包括压缩或制粒的动物饲料。
本文还公开了治疗钙缺乏症的方法，其中该方法包括向患者施用包含官能化碳酸钙的剂型的步骤，其特征在于该官能化碳酸钙用作活性成分。
在根据前述方面的一个实施方案中，官能化碳酸钙用作治疗活性成分，优选用于钙的释放。
在根据前述方面的又一个实施方案中，所述剂型为经口剂型，优选固体经口剂型，并且最优选所述剂型为片剂、胶囊剂、可咀嚼片剂、锭剂、口腔分散片剂、散剂、粒剂或泡腾片剂。
在又一个实施方案中，所述剂型还包含治疗活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者官能化碳酸钙是唯一的活性成分。
实施例
基于旨在举例说明本发明的实施方案的以下实施例，可以更好地理解本发明的范围和目的。
(A)分析方法
在整个本文件中定义并在以下实施例中提及的所有参数均基于以下测量方法：
比表面积(SSA)
使用技术人员公知的(ISO 9277：2010)BET法(使用氮气作为吸附气体)确定比表面积(按m2/g计)。然后通过将相应样品的比表面积和质量(按g计)相乘获得填料材料的总表面积(按m2计)。
颗粒尺寸分布
除了用于制备官能化碳酸钙的研磨碳酸钙和沉淀碳酸钙的颗粒尺寸外，本文所述的所有颗粒尺寸均指基于体积的颗粒尺寸分布dx(体积)。使用Malvern Mastersizer 3000激光衍射系统(Malvern Instruments Plc.，英国)评估基于体积的中值颗粒尺寸d50(体积)和顶切d98(体积)。使用Fraunhofer理论分析通过测量获得的原始数据。该方法和仪器是技术人员已知的并且通常用于确定颗粒尺寸分布。对干燥的产品进行测量。
用于制备官能化碳酸钙的研磨碳酸钙的颗粒尺寸在本文中描述为基于重量的颗粒尺寸分布dx(重量)。沉淀碳酸钙也是如此。通过沉降法(其是重力场中沉降行为的分析)测量基于重量的中值颗粒尺寸d50(重量)和顶切d98(重量)。用美国MicromeriticsInstrument Corporation的SedigraphTM 5120进行该测量。该方法和仪器是技术人员已知的并且通常用于确定颗粒尺寸分布。测量在0.1重量％Na4P2O7的水溶液中进行。使用高速搅拌器和声处理分散样品。
比孔体积
比孔体积使用压汞法使用最大施加汞压为414MPa(60000psi)(相当于0.004μm的拉普拉斯喉径)的Micromeritics Autopore V 9620汞孔度计来测量。每个压力步骤使用的平衡时间为20秒。将样品材料密封在3cm3室粉末透度计(penetrometer)中用于分析。使用软件Pore-Comp校正汞压缩、透度计膨胀和样品材料弹性压缩的数据(Gane，P.A.C.，Kettle，J.P.，Matthews，G.P.和Ridgway，C.J.，“Void Space Structure of CompressiblePolymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-CoatingFormulations”，Industrial and Engineering Chemistry Research，1996，35(5)，1753-1764)。
在累积侵入数据中看到的总孔体积分成两个区域，其中从214mm降至约1μm至4μm的侵入数据显示样品在任何团聚物结构之间的粗填充起重要作用。小于这些直径的是颗粒自身的细的颗粒间填充。如果它们还具有颗粒内孔，则该区域呈现双峰，并且通过取由汞侵入比峰转折点更细(即，比双峰拐点更细)的孔中的比孔体积，由此定义比颗粒内孔体积。这三个区域的总和给出了粉末的总的全部孔体积，但是强烈依赖于原始样品压实/粉末在分布的粗孔端处的沉降。
通过取累积侵入曲线的一阶导数，揭示基于等效拉普拉斯直径的孔尺寸分布(不可避免地包括孔屏蔽)。微分曲线清楚地示出了粗团聚物孔结构区域、颗粒间孔区域和颗粒内孔区域(如果存在的话)。知晓了颗粒内孔直径范围，可以从总孔体积中减去剩余的颗粒间孔体积和团聚物间孔体积以单独提供所期望的内部孔的孔体积，以每单位质量的孔体积(比孔体积)计。当然，相同的减法原理适用于分离任何其他感兴趣的孔尺寸区域。
(B)实施例
以下实施例无论如何不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。
官能化碳酸钙的制备
实施例1A-FCC 1
FCC 1的d50＝4.44μm，d98＝11.0μm，SSA＝54.7m2g-1，颗粒内侵入比孔体积为0.807cm3/g(对于0.004μm至0.47μm的孔径范围)。
FCC 1通过如下获得：通过调节来自Omya SAS，Orgon的基于重量的中值颗粒尺寸为1.3μm(如通过沉降确定的)的研磨石灰石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮体的总重量的10重量％的固体含量，在混合容器中制备350升研磨碳酸钙的水性悬浮体。
在以6.2m/秒的速度混合浆料的同时，在70℃的温度下在20分钟的时间将含有30重量％磷酸的水溶液形式的11.2kg磷酸添加至所述悬浮体中。在添加酸后，在将浆料从容器中取出并使用喷射干燥器干燥之前，将浆料另外搅拌5分钟。
实施例1B-FCC 2
FCC 2的d50＝5.58μm，d98＝15.0μm，SSA＝90.6m2/g，颗粒内侵入比孔体积为1.71cm3/g(对于0.004μm至0.47μm的孔径范围)。
FCC 2通过如下获得：通过调节来自Omya SAS，Orgon的基于重量的中值颗粒尺寸为0.6μm(如通过沉降确定的)的研磨石灰石碳酸钙的固体含量，使得获得基于水性悬浮体的总重量的10.0重量％的固体含量，在混合容器中制备1500升研磨碳酸钙的水性悬浮体。
在快速混合浆料的同时，在62℃的温度下在60分钟的时间将含有20重量％磷酸的水溶液形式的80kg磷酸添加至所述悬浮体中。在添加酸后，在将浆料从容器中取出并使用喷射干燥器干燥之前，将浆料另外搅拌5分钟。
钙释放测试
测试根据以上方案制备的官能化碳酸钙的钙释放速率：
Figure BDA0002607600340000211
以下材料用于比较目的：
Figure BDA0002607600340000212
*FCC＝官能化碳酸钙
TCP＝磷酸三钙
NCC＝天然碳酸钙
实施例2-溶液中的钙离子电势
在该实施例中，分析了pH值为3时的钙离子浓度以研究钙离子在酸性环境中的释放。
在烧杯中提供一升蒸馏水并在连续搅拌下通过添加1M HCl(Sigma-Aldrich)调节至pH为3以获得酸化介质。
对于每个钙离子源(FCC 1、TCP 1和NCC 1)，使用80mL酸化介质。向这些80mL的酸化介质中，添加一定量的钙离子源FCC 1、TCP 1或NCC 1以提供等于20mg/L的钙离子浓度。
通过使用钙选择性离子探针(Mettler-Toledo DX240)和参比电极(Mettler-Toledo DX200)测量电势来研究钙离子随时间的释放。跨过膜两侧产生的电压直接与溶液中钙离子的量有关。在每次测量之前，用蒸馏水清洗电极。此外，用纸巾使钙选择性离子探针(Mettler-Toledo DX240)干燥。
测量在图1中示出。其表明，与常规碳酸钙(NCC 1)和纳米级磷酸三钙(TCP 1)相比，在官能化碳酸钙(FCC 1)的情况下钙离子释放速率更高。
实施例3-溶液中归一化的钙离子浓度
在这些试验中，另外使用离子强度调节剂以将离子强度保持在恒定水平并排除可变离子强度对测得的钙离子活性的任何影响。
离子强度调节剂溶液：将53.49g NH4Cl溶解在具有蒸馏水的1L容量瓶中。
反应溶液：在1L容量瓶中用蒸馏水稀释14.6g的25％HCl。添加10mL该溶液和100mL离子强度调节剂溶液，然后在1L容量瓶中用蒸馏水稀释。
钙标准溶液：在100mL容量瓶中添加5mL的1000ppm用于离子选择性电极(ISE)的钙标准物，并用蒸馏水稀释。
校准溶液：在5个容量瓶中添加10mL离子强度调节剂，并向每个容量瓶中添加计算体积的钙标准溶液。
测量：通过测量电势来研究钙离子随时间的释放。通过使用钙选择性离子探针(Mettler-Toledo DX240)和参比电极(Mettler-Toledo DX200)测量所有溶液(校准溶液和样品溶液)。在每次测量之前，用蒸馏水清洗电极。此外，用纸巾使钙选择性离子探针(Mettler-Toledo DX240)干燥。用磁力搅拌器以相同的搅拌速率搅拌所有样品。在每个样品系列之前测量校准曲线。基于校准测量，将电势转换为浓度。
校准测量：校准溶液在100mL记录烧杯中进行测量并用磁力搅拌器搅拌。在记录之前，电势必须恒定。
样品测量：将各1L的上述反应溶液提供在1L烧杯中，并添加一定量的钙离子源(FCC 1、FCC 2、TCP 1、TCP 2、四水合柠檬酸钙)以在测得的反应溶液电势达到恒定水平之后提供等于20mg/L的钙离子浓度。20分钟后停止测量。
测量在图2中示出。其表明，与常规钙源(TCP 1、TCP 2、四水合柠檬酸钙)相比，在官能化碳酸钙(FCC 1和FCC 2)的情况下钙离子释放速率更高。基于钙离子的最终浓度对每个样品的浓度进行归一化使得归一化浓度为1意味着达到最终浓度水平。

Claims (24)

1.一种包含官能化碳酸钙的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙用作活性成分。
2.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙用作营养活性成分，优选用于钙的释放。
3.根据权利要求2所述的剂型，其特征在于：
(a)所述剂型还包含第二营养活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者
(b)所述官能化碳酸钙是唯一的营养活性成分，并且最优选唯一的活性成分。
4.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙用作治疗活性成分，优选用于钙的释放。
5.根据权利要求4所述的剂型，其特征在于：
(a)所述剂型还包含第二治疗活性成分，优选一种或更多种益生元、益生菌、矿物质、维生素、植物提取物、草本提取物、蛋白质、酶和/或多不饱和脂肪酸例如Ω-3或Ω-6脂肪酸，并且最优选一种或更多种矿物质例如镁、钾或锌，和/或维生素例如维生素D3或维生素K2；或者
(b)所述官能化碳酸钙是唯一的治疗活性成分，并且最优选唯一的活性成分。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙是经二氧化碳和一种或更多种H3O+离子供体处理的研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的反应产物，其中所述二氧化碳通过所述H3O+离子供体的处理而原位形成和/或由外部来源供应。
7.根据权利要求6所述的剂型，其特征在于，所述H3O+离子供体选自强酸、中强酸、弱酸、其酸性盐或其混合物。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙能够通过包括以下步骤的方法获得：
(8a)提供研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的悬浮体；
(8b)向步骤(8a)的所述悬浮体中添加在20℃下的pKa值为0或更小或者在20℃下的pKa值为0至2.5的至少一种酸；以及
(8c)在步骤(8b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤(8a)的所述悬浮体。
9.根据权利要求8所述的剂型，其特征在于，在20℃下的pKa值为0或更小的所述酸选自硫酸、盐酸或其混合物。
10.根据权利要求8所述的剂型，其特征在于，在20℃下的pKa值为0至2.5的所述酸选自亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙能够通过包括以下步骤的方法获得：
(11a)提供研磨天然碳酸钙(GNCC)或沉淀碳酸钙(PCC)的悬浮体；
(11b)提供至少一种酸；
(11c)提供气态二氧化碳；以及
(11d)使步骤(11a)中提供的所述悬浮体、步骤(11b)中提供的所述至少一种酸和步骤(11c)中提供的所述气态二氧化碳接触；
其中
(i)步骤(11b)中提供的所述至少一种酸在20℃下的与其第一可用氢的电离相关的pKa大于2.5且小于或等于7，并且在失去所述第一可用氢时形成的相应阴离子能够形成水溶性钙盐，以及
(ii)在使步骤(11a)中提供的所述悬浮体与步骤(11b)中提供的至少一种水溶性酸接触后，另外提供至少一种水溶性盐，所述至少一种水溶性盐在含氢盐的情况下在20℃下的与第一可用氢的电离相关的pKa大于7并且其盐阴离子能够形成水不溶性钙盐。
12.根据权利要求11所述的剂型，其特征在于，步骤(11b)中添加的所述酸选自乙酸、甲酸、丙酸或其混合物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的剂型，其特征在于，所述官能化碳酸钙具有：
(i)根据ISO 9277：2010使用氮气和BET法测量的10m2/g至250m2/g，优选15m2/g至200m2/g，更优选20m2/g至180m2/g，甚至更优选25m2/g至/150m2/g，并且最优选35m2/g至140m2/g的比表面积；
和/或
(ii)0.8μm至75μm，优选1μm至50μm，更优选2μm至40μm，甚至更优选2.5μm至30μm，并且最优选3μm至15μm的基于体积的颗粒尺寸d50(体积)；和/或
(iii)2μm至150μm，优选5μm至100μm，更优选8μm至50μm，甚至更优选10μm至35μm，并且最优选12μm至25μm的基于体积的颗粒尺寸d98(体积)；和/或
(iv)由汞孔隙度法测量而计算的0.1cm3/g至2.3cm3/g，更优选0.2cm3/g至2.0cm3/g，甚至更优选0.4cm3/g至1.8cm3/g并且最优选0.6cm3/g至1.6cm3/g的范围内的颗粒内侵入比孔体积。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的剂型，其特征在于，所述剂型为经口剂型，优选固体经口剂型，并且最优选所述剂型为片剂、胶囊剂、可咀嚼片剂、锭剂、口腔分散片剂、散剂、粒剂或泡腾片剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的剂型，其特征在于，所述剂型还包含一种或更多种制剂助剂，优选选自以下的一种或更多种制剂助剂：填充剂、粘结剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、成膜剂、粘合剂、缓冲剂、吸附剂、天然或合成的香味剂、天然或合成的调味剂、天然或合成的着色剂、天然或合成的甜味剂、天然或合成的气味掩蔽剂、天然或合成的风味掩蔽剂、天然或合成的口味掩蔽剂、以及天然和/或合成的口感增强剂。
16.根据权利要求1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中任一项所限定的剂型作为营养补充剂的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述剂型用作用于钙强化的营养补充剂。
18.一种用作药物的根据权利要求1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中任一项所限定的剂型。
19.根据权利要求18所述的剂型，其特征在于，所述剂型是用于治疗钙缺乏症的剂型。
20.官能化碳酸钙作为活性成分，优选地作为营养活性成分或治疗活性成分的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述官能化碳酸钙用作营养活性成分，优选用于钙的释放。
22.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，所述官能化碳酸钙用作治疗活性成分，优选用于钙的释放。
23.官能化碳酸钙作为营养补充剂的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，所述官能化碳酸钙用作用于钙强化的营养补充剂。
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