BR112020010926A2 - forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado, e, usos de uma forma de dosagem e de carbonato de cálcio funcionalizado - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado que funciona como ingrediente ativo. A invenção se refere adicionalmente ao uso da forma de dosagem como suplemento nutricional ou como um medicamento, e ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo, preferivelmente no campo de fortificação de cálcio e no tratamento de deficiência de cálcio.
Description
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[001] A presente invenção se refere a uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado que funciona como ingrediente ativo. A invenção se refere adicionalmente ao uso da forma de dosagem como suplemento nutricional ou como um medicamento, e ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo, preferivelmente no campo de fortificação de cálcio e no tratamento de deficiência de cálcio.
[002] Cálcio é o mineral mais abundante presente do corpo humano. É continuamente utilizado pelo corpo e deve ser reposto por uma variedade de fontes alimentares. O uso corporal de cálcio inclui prover rigidez à estrutura esquelética, coagulação sanguínea, aumentar permeabilidade de membrana celular, ativar inúmeras enzimas, incluindo lipase e adenosina trifosfatase, e atuar como um componente nos mecanismos de transmissão neural e contração muscular.
[003] Considerando estas utilizações vitais representativas de cálcio pelo corpo, é reconhecido que uma deficiência de cálcio na dieta pode apresentar efeitos adversos na saúde de um indivíduo, que variam em grau dependendo da idade e gênero. Sabe-se que o consumo aumentado de cálcio nos anos iniciais constrói reservas que possibilitam uma melhor tolerância de um equilíbrio negativo de cálcio em anos posteriores.
[004] Alimentos fortificados com cálcio e suplementos de cálcio são em geral considerados por alguns pesquisadores por oferecerem o mesmo efeito líquido como o cálcio naturalmente encontrado no alimento. A ordem mais eficiente de biodisponibilidade relativa ou absorção intestinal de vários sais de cálcio ainda é controversa. Não existe nenhum consenso entre autoridades médicas quanto à eficiência de sal de cálcio em relação a outro.
[005] Não obstante, existem vários fatores conhecidos que afetam a
2 / 40 absorção de cálcio pelo corpo humano. Em adultos saudáveis, aproximadamente 30% de cálcio contido em suas dietas é absorvido. A absorção de cálcio a partir de vários alimentos pode variar de 10% a 40%.
[006] Na técnica, fosfato de tricálcio, lactato de cálcio, citrato de cálcio, carbonato de cálcio convencional e muitos outros compostos de cálcio foram todos usados como fontes de cálcio em vários produtos fortificados com cálcio.
[007] Dependendo do padrão atual, a ingestão diária recomendada (RDI) de cálcio para adolescentes é cerca de 1300 mg/dia e faixas de 800 a 1200 mg/dia para adultos.
[008] Os laticínios são ricos em cálcio e, em alguns exemplos, responsáveis por tanto quanto 75% de uma ingestão de dieta individual de cálcio. A maior ingestão de laticínios, entretanto, apresenta várias desvantagens, que impedem sua ampla recomendação como uma solução para fortificação de cálcio ou para uso no tratamento de deficiência patológica de cálcio.
[009] Da mesma forma, citrato de cálcio é uma fonte de cálcio reconhecida, e é amplamente usado como suplemento alimentar ou ingrediente ativo com o propósito de fortificação de cálcio.
[0010] Uma outra fonte de cálcio amplamente usada é carbonato de cálcio natural ou sintética, por exemplo, carbonato de cálcio moído obtido de fontes naturais.
[0011] U.S. 2002/0044974 A1 descreve um carbonato de cálcio granular, em que o processo de produção compreende as etapas de prover um pó ultrafino de carbonato de cálcio, com partículas ultrafinas com um tamanho médio de partícula de não mais que 25 micrômetros, e agregar o dito pó ultrafino para formar partículas granulares de carbonato de cálcio, em que 99% das quais passarão por uma tela de malha 20.
[0012] U.S. 6.790.462 B2 descreve uma composição de suplemento
3 / 40 de dieta, compreendendo, com base em 100 partes em peso da composição, de cerca de 50 a cerca de 70 partes em peso fosfato dicálcio anidro, de cerca de 24 a cerca de 40 partes em peso de fosfato de tricálcio, e de cerca de 3 a cerca de 11 partes em peso de carbonato de cálcio.
[0013] WO2007/134158 A2 descreve uma composição farmacêutica ou nutricional compreendendo cerca de 90% a cerca de 99% em peso de carbonato de cálcio, cerca de 0,03% a cerca de 3% em peso de polietileno glicol, e/ou pelo menos um tensoativo hidrofílico, e cerca de 1% a cerca de 10% em peso de outros excipientes. O carbonato de cálcio é preferivelmente um carbonato de cálcio moído natural.
[0014] Carbonato de cálcio também é frequentemente usado como um aditivo alimentar para aumentar a ingestão de cálcio. De maneira exemplar, é feita referência a U.S. 7.829.127 B2, que é direcionada a um xarope fortificado com cálcio compreendendo um xarope que compreende açúcar e um sal de cálcio micronizado, por exemplo, carbonato de cálcio micronizado. U.S. 2.166.797 A descreve o uso de um carbonato de cálcio precipitado (isto é, carbonato de cálcio sintético) junto com uma quantidade suficiente de fosfatos para a fortificação de cereais e produtos de cereal. EP 0 195 167 A2 descreve um leite de soja fortificado com cálcio que compreende leite de soja aquoso, um sal de polifosfato e um sal de cálcio solúvel em água para consumo humano, tal como carbonato de cálcio.
[0015] Entretanto, as fontes de cálcio anteriormente mencionadas apresentam várias desvantagens. As desvantagens no caso de laticínios incluem, por exemplo, intolerância à lactose, alergias a proteínas lácteas, os níveis elevados de colesterol e ingredientes produtores de colesterol em laticínios, e os altos rendimentos calóricos de laticínios. Os sais de fosfato, em particular fosfato de tricálcio, apresentam uma solubilidade limitada ou uma baixa taxa de dissolução em condições fisiológicas que resultam em uma biodisponibilidade ou ingestão de cálcio bastante limitadas. No caso de citrato
4 / 40 de cálcio, o efeito quelante do ânion citrato pode afetar a ingestão de outros minerais essenciais. Defeitos de sabor também não são incomuns. Por exemplo, alguns dos sais usados para fortificação de cálcio acrescentam defeitos de sabor, tal como sabor picante ou ainda um travo amargo.
[0016] Portanto, pode ser desejável prover um ingrediente ativo que atua como uma fonte de cálcio, ou prover uma forma de dosagem correspondente, a fim de superar uma ou mais das desvantagens anteriormente mencionadas.
[0017] Em relação a isso, um objetivo da presente invenção pode ser observado no fornecimento de um ingrediente ativo, ou uma forma de dosagem correspondente com uma taxa aumentada de liberação de cálcio. Por sua vez, ainda um outro objetivo pode ser observado no fornecimento de um ingrediente ativo, ou uma forma de dosagem correspondente para a liberação de cálcio que provê uma maior concentração de íons de cálcio dissolvidos no ambiente liberado, por exemplo, na boca, estômago ou intestino.
[0018] Um outro objetivo da presente invenção pode ser assim observado no fornecimento de um ingrediente ativo, ou uma forma de dosagem correspondente para a liberação de cálcio, em que o dito ingrediente ativo ou forma de dosagem provê uma maior biodisponibilidade de cálcio.
[0019] Ainda um outro objetivo da presente invenção pode ser observado no fornecimento de um ingrediente ativo, ou uma forma de dosagem correspondente, para a liberação de cálcio que permite uma administração menos frequente, a administração de uma quantidade menor de ingrediente ativo e uma administração mais confortável.
[0020] Sozinho ou em combinação com os objetivos anteriormente mencionados, um outro objetivo pode ser observado no fornecimento de um ingrediente ativo, ou uma forma de dosagem correspondente, para a liberação de cálcio que exibe uma ou mais das seguintes características (comparado com fontes de cálcio convencionais): nenhuma ou poucas calorias, nenhuma
5 / 40 alergia ou alergias reduzidas, nenhuma intolerância ou intolerância reduzida, e nenhum ou poucos defeitos de sabor.
[0021] Os problemas precedentes e outros podem ser solucionados pelo assunto em questão, da maneira aqui definida nas reivindicações em anexo.
[0022] Neste sentido, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo.
[0023] Os inventores observaram de maneira surpreendente que o uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo leva a uma maior taxa de liberação de íon de cálcio, em particular em um ambiente acídico. O carbonato de cálcio funcionalizado usado como o ingrediente ativo é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído (GNCC), ou carbonato de cálcio precipitado (PCC), tratado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa. Por sua vez, a taxa de liberação aumentada de íon de cálcio é indicativa para uma maior biodisponibilidade de cálcio e uma maior eficiência de carbonato de cálcio funcionalizado, que funciona como ingrediente ativo para fortificação de cálcio ou no tratamento de deficiência de cálcio.
[0024] Um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso da forma de dosagem inventiva, compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo, como um suplemento nutricional.
[0025] Ainda um outro aspecto se refere a uma forma de dosagem, de acordo com a presente invenção, para uso como um medicamento.
[0026] É também aqui descrito um método para tratar deficiência de cálcio, em que o método compreende uma etapa de administrar a um paciente
6 / 40 uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo.
[0027] Ainda um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo, preferivelmente como ingrediente nutricional ou terapeuticamente ativo.
[0028] Ainda um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como suplemento nutriente.
[0029] Os termos usados a seguir neste documento devem apresentar os significados da maneira apresentada daqui por diante.
[0030] O termo “carbonato de cálcio funcionalizado”, da maneira aqui usada, se refere a um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído (GNCC), ou carbonato de cálcio precipitado (PCC), tratado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons H3O+, e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa. Detalhes adicionais neste sentido são aqui descritos a seguir.
[0031] Um “ingrediente ativo”, no significado do presente documento, é entendido como uma substância que causa ou desencadeia uma atividade biológica específica quando aplicada a um organismo humano ou um organismo animal, preferivelmente a um organismo humano. O termo ingrediente ativo, da maneira aqui usada, deve incluir tanto formas ativa quanto precursores inativos (pro-fármacos), e significa um termo coletivo que deve incluir tanto ingredientes nutricionalmente ativos quanto ingredientes terapeuticamente ativos. Os últimos termos devem ser entendidos como um par conceitual complementar. Dessa maneira, o termo “ingrediente nutricionalmente ativo”, da maneira aqui usada, se refere a um ingrediente ativo que é usado de uma maneira não terapêutica, por exemplo, como um suplemento para nutrição humana ou animal, para prover uma melhoria de
7 / 40 desempenho em um organismo que está em uma condição normal. Por sua vez, o termo “ingrediente terapeuticamente ativo” se refere a um ingrediente ativo que é usado de uma maneira terapêutica, por exemplo, em medicamentos para consumo humano ou medicamentos para consumo veterinário, para tratar uma condição patológica (tratamento curativo) ou que é usado para prevenir tal condição (tratamento profilático).
[0032] Um “carbonato de cálcio natural moído” (GNCC), no significado da presente invenção, é um material particulado obtido de minerais contendo carbonato de cálcio natural (por exemplo, giz, calcário, mármore ou dolomita), que foi processado em uma etapa de cominuição úmida e/ou seca, tal como esmagamento e/ou moagem, e opcionalmente foi submetido às etapas adicionais tais como triagem e/ou fracionamento, por exemplo, por um ciclone ou um classificador.
[0033] Um “carbonato de cálcio precipitado” (PCC) é um material sintetizado, obtido por precipitação após uma reação de dióxido de carbono e hidróxido de cálcio (cal hidratado) em um ambiente aquoso. Alternativamente, carbonato de cálcio precipitado também pode ser obtido reagindo sais de cálcio e carbonato, por exemplo, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, em um ambiente aquoso. PCC pode apresentar uma forma cristalina vaterítica, calcítica ou aragonítica. PCCs são descritas, por exemplo, em EP 2 447 213 A1, EP 2 524 898 A1, EP 2 371 766 A1, EP 2 840 065 A1, ou WO2013/142473 A1.
[0034] Em todo o presente documento, o termo “área de superfície específica” (em m2/g), que é usado para definir carbonato de cálcio funcionalizado ou outros materiais, se refere à área de superfície específica determinada usando o método BET (usando nitrogênio como gás absorvente).
[0035] O “tamanho de partícula” de todos os materiais particulados aqui descritos, com a exceção de carbonato de cálcio moído e carbonato de cálcio precipitado, é descrito como distribuição de tamanho de partícula a
8 / 40 base de volume dx(vol). Aqui, o valor dx(vol) representa o diâmetro relativo no qual x% em volume das partículas apresenta diâmetros menores que dx(vol). Isto significa que, por exemplo, o valor de d20(vol) é o tamanho de partícula no qual 20% em volume de todas as partículas são menores que este tamanho de partícula. O valor d50 (vol) é assim o tamanho mediano de partícula em volume, isto é, 50% em volume de todas as partículas são menores que este tamanho de partícula e o valor de d98 (vol), referido como corte superior a base de volume, é o tamanho de partícula no qual 98% em volume de todas as partículas são menores que este tamanho de partícula.
[0036] O “tamanho de partícula” de carbonato de cálcio moído e carbonato de cálcio precipitado aqui é descrito por sua distribuição de tamanhos de partícula dx(wt). Aqui, o valor dx(wt) representa o diâmetro relacionado no qual x% em peso das partículas apresenta diâmetros menores que dx(wt). Isto significa que, por exemplo, o valor de d20(wt) é o tamanho de partícula no qual 20% em peso de todas as partículas são menores que este tamanho de partícula. O valor de d50(wt) é assim o tamanho de partícula com peso mediano, isto é, 50% em peso de todas as partículas são menores que este tamanho de partícula e o valor d98(wt), referido como corte superior com base no peso, é o tamanho de partícula no qual 98% em peso de todas as partículas são menores que este tamanho de partícula.
[0037] Com o propósito da presente invenção, a “porosidade” ou “volume do poro” se refere ao volume de poro específico introduzido intrapartícula. O termo “poro” deve ser entendido como descrevendo o espaço que é observado entre e/ou nas partículas, isto é, que é formado pelas partículas uma vez que estas se agrupam em contato ao redor mais próximo (poros entre partículas), tal como em um pó ou um compacto, e/ou o espaço vazio nas partículas porosas (poros intrapartícula), e que permite a passagem de líquidos sob pressão quando saturado pelo líquido, e/ou auxilia a absorção de líquidos umectantes de superfície.
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[0038] Onde um artigo indefinido ou definido é usado se refere a um substantivo singular, por exemplo, “um”, “uma”, “o” ou “a”, este inclui um plural deste substantivo, a menos que qualquer outra coisa seja especificamente declarada.
[0039] Onde o termo “compreendendo” é usado na presente descrição e reivindicações, este não exclui outros elementos. Com os propósitos da presente invenção, o termo “consistindo em” é considerado como uma modalidade preferida do termo “compreendendo”. A seguir, se um grupo for definido para compreender pelo menos um certo número de modalidades, este também é entendido para descrever um grupo, que preferivelmente consiste apenas nestas modalidades.
[0040] Os termos como “obtenível” ou “definível” e “obtido” ou “definido” são usados indiferentemente. Isto significa que, por exemplo, a menos que o contexto dite claramente o contrário, o termo “obtido” não significa indicar que, por exemplo, uma modalidade deve ser obtida, por exemplo, pela sequência de etapas após o termo “obtido”, embora um entendimento limitado como este seja sempre incluído pelos termos “obtido” ou “definido” como uma modalidade preferida.
[0041] Sempre que os termos “incluindo” ou “apresentando” são usados, estes termos devem ser equivalentes à “compreendendo”, da maneira aqui definida anteriormente.
[0042] Modalidades vantajosas da forma de dosagem inventiva e aspectos adicionais são definidos nas reivindicações dependentes correspondentes.
[0043] De acordo com uma modalidade da forma de dosagem inventiva, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[0044] De acordo com uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente nutricionalmente ativo,
10 / 40 preferivelmente para a liberação de cálcio, em que a forma de dosagem inventiva é caracterizada adicionalmente de maneira tal que: (a) a forma de dosagem compreende adicionalmente um segundo ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou (b) o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente nutricionalmente ativo, e o mais preferivelmente o único ingrediente ativo.
[0045] Ainda de acordo com uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[0046] De acordo com uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio, em que a forma de dosagem inventiva é caracterizada adicionalmente de maneira tal que: (a) a forma de dosagem compreende adicionalmente um segundo ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou (b) o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente terapeuticamente ativo, e o mais preferivelmente o único ingrediente ativo.
[0047] Em uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído
11 / 40 (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC) tratado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa.
[0048] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o dito doador de íons H3O+ é selecionado dentre ácidos fortes, ácidos médios-fortes, ácidos fracos, sais acídicos dos mesmos ou misturas dos mesmos.
[0049] Em uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado é obtenível por um processo compreendendo as etapas de: (a) prover uma suspensão de carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC); (b) adicionar pelo menos um ácido com um valor de pKa de 0 ou menos a 20ºC ou com um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20ºC para a suspensão da etapa (a); e (c) tratar a suspensão da etapa (a) com dióxido de carbono antes, durante ou após a etapa (b).
[0050] Em uma modalidade preferida, o dito ácido com um valor de pKa de 0 ou menos a 20ºC é selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou misturas dos mesmos.
[0051] Em uma outra modalidade preferida, o ácido com um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20ºC é selecionado dentre ácido sulforoso, ácido fosfórico, ácido oxálico ou misturas dos mesmos.
[0052] Ainda em uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado é obtenível por um processo compreendendo as etapas de: (a) prover uma suspensão de carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC); (b) prover pelo menos um ácido; (c) prover dióxido de carbono gasoso; e (d) colocar em contato a suspensão provida na etapa (a), o pelo
12 / 40 menos um ácido provido na etapa (b) e o dióxido de carbono gasoso provido na etapa (c); em que (i) o pelo menos um ácido provido na etapa (b) apresenta uma pKa de mais de 2,5 e menos de ou igual a 7 a 20ºC, associada com a ionização de seu primeiro hidrogênio disponível, e um ânion correspondente é formado na perda de seu primeiro hidrogênio disponível capaz de formar um sal de cálcio solúvel em água; e (ii) após colocar em contato a suspensão provida na etapa (a) e o pelo menos um ácido solúvel em água provido na etapa (b), é adicionalmente provido pelo menos um sal solúvel em água, que no caso de um sal contendo hidrogênio apresenta uma pKa de mais de 7 a 20ºC, associada com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e o ânion de sal que é capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água.
[0053] Em uma modalidade preferida, o dito ácido adicionado na etapa (b) é selecionado dentre ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico ou misturas dos mesmos.
[0054] Ainda de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio funcionalizado apresenta: (i) uma área de superfície específica de 10 a 250 m2/g, preferivelmente de 15 a 200 m2/g, mais preferivelmente de 20 a 180 m2/g, ainda mais preferivelmente de 25 a 150 m2/g, e o mais preferivelmente de 35 a 140 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISSO 9277:2010; e/ou (ii) um tamanho de partícula com base no volume d50(vol) de 0,8 a 75 µm, preferivelmente de 1 a 50 µm, mais preferivelmente 2 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 2,5 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 3 a 15 µm; e/ou (iii) um tamanho de partícula com base no volume d98(vol) de
13 / 40 2 a 150 µm, preferivelmente de 5 a 100 µm, mais preferivelmente 8 a 50 µm, ainda mais preferivelmente de 10 a 35 µm, e o mais preferivelmente de 12 a 25 µm; e/ou (iv) um volume de poro específico introduzido intrapartícula na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, ainda mais preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g, e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[0055] Ainda de acordo com uma outra modalidade, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral, preferivelmente uma forma de dosagem oral sólida, e o mais preferivelmente a forma de dosagem é um comprimido, uma cápsula, um comprimido mastigável, uma pastilha, um comprimido orodispersível, um pó, um granulado ou um comprimido efervescente.
[0056] Ainda de acordo com uma outra modalidade, a forma de dosagem compreende adicionalmente um ou mais auxiliares de formulação, preferivelmente um ou mais auxiliares de formulação selecionados dentre cargas, aglutinantes, desintegrantes, diluentes, lubrificantes, agentes de formação de película, adesivos, tampões, adsorventes, agentes perfumados sintéticos ou naturais, agentes aromatizantes sintéticos ou naturais, agentes de coloração sintéticos ou naturais, adoçantes sintéticos ou naturais, agentes que mascaram odor sintéticos ou naturais, agentes que mascaram aroma sintéticos ou naturais, agentes que mascaram sabor sintéticos ou naturais, e intensificadores de gosto sintéticos ou naturais.
[0057] Ainda em uma outra modalidade, a forma de dosagem inventiva é usada como um suplemento nutricional para fortificação de cálcio.
[0058] Ainda em uma outra modalidade, a forma de dosagem inventiva é uma forma de dosagem para uso no tratamento de deficiência de cálcio.
[0059] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o
14 / 40 carbonato de cálcio funcionalizado é usado como ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[0060] Ainda de acordo com uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado é usado como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[0061] Ainda em uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como suplemento nutriente para fortificação de cálcio.
[0062] A seguir, detalhes e modalidades preferidas da forma de dosagem inventiva serão descritos. Deve ser entendido que estes detalhes e modalidades também se aplicam ao uso da dita forma de dosagem como suplemento nutricional, à dita forma de dosagem para uso como um medicamento, ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo, bem como ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como suplemento nutriente. (A) Carbonato de cálcio funcionalizado
[0063] O ingrediente ativo da presente invenção é um carbonato de cálcio funcionalizado (FCC).
[0064] Considera-se que o carbonato de cálcio funcionalizado pode ser um ou uma mistura de diferentes tipos de carbonato(s) de cálcio(s) funcionalizado(s). Em uma modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio funcionalizado compreende, preferivelmente consiste em, um tipo de carbonato de cálcio funcionalizado. Alternativamente, o carbonato de cálcio funcionalizado compreende, preferivelmente consiste em, dois ou mais tipos de carbonatos de cálcio funcionalizados. Por exemplo, o carbonato de cálcio funcionalizado compreende, preferivelmente consiste em, dois ou três tipos de carbonatos de cálcio funcionalizados. Preferivelmente, o carbonato de cálcio funcionalizado compreende, mais preferivelmente consiste em, um tipo de carbonato de cálcio funcionalizado.
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[0065] O carbonato de cálcio funcionalizado é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído (GNCC), ou carbonato de cálcio precipitado (PCC) tratado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelos doadores de íons H3O+ tratamento e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa. Em decorrência da reação de carbonato de cálcio natural moído, ou carbonato de cálcio precipitado com dióxido de carbono e o um ou mais doadores de íons H3O+, o carbonato de cálcio funcionalizado pode compreender GNCC ou PCC e pelo menos um sal de cálcio insolúvel em água sem ser carbonato de cálcio.
[0066] Em uma modalidade preferida, o dito carbonato de cálcio funcionalizado compreende GNCC ou PCC e pelo menos um sal de cálcio insolúvel em água, sem ser carbonato de cálcio, que está presente em pelo menos parte da superfície do dito GNCC ou PCC.
[0067] Um doador de íons H3O+, no contexto da presente invenção é um ácido de Brønsted e/ou um sal de ácido.
[0068] Em uma modalidade preferida da invenção, o carbonato de cálcio funcionalizado é obtido por um processo compreendendo as etapas de: (a) prover uma suspensão de carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC); (b) adicionar pelo menos um ácido com um valor de pKa de 0 ou menos a 20ºC, ou com um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20ºC na suspensão provida na etapa (a); e (c) tratar a suspensão provida na etapa (a) com dióxido de carbono antes, durante ou após a etapa (b).
[0069] De acordo com uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado é obtido por um processo compreendendo as etapas de: (a) prover um carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC);
16 / 40 (b) prover pelo menos um ácido solúvel em água; (c) prover dióxido de carbono gasoso; e (d) colocar em contato o dito GNCC ou PCC provido na etapa (a), o pelo menos um ácido provido na etapa (b) e o dióxido de carbono gasoso provido na etapa (c); distinguido pelo fato de que (i) o pelo menos um ácido provido na etapa (b) apresenta uma pKa de mais de 2,5 e menos de ou igual a 7 a 20ºC, associada com a ionização de seu primeiro hidrogênio disponível, e um ânion correspondente é formado na perda de seu primeiro hidrogênio disponível capaz de formar um sal de cálcio solúvel em água; e (ii) após contactar o pelo menos um ácido solúvel em água provido na etapa (b) e o GNCC ou PCC provido na etapa (a), é provido adicionalmente pelo menos um sal solúvel em água, que no caso de um sal contendo hidrogênio apresenta uma pKa de mais de 7 a 20ºC, associada com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e o ânion de sal que é capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água.
[0070] A fonte de carbonato de cálcio, por exemplo, carbonato de cálcio natural moído (GNCC), preferivelmente é selecionado dentre minerais contendo carbonato de cálcio selecionados a partir do grupo compreendendo mármore, giz, calcário e misturas dos mesmos. O carbonato de cálcio natural pode compreender adicionalmente os componentes de ocorrência natural tais como carbonato de magnésio, silicato de alumino etc. De acordo com uma modalidade, carbonato de cálcio natural, tal como GNCC, compreende formas cristalinas mineralógicas aragoníticas, vateríticas ou calcíticas de carbonato de cálcio ou misturas dos mesmos.
[0071] Em geral, a moagem de carbonato de cálcio natural moído pode ser realizada em um processo de moagem seco ou úmido, e pode ser realizada com qualquer dispositivo de moagem convencional, por exemplo,
17 / 40 em condições de maneira tal que a cominuição resulta predominantemente de impactos com um corpo secundário, isto é, em um ou mais de: um moinho de bolas, um moinho de barras, um moinho de vibração, um triturador de rolo, um moinho de impacto centrífugo, um moinho de esferas verticais, um moinho de atrito, um moinho de pinos, um moinho de martelos, um pulverizador, um fragmentador, um desaglomerador, um cortador de facas, ou outro equipamento como este conhecido pelos versados na técnica. No caso de o carbonato de cálcio natural moído compreender carbonato de cálcio moído úmido, a etapa de moagem pode ser realizada em condições de maneira tal que a moagem autógena ocorra, e/ou por moinho de bolas horizontal, e/ou outros processos como este conhecidos pelos versados na técnica. O carbonato de cálcio natural moído úmido processado assim obtido pode ser lavado e desidratado por processos bem conhecidos, por exemplo, por floculação, filtração ou evaporação forçada antes da secagem. A subsequente etapa de secagem (se necessário) pode ser realizada em uma única etapa, tal como secagem por aspersão, ou em pelo menos duas etapas. Também é comum que um material mineral como este passe por uma etapa de beneficiamento (tal como uma etapa de flutuação, branqueamento ou separação magnética) para remover impurezas.
[0072] Da maneira aqui indicada anteriormente, um carbonato de cálcio precipitado (PCC), no significado da presente invenção, é um material sintetizado, em geral obtido por precipitação após uma reação de dióxido de carbono e hidróxido de cálcio em um ambiente aquoso, ou por precipitação de íons de cálcio e carbonato, por exemplo, CaCl2 e Na2CO3, fora da solução. Maneiras possíveis adicionais de produzir PCC são o processo de cal sodada, ou o processo Solvay, em que PCC é um subproduto da produção de amônia. Carbonato de cálcio precipitado existe em três formas cristalinas primárias: calcita, aragonita e vaterita, e existem muitas polimorfas diferentes (hábitos cristalinos) para cada uma destas formas cristalinas. Calcita apresenta uma
18 / 40 estrutura trigonal com hábito cristalino típico, tal como escalenoédrica (S-PCC), romboédrica (R-PCC), prismática hexagonal, pinacoidal, coloidal (C-PCC), cúbica e prismática (P-PCC). Aragonita é uma estrutura ortorrômbica com hábitos cristalinos típicos de cristais prismáticos hexagonais gêmeos, bem como uma variedade diversificada de cristais em forma prismática alongada fina, laminado curvado, piramidal acentuado, cinzel, árvore ramificada, e forma do tipo coral ou minhoca. Vaterita pertence ao sistema de cristal hexagonal. A pasta fluida de PCC aquoso obtida pode ser mecanicamente desidratada e seca.
[0073] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio precipitado compreende formas cristalinas mineralógicas aragoníticas, vateríticas ou calcíticas de carbonato de cálcio ou misturas dos mesmos.
[0074] Carbonato de cálcio precipitado pode ser moído antes do tratamento com dióxido de carbono e pelo menos um doador de íons H3O+, pelos mesmos meios usados para moer carbonato de cálcio natural e descrito anteriormente.
[0075] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o carbonato de cálcio natural ou precipitado está na forma de partículas com um tamanho de partícula com mediana de peso d50(wt) de 0,05 a 10,0 µm, preferivelmente de 0,2 a 5,0 µm, mais preferivelmente de 0,4 a 3,0 µm, o mais preferivelmente de 0,6 a 1,2 µm, e especialmente 0,7 µm. De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, o carbonato de cálcio natural ou precipitado está na forma de partículas com um tamanho de partícula com corte superior d98(wt) de 0,15 a 55 µm, preferivelmente de 1 a 40 µm, mais preferivelmente de 2 a 25 µm, o mais preferivelmente de 3 a 15 µm, e especialmente 4 µm.
[0076] O carbonato de cálcio natural ou precipitado pode ser usado seco ou suspenso em água. Preferivelmente, uma pasta fluida aquosa
19 / 40 correspondente apresenta um teor de carbonato de cálcio natural ou precipitado na faixa de 1 a 90% em peso, mais preferivelmente de 3 a 60% em peso, ainda mais preferivelmente de 5 a 40% em peso, e o mais preferivelmente de 10 a 25% em peso, com base no peso total da dita pasta fluida.
[0077] O um ou mais doador de íons H3O+ usado para a preparação de carbonato de cálcio funcionalizado pode ser qualquer ácido forte, ácido médio-forte, ou ácido fraco ou misturas dos mesmos, gerando íons H3O+ nas condições de preparação. De acordo com a presente invenção, o pelo menos um doador de íons H3O+ também pode ser um sal de ácido, gerando íons H3O+ nas condições de preparação.
[0078] De acordo com uma modalidade, o pelo menos um doador de íons H3O+ é um ácido forte com um pKa de 0 ou menos a 20ºC.
[0079] De acordo com uma outra modalidade, o pelo menos um doador de íons H3O+ é um ácido médio-forte com um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20ºC. Se a pKa a 20ºC for 0 ou menos, o ácido é preferivelmente selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ou misturas dos mesmos. Se a pKa a 20ºC for de 0 a 2,5, o doador de íons H3O+ é preferivelmente selecionado dentre H2SO3, H3PO4, ácido oxálico, ou misturas dos mesmos. O pelo menos um doador de íons H3O+ também pode ser um sal ácido, por exemplo, HSO4− ou H2PO4-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátion correspondente, tal como Li+, Na+ ou K+, ou HPO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátions correspondente tal como Li+, Na+, K+, mg2+ ou Ca2+. O pelo menos um doador de íons H3O+ também pode ser uma mistura de um ou mais ácidos e um ou mais sais ácidos.
[0080] Ainda de acordo com uma outra modalidade, o pelo menos um doador de íons H3O+ é um ácido fraco com um valor de pKa de mais de 2,5 e menos de ou igual a 7, quando medido a 20ºC, associado com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e com um ânion correspondente, que é capaz
20 / 40 de formar sais de cálcio solúveis em água. Subsequentemente, pelo menos um sal solúvel em água, que no caso de um sal contendo hidrogênio apresenta uma pKa de mais de 7, quando medido a 20ºC, associado com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e o ânion de sal que é capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água, é provido adicionalmente. De acordo com uma modalidade mais preferida, o ácido fraco apresenta um valor de pKa de mais de 2,5 a 5 a 20ºC, e mais preferivelmente o ácido fraco é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico e misturas dos mesmos. Cátions exemplares do dito sal solúvel em água são selecionados a partir do grupo que consiste em potássio, sódio, lítio e misturas dos mesmos. Em uma modalidade mais preferida, o dito cátion é sódio ou potássio. Ânions exemplares do dito sal solúvel em água são selecionados a partir do grupo que consiste em fosfato, di-hidrogenofosfato, mono- hidrogenofosfato, oxalato, silicato, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos. Em uma modalidade mais preferida, o dito ânion é selecionado a partir do grupo que consiste em fosfato, di-hidrogenofosfato, mono- hidrogenofosfato, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos. Em uma modalidade acima de tudo preferida, o dito ânion é selecionado a partir do grupo que consiste em di-hidrogenofosfato, mono-hidrogenofosfato, misturas dos mesmos e hidratos dos mesmos. A adição do sal solúvel em água pode ser realizada gota a gota ou em uma etapa. No caso de adição gota a gota, esta adição ocorre preferivelmente em um período de tempo de 10 minutos. É mais preferível adicionar o dito sal em uma etapa.
[0081] De acordo com uma modalidade da presente invenção, o pelo menos um doador de íons H3O+ é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulforoso, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o pelo menos um doador de íons H3O+ é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulforoso,
21 / 40 ácido fosfórico, ácido oxálico, H2PO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátions correspondente, tal como Li+, Na+ ou K+, HPO42-, sendo pelo menos parcialmente neutralizado por um cátions correspondente tal como Li+, Na+, K+, mg2+ ou Ca2+ e misturas dos mesmos, mais preferivelmente o pelo menos um ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulforoso, ácido fosfórico, ácido oxálico, ou misturas dos mesmos. Um doador de íons H3O+ particularmente preferido é ácido fosfórico.
[0082] O um ou mais doador de íons H3O+ pode ser adicionado à suspensão como uma solução concentrada ou uma solução mais diluída. Preferivelmente, a razão molar do doador de íons H3O+ para o carbonato de cálcio natural ou precipitado é de 0,01:1 a 4:1, mais preferivelmente de 0,02:1 a 2:1, ainda mais preferivelmente de 0,05:1 a 1:1 e o mais preferivelmente de 0,1:1 a 0,58:1.
[0083] Em uma outra modalidade preferida, o pelo menos um doador de íons H3O+ é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulforoso, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico e misturas dos mesmos, em que a razão molar do doador de íons H3O+ para o carbonato de cálcio natural ou precipitado é de 0,01:1 a 4:1, mais preferivelmente de 0,02:1 a 2:1, ainda mais preferivelmente de 0,05:1 a 1:1 e o mais preferivelmente de 0,1:1 a 0,58:1.
[0084] Em uma modalidade particularmente preferida, o pelo menos um doador de íons H3O+ é uma mistura de ácido fosfórico e ácido cítrico, mais preferivelmente a razão molar do doador de íons H3O+ para o carbonato de cálcio natural ou precipitado é de 0,01:1 a 4:1, mais preferivelmente de 0,02:1 a 2:1, ainda mais preferivelmente de 0,05:1 a 1:1 e o mais preferivelmente de 0,1:1 a 0,58:1. Nesta modalidade, ácido fosfórico é preferivelmente usado em excesso com relação ao ácido cítrico.
[0085] Como uma alternativa, também é possível adicionar o doador
22 / 40 de íons H3O+ na água antes do carbonato de cálcio natural ou precipitado ser suspenso.
[0086] Em uma etapa a seguir, o carbonato de cálcio natural ou precipitado é tratado com dióxido de carbono. Se um ácido forte, tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico, for usado para o tratamento com doador de íons H3O+ do carbonato de cálcio natural ou precipitado, o dióxido de carbono é automaticamente formado. Alternativamente, ou adicionalmente, o dióxido de carbono pode ser fornecido a partir de uma fonte externa.
[0087] O tratamento com doador de íons H3O+ e tratamento com dióxido de carbono pode ser realizado simultaneamente, que é o caso quando um ácido forte ou médio-forte é usado. Também é possível realizar o tratamento com doador de íons H3O+ primeiro, por exemplo, com um ácido médio forte que apresenta uma pKa na faixa de 0 a 2,5 a 20ºC, em que dióxido de carbono é formado in situ, e assim o tratamento com dióxido de carbono será automaticamente realizado de maneira simultânea com o tratamento com doador de íons H3O+, seguido pelo tratamento adicional com dióxido de carbono fornecido a partir de uma fonte externa.
[0088] Preferivelmente, a concentração de dióxido de carbono gasoso na suspensão é, em termos de volume, de maneira tal que a razão (volume de suspensão):(volume de dióxido de carbono gasoso) é de 1:0,05 a 1:20, ainda mais preferivelmente 1:0,05 a 1:5.
[0089] Em uma modalidade preferida, a etapa de tratamento com doador de íons H3O+ e/ou a etapa de tratamento com dióxido de carbono tratamento são repetidas pelo menos uma vez, mais preferivelmente várias vezes. De acordo com uma modalidade, o pelo menos um doador de íons H3O+ é adicionado com relação ao um período de tempo de pelo menos cerca de 5 minutos, preferivelmente pelo menos cerca de 10 minutos, tipicamente de cerca de 10 a cerca de 20 minutos, mais preferivelmente cerca de 30 minutos, ainda mais preferivelmente cerca de 45 minutos, e algumas vezes
23 / 40 cerca de 1 hora ou mais.
[0090] Subsequente ao tratamento com doador de íons H3O+ e tratamento com dióxido de carbono, o pH da suspensão aquosa, medido a 20ºC, atinge naturalmente um valor de mais de 6,0, preferivelmente maior que 6,5, mais preferivelmente maior que 7,0, ainda mais preferivelmente maior que 7.5, preparando por meio disso o carbonato de cálcio funcionalizado natural ou precipitado como uma suspensão aquosa que apresenta um pH maior que 6,0, preferivelmente maior que 6,5, mais preferivelmente maior que 7,0, ainda mais preferivelmente maior que 7,5.
[0091] Detalhes adicionais em relação à preparação do carbonato de cálcio funcionalizado natural são descritos em WO 00/39222 A1, WO 2004/083316 A1, WO 2005/121257 A2, WO 2009/074492 A1, EP 2 264 108 A1, EP 2 264 109 A1 e U.S. 2004/0020410 A1, o conteúdo destas referências aqui sendo incluídas no presente documento.
[0092] De maneira similar, carbonato de cálcio precipitado funcionalizado pode ser obtido. Como pode ser obtido em detalhes a partir de WO 2009/074492 A1, carbonato de cálcio precipitado funcionalizado é obtido por colocar em contato carbonato de cálcio precipitado com íons H3O+ e com ânions sendo solubilizados em um meio aquoso, e sendo capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água, em um meio aquoso para formar uma pasta fluida de carbonato de cálcio precipitado funcionalizado, em que o dito carbonato de cálcio precipitado funcionalizado compreende um sal de cálcio insolúvel, pelo menos parcialmente cristalino do dito ânion formado na superfície de pelo menos parte do carbonato de cálcio precipitado.
[0093] Os ditos íons de cálcio solubilizados correspondem a um excesso de íons de cálcio solubilizado com relação aos íons de cálcio solubilizado naturalmente gerados em dissolução de carbonato de cálcio precipitado por íons H3O+, onde os ditos íons H3O+ são providos apenas na forma de um contra íon para o ânion, isto é, por meio da adição do ânion na
24 / 40 forma de um ácido ou sal de ácido não associado ao cálcio, e na ausência de qualquer íon de cálcio adicional ou fonte geradora de íon de cálcio.
[0094] Os ditos íons de cálcio solubilizados em excesso são preferivelmente providos pela adição de um sal de cálcio ácido ou neutro solúvel, ou pela adição de um sal ácido ou um neutro, ou ácido não associado a cálcio, que gera um sal de cálcio neutro ou ácido solúvel in situ.
[0095] Os ditos íons H3O+ podem ser providos pela adição de um ácido ou um sal de ácido do dito ânion, ou a adição de um ácido ou um sal ácido que funciona simultaneamente para prover todos ou parte dos ditos íons de cálcio solubilizados em excesso.
[0096] Em uma modalidade adicional preferida da preparação do carbonato de cálcio natural ou precipitado funcionalizado, o carbonato de cálcio natural ou precipitado é reagido com o ácido e/ou o dióxido de carbono na presença de pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em silicato, sílica, hidróxido de alumínio, aluminato alcalino terroso tal como aluminato de sódio ou potássio, óxido de magnésio, sulfato de alumínio ou misturas dos mesmos. Preferivelmente, o pelo menos um silicato é selecionado dentre um silicato de alumínio, um silicato de cálcio, ou um silicato de metal alcalino terroso.
[0097] Em uma outra modalidade preferida, o dito pelo menos um composto é sulfato de alumínio hexadeca-hidratado. Em uma modalidade particularmente preferida, o dito pelo menos um composto é sulfato de alumínio hexadeca-hidratado, em que o pelo menos um doador de íons H3O+ é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulforoso, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico e misturas dos mesmos, mais preferivelmente a razão molar do dito doador de íons H3O+ para o carbonato de cálcio natural ou precipitado é de 0,01:1 a 4:1, mais preferivelmente de 0,02:1 a 2:1, ainda mais preferivelmente de 0,05:1 a 1:1 e o mais preferivelmente de 0,1:1 a 0,58:1.
25 / 40
[0098] Os componentes precedentes podem ser adicionados a uma suspensão aquosa compreendendo o carbonato de cálcio natural ou precipitado antes de adicionar o ácido e/ou dióxido de carbono.
[0099] Alternativamente, os componentes precedentes podem ser adicionados à suspensão aquosa de carbonato de cálcio natural ou precipitado, enquanto a reação de carbonato de cálcio natural ou precipitado com um ácido e dióxido de carbono já iniciou. Detalhes adicionais em relação à preparação do carbonato de cálcio natural ou precipitado funcionalizado na presença de pelo menos um silicato, e/ou sílica, e/ou hidróxido de alumínio, e/ou componente(s) de aluminato alcalino terroso são descritos em WO 2004/083316 A1, sendo o conteúdo desta referência aqui incluído no presente documento.
[00100] O carbonato de cálcio funcionalizado pode ser mantido em suspensão, opcionalmente estabilizado de maneira adicional por um dispersante. Dispersantes de qualidade alimentar convencionais conhecidos pelos versados na técnica podem ser usados.
[00101] Alternativamente, a suspensão aquosa descrita anteriormente pode ser seca, obtendo por meio disso o carbonato de cálcio natural ou precipitado funcionalizado sólido (isto é, seco ou contendo tão pouca água que não esteja em uma forma fluida) na forma de grânulos ou um pó.
[00102] O carbonato de cálcio funcionalizado pode apresentar diferentes formas de partícula, por exemplo, tal como a forma de rosas, bolas de golfe e/ou cérebros.
[00103] Em uma modalidade preferida, o carbonato de cálcio funcionalizado apresenta uma área de superfície específica de 10 a 250 m2/g, preferivelmente de 15 a 200 m2/g, mais preferivelmente de 20 a 180 m2/g, ainda mais preferivelmente de 25 a 150 m2/g, e o mais preferivelmente de 35 a 140 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010. Em uma modalidade adicional, o carbonato de cálcio
26 / 40 funcionalizado apresenta uma área de superfície específica de 120 m²/g ou menos, mais preferivelmente de 60 a 120 m²/g, e o mais preferivelmente de 70 a 105 m²/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010. Por exemplo, o carbonato de cálcio funcionalizado pode apresentar uma área de superfície específica de 75 a 100 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET de acordo com ISO 9277:2010.
[00104] Além disso, pode ser preferível que as partículas de carbonato de cálcio funcionalizado apresentem um diâmetro mediano do volume de grão d50(vol) de 0,8 a 75 µm, preferivelmente de 1 a 50 µm, mais preferivelmente de 2 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 2,5 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 3 a 15 µm. De acordo com uma outra modalidade preferida, as partículas de carbonato de cálcio funcionalizado apresentam um diâmetro mediano do volume de grão d50(vol) de 1,5 a 12 µm, preferivelmente de 2 a 5 µm ou de 6 a 10 µm.
[00105] Além disso, é preferível que as partículas de carbonato de cálcio funcionalizado apresentem um diâmetro de grão d98(vol) de 2 a 150 µm, preferivelmente de 5 a 100 µm, mais preferivelmente de 8 a 50 µm, ainda mais preferivelmente de 10 a 35 µm, e o mais preferivelmente de 12 a 25 µm. De acordo com uma outra modalidade preferida, as partículas de carbonato de cálcio funcionalizado apresentam um diâmetro mediano do volume de grão d98(vol) de 5 a 20 µm, preferivelmente de 8 a 12 µm ou de 13 a 18 µm.
[00106] De acordo com uma outra modalidade, o carbonato de cálcio funcionalizado apresenta um volume de poro específico introduzido intrapartícula na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, especialmente preferível de 0,4 a 1,8 cm3/g, e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
[00107] O tamanho de poro intrapartícula do carbonato de cálcio funcionalizado está preferivelmente em uma faixa de 0,004 a 1,6 µm, mais preferivelmente em uma faixa de entre 0,005 a 1,3 µm, especialmente
27 / 40 preferível de 0,006 a 1,15 µm, e o mais preferivelmente de 0,007 a 1,0 µm, por exemplo, 0,004 a 0,50 µm, determinado por medição de porosimetria de mercúrio. (B) A forma de dosagem
[00108] A forma de dosagem inventiva é uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado, em que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[00109] Da maneira já descrita aqui anteriormente, o carbonato de cálcio funcionalizado pode funcionar como ingrediente nutricionalmente ativo ou ingrediente terapeuticamente ativo, que depende do propósito de administração. Um ingrediente nutricionalmente ativo, no significado da presente invenção, é usado de uma maneira não terapêutica para prover uma melhoria de desempenho em um organismo que está em uma condição normal, ao passo que um ingrediente terapeuticamente ativo é usado de uma maneira terapêutica, isto é, para o propósito de tratamento curativo ou profilático.
[00110] Observa-se, surpreendentemente, que o uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo leva a uma maior taxa de liberação de íon de cálcio, em particular em um ambiente acídico. Por sua vez, a taxa de liberação de íon de cálcio aumentada é indicativa de uma maior biodisponibilidade de cálcio, e uma maior eficiência de carbonato de cálcio funcionalizado, que funciona como ingrediente ativo para fortificação de cálcio ou no tratamento de deficiência de cálcio. Isto é surpreendente em decorrência de os inventores acreditarem que o tratamento acídico de GNCC ou PCC leva à formação de sais de cálcio insolúveis em água (sem ser carbonato de cálcio) em pelo menos parte da superfície do dito GNCC ou PCC.
[00111] Além do carbonato de cálcio funcionalizado, que funciona
28 / 40 como ingrediente ativo, a forma de dosagem de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente ingredientes ativos, incluindo tanto ingredientes nutricionalmente ativos quanto ingredientes terapeuticamente ativos.
[00112] Portanto, em uma modalidade, a forma de dosagem compreende um ingrediente nutricionalmente ativo adicional, e/ou um ingrediente terapeuticamente ativo adicional, independentemente se o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente nutricional ou terapeuticamente ativo. Dependendo do propósito de administração, o ingrediente nutricional ou terapeuticamente ativo adicional pode ser selecionado dentre um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados, tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2.
[00113] Ainda em uma outra modalidade da forma de dosagem inventiva, o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente ativo contido na forma de dosagem, significando que a forma de dosagem não contém nenhum dos ingredientes ativos adicionais, além do carbonato de cálcio funcionalizado.
[00114] Em uma modalidade específica adicional, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente nutricionalmente ativo, em que o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente o único ingrediente ativo, contido na forma de dosagem.
[00115] Em uma modalidade específica adicional, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente terapeuticamente ativo, em que o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente o único ingrediente ativo, contido na
29 / 40 forma de dosagem.
[00116] A forma de dosagem inventiva pode ser administrada por qualquer maneira concebível. Entretanto, em uma modalidade, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral, preferivelmente uma forma de dosagem oral sólida, e o mais preferivelmente a forma de dosagem é um comprimido, uma cápsula, um comprimido mastigável, uma pastilha, um comprimido orodispersível, um pó, um granulado ou um comprimido efervescente.
[00117] Em quaisquer das formas de dosagem anteriormente mencionadas, a forma de dosagem inventiva pode compreender um ou mais auxiliares de formulação. Preferivelmente, os auxiliares de formulação são selecionados de cargas, aglutinantes, desintegrantes, diluentes, lubrificantes, agentes de formação de película, adesivos, tampões, adsorventes, agentes perfumados sintéticos ou naturais, agentes aromatizantes sintéticos ou naturais, agentes de coloração sintéticos ou naturais, adoçantes sintéticos ou naturais, agentes que mascaram odor sintéticos ou naturais, agentes que mascaram aroma sintéticos ou naturais, agentes que mascaram sabor sintéticos ou naturais, e intensificadores de gosto sintéticos ou naturais.
[00118] Carbonato de cálcio funcionalizado é um material contendo mineral particulado e também pode ser administrado como tal. Isto se aplica particularmente em casos onde o carbonato de cálcio funcionalizado apresenta um tamanho de partícula com base no volume d50(vol) de 0,8 a 75 µm, preferivelmente de 1 a 50 µm, mais preferivelmente 2 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 2,5 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 3 a 15 µm e/ou um tamanho de partícula com base no volume d98(vol) de 2 a 150 µm, preferivelmente de 5 a 100 µm, mais preferivelmente 8 a 50 µm, ainda mais preferivelmente de 10 a 35 µm, e o mais preferivelmente de 12 a 25 µm. Portanto, em uma outra modalidade, a forma de dosagem inventiva consiste em carbonato de cálcio funcionalizado, em que o carbonato de cálcio
30 / 40 funcionalizado funciona como ingrediente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio. Tais formas de dosagem que consistem em carbonato de cálcio funcionalizado, em que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo, incluem formas sólidas de dosagem oral, preferivelmente comprimidos, pós e grânulos. (C) Aspectos adicionais
[00119] Um outro aspecto aqui descrito se refere ao uso da forma de dosagem, de acordo com a presente invenção, como um suplemento nutricional, preferivelmente para fortificação de cálcio. Da maneira aqui explicada anteriormente, um ingrediente ativo no significado do presente documento causa ou desencadeia uma atividade biológica específica quando aplicado a um organismo humano ou um organismo animal, preferivelmente a um organismo humano. Portanto, o termo “suplemento nutricional”, da maneira aqui usada, pode se referir tanto aos suplementos alimentares (isto é, para nutrição humana) bem como suplementos de ração (isto é, para nutrição animal). Em uma modalidade, o uso como suplemento alimentar é preferido.
[00120] Mais especificamente, um aspecto da presente invenção se refere ao uso de uma forma de dosagem, compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado como um suplemento nutricional, preferivelmente para fortificação de cálcio, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo, preferivelmente o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente nutricionalmente ativo, mais preferivelmente para a liberação de cálcio.
[00121] Em uma modalidade preferida de acordo com o aspecto prévio, a forma de dosagem compreende um ingrediente nutricionalmente ativo adicional, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio,
31 / 40 potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente ativo.
[00122] Ainda um outro aspecto aqui descrito se refere a uma forma de dosagem, de acordo com a presente invenção, para uso como um medicamento, preferivelmente para uso no tratamento de deficiência de cálcio. Considerando que um ingrediente ativo, no significado do presente documento, causa ou desencadeia uma atividade biológica específica quando aplicada a um organismo humano ou um organismo animal, o termo “medicamento” da maneira aqui usada se refere tanto aos medicamentos para consumo humano quanto medicamentos para consumo veterinário. Em uma modalidade preferida, o medicamento é um medicamento para consumo humano.
[00123] Mais especificamente, um aspecto da presente invenção se refere a uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado para uso como um medicamento, preferivelmente para uso no tratamento de deficiência de cálcio, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo, preferivelmente o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente terapeuticamente ativo, mais preferivelmente para a liberação de cálcio.
[00124] Em uma modalidade preferida, de acordo com o aspecto prévio, a forma de dosagem compreende um ingrediente terapeuticamente ativo adicional, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente ativo.
[00125] Os versados na técnica entenderão que, onde apropriado, quaisquer modalidades e detalhes descritos junto com a forma de dosagem
32 / 40 inventiva, por exemplo, aqueles relacionados ao carbonato de cálcio funcionalizado e às diferentes formas de administração, se aplicarão de maneira análoga ao uso da dita forma de dosagem.
[00126] Ainda um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de carbonato de cálcio funcionalizado como ingrediente ativo, preferivelmente como ingrediente nutricional ou terapeuticamente ativo.
[00127] Em uma modalidade preferida de acordo com o aspecto prévio, o carbonato de cálcio funcionalizado é usado como ingrediente nutricionalmente ativo ou como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[00128] Novamente, os versados na técnica entenderão que, onde apropriado, quaisquer modalidades e detalhes descritos juntamente com a forma de dosagem inventiva e seu uso, em particular aqueles relacionados ao carbonato de cálcio funcionalizado, se aplicarão de maneira análoga ao uso do dito carbonato de cálcio funcionalizado como um ingrediente ativo.
[00129] Embora seja possível administrar a forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado diretamente, por exemplo, como uma forma de dosagem oral que funciona como um suplemento nutricional, também é possível usar o carbonato de cálcio funcionalizado tal como um suplemento nutriente, independentemente se seria adequado ser administrado diretamente, isto é, como uma forma de dosagem. Em geral, carbonato de cálcio funcionalizado pode ser usado como um suplemento nutriente tanto em produtos alimentares quanto ração animal.
[00130] Portanto, um aspecto adicional da presente invenção se refere ao use de carbonato de cálcio funcionalizado como suplemento nutriente, preferivelmente como suplemento nutriente em produtos alimentares ou em ração animal, mais preferivelmente em produtos alimentares. Produtos alimentares preferidos são fórmula infantil, bebidas instantâneas, comida esportiva, produtos de confeitaria tais como doces, gomas de mascar e
33 / 40 chocolates, produtos cozidos tais como bolos, bolinhos, biscoitos assados macios e duros e pães, cereais, barras de cereal, laticínios e produtos de leite não lácteos tais como leite de soja, leite de amêndoa, leite de arroz, leite de aveia ou produtos derivados. Ração animal preferida inclui ração animal comprimida ou peletizada.
[00131] É também aqui descrito um método para tratar deficiência de cálcio, em que o método compreende uma etapa de administrar a um paciente uma forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo.
[00132] Em uma modalidade de acordo com o aspecto prévio, o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
[00133] Ainda em uma outra modalidade de acordo com o aspecto prévio, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral, preferivelmente uma forma de dosagem oral sólida, e o mais preferivelmente a forma de dosagem é um comprimido, uma cápsula, um comprimido mastigável, uma pastilha, um comprimido orodispersível, um pó, um granulado ou um comprimido efervescente.
[00134] Ainda em uma outra modalidade, a forma de dosagem compreende adicionalmente um ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente ativo.
[00135] O escopo e interesse da invenção podem ser melhor entendidos
34 / 40 com base nos exemplos a seguir, os quais são pretendidos para ilustrar modalidades da presente invenção. (A) Métodos analíticos
[00136] Todos os parâmetros definidos em todo o presente documento e mencionados nos exemplos a seguir baseiam-se nos métodos de medição a seguir: Área de superfície específica (SSA)
[00137] A área de superfície específica (em m2/g) é determinada usando o método BET (usando nitrogênio como gás absorvente), que é bem conhecido pelos versados na técnica (ISO 9277:2010). A área total de superfície (em m2) do material de preenchimento é então obtida por multiplicação da área de superfície específica, e a massa (em g) da amostra correspondente. Distribuição de tamanho de partícula
[00138] Todos os tamanhos de partícula aqui descritos, com a exceção dos tamanhos de partícula do carbonato de cálcio moído, que foi usado para a produção do carbonato de cálcio funcionalizado, e do carbonato de cálcio precipitado, se referem à distribuição de tamanho de partícula a base de volume dx(vol). O tamanho de partícula mediano a base de volume d50(vol) e corte superior d98(vol) são avaliados usando um sistema de difração a laser Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Plc., Grã Bretanha). Os dados não tratados pela medição são analisados usando a teoria de Fraunhofer. Os métodos e instrumentos são conhecidos pelos versados na técnica e são comumente usados para determinar as distribuições de tamanho de partícula. As medições foram realizadas nos produtos secos.
[00139] O tamanho de partícula do carbonato de cálcio moído, que foi usado para a produção do carbonato de cálcio funcionalizado, é aqui descrito como distribuição de tamanho de partícula a base de peso dx(wt). O mesmo se aplica ao carbonato de cálcio precipitado. O tamanho de partícula mediano a
35 / 40 base de peso d50(wt) e corte superior d98(wt) são medidos pelo método de sedimentação, que é uma análise de comportamento de sedimentação em um campo gravimétrico. A medição é realizada com um SedigraphTM 5120 de Micromeritics Instrument Corporation, Estados Unidos. O método e o instrumento são conhecidos pelos versados na técnica e são comumente usados para determinar as distribuições de tamanho de partícula. A medição é realizada em uma solução aquosa de 0,1% em peso de Na4P2O7. As amostras são dispersas usando um agitador de alta velocidade e sonicação. Volume de poro específico
[00140] O volume de poro específico é medido usando uma medição de porosimetria por intrusão de mercúrio usando um porosímetro de mercúrio Micromeritics Autopore V 9620 com uma pressão máxima aplicada de mercúrio 414 mPa (60.000 psi), equivalente a um diâmetro de poros de Laplace de 0,004 µm. O tempo de equilíbrio usado em cada etapa de pressão é 20 s. O material da amostra é selado em uma câmara de pó do penetrômetro 3 cm3 para análise. Os dados são corrigidos por compressão de mercúrio, expansão de penetrômetro e compressão elástica do material da amostra usando o software Pore-Comp (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., matthews, G.P. e Ridgway, C.J., “Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations”, Industrial and Engineering Chemistry Research, 1996, 35(5), 1753 - 1764).
[00141] O volume total do poro observado nos dados de intrusão cumulativo é separado em duas regiões com os dados de intrusão de 214 µm até cerca de 1 a 4 µm, mostrando a embalagem grossa da amostra entre quaisquer estruturas aglomeradas contribuindo fortemente. Abaixo destes diâmetros está a embalagem interpartícula fina das próprias partículas. Se também apresentaram poros intrapartícula, então esta região aparece bimodal, e obtendo o volume de poro específico introduzido por mercúrio em poros mais finos que o ponto de viragem modal, isto é, mais fino que o ponto
36 / 40 bimodal de inflexão, define-se assim o volume do poro intrapartícula específico. A soma destas três regiões fornece o volume do poro no geral total do pó, mas depende fortemente da compactação da amostra original/sedimento do pó no final do poro revestido da distribuição.
[00142] Obtendo o primeiro derivado da curva de introdução cumulativa, as distribuições de tamanho de poro baseadas no diâmetro Laplace equivalente, incluindo inevitavelmente blindagem dos poros, são reveladas. As curvas diferenciais mostram claramente a região de estrutura de poro aglomerado grosso, a região de poro interpartícula e a região de poro intrapartícula, se presente. Conhecendo a faixa de diâmetro de poro intrapartícula é possível subtrair a interpartícula restante, e o volume do poro interaglomerado do volume de poro total para liberar o volume de poro desejado dos poros internos sozinhos, em termos do volume de poro por unidade de massa (volume de poro específico). O mesmo princípio de subtração, certamente, se aplica para isolar quaisquer das outras regiões de tamanho de poro de interesse. (B) Exemplos
[00143] Os exemplos a seguir não devem ser interpretados como limitantes do escopo das reivindicações de maneira alguma. Preparação de carbonatos de cálcio funcionalizados Exemplo 1A – FCC 1
[00144] FCC 1 apresenta um d50 = 4,44 µm, um d98 = 11,0 µm, um SSA = 54,7 m2g-1 e um volume de poro específico introduzido intrapartícula de 0,807 cm3/g (para a faixa de diâmetro de poro de 0,004 a 0,47 µm).
[00145] FCC 1 foi obtido preparando 350 litros de uma suspensão aquosa de carbonato de cálcio moído, em um vaso de mistura, ajustando o teor de sólidos de um carbonato de cálcio calcário moído de Omya SAS, Orgon, com um tamanho de partícula mediano a base de peso de 1,3 µm, da maneira determinada por sedimentação, de maneira tal que um teor de sólidos
37 / 40 de 10% em peso, com base no peso total da suspensão aquosa, é obtido.
[00146] Durante a mistura da pasta fluida em uma velocidade de 6,2 m/s, 11,2 kg de ácido fosfórico foram adicionados em forma de uma solução aquosa contendo 30% em peso de ácido fosfórico na dita suspensão, por um período de 20 minutos em uma temperatura de 70ºC. Após a adição do ácido, a pasta fluida foi agitada por mais 5 minutos, antes de remover a mesma do vaso e secar usando um secador de jato. Exemplo 1B – FCC 2
[00147] FCC 2 apresenta um d50 = 5,58 µm, d98 = 15,0 µm, um SSA = 90,6 m2/g e um volume de poro específico introduzido intrapartícula de 1,71 cm3/g (para a faixa de diâmetro do poro de 0,004 a 0,47 µm).
[00148] FCC 2 foi obtido preparando 1.500 litros de uma suspensão aquosa de carbonato de cálcio moído, em um vaso de mistura, ajustando o teor de sólidos de um carbonato de cálcio calcário moído de Omya SAS, Orgon, com um tamanho de partícula mediano a base de peso de 0,6 µm, da maneira determinada por sedimentação, tal como um teor de sólidos de 10,0% em peso, com base no peso total da suspensão aquosa, é obtido.
[00149] Durante a mistura da pasta fluida rapidamente, 80 kg de ácido fosfórico foram adicionados em forma de uma solução aquosa contendo 20% em peso de ácido fosfórico à dita suspensão, por um período de 60 minutos, em uma temperatura de 62ºC. Após a adição do ácido, a pasta fluida foi agitada por mais 5 minutos, antes de remover a mesma do vaso e secar usando um secador de jato. Testes de liberação de cálcio
[00150] Os carbonatos de cálcio funcionalizados, preparados de acordo com os protocolos anteriores foram testados em termos de sua taxa de liberação de cálcio: d50 d98 SSA Volume do poro Materiais* [µm] [µm] [cm²/g] [cm³/g] FCC 1 4,44 11,0 54,7 0,807 FCC 2 5,58 15,0 90,6 1,711
38 / 40
[00151] Os seguintes materiais foram usados com propósitos comparativos: d50 d98 SSA Volume do poro Materiais* [µm] [µm] [cm²/g] [cm³/g] Citrato de cálcio tetra-hidratado 6,83 80 TCP 1 (nano) 4,57 33 52,9 0,519 TCP 2 (não nano) 4 30 7,6 0,157 NCC 1 1,83 9 4,1 *FCC = carbonato de cálcio funcionalizado TCP = fosfato de tricálcio NCC = carbonato de cálcio natural Exemplo 2 – Potencial de íon de cálcio em solução
[00152] Neste exemplo, a concentração de íon de cálcio em pH 3 foi analisada para investigar a liberação de íons de cálcio em um ambiente acídico.
[00153] Um litro de água destilada foi provido em um béquer, e ajustado em pH 3 pela adição de HCl 1 m (Sigma-Aldrich) em agitação contínua para obter um meio acidificado.
[00154] Para cada fonte de íon de cálcio (FCC 1, TCP 1 e NCC 1) 80 mL do meio acidificado foram usados. A estes 80 mL de meio acidificado, a fonte de íon de cálcio FCC 1, TCP 1 ou NCC 1 foi adicionada em uma quantidade para prover uma concentração de íon de cálcio que é igual a 20 mg/L.
[00155] A liberação de íons de cálcio com o tempo foi investigada medindo o potencial elétrico, usando uma sonda de íon seletivo para cálcio (Mettler-Toledo DX240) e um eletrodo de referência (Mettler-Toledo DX200). A tensão desenvolvida através da membrana é ligada diretamente à quantidade de íons de cálcio na solução. Antes de cada medição, os eletrodos foram limpos com água destilada. Além disso, a sonda de íon seletiva para cálcio (Mettler-Toledo DX240) foi seca com um tecido.
[00156] As medições são ilustradas na figura 1. Observa-se que a taxa de liberação de íon de cálcio é maior no caso de carbonato de cálcio funcionalizado (FCC 1), comparado ao carbonato de cálcio convencional (NCC 1) e fosfato de tricálcio em nano escala (TCP 1).
39 / 40 Exemplo 3 – Concentração de íon de cálcio normalizado em solução
[00157] Nestes testes, um ajustador da concentração iônica foi usado, a fim de manter a concentração iônica em um nível constante, e excluir qualquer impacto de concentrações iônicas variáveis na atividade de íon de cálcio medida.
[00158] Solução ajustadora de concentração iônica: 53,49 g de NH4Cl foram dissolvidos em um frasco volumétrico de 1 L com água destilada.
[00159] Solução de reação: 14,6 g de HCl 25% foram diluídos em um frasco volumétrico de 1 L com água destilada. 10 mL desta solução e 100 mL da solução ajustadora de concentração iônica foram adicionados, e a seguir diluídos em um frasco volumétrico de 1 L com água destilada.
[00160] Solução padrão de cálcio: 5 mL de um padrão de cálcio 1000 ppm para eletrodos seletivos de íon (ISE) foram adicionados em um frasco volumétrico de 100 mL, e diluídos com água destilada.
[00161] Soluções de calibração: 10 mL de ajustador da concentração iônica foram adicionados em 5 frascos volumétricos e uma solução padrão com volume de cálcio calculado foi adicionada em cada um.
[00162] Medição: A liberação de íons de cálcio com o tempo foi investigada medindo o potencial elétrico. Todas as soluções (soluções de calibração e soluções de amostra) foram medidas usando uma sonda de íon seletivo para cálcio (Mettler-Toledo DX240) e um eletrodo de referência (Mettler-Toledo DX200). Antes de cada medição, os eletrodos foram limpos com água destilada. Além disso, a sonda de íon seletiva para cálcio (Mettler-Toledo DX240) foi seca com um tecido. Todas as amostras foram agitadas na mesma taxa de agitação com um agitador magnético. Uma curva de calibração foi medida antes de cada série de amostra. Os potenciais foram convertidos em concentrações baseadas em medição da calibração.
[00163] Medição da calibração: Soluções de calibração foram medidas em béqueres memo de 100 mL e agitadas com um agitador magnético. O
40 / 40 potencial teve que ficar constante antes de ser observado.
[00164] Medição da amostra: Cada 1 L de solução de reação da maneira descrita anteriormente foi provido em um béquer de 1 L, e a fonte de íon de cálcio (FCC 1, FCC 2, TCP 1, TCP 2, citrato de cálcio tetra-hidratado) foi adicionada em uma quantidade para prover uma concentração de íon de cálcio, que é igual a 20 mg/L após o potencial medido da solução de reação atingir um nível constante. As medições pararam após 20 minutos.
[00165] As medições são ilustradas na figura 2. Observou-se que a taxa de liberação de íon de cálcio é maior no caso de carbonato de cálcio funcionalizado (FCC 1 e FCC 2), comparado às fontes de cálcio convencionais (TCP 1, TCP 2, citrato de cálcio tetra-hidratado). As concentrações foram normalizadas para cada amostra, com base na concentração final de íons de cálcio, de maneira tal que uma concentração normalizada de 1 significa que o nível de concentração final é atingido.
Claims (24)
1. Forma de dosagem compreendendo carbonato de cálcio funcionalizado, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente ativo.
2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que: (a) a forma de dosagem compreende adicionalmente um segundo ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou (b) o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente nutricionalmente ativo, e o mais preferivelmente o único ingrediente ativo.
4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que: (a) a forma de dosagem compreende adicionalmente um segundo ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente um ou mais prebióticos, probióticos, minerais, vitaminas, extratos de planta, extratos herbais, proteínas, enzimas, e/ou ácidos graxos poli-insaturados tais como ácidos graxos de ômega-3 ou ômega-6, e o mais preferivelmente um ou mais minerais tais como magnésio, potássio ou zinco e/ou vitaminas tais como vitamina D3 ou vitamina K2; ou (b) o carbonato de cálcio funcionalizado é o único ingrediente terapeuticamente ativo, e o mais preferivelmente o único ingrediente ativo.
6. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado é um produto de reação de carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC) tratado com dióxido de carbono e um ou mais doadores de íons H3O+, em que o dióxido de carbono é formado in situ pelo tratamento com doadores de íons H3O+ e/ou é fornecido a partir de uma fonte externa.
7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o doador de íons H3O+ é selecionado dentre ácidos fortes, ácidos médios-fortes, ácidos fracos, sais acídicos dos mesmos ou misturas dos mesmos.
8. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado é obtenível por um processo compreendendo as etapas de: (8a) prover uma suspensão de carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC); (8b) adicionar pelo menos um ácido com um valor de pKa de 0 ou menos a 20ºC ou com um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20ºC para a suspensão da etapa (8a); e (8c) tratar a suspensão da etapa (8a) com dióxido de carbono antes, durante ou após a etapa (8b).
9. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o ácido com um valor de pKa de 0 ou menos a 20ºC é selecionado dentre ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou misturas dos mesmos.
10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o ácido com um valor de pKa de 0 a 2,5 a 20ºC é selecionado dentre ácido sulforoso, ácido fosfórico, ácido oxálico ou misturas dos mesmos.
11. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado é obtenível por um processo compreendendo as etapas de: (11a) prover uma suspensão de carbonato de cálcio natural moído (GNCC) ou carbonato de cálcio precipitado (PCC); (11b) prover pelo menos um ácido; (11c) prover dióxido de carbono gasoso; e (11d) colocar em contato a suspensão provida na etapa (11a), o pelo menos um ácido provido na etapa (11b) e o dióxido de carbono gasoso provido na etapa (11c); em que (i) o pelo menos um ácido provido na etapa (11b) apresenta uma pKa de mais de 2,5 e menos de ou igual a 7 a 20ºC, associada com a ionização de seu primeiro hidrogênio disponível, e um ânion correspondente é formado na perda de seu primeiro hidrogênio disponível capaz de formar um sal de cálcio solúvel em água; e (ii) após colocar em contato a suspensão provida na etapa (11a) e o pelo menos um ácido solúvel em água provido na etapa (11b), é provido adicionalmente pelo menos um sal solúvel em água, que no caso de um sal contendo hidrogênio apresenta uma pKa de mais de 7 a 20ºC, associada com a ionização do primeiro hidrogênio disponível, e o ânion de sal que é capaz de formar sais de cálcio insolúveis em água.
12. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o ácido adicionado na etapa (11b) é selecionado dentre ácido acético, ácido fórmico, ácido propanoico ou misturas dos mesmos.
13. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado apresenta: (i) uma área de superfície específica de 10 a 250 m2/g, preferivelmente de 15 a 200 m2/g, mais preferivelmente de 20 a 180 m2/g, ainda mais preferivelmente de 25 a 150 m2/g, e o mais preferivelmente de 35 a 140 m2/g, medida usando nitrogênio e o método BET em conformidade com a ISO 9277:2010; e/ou (ii) um tamanho de partícula com base no volume d50(vol) de 0,8 a 75 µm, preferivelmente de 1 a 50 µm, mais preferivelmente 2 a 40 µm, ainda mais preferivelmente de 2,5 a 30 µm, e o mais preferivelmente de 3 a 15 µm; e/ou (iii) um tamanho de partícula com base no volume d98(vol) de 2 a 150 µm, preferivelmente de 5 a 100 µm, mais preferivelmente 8 a 50 µm, ainda mais preferivelmente de 10 a 35 µm, e o mais preferivelmente de 12 a 25 µm; e/ou (iv) um volume de poro específico introduzido intrapartícula na faixa de 0,1 a 2,3 cm3/g, mais preferivelmente de 0,2 a 2,0 cm3/g, ainda mais preferivelmente de 0,4 a 1,8 cm3/g, e o mais preferivelmente de 0,6 a 1,6 cm3/g, calculado a partir da medição de porosimetria de mercúrio.
14. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral, preferivelmente uma forma de dosagem oral sólida, e o mais preferivelmente a forma de dosagem é um comprimido, uma cápsula, um comprimido mastigável, uma pastilha, um comprimido orodispersível, um pó, um granulado ou um comprimido efervescente.
15. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem compreende adicionalmente um ou mais auxiliares de formulação, preferivelmente um ou mais auxiliares de formulação selecionados dentre cargas, aglutinantes, desintegrantes, diluentes, lubrificantes, agentes de formação de película, adesivos, tampões, adsorventes, agentes perfumados sintéticos ou naturais, agentes aromatizantes sintéticos ou naturais, agentes de coloração sintéticos ou naturais, adoçantes sintéticos ou naturais, agentes que mascaram odor sintéticos ou naturais, agentes que mascaram aroma sintéticos ou naturais, agentes que mascaram sabor sintéticos ou naturais, e intensificadores de gosto sintéticos ou naturais.
16. Uso de uma forma de dosagem como definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de ser como um suplemento nutricional.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem é usada como um suplemento nutricional para fortificação de cálcio.
18. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.
19. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma forma de dosagem para uso no tratamento de deficiência de cálcio.
20. Uso de carbonato de cálcio funcionalizado, caracterizado pelo fato de que é como ingrediente ativo, preferivelmente como ingrediente nutricional ou terapeuticamente ativo.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado é usado como ingrediente nutricionalmente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado é usado como ingrediente terapeuticamente ativo, preferivelmente para a liberação de cálcio.
23. Uso de carbonato de cálcio funcionalizado, caracterizado pelo fato de ser como suplemento nutriente.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o carbonato de cálcio funcionalizado funciona como suplemento nutriente para fortificação de cálcio.
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