KR20200108021A - Parp 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

Parp 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법 Download PDF

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KR20200108021A
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웬하이 리
잉지에 장
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법이 본 발명에 개시된다. 상기 방법은 높은 수율을 가지며 양호한 생성물 순도를 갖고 공업 생산에 보다 유리하다.

Description

PARP 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
본원은 CN201810019736.1(출원일: 2018년 1월 9일) 및 CN201811547590.4(출원일: 2018년 12월 18일)를 우선권 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원은 약학 분야에 관련되고, 구체적으로 PARP 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근에, 중국의 암 사망률은 뚜렷히 증가하였다. 사람들의 삶 및 삶의 질은 암에 의해 심각하게 위협 받았다. 악성 종양의 증식을 위해, 종래의 화학 요법 약물에 의한 화학 요법 또는 방사선 요법은 독성이 높고 특이성이 낮다. 따라서, 오늘날 생명과학에서 높은 효능과 낮은 독성을 갖는 항암제를 개발하는 것은 도전적이고 중요한 프로젝트이다. 과학 연구는, 종양 세포가 특정 DNA 복구 메커니즘을 가지며, 이는 신속하게 반응하고 증식 조절과 관련된 염색체의 손상을 복구하여 일부 치료 약물의 세포 독성 효과를 피하게 하고 생존을 유지할 수 있음을 보여준다. DNA 손상제의 세포 독성 효과는 DNA 손상에 대한 복구 메커니즘을 조절함으로써 종양 세포 특이성에 의해 개선될 수 있다. 폴리아데노신다이 포스페이트-리보실화 활성을 특징으로 하는 PARP(폴리(ADP-리보스)폴리머라제)는 18개의 핵 효소 및 세포질 효소의 상과를 구성한다. 이러한 폴리 폴리아데노신 다이포스페이트-리보실화 효과는 표적화된 단백질의 활성 및 단백질 사이의 상호 작용을 조절할 수 있고, DNA 복구 및 세포 사멸을 비롯한 많은 근본적인 생물학적 과정을 조절할 수 있다. 또한, 이는 게놈 안정성과도 관련이 있다(문헌[D'Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249] 참조). DNA 손상 복구 메커니즘은 종양 세포가 화학 요법 약물 및 이온화 방사선 치료에 대한 내성을 발달시키는 주요 메커니즘이기 때문에, PARP는 새로운 암 치료법을 탐색하기 위해 효과적인 대상으로 간주된다.
현재, 일련의 PARP 억제제가 개시되어 있다. 이들 중, CN102686591A는 하기 화학식 I의 효과적인 PARP 억제제 및 이의 제조 방법을 개시한다. 상기 화합물은 약물 효능에 있어서 상당한 유리점을 갖는다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I의 화합물의 제조 방법에서, 하기 화학식 II의 화합물이 주요 중간체로서 사용되었으며, 상기 중간체의 수율 및 순도는 최종 생성물의 순도 및 정제 문제에 직접 영향을 미쳤다.
[화학식 II]
Figure pct00002
이러한 중간체에 대한 기존 제조 방법은 몇몇 단점을 갖는다. WO2004032836은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 개시한다. 일부 방법에서, 컬럼 크로마토그래피가 저효율의 후처리에 사용되고, 또한 수득된 화학식 II의 화합물은 계속 몇몇 불순물을 가지며, 이는 제거에 어려움이 있고 최종 생성물의 반응 내로 도입되어 최종 생성물의 순도에 영향을 미칠 수 있다. 일부 방법에서, 정제는 이미노 기를 BOC로 보호한 후에 탈보호하는 것을 통해 수행되나, 이러한 방법은 많은 반응 단계 및 낮은 수율을 갖는다. 또한, 상기 방법은 공업 생산에서 사용될 때 낮은 반응 수율, 시간 소모적 후처리 및 높은 비용을 갖고, 또한 수소첨가 반응에서 사용된 팔라듐 촉매는 완전히 제거되지 않고, 이는 생성물의 순도에 추가로 영향을 미친다. 따라서, 높은 수율, 양호한 생성물 순도 및 간단한 후처리를 갖는 화학식 II의 화합물의 공업 제조 방법에 대한 절실한 필요가 존재한다.
종래 기술에 존재하는 단점을 극복하기 위해, 본원의 목적은 PARP 억제제 및 이의 중간체의 새로운 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원은 하기 화학식 II'의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 II']
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -O(CH2)nC(O)OR2, -(CH2)nNR3R4, -C(O)R2, -NHC(O)R2, -NR3R4, -OC(O)NR3R4 또는 -C(O)NR3R4로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질 각각은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -O(CH2)nC(O)OR2, -C(O)R2, -NHC(O)R2, -N3R4, -OC(O)NR3R4 또는 -C(O)NR3R4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복시 또는 카복시레이트 에스터 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되고;
R3 및 R4 각각은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복시 또는 카복시레이트 에스터 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S(O)m으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복시 또는 카복시레이트 에스터 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
X는 무기산 또는 유기산일 수 있는 산(여기서, 상기 무기산은 염화 수소산, 황산, 인산, 브롬화 수소산, 트라이플루오로아세트산 등일 수 있고, 상기 유기산은 폼산, 아세트산, 설폰산, 임의적으로 치환된 알킬설폰산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 글루콘산, 퓨마르산, 말론산, 말산 등일 수 있다), 바람직하게는 염화 수소산, 인산 및 말레산, 보다 바람직하게는 염화 수소산일 수 있다.
상기 방법은 화학식 II의 화합물을 해당하는 산과 반응시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, R1은 -CF3이다.
화학식 II의 화합물을 해당하는 산과 반응시키는 단계에서 사용된 용매는 통상적인 용매, 예를 들어, 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다.
화학식 II의 화합물 대 해당하는 산의 몰비는 1:1 내지 1:10일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II'의 화합물은 단리될 수 있다. 단리 방법은 통상적인 방법, 예컨대 여과, 용매 제거 등일 수 있다. 화학식 II'의 화합물의 단리 전에 또는 후에, 정제, 예컨대 재결정화, 슬러리화, 컬럼 크로마토그래피 등이 임의적으로 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 III의 화합물의 수소첨가 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00005
[화학식 II]
Figure pct00006
.
화학식 III의 화합물의 수소첨가 환원 반응을 수행하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계에서 사용된 용매는 통상적인 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다.
수소첨가 환원 반응은 바람직하게는 촉매의 존해 하에 수행되고; 상기 촉매는 팔라듐-함유 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐일 수 있다.
또한, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II'의 화합물의 제조 방법의 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00007
.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 II'의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
Ra는 하이드록시, 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된다.
또한, 본원은 화학식 II의 화합물의 정제 방법을 제공하되, 상기 방법은 화학식 II의 화합물을 해당하는 산과 반응시켜 화학식 II'의 화합물을 수득하는 단계, 상기 화학식 II'의 화합물을 단리하는 단계, 및 상기 화학식 II'의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, R1은 -CF3이다.
반응에서 사용된 용매는 통상적인 용매, 예를 들어, 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다.
화학식 II의 화합물 대 해당하는 산의 몰비는 1:1 내지 1:10일 수 있다.
단리 방법은 통상적인 방법, 예컨대 여과, 용매 제거 등일 수 있다. 화학식 II'의 화합물의 단리 전에 또는 후에, 정제, 예컨대 재결정화, 슬러리화, 컬럼 크로마토그래피 등이 임의적으로 수행될 수 있다.
전환 방법은 통상적인 방법, 예를 들어, 화학식 II'의 화합물과 염기의 반응일 수 있되, 상기 염기는 무기염기 또는 유기염기, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄 등일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물의 수소첨가 환원 반응으로부터 수득된다.
또한, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하되, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 정제 방법의 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하되, Ra는 하이드록시, 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된다.
본원의 PARP 억제제의 중간체의 제조 방법에서, 염-형성 정제 방법을 사용함으로써, 반응 수율 및 순도가 크게 개선되고, 생산 공정에서 생성물 처리 시간이 단축되고, 생산 효율이 크게 증가된다는 것은 예상치 못한 일이다. 염의 형성 후에 중간체는 고체 형태이고, 적합한 용해도를 가져 통상적인 방법, 예컨대 재결정화 및 슬러리화에 의해 정제되어 이의 순도를 개선하고 반응으로부터 기원하는 불순물이 최종 생성물로 도입되는 것을 효과적으로 방지할 수 있고, 따라서 상기 방법은 최종 생성물의 반응 및 정제에 있어서 유리점을 갖는다.
반대로 언급되지 않는 한, 본원 및 특허청구범위에 사용된 용어는 하기에 기재되는 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기인 지방족 탄화수소 기, 바람직하게는 1 내지 12 탄소 원자를 포함하는 알킬을 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필 1,2-다이메틸프로필 2,2-다이메틸프로필 1-에틸프로필 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필 1,1,2-트라이메틸프로필 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 알킬은 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필 1,2-다이메틸프로필 2,2-다이메틸프로필 1-에틸프로필 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필 1,1,2-트라이메틸프로필 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 알킬이 치환되는 경우, 치환기는 임의의 이용가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카복시 및 카복시레이트 에스터 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 일환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 포함하는 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 다환형 탄화수소 치환기 기를 지칭하되, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로 원자이되, 고리에 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 배제되고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하되, 1 내지 4개의 원자는 헤테로 원자이고; 보다 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 일환형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로퓨릴, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피롤릴, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 호모피페라진일 등, 바람직하게는 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 포함한다. 다환형 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 포함하는 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "아릴"은 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원 올(all)-탄소 일환형 고리 또는 융합된 다환형 고리(즉, 고리는 인접한 탄소 원자 쌍을 공유한다), 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있되, 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고, 아릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00009
.
아릴은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복시 및 카복시레이트 에스터 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 12원 헤테로아릴, 예를 들어, 이미다졸릴, 퓨릴, 티엔일, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 티아다이아졸릴, 피라진일 등, 바람직하게는 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미딘일 또는 티아졸릴; 보다 바람직하게는 피라졸릴 또는 티아졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 아릴 고리, 헤테로사이클릴 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합될 수 있되, 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 헤테로아릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00010
.
헤테로아릴은 임의적으로 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복시 및 카복시레이트 에스터 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(치환되지 않은 사이클로알킬)을 지칭하되, 상기 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카복시 및 카복시레이트 에스터 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "벤질"은 -CH2-페닐을 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
용어 "카복시"는 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카복시레이트 에스터"는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)을 지칭한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 및 정황이 발생할 필요는 없으나 발생할 수 있고, 이러한 기술은 사건 또는 정황이 발생하거나 발생하지 않은 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬이 존재할 필요는 없으나 존재할 수 있음을 의미하고, 이러한 기술은 헤테로사이클릴이 알킬로 치환된 상황 및 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
본원의 화합물의 화학 구조에서, 결합 "
Figure pct00011
"은 배열을 명시하지 않고, 즉, 구성적 이성질체가 화학 구조에서 존재하는 경우, 결합 "
Figure pct00012
"은 "
Figure pct00013
" 또는 "
Figure pct00014
"일 수 있거나, 이는 "
Figure pct00015
" 및 "
Figure pct00016
" 배열 모두를 함유할 수 있다.
하기에 본원이 특정 실시양태와 함께 상세히 설명되어 당업자는 본원을 보다 완전히 이해할 수 있다. 특정 실시양태는 단지 본원의 기술적 해결방안을 설명하기 위한 것이며, 본원은 이에 제한되지 않는다.
실시양태 1:
Figure pct00017
반응기에 화합물 1(5.0 kg), 10% 탄소 상 팔라듐(250 g) 및 메탄올(80 L)을 첨가하고, 수소첨가 반응을 0.4 MPa 하에 25℃에서 24시간 동안 수행하였다. 탄소 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 수집하고 감압 하에 건조 상태로 증발시킨 후에, 에틸 아세테이트(20 L)를 수득한 농축물에 첨가하였다. 고체를 교반에 의해 용해시킨 후에, 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트 중의 4 M 염화 수소에 의해 pH 2 내지 3으로 조정하고 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(20 L)에 의해 실온에서 3 내지 4시간 동안 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 45℃에서 6 내지 8시간 동안 건조하여 화합물 3(5.5 kg)을 고체로서 91.7%의 수율 및 99.69%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시양태 2:
Figure pct00018
CN102686591A의 실시양태 19에 따라, 수득한 화합물 3(2 g) 및 화합물 4(2.79 g)를 반응시켜 화학식 I의 화합물(3.6 g)을 87.8%의 수율로 수득하였다.
실시양태 3:
실온에서, 화합물 2(WO2009025784에 개시된 방법에 따라 제조)(2.0 g)를 이소프로판올(30 mL)에 용해시킨 후에, 교반하면서 진한 황산을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였고, 고체가 침전되지 않았다. 이어서, 혼합물을 n-헥산(150 mL)에 붓고 추가로 실온에서 교반하였다. 고체가 침전되지 않았고, 고체 형태의 화합물 2 설페이트 염이 수득되지 않았다.
실시양태 4:
실온에서, 화합물 2(1.11 g)를 이소프로판올(10 mL)에 용해시킨 후에, 교반하면서 15% 인산/이소프로판올 용액을 적가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올로 세척하고 진공 하에 건조하여 고체 형태의 화합물 2 포스페이트 염(1.46 g)을 87.1%의 순도 및 99.72%의 HPLC 순도로 수득하였다.
실시양태 5:
실온에서, 화합물 2(1.28 g)를 이소프로판올(10 mL)에 용해시킨 후에, 교반하면서 20% 아세트산/이소프로판올 용액을 적가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였고, 고체가 침전되지 않았다. 혼합물을 n-헥산(100 mL)에 붓고 추가로 실온에서 교반하였다. 고체가 침전되지 않았고, 고체 형태의 화합물 2 아세테이트 염이 수득되지 않았다.
실시양태 6:
실온에서, 화합물 2(1.05 g)를 이소프로판올(10 mL)에 용해시킨 후에, 교반하면서 15% 시트르산/이소프로판올 용액을 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였고, 고체가 침전되지 않았다. 혼합물을 n-헥산(100 mL)에 붓고 추가로 실온에서 교반하였다. 고체가 침전되지 않았고, 고체 형태의 화합물 2 시트레이트 염이 수득되지 않았다.
실시양태 7:
실온에서, 화합물 2(1.12 g)를 이소프로판올(10 mL)에 용해시킨 후에, 교반하면서 말레산(0.74 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올로 세척하고 진공 하에 건조하여 고체 형태의 화합물 2 말레에이트 염(1.51 g)을 84.6%의 수율로 수득하였다.
본원이 이의 특정 실시양태에 따라 설명되었으므로, 특정 수정 및 등가의 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II'의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법이 하기 화학식 II의 화합물을 해당하는 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00019

    [화학식 II']
    Figure pct00020

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -O(CH2)nC(O)OR2, -(CH2)nNR3R4, -C(O)R2, -NHC(O)R2, -NR3R4, -OC(O)NR3R4 또는 -C(O)NR3R4로부터 선택되되, 상기 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질 각각은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -O(CH2)nC(O)OR2, -C(O)R2, -NHC(O)R2, -N3R4, -OC(O)NR3R4 또는 -C(O)NR3R4로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복시 또는 카복시레이트 에스터 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되고;
    R3 및 R4 각각은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복시 또는 카복시레이트 에스터 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되거나,
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S(O)m으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 상기 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카복시 또는 카복시레이트 에스터 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    X는 무기산 및 유기산, 바람직하게는 염화 수소산, 황산, 인산, 브롬화 수소산, 트라이플루오로아세트산, 폼산, 아세트산, 설폰산, 임의적으로 치환된 알킬설폰산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 글루콘산, 퓨마르산, 말론산 및 말산, 보다 바람직하게는 염화 수소산, 인산 및 말레산, 가장 바람직하게는 염화 수소산으로부터 선택된 산이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -CF3인, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물을 해당하는 산과 반응시키는 단계에서 사용된 용매가 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 하나 이상의 용매인, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 II의 화합물 대 해당하는 산의 몰비가 1:1 내지 1:10인, 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 II'의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물의 수소첨가 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00021

    [화학식 II]
    Figure pct00022
    .
  7. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라 화학식 II'의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00023
    .
  8. 제7항에 있어서,
    하기 화학식 II'의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    Figure pct00024

    상기 식에서,
    Ra는 하이드록시, 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된다.
  9. 하기 화학식 II의 화합물의 정제 방법으로서, 상기 방법이 화학식 II의 화합물 및 해당하는 산의 반응을 수행하여 하기 화학식 II'의 화합물을 수득하는 단계, 상기 화학식 II'의 화합물을 단리하는 단계, 및 상기 화학식 II'의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 정제 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00025

    [화학식 II']
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1 및 X는 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 -CF3인, 정제 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    반응에 사용된 용매가 다이메틸폼아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 메틸 tert-부틸 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 물로부터 선택된 하나 이상의 용매, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 다이옥산, 톨루엔, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 에터, 이소프로필 에터, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 하나 이상의 용매인, 정제 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    화학식 II의 화합물 대 해당하는 산의 몰비가 1:1 내지 1:10인, 정제 방법.
  13. 제9항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물의 수소첨가 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 정제 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00027

    [화학식 II]
    Figure pct00028
    .
  14. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 상기 방법이 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 정제하는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00029
    .
  15. 제14항에 있어서,
    화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    Ra는 하이드록시, 할로겐 또는 알콕시로부터 선택된다.
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