KR20200106494A - 자가면역 질환의 치료를 위한 피라노피라졸 및 피라졸로피리딘 면역조절제 - Google Patents

자가면역 질환의 치료를 위한 피라노피라졸 및 피라졸로피리딘 면역조절제 Download PDF

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해롤드 셀닉
멜리사 에그버트손
쟌 엘. 브레슬로우
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더 락커펠러 유니버시티
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Abstract

하기 화학식 I 또는 화학식 II의 피라노이라졸 및 피라졸로피리딘을 개시한다:
Figure pct00363

이들 화합물은 트롬빈 및 다른 응고 인자의 존재하에서 응고 인자 XIIa를 억제한다. 이들 화합물은 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

자가면역 질환의 치료를 위한 피라노피라졸 및 피라졸로피리딘 면역조절제
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2017년 11월 29일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/592,003 호의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 내용 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 응고 인자 XIIa를 억제하는 3-아미노-(7H)-4,5-디하이드로피라노피라졸 및 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸피라졸로피리딘에 관한 것이다. 트롬빈 및 다른 응고 인자의 존재하에서 응고 인자 XIIa를 선택적으로 억제하는 화합물들은 특정한 장점을 갖는다. 이들 화합물은 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다.
주화성(chemotaxis)은 특정한 화학적 구배에 반응하는 지향성 운동이다. 이러한 세포 능력은 다른 중요한 생물학적 과정 중에서도, 면역 항상성 및 염증에 대한 반응에 필수적이다. 다수의 케모카인이 그들의 수용체와 함께 식별되었으며, 다양한 자극에 반응하는 별개의 세포 유형들의 운동을 조화시키는 분자 기전을 제공하였다. 예를 들어, 케모카인 수용체 7(CCR7) 및 그의 리간드, CCL19 및 CCL21은 림프 기관내로의 및 상기 기관내에서의 T-세포의 주화성에 필요한 신호전달 축을 포함한다. CCR7-매개된 주화성은 적응 면역의 발생뿐만 아니라 관용 및 기억의 유지에 중요하다.
케모카인은 항상성 또는 염증성으로서 대략적으로 분류된다. 후자의 경우, 급성으로 증가하는 생성은 주화성 반응을 억제하기에 충분할 수 있다. 항상성 케모카인, 예를 들어 CCL19/21의 경우, 신호 조절은 수용체 밀도 또는 유효 리간드 농도를 변경시킴으로써 발생한다. 이는 직접적으로(예를 들어 증가된 수용체 발현) 또는 간접적으로(예를 들어 리간드의 비전형적인 케모카인 수용체 제거) 성취된다. 실제로, CCR7의 경우, 혈청에의 노출은 세포 이동을 촉진하며, 혈청의 존재하에서 CCL19/21에 대한 T-세포의 증대된 주화성 반응이 존재한다.
PCT WO 2017/123518은 고분자량 키니노겐(HK)으로부터의 단편이 CCL19-매개된 주화성을 가속화하는 효능있는 보조인자임을 개시한다. 상기 HK 단편은 CCL19를 향한 가속화된 주화성에 필요 충분하며, 혈청 또는 혈장의 경우, 상기 활성은 응고 인자 XIIa에 의존적이다. 고분자량 키니노겐(HK)은, 특히 노나펩티드 브래디키닌의 모 분자로서, 염증에서의 역할이 주지되어 있다.
기계론적으로, 혈청-가속화된 주화성은 HK의 절단을 촉진하는 것으로 알려진 활성 응고 인자 XII(FXIIa)에 의존한다. 상기 HK-유래된 단편 펩티드에 의한 고유의 쥐 림프구의 전-처리는 T-세포의 림프절로의 생체내 귀소를 향상시킨다. 염증 및 손상 부위에서 활성화되어 림프구 주화성을 향상시키는 순환하는 보조인자는 염증을 적응 면역에 연결시키는 강력한 기전을 나타낸다. 특히, 트롬빈 활성화에 현저한 영향 없이, FXIIa 기능 및 이에 의해 HK 단편의 생성을 조절할 수 있는 소분자 치료제는 체액 보조인자를 통해 면역세포 주화성을 안전하게 조절하는 수단을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식들에서,
R1은 임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 및 (C1-C6)옥사알킬 중에서 선택되고;
X1 및 X2 중 하나는 -O-, 및 -N(QR5)- 중에서 선택되고, 다른 하나는 -CR3R4-이고;
Q는 직접 결합, -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -SO2-, 및 -SO2NR6- 중에서 선택되고;
R3, R4, R6 및 R7은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 3- 내지 7-원 카보사이클, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 피실험자에게 억제량의 상술한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 인자 XIIa를 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 억제량의 상술한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 인자 XIIa와 접촉시킴을 포함하는, 트롬빈 및 칼리크레인의 존재하에서 인자 XIIa를 선택적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 환자에게 치료 유효량의 상술한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 환자에게 치료 유효량의 상술한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 면역학적 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 환자에게 치료 유효량의 상술한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 혈관확장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 환자에게 치료 유효량의 상술한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 혈전증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 본 발명의 다양한 태양의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에서, R1은 임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템이다. 임의의 치환체는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, (C1-C6)지방족 하이드로카빌, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)알킬설포닐, [(C1-C4)알킬설포닐]아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시태양에서, R1은 6:6 또는 6:5 비사이클이다. 임의로 치환될 수 있는 비사이클릭 고리 시스템의 예는 인돌, 이소인돌, 옥스인돌, 테트라하이드로인돌, 테트랄린, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-1H-이소크로멘, 3,4-디하이드로-2H-크로멘, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로벤조푸란, 벤조티오펜, 테트라하이드로벤조티오펜, 인다졸, 테트라하이드로인다졸, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘 및 이소크로만을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀린, 인돌, 테트라하이드로나프티리딘 또는 테트라하이드로인돌과 같은 질소함유 비사이클일 수 있다.
일부 실시태양에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, (C1-C8)하이드로카빌, (C1-C8)하이드로카빌옥시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)알킬설포닐, [(C1-C4)알킬설포닐]아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, (C1-C6)옥사알킬, (C3-C6)카보사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 (C1-C4)알케닐 중 하나 이상으로 임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 상기 (C1-C8)하이드로카빌 치환체는 직쇄 (C1-C8)알킬, 분지된 (C1-C8)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C3)알킬 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, R1은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, (C1-C6)지방족 하이드로카빌, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)알킬설포닐, [(C1-C4)알킬설포닐]아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 실시태양에서, R1은 할로겐, (C1-C6)지방족 하이드로카빌, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)알킬설포닐, 페닐 및 피리디닐 중 하나 이상, 및 특히 1 또는 2개의 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메탄설포닐, 아세트아미도, 페닐 및 피리디닐로 임의로 치환된다.
상기 임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템의 예시적인 실시태양은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 여기에서 R1은 하기 중 하나 이상일 수 있다:
Figure pct00003
상기에서,
R10은 H, 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬 중에서 선택되고;
R11은 H 및 메톡시 중에서 선택되고;
R12는 H 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택된다.
상기 임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템의 또 다른 예시적인 실시태양은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 여기에서 R1은 하기와 같을 수 있다:
Figure pct00004
상기에서,
R13 및 R14는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실아미노 (C1-C4)알킬설포닐, 페닐 및 피리디닐 중에서 독립적으로 선택되고;
R15a 및 R15b는 -H 및 -(C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R15a 및 R15b가 함께 옥소이다.
이들 실시태양에서, 별표로 표시된 탄소는 라세믹이거나 또는 (R) 절대 배열에서 >90% e.e. 또는 (S) 절대 배열에서 >90% e.e.일 수 있다.
일부 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 나프티리딘, 특히 테트라하이드로-1,8-나프티리딘 또는 테트라하이드로-1,6-나프티리딘일 수 있다.
하나의 하위 범주에서, 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 3-아미노-(7H)-4,5-디하이드로피라노피라졸이다:
Figure pct00005
또 다른 하위 범주에서, 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸피라졸로피리딘이다:
Figure pct00006
일부 실시태양에서, Q는 직접 결합, -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -SO2-, 및 -SO2NR6- 중에서 선택되고; R6은 수소 또는 메틸이다.
일부 실시태양에서, R2 및 R7은 수소 및 메틸 중에서 독립적으로 선택된다. 일부에서 R2 및 R7은 둘 다 수소이고; 다른 경우에서 R2는 수소이고 R7은 메틸이다. 상기 예들로부터 명백한 바와 같이, R2 및 R7은 6-원 고리의 임의의 탄소에(둘 다 동일한 탄소 포함) 부착될 수 있다.
일부 실시태양에서 R3 및 R4는 둘 다 수소이다.
일부 실시태양에서, R5는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 페닐, 피리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택된다.
2개의 주요 범주, 화학식 I(2-아실-3-아민) 및 화학식 II(1-아실-3-아민) 중에서, 화학식 I의 화합물은 하나의 부류로서, 그의 1-아실-3-아민 동족체들보다 일반적으로 더 선택성이고 효능이 있다. 2-아실-3-아민의 부류내에서, 바람직한 화합물은 R3 및 R4가 둘 다 수소이고; Q가 직접 결합, -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -SO2-, 및 -SO2NR6- 중에서 선택되고; R6이 수소 또는 메틸이고, R5가 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 페닐, 피리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택되는 것들을 포함한다.
본 명세서 전체를 통해 용어 및 치환체는 그의 정의를 유지한다.
C1 내지 C20 하이드로카빌(또는 그의 임의의 부분집합, 예를 들어 (C1-C6)하이드로카빌)은 알킬, 사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로는 벤질, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 아다만틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 있다. 하이드로카빌은 유일한 원소 구성성분으로서 수소 및 탄소로 구성된 임의의 치환체를 지칭한다. 지방족 탄화수소는 방향족이 아닌 탄화수소이며; 포화되거나 불포화된, 환상이거나, 선형이거나 또는 분지될 수 있다. 지방족 탄화수소의 예는 이소프로필, 2-부테닐, 2-부티닐, 사이클로펜틸, 노르보닐 등을 포함한다. 방향족 탄화수소는 벤젠(페닐), 나프탈렌(나프틸), 안트라센 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 알킬(또는 알킬렌)은 선형이거나 분지된 포화된 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함함을 의미한다. 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 포함한다.
사이클로알킬은 탄화수소의 부분집합이며 3 내지 8개의 탄소 원자의 환상 탄화수소기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예는 cy-프로필, cy-부틸, cy-펜틸, 노르보닐 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "카보사이클"이란 용어는 고리 원자가 모두 탄소이나 임의의 산화 상태를 갖는 고리 시스템을 포함함을 의미한다. 따라서 (C3-C7)카보사이클은 비-방향족 및 방향족 시스템을 모두 지칭하며, 사이클로프로판, 벤젠 및 사이클로헥센과 같은 시스템을 포함하고; 카보사이클은 달리 제한되지 않는 한, 모노사이클, 비사이클 및 폴리사이클을 지칭한다.
헤테로사이클은 1 내지 4개의 탄소가 N, O 및 S로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 교체된 지방족 또는 방향족 카보사이클 잔기를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클은 비-방향족(헤테로지방족) 또는 방향족(헤테로아릴)일 수 있다. 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조디옥솔(치환체로서 존재하는 경우, 통상적으로 메틸렌디옥시페닐이라 지칭됨), 테트라졸, 모르폴린, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐(또한 역사적으로 티오페닐이라 지칭됨), 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다.
하이드로카빌옥시는 산소를 통해 모 구조에 부착된 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 알콕시는 하이드로카빌옥시의 부분집합이며 직선 또는 분지된 배열의 기를 포함한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등이 있다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다. "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 아실은 포르밀, 및 카보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된, 직선, 분지된, 환상 배열의, 포화된, 불포화된 및 방향족 및 이들의 조합의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자의 기를 지칭한다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴 등이 있다. 저급-아실은 1 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 지칭한다.
이중 결합된 산소는 치환체로서 지칭되는 경우 "옥소"를 칭한다. 당해 분야의 숙련가는 옥소가 2가 라디칼이므로, 치환체로서(예를 들어 페닐상에서) 적합하지 않은 상황과 하기 실시예 43 및 44와 같은 다른 상황(수용될 수 있는)이 존재함을 인식할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "임의로 치환된"이란 용어는 "비치환되거나 치환된"이란 어구와 호환 가능하게 사용될 수 있다. "치환된"이란 용어는 명시된 기 중의 하나 이상의 수소 원자가 명시된 라디칼로 교체됨을 지칭한다. 예를 들어, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각각의 잔기 중의 하나 이상의 H 원자가 할로겐, 할로알킬, 하이드로카빌, 아실, 알콕시알킬, 하이드록시 저급 알킬, 카보닐, 페닐, 헤테로아릴, 벤젠설포닐, 하이드록시, 하이드로카빌옥시, 할로알콕시, 옥사알킬, 카복시, 알콕시카보닐 [-C(=O)O-알킬], 알콕시카보닐아미노 [HNC(=O)O-알킬], 아미노카보닐(또한 카복스아미도로서 공지됨) [-C(=O)NH2], 알킬아미노카보닐 [-C(=O)NH-알킬], 시아노, 아세톡시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬(사이클로알킬아미노알킬 포함), 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 설포닐아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아실아미노, 아미디노, 아릴, 벤질, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 옥사알킬, 아미노설포닐, 트리틸, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 벤질옥시페닐, 및 벤질옥시로 교체된 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 명시된 라디칼로 교체된다. 알킬 및 사이클로알킬의 경우에, 3개 초과의 수소 원자가 불소로 치환될 수 있으며; 실제로, 모든 이용 가능한 수소 원자가 불소에 의해 교체될 수 있다.
옥사알킬은 하나 이상의 탄소(및 그의 회합된 수소)가 산소에 의해 교체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등이 있다. 옥사알킬이란 용어는 당해 분야에서 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다(문헌[Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, ¶196] 참조, 그러나 ¶127(a)의 제한은 없다), 즉 상기는 산소가 단일 결합을 통해 그의 인접 원자에 결합하는(에테르 결합을 형성하는) 화합물을 지칭하며; 카보닐기에서 발견되는 바와 같이, 이중 결합된 산소를 지칭하는 것은 아니다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소가 각각 황 또는 질소에 의해 교체된 알킬 잔기를 지칭한다. 예로서 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필이 있다.
일부 실시태양에서, 치환체 R1은 임의로 치환된 6,5-, 5,6- 또는 6,6 비사이클 AB일 수 있으며, 여기에서 고리 A는 비-방향족이고 그의 부착점의 탄소는 하기에 도시된 바와 같이 특정한 절대 배열을 갖는다:
Figure pct00007
키랄 중심*의 배열은 고리 A가 지면에 있고 치환체 H 및 카보닐이 상기 지면의 위와 아래에 배치되도록 되어있다. (당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, (R) 또는 (S)란 명명법은 고리 중 키랄 탄소에 인접한 원자들의 체계에 따라 변할 수 있다).
본 명세서에 사용되는 라세믹, 양쪽스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹 또는 거울상이성질체 순수 화합물의 그래프 표현은 문헌[Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)]으로부터 취하며; 실선 및 파선 쐐기를 사용하여 키랄 원소의 절대 배열을 나타내고; 물결선은 결합이 나타내는 임의의 입체화학적 암시의 부정이 발생할 수도 있음을 가리키며; 굵은 실선 및 파선은 도시된 상대 배열을 가리키지만 라세믹 특징을 나타내는 기하학적 묘사이고; 쐐기 윤곽선 및 점선 또는 파선은 불확정 절대 배열의 거울상이성질체 순수 화합물을 나타낸다. 쐐기 윤곽선 및 점선 또는 파선에 상응하는 본문 중 명명법에 대해서, 우리는 R* 및 S*를 불확실한 절대 배열의 단일의 거울상이성질체를 가리키는 것으로서 정의한다. 따라서, 예를 들어 하기 실시예 18 및 19에서, (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논의 합성을 기재한다. 상기 (R*) 및 (S*)는 생성물이, 기재된 특징(예를 들어 NMR, HPLC 체류시간 등)을 갖는 단일의 거울상이성질체이고, 여기에서 각각의 키랄 중심은 정황 증거를 근거로 도시된 배열을 갖는 것으로 여겨지지만, 절대 배열은 확인되지 않았음을 가리키고자 한다. 따라서, 묘사:
Figure pct00008
는 생성물이 2개의 하기의 이성질체 중 단 하나(추정상 첫 번째)임을 의미한다:
Figure pct00009
화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 특허 청구항에서 단순한 선으로 된 그의 묘사(예를 들어
Figure pct00010
)는 상기 구조가 거울상이성질체 순도에 상관없이 모든 이성질체를 포함함을 가리키고자 한다. 본 특허 청구항에서 그의 묘사가 쐐기, 대시선 등을 포함하는 경우(예를 들어
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
), 상기 묘사는 상기 구조가 적어도 80% ee, 바람직하게는 >90% ee의 상대 또는 절대 배열의 이성질체를 포함함을 가리키고자 한다.
치환체 Rn은 일반적으로 도입시 정의되며 본 명세서 및 청구항 전체를 통해 상기 정의를 유지한다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 상기 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적합한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 상기 목적에 적합한 기는 하기와 같은 화학 분야의 표준 교과서에 논의되어 있다: Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene and P.G.M.Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999], in Protecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000; and in March's Advanced Organic chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2001.
일반적으로, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 반응식 I-XVI에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 적합하게 치환된 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 분야의 숙련가들에게 문헌에 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
사용되는 용매는 모두 상업적으로 입수할 수 있었으며 추가의 정제 없이 사용되었다. 반응을 전형적으로는 불활성 질소 분위기하에서 무수 용매를 사용하여 실행하였다. 양성자 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 BBO 탐침이 구비된 브루커 머큐리 플러스 400 NMR 분광계상에서 양성자에 대해 300 또는 400 MHz에서 기록되었다. 모든 중수소 치환된 용매는 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 함유하였으며, 이는 참조 신호(1H 및 13C 모두에 대해서 d 0.00으로 설정됨)로서 사용되었다.
LCMS 분석을 UFLC 20-AD 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어지는 SHIMADZU LCMS상에서 수행하였다. 상기 사용된 컬럼은 Shim-pack XR-ODS, 2.2 ㎛, 3.0 x 50 ㎜이었다. 총 실행 시간 3.6분으로 2.2분에 걸쳐 95% A(A: 수 중 0.05% TFA)에서 출발하여 100% B(B: MeCN 중 0.05% TFA)에서 끝나는 선형 구배가 적용되었다. 컬럼 온도는 40℃였으며, 유량은 1.0 ㎖/분이었다. 다이오드 배열 검출기가 190-400 ㎚로부터 주사되었다. 질량 분광계에는 양성 또는 음성 방식으로 작동되는 전기분무 이온 소스(ESI)가 구비되었다. 상기 질량 분광계는 0.5 내지 0.7 s의 주사시간으로 m/z 90 내지 900으로 주사되었다.
HPLC 분석을 2개의 LC20 AD 펌프 및 SPD-M20A 광다이오드 배열 검출기가 있는 SHIMADZU UFLC상에서 수행하였다. 상기 사용된 컬럼은 XBridge C18, 3.5 ㎛, 4 60 x 100 ㎜이었다. 총 실행 시간 15분으로 10분에 걸쳐 90% A(A: 수 중 0.05% TFA)에서 출발하여 95% B(B: MeCN 중 0.05% TFA)에서 끝나는 선형 구배가 적용되었다. 컬럼 온도는 40℃였으며, 유량은 1.5 ㎖/분이었다. 다이오드 배열 검출기가 200-400 ㎚로부터 주사되었다.
박층 크로마토그래피(TLC)를 Mancherey-Nagel로부터의 알루그램(Alugram)®(실리카젤 60 F254)상에서 수행하였으며 스폿을 시각화하는데 UV가 전형적으로 사용되었다. 추가적인 시각화 방법이 또한 일부의 경우에 사용되었다. 이러한 경우에 TLC 플레이트를 요오드(대략 1 g의 I2를 10 g의 실리카젤에 가하고 철저히 혼합함으로써 생성됨), 닌하이드린(Aldrich로부터 상업적으로 입수할 수 있음), 또는 매직 스테인(Magic Stain)(450 ㎖ 수 및 50 ㎖ 농축된 H2SO4 중의 25 g (NH4)6Mo7O24.4H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6을 철저히 혼합함으로써 생성됨)으로 전개시켜 화합물을 시각화하였다. 플래시 크로마토그래피를 문헌[Still, W.C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923]에 개시된 기법과 유사한 기법에 따라 Silicycle로부터의 40-63 ㎛(230-400 메쉬) 실리카젤을 사용하여 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 박층 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 디클로로메탄/메탄올, 에틸 아세테이트/메탄올 및 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물이었다.
중간체 1. 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00013
250 ㎖ 환저 플라스크에 3급-부틸 3-시아노-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 22.30 mmol, 1.00 당량), NH2NH2H2O(11.1 g, 223 mmol, 10.00 당량), EtOH(100 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름/메탄올(95/5)과 함께 실리카젤 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 4.9 g(93%)의 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 239.
중간체 2. 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
Figure pct00014
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 환저 플라스크에 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(700 ㎎, 2.94 mmol, 1.00 당량)를 넣고, 테트라하이드로푸란(15 ㎖), LiAlH4(334 ㎎, 8.80 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 생성 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(2 ㎖) 및 NaOH(1M/l, 4 ㎖) 및 수(2 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 고체를 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 아틀란티스(Atlantis) Prep T3 OBD 컬럼, 19x250 ㎜ 10 u; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(15분간 0에서 30.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚. 이에 의해 황색 고체로서 90 ㎎(20%)의 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 153.
중간체 3. 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민의 HCl 염
Figure pct00015
100 ㎖ 3-목 환저 플라스크에 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(3 g, 12.59 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이어서 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 HCl을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 8h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 1.5 g(68%)의 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 하이드로클로라이드의 HCl 염이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 139.
중간체 4. 벤질 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00016
100 ㎖ 환저 플라스크에, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(200 ㎎, 1.15 mmol, 1.00 당량), 칼륨 카보네이트(476 ㎎, 3.44 mmol, 3.00 당량), 수(2 ㎖), 1,4-디옥산(10 ㎖)을 넣었다. 이어서 Cbz-Cl(165 ㎎, 0.97 mmol, 0.90 당량)을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 H2O(10 ㎖)로 희석하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(80 ㎖ x 3)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10/1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 150 ㎎(48%)의 벤질 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 273.
중간체 5. 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00017
단계 1. 에틸 2-(벤질(3-시아노프로필)아미노)아세테이트
Figure pct00018
500 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(300 ㎖), 에틸 2-(벤질아미노)아세테이트(32 g, 167.40 mmol, 1.00 당량), 칼륨 카보네이트(64.4 g, 465.96 mmol, 3.00 당량), 4-브로모부탄니트릴(27.4 g, 185.13 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-100%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 40 g(97%)의 에틸2-[벤질(3-시아노프로필)아미노]아세테이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 261.
단계 2. 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카보니트릴
Figure pct00019
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 500 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 에틸 2-[벤질(3-시아노프로필)아미노]아세테이트(20 g, 76.83 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(300 ㎖)을 넣었다. 이어서 0℃에서 t-BuOK(12.9 g, 114.96 mmol, 1.50 당량)를 다수의 배치로 가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 DCM:MeOH(4:1, 1000 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 염수(1000 ㎖ x 3)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 적색 오일로서 13.6 g(83%)의 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카보니트릴이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 215.
단계 3. 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00020
250 ㎖ 환저 플라스크에, 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카보니트릴(13.6 g, 63.47 mmol, 1.00 당량), 에탄올(100 ㎖), NH2NH2H2O(14 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(0-10%)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 8.5 g(59%)의 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 229.
중간체 6
단계 1. 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00021
250 ㎖ 환저 플라스크에, 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(15 g, 65.71 mmol, 1.00 당량), 메탄올(100 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 10 g)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 38h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 8.2 g(90%)의 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 139.
중간체 7
3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00022
50 ㎖ 환저 플라스크에, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(350 ㎎, 2.53 mmol, 1.00 당량), 디옥산(8 ㎖), 수(2 ㎖) 중 수산화 나트륨(203 ㎎, 5.08 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 디옥산(3 ㎖) 중의 (Boc)2O(442 ㎎, 2.03 mmol, 0.80 당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 410 ㎎(68%)의 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 239.
중간체 8
6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00023
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 3-목 환저 플라스크에 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(320 ㎎, 1.34 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(40 ㎖)을 넣었다. 이어서 0℃에서 LiAlH4(102 ㎎, 2.69 mmol, 2.00 당량)를 다수의 배치로 가하였다. 생성 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 50 ㎎(24%)의 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 153.
중간체 9
6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00024
250 ㎖ 환저 플라스크에, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(5 g, 36.19 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산(40 ㎖), 수(10 ㎖) 중의 칼륨 카보네이트(10 g, 72.35 mmol, 2.00 당량) 용액을 넣었다. 이어서 디옥산(5 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(2 g, 17.46 mmol, 0.50 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(0-10%)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 3.2 g(41%)의 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 217.
실시예 1: 3급-부틸 3-아미노-2-[(2-메틸-1H-인돌-4-일)카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00025
Figure pct00026
50 ㎖ 환저 플라스크에, 2-메틸-1H-인돌-4-카복실산(52 ㎎, 0.30 mmol, 1.00 당량), 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(85 ㎎, 0.36 mmol, 1.20 당량), HOBt(61 ㎎, 0.45 mmol, 1.50 당량), EDCI(86 ㎎, 0.45 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖), TEA(194 ㎎, 1.92 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(9분간 30.0% ACN에서 49.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚. 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 1.4 ㎎(2%)의 3급-부틸 3-아미노-2-[(2-메틸-1H-인돌-4-일)카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 제공하였다.
Figure pct00027
실시예 2: (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논
Figure pct00028
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-2-[(2-메틸-1H-인돌-4-일)카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(70 ㎎, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(8 ㎖), TFA(2 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 20분간 교반하였다. 생성 용액을 2 ㎖의 H2O로 희석하였다. 용액의 pH 값을 나트륨 비카보네이트(1 mol/L)로 8로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(7분간 38.0% ACN에서 58.0%까지); 검출기, UV/mass 254 & 220 ㎚. 수집된 분획을 동결건조시켜 분홍색 고체로서 1.8 ㎎(3%)의 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00029
실시예 3: (3-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-일)메타논
Figure pct00030
단계 1. 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-온
Figure pct00031
5000 ㎖ 환저 플라스크에, 디클로로메탄(3000 ㎖) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-온(200 g, 1.48 mol, 1.00 당량)의 용액, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(290 g, 1.52 mol, 1.03 당량), TEA(600 ㎖), 4-디메틸아미노피리딘(18 g, 147.34 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 16h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(4000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(1000 ㎖ x 4)로 세척하고 진공하에서 농축시켰다. 단리된 고체를 수집하고 PE/EA와 함께 결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 130 g(30%)의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-온이 생성되었다. MS[M+H]+(ES, m/z): 290.
단계 2. 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4-[(트리메틸실릴)옥시]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴
Figure pct00032
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 2000 ㎖ 환저 플라스크에, CH3CN(1000 ㎖) 중의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-온(130 g, 449.28 mmol, 1.00 당량)의 용액, TMSCN(120 ㎖), ZnI2(13 g, 40.72 mmol, 0.09 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 3h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(4000 ㎖)로 추출하였다. 생성 혼합물을 염수(1000 ㎖ x 4)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 170 g의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4-[(트리메틸실릴)옥시]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴이 생성되었다. MS[M+H]+(ES, m/z): 389.
단계 3. 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-6,7-디하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴
Figure pct00033
3000 ㎖ 환저 플라스크에, 톨루엔(2000 ㎖) 중의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4-[(트리메틸실릴)옥시]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴(170 g, 조 물질)의 용액, 4-메틸벤젠-1-설폰산(5 g)을 넣었다. 생성 용액을 110℃에서 5h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(4000 ㎖)로 추출하였다. 생성 혼합물을 염수(1000 ㎖ x 4)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 농축시켰다. 단리된 고체를 수집하고 PE/EA와 함께 결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 110 g(조 물질)의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-6,7-디하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴이 생성되었다. MS[M+H]+(ES, m/z):
단계 4. 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴
Figure pct00034
2 L 환저 플라스크에, 에탄올(1000 ㎖) 중의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-6,7-디하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴(110 g, 조 물질)의 용액, 나트륨 보로하이드라이드(45 g, 1.22 mol)를 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 6h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(4000 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 L x 4)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 단리된 고체를 수집하고 PE/EA와 함께 결정화에 의해 정제하였다. 이에 의해 백색 고체로서 89 g의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴이 생성되었다. MS[M+H]+ (ES, m/z): 301.
단계 5. 에틸 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실레이트
Figure pct00035
2 L 환저 플라스크에, 에탄올(1000 ㎖) 중의 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보니트릴(89 g, 296.30 mmol, 1.00 당량)의 용액, 설푸릴 디클로라이드(350 g, 2.94 mol, 9.93 당량)를 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 16h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(4000 ㎖)로 추출하였다. 생성 혼합물을 염수(1 L x 4)로 세척하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼(PE/EA)상에 적용시켜 백색 고체로서 70 g(68%)의 에틸 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실레이트를 제공하였다. MS[M+H]+(ES, m/z): 348.
단계 6. 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산
Figure pct00036
2 L 환저 플라스크에, 에틸 1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실레이트(60 g, 172.70 mmol, 1.00 당량), 메탄올(240 ㎖), 테트라하이드로푸란(240 ㎖), 수산화 칼륨(5N)(420 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 85℃에서 26h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켜 MeOH 및 THF를 제거하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(1 L x 3)로 추출하였다. 수성상의 pH 값을 HCl(1N)로 6으로 조절하였다. 생성 혼합물을 염수(1 L x 4)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 단리된 고체를 수집하고 PE/EA와 함께 결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 26 g(91%)의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산이 생성되었다. MS[M+H]+(ES, m/z): 166.
단계 7. 2-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산
Figure pct00037
불활성 질소 분위기로 퍼징하고 유지된 500 ㎖ 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란(210 ㎖) 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산(7.5 g, 45.40 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 -78℃에서 THF(20 ㎖) 중의 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(6.6 g, 49.43 mmol, 1.09 당량)을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 -78℃에서 3h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(800 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 용액을 DMF(150 ㎖)로 희석시켰다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다(EA로부터). 이에 의해 9 g(전환)의 2-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산이 생성되었다. MS[M+H]+(ES, m/z): 200 및 202.
단계 8. 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민
Figure pct00038
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(700 ㎎, 2.94 mmol, 1.00 당량)를 넣고, 테트라하이드로푸란(15 ㎖), LiAlH4(334 ㎎, 8.80 mmol, 3.00 당량)를 0℃에서 가하였다. 생성 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 수(2 ㎖) 및 NaOH(1M/l, 4 ㎖) 및 수(2 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 고체를 여과하였다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 아틀란티스 Prep T3 OBD 컬럼, 19x250 ㎜ 10 u; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(15분간 0에서 30.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚. 이에 의해 황색 고체로서 90 ㎎(20%)의 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 153.
단계 9. (3-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-일)메타논
Figure pct00039
50 ㎖ 환저 플라스크에, 2-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산(60 ㎎, 0.30 mmol, 1.00 당량), 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민(50 ㎎, 0.33 mmol, 1.10 당량), HOBT(61 ㎎, 0.45 mmol, 1.50 당량), EDCI(86 ㎎, 0.45 mmol, 1.50 당량), TEA(92 ㎎, 0.91 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(80 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼 5 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상 A: 수(10 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 5% B에서 20% B; 254&220 ㎚; Rt: 7분. 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 2.3 ㎎(2%)의 (3-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00040
실시예 4 & 5: 벤질 3-아미노-2-(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보닐)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 및 벤질 3-아미노-1-(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure pct00041
단계 1. 3급-부틸 2-에틸-5-포름일-1H-피롤-1-카복실레이트.
Figure pct00042
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 5-에틸-1H-피롤-2-카브알데히드(2.0 g, 16.24 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)를 넣었다. 이어서 0℃에서 수소화 나트륨(780 ㎎, 19.50 mmol, 1.20 당량, 60%)을 다수의 배치로 가하였다. 여기에 5℃에서 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖) 중의 (Boc)2O(3.9 g, 17.87 mmol, 1.10 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 빙/수(250 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(250 ㎖ x 2)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 포화된 염수(200 ㎖ x 3)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카젤 컬럼상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 용출시켰다. 수집된 분획을 농축시켜 황색 오일로서 3.7 g(97.2%)의 3급-부틸 2-에틸-5-포름일-1H-피롤-1-카복실레이트를 제공하였다. MS(ES, m/z) [M+H]+: 224.
단계 2. 3급-부틸 2-에틸-5-비닐-1H-피롤-1-카복실레이트
Figure pct00043
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란(80 ㎖)을 넣었다. 이어서 5℃에서 수소화 나트륨(1.0 g, 41.67 mmol, 1.50 당량)을 가하였다. 여기에 5℃에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(8.9 g, 24.91 mmol, 1.50 당량)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 35℃ 미만으로 냉각시키고, 혼합물에 테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 3급-부틸 2-에틸-5-포름일-1H-피롤-1-카복실레이트(3.7 g, 16.57 mmol, 1.00 당량)의 용액을 가하였다. 생성 용액을 70℃에서 3h 동안 교반하였다.
실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/7)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 2.6 g(71%)의 3급-부틸 2-에테닐-5-에틸-1H-피롤-1-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z) [M+H]+: 222.
단계 3. 1-3급-부틸 4-메틸 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로인돌-1,4-디카복실레이트.
Figure pct00044
3급-부틸 2-에테닐-5-에틸-1H-피롤-1-카복실레이트(2.0 g, 9.04 mmol, 1.00 당량), 디옥산(60 ㎖), 메틸 프로프-2-에노에이트(3.1 g, 36.01 mmol, 4.00 당량)를, 불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 8개의 25-㎖ 밀봉된 튜브에 평균적으로 넣었다. 생성 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 500 ㎎(18%)의 1-3급-부틸 4-메틸 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1,4-디카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z) [M+H]+: 308.
단계 4. 메틸 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실레이트.
Figure pct00045
100 ㎖ 환저 플라스크에, 1-3급-부틸 4-메틸 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-1,4-디카복실레이트(300 ㎎, 0.98 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 g, 117.74 mmol, 120.64 당량), CF3COOH(1.5 g, 13.16 mmol, 13.48 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(80 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(80 ㎖ x 2)으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 밝은 황색 조 오일로서 200 ㎎(99%)의 메틸 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 208.
단계 5. 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산
Figure pct00046
50-㎖ 환저 플라스크에, 메틸 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.96 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(8 ㎖), 메탄올(4 ㎖), H2O(3 ㎖) 중의 LiOH(139.1 ㎎, 5.81 mmol, 6.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 15℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 H2O(3 ㎖)로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 추출하고 수성층을 합하였다. HCl(1 mol/L)을 사용하여 pH를 5-6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(80 ㎖ x 2)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 적색 결정으로서 170 ㎎(91%)의 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산이 생성되었다. (ES, m/z)[M+H]+: 194.
단계 6. 벤질 3-아미노-2-(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보닐)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트 및 벤질 3-아미노-1-(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure pct00047
50 ㎖ 환저 플라스크에, 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카복실산(150 ㎎, 0.78 mmol, 1.20 당량), 벤질 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(90 ㎎, 0.33 mmol, 1.00 당량), HOBT(90 ㎎, 0.67 mmol, 1.20 당량), EDCI(190 ㎎, 0.99 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖), TEA(140 ㎎, 1.38 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼; 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN: 유량: 60 ㎖/분; 구배: 7분간 25% B에서 55% B; 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결 건조시켜 백색 고체로서 2.0 ㎎(1%)의 벤질 3-아미노-2-(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보닐)-6,7-디하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트를 제공하였다. Rt2: 6.32 분.
Figure pct00048
분획 B: 수집된 분획을 동결 건조시켜 백색 고체로서 1.5 ㎎(1%)의 벤질 3-아미노-1-(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-카보닐)-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트를 제공하였다. Rt1: 5.69 분.
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 6: (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-일)메타논
Figure pct00051
25 ㎖ 환저 플라스크에, 벤질 3-아미노-2-[(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-일)카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(30 ㎎, 0.07 mmol, 1.00 당량), 메탄올(3 ㎖), AcOH(0.2 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 30 ㎎)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 ㎖/분; 구배: 7분간 25% B에서 55% B; 254 ㎚; Rt: 6.32분. 수집된 분획을 동결 건조시켜 백색 고체로서 1.3 ㎎(6%)의 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00052
실시예 7 & 8: 3급-부틸 3-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-4-카보닐)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트 및 3급-부틸 3-아미노-1-(2-메틸-1H-인돌-4-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트
Figure pct00053
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(30 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖), HOBt(26 ㎎, 0.19 mmol, 1.50 당량), EDCI(37 ㎎, 0.19 mmol, 1.50 당량), TEA(64 ㎎, 0.63 mmol, 5.00 당량), 2-메틸-1H-인돌-4-카복실산(27 ㎎, 0.15 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고, 염수(100 ㎖ x 3)로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 ㎜x 250 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(7분간 10.0% ACN에서 30.0%까지); 검출기, UV/mass 254 & 220 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 0.8 ㎎(2%)의 3급-부틸 3-아미노-2-(2-메틸-1H-인돌-4-카보닐)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트를 제공하였다. Rt2: 6.42 분.
Figure pct00054
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 2.5 ㎎(5%)의 3급-부틸 3-아미노-1-(2-메틸-1H-인돌-4-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카복실레이트를 제공하였다. Rt1: 5.78 분.
Figure pct00055
실시예 9: (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논
Figure pct00056
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-벤질-2-[(2-메틸-1H-인돌-4-일)카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(60 ㎎, 0.16 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 탄소(10%, 60 ㎎), 메탄올(10 ㎖), AcOH(0.5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1.5h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN: 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 25% B에서 50% B; 254 ㎚; Rt: 6.3분. 수집된 분획을 동결 건조시켜 갈색 고체로서 6 ㎎(13%)의 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00057
실시예 10 & 11: (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논
Figure pct00058
50 ㎖ 환저 플라스크에, 2-메틸-1H-인돌-4-카복실산(91 ㎎, 0.52 mmol, 1.00 당량), 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(119 ㎎, 0.52 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖), HOBT(135 ㎎, 1.00 mmol, 1.50 당량), EDCI(150 ㎎, 0.78 mmol, 1.50 당량), TEA(262 ㎎, 2.59 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 30℃에서 18h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(10 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물(10 ㎎)을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 100 x 5 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상, 수(10 mmoL/L NH4HCO3) 및 ACN(12분간 5.0% ACN에서 20.0%까지); 검출기, UV/mass 254 & 220 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 4.1 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 11.02 분.
Figure pct00059
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 3.6 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2-메틸-1H-인돌-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 10.13 분.
Figure pct00060
실시예 12 & 13: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00061
단계 1. 메틸 6-메틸퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00062
불활성 아르곤 분위기로 퍼징되고 유지된 30 ㎖ 가압 탱크 반응기(60 atm)에, 4-브로모-6-메틸퀴놀린(1 g, 4.50 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.84 g, 2.25 mmol, 0.50 당량), TEA(2.86 g, 28.26 mmol, 1.50 당량), 메탄올(20 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 610 ㎎(67%)의 메틸 6-메틸퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 202.
단계 2. 6-메틸퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00063
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-메틸퀴놀린-4-카복실레이트(200 ㎎, 0.99 mmol, 1.00 당량), 수산화 나트륨(200 ㎎, 6.24 mmol, 5.00 당량), 수(2 ㎖), 메탄올(10 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 혼합물을 EA(50 ㎖ x 2)로 세척하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 6으로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(50 ㎖ x 2)으로 추출하고 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 145 ㎎(78%)의 6-메틸퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 188.
단계 3. 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00064
불활성 H2 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-메틸퀴놀린-4-카복실산(145 ㎎, 0.77 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 탄소(10%, 100 ㎎), 메탄올(10 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 백색 오일로서 120 ㎎(81%)의 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 192.
단계 4. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00065
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(54 ㎎, 0.28 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(60 ㎎, 0.28 mmol, 1.00 당량), EDCI(80.6 ㎎, 0.42 mmol, 1.50 당량), HOBt(56.7 ㎎, 0.42 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), TEA(141.4 ㎎, 1.40 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 생성 용액을 H2O(50 ㎖)로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고, 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼 100 10 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 20% B에서 45% B까지; 254 & 220 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결 건조시켜 백색 고체로서 2.8 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.77 분.
Figure pct00066
Figure pct00067
분획 B: 수집된 분획을 동결 건조시켜 백색 고체로서 4.7 ㎎(5%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.19 분.
Figure pct00068
실시예 14 & 15: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00069
40 ㎖ 환저 플라스크에, 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(28 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 당량)(상업적으로 입수할 수 있는 6-클로로퀴놀린-4-카복실산으로부터 출발하고 Pt2O를 사용하여 6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(실시예 12)에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조됨), HOBt(27 ㎎, 0.20 mmol, 1.50 당량), EDCI(38 ㎎, 0.20 mmol, 1.50 당량), TEA(100 ㎎, 0.99 mmol, 7.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(29 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 5h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(20 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(7분간 35.0% ACN에서 55.0%까지); 검출기, 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 0.9 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00070
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 5.1 ㎎(9%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00071
실시예 16 & 17 & 18 & 19: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00072
단계 1. 메틸 6-플루오로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00073
300 ㎖ 가압 탱크 반응기(60 atm)에, 4-브로모-6-플루오로퀴놀린(10 g, 44.24 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(3.3 g, 4.04 mmol, 0.10 당량), 메탄올(100 ㎖)을 넣었다. 상기에 CO(g)를 도입시켰다. 생성 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-20%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 7.5 g(83%)의 메틸 6-플루오로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 206.
단계 2. 메틸 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00074
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-플루오로퀴놀린-4-카복실레이트(4 g, 19.49 mmol, 1.00 당량), 메탄올(50 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 3 g)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 2h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 3.5 g(86%)의 메틸 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 210.
단계 3. 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00075
250 ㎖ 환저 플라스크에 메틸 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(3.5 g, 16.73 mmol, 1.00 당량), 수산화 나트륨(2 g, 50.00 mmol, 3.00 당량), CH3OH(30 ㎖), H2O(30 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 6으로 조절하였다. 생성 용액을 EA(150 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 2.3 g(70%)의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 196.
단계 4. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00076
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(60 ㎎, 0.31 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(80 ㎎, 0.37 mmol, 1.20 당량), DECI(88 ㎎, 1.50 당량), HOBt(62 ㎎, 0.46 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), TEA(156 ㎎, 1.54 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 생성 용액을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(50 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 10분간 25% B에서 65% B; 254 ㎚.
첫 번째 용출 화합물: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 8.2 ㎎(7%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 9.78 분.
Figure pct00077
두 번째 용출 화합물: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 16.7 ㎎(14%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 8.35 분.
Figure pct00078
단계 5. (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00079
(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(50 ㎎, 0.13 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: Chiralpak IA, 2 x 25 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 17 ㎖/분; 구배: 24분간 50 B에서 50 B; 220/254 ㎚;
거울상이성질체 A, 첫 번째 용출 화합물. 실시예 19: 이에 의해 백색 고체로서 17.0 ㎎(34%)의 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 9.64 분.
Figure pct00080
거울상이성질체 B, 두 번째 용출 화합물. 실시예 18: 이에 의해 백색 고체로서 13.9 ㎎(28%)의 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 11.58 분.
Figure pct00081
실시예 20 & 21: (3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00082
단계 1. 3급-부틸 3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00083
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(500 ㎎, 2.19 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 ㎖), TEA(665 ㎎, 6.60 mmol, 3.00 당량), 디-3급-부틸 디카보네이트(478 ㎎, 2.19 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(EA:PE = 1:1)에 의해 정제시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 548 ㎎(76%)의 3급-부틸 3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 329.
단계 2. 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00084
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트(548 ㎎, 1.67 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 500 ㎎)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 16h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 392 ㎎(99%)의 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 239.
단계 3. 3급-부틸 3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00085
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트(150 ㎎, 0.63 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(10 ㎖), 칼륨 카보네이트(148 ㎎, 1.07 mmol, 1.10 당량)를 넣었다. 이어서 실온에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 요오도에탄(261 ㎎, 1.67 mmol, 3.00 당량) 용액을 가하였다. 생성 용액을 40℃에서 16h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(PE:EA = 1:1)에 의해 정제시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 78 ㎎(47%)의 3급-부틸 3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 267.
단계 4. 6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00086
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트(61 ㎎, 0.23 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(4 ㎖), 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2.5h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 후에 수(30 ㎖), 염산(1 moL/L)(0.2 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 동결시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 57.9 ㎎(152%)의 6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 167.
단계 5. (3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00087
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 염(57 ㎎, 0.34 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), HOBt(36 ㎎, 0.27 mmol, 1.50 당량), EDCI(50 ㎎, 0.26 mmol, 1.50 당량), TEA(89 ㎎, 0.88 mmol, 5.00 당량), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(37 ㎎, 0.21 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 7h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염수(100 ㎖ x 3)로 세척하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(10분간 30.0% ACN에서 55.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 3.2 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 7.07 분.
Figure pct00088
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 2.8 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.73 분.
Figure pct00089
실시예 22 & 23: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00090
단계 1. 메틸 6-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00091
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 가압 탱크 반응기(60 atm)에, 4-브로모-6-메톡시퀴놀린(4 g, 16.80 mmol, 1.00 당량), TEA(5.11 g, 50.50 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(4.13 g, 5.05 mmol, 0.30 당량), 메탄올(30 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 2 g(55%)의 메틸 6-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 218.
단계 2. 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00092
불활성 H2 분위기로 유지된 100 ㎖에, 메틸 6-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트(217 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 탄소(10%, 217 ㎎), 메탄올(12 ㎖), AcOH(2 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 갈색 오일로서 230 ㎎(조 물질)의 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 222.
단계 3. 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00093
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(221 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 메탄올(8 ㎖), 테트라하이드로푸란(2 ㎎, 0.03 mmol, 0.03 당량), LiOH(120 ㎎, 5.01 mmol, 5.00 당량), 수(1 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 H2O(20 ㎖)로 희석하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 4로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10/1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용시켰다. 이에 의해 갈색 고체로서 40 ㎎(19%)의 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 208.
단계 4. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00094
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(60 ㎎, 0.29 mmol, 1.00 당량), HOBt(59 ㎎, 0.44 mmol, 1.50 당량), EDCI(84 ㎎, 0.44 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(75 ㎎, 0.35 mmol, 1.20 당량), TEA(88 ㎎, 0.87 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다(분석 HPLC-SHIMADZU): 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19 x 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 11분간 25% B에서 25% B); 254/220 ㎚;
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 1.3 ㎎(1%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 10.27 분.
Figure pct00095
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 4.5 ㎎(4%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 7.13 분.
Figure pct00096
실시예 24 & 25: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00097
단계 1. 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00098
500 ㎖ 환저 플라스크에, 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올(2.0 g, 9.38 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(150 ㎖), 피리딘(1.5 g, 18.96 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서 (트리플루오로메탄)설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(3.18 g, 11.27 mmol, 1.20 당량)를 가하고, 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 염산(1 mol/L, 100 ㎖ x 2)으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-20%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 0.8 g(25%)의 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일 트리플루오로메탄설포네이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 346.
단계 2. 메틸 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00099
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 가압 탱크 반응기(60 atm)에, 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(820 ㎎, 2.38 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(388 ㎎, 0.47 mmol, 0.20 당량), TEA(1.2 g, 11.88 mmol, 5.00 당량), 메탄올(10 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 오일욕 중에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각후에, 반응을 DCM(50 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 수(50 ㎖ x 3)로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(EtOAc:PE = 1:2)에 의해 정제시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 210 ㎎(35%)의 메틸 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 256.
단계 3. 메틸 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00100
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.39 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 100 ㎎)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 4h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 무색 오일로서 98.2 ㎎(97%)의 메틸 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 260.
단계 4. 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00101
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(98 ㎎, 0.38 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(20 ㎖), 수(5 ㎖), LiOH(45 ㎎, 1.88 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(20 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(25 ㎖ x 3)으로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 4-6으로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(40 ㎖ x 3)으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 적색 고체로서 87 ㎎(94%)의 6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 246.
단계 5. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00102
40 ㎖ 환저 플라스크에, 6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-4-카복실산(60 ㎎, 0.25 mmol, 1.00 당량), HOBt(49 ㎎, 0.36 mmol, 1.50 당량), EDCI(70.2 ㎎, 0.37 mmol, 1.50 당량), TEA(185 ㎎, 1.83 mmol, 7.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(8.0 ㎖), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(53 ㎎, 0.25 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 4h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(30 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(10분간 30.0% ACN에서 60.0%까지); 검출기, UV 254/220 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 2.8 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.Rt2: 9.65 분.
Figure pct00103
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 9.8 ㎎(9%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.Rt1: 8.78 분.
Figure pct00104
실시예 26 & 27: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-일)메타논
Figure pct00105
단계 1. 6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4(5H)-온
Figure pct00106
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 500 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 수소화 나트륨(5.1 g, 1.50 당량, 60%)의 용액을 넣고, 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 및 DMSO(80 ㎖) 중의 사이클로헥스-2-엔-1-온(7.8 g, 81.14 mmol, 1.00 당량) 및 TosMic(16 g, 1.00 당량)를 0℃에서 교반하면서 가하였다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(100 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:10)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 밝은 황색 고체로서 6.1 g(56%)의 6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4(5H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 136.
단계 2. 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4(5H)-온
Figure pct00107
250 ㎖ 환저 플라스크에, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-온(6.1 g, 45.13 mmol, 1.00 당량), CH3I(13 g, 91.59 mmol, 2.00 당량), CH3CN(100 ㎖), 칼륨 칼륨 메탄퍼옥소에이트(19 g, 137.47 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 85℃에서 15h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 액체로서 5 g(74%)의 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4(5H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 150.
단계 3. 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00108
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-온(2 g, 13.41 mmol, 1.00 당량)을 넣고, 테트라하이드로푸란(80 ㎖), LiHMDS(25 ㎖, 25.48 mmol, 1.90 당량)를 -78℃에서 교반하면서 가하였다.
상기 혼합물을 -78℃에서 5분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메탄)설포닐 메탄설폰아미드(4.5 g, 25.50 mmol, 1.90 당량)의 용액을 -78℃에서 서서히 가하였다. 온도를 실온으로 자연스럽게 증가시켰다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(100 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 갈색 오일로서 6 g(조 물질)의 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4일 트리플루오로메탄설포네이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 282.
단계 4. 메틸 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4-카복실레이트
Figure pct00109
30 ㎖ 가압 탱크 반응기(CO, 60 atm)에, 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4일 트리플루오로메탄설포네이트(6 g, 21.33 mmol, 1.00 당량), pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.46 g, 0.10 당량), 메탄올(10 ㎖), TEA(7.3 ㎎, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 75℃에서 15h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/PE(1:10)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 갈색 오일로서 3 g(74%)의 메틸 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 192.
단계 5. 메틸 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-카복실레이트
Figure pct00110
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 2-메틸-6,7-디하이드로-2H-이소인돌-4-카복실레이트(100 ㎎, 0.52 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 50 ㎎)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음, 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 4h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 100 ㎎(99%)의 메틸 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 194.
단계 6. 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-카복실산
Figure pct00111
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-카복실레이트(110 ㎎, 0.57 mmol, 1.00 당량), 수산화 나트륨(45.6 ㎎, 1.14 mmol, 2.00 당량), 수(10 ㎖), 메탄올(20 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(80 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 30 ㎎(29%)의 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 180.
단계 7. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-일)메타논
Figure pct00112
100 ㎖ 환저 플라스크에, 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-카복실산(30 ㎎, 0.17 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(36.2 ㎎, 0.17 mmol, 1.00 당량), EDCI(48.3 ㎎, 0.25 mmol, 1.50 당량), HOBt(33.8 ㎎, 0.25 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), TEA(85.9 ㎎, 0.85 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(100 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(7분간 25.0% ACN에서 60.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 2.8 ㎎(4%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.20 분.
Figure pct00113
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 1.1 ㎎(2%)의 (3-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-이소인돌-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.60 분.
Figure pct00114
실시예 28 & 29: (3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00115
단계 1. 3급-부틸 3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00116
100 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트(720 ㎎, 3.02 mmol, 1.00 당량), 페닐보론산(293 ㎎, 2.40 mmol, 0.80 당량), 디클로로메탄(20 ㎖), TEA(1.53 g, 15.12 mmol, 5.00 당량), Cu(OAc)2(821 ㎎, 4.52 mmol, 1.50 당량), MS(1.4 g)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10:1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 72 ㎎(8%)의 3급-부틸 3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 315.
단계 2. 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민의 HCl 염
Figure pct00117
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트(72 ㎎, 0.33 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(4 ㎖), 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 3 ㎖의 ACN, 10 ㎖의 H2O 및 2 ㎖의 염산(1 mol/L)으로 희석하였다. 생성 혼합물을 동결건조시켜 황색 고체로서 15 ㎎(49%)의 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민의 HCl 염을 제공하였다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 215.
단계 3. (3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00118
25 ㎖ 환저 플라스크에, 6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민의 HCl 염(15 ㎎, 0.07 mmol, 1.00 당량), 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(15 ㎎, 0.08 mmol, 1.00 당량), HOBt(14 ㎎, 0.10 mmol, 1.50 당량), EDCI(20 ㎎, 0.10 mmol, 1.50 당량), TEA(21 ㎎, 0.21 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(10 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 5 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량 20 ㎖/분; 구배: 15분간 25% B에서 45% B; 254/220 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 1.1 ㎎(4%)의 (3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 13.70 분.
Figure pct00119
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 2.5 ㎎(9%)의 (3-아미노-6-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.Rt1: 12.50 분.
Figure pct00120
실시예 30 & 31 & 32 & 33: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00121
단계 1. 6-비닐퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00122
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 환저 플라스크에, 6-브로모퀴놀린-4-카복실산(2 g, 7.93 mmol, 1.00 당량), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(1.8 g, 11.69 mmol, 1.50 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.3 g, 0.20 당량), 칼륨 카보네이트(3.3 g, 23.88 mmol, 3.00 당량), 수(6 ㎖), 디옥산(60 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 생성 용액을 H2O(60 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 DCM(100 ㎖ x 2)으로 세척하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 3-4로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(100 ㎖ x 5)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 갈색 고체로서 880 ㎎(56%)의 6-비닐퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 200.
단계 2. 6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00123
불활성 H2 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-에테닐퀴놀린-4-카복실산(620 ㎎, 3.11 mmol, 1.00 당량), 에틸 아세테이트(40 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 600 ㎎), AcOH(0.25 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 1h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. Pt2O(300 ㎎)를 가하였다. 생성 용액을 25℃에서 6h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10/1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 100 ㎎(16%)의 6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 206.
단계 3. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00124
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(150 ㎎, 0.72 mmol, 1.00 당량), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(150 ㎎, 1.11 mmol, 1.50 당량), EDCI(210 ㎎, 1.11 mmol, 1.50 당량), TEA(222 ㎎, 2.19 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(210 ㎎, 0.96 mmol, 1.30 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 15% B에서 50% B; 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 15 ㎎(13%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.05 분.
Figure pct00125
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 9.4 ㎎(9%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.8 분.
Figure pct00126
단계 4. (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00127
(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(15 ㎎, 0.05 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRALPAK IA, 2.12 x 15 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 15분간 50 B에서 50 B; 254/220 ㎚.
거울상이성질체 A. 실시예 32: 이에 의해 백색 고체로서 2.8㎎(15%)의 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다.Rt2: 10.45 분.
Figure pct00128
거울상이성질체 B. 실시예 33: 이에 의해 백색 고체로서 3.4㎎(18%)의 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 6.36 분.
Figure pct00129
실시예 34 & 35 & 36: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00130
55
단계 1. 4-브로모-8-메틸퀴놀린
Figure pct00131
100 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메틸퀴놀린-4-올(500 ㎎, 3.14 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 넣었다. 이어서 실온에서 트리브로모포스판(851 ㎎, 3.14 mmol, 1.20 당량)을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(100 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 수산화 나트륨(2 mol/L)으로 10으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 밝은 황색 고체로서 660 ㎎(95%)의 4-브로모-8-메틸퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 222.
단계 2. 메틸 8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00132
50 ㎖ 가압 탱크 반응기(CO, 60 atm)에, 4-브로모-8-메틸퀴놀린(600 ㎎, 2.70 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(444 ㎎, 0.54 mmol, 0.20 당량), TEA(1.4 g, 13.86 mmol, 5.00 당량), 메탄올(15 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(0-30%)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 350 ㎎(64%)의 메틸 8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 202.
단계 3. 8-메틸퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00133
100 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트(350 ㎎, 1.74 mmol, 1.00 당량), 수산화 나트륨(209 ㎎, 5.23 mmol, 3.00 당량), 수(20 ㎖), 메탄올(20 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 14h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 염산(6 mol/L)으로 5-6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 250 ㎎(77%)의 8-메틸퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 188.
단계 4. 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00134
100 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메틸퀴놀린-4-카복실산(250 ㎎, 1.34 mmol, 1.00 당량), PtO2(40 ㎎), 메탄올(20 ㎖)을 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 1h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 220 ㎎(86%)의 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 192.
단계 5. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00135
250 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(1.8 g, 9.41 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(2.2 g, 10.17 mmol, 1.10 당량), EDCI(2.7 g, 14.08 mmol, 1.50 당량), HOBt(1.9 g, 14.06 mmol, 1.50 당량), TEA(4.7 g, 46.45 mmol, 5.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(200 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(300 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 150 ㎜ 5 um; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(9분간 15.0% ACN에서 45.0%까지); 검출기, uv 220 ㎚. 수집된 분획을 동결건조시켜 밝은 황색 고체로서 150 ㎎(5%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt: 6.50 분.
Figure pct00136
단계 6. (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00137
6-메탄설포닐-2-[(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(150 ㎎)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20 250 ㎜, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 18 ㎖/분; 구배: 26분간 50 B에서 50 B; 254/220 ㎚;
거울상이성질체 A. 실시예 35: 이에 의해 밝은 황색 고체로서 55.9 ㎎(37%)의 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 16.47 분.
Figure pct00138
거울상이성질체 B. 실시예 36: 이에 의해 밝은 황색 고체로서 43.8 ㎎(29%)의 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 20.84 분.
Figure pct00139
실시예 37 & 38: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00140
단계 1. 4-브로모-8-플루오로퀴놀린
Figure pct00141
100 ㎖ 환저 플라스크에, 8-플루오로퀴놀린-4-올(1 g, 6.13 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 넣었다. 이어서 실온에서 PBr3(1.8 g, 6.65 mmol, 1.10 당량)를 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(50 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 수성 수산화 칼륨으로 8로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 황색 고체로서 1.1 g의 4-브로모-8-플루오로퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 226.
단계 2. 메틸 8-플루오로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00142
50 ㎖의 밀봉된 튜브(60 atm)에, 4-브로모-8-플루오로퀴놀린(1.1 g, 4.87 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(800 ㎎, 0.98 mmol, 0.20 당량), TEA(2 g, 19.80 mmol, 4.00 당량), 메탄올(15 ㎖)을 넣었다. 상기에 CO를 도입시켰다. 생성 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-50%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 890 ㎎(89%)의 메틸 8-플루오로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 206.
단계 3. 8-플루오로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00143
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-플루오로퀴놀린-4-카복실레이트(890 ㎎, 4.34 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 ㎖), 수(8 ㎖) 중의 수산화 나트륨(520 ㎎, 13.00 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 수(20 ㎖)로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 2)로 세척하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 5-6으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 백색 고체로서 710 ㎎(86%)의 8-플루오로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 192.
단계 4. 8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00144
50 ㎖ 환저 플라스크에, 8-플루오로퀴놀린-4-카복실산(150 ㎎, 0.78 mmol, 1.00 당량), 메탄올(8 ㎖), Pt2O(30 ㎎)를 넣었다. 상기에 H2를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 50분간 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 140 ㎎(91%)의 8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 196.
단계 5. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00145
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(95 ㎎, 0.44 mmol, 1.20 당량), 8-플루오로퀴놀린-4-카복실산(70 ㎎, 0.37 mmol, 1.00 당량), HOBT(75 ㎎, 0.56 mmol, 1.50 당량), EDCI(105 ㎎, 0.55 mmol, 1.50 당량), TEA(110 ㎎, 1.09 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 25% B에서 60% B; 254 ㎚.
분획 A. 실시예 37: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 1.8 ㎎(1%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.63 분.
Figure pct00146
분획 B. 실시예 38: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 4.3 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.95 분.
Figure pct00147
실시예 39 & 40: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00148
단계 1. 4-(2-아미노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올
Figure pct00149
불활성 질소 분위기가 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 환저 플라스크에 2-요오도아닐린(5 g, 22.83 mmol, 1.00 당량), 2-메틸부트-3-인-2-올(2.87 g, 34.12 mmol, 1.50 당량), Pd(PPh3)2Cl2(798 ㎎, 1.14 mmol, 0.05 당량), PPh3(3 g, 11.54 mmol, 0.50 당량), CuI(216.6 ㎎, 1.14 mmol, 0.05 당량), TEA(50 ㎖), 피리딘(50 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 100℃에서 15h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성 용액을 수(100 ㎖)로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(150 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/PE(1:3)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 액체로서 3.1 g(77%)의 4-(2-아미노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 176.
단계 2. 2,2-디메틸-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00150
250 ㎖ 환저 플라스크에, 4-(2-아미노페닐)-2-메틸부트-3-인-2-올(3.1 g, 17.69 mmol, 1.00 당량), 염산(90 ㎖), 수(90 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 120℃에서 1.5h 동안 교반하였다. 실온에서 냉각 후에, 용액의 pH 값을 포화된 수성 NaHCO3로 7로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(200 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/PE(3/1)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 갈색 고체로서 2.91 g(94%)의 2,2-디메틸-2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 176.
단계 3. 2,2-디메틸-4-(트리메틸실릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카보니트릴
Figure pct00151
100 ㎖ 환저 플라스크에, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온(1.5 g, 8.56 mmol, 1.00 당량), 아세토니트릴(30 ㎖), TMSCN(16.8 g, 170.12 mmol, 20.00 당량), ZnI2(5.5 g, 17.23 mmol, 2.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(100 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 갈색 오일로서 2 g(85%)의 2,2-디메틸-4-(트리메틸실릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카보니트릴이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 275.
단계 4. 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00152
250 ㎖ 환저 플라스크에, 2,2-디메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카보니트릴(1.9 g, 6.92 mmol, 1.00 당량), AcOH(10 ㎖), 염산(12 mol/L, 10 ㎖), 디클로로-2-스타난 하이드레이트(1.88 g, 9.05 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 조 생성물을 하기의 조건으로 역상 컬럼에 의해 정제시켰다: 컬럼, C18 실리카젤, 120 g, 20-45 um, 100A; 이동상 0.05% TFA와 수 및 ACN(30분간 5%에서 65%까지의 ACN); 검출기, UV 220/254 ㎚. 이에 의해 보라색 고체로서 280 ㎎(20%)의 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 206.
단계 4. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00153
100 ㎖ 환저 플라스크에, 2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(150 ㎎, 0.73 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(159 ㎎, 0.74 mmol, 1.00 당량), HOBt(150 ㎎, 1.11 mmol, 1.50 당량), EDCI(210 ㎎, 1.10 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), TEA(375 ㎎, 3.71 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(50 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(60 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼 100, 10 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 20% B에서 45% B; 254/220 ㎚.
분획 A. 실시예 39: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 10.4 ㎎(3.5%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.25 분.
Figure pct00154
분획 B. 실시예 40: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 14.7 ㎎(5%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.77 분.
Figure pct00155
실시예 41 & 42: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)메타논
Figure pct00156
단계 1. 3-(피리딘-2-일아미노)프로판산
Figure pct00157
250 ㎖ 환저 플라스크에, 피리딘-2-아민(4 g, 42.50 mmol, 1.00 당량), AcOH(752 ㎎, 12.52 mmol, 0.52 당량), 부틸 프로프-2-에노에이트(3.7 g, 28.87 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 수산화 칼륨(3.37 g, 60.06 mmol, 2.50 당량), 수(10 ㎖)를 가하였다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 혼합물을 DCM(200 ㎖ x 6)으로 세척하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 농축시켜 갈색 오일로서 4 g(57%)의 3-(피리딘-2-일아미노)프로판산을 제공하였다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 167.
단계 2. 2,3-디하이드로-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
Figure pct00158
250 ㎖ 환저 플라스크에, 3-[(피리딘-2-일)아미노]프로판산(4 g, 24.07 mmol, 1.00 당량), 황산(70 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 수산화 나트륨(100%)으로 12로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(400 ㎖ x 4)로 추출하고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 400 ㎎(11%)의 2,3-디하이드로-1,8-나프티리딘-4(1H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 149.
단계 3. 4-(트리메틸실릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-카보니트릴
Figure pct00159
250 ㎖ 환저 플라스크에, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(680 ㎎, 4.59 mmol, 1.00 당량), ACN(20 ㎖), ZnI2(380 ㎎, 5.51 mmol, 1.20 당량), TMSCN(4.5 g, 46.10 mmol, 10.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(50 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 880 ㎎(78%)의 4-(트리메틸실릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-카보니트릴이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 248.
단계 4. 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-카복실산
Figure pct00160
250 ㎖ 환저 플라스크에, 4-[(트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-카보니트릴(880 ㎎, 3.56 mmol, 1.00 당량), SnCl2H2O(3.22 g, 14.25 mmol, 4.00 당량), AcOH(10 ㎖), 염산(12 mol/L, 10 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 115℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 이어서 반응을 수(100 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(150 ㎖ x 6)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 1.26 g(조 물질)의 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 179.
단계 5. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)메타논
Figure pct00161
25 ㎖ 환저 플라스크에, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-카복실산(66 ㎎, 0.37 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(96 ㎎, 0.44 mmol, 1.20 당량), HOBt(76 ㎎, 0.56 mmol, 1.50 당량), EDCI(107 ㎎, 0.56 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), TEA(187 ㎎, 1.85 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다(분석 HPLC-SHIMADZU): 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 ㎖/분; 구배: 8분간 5% B에서 35% B; 220 ㎚.
분획 A. 실시예 41: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 5 ㎎(4%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 7.27 분.
Figure pct00162
분획 B. 실시예 42: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 15 ㎎(11%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.57 분.
Figure pct00163
실시예 43 & 44: 4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카보닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 및 4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카보닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00164
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(상업적으로 입수할 수 있음, Chembridge, 200 ㎎, 0.96 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(210 ㎎, 0.97 mmol, 1.10 당량), HOBT(195 ㎎, 1.44 mmol, 1.50 당량), EDCI(175 ㎎, 0.91 mmol, 1.50 당량), TEA(290 ㎎, 2.87 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 11분간 20% B에서 40% B; 254/220 ㎚;
분획 A. 실시예 43: 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 7.7㎎(2%)의 4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카보닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 제공하였다. Rt2: 9.48 분.
Figure pct00165
분획 B: 실시예 44: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색고체로서 11.7㎎(3%)의 4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카보닐)-6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 제공하였다. Rt1: 8.33 분.
Figure pct00166
실시예 45 & 46: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)-(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00167
단계 1. 6-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00168
250 ㎖ 환저 플라스크에, 6-브로모퀴놀린-4-카복실산(1.0 g, 3.97 mmol, 1.00 당량), 칼륨 카보네이트(1.65 g, 11.94 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(294 ㎎, 0.40 mmol, 0.10 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(1.08 g, 6.43 mmol, 1.50 당량), 디옥산(50 ㎖), 수(5.0 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 오일욕에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 고체를 여과하였다. 생성 용액을 수(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 5-6으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 회색 고체로서 700 ㎎(83%)의 6-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 214.
단계 2. 6-이소프로필퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00169
500 ㎖ 환저 플라스크에, 6-(프로프-1-엔-2-일)퀴놀린-4-카복실산(700 ㎎, 3.28 mmol, 1.00 당량), 메탄올(200 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 700 ㎎)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 2h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 300 ㎎(42%)의 6-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 216.
단계 3. 6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00170
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-(프로판-2-일)퀴놀린-4-카복실산(90 ㎎, 0.42 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15.0 ㎖), 디옥소백금(90 ㎎, 0.40 mmol, 0.95 당량)을 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온(20℃)에서 2h 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 10.0 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 잔사를 MeCN/H2O(0-40%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 50 ㎎(55%)의 6-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 220.
단계 4. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00171
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(219 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(216 ㎎, 1.00 mmol, 1.00 당량), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(202 ㎎, 1.49 mmol, 1.50 당량), EDCI(287 ㎎, 1.50 mmol, 1.50 당량), TEA(505 ㎎, 4.99 mmol, 5.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(20 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 10 ㎛, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(9분간 20.0% ACN에서 40.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚.
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 11.1 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 7.03 분.
Figure pct00172
Figure pct00173
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 13.2 ㎎(3%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.52 분.
Figure pct00174
실시예 47 & 48: N-(4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드 및 N-(4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드
Figure pct00175
단계 1. 메틸 6-아미노퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00176
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 가압 탱크 반응기(50 atm)에, 메탄올(20 ㎖) 중의 4-브로모-6-니트로퀴놀린(2.0 g, 7.90 mmol, 1.00 당량)의 용액, TEA(4.0 g, 39.60 mmol, 5.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.29 g, 1.58 mmol, 0.20 당량)를 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕으로 20℃로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 역상 컬럼에 의해 정제시켰다: 컬럼, C18 실리카젤, 120 g, 20-45 um, 100A: 이동상, 0.05% FA와 수 및 ACN(15분간 5%에서 40% ACN까지); 검출기, UV 220/254 ㎚. 이에 의해 황색 고체로서 322 ㎎(20%)의 메틸 6-아미노퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 203.
단계 2. 메틸 6-아세트아미도퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00177
100 ㎖ 환저 플라스크에, 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 메틸 6-아미노퀴놀린-4-카복실레이트(350 ㎎, 1.73 mmol, 1.00 당량), 아세틸 아세테이트(195 ㎎, 1.91 mmol, 1.10 당량), 피리딘(273 ㎎, 3.46 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 4.0h 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 역상 컬럼에 의해 정제시켰다: 컬럼, C18 실리카젤, 80 g, 20-45 um, 100A: 이동상, 0.05% FA와 수 및 ACN(20분간 2%에서 40% ACN까지); 검출기, UV 220/254 ㎚. 이에 의해 황색 고체로서 417 ㎎(99%)의 메틸 6-아세트아미도퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 245.
단계 3. 메틸 6-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00178
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(15 ㎖) 중의 메틸 6-아세트아미도퀴놀린-4-카복실레이트(392 ㎎, 1.60 mmol, 1.00 당량)의 용액, PtO2(196 ㎎)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 20℃에서 1.0h 교반하였다. 이어서 PtO2(200 ㎎)를 가하였다. 생성 용액을 20℃에서 추가로 1.0h 동안 교반하면서 반응되게 하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 338 ㎎(85%)의 메틸 6-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 249.
단계 4. 6-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00179
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 환저 플라스크에, 메탄올(6 ㎖) 중의 메틸 6-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(338 ㎎, 1.36 mmol, 1.00 당량), 수(6.0 ㎖), 수산화 나트륨(272 ㎎, 6.80 mmol, 5.0 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 2.0h 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 염산(1.0 mol/L)으로 5-6으로 조절하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 역상 컬럼에 의해 정제시켰다: 컬럼, C18 실리카젤, 80 g, 20-45 um, 100A: 이동상, 0.05% FA와 수 및 ACN(20분간 2%에서 20% ACN까지); 검출기, UV 220/254 ㎚. 이에 의해 갈색 고체로서 254 ㎎(80%)의 6-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 249.
단계 5. N-(4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드 및 N-(4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드
Figure pct00180
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-아세트아미도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(16 ㎎, 0.07 mmol, 1.50 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(10 ㎎, 0.05 mmol, 1.00 당량), HOBt(9.3 ㎎, 0.07 mmol, 1.50 당량), EDCI(13 ㎎, 0.07 mmol, 1.50 당량), TEA(14 ㎎, 0.14 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(20 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(20 ㎖ x 3)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 ㎜, 5 um; 이동상, 수(10 mM NH4HCO3) 및 ACN(7분간 25.0% ACN에서 50.0%까지); 검출기, UV 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 분홍색고체로서 4.2㎎(21%)의 N-(4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드를 제공하였다.Rt2: 6.48 분.
Figure pct00181
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 분홍색 고체로서 2.3 ㎎(11.5%)의 N-(4-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아세트아미드를 제공하였다. Rt1: 6.01 분.
Figure pct00182
실시예 49 & 50: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00183
단계 1. 6-페닐퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00184
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-브로모퀴놀린-4-카복실산(500 ㎎, 1.98 mmol, 1.00 당량), 칼륨 카보네이트(828 ㎎, 5.99 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(147 ㎎, 0.20 mmol, 0.10 당량), 페닐보론산(366 ㎎, 3.00 mmol, 1.50 당량), 디옥산(30 ㎖), 수(3 ㎖)를 넣었다. 상기에 N2를 도입시켰다. 생성 용액을 오일욕에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 H2O(50 ㎖)에 용해시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 6으로 조절하였다. 단리된 고체를 수집하였다. 이에 의해 백색 고체로서 180 ㎎(36%)의 6-페닐퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 250.
단계 2. 6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00185
250 ㎖ 환저 플라스크에, 6-페닐퀴놀린-4-카복실산(500 ㎎, 2.01 mmol, 1.00 당량), 메탄올(90 ㎖), 아세트산(20 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 500 ㎎)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 20℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 100 ㎎(20%)의 6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 254.
단계 3. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00186
40 ㎖ 바이알에, 6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(120 ㎎, 0.47 mmol, 1.00 당량), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(96 ㎎, 0.71 mmol, 1.50 당량), EDCI(138 ㎎, 0.72 mmol, 1.50 당량), TEA(144 ㎎, 1.42 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10.0 ㎖), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(102 ㎎, 0.47 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 6.0h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(20 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상, 수(0.1% FA) 및 ACN(7분간 35.0% ACN에서 70.0%까지); 검출기, uv 254 ㎚.
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 13.6 ㎎(6%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.12 분.
Figure pct00187
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 32.5 ㎎(15%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.50 분.
Figure pct00188
실시예 51 & 52 & 53 & 54: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00189
단계 1. 디에틸 2-((4-플루오로-2-메틸페닐아미노)메틸렌)말로네이트
Figure pct00190
500 ㎖ 환저 플라스크에, 4-플루오로-2-메틸벤젠아민(25 g, 200 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(30 ㎖), 1,3-디에틸 2-(에톡시메틸리덴)프로판디오에이트(65 g, 300 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 35℃로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 분홍색 고체로서 50 g(85%)의 디에틸 2-((4-플루오로-2-메틸페닐아미노)메틸렌)말로네이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 295.
단계 2. 에틸 6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00191
1000 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 1,3-디에틸 2-[[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸리덴]프로판디오에이트(30 g, 101.59 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이어서 페녹시벤젠(500 ㎖)을 가하였다. 생성 용액을 240℃에서 1h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성물을 n-헥산의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 회색 고체로서 21 g(83%)의 에틸 6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 250.
단계 3. 6-플루오로-8-메틸퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00192
500 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 에틸 6-플루오로-8-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(21 g, 84.26 mmol, 1.00 당량), 에탄-1,2-디올(200 ㎖), 수산화 나트륨(17 g, 425.00 mmol, 5.00 당량), 수(5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 190℃에서 2h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성 용액을 H2O(300 ㎖)로 희석하였다. 염산(3 mol/L)을 사용하여 pH를 5-6으로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 백색 고체로서 14.5 g(97%)의 6-플루오로-8-메틸퀴놀린-4(1H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 178.
단계 4. 4-브로모-6-플루오로-8-메틸퀴놀린
Figure pct00193
500 ㎖ 환저 플라스크에, 6-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(14.5 g, 81.84 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)를 넣었다. 이어서 0℃에서 PBr3(24 g, 88.66 mmol, 1.10 당량)을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(300 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 수산화 나트륨(20%)을 사용하여 pH를 8-9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 백색 고체로서 16 g(81%)의 4-브로모-6-플루오로-8-메틸퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 240.
단계 5. 메틸 6-플루오로-8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00194
불활성 일산화 탄소 분위기로 퍼징되고 유지된 300 ㎖ 가압 탱크 반응기(50 atm)에, 4-브로모-6-플루오로-8-메틸퀴놀린(16 g, 66.65 mmol, 1.00 당량), 메탄올(100 ㎖), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(8 g, 9.79 mmol, 0.15 당량), TEA(20 g, 197.65 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-30%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 10 g(68%)의 메틸 6-플루오로-8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 220.
단계 6. 메틸 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00195
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-플루오로-8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트(2 g, 9.75 mmol, 1.00 당량), 메탄올(50 ㎖), PtO2(1 g)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 1.5 g(74%)의 메틸 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 222.
단계 7. 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00196
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(1.5 g, 6.72 mmol, 1.00 당량), 메탄올(80 ㎖), 수(40 ㎖) 중의 수산화 나트륨(800 ㎎, 20.00 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 염산(3 mol/L)을 사용하여 pH를 5-6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 1.3 g(92%)의 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 208.
단계 8. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00197
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(115 ㎎, 0.53 mmol, 1.10 당량), 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(100 ㎎, 0.48 mmol, 1.00 당량), HOBt(100 ㎎, 0.74 mmol, 1.50 당량), EDCI(140 ㎎, 0.73 mmol, 1.50 당량), TEA(145 ㎎, 1.43 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 8분간 25% B에서 54.6% B; 254 ㎚;
분획 A. 실시예 51: 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 4.1 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 7.23 분.
Figure pct00198
분획 B. 실시예 52: 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 14.6 ㎎(7%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.27 분.
Figure pct00199
단계 9. (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00200
(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(130 ㎎, 0.32 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 키랄-Prep-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB S-5 um, 2 x 25 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 13분간 50 B에서 50 B; 220/254 ㎚.
거울상이성질체 A. 실시예 53: 이에 의해 백색 고체로서 49.6 ㎎(38%)의 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 11.39 분.
Figure pct00201
거울상이성질체 B. 실시예 54: 이에 의해 백색 고체로서 43.6 ㎎(34%)의 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 9.81 분.
Figure pct00202
실시예 55 & 56: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00203
단계 1. 8-메틸-6-비닐퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00204
1 L 환저 플라스크에, 6-브로모-8-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(11.8 g, 49.56 mmol, 1.00 당량), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(15.4 g, 99.99 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2(4.1 g, 5.60 mmol, 0.10 당량), 칼륨 카보네이트(20.7 g, 3.00 당량), 디옥손(600 ㎖), 수(60 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 80℃에서 15h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10:1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 갈색 고체로서 5.3 g(58%)의 8-메틸-6-비닐퀴놀린-4(1H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 186.
단계 2. 4-브로모-8-메틸-6-비닐퀴놀린
Figure pct00205
250 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메틸-6-비닐퀴놀린-4(1H)-온(3.2 g, 17.28 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖), 트리브로모포스판(5.6 g, 20.69 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수/빙(100 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 수산화 나트륨(6 mol/L)으로 9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 백색 고체로서 3.5 g(87%)의 4-브로모-8-메틸-6-비닐퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 248.
단계 3. 메틸 8-메틸-6-비닐퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00206
50 ㎖ 가압 탱크 반응기(CO, 60 atm)에, 4-브로모-8-메틸-6-비닐퀴놀린(1 g, 4.27 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.66 g, 0.20 당량), TEA(2.02 g, 5.00 당량), 메탄올(20 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 600 ㎎(62%)의 메틸 8-메틸-6-비닐퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 228.
단계 4. 메틸 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00207
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-에테닐-8-메틸퀴놀린-4-카복실레이트(700 ㎎, 3.08 mmol, 1.00 당량), 메탄올(30 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 350 ㎎)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬) 하에 실온에서 2h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 500 ㎎(70%)의 메틸 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 234.
단계 5. 나트륨 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00208
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(360 ㎎, 1.54 mmol, 1.00 당량), 메탄올(30 ㎖), 수(15 ㎖), NaOH(185 ㎎, 4.64 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 15h 동안 교반하였다. 반응액을 진공하에서 증류에 의해 제거하였다. 이에 의해 황색 고체로서 200 ㎎(54%)의 나트륨 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 242.
단계 6. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00209
100 ㎖ 환저 플라스크에, 나트륨 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(150 ㎎, 0.62 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(148 ㎎, 0.68 mmol, 1.10 당량), HATU(353 ㎎, 0.93 mmol, 1.50 당량), DIEA(340 ㎎, 2.63 mmol, 129.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(50 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 역상 컬럼에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 ㎜, 5 um; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 ㎖/분; 구배: 9분간 10% B에서 50% B; 254.220 ㎚.
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 5 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 8.45 분.
Figure pct00210
분획 B. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 10.3 ㎎(4%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.67 분.
Figure pct00211
실시예 57 & 58 & 59 & 60: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00212
단계 1. 메틸 8-클로로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00213
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 가압 탱크 반응기(50 atm)에, 4-브로모-8-클로로퀴놀린(4 g, 16.49 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(2 g, 2.45 mmol, 0.15 당량), 메탄올(70 ㎖), TEA(5 g, 49.50 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 38h 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-30%, 30분)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 3.5 g(96%)의 메틸 8-클로로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 222.
단계 2. 메틸 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00214
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-클로로퀴놀린-4-카복실레이트(400 ㎎, 1.80 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 ㎖), PtO2(200 ㎎)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 320 ㎎(79%)의 메틸 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 226.
단계 3. 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00215
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(320 ㎎, 1.42 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 ㎖), 수(10 ㎖) 중의 수산화 나트륨(175 ㎎, 4.38 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 H2O(20 ㎖)로 희석하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 염산(6 mol/L)으로 5-6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 220 ㎎(73%)의 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 212.
단계 4. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00216
50 ㎖ 환저 플라스크에, 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(100 ㎎, 0.47 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(150 ㎎, 0.69 mmol, 1.50 당량), HOBt(95 ㎎, 0.70 mmol, 1.50 당량), EDCI(135 ㎎, 0.70 mmol, 1.50 당량), TEA(145 ㎎, 1.43 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 ㎜ x 250 ㎜; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 30% B에서 50% B; 254 ㎚.
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 10.5 ㎎(5%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.48 분.
Figure pct00217
분획 B. 수집된 분획을 동결건조시켜 회색 고체로서 15.4 ㎎(8%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.61 분.
Figure pct00218
Figure pct00219
단계 5. (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00220
(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(7 ㎎, 0.02 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20 x 250 ㎜, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 23분간 50 B에서 50 B; 254/220 ㎚.
거울상이성질체 A. 실시예 59: 이에 의해 백색 고체로서 2.9 ㎎(41%)의 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 18.74 분.
Figure pct00221
거울상이성질체 B. 실시예 60: 이에 의해 백색 고체로서 2.5 ㎎(36%)의 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 14.75 분.
Figure pct00222
실시예 61 & 62 & 63 & 64: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00223
단계 1. 4-브로모-8-메톡시퀴놀린
Figure pct00224
100 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메톡시퀴놀린-4-올(2 g, 11.42 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 넣었다. 이어서 실온에서 PBr3(3.4 g, 12.56 mmol, 1.10 당량)를 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(70 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 수산화 칼륨으로 7-8로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(80 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 회색 고체로서 2 g(74%)의 4-브로모-8-메톡시퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 238.
단계 2. 메틸 8-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00225
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 가압 탱크 반응기(50 atm)에, 4-브로모-8-메톡시퀴놀린(1 g, 4.20 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.5 g, 0.15 당량), TEA(1.3 g, 12.6 mmol, 3.00 당량), 메탄올(15 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 36h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-40%)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 적색 고체로서 800 ㎎(88%)의 메틸 8-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 218.
단계 3. 메틸 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00226
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-메톡시퀴놀린-4-카복실레이트(400 ㎎, 1.84 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 ㎖), PtO2(200 ㎎)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 적색 고체로서 360 ㎎(88%)의 메틸 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 222.
단계 4. 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00227
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(360 ㎎, 1.63 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 ㎖), 수(10 ㎖) 중의 수산화 나트륨(200 ㎎, 5.00 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 용액의 pH 값을 염산(6 mol/L)으로 5-6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 백색 고체로서 200 ㎎(59%)의 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 208.
단계 5. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00228
50 ㎖ 환저 플라스크에, 8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(100 ㎎, 0.48 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(160 ㎎, 0.74 mmol, 1.50 당량), HOBt(97 ㎎, 0.72 mmol, 1.50 당량), EDCI(140 ㎎, 0.73 mmol, 1.50 당량), TEA(150 ㎎, 1.48 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 15% B에서 55% B; 254 ㎚.
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 11.1 ㎎(6%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 6.9 분.
Figure pct00229
분획 B. 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 20 ㎎(10%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.12 분.
Figure pct00230
단계 6. (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00231
(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(10 ㎎, 0.02 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB S-5um, 2 x 25 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 25분간 50 B에서 50 B; 220/254 ㎚.
거울상이성질체 A. 실시예 63: 이에 의해 백색 고체로서 3.4 ㎎(34%)의 (S*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 22.96 분.
Figure pct00232
거울상이성질체 B. 실시예 64: 이에 의해 백색 고체로서 3.5 ㎎(35%)의 (R*)-(3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 17.57 분.
Figure pct00233
실시예 65 & 66: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00234
단계 1. 디에틸 2-((2-에틸페닐아미노)메틸렌)말로네이트
Figure pct00235
500 ㎖ 환저 플라스크에, 2-에틸벤젠아민(25 g, 200 mmol, 1.00 당량), 톨루엔(30 ㎖), 1,3-디에틸 2-(에톡시메틸리덴)프로판디오에이트(65 g, 300 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 생성 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 50 g(85%)의 디에틸 2-((2-에틸페닐아미노)메틸렌)말로네이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 292.
단계 2. 에틸 8-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00236
1000 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, Ph2O(500 g)를 넣었다. 이어서 250℃에서 1,3-디에틸 2-[[(2-에틸페닐)아미노]메틸리덴]프로판디오에이트(25 g, 85.81 mmol, 1.00 당량)를 나누어 가하였다. 생성 용액을 250℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕으로 20℃로 냉각시켰다. 이에 의해 갈색 고체로서 16 g(76%)의 에틸 8-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 246.
단계 3. 8-에틸퀴놀린-4(1H)-온
Figure pct00237
500 ㎖ 3목 환저 플라스크에, 에틸 8-에틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(16 g, 65.23 mmol, 1.00 당량), 수산화 나트륨(13.06 g, 326.50 mmol, 5.00 당량), 수(5 ㎖), HOCH2CH2OH(240 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 160℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수욕으로 25℃로 냉각시켰다. 생성 용액을 H2O(100 ㎖)로 희석하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(20/1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 10 g(89%)의 8-에틸퀴놀린-4(1H)-온이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 174.
단계 4. 4-브로모-8-에틸퀴놀린
Figure pct00238
250 ㎖ 환저 플라스크에, 8-에틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(10 g, 57.73 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖), PBr3(47 g, 173.63 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(200 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 수산화 나트륨으로 8로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(400 ㎖ x 4)으로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염화 나트륨(100 ㎖ x 8)으로 세척하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 갈색 오일로서 9 g(66%)의 4-브로모-8-에틸퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 236.
단계 5. 메틸 8-에틸퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00239
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 가압 탱크 반응기(60 atm)에, 4-브로모-8-에틸퀴놀린(2 g, 8.47 mmol, 1.00 당량), TEA(2.58 g, 25.50 mmol, 3.00 당량), 메탄올(30 ㎖), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.04 g, 1.27 mmol, 0.15 당량)을 넣었다. 생성 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 1.3 g(71%)의 메틸 8-에틸퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 216.
단계 6. 메틸 8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00240
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-에틸퀴놀린-4-카복실레이트(1.3 g, 6.04 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 ㎖), AcOH(2.5 ㎖), PtO2(1.3 g)를 넣었다. 플라스크를 흡기하고 질소로 3회 플러싱시킨 다음 수소로 플러싱시켰다. 혼합물을 수소 분위기(벌룬)하에 실온에서 2h 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 1.3 g(98%)의 메틸 8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 220.
단계 7. 8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00241
250 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(1.57 g, 7.16 mmol, 1.00 당량), 수(5 ㎖), 메탄올(40 ㎖), 수산화 나트륨(1.43 g, 35.75 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 용액을 H2O(40 ㎖)로 희석하였다. 생성 혼합물을 DCM(100 ㎖ x 3)으로 세척하였다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 3-4로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(150 ㎖ x 4)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 1.1 g(75%)의 8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 206.
단계 8. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00242
100 ㎖ 환저 플라스크에, 8-에틸퀴놀린-4-카복실산(150 ㎎, 0.75 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(238 ㎎, 1.10 mmol, 1.50 당량), HOBt(149 ㎎, 1.10 mmol, 1.50 당량), EDCI(210 ㎎, 1.10 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖), TEA(220 ㎎, 2.17 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다(분석 HPLC-SHIMADZU): 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 35% B에서 65% B; 254 ㎚.
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 26.7 ㎎(5%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 5.93 분.
Figure pct00243
분획 B. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 41 ㎎(14%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.28 분.
Figure pct00244
실시예 67 & 68: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00245
단계 1. 4-브로모-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00246
250 ㎖ 환저 플라스크에, 8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올(2 g, 9.38 mmol, 1.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖), PBr3(2.8 g, 10.34 mmol, 1.10 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(200 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 포화된 수성 수산화 칼륨으로 8로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 회색 고체로서 2.1 g(81%)의 4-브로모-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 276.
단계 2. 메틸 8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00247
불활성 CO 분위기로 퍼징되고 유지된 50 ㎖ 가압 탱크 반응기(60 atm)에, 4-브로모-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린(1 g, 3.62 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(445 ㎎, 0.54 mmol, 0.15 당량), TEA(1.1 g, 10.89 mmol, 3.00 당량), 메탄올(15 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-30%, 40분)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 820 ㎎(89%)의 메틸 8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 256.
단계 3. 메틸 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트
Figure pct00248
50 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-카복실레이트(350 ㎎, 1.37 mmol, 1.00 당량), 메탄올(15 ㎖), 디옥소백금(200 ㎎, 0.88 mmol, 0.64 당량)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 300 ㎎(84%)의 메틸 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 260.
단계 4. 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산
Figure pct00249
100 ㎖ 환저 플라스크에, 메틸 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실레이트(300 ㎎, 1.16 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 ㎖), 수(10 ㎖) 중의 수산화 나트륨(140 ㎎, 3.50 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 2)로 추출하고 수성층을 합하였다. 염산(3 mol/L)을 사용하여 pH를 5-6으로 조절하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(20 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 280 ㎎(99%)의 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 246.
단계 5. (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00250
50 ㎖ 환저 플라스크에, 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(100 ㎎, 0.41 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(135 ㎎, 0.62 mmol, 1.50 당량), HOBt(85 ㎎, 0.63 mmol, 1.50 당량), EDCI(120 ㎎, 0.63 mmol, 1.50 당량), TEA(125 ㎎, 1.24 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 40% B에서 75% B; 254 ㎚;
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 16.7 ㎎(9%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 5.60 분.
Figure pct00251
분획 B. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 61.8 ㎎(34%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 5.08 분.
Figure pct00252
실시예 69 & 70: (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)((S*)-6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)((R*)-6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00253
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(300 ㎎, 1.37 mmol, 1.00 당량), 6-메탄설포닐-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(326 ㎎, 1.51 mmol, 1.10 당량), EDCI(403 ㎎, 2.10 mmol, 1.50 당량), HOBt(284 ㎎, 2.10 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), TEA(692 ㎎, 6.84 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 10분간 10% B에서 40% B; 254 ㎚; 수집된 분획을 동결건조시키고 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: Chiralpak IA, 2 x 25 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 23분간 30 B에서 30 B; 254/220 ㎚.
거울상이성질체 A: 이에 의해 백색 고체로서 8.9 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)((S*)-6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 17.86 분.
Figure pct00254
거울상이성질체 B: 이에 의해 백색 고체로서 9.8 ㎎(2%)의 (3-아미노-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)((R*)-6-에틸-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 12.89 분.
Figure pct00255
실시예 71 & 72 & 73: (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00256
단계 1. (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00257
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(190 ㎎, 0.83 mmol, 1.10 당량), 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(160 ㎎, 0.76 mmol, 1.00 당량), HOBT(150 ㎎, 1.11 mmol, 1.50 당량), EDCI(220 ㎎, 1.15 mmol, 1.50 당량), TEA(230 ㎎, 2.27 mmol, 3.00 당량), N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(40 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(40 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염수(2 x 100 ㎖ x 2)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 16분간 2% B에서 30% B; 254 ㎚; Rt1: 13.8분, Rt2: 14.88분. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 150 ㎎(47%)의 (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논: MS(ES, m/z)[M+H]+: 422 및 백색 고체로서 120 ㎎(38%)의 (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다: MS(ES, m/z)[M+H]+: 422.
단계 2. (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00258
100 ㎖ 환저 플라스크에, (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(250 ㎎, 0.59 mmol, 1.00 당량), 메탄올(10 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 200 ㎎), AcOH(0.4 ㎖)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 1.5h 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 3분간 5% B에서 30% B; 254 ㎚; Rt: 7.63분. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 30 ㎎(15%)의 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 332.
단계 3. (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00259
100 ㎖ 환저 플라스크에, (3-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(120 ㎎, 0.28 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 120 ㎎), AcOH(0.2 ㎖)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 40분간 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 5분간 30% B에서 43.5% B; 254/220 ㎚; Rt: 4.35분. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 6.8 ㎎(7%)의 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00260
단계 4. (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00261
(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(30 ㎎, 0.09 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRALPAK AD-H, 2.0 ㎝ I.D. x 25 ㎝ L; 이동상 A: Hex(%DEA)--HPLC, 이동상 B: IPA--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 20분간 30 B에서 30 B; 220/254 ㎚.
거울상이성질체 A. 실시예 72: 이에 의해 백색 고체로서 14.9 ㎎(50%)의 (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 16.51 분.
Figure pct00262
거울상이성질체 B. 실시예 73: 이에 의해 백색 고체로서 11.6 ㎎(39%)의 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 12.86 분.
Figure pct00263
실시예 74 & 75: (3-아미노-6,7-디하이드로피라노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6,7-디하이드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00264
단계 1. 4-옥소옥산-3-카보니트릴
Figure pct00265
100 ㎖ 환저 플라스크에, 3-브로모옥산-4-온(1.5 g, 8.38 mmol, 1.00 당량), DMSO(40 ㎖), NaCN(616 g, 12.57 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 FeSO4(수성)(150 ㎖)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(200 ㎖ x 6)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 1.5 g(조 물질)의 4-옥소옥산-3-카보니트릴이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 126.
단계 2. 2H,4H,6H,7H-피라노[4,3-c]피라졸-3-아민
Figure pct00266
250 ㎖ 환저 플라스크에, 4-옥소옥산-3-카보니트릴(1.5 g, 11.99 mmol, 1.00 당량), 에탄올(20 ㎖), NH2NH2H2O(10 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10/1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 150 ㎎의 2H,4H,6H,7H-피라노[4,3-c]피라졸-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 140.
단계 3. (3-아미노-6,7-디하이드로피라노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-6,7-디하이드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00267
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(168 ㎎, 0.86 mmol, 1.20 당량), 2H,4H,6H,7H-피라노[4,3-c]피라졸-3-아민(100 ㎎, 0.72 mmol, 1.00 당량), HOBt(146 ㎎, 1.08 mmol, 1.50 당량), EDCI(207 ㎎, 1.08 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖), TEA(218 ㎎, 2.15 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다(분석 HPLC-SHIMADZU): 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 8분간 15% B에서 40% B; 254 ㎚.
분획 A. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 28 ㎎(12%)의 (3-아미노-6,7-디하이드로피라노[4,3-c]피라졸-2(4H)-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt2: 7.25 분.
Figure pct00268
Figure pct00269
분획 B. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 28 ㎎(12%)의 (3-아미노-6,7-디하이드로피라노[4,3-c]피라졸-1(4H)-일)(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다. Rt1: 6.19 분.
Figure pct00270
실시예 76 & 77: (S*)-(3-아미노-4,5-디하이드로피라노[3,4-c]피라졸-2(7H)-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-4,5-디하이드로피라노[3,4-c]피라졸-2(7H)-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00271
단계 1. 에틸 2-(3-(벤질옥시)프로폭시)아세테이트
Figure pct00272
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 250 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 에틸 2-브로모아세테이트(3.5 g, 20.96 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(40 ㎖)을 넣었다. 이어서 0℃에서 수소화 나트륨(1.01 g, 25.25 mmol, 1.20 당량, 60%)을 나누어 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반하였다. 여기에 0℃에서 3-(벤질옥시)프로판-1-올(10.50 g, 63.17 mmol, 3.00 당량)을 가하였다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(100 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1/10)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 백색 오일로서 3 g(57%)의 에틸 2-(3-(벤질옥시)프로폭시)아세테이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 253.
단계 2. 에틸 2-(3-하이드록시프로폭시)아세테이트
Figure pct00273
250 ㎖ 환저 플라스크에, 에틸 2-[3-(벤질옥시)프로폭시]아세테이트(2.8 g, 11.10 mmol, 1.00 당량), Pd(OH)2(2.8 g, 19.94 mmol, 1.80 당량), 메탄올(15 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 백색 오일로서 1.2 g(67%)의 에틸 2-(3-하이드록시프로폭시)아세테이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 163.
단계 3. 에틸 2-(3-브로모프로폭시)아세테이트
Figure pct00274
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 환저 플라스크에 에틸 2-(3-하이드록시프로폭시)아세테이트(1.23 g, 7.58 mmol, 1.00 당량), CBr4(3.78 g, 1.50 당량), PPh3(2.39 g, 9.11 mmol, 1.20 당량), 테트라하이드로푸란(30 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(30 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(80 ㎖ x 2)으로 추출하고 유기층을 합하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 1.4 g(82%)의 에틸 2-(3-브로모프로폭시)아세테이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 225.
단계 4. 에틸 2-(3-시아노프로폭시)아세테이트
Figure pct00275
250 ㎖ 환저 플라스크에, 에틸 2-(3-브로모프로폭시)아세테이트(1.4 g, 6.22 mmol, 1.00 당량), DMSO(10 ㎖), NaCN(460 ㎎, 9.33 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 FeSO4(수성)(100 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 디클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염화 나트륨(100 ㎖ x 4)으로 세척하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 1 g(94%)의 에틸 2-(3-시아노프로폭시)아세테이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 172.
단계 5. 3-옥소옥산-4-카보니트릴
Figure pct00276
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 100 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 에틸 2-(3-시아노프로폭시)아세테이트(1.2 g, 7.01 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(30 ㎖)을 넣었다. 이어서 0℃에서 t-BuOK(1.18 g, 10.52 mmol, 1.50 당량)을 나누어 가하였다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 빙/수(25 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 염산(1 mol/L)으로 4-5로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(100 ㎖ x 5)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 적색 오일로서 800 ㎎(91%)의 3-옥소옥산-4-카보니트릴이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 126.
단계 6. 2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-아민
Figure pct00277
100 ㎖ 환저 플라스크에, 3-옥소옥산-4-카보니트릴(750 ㎎, 5.99 mmol, 1.00 당량), 에탄올(20 ㎖), NH2NH2H2O(10 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올(10/1)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 240 ㎎(29%)의 2,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-c]피라졸-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]: 140.
단계 7. (S*)-(3-아미노-4,5-디하이드로피라노[3,4-c]피라졸-2(7H)-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-4,5-디하이드로피라노[3,4-c]피라졸-2(7H)-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00278
50 ㎖ 환저 플라스크에, 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(207 ㎎, 0.99 mmol, 1.20 당량), 2H,4H,5H,7H-피라노[3,4-c]피라졸-3-아민(150 ㎎, 1.08 mmol, 1.00 당량), HOBT(219 ㎎, 1.62 mmol, 1.50 당량), EDCI(311 ㎎, 1.62 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖), TEA(327 ㎎, 3.23 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(80 ㎖)으로 희석하고, H2O(50 ㎖ x 3) 및 염수(50 ㎖ x 3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다(분석 HPLC-SHIMADZU): 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 25% B에서 65% B; 220 ㎚; Rt: 5.38, 6.18분. 생성물을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRALPAK IF, 2 x 25 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex- 및 에탄올-(20분간 20.0% 에탄올 유지); 검출기, UV 254/220 ㎚.
거울상이성질체 A: 이에 의해 백색 고체로서 16 ㎎(4%)의 (S*)-(3-아미노-4,5-디하이드로피라노[3,4-c]피라졸-2(7H)-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt2: 6.18 분.
Figure pct00279
거울상이성질체 B: 이에 의해 백색 고체로서 15.7 ㎎(4%)의 (R*)-(3-아미노-4,5-디하이드로피라노[3,4-c]피라졸-2(7H)-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. Rt1: 5.37 분.
Figure pct00280
실시예 78 & 79 & 80 & 81: (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 부분입체이성질체 A 및 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 부분입체이성질체 B 및 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(부분입체이성질체 A) 및 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(부분입체이성질체 B)
Figure pct00281
단계 1. 에틸 2-(3-시아노프로필아미노)프로파노에이트
Figure pct00282
500 ㎖ 환저 플라스크에, 4-브로모부탄니트릴(10 g, 67.57 mmol, 1.00 당량), 에틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(11.5 g, 74.87 mmol, 1.20 당량), 칼륨 칼륨 메탄퍼옥소에이트(36 g, 258.60 mmol, 4.00 당량), ACN(150 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-100%, 50분)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 6 g(48%)의 에틸 2-[(3-시아노프로필)아미노]프로파노에이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 185.
단계 2. 에틸 2-(벤질(3-시아노프로필)아미노)프로파노에이트
Figure pct00283
500 ㎖ 환저 플라스크에, 에틸 2-[(3-시아노프로필)아미노]프로파노에이트(6 g, 32.57 mmol, 1.00 당량), ACN(200 ㎖), (브로모메틸)벤젠(8.3 g, 48.53 mmol, 1.50 당량), 칼륨 칼륨 메탄퍼옥소에이트(13.5 g, 96.97 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후에, 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-50%, 40분)와 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 오일로서 8.5 g(95%)의 에틸 2-[벤질(3-시아노프로필)아미노]프로파노에이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 275.
단계 3. 1-벤질-2-메틸-3-옥소피페리딘-4-카보니트릴
Figure pct00284
불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 500 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 에틸 2-[벤질(3-시아노프로필)아미노]프로파노에이트(8.5 g, 30.98 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(200 ㎖)을 넣었다. 이어서 0℃에서 t-BuOK(10 g, 89.12 mmol, 3.00 당량)를 다수의 배치로 가하였다. 생성 용액을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수성 NH4Cl(300 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 용액의 pH 값을 염산(3 mol/L)으로 7-8로 조절하였다. 생성 용액을 디클로로메탄(10%의 MeOH)(400 ㎖ x 3)으로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 황색 고체로서 6.7 g(조 물질)의 1-벤질-2-메틸-3-옥소피페리딘-4-카보니트릴이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 229.
단계 4. 6-벤질-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00285
250 ㎖ 환저 플라스크에, 1-벤질-2-메틸-3-옥소피페리딘-4-카보니트릴(2.5 g, 10.95 mmol, 1.00 당량), NH2NH2H2O(2.5 ㎖), 에탄올(60 ㎖)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(0-10%, 30분)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 황색 고체로서 1.4 g(53%)의 6-벤질-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 243.
단계 5. 7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00286
250 ㎖ 환저 플라스크에, 6-벤질-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(1.4 g, 5.78 mmol, 1.00 당량), 메탄올(50 ㎖), 팔라듐 탄소(10%, 700 ㎎)를 넣었다. 상기에 수소를 도입시켰다. 생성 용액을 실온에서 6h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 밝은 황색 고체로서 670 ㎎(76%)의 7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 153.
단계 6. 7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
Figure pct00287
100 ㎖ 3-목 환저 플라스크에, 7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(500 ㎎, 3.29 mmol, 1.00 당량), 디옥산(30 ㎖), 수(10 ㎖) 중 칼륨 카보네이트(900 ㎎, 6.51 mmol, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서 0℃에서 디옥산(5 ㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(370 ㎎, 3.23 mmol, 1.00 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(0-10%, 30분)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 회색 고체로서 300 ㎎(40%)의 6-메탄설포닐-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 231.
단계 7: (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 부분입체이성질체 A 및 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 부분입체이성질체 B 및 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(부분입체이성질체 A) 및 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(부분입체이성질체 B)
Figure pct00288
Figure pct00289
100 ㎖ 환저 플라스크에, 6-메탄설포닐-7-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(240 ㎎, 1.04 mmol, 1.00 당량), 8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(200 ㎎, 1.05 mmol, 1.00 당량), HOBt(210 ㎎, 1.55 mmol, 1.50 당량), EDCI(300 ㎎, 1.56 mmol, 1.50 당량), N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수(70 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(70 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하였다. 생성 혼합물을 염수(200 ㎖ x 3)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(EA:PE = 2:1)에 의해 정제시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 150 ㎜; 이동상 A: 수(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 15분간 25% B에서 30% B; 254 ㎚;
분획 A: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 45.3 ㎎(11%)의 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 부분입체이성질체 A를 제공하였다. Rt4: 16.55 분.
Figure pct00290
분획 B: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 37.6 ㎎(9%)의 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)(8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 부분입체이성질체 B를 제공하였다. Rt3: 15.39 분.
Figure pct00291
분획 C: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 50.7 ㎎(12%)의 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(부분입체이성질체 A)를 제공하였다. Rt2: 11.87 분.
Figure pct00292
분획 D: 수집된 분획을 동결건조시켜 황색 고체로서 37.6 ㎎(9%)의 (3-아미노-7-메틸-6-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(부분입체이성질체 B)을 제공하였다. Rt1: 10.32 분.
Figure pct00293
실시예 82 & 83 & 84: (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00294
단계 1. 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00295
250 ㎖ 환저 플라스크(1 atm)에, 3급-부틸 3-시아노-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 22.30 mmol, 1.00 당량), NH2NH2H2O(11.1 g, 223 mmol, 10.00 당량), EtOH(100 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 잔사를 클로로포름/메탄올(95/5)과 함께 실리카젤 컬럼상에 적용하였다. 이에 의해 백색 고체로서 4.9 g(93%)의 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트가 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 239.
단계 2. 3급-부틸 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 3급-부틸 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00296
50 ㎖ 환저 플라스크에, 3급-부틸 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실레이트(227.8 ㎎, 0.96 mmol, 1.00 당량), EDCI(275.6 ㎎, 1.44 mmol, 1.00 당량), HOBt(193.8 ㎎, 1.43 mmol, 1.50 당량), 6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카복실산(200 ㎎, 0.96 mmol, 1.50 당량), TEA(289.9 ㎎, 2.87 mmol, 3.00 당량), DMF(10 ㎖)를 넣었다. 생성 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 수(40 ㎖) 첨가에 의해 급냉시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 예비 TLC(DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제시켰다. 이에 의해 황색 오일로서 170 ㎎(41%)의 3급-부틸 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논: MS(ES, m/z)[M+H]+: 430, 및 황색 오일로서 184 ㎎(45%)의 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 430.
단계 3. 3급-부틸 (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논 및 3급-부틸 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00297
3급-부틸 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(170 ㎎, 0.40 mmol, 1.00 당량)을 하기의 조건으로 Prep-키랄-HPLC에 의해 분리시켰다: 컬럼: CHIRAL ART 셀룰로스-SB S-5 um, 2 x 25 ㎝, 5 um; 이동상 A: Hex--HPLC, 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 15분간 20 B에서 20 B; 254/220 ㎚; Rt1: 8.38분; Rt2: 10.99분. 이에 의해 황색 오일로서 76.5 ㎎(45%)의 3급-부틸 (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논: MS(ES, m/z)[M+H]+: 430, 및 백색 오일로서 77.2 ㎎(45%)의 3급-부틸 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논이 생성되었다. MS(ES, m/z)[M+H]+: 430.
단계 4. (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00298
50 ㎖ 환저 플라스크에 3급-부틸 (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(76.5 ㎎, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 ㎖)을 넣었다. 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19 x 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 10분간 10% B에서 40% B; 254/220 ㎚; Rt: 9.53분. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 13.8 ㎎(24%)의 (S*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00299
단계 5. (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00300
50 ㎖ 환저 플라스크에 3급-부틸 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(77.2 ㎎, 0.18 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 ㎖)을 넣었다. 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 ㎜; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 9분간 5% B에서 50% B; 254 ㎚; Rt: 8.85분. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 4.8 ㎎(8%)의 (R*)-(3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00301
단계 6. 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논
Figure pct00302
50 ㎖ 환저 플라스크에 3급-부틸 (3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논(150 ㎎, 0.35 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 ㎖)을 넣었다. 이어서 실온에서 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 조 생성물을 하기의 조건으로 Prep-HPLC에 의해 정제시켰다: 컬럼: XBridge Prep C18 OBD 컬럼 19 x 150 ㎜ 5 um; 이동상 A: 수(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 ㎖/분; 구배: 7분간 25% B에서 55% B; 254/220 ㎚; Rt: 6.03분. 수집된 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서 19.2 ㎎(17%)의 3-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일)(6-플루오로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-일)메타논을 제공하였다.
Figure pct00303
하기의 실시예들을 상기에 나타낸 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
[표 1]
실시예의 목록
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
본 발명의 하기의 추가적인 종들을 상술한 바와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"의 인용은-달리 명백히 추가로 제한되지 않는 한- 상기 화합물의 염을 포함하고자 한다. 특정한 실시태양에서, "화학식의 화합물"이란 용어는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 무기산 및 염기 및 유기산 및 염기를 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 붕산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 시트르산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프틸렌설폰산, 질산, 올레산, 파모산, 판토텐산, 인산, 피발산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타타르산, 테오클라트산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 상기 화합물이 산성 측쇄를 함유하는 경우, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 비제한적으로 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 리신, 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 경우, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 부착된 무독성 암모늄 양이온 및 카복실레이트, 설포네이트 및 포스포네이트 음이온을 포함한다.
본 명세서는 또한 상기에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것도 가능할 수 있지만, 이를 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 추가의 태양에 따라, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을, 그의 하나 이상의 약학적 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립성이고 상기 제형의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.
상기 제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내 포함), 직장 및 국소(피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 가장 적합한 경로는 수용자의 상태 및 질환에 따라 변할 수 있다. 상기 제형은 편의상 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 제약 분야에 주지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 회합시키고, 이어서 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형을 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 별개의 단위(이들 단위는 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유한다)로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중 유적형 액체 유화액 또는 유중 수적형 액체 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 활성 성분을 또한 일시주사, 연약 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.
정제를, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계에, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제들을 임의로 코팅하거나 금을 새길 수 있으며, 이들을 상기 중의 활성 성분의 지속적인, 지연된 또는 조절된 방출을 제공하기 위해 제형화할 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 및 상기 제형을 의도하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사액을 포함한다. 비경구 투여용 제형은 또한 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형을 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알의 단위-용량으로 제공할 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수, 포스페이트-완충된 염수(PBS) 등의 첨가만을 요하는 동결-건조된(동결건조된) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액을 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
응고 인자 XIIa를 억제하는 화합물은 항응고제가 통상적으로 이익이 되는 질병 및 상태, 예를 들어 정맥혈전증의 치료에 유용하다. 트롬빈 및 다른 응고인자의 존재하에서 응고 인자 XIIa를 선택적으로 억제하는 화합물은 염증 성분을 갖는 비-혈전성 질병 및 상태에 추가로 유용하다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물을 염증의 치료, 면역학적 질환의 치료, 혈관확장과 관련된 병리상태의 치료, 또는 혈전증의 치료에 사용할 수 있다. 상기 방법은 예를 들어 환자에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물을 하기의 선별로 시험하였다.
인자 XIIa(FXIIa) 억제 활성:
96-웰 투명 바닥 플레이트에서, 80 ㎕의 분석 완충제를 각 웰에 가하였다. 분석 완충제는 25 mM HEPES pH 7.4(Invitrogen)로 완충된 0.5x 행크스 균형 염 용액(Invitrogen) 및 0.05% 트윈-20과 함께 0.5x 트리스-완충된 염수(Santa Cruz Biotechnology)로 이루어진다. 시험 화합물을 먼저 DMSO(Sigma)에 용해시키고 이어서 4 ㎕를 분석 완충제를 함유하는 시험 웰에 가하였다. 자동화된 다중-채널 피펫을 사용하는 일련의 희석을 사용하여 대략 1 내지 100 μM의 농도 범위를 생성시켰다. 인간 FXIIa(Enzyme Research Labs)를 분석 완충제 중에서 12.5 nM의 최종 농도로 희석하였다. 80 ㎕의 상기 효소 용액을 상기 분석 웰에 가하였다. 상기 효소/화합물 혼합물을 실온에서 10분간 배양하였다. 색원성 기질(Pefachrome XIIa; Enzyme Research Labs)을 분석 웰에 400 μM의 최종 농도로 가하였다. 상기 분석 플레이트를 1500 g에서 1분간 회전시키고 이어서 스펙트라맥스(SpectraMax) M2 플레이트 판독기(λ = 405 ㎚)에서 37℃에서 판독하였다. 활성을, 기질 분열률에 상응하는 흡광도의 변화율로서 정량분석하였다. IC50 값을, 임의의 억제제 부재하의 대조용 웰의 변화율의 50%를 생성시킨 억제제의 농도로서 측정하였다. <1 μM의 활성을 갖는 화합물의 경우, 분석을 보다 낮은 농도 범위, 전형적으로는 10 내지 1000 nM로 반복하였다.
선택성에 대한 대조선별:
트롬빈. 96-웰 백색 불투명 플레이트에서, 80 ㎕의 분석 완충제를 각 웰에 가하였다. 시험 화합물을 가하고, 상기와 같이 연속 희석하여 대략 1 내지 100 μM의 농도 범위를 생성시켰다. 인간 알파-트롬빈(Enzyme Research Labs)을 분석 완충제 중에서 12.5 nM의 최종 농도로 희석하였다. 80 ㎕의 상기 효소 용액을 상기 분석 웰에 가하였다. 상기 효소/화합물 혼합물을 실온에서 10분간 배양하였다. 형광원성 기질(Boc-Val-Pro-Arg-7-아미도-4-메틸쿠마린; Sigma)을 분석 웰에 20 μM의 최종 농도로 가하였다. 상기 분석 플레이트를 1500 g에서 1분간 회전시키고 이어서 스펙트라맥스 M2 플레이트 판독기(λex = 380 ㎚ 및 λem = 460 ㎚)에서 37℃에서 판독하였다. 활성을, 기질 분열률에 상응하는 형광의 변화율로서 정량분석하였다. IC50 값을, 임의의 억제제 부재하의 대조용 웰의 변화율의 50%를 생성시킨 억제제의 농도로서 측정하였다. <1 μM의 활성을 갖는 화합물의 경우, 분석을 보다 낮은 농도 범위, 전형적으로는 10 내지 1000 nM로 반복하였다.
인자 Xa. 96-웰 백색 불투명 플레이트에서, 80 ㎕의 분석 완충제를 각 웰에 가하였다. 시험 화합물을 가하고, 상기와 같이 연속 희석하여 대략 1 내지 100 μM의 농도 범위를 생성시켰다. 인간 FXa(Enzyme Research Labs)를 분석 완충제 중에서 12.5 nM의 최종 농도로 희석하였다. 80 ㎕의 상기 효소 용액을 상기 분석 웰에 가하였다. 상기 효소/화합물 혼합물을 실온에서 10분간 배양하였다. 형광원성 기질(Pefafluor FXa; Enzyme Research Labs)을 분석 웰에 80 μM의 최종 농도로 가하였다. 상기 분석 플레이트를 1500 g에서 1분간 회전시키고 이어서 스펙트라맥스 M2 플레이트 판독기(λex = 380 ㎚ 및 λem = 460 ㎚)에서 37℃에서 판독하였다. 활성을, 기질 분열률에 상응하는 형광의 변화율로서 정량분석하였다. IC50 값을, 임의의 억제제 부재하의 대조용 웰의 변화율의 50%를 생성시킨 억제제의 농도로서 측정하였다.
인자 XIa. 96-웰 투명 바닥 플레이트에서, 80 ㎕의 분석 완충제를 각 웰에 가하였다. 시험 화합물을 가하고, 상기와 같이 연속 희석하여 대략 1 내지 100 μM의 농도 범위를 생성시켰다. 인간 FXIa(Enzyme Research Labs)를 분석 완충제 중에서 12.5 nM의 최종 농도로 희석하였다. 80 ㎕의 상기 효소 용액을 상기 분석 웰에 가하였다. 상기 효소/화합물 혼합물을 실온에서 10분간 배양하였다. 색원성 기질(Pefachrome FXIa 3371; Enzyme Research Labs)을 분석 웰에 100 μM의 최종 농도로 가하였다. 상기 분석 플레이트를 1500 g에서 1분간 회전시키고 이어서 스펙트라맥스 M2 플레이트 판독기(λ = 405)에서 37℃에서 판독하였다. 활성을, 기질 분열률에 상응하는 흡광도의 변화율로서 정량분석하였다. IC50 값을, 임의의 억제제 부재하의 대조용 웰의 변화율의 50%를 생성시킨 억제제의 농도로서 측정하였다.
혈장 칼리크레인. 96-웰 백색 불투명 플레이트에서, 80 ㎕의 분석 완충제를 각 웰에 가하였다. 시험 화합물을 가하고, 상기와 같이 연속 희석하여 대략 1 내지 100 μM의 농도 범위를 생성시켰다. 인간 혈장 칼리크레인(Enzyme Research Labs)를 분석 완충제 중에서 12.5 nM의 최종 농도로 희석하였다. 80 ㎕의 상기 효소 용액을 상기 분석 웰에 가하였다. 상기 효소/화합물 혼합물을 실온에서 10분간 배양하였다. 형광원성 기질(Z-Phe-Arg 7-아미도-4-메틸쿠마린; Sigma)을 분석 웰에 50 μM의 최종 농도로 가하였다. 상기 분석 플레이트를 1500 g에서 1분간 회전시키고 이어서 스펙트라맥스 M2 플레이트 판독기(λex = 380 ㎚ 및 λem = 460 ㎚)에서 37℃에서 판독하였다. 활성을, 기질 분열률에 상응하는 형광의 변화율로서 정량분석하였다. IC50 값을, 임의의 억제제 부재하의 대조용 웰의 변화율의 50%를 생성시킨 억제제의 농도로서 측정하였다.
상기 선별에서 일부 실시태양의 시험 결과를 표 2에 나타내며, 여기에서 IC50은 μM로 주어진다.
[표 2]
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
효능의 생체내 확인을 위해서, 실시예 35를 류머티스성 관절염 모델에서 연구하였다. DBA/1 마우스에서 콜라겐-유발된 관절염(CIA)은 가장 통상적으로 사용되는 인간 류머티스성 관절염의 동물 모델 중 하나이다. CIA에서 발생하는 관절 염증은 류머티스성 관절염이 있는 인간 환자에서의 염증을 닮는다. 사람에서 류머티스성 관절염을 감소시키는 치료제(예를 들어 NSAID, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트 등)가 CIA에 또한 유효하며, 상기 마우스 CIA 모델에서의 효능은 류머티스성 관절염의 효능에 대한 탁월한 예측값을 갖는다. CIA는 완전 프로인트 항원보강제 중에 유화된 II형 콜라겐에 의한 면역화에 이어서, 불완전 프로인트 항원보강제 중에 유화된 II형 콜라겐의 추가 면역화에 의해 유발된다. 면역화 3 내지 4주 후에, 마우스의 발에서 염증이 발생한다. 치료는 면역화시에 개시되며 6주간 계속된다. 마우스들을, 면역화시에 유사한 중량을 달성하도록 균형을 이루는 방식으로 그룹으로 할당한다. CIA를, 각 동물에 대한 치료 및 선행 점수를 모두 알지 못하는 사람에 의해 맹검 채점한다. 상기 동물의 점수는 0-16 등급으로 4개의 발 전체의 총점이며, 이때 각각의 발을 하기와 같이 채점한다: 0 정상 발; 1 하나의 발가락에 염증이 생기고 부었다; 2 하나 초과의 발가락(전체는 아닌)에 염증이 생기고 부었거나, 또는 전체 발이 약하게 부었다; 3 전체 발에 염증이 생기고 부었다; 4 매우 심하게 염증이 생기고 부은 발 또는 경직된 발.
실시예 35의 화합물은 위약에 비해 질병 표현형을 현저하게 개선시켰다.
Figure pct00357

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00358

    상기 식들에서,
    R1은 임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 및 (C1-C6)옥사알킬 중에서 선택되고;
    X1 및 X2 중 하나는 -O-, 및 -N(QR5)- 중에서 선택되고, 다른 하나는 -CR3R4-이고;
    Q는 직접 결합, -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -SO2-, 및 -SO2NR6- 중에서 선택되고;
    R3, R4, R6 및 R7은 수소 및 (C1-C6)알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 3- 내지 7-원 카보사이클, 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 옥소, (C1-C6)지방족 하이드로카빌, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)알킬설포닐, [(C1-C4)알킬설포닐]아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, (C1-C6)옥사알킬, 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 6:6 또는 6:5 비사이클인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    임의로 치환된 비사이클릭 고리 시스템이 임의로 치환된 인돌, 이소인돌, 옥스인돌, 테트라하이드로인돌, 테트랄린, 인돌린, 이소인돌린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 3,4-디하이드로-1H-이소크로멘, 3,4-디하이드로-2H-크로멘, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로벤조푸란, 벤조티오펜, 테트라하이드로벤조티오펜, 인다졸, 테트라하이드로인다졸, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 나프티리딘, 테트라하이드로나프티리딘 및 이소크로만 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R1이 질소함유 비사이클인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀린, 인돌 또는 테트라하이드로인돌인 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    R1이 할로겐, (C1-C6)지방족 하이드로카빌, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실아미노, (C1-C4)알킬설포닐, 페닐 및 피리디닐 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이 1 또는 2개의 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메탄설포닐, 아세트아미도, 페닐 및 피리디닐로 임의로 치환되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    R1이 하기 중에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00359

    상기에서,
    R10은 H, 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬 중에서 선택되고;
    R11은 H 및 메톡시 중에서 선택되고;
    R12는 H 및 (C1-C4)알킬 중에서 선택된다.
  9. 제2항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00360
    인 화합물:
    상기에서,
    R13 및 R14는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, 플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)아실아미노 (C1-C4)알킬설포닐, 페닐 및 피리디닐 중에서 독립적으로 선택되고;
    R15a 및 R15b는 -H 및 -(C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R15a 및 R15b가 함께 옥소이다.
  10. 제9항에 있어서,
    별표로 표시된 탄소가 (R) 절대 배열에서 >90% e.e.인 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    별표로 표시된 탄소가 (S) 절대 배열에서 >90% e.e.인 화합물.
  12. 제6항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 테트라하이드로-1,8-나프티리딘인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    X1이 -CR3R4-이고 X2가 -O-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    X1이 -O-이고 X2가 -CR3R4-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    X1이 -CR3R4-이고 X2가 -N(QR5)-인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    X1이 -N(QR5)-이고 X2가 -CR3R4-인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R2 및 R7이 수소 및 메틸 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R2 및 R7이 둘 다 수소인 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    R2가 수소이고 R7이 메틸인 화합물.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 다 수소인 화합물.
  21. 제1항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 직접 결합, -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -SO2-, 및 -SO2NR6- 중에서 선택되고, R6이 수소 또는 메틸인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R5가 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 페닐, 피리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00361
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00362
  25. 제24항에 있어서,
    R3 및 R4가 둘 다 수소이고; Q가 직접 결합, -CH2-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)NR6-, -SO2-, 및 -SO2NR6- 중에서 선택되고; R6 및 R7이 수소 또는 메틸이고, R5가 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 페닐, 피리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐 중에서 선택되는 화합물.
  26. 피실험자에게 억제량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 피실험자에서 인자 XIIa를 억제하는 방법.
  27. 피실험자에게 억제량의 제26항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 피실험자에서 인자 XIIa를 억제하는 방법.
  28. 억제량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인자 XIIa와 접촉시킴을 포함하는, 트롬빈 및 칼리크레인의 존재하에서 인자 XIIa를 선택적으로 억제하는 방법.
  29. 제27항에 따른 생체내 방법.
  30. 제28항에 따른 시험관내 방법.
  31. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 염증을 치료하는 방법.
  32. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 면역학적 질환을 치료하는 방법.
  33. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 혈관확장을 치료하는 방법.
  34. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 혈전증을 치료하는 방법.
  35. 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 류머티스성 관절염을 치료하는 방법.

KR1020207018531A 2017-11-29 2018-11-28 자가면역 질환의 치료를 위한 피라노피라졸 및 피라졸로피리딘 면역조절제 KR20200106494A (ko)

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