KR20200103032A - Mtor 저해제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 mTOR 저해 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 mTOR 저해 화합물이 일반식 (I) 을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 mTOR 저해 화합물을 포함하는 조성물, 이의 제조 방법 및 약물로서의 조성물에서 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 세린/트레오닌 키나아제 mTOR ("라파마이신의 기계적 표적", 또한 FRAP, RAFT, RAPT 및 SEP 로서 알려짐) 를 저해하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 동일한 화합물을 포함하는 조성물, 상기 동일한 화합물의 제조 방법 및 약제로서의 조성물 중 상기 동일한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제 mTOR 는 모든 진핵생물에서 보존되어 있는 mTORC1 및 mTORC2 로 명명되는 두 가지 기능적으로 구별되는 다중단백질 복합체의 촉매 중심이다 (Dunlop et al., "Mammalian target of rapamycin complex 1: signalling inputs, substrates and feedback mechanisms", 2009; Guertin et al., "The pharmacology of mTOR inhibition", 2009). Raptor (TOR 의 조절성 회합된 단백질) 및 mLST8 (포유동물 레탈 위드 sec13 단백질 8 (mammalian lethal with sec13 protein 8)) 과 회합될 때, mTOR 은 복합체 mTORC1 을 형성한다. 이 복합체는 Deptor (DEP 도메인-함유 mTOR-상호작용 단백질), FKBP38 및 PRAS40 (40 kDa 의 프롤린-풍부 Akt 기질) (이는 mTORC1 의 하향 조절제임) 과 상호작용한다. mTORC2 를 형성하는 경우에, mTOR 은 단백질 Rictor (TOR 의 라파마이신-둔감성 동반자), Sin1 (스트레스-활성화되는 맵 키나아제-상호작용 단백질 1) 및 mLST8 과 상호작용한다. 게다가, mTORC2 는 또한 Deptor 와 회합되어, 그것의 활성을 억제하고, 또한 PPR5/Protor 와 회합되며, 이의 기능은 아직 알려지지 않았다. FKBP12 에 결합되어 있을 때, 라파마이신은 mTORC1 을 특이적으로 저해한다.
mTOR 은 특히 세포 증식, 세포 성장, 세포 이동성, 세포 생존, 단백질 생합성 및 전사를 조절하는 것으로 알려져 있다.
mTOR 신호전달 경로의 방해는 중증 질환, 특히 다양한 유형의 암 및 다발성 과오종의 원인인 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, mTOR-저해성 바이시클릭 화합물을 공개하는, 특허 WO 2007/061737 이 알려져 있다. 그것은 유방암, 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 신암종, 전립선암, 혈액암, 간암, 난소암, 갑상선암, 자궁내막암, 림프종, 신세포 암종, 또는 맨틀 세포 림프종과 같은 암의 치료에서 사용된다.
WO 2007/061737 에 기재된 것과 동일한 유형의, 또한 암 치료에서 사용되는, mTOR-저해성 바이시클릭 화합물의 염 및 기타 다형체를 더욱 특별히 기재하는 특허 WO 2009/117482 가 또한 알려져 있다.
라파마이신은 mTOR 저해제이며, 오랫 동안 그것의 면역억제 특성으로 알려져 왔다. 그럼에도 불구하고, 그것은 건선을 앓는 환자에게 전신 투여될 때 제한된 치료적 성공을 보여 왔다. 또한, 최근의 데이타는 mTOR 신호전달 경로는 병변의 건선 피부에서 과다활성화되어, 각질형성세포 성숙을 방해함으로써 질환에 기여할 수 있다는 것을 보여줬다. 이미퀴모드-유도된 건선 마우스의 모델에서 라파마이신을 이용하는 국부 치료의 효과가 연구되었다 (Bueger et al., "Blocking mTOR Signalling with Rapamycin Ameliorates Imiquimod-induced Psoriasis in Mice", 2017). 면역조직학적 분석은 라파마이신이 mTOR 신호전달 경로 (P-mTOR 및 P-S6 의 수준) 의 활성화를 방지했을 뿐만 아니라, 상피 분화 마커의 발현을 거의 정상화시켰다는 것을 드러냈다. 게다가, 라파마이신을 이용하는 치료에 의해 배출 림프 신경절 내로의 선천 면역 세포의 유입이 부분적으로 감소되었다. 이들 데이타는 건선의 발병기전에서 mTOR 신호전달 경로의 역할을 강조하고, 신규한 항-건선 전략으로서 mTOR 의 국부 저해의 연구를 지지한다.
따라서 건선과 같은 질환을 앓는 환자를 위한 치료제, 특히 국부 치료제를 개발할 현실적 필요가 존재한다.
상술한 바를 고려하면, 본 발명이 해결하려는 하나의 과제는 특히 면역-매개되는 증식성 또는 염증성 피부 질환의 치료를 개선하기 위한 신규한 mTOR 저해제를 제안하는 것이다.
출원인은 신규한 mTOR-저해성 화합물을 개발했다.
본 발명의 한 양상은 이에 따라 일반식 (I) 의 mTOR-저해 화합물 또는 이의약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 각각의 변수는 이하 정의되고 설명된다:
본 발명의 하나의 양상은 또한, 생리학적으로 허용가능한 매질에, 본 발명에 따른 식 (I) 의 mTOR-저해성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다. 그것은, 특히 세린-트레오닌 키나아제 활성을 갖는 mTOR 효소와 관련되는 질환의 치료에서 및 특히 증식성, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 광선각화증 또는 여드름, 바람직하게는 아토피성 피부염, 더욱 바람직하게는 아토피성 피부염의 염증성 성분의 치료, 더욱더 바람직하게는 아토피성 피부염의 염증성 성분의 국부 치료에서, 약제로서 사용되는 것이 의도된다.
본 발명은 하기와 같은 첨부된 도면과 관련하여 작성된 하기의 비제한적인 설명을 읽음으로써 보다 더 잘 이해될 것이다:
- 도 1 은 화합물 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 1 - e1) 및 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 2 - e2) 의 합성 경로를 나타내고;
- 도 2 는 화합물 1-아세틸-4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-시클로펜타[d]피리미딘]-6'(5'H)-온 (예 10), tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (예 11) 및 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (예 12) 의 합성 경로를 나타낸다.
- 도 1 은 화합물 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 1 - e1) 및 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 2 - e2) 의 합성 경로를 나타내고;
- 도 2 는 화합물 1-아세틸-4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-시클로펜타[d]피리미딘]-6'(5'H)-온 (예 10), tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (예 11) 및 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (예 12) 의 합성 경로를 나타낸다.
본 발명은 신규한 mTOR-저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
용어 "mTOR 저해제" 는 mTORC1 및/또는 mTORC2 의 수준에서 기질과, 유리하게는 선택적으로, 경쟁하거나, 이러한 효소의 활성 부위를 변경하여 주어진 기질을 더 이상 촉매화할 수 없게 함으로써, mTOR 신호전달 경로의 활성화를 하향-조절, 즉 감소, 차단 또는 심지어 억제하는 화합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타날 수 있다:
[식 중:
R1 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 아실 라디칼을 나타내고;
R2 및 R3 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, Cl 및 F 로부터 선택된 할로겐 원자, 임의로 헤테로원자 O, S 또는 -NR7 로 개재되고, 미치환되거나 C3-C5 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼, 또는 미치환되거나 Cl 및 F 로부터 선택된 할로겐 원자 또는 -OH, 메틸 (Me) 또는 -OMe 라디칼로 일- 또는 다중치환되는 방향족 고리/헤테로사이클을 나타내거나, 함께 C3-C6 고리 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R2 및 R3 둘 모두는 할로겐 원자를 나타내지 않는다는 것이 이해되고;
이때 R7 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬, 아실 또는 C1-C4 카르복시알킬 라디칼을 나타내고;
R4 는 수소 원자, F, Cl 및 Br 로부터 선택된 할로겐 원자, 또는 -OR8, C1-C3 알킬 및 시클로프로필로부터의 라디칼을 나타내고;
이때 R8 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 아실 라디칼을 나타내고;
R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필 라디칼을 나타내거나, 함께 카르보닐 또는 C3-C4 고리를 형성하고;
X 는 수소 원자 또는 -NH2, -OH 또는 메틸 라디칼을 나타냄].
본 발명에 있어서, 용어 "알킬" 은 예를 들어 1 내지 6 개 (C1-C6) 또는 1 내지 3 개 (C1-C3) 의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼, 유리하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 2-메틸펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미한다.
용어 "아실" 은 카르복실산으로부터 히드록실 기를 제거함으로써 수득된 라디칼을 의미하고; 식 -RCOOH 의 카르복실산에 해당하는 아실 기는 식 -RCO 를 가질 것이고, 여기서 탄소 원자 및 산소 원자는 이중 결합을 통해 연결된다 (카르보닐 기).
용어 "시클로알킬" 은 유리하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택된 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클" 은, 예를 들어 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 의미한다.
용어 "방향족 고리" 는 (4n+2) 개의 비편재화된 (delocalized) 전자를 함유하는 편평한 시클릭 라디칼을 의미하고, n 은 라디칼을 구성하는 고리의 수이고; 고리가 탄소 및 수소 이외의 원소를 함유하는 경우, 이는 방향족 헤테로사이클로 지칭된다.
본 발명에 따른 화합물이 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 경우, 이는 바람직하게는 비독성 염기 또는 산으로부터 수득된 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 훌륭한 의학적 판단의 맥락에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고, 적정한 이익/위험 비에 부합하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 선행 기술에 잘 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 제조될 수 있다.
이러한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 포타슘, 소듐 및 유사한 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이 특히 바람직하다.
약학적으로 허용가능한 비독성 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 및 또한 시클릭 아민 및 치환 아민, 예컨대 자연 치환 및 합성 아민의 염을 포함한다.
염이 형성될 수 있는 기타 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 염기는 이온-교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, N,N-디에틸에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 산 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조될 수 있다.
상기 산은, 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 또는 p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 구현예에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 트로메타민, 소듐, 칼슘 및 L-아르기닌으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 염은 마그네슘, 포타슘, N,N-디에틸에탄올아민, N-메틸-D-글루카민 및 피페라진으로부터 선택된다.
특정한 구현예에서, 염은 수화물 또는 용매화물 염 형태이다.
특정한 구현예에서, 염은 실질적으로 비정질 형태이다.
특정한 구현예에서, 염은 본질적으로 결정질 형태이다.
특정한 구현예에서, 염은 적어도 약 95 중량% 로 결정질이다.
특정한 구현예에서, 염은 실질적으로 단일 결정질 형태이다.
본 발명에 있어서, 식 (I) 의 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같은 것이다:
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 및 R3 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 임의로 헤테로원자 S 또는 -NR7 로 개재된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내거나, 함께 C4 헤테로시클로알킬을 형성하고;
이때 R7 은 아실 또는 카르복시-tert-부틸 라디칼을 나타내고;
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸 기를 나타내거나, 함께 카르보닐을 형성하고;
X 는 수소 원자를 나타냄.
보다 바람직하게는, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같은 것이다:
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 는 메틸 기를 나타내고;
R3 은 임의로 S 헤테로원자로 개재된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 나타내고;
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 및 R6 은 수소 원자를 나타내고;
X 는 수소 원자를 나타냄.
보다 더욱 바람직하게는, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같은 것이다:
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 는 메틸 기를 나타내고;
R3 은 이소부틸 기를 나타내고 (두 거울상이성질체 R 및 S 가 나타남),
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 및 R6 은 수소 원자를 나타내고;
X 는 수소 원자를 나타냄.
본 발명의 맥락 내 속하는 식 (I) 의 화합물 중에서, 하기 화합물이 특히 언급될 수 있다:
·
5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 1);
·
5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 2);
·
5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7-이소부틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;
·
5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7-메틸-7-메틸술파닐메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;
·
5-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민;
·
5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;
·
5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7-메틸-7-프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;
·
5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7,7-디에틸-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민;
·
4-아미노-5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온;
·
1-아세틸-4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-시클로펜타[d]피리미딘]-6'(5'H)-온;
·
tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트;
·
tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트.
본 발명의 한 양상은 또한 생리학적으로 허용가능한 매질 중, 상기 정의된 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이다.
약학적으로 허용가능한 매질은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 등 없이 인간 및 동물 세포, 특히 피부, 점막 및/또는 외피와 접촉시 사용하기에 상용가능하고, 적합하고, 적정한 이익/위험 비에 부합하는 매질을 나타낸다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 매질은 본 발명에 따른 mTOR-저해 화합물과 상용가능한, 약학 분야에서 사용된 임의의 공지된 아쥬반트를 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 비제한적인 예는 용매, 완충제, 방향제 (aromatizing agent), 바인더, 킬레이트제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 겔화제, 습윤제, 모이스쳐라이저, 보존제, 산화방지제, 진정제 (calmative agent), 프로-침투제 (pro-penetrating agent), 착색제, 프레이그런스 등, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
물론, 당업자는 본 발명과 본질적으로 관련된 유리한 특성이 예측된 첨가에 의해 악영향을 받지 않거나 실질적으로 악영향을 받지 않도록, 이러한 조성물에 첨가될 임의적인 화합물(들)을 선택하기 위해 신중을 가할 것이다. 이의 농도는 또한 본 발명에 따른 화합물의 유리한 특성을 해하지 않도록 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 경구, 직장, 국소 또는 비경구 (피하, 근육내 또는 정맥내) 로 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 경구 또는 국소, 보다 바람직하게는 국소적으로 투여된다.
본 발명에 따른 조성물은 액체, 고체, 또는 기체 형태일 수 있다.
경구 경로를 통해, 조성물은 정제, 겔 캡슐, 코팅 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 미세구 또는 나노구의 현탁액 또는 제어 방출을 허용하는 중합체성 소포 또는 지질의 형태일 수 있다.
비경구 경로를 통해, 조성물은 관류 또는 주사용 현탁액 또는 용액 형태일 수 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 국소 적용에 적합한 형태로 컨디셔닝된다.
국소 경로를 통해, 보다 특히 피부 및 점막 치료에 의도되는 조성물은 액제, 페이스트성 또는 고체 형태일 수 있고, 보다 특히 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 패드, 신뎃 (syndet), 용액, 겔, 스프레이, 무스, 로션, 현탁액, 스틱, 샴푸 또는 워싱 베이스 형태이다. 이들은 또한 지질 또는 중합체성 소포 또는 미세구 또는 나노구의 현탁액, 또는 활성 화합물의 제어 방출을 허용하는 하이드로겔, 또는 중합체성 또는 겔화 패치 형태일 수 있다. 이러한 국소 조성물은 나아가 무수 형태 또는 수성 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해 0.001% 내지 5% 의 상기 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에 따라 사용되기 위해 효과적으로 투여된 양은 목적하는 치료 효과에 의존하고, 이에 따라 넓은 범위 내에서 가변적일 수 있다. 당업자, 특히 의사는 그의 일반적 지식을 기반으로 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 기타 활성 성분을 포함할 수 있다.
부가적 활성 성분은 비제한적으로 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다: 항생제, 항균제, 항바이러스제, 항기생충제, 항진균제, 마취제, 진통제, 항알레르기제, 레티노이드, 자유-라디칼 스캐빈저, 항소양제, 항히스타민제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 각질용해제, 정맥 면역글로빈, 항신생혈관제, 항염증제 및/또는 이의 혼합물.
보다 바람직하게는, 부가적 활성 성분은 증식성, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 광선각화증 또는 여드름을 치료하는데 있어서의 그것의 효능으로 알려져 있다.
부가적인 활성 성분의 비제한적인 예로서, 베타메타손 디프로피오네이트 글리콜, 클로베타솔 17-프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 암시노니드, 데속시메타손, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루오시노니드, 할시노니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손 발레레이트, 클로베타손 17-부티레이트, 데소니드, 히드로코르티손 17-발레레이트, 프레드니카르베이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 칼시포트리올, 칼시트리올, 아다팔렌, 벤조일 퍼옥시드, 클린다마이신 및 에리스로마이신으로부터 선택된 성분이 언급될 수 있다.
본 발명은 식 (I) 의 신규한 mTOR-저해 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한 양상은 약제로서 사용되도록 의도되는 상기 기재된 식 (I) 의 화합물이다.
본 발명의 한 양상은 또한 특히 환자에서 세린-트레오닌 키나아제 활성을 갖는 mTOR 효소를 수반하는 질환의 치료에서 약제로서 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료" 는, 이후 기재되는 바와 같은, 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 역전, 약화, 진행의 저해, 발생의 지연, 개선 및/또는 부적 또는 전체적 완화와 관련된다. 특정 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여된다. 특정 구현예에서, 치료는 질환 또는 장애의 진행을 예방 또는 중단하기 위한, 예방적 조치로서 투여될 수 있다. 이러한 맥락에서, 용어 "예방" 은 주어진 질환 또는 장애를 얻을 위험의 감소를 나타낸다. 다른 구현예에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 출현 전에 취약한 개체에게 투여될 수 있다 (예를 들어 증상의 이력 및/또는 유전 인자 또는 다른 취약 인자에 비추어). 치료는 또한, 예를 들어 증상의 재출현을 예방 또는 지연하기 위해서, 증상의 소멸 후에 계속될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 용어 "치료" 는 질환 또는 장애의 악화 또는 재발의 예방을 포함한다.
본 발명에서 사용된 바, 용어 "환자" 는 포유동물을 의미하고, 인간 및 동물 개체, 바람직하게는 인간을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 더욱 특히 증식성, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상의 치료에서 사용되는 것이 의도된다.
증식성, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상은 세포 증식과 관련되는 각화 병태 또는 장애, 특히 보통 여드름, 면포, 다형여드름, 주사형 여드름, 결정낭 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 이차 여드름 예컨대 태양 여드름, 약물 관련 여드름 또는 직업 여드름, 기타 각화 장애, 특히 어린선, 어린선양 병태, 다리에 질환, 장척 각화증, 백반증 및 백색판증 병태, 및 피부 또는 점막 (구강) 태선, 기타 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상, 특히 모든 형태의 건선 (피부, 점막 또는 손발톱 건선 무관), 및 심지어는 건선 류머티즘, 또는 피부 아토피, 예컨대 아토피성 피부염 (또는 아토피성 습진) 또는 호흡기 아토피 또는 잇몸 비대증, 모든 진피 또는 상피 증식증 (양성 또는 악성 무관, 및 바이러스 기원 또는 다른 기원 무관), 예컨대 보통 사마귀, 편평 사마귀 및 사마귀형 표피형성이상, 경구 또는 개화성 유두종증, 및 자외선 조사에 의해 유도될 수 있는 병변 또는 증식증 (특히 화학선 각화증의 경우), 및 기저 세포 및 척수 세포 상피종을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 증식성, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 광선각화증 또는 여드름, 더욱더 바람직하게는 아토피성 피부염의 치료에서 사용되는 것이 의도된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 아토피성 피부염의 염증성 성분의 치료, 바람직하게는 아토피성 피부염의 염증성 성분의 국소 치료에서 사용되기 위해 의도된다.
용어 "아토피성 피부염의 염증성 성분" 은 CD4+ 림프구, 호산구, 비만세포 및 Th2 시토킨을 수반하는 염증을 의미한다.
본 발명의 한 양상은 또한 특히 도 1 및 2 에 제시된 반응식에 따른, 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 식 (I) 의 활성 화합물의 제조의 여러 예 및 저해 활성 결과는 비제한적인 방식으로 예시에 의해 제시될 것이다.
예 1 및 2: 화합물 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 1 - e1) 및 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (거울상이성질체 2 - e2) 의 합성 경로 (도 1 에 예시된 바와 같음)
a) 에틸 2-(6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트
1-요오도-2-메틸프로판 (13.12 ml; 0.11 mol; 1.10 eq.) 을 아세토니트릴 (250.00 ml) 중 에틸 (6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)아세테이트 (25.00 g; 0.10 mol; 1.00 eq.) (1) 및 세슘 카르보네이트 (37.15 g; 0.11 mol; 1.10 eq.) 의 현탁액에 첨가한다. 반응 매질을 12 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 세슘 카르보네이트 (37.15 g; 0.11 mol; 1.10 eq.) 를 이후 첨가한 다음, 요오도메탄 (7.74 ml; 0.12 mol; 1.20 eq.) 을 첨가하고, 반응 매질을 5 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 실온으로 돌이킨 후, 반응 매질을 여과하여 세슘 카르보네이트를 제거한 후, 여과물을 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물 (33.8 g) 을 고체 침착에 의해 실리카 겔 (puriFlash IR-50SI/800G 컬럼, puriFlash) 상에서 크로마토그래피한다 (헵탄/에틸 아세테이트 (98/2 내지 90/10) 로 용리됨). 에틸 2-(6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트 (21.3 g; 66%) (2) 를 투명한 황색 오일 형태로 수득한다.
b) 에틸 2-(6-아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트
오토클레이브에서, 메탄올 (216.00 ml) 중 7N 암모니아를 메탄올 (32 ml) 중 에틸 2-(6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트 (21.26 g; 0.07 mol; 1.00 eq.) (2) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 적어도 7 시간, 예를 들어 24 시간 동안 90℃ 에서 가열한다. 용매를 진공 하에서 농축시킨다. 에틸 2-(6-아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트 (19 g; 81%) (3) 를 추가 정제 없이 황색 고체 형태로 수득한다.
c) 7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
물 (136 ml) 중 소듐 디티오나이트 (46.78 g; 0.23 mol; 5.00 eq.) 의 현탁액을 80℃ 로 가열된 에탄올 (271 ml) 중 에틸 2-(6-아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트 (15.74 g; 45.68 mmol; 1.00 eq.) (3) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 적어도 1 시간, 예를 들어 5 시간 동안 80℃ 에서 가열한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 돌이킨 후 셀라이트를 통해 여과한다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 에틸 2-(6-아미노-5-술포아미노피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트 (16.00 g; 101%) 를 제공한다. 생성물을 하기 고리화 단계에서 바로 사용한다.
1,4-디옥산 중 4M 히드로겐 클로라이드 (80.00 ml; 4.00 M; 0.32 mol; 5.00 V) 를 1,4-디옥산 (320.00 ml) 중 에틸 2-(6-아미노-5-술포아미노피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트 (16.00 g; 45.68 mmol; 1.00 eq.) 의 현탁액에 첨가한다. 백색 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 염산 일부를 질소 스트림 하에서 제거하고, 반응 매질을 희석한 후, 중화시키기 위해 얼음/32% 암모니아 수용액에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트/n-부탄올 (90/10) 로 추출한다. 유기 상을 조합하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 증발시킨다. 헵탄으로의 여러 공증발이 n-부탄올을 비말동반하기 위해 수행된다. 4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온 (11.30 g; 105.07%) (4) 을 옅은 황색 고체 형태로 수득한다.
테트라히드로푸란 (106.76 ml; 1.00 M; 0.11 mol; 2.20 eq.) 중 리튬 알루미늄 히드라이드의 용액을 테트라히드로푸란 (267 ml) 중 4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온 (11.30 g; 45.68 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 0℃ 에서 적가한다. 실온으로 돌이킨 후, 반응 혼합물을 7 시간 동안 90℃ 에서 가열한다. 반응 매질을 0℃ 로 냉각시킨다. 4.2 ml 의 물, 4.2 ml 의 15% 소듐 히드록시드 수용액 (3N), 이후 12.6 ml 의 물을 적가하고, 교반을 실온에서 30 분 동안 계속한 후 160 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 마그네슘 술페이트를 유기 상을 건조시키기 위해 첨가하고, 반응 매질을 추가 40 분 동안 교반한다. 침전물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에서 증발시켜 7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민 (8.6 g; 91%) (5) 을 베이지색 고체 형태로 제공한다.
d) 7-이소부틸-7-메틸-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민 (1.00 g; 4.50 mmol; 1.00 eq.) (5) 및 5-브로모-2-메틸벤족사졸 (1.14 g; 5.40 mmol; 1.20 eq.) 을 톨루엔의 존재 하에서 둥근-바닥 플라스크에 두고, 모든 물의 흔적을 제거하기 위해 건조될 때까지 (2×) 증발시킨다. 소듐 tert-부톡시드 (1.30 g; 13.50 mmol; 3.00 eq.), 이후 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐 (RuPhos) (419.84 mg; 0.90 mmol; 0.20 eq.) 및 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (RuPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에테르 부가물) (734.89 mg; 0.90 mmol; 0.20 eq.) 의 혼합물을 톨루엔 (37 ml) 중 용해된 상기 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 100℃ 에서 가열한다. 반응 매질을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 조합하고, 물로 1 회 세척하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시킨다. 선홍색 (blood-red) 페이스트 형태로 수득된 미정제 생성물을 고체 침착에 의해 실리카 겔 (puriFlash IR-50SI/300G 컬럼, CombiFlash) 상에서 크로마토그래피한다 (디클로로메탄/메탄올 (99/1 내지 95/5) 로 용리됨). 7-이소부틸-7-메틸-5-(2-메틸벤족사졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민 (1.1 g; 70%) (6) 을 어두운 오렌지색 발포체 형태로 수득한다.
e) 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민
35% 염산 용액 (41.60 ml) 을 에탄올 (41.60 ml)/물 (41.60 ml) 혼합물 중 7-이소부틸-7-메틸-5-(2-메틸벤족사졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민 (2.08 g; 6.16 mmol; 1.00 eq.) (6) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 4 시간 동안 40℃ 에서 가열한다. 이후, 용매를 진공 하에서 제거하여 물 중 생성물을 회수한다. 매질을 300 ml 의 얼음/30 ml 의 32% 암모니아 수용액의 혼합물에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트/n-부탄올 (90/10) 혼합물로 (2x) 추출한다. 유기 상을 조합하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시킨다. 2-아미노-4-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)페놀 (7) 을 적색 발포체 형태로 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용한다.
디(1H-이미다졸-1-일)메탄이민 (2.09 g; 12.98 mmol; 1.80 eq.) 을 테트라히드로푸란 (34 ml) 중 미정제 2-아미노-4-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)페놀 (2.26 g; 6.16 mmol; 1.00 eq.) (7) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 8 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 실온으로 돌이킨 후, 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 붓는다. 두 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 고체 침착에 의해 실리카 겔 (puriFlash IR-50SI/120G 컬럼, CombiFlash) 상에서 크로마토그래피한다 (디클로로메탄/메탄올 (97/3) 로 용리됨). 5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (1.9 g; 90%) (8) 을 두 거울상이성질체의 SFC 에 의한 분리를 위해 베이지색 고체 형태로 수득한다. 두 거울상이성질체를 하기 조건 하에서 키랄 분리에 의해 36% 의 수율로 수득한다: 컬럼: ID (Chiral Technologies) 150 ㎜ * 3 ㎜, 3 ㎛; 온도: 35℃; CO2 압력: 104 bar; 공용매: 25% 메탄올; 전체 유속: 1.5 ml/min.
5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 거울상이성질체 1 (예 1) 은 2.8 분의 체류 시간에 상응한다.
MS (ESI) m/z = 339 [M+H]+
5-(4-아미노-7-이소부틸-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 거울상이성질체 2 (예 2) 는 3.7 분의 체류 시간에 상응한다.
MS (ESI) m/z = 339 [M+H]+
예 3: 5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7-이소부틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민
이 화합물은 도 1 에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
MS (ESI) m/z = 325 [M+H]+
예 4: 5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7-메틸-7-메틸술파닐메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민
이 화합물은 도 1 에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
MS (ESI) m/z = 343 [M+H]+
예 5: 화합물 5-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성 경로
a) 에틸 2-에틸-2-(6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)부타노에이트
요오도에탄 (399.97 ㎕; 4.98 mmol; 1.20 eq.) 을 아세토니트릴 (15 ml) 중 에틸 (6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)아세테이트 (1.00 g; 4.15 mmol; 1.00 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.42 g; 4.35 mmol; 1.05 eq.) 의 현탁액에 첨가한다. 반응 매질을 12 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 세슘 카르보네이트 (1.62 g; 4.98 mmol; 1.20 eq.) 를 첨가한 후, 요오도에탄 (499.96 ㎕; 6.22 mmol; 1.50 eq.) 을 첨가하고, 반응 매질을 5 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 실온으로 돌이킨 후, 반응 매질을 여과하여 세슘 카르보네이트를 제거한 후, 여과물을 진공 하 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (40 g, 액체 침착, 0 내지 5% 의 에틸 아세테이트의 헵탄/에틸 아세테이트 용리액, TLC: 50/50 헵탄/에틸 아세테이트 Rf = 0.8), 투명한 오일 형태의 에틸 2-에틸-2-(6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)부타노에이트 (1.0 g; 81%) 를 제공한다.
b) 에틸 2-(6-아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-2,4-디메틸펜타노에이트
밀봉된 마이크로웨이브 튜브에서, 메탄올 (3.0 ml) 중 7N 암모니아를 메탄올 (5.0 ml) 중 에틸 2-에틸-2-(6-메톡시-5-니트로피리미딘-4-일)부타노에이트 (1.00 g; 3.36 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 12 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 용매를 진공 하에서 농축시킨다. 에틸 2-(6-아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-2-에틸부타노에이트 (950 mg) 를 추가 정제 없이 황색 고체 형태로 수득한다.
c) 4-아미노-7,7-디에틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온
에탄올 (38.00 ml) 중 에틸 2-(6-아미노-5-니트로피리미딘-4-일)-2-에틸부타노에이트 (0.95 g; 3.37 mmol; 1.00 eq.) 의 현탁액을 80℃ 로 가열된 물 (9.50 ml) 중 소듐 디티오나이트 (2.93 g; 16.83 mmol; 5.00 eq.) 의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 1 시간 15 분 동안 80℃ 에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 돌이킨 후, 불용성 물질을 제거하기 위해 여과한다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체 형태의 (염의 존재) 4-아미노-6-(3-(에톡시카르보닐)펜탄-3-일)피리미딘-5-일)술팜산 (1.12 g; 100.13%) 을 제공한다. 생성물을 고리화 단계에서 바로 사용하여, 정량적 수율을 추정한다.
1,4-디옥산 (11.2 ml) 중 4M 히드로겐 클로라이드를 1,4-디옥산 (34 ml) 중 (4-아미노-6-(3-(에톡시카르보닐)펜탄-3-일)피리미딘-5-일)술팜산 (1.12 g; 3.37 mmol; 1.00 eq.) 의 현탁액에 첨가한다. 백색 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 염산 일부를 질소 스트림 하에서 제거하고, 반응 매질을 희석한 후 이를 중화시키기 위해 얼음//32% 암모니아 수용액에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트/n-부탄올 (90/10) 로 추출한다. 유기 상을 조합하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시킨다. 헵탄에 의한 여러 공증발을 n-부탄올을 비말동반하기 위해 수행한다. 4-아미노-7,7-디에틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온 (690 mg; 99%) 을 옅은 황색 고체 형태로 수득한다.
d) 7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
0℃ 에서 테트라히드로푸란 (7.36 ml; 1.00 M; 7.36 mmol; 2.20 eq.) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 용액을 테트라히드로푸란 (18 ml) 중 4-아미노-7,7-디에틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온 (690.00 mg; 3.35 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 적가한다. 실온으로 돌이킨 후, 반응 혼합물을 7 시간 동안 90℃ 에서 가열한다. 반응 매질을 0℃ 로 냉각시킨다. 0.3 ml 의 물, 0.3 ml 의 15% 소듐 히드록시드 수용액 (3N) 및 이후 0.9 ml 의 물을 적가하고, 실온에서 30 분 동안 교반을 지속한 후, 5 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 마그네슘 술페이트를 유기 상을 건조시키기 위해 첨가하고, 반응 매질을 추가 40 분 동안 교반한다. 침전물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에서 증발시킨다. 미정제 반응 생성물을 순상에서 정제하여 (25 g, 액체 침착, 3% 내지 7% 의 메탄올의 디클로로메탄/메탄올 용리액, TLC: 95/5 디클로로메탄/메탄올 Rf = 0.2), 베이지색 고체 형태의 7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (480 mg; 75%) 을 제공한다.
e) 7,7-디에틸-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (200.00 mg; 1.04 mmol; 1.00 eq.) 및 5-브로모-2-메틸벤족사졸 (242.64 mg; 1.14 mmol; 1.10 eq.) 을 톨루엔의 존재 하에서 둥근-바닥 플라스크에 두고, 건조될 때까지 (2×) 증발시켜 모든 물의 흔적을 제거한다. 소듐 tert-부톡시드 (242.64 mg; 1.14 mmol; 1.10 eq.) 및 이후 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐 (RuPhos) (127.45 mg; 0.16 mmol; 0.15 eq.) 및 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸 t-부틸 에테르 부가물 (RuPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에테르 부가물) (127.45 mg; 0.16 mmol; 0.15 eq.) 의 혼합물을 톨루엔 (8 ml) 에 용해된 상기 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 100℃ 에서 가열한다. 반응 매질을 가수분해한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 조합하고, 물로 1 회 세척하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 1 회 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시킨다. 페이스트 형태로 수득된 미정제 생성물을 고체 침착에 의해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다 (디클로로메탄/메탄올 (99/1 내지 95/5) 로 용리됨). 7,7-디에틸-5-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민 (28 mg; 8.32%) 을 핑크색 고체 형태로 수득한다.
f) 2-아미노-4-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)페놀
35% 염산 용액 (0.56 ml) 을 에탄올 (1.12 ml) 및 물 (1.12 ml) 에 용해된 7,7-디에틸-5-(2-메틸벤족사졸-5-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민 (28.00 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.) 에 첨가한다. 반응 매질을 5 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 용매를 진공 하에서 제거하여 물 중 생성물을 회수한다. 반응 매질을 0℃ 에서 15% NH3 수용액에 부은 후, pH 를 pH = 8 로 32% NH3 수용액으로 조정한다. 생성물을 디클로로메탄/n-부탄올 (80/20) 혼합물로 추출한다 (2×). 유기 상을 조합하고, 물로 1 회 세척한 후, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다. 2-아미노-4-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)페놀 (26.00 mg; 100%) 을 핑크색 고체 형태로 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용한다.
g) 5-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민
디(1H-이미다졸-1-일)메탄이민 (35.0 mg; 0.22 mmol; 2.50 eq.) 을 테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 미정제 2-아미노-4-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)페놀 (26.0 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.) 용액에 첨가한다. 반응 매질을 8 시간 동안 70℃ 에서 가열한다. 실온으로 돌이킨 후, 매질을 물 및 에틸 아세테이트에 붓는다. 두 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 조합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 고체 침착에 의해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 디클로로메탄/메탄올 (99/1 내지 94/6) 로 용리한다. 5-(4-아미노-7,7-디에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 (10 mg; 32%) 을 백색 고체 형태로 수득한다.
MS (ESI) m/z = 325 [M+H]+
예 6: 5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민
이 화합물은 도 1 에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
MS (ESI) m/z = 297 [M+H]+
예 7: 5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7-메틸-7-프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민
이 화합물은 도 1 에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
MS (ESI) m/z = 325 [M+H]+
예 8: 5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7,7-디에틸-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-일아민
이 화합물은 도 1 에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
MS (ESI) m/z = 339 [M+H]+
예 9: 4-아미노-5-(2-아미노벤족사졸-5-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로피롤로[3,2-d]피리미딘-6-온
이 화합물은 도 1 에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있다.
MS (ESI) m/z = 311 [M+H]+
예 10, 11 및 12: 화합물 1-아세틸-4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-시클로펜타[d]피리미딘]-6'(5'H)-온 (15 - 예 10), tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (14 - 예 11) 및 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (16 - 예 12) 의 합성 경로 (도 2 에 예시된 바와 같음)
및 
a) 5-요오도-1,3-벤족사졸-2-아민
밀봉된 튜브에서, 5-브로모-1,3-벤족사졸-2-아민 (1.0 g, 4.69 mmol), 소듐 요오다이드 (1.77 g, 11.73 mmol), 구리 (I) 요오다이드 (225 mg, 1.17 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (414 mg, 4.69 mmol) 을 밤새 30 ml 의 디옥산에서 120℃ 에서 교반한다. 구리 (I) 요오다이드 (224 mg) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.25 ml) 을 첨가하고, 120℃ 에서 24 시간 동안 교반을 계속한다. 냉각 후, 100 ml 의 EtOAc 를 첨가하고, 매질을 여과한다. 여과물을 물로 100 ml 까지 만들고, 분리 깔때기로 이동시킨다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 조합된 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 를 통해 건조시키고, 건조될 때까지 증발시킨다. 고체 잔류물을 DCM 으로 용리하면서, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-요오도-1,3-벤족사졸-2-아민 (318 mg, 25%) 을 수득한다.
b) 4-클로로-6-메톡시-2-메틸술파닐-5-니트로피리미딘 (9)
102 ml 의 메탄올 중 4,6-디클로로-2-메틸술파닐-5-니트로피리미딘 (10.0 g, 41.6 mmol) 을 30 중량% 에서 (9.49 ml, 41.6 mmol) 의 소듐 메톡시드에 서서히 첨가한다 (옅은 황색 침전물이 형성됨). 반응 매질을 0℃ 로 냉각시키고, 침전물을 여과한 후, 메탄올로 2 회 헹구고, 진공 오븐에서 40℃ 에서 건조시켜 4.62 g 의 옅은 황색 분말을 제공한다. 여과물을 건조될 때까지 농축시킨 후, 물에서 재현탁시키고, 여과하고, 진공 오븐에서 40℃ 에서 건조시켜 추가의 5.5 g 의 옅은 황색 분말을 수득한다. 수득된 두 분획은 70% 의 예측된 생성물 (4-클로로-6-메톡시-2-메틸술파닐-5-니트로피리미딘 - (9)) 및 30% 의 디메톡시 유사체를 함유한다.
c) 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-메톡시-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (10)
테트라히드로푸란 (86 ml) 중 4-클로로-6-메톡시-2-메틸술파닐-5-니트로피리미딘 (4.27 g, 17.2 mmol, 1.0 eq.) (9) 의 용액에 1-(tert-부틸) 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (3.56 ml, 18.08 mmol, 1.1 eq.) 를 첨가한다. 수득한 비균질한 혼합물을 -78℃ 로 냉각한 후, THF (18.07 ml, 18.08 mmol, 1.1 eq.) 중 1M LiHMDS 를 적가하고, 반응 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 서서히 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로의 재추출에 적용시켰다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 를 통해 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헵탄 중 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 분말 형태의 목적하는 화합물 (1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-메톡시-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (10)) 을 제공하였다 (4.73 g, 66% 수율).
d) 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-아미노-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (11)
1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-메톡시-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (4.71 g, 11.36 mmol, 1.0 eq.) (10) 를 메탄올 (38 ml, 266 mmol, 20.0 eq.) 중 7N 암모니아 용액에서 희석하였다. 수득한 현탁액을 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 이후, 형성된 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 백색 분말 형태의 예측된 화합물 (1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-아미노-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (11)) 를 제공하였다 (3.75 g, 78% 수율).
e) tert-부틸 4'-아미노-2'-(메틸티오)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (12)
메탄올 (44 ml) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 3-(6-아미노-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘-4-일)아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (3.53 g, 8.84 mmol, 1.0 eq.) (11) 의 현탁액에 철 분말 (2.47 g, 44.2 mmol, 5.0 eq.) 이후 암모늄 클로라이드 (2.36 g, 44.2 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 비균질한 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 탈크 분말을 통해 여과하고, 메탄올로 수 회 헹궜다. 여과물을 건조될 때까지 농축시키고, 물로부터 침전시켜 베이지색 분말 형태의 예측된 화합물 (tert-부틸 4'-아미노-2'-(메틸티오)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (12)) 을 제공하였다 (2.35 g, 79% 수율).
f) tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2'-(메틸티오)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (13)
10 ml 의 건조 DMF (10 ml) 중 tert-부틸 4-아미노-2-메틸술파닐-6-옥소스피로[5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7,3'-아제티딘]-1'-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.48 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (532 mg, 4.74 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 5-요오도-1,3-벤족사졸-2-아민 (1.16 g, 4.45 mmol, 3.0 eq.) 및 이후 N,N-디메틸글리신 (519.9 mg, 4.89 mmol, 3.0 eq.) 및 구리 (I) 브로마이드 (235 mg, 1.63 mmol, 1.0 eq.) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 튜브를 밀봉하고, 7 시간 동안 145℃ 에서 가열하였다. 이후, 1M KHSO4 용액을 pH = 5 까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로의 재추출에 적용하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 를 통해 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2'-(메틸티오)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (148 mg, 21% 수율) (13) 을 수득하였다.
g) tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (14 - 예 11)
1,4-디옥산/MeOH (1:1, 10 ml) 중 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2'-(메틸티오)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (75.0 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.) (13) 의 용액을 라니 니켈 카트리지 (0.5 ml/min, 7 bar, 50℃) 를 사용하여 H-CUBE PRO 기기 상에서 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 예측된 화합물 (tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (14 - 예 11)) 을 제공하였다 (50 mg, 74% 수율).
MS (ESI) m/z = 424 [M+H]+
h) 1-아세틸-4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-시클로펜타[d]피리미딘]-6'(5'H)-온 (15 - 예 10)
DCM (1 ml) 중 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (48.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.) (14 - 예 11) 의 용액에 N2 하에서 4℃ 에서 트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 을 적가하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (9/1) 중 용해시키고, 용리액으로서 DCM/MeOH 혼합물 (9/1) 을 사용하여 염기성 알루미나 플레이트를 통과시켰다. 예측된 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 미정제 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
N2 하에서 -78℃ 로 냉각된 DCM (2 ml) 중 4'-아미노-5'-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-6'-온 (38.0 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 각각 트리에틸아민 (18.2 ㎕, 0.13 mmol, 1.1 eq.) 및 아세틸 클로라이드 (8.43 ㎕, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78℃ 에서 유지시킨 후, 서서히 실온으로 돌이켰다. 이후, 저온 물 용액 (4℃) 을 첨가하고, 5 분 동안 2-상 혼합물을 교반하였다. 이후, 이를 분리 깔때기로 이동시키고, 유기 층을 수집하고, 수성 상을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 술페이트를 통해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 고체 잔류물을 98/2 내지 9/1 의 DCM/MeOH 구배를 사용하여 염기성 알루미나의 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하여 백색 분말 형태의 예측된 화합물 (1-아세틸-4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)스피로[아제티딘-3,7'-시클로펜타[d]피리미딘]-6'(5'H)-온 (15 - 예 10)) 을 제공하였다 (2.2 mg, 5% 수율).
MS (ESI) m/z = 366 [M+H]+
h') tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2'-(메틸티오)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트
3 ml 의 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노-1,3-벤족사졸-5-일)-2'-메틸술파닐-6'-옥소스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (145.0 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 디클로로메탄 (1.39 ml, 2.78 mmol, 1.0 eq.) 중 보란-메틸 술파이드 착물의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 1 시간 동안 60℃ 에서 교반하였다. 이후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로의 재추출에 적용시켰다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 를 통해 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 2% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2'-(메틸티오)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트를 수득하였다 (26 mg, 19% 수율).
i') tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (16 - 예 12)
tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2'-(메틸티오)-6'-옥소-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (10.0 mg, 0.022 mmol, 1.0 eq.) 를 1,4-디옥산 및 메탄올의 4 ml 의 1/1 혼합물에 용해시켰다. 수득된 용액을 Millipore 필터를 통해 여과하고, H-CUBE PRO 기기 (0.5 ml/min, 7 bar, 50℃) 상에서 라니 니켈의 존재 하에서 수소첨가하였다. 시스템을 20 ml 의 DMSO 로 헹궈 예측된 화합물을 함유하는 용액을 제공하였다. 부피를 감압 하에서 감소시킨 후, 이에 따라 수득된 오일을 30% 내지 50% 의 물 중 메탄올의 구배를 사용하여 역상 RP18 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 (tert-부틸 4'-아미노-5'-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-5',6'-디히드로스피로[아제티딘-3,7'-피롤로[3,2-d]피리미딘]-1-카르복실레이트 (16 - 예 12)) 을 제공하였다 (0.8 mg, 10% 수율).
MS (ESI) m/z =410 [M+H]+
예 13: 효소적 mTOR 및 세포 mTORC1/mTORC2 활성
13.1 mTOR 키나아제에 대한 저해 활성
mTOR 에 대한 분자의 저해 활성을 스크리닝하기 위한 모델을 LANTHASCREEN™ technology (Lifetechnologies) 로 개발했다. 반응 기질 (400 nM 최종), 분자의 계단 희석물 (1% DMSO 최종) 및 효소 (<1 nM) 를 연속적으로 384-웰 플레이트 (Corning 4514) 에 웰 당 최종 부피 10 ㎕ 로 첨가한다. 실온에서 1 시간의 반응 후에, 10 mM (최종) 의 EDTA 및 2 nM (최종) 의 테르븀-표지된 항체를 함유하는 10 ㎕ 의 용액을 첨가한다. 실온에서 적어도 30 분의 인큐베이션 후에, TR-FRET 신호를 적합한 마이크로플레이트 판독기로 공급사의 권고에 따라 측정한다. 데이타를 양성 대조군 ("POS": 포화 농도의 레퍼런스 저해제를 함유함) 및 음성 대조군 ("NEG": 1% DMSO 를 함유함) 으로 정규화시킨다: % 저해 = ((X-NEG)*100)/(POS-NEG). IC50 값을 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 XLFit 소프트웨어 (IDBS) 의 도움으로 계산한다.
32.2 mTORC1/mTORC2 저해 활성
A431 세포를 전체 배지 (DMEM+10% FCS) 에 웰 당 25 000 세포로 폴리-L-라이신으로 코팅된 96-웰 플레이트에 시딩한다. 실험 전 24 시간에, 배지를 무혈청 배지로 교체한다. 시험 분자의 계단 희석물을 첨가한다 (0.1% DMSO 최종). 3 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션 후에, 바이오마커 S6RP (mTORC1) 및 AKT (mTORC2) 의 인산화를 HTRF technology (Cisbio) 를 사용하여 공급사의 권고에 따라 측정한다. 데이타를 양성 대조군 ("POS": 포화 농도의 레퍼런스 저해제를 함유함) 및 음성 대조군 ("NEG": 1% DMSO 를 함유함) 으로 정규화시킨다: % 저해 = ((X-NEG)*100)/(POS-NEG). IC50 값을 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 XLFit 소프트웨어 (IDBS) 의 도움으로 계산한다.
활성 결과의 표:
IC50: 50% 저해를 야기하는 저해제 농도.
이는 효능의 실질적 지표이다.
Ki: 효소-저해제 복합체의 해리 상수. 이 효소와 저해제 사이의 친화도를 시사한다 (역의 방식으로).
효소에 대한 저해제의 친화도는 저해 상수 Ki 에 의해 제시되며, 저해 상수는 효소 자리의 절반이 점유되는 저해제 농도를 나타낸다. 따라서, 저해제의 친화도는 Ki 이 작을 수록 비례하여 더 크다. 이 저해 상수는, 리터 당 몰 (mole) 로 표현되며, 또한 효소-저해제 복합체의 해리 상수에 상응한다.
상기 결과를 고려하여, 예 1 에 따른 화합물은 mTORC1 및 mTORC2 둘 모두에 대해, mTOR 키나아제에 대한 보다 양호한 저해 활성을 갖는 것으로 보인다.
Claims (12)
- 일반식 (I) 의 mTOR-저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[식 중,
R1 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 아실 라디칼을 나타내고;
R2 및 R3 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, Cl 및 F 로부터 선택된 할로겐 원자, 임의로 헤테로원자 O, S 또는 -NR7 로 개재되고, 미치환되거나, C3-C5 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼, 또는 미치환되거나 Cl 및 F 로부터 선택된 할로겐 원자 또는 -OH, 메틸 (Me) 또는 -OMe 라디칼로 일- 또는 다중치환되는 방향족 고리/헤테로사이클을 나타내거나, 함께 C3-C6 고리 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R2 및 R3 둘 모두는 할로겐 원자를 나타내지 않는다는 것이 이해되고;
이때 R7 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬, 아실 또는 C1-C4 카르복시알킬 라디칼을 나타내고;
R4 는 수소 원자, F, Cl 및 Br 로부터 선택된 할로겐 원자, 또는 -OR8, C1-C3 알킬 및 시클로프로필로부터의 라디칼을 나타내고;
이때 R8 은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬, 시클로프로필 또는 아실 라디칼을 나타내고;
R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, C1-C3 알킬 또는 시클로프로필 라디칼을 나타내거나, 함께 카르보닐 또는 C3-C4 고리를 형성하고;
X 는 수소 원자 또는 -NH2, -OH 또는 메틸 라디칼을 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 하기와 같은, 일반식 (I) 의 mTOR-저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 및 R3 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 임의로 헤테로원자 S 또는 -NR7 로 개재된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내거나, 함께 C4 헤테로시클로알킬을 형성하고;
이때 R7 은 아실 또는 카르복시-tert-부틸 라디칼을 나타내고;
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 수소 원자, 메틸 기를 나타내거나, 함께 카르보닐을 형성하고;
X 는 수소 원자를 나타냄. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은, 일반식 (I) 의 mTOR-저해 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
R1 은 수소 원자를 나타내고;
R2 는 메틸 기를 나타내고;
R3 은 임의로 S 헤테로원자로 개재된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내고;
R4 는 수소 원자를 나타내고;
R5 및 R6 은 수소 원자를 나타내고;
X 는 수소 원자를 나타냄. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 일반식 (I) 의 mTOR-저해 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 생리학적으로 허용가능한 매질에 포함하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량% 의 상기 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 경구 또는 국소 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 국소 투여에 적합한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용을 위한 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 세린-트레오닌 키나아제 활성을 갖는 mTOR 효소를 수반하는 질환의 치료에서 사용을 위한 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 증식성, 염증성 및/또는 면역알레르기성 성분을 갖는 각화 장애와 연관되는 피부과 호소증상, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 광선각화증 또는 여드름의 치료에서 사용을 위한 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 아토피성 피부염의 치료에서 사용을 위한 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 아토피성 피부염의 염증성 성분의 치료에서 사용을 위한 조성물.
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