KR20200101929A - 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (l.) 가에르튼 추출물의 조합물 - Google Patents

레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (l.) 가에르튼 추출물의 조합물 Download PDF

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쟝-이레르 쏘라
올리비엘 쏘르
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Abstract

본 발명은 구체적으로 여드름, 피질 과잉 분비, 지루성 피부염 및/또는 장미증의 치료를 위한, 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 (Silybum marianum (L.) Gaertn.) 추출물의 조합물, 이러한 조합을 포함하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물, 뿐만 아니라 이들의 의약물로서의 용도에 관한 것이다.

Description

레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물의 조합물
본 발명은 구체적으로 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료를 위한, 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 (Silybum marianum (L.) Gaertn.) 추출물의 조합물, 뿐만 아니라 이러한 조합물을 포함하는, 바람직하게 국소적인 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
학명 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 (Silybum marianum (L.) Gaertn.)은 아스테라세애 (Asteraceae) 과에 속하고, 높이 1미터 이상으로 자랄 수 있는 단단한 줄기를 갖는 일년생 또는 이년생 식물을 말한다. 이것의 크고, 광택이 나며, 교차하는, 턱잎이 없는 잎은 흰색 점박이이고, 가장자리에 단단하고 뾰족한 가시를 갖는다. 꽃은 최종 꽃 머리에 군집하고, 종종 단일화이다. 이들은 매우 날카로운 말단을 갖는 큰 가시 모양의 브랙트로 둘러싸인다. 5개 로브로 된 관 모양의 꽃은 자주-보라색을 띤다. 과일은 광택성 검은색 또는 노란색 무늬를 갖는 수과 (achene)이고, 바닥부가 치상 강모의 고리로 장식된다. 이러한 식물의 속칭은 밀크 엉겅퀴이다.
실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과 (문헌에서 종종 종자로서 잘못 언급됨) 및 이의 조제물은 간에서 기원하는 소화 기능적 장애의 증상적 치료에서 전통적으로 경구로 사용되고 있다.
문헌에서는, 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과에서 주요 활성 성분이 실리마린 (silymarin)으로, 여러 가지의 플라보노리그난 (주로 실리빈, 이소실리빈, 실리크리스틴 및 실리디아닌)의 혼합물이다. 수과는 실리마린을 최대 3% 중량%까지 포함한다. 이들은 또한 오일 (20 내지 30 중량%), 점액질 및 단백질을 포함한다.
또한, 비타민 A 결핍이 여드름 환자의 피부에서 관찰되어 왔고 (Rollman, O., and Vahlquist, A. (1985). Vitamin A in skin and serum―studies of acne vulgaris, atopic dermatitis, ichthyosis vulgaris and lichen planus. Br. J. Dermatol. 113(4), 405-413), 이의 대사 결핍이 모발피지샘 상피에서 기술되었다 (Everts, H. B. (2012). Endogenous retinoids in the hair follicle and sebaceous gland. Biochim. Biophys. Acta 1821(1), 222-229). 국소적 적용에서의 레틴알데히드는 인간 피부에서 여드름 성향 피부의 예방 및 치료에 이미 사용되고 있는 독점 약물이기도 한 비타민 A의 상이한 성분의 전달을 허용한다 (Sorg, O., and Saurat, J. H. (2014). Topical retinoids in skin ageing: A focused update with reference to sun induced epidermal vitamin A deficiency. Dermatology 228(4), 314-325).
본 맥락에서, 본 출원인은 놀랍게도 레틴알데히드 (레틴알으로도 불림)와 같은 레티노이드가 실리붐 마리아눔 추출물과 조합하여 여드름, 피부 과잉 분비, 장미증 또는 지루성 피부염의 치료에 대해 개선된 성질을 나타냄을 밝혔다. 구체적으로, 획득한 연구 결과는 피부 세포에 의한 레티노이드의 생산에서 실리붐 마리아눔 추출물과 조합된 레틴알데히드의 상승 작용적 역할을 입증하였다.
따라서, 본 발명의 주제는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 의약 산물로서 사용되는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에 사용되는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료를 위한 의약 산물을 제조하기 위한 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함하는 조합물의 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염을 치료하는 방법으로서, 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함하는 조합물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제 중 적어도 하나와 조합하여 포함하는, 바람직하게 국소적인, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에 사용되는, 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제 중 적어도 하나와 조합하여 포함하는, 바람직하게 국소적인, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제 중 적어도 하나와 조합하여 포함하는, 바람직하게 국소적인, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염을 치료하는 방법으로서, 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제 중 적어도 하나와 조합하여 포함하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게, 바람직하게 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는,
(i) 레티노이드 및
(ii) 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물
을 포함하는 조합 산물로서 바람직하게 국소적인, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용되는,
(i) 레티노이드 및
(ii) 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물
을 조합 산물로서 포함하고, 바람직하게 국소적인, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물의 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에서의 동시적, 개별적 또는 순차적인 사용에 관한 것이다.
또한 본 발명의 주제는 여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염을 치료하는 방법으로서, 레티노이드의 유효량 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
정의
본 상세한 설명에서, 식물 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼은 실리붐 마리아눔으로서 약칭될 수 있고, 레틴알데히드는 RAL으로서 약칭될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "지방산"은 카르복실산 R1CO2H을 의미하고, 여기서 사슬 R1은 포화되거나 C=C 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬이고, 카르복실산은 16개 내지 22개의 탄소 원자 (카르복실산 작용기의 탄소 원자 포함)를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, "유리" 지방산 (리놀레산 포함)은 다른 분자 (예로, 글리세리드를 제공하도록 글리세롤 또는 이의 유도체 또는 지방산 에스테르를 제공하도록 알코올)에 결합되지 않은 지방산을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, "C1 내지 C3 알코올"은 알코올 R2OH를 의미하고, 여기서 사슬 R2는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬이다. 이것은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 구체적으로 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다. 바람직하게, 이것은 이소프로판올일 것이다.
본 발명에서 "피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 또한 치료적 또는 미용적 용도에 구체적으로 국소적 적용에 의해 허용가능한 피부과학적 또는 피부미용적 조성물의 제조 시 유용한 것인지 여부를 의미한다.
본 상세한 설명에서, "약"은 관련된 값이 표시된 값보다 10%, 구체적으로 5% 또는 1% 더 낮거나 더 높을 수 있음을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, "건조 추출물"은 추출 용매가 없거나, 유의하지 않은 미량의 추출 용매만을 포함하는 추출물을 의미한다. 따라서, 이러한 건조 추출물은 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼으로부터 유래한 물질만을 포함한다. 이것은 또한 유의하지 않은 미량의 추출물 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "이소실리빈"은 두 가지 부분입체이성질체인 이소실리빈 A 및 이소실리빈 B을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, "실리빈"은 당해 기술분야에서 "실리비닌"으로도 불리며, 본 발명의 의미 내에서 네 가지 부분입체이성질체인 실리빈 A, 실리빈 B, 2,3-시스-실리빈 A 및 2,3-시스-실리빈 B를 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, "실리크리스틴"은 두 가지 부분입체이성질체인 실리크리스틴 A 및 실리크리스틴 B를 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, "실리마린"은 다음의 네 가지 플라보노리그난: 실리빈, 이소실리빈, 실리크리스틴 및 실리디아닌의 혼합물을 주로 포함하는 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과의 정제된 추출물을 의미한다 (Kuki et al. 2012). 따라서, 0.2 중량% 미만의 실리마린 함량은 실리마린 성분의 총량이 0.2 중량% 미만인 것을 의미한다. 이러한 함량은 구체적으로 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)에 의해 실리마린 성분 모두에 해당하는 피크의 총 면적을 계산함으로써, 구체적으로 예를 들면 시그마 알드리치사로부터 획득될 수 있는 기준 실리마린 시료를 이들 피크의 위치를 결정하는데 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과로부터 유래한 오일로 혼화가능하지 않은 유기 용매"는 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과로부터 획득된 오일과 혼합될 수 없거나 부분적으로만 혼합되어, 유기 용매 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과로부터 유래된 오일의 혼합물이 적어도 두 개의 구별된 상이 관찰되는 불균질한 혼합물을 제공하는 유기 용매를 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, "스테롤"은 탄소 3번이 히드록실기 OH를 보유하는 스테란 코아를 갖는 분자를 의미하고, 스테란 코아는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
본 발명의 목적을 위해, "토코페롤"은 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및δ-토코페롤을 의미한다.
레티노이드
본 발명의 맥락에서 사용된 레티노이드는 레틴올, 레틴알데히드 및 이의 다양한 이성질체 형태(구체적으로 모든 트랜스, 13-시스 및 9-시스)로의 레티노산으로부터 선택될 수 있다. 유리하게, 레티노이드는 레틴올 또는 레틴알데히드일 것이다. 바람직하게, 레티노이드는 레틴알데히드이다.
실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물
본 발명의 맥락에서 사용된 추출물은 실리붐 마리아눔 추출물, 구체적으로는 실리붐 마리아눔의 수과 추출물이다.
상세한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만으로 포함한다.
상세한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 베타-시토스테롤을 적어도 0.5 중량%, 바람직하게 적어도 1.0 중량%로 포함한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 베타-시토스테롤을 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 구체적으로 1.0 중량% 내지 2.0 중량%, 예를 들면 약 1.5 중량%로 포함한다. 유리하게, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만으로 포함한다. 본 발명에 따른 추출물의 실리마린/베타-시토스테롤 중량비는 0.4 미만, 구체적으로 0.07 미만일 수 있다. 본 발명에 따른 추출물은 또한 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 스테롤을 2 중량% 내지 7 중량%, 구체적으로 3 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 3 중량% 내지 5 중량%로 포함할 수 있다.
또 다른 상세한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 리놀레산을 적어도 3 중량%, 바람직하게 적어도 4 중량%로 포함한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 리놀레산을 3 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 약 5 중량%로 포함한다. 유리하게, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만으로 포함한다. 본 발명에 따른 추출물은 또한 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 지방산을 10 중량% 내지 70 중량%, 구체적으로 10 중량% 내지 30 중량%, 구체적으로 15 중량% 내지 25 중량%로 포함할 수 있다.
또 다른 상세한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 베타-시토스테롤을 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 구체적으로 1.0 중량% 내지 2.0 중량%, 예를 들면 약 1.5 중량%로 그리고 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 유리 리놀레산을 3 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 약 5 중량%로 포함한다. 유리하게, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만 포함한다. 본 발명에 따른 추출물의 실리마린/베타-시토스테롤 중량비는 0.4 미만, 구체적으로 0.07 미만일 수 있다. 본 발명에 따른 추출물은 또한 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 스테롤을 2 중량% 내지 7 중량%, 구체적으로 3 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 3 중량% 내지 5 중량%로 그리고 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 유리 지방산을 10 중량% 내지 50 중량%, 구체적으로 10 중량% 내지 30 중량%, 구체적으로 15 중량% 내지 25 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 토코페롤을 적어도 0.01 중량%, 구체적으로 적어도 0.05 중량%로 포함한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 토코페롤을 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 구체적으로 0.05 중량% 내지 0.2 중량%, 예를 들면 약 0.1 중량%로 포함한다. 유리하게, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만으로 포함한다. 본 발명에 따른 추출물의 실리마린/토코페롤 중량비는 1 미만, 구체적으로 0.1 미만일 수 있다.
또 다른 상세한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만; 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 베타-시토스테롤을 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 구체적으로 1.0 중량% 내지 2.0 중량%, 예를 들면 약 1.5 중량%; 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 유리 리놀레산을 3 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 약 5 중량%; 그리고 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 토코페롤을 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 구체적으로 0.05 중량% 내지 0.2 중량%, 예를 들면 약 0.1 중량%로 포함한다. 본 발명에 따른 추출물은 또한 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 스테롤을 2 중량% 내지 7 중량%, 구체적으로 3 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 3 중량% 내지 5 중량% 그리고 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 유리 지방산을 10 중량% 내지 50 중량%, 구체적으로 10 중량% 내지 30 중량%, 구체적으로 15 중량% 내지 25 중량%로 포함한다. 본 발명에 따른 추출물의 실리마린/베타-시토스테롤 중량비는 구체적으로 0.4 미만, 구체적으로 0.7 미만일 수 있다. 본 발명에 따른 추출물의 실리마린/토코페롤 중량비는 구체적으로 1 미만, 구체적으로 0.1 미만일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 추출물은 건조 추출물일 것이다.
본 발명에 따른 추출물은 수용성 유화 용액, 임계 미만의 물 또는 선택적으로 물과의 혼합물 중의 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과로부터 유래한 오일과 혼화가능하지 않은 유기 용매, 구체적으로 선택적으로 물과의 혼합물 중의 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과로부터 유래한 오일과 혼화가능하지 않은, C1 내지 C3 알코올과 같은 유기 용매를 포함하는, 구체적으로 이들로 구성되는 추출 용매에 의한 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과로부터 유래한 오일의 추출에 의해 획득될 수 있다.
구체적으로, 추출 용매는 선택적으로 물과의 혼합물 중의 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하거나, 구체적으로 이들로 구성될 것이고, 구체적으로 유기 용매/물 부피비는 80/20 내지 100/0, 구체적으로 85/15 내지 95/5, 구체적으로 약 90/10이다. 유리하게, 이것은 구체적으로 약 90/10의 부피비로의 이소프로판올/물 혼합물일 것이다.
실리붐 마리아눔 수과로부터의 오일은 유리하게, 구체적으로 압축에 의해, 유리하게 냉각 압축에 의해 (즉, 가열 없이, 실온에서) 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 수과 (수과가 전체 또는 조각일 수 있음)로부터 추출에 의해 획득될 수 있다.
실리붐 마리아눔 수과로부터 오일의 추출 단계는 오일을 추출 용매와 1 내지 12시간 동안, 구체적으로 온도 15 내지 25℃, 구체적으로 약 20℃에서 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이러한 추출을 수행하는데 사용된 추출 용매의 정량은 유리하게 1 g 오일에 대해 0.5 내지 3 g, 구체적으로 1 내지 3 g일 것이다.
다음으로 이로써 획득된 추출 상은 추출 용매를 실질적으로 제거하고, 용매가 전부 제거되는 경우 건조 추출물 또는 잔류 용매에 희석되는 농축된 추출물 둘 중 하나를 획득하기 위하여, 구체적으로 진공 하에 부분적으로 또는 완벽하게 건조되고 증발되기 이전에 액체 상으로부터 분리된다.
본 발명에 따른 조합물
본 발명에 따른 조합은 상기에 정의된 바와 같은 레티노이드 및 상기에 정의된 바와 같은 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 포함한다.
본 발명에 따른 조합물은 바람직하게, 실리붐 마리아눔 추출물, 구체적으로 실리마린이 필수적으로 없는, 즉 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만 포함하는 실리붐 마리아눔의 수과 추출물과 레티노이드로서 레틴알데히드의 조합물일 것이다.
본 발명에 따른 피부과학적 및 피부미용적 조성물
본 발명은 또한 이의 주제로서 상기에 정의된 바와 같은 조합물 중 적어도 하나를 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제 중 적어도 하나와 조합하여 포함하는, 더욱 구체적으로는 구체적으로 피부에 대한 국소적 적용을 목적으로 하는 피부과학적 또는 피부미용적 조성물을 갖는다.
본 발명에 따른 피부과학적 또는 피부미용적 조성물은 활성 성분의 성질 및 접근성을 개선하기 위하여 구체적으로 피부 침투를 허용하는 부형제와 함께, 보통 국소적 투여의 경우에 알려져 있는 형태, 즉 구체적으로 로션, 폼, 젤, 분산제, 유화제, 스프레이, 세럼, 마스크 또는 크림으로 제시될 수 있다. 유리하게, 이것은 크림일 것이다.
이들 조성물은 일반적으로 본 발명에 따른 조합물의 성분에 추가하여, 생리학적으로 허용가능한 매질, 일반적으로 물- 또는 용매 기반의 매질, 예를 들면 알코올, 에테르 또는 글리콜을 포함한다. 이들은 또한 표면 활성제, 복합화제, 보존제, 안정화제, 유화제, 비후제, 젤화제, 습윤제, 연화제, 미량 원소, 필수 오일, 향료, 염색제, 매트화제, 화학적 또는 미네랄 필터, 보습화제, 열수 등을 포함할 수 있다.
이들 조성물은 또한 상보적 효과, 가능하게는 상승 작용적 효과를 유도하는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
유리하게, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량과 관련하여 본 발명에 따른 실리붐 마리아눔 추출물을 (바람직하게 건조 추출물의 중량으로) 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게 0.05 내지 5 중량% 포함할 것이다.
유리하게, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량과 관련하여 레티노이드를 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게 0.01 내지 1 중량%로 포함할 것이다.
치료적 적용
본 발명에 따른 조합물 및 본 발명에 따른 피부과학적 또는 피부미용적 조성물은 바람직하게 구체적으로 피부에 대한 국소적 적용에 의해 여드름 (예를 들면, 청소년 여드름으로도 불리는 아동 여드름 또는 낭포성일 수 있는 늦은 여드름), 피질 과잉 분비, 지루성 피부염 및/또는 장미증의 치료에 유용하다.
본 발명은 다음의 비-제한적인 실시예에 의해 설명된다.
도 1은 프로토콜 1에 따라 획득된 실리붐 마리아눔의 추출물 I의 UPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 2a, 2b 및 2c는 프로토콜 2에 따라 획득된 실리붐 마리아눔의 추출물 M, 추출물 E 및 추출물 I의 UPLC 크로마토그램을 각각 나타낸다.
도 3a, 3b 및 3c는 프로토콜 3에 따라 획득된 실리붐 마리아눔의 추출물 E, 추출물 M 및 추출물 I의 GC/MS 크로마토그램의 10 내지 22분 영역 (지방산 영역에 해당함)을 각각 나타낸다.
도 4a, 4b 및 4c는 프로토콜 3에 따라 획득된 실리붐 마리아눔의 추출물 E, 추출물 M 및 추출물 I의 GC/MS 크로마토그램의 22 내지 28분 영역 (스테롤 영역에 해당함)을 각각 나타낸다.
도 5는 투여받은 치료, 즉 운반체 (EtOH) 단독, 2　μM 레틴알데히드 (2　μM RAL), 50　μg/mL 실리붐 마리아눔 추출물 (50　μg/mL SYL) 또는 2　μM 레틴알데히드 및 50　μg/mL 실리붐 마리아눔 추출물의 조합물 (RAL + SYL)의 함수로서 피부 세포에 의해 생산된 총 레티노이드의 양을 나타낸다.
도 6은 투여받은 치료, 즉 운반체 (EtOH) 단독, 2　μM 레틴올 (2　μM RAL), 50　μg/mL 실리붐 마리아눔 추출물 (50　μg/mL SYL) 또는 2　μM 레틴알데히드 및 50　μg/mL 실리붐 마리아눔 추출물의 조합물 (RAL + SYL)의 함수로서 피부 세포에 의해 생산된 총 레티노이드의 양을 나타낸다.
실시예
I. 본 발명에 따른 추출물의 제조의 실시예
다음의 공정에 의해 획득된 이소프로판올 추출물 90 (추출물 I):
* 실리붐 마리아눔 수과로부터 오일을 획득하도록 실리붐 마리아눔 수과의 냉각 압축.
* 오일 그램 당 이소프로판올/물 혼합물 1 그램으로의 이소프로판올/물 혼합물 (90/10 v/v)에 의해 20℃에서 2시간 동안 실리붐 마리아눔 수과로부터 오일의 추출.
* 이소프로판올 상의 회수, 및
* 용매의 증발.
메탄올 (추출물 M) 및 에탄올 90 (추출물 E) 추출물이 유사한 방식으로 이소프로판올/물 혼합물 (90/10 v/v)을 메탄올 및 에탄올/물 혼합물 (90/10 v/v)로 대체함으로써 각각 획득되었다. 실리붐 마리아눔 수과로부터 오일의 추출은 1 부피의 오일에 대해 3 부피의 메탄올 및 3 부피의 에탄올/물 혼합물 (90/10 v/v)로 20℃에서 2시간 동안 각각 수행된다.
이들 상이한 추출물은 하기 상술된 프로토콜에 따라 초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC) 또는 질량 분광분석법과 결합된 가스 크로마토그래피 (GC-MS)에 의해 특성화되었다.
획득된 추출물을 평가하기 위한 프로토콜
1. 프로토콜 1: UPLC에 의한 실리마린 함량의 평가
○ 시료 및 대조군의 제조
- 실리마린 대조군: 10 mL의 메탄올/물 혼합물 (60 : 40 v/v)에서의 5 mg의 실리마린 용액을 제조한다.
- 시료:
* 추출물 A: 10 mL의 메탄올/디클로로메탄 혼합물 (70 : 30 v/v)에서의 분석될 100 mg의 추출물 용액을 제조한다.
* 추출물 M, E, I: 분석될 건조 추출물을 균질하고 투명한 용액이 획득될 때까지 교반하면서 35℃로 가열한다. 200 mg (pe)의 추출물을 정확하게 무게로 재고, 10 mL의 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 용해시켜 추출물의 전체 용해화를 허용하며, 용액을 균질화한다. 이러한 혼합물은 메탄올/디클로로메탄 비 (1 : 1 v/v)부터 순수 메탄올까지의 범위를 갖는다.
○ 분석 조건
- 컬럼: 액퀴티 BEH 쉴드 C18 150 mm × 2.1 mm - 1.7　μm (워터스사)
- 이동상:
○ A: 물 + 0.1% 포름산
○ B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
- 구배:
Figure pct00002
- 컬럼 온도: 40℃
- 유속: 0.4 mL/분
- 검출: 287 nm
- 주입 부피: 1 μL
2. 프로토콜 2: UPLC에 의한 리놀레산 함량의 평가
○ 시료 및 대조군의 제조
- 리놀레산 대조군: 10 mL의 1 : 1 (v/v) 메탄올/디클로로메탄 혼합물에서의 10 mg 리놀레산 용액을 제조한다.
- 시료:
* 추출물 M, E, I: 분석될 건조 추출물을 균질하고 투명한 용액이 획득될 때까지 교반하면서 35℃로 가열한다. 50 mg (pe)의 추출물을 정확하게 무게로 재고, 1 mL의 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 용해시켜 추출물의 전체 용해화를 허용하며, 용액을 균질화한다. 이러한 혼합물은 메탄올/디클로로메탄 비 (1 : 1 v/v)부터 순수 메탄올까지의 범위를 갖는다.
○ 분석 조건
- 컬럼: 액퀴티 BEH 쉴드 C18 150 mm × 2.1 mm - 1.7　μm (워터스사)
- 이동상:
○ A: 물 + 0.1% 포름산
○ B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
- 구배:
Figure pct00003
- 컬럼 온도: 40℃
- 유속: 0.4 mL/분
- 검출: 215 nm
- 주입 부피: 1 μL
3. 프로토콜 3: GC-MS에 의한 지방산 및 스테롤 함량의 평가
○ 시료 제조
- 분석될 건조 추출물을 투명하고 균질한 액체가 획득될 때까지 교반하면서 35℃로 가열한다.
- 20 mg의 추출물을 800 μL의 메탄올/디클로로메탄 (1 : 1 v/v) 혼합물에 용해시킨다.
- 200　μL의 유도체화 시약 N,O-비스(트리메틸시릴)트리플루오로아세트아미드 (BSTFA) + 트리메틸클로로실란 (TMCS) (99 : 1) (슈펠코-시그마 알드리치사)를 첨가한다.
○ 가스 크로마토그래피 (GC) 조건
- 컬럼: DB-5ms (Agilent technologies); 30 m × 0.25 mm; 0.25　μm
- 주입: T = 300℃; 모드 = 분리됨: 분리비 = 100 : 1
- 오븐: 온도 구배 (℃)
○ 초기 온도 = 150℃
○ 구배 = 최종 온도 = 340℃까지 7℃/분
○ 340℃에서 10분 동안 유지한다.
- 담체 가스 유속: 1　mL/분
- 검출: MS - EI; T = 300℃; 스캔 시간 = 0.2초; 완전 스캔 시작 질량 = 40; 완전 스캔 종결 질량 = 600
- 주입 부피: 1　μL
결과:
추출물 I은 UPLC 당 13분 내지 30분의 보유 시간을 갖는 물질을 주로 포함한다 (도 1 참조). 이것은 다음의 특징을 갖는다.
Figure pct00004
실리붐 마리아눔의 3가지 추출물 (추출물 I, M 및 E)의 UPLC 및 GC/MS 크로마토그램은 유사하다 (도 2 및 도 3 참조).
Ⅱ. 레티노이드 및/또는 본 발명에 따른 실리붐 마리아눔 추출물을 포함하는 조성물의 실시예
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
조성물 4 (크림) 레틴알데히드 기반 = RAL4
레틴알데히드가 다음을 포함하는 혼합물에서 0.1% (w/w)로 제형화되었다:
5% 글리세린
1.5% 젤화제
1% 실리카
충분한 양의 물.
조성물 5 (크림) 실리붐 마리아눔 추출물 기반 = SYL1
실시예 1에서 제조된 추출물 I이 이소프로판올/PEG 300 (1 : 1 w/w)의 혼합물에서 7% (w/w)로 제형화되었다.
조성물 6 (크림) 실리붐 마리아눔 추출물 기반 = SYL2 (w/w 백분율)
25% SYL1
5% 글리세린
1.5% 젤화제
1% 실리카
충분한 양의 물.
조성물 7 (크림) 실리붐 마리아눔 추출물 및 레틴알데히드의 조합물을 포함함 = ASSO1 (w/w 백분율)
25% SYL1
0.1% 레틴알데히드
5% 글리세린
1.5% 젤화제
1% 실리카
충분한 양의 물.
조성물 8 (크림) 실리붐 마리아눔 추출물 및 레틴알데히드의 조합물을 포함함 = ASSO2 (w/w 백분율)
12.5% SYL1
0.1% 레틴알데히드
5% 글리세린
1.5% 젤화제
1% 실리카
충분한 양의 물.
Ⅲ. 임상 연구
테스트된 상이한 크림이 얼굴 (씻은 피부)에 2회 적용/일로, 저녁에만 사용되는 RAL을 포함하는 조성물을 제외하고, 아침과 저녁에 부드러운 마사지에 의해 적용되었다.
회득된 치료적 효과의 분석이 여드름에 대해 및 장미증 및 지루성 피부염에 적합한 식품 의약품 관리기관 (FDA)에 의해 승인된 연구자 글로벌 평가 (IGA) 방법에 따라 수행되었고, 임상 피부과 의사에 의해 적용되었다 (보통 여드름 산업을 위한 지침: 치료를 위한 개발 중인 약물).
이러한 방법으로, 다음의 IGA 등급이 관찰된 여드름의 중증도에 따라 할당되었다.
Figure pct00008
다양한 분석의 결과가 하기에 제시되어 있다.
분석 1: 치료 이전 대비 RAL이 없는 실리붐 마리아눔 추출물 대비 RAL + 실리붐 마리아눔 추출물의 조합물
Figure pct00009
Figure pct00010
분석 2: 치료 이전 대비 실리붐 마리아눔 추출물이 없는 RAL 대비 RAL + 실리붐 마리아눔 추출물의 조합물
Figure pct00011
결론
상기 기술된 임상 연구에서 레틴알데히드 및 실리붐 마리아눔 추출물의 조합물, 레틴알데히드 단독 또는 실리붐 마리아눔 추출물 단독을 각각 기반으로 한 상이한 치료로 획득된 결과는 실리붐 마리아눔 추출물과 조합한 레틴할데히드가 더 나은 임상 결과가 획득되도록 허용하는 점을 보여준다.
Ⅳ. 시험관내 연구: 레틴알데히드 (RAL) 또는 레틴올 (ROL) + 실리붐 마리아눔 추출물 (SYL)의 조합물에 의한 비타민 A 결핍의 교정 평가
배양:
* 실험 3일 이전, A431 표피모양 암종 세포를 2개의 6-웰 플레이트에서 웰 당 40,000개 세포의 밀도 (웰 당 2 mL)로 배양한다.
세포 처리 (조건 당 3개 웰, 웰 당 2 mL; 최종 농도):
* 에탄올 (용매): 1% 에탄올;
* ROL: 1% 에탄올에서 10　μM ROL;
* RAL: 1% 에탄올에서 2　μM RAL;
* SYL: 1% 에탄올에서 50　μg/mL 실리붐 마리아눔의 추출물 I;
* ROL + SYL: 1% 에탄올에서 10　μM ROL + 50　μg/mL 실리붐 마리아눔 추출물;
* RAL + SYL: 1% 에탄올에서 10　μM RAL + 50　μg/mL 실리붐 마리아눔 추출물.
배양: 1시간
세포 수확:
* 배지를 제거하고, PBS (포스페이트 식염수 완충액)으로 두 번 세척한다.
* 웰 당 500　μL의 EDTA-NaOH (0.02% 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) + 200　μM NaOH)을 첨가하여 10 내지 15분 동안 세워둔 다음, 세포를 고무 스크레이터로 탈착시키고, 추출 유리 튜브로 옮긴다.
* 10　μL의 20 mM HCl을 첨가하고, 간략하게 초음파 분쇄한 다음 10　μL의 현탁액을 단백질 측정을 위해 1.5　mL 에펜도르프 튜브로 옮긴다.
* 유리 튜브에 500　μL의 200　μM 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)/에탄올, 20　μL의 20　μM 레티닐 아세테이트 (내부 표준), 다음으로 4　mL의 헥산을 첨가한다.
* 30초 동안 격렬하게 볼텍싱한 다음 튜브를 원심분리한다 (900 g, 5분).
* 상청액을 마개가 없는 유리 튜브 내로 옮기고, 질소 하에 건조 증발시킨다.
* 200　μL의 메탄올에서 재구성한 다음, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 바이알로 옮긴다.
HPLC에 의한 레티노이드 분석:
* 사차 펌프 및 DAD 검출기를 갖는 애질런트 1100 HPLC 연속
* 마체레이-나겔 (Macherey-Nagel) 컬럼 Nucleodur C18 피라미드 3　μm
* 이동상:
○ 0 내지 6분: 100% 메탄올
○ 6 내지 8분: 메탄올/THF (4 : 1)까지 선형 구배
○ 8 내지 18분: 메탄올/THF (4 : 1)
○ 18 내지 20분: 100% 메탄올까지 선형 구배
○ 20 내지 30분: 100% 메탄올
* 검출: 325 nm (레틴올, 레티닐 에스테르); 383 nm (레틴알).
결과
획득된 결과는 도 5 및 도 6에 제시되어 있다.
결론
실리붐 마리아눔 추출물 단독은 유의한 레티노이드 생산을 유도하지 않는다. 한편, 피부 세포는 레틴알데히드 또는 레틴올과 실리붐 마리아눔 추출물의 조합물의 존재 시 레틴알데히드 또는 레틴올 단독의 존재 시보다 유의하게 더 많은 레티노이드를 생산하여, 본 발명에 따른 조합물의 상승 작용적 효과를 입증한다.

Claims (15)

  1. 레티노이드 및 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 (Silybum marianum (L.) Gaertn.) 추출물을 포함하는 조합물으로서, 상기 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만으로 포함하는, 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과 추출물인 것을 특징으로 하는, 조합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.1 중량% 미만으로 포함하는, 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과 추출물인 것을 특징으로 하는, 조합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 베타시토스테롤을 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 구체적으로 1.0 중량% 내지 2.0 중량%, 예를 들면 약 1.5 중량%로 포함하고, 유리하게는 실리마린/베타시토스테롤의 중량비는 0.4 미만, 구체적으로 0.07 미만이고, 구체적으로 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 스테롤은 2 내지 7 중량%, 구체적으로 3 내지 6 중량%, 예를 들면 3 내지 6 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 유리 리놀레산을 3 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 4 중량% 내지 6 중량%, 예를 들면 약 5 중량%로 포함하고, 구체적으로 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 유리 지방산을 10 내지 50 중량%, 구체적으로 10 내지 30 중량%, 구체적으로 15 내지 25 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 토코페롤을 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 구체적으로 0.05 중량% 내지 0.2 중량%, 예를 들면 약 0.1 중량%로 포함하고, 유리하게는 실리마린/토코페롤의 중량비는 1 미만, 구체적으로 0.1 미만인 것을 특징으로 하는, 조합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레티노이드는 이의 다양한 이성질체 형태로의 레틴올, 레틴알데히드 및 레티노산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레티노이드는 레틴알데히드인 것을 특징으로 하는, 조합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레티노이드는 레틴알데히드이고, 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물은 건조 추출물의 중량을 기준으로 하여 실리마린을 0.2 중량% 미만, 바람직하게 0.1 중량% 미만으로 포함하는, 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼의 수과 추출물인 것을 특징으로 하는, 조합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 산물로서 사용되는, 조합물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에 사용되는, 조합물.
  11. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 조합물 중 적어도 하나를 피부과학적으로 또는 피부미용적으로 허용가능한 부형제 중 적어도 하나와 조합하여 포함하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 실리붐 마리아눔 (L.) 가에르튼 추출물을 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한 건조 추출물의 중량으로 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게 0.05 중량% 내지 5 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    상기 레티노이드를 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게 0.01 중량% 내지 1 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  14. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    구체적으로 피부에 대한, 국소적 적용을 목적으로 하는 것을 특징으로 하는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
  15. 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    여드름, 피질 과잉 분비, 장미증 및/또는 지루성 피부염의 치료에 사용되는는, 피부과학적 또는 피부미용적 조성물.
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