KR20200088328A - 리네졸리드 제제 - Google Patents

리네졸리드 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20200088328A
KR20200088328A KR1020207014091A KR20207014091A KR20200088328A KR 20200088328 A KR20200088328 A KR 20200088328A KR 1020207014091 A KR1020207014091 A KR 1020207014091A KR 20207014091 A KR20207014091 A KR 20207014091A KR 20200088328 A KR20200088328 A KR 20200088328A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
linezolid
formulation
injection
poloxamer
pain
Prior art date
Application number
KR1020207014091A
Other languages
English (en)
Inventor
로이드 짜플레브스키
사라 게스트
Original Assignee
페르시카 파마슈티컬스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 페르시카 파마슈티컬스 리미티드 filed Critical 페르시카 파마슈티컬스 리미티드
Publication of KR20200088328A publication Critical patent/KR20200088328A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0457—Semi-solid forms, ointments, gels, hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 만성 요통 (CLBP)을 완화 및/또는 치료하기 위한 리네졸리드를 포함하는 주사용 감열성 하이드로겔 조성물에 관한 것이다.

Description

리네졸리드 제제
관련 출원의 인용
본 출원은 2017년 11월 16일자로 출원된 발명의 명칭이 "리네졸리드 제제"인 미국 특허 출원 62/587,101호에 대한 우선권을 주장하며; 상기 출원의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 만성 요통 치료에 유용한 리네졸리드 제제, 방법 및 제품을 제공한다. 본 발명의 한 양태에서, 리네졸리드 제제는 리네졸리드 II형 현탁액, 이오헥솔 및 폴록사머 407을 포함하며, 주사가능하다.
만성 요통 (CLBP)은 전세계적으로 일반 대중들 사이에서는 흔한 질병이다. MRI 상의 모딕 변화 (Modic change) (뼈 부종)와 평균 승산비 (OR, odds ratio)가 4.5인 비특이적 LBP 간의 양의 상관성이 관찰되었다. 젠슨(Jensen) 등은 비특이적 CLBP 환자에서 모든 유형의 모딕 변화 (예컨대, I-III형)에 대한 유병률은 일반 대중의 6%가 아니라 46%이었음을 재검토하여 확인하였다 (문헌 [Jensen et al., Eur. Spine J. 2008, 17:1407-1422]).
척추의 부종 (또는 염증)을 특징으로 하는 모딕 변화는, 심각하지 않은 디스크 조직의 감염에 의해 유발될 수 있으며, 여기에서 디스크/종판 손상 및 염증성 자극이 지속되면 소인이 될 만한 조건을 초래하게 되는 것이다. 무균성 추간판 내의 프로피오니박테리움 애크니 (Propionibacterium acnes, P. acnes)는 모딕 변화 (예컨대, I형) 및 비특이적 요통을 유발하는 병원체 중 하나인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Stirling et al. Lancet, 2001, 357:2024-2025]; [Agarwal et al. Spine J. 2010, 10: S45-S46]; [Albert et al., Eur Spine J., 2013, 22(4): 690-696]; [Capoor et al., PLoS One, 2016, 11(8):e0161676. doi: 10.1371]; 및 [Capoor et al., PLos One, 2017, 12(4): e0174518.doi:10.1371]). 디스크 세포는 피. 애크니(P. acnes) 감염에 대한 염증 반응을 일으킬 수 있다 (문헌 [Dudli et al., Eur Spine J., 2017, Sep 7. doi: 10.1007/s00586-017-5291-4]). 모딕 변화와 퇴행성 디스크와 관련된 환자로부터 분리된 피. 애크니는 추간판에 접종시 염증 반응, 퇴행성 추간판 및 모딕 변화를 유발할 수 있다 (문헌 [Chen et al., Biomed Res Int. 2016: 9612437. doi: 10.1155/2016/9612437. Epub 2016 Jan 26]; [Chen et al., Int Orthop. 2016, 40(6):1291-1298.]; 및 [Dudli et al., J Orthop Res. 2016, 34(8):1447-1455]). 또한, 동물에서 수행된 연구에서도, 디스크의 피. 애크니 감염이 디스크의 퇴행과 모딕 변화를 유발할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Zamora et al., Orthop Traumatol Surg Res., 2017, 103(5): 795-799]; [Shan et al., Spine, 2017, Apr 10. doi: 10.1097/BRS.0000000000002192]; 및 [Shan et al, J Bone Joint Am., 2017, 99(6): 472-481]). 조직 감염과 관련이 있는 피. 애크니 균주 역시 퇴행성 디스크의 요인일 수 있는 히알루론산 분해 효소를 발현한다 (문헌 [Nazipi et. al., Microorganisms. 2017 Sep 12;5(3). pii: E57. doi: 10.3390/microorganisms5030057]).
입과 피부의 (피. 애크니와 같은) 혐기성 세균이 디스크로 접근할 수 있는 것으로 가정하고 있다. 인접한 뼈의 국소 염증은 사이토카인 및 프로피온산 생성으로 인한 2차적인 효과일 수 있으며, 여기에서 감염은 디스크 내에서 일어나는 것이고, 모딕 변화는 뼈에서 나타나는 "부작용"인 셈이다 (Albert et al., Eur Spine J., 2013, 22(4): 690-696).
항생제 요법은 모딕 변화와 관련이 있는 CLBP의 치료에 효과적일 수 있다. 일부 연구들에 따르면, 아목시실린-클라불라네이트와 같은 항생제의 경구 투여가 만성 LBP 환자의 모든 결과 측정지표에서 임상적으로 중요하고도 통계적으로 유의미한 (p<0.001) 호전을 가져올 수 있음도 밝혀졌다 (Albert et al., Br. J. Sports Med. 2008, 42(12): 969-973; and Albert et al. Eur Spine J. 2013, 22(4): 697-707). 이러한 결과들은 세균 감염이 모딕 변화가 있는 CLBP에 관여할 수 있다는 가설을 뒷받침하였다.
스테로이드, 항-TNF-α 항체, 항체 및 비스포스포네이트의 디스크내 주사를 비롯한 여러가지 비수술적 치료 방법이 모딕 변화 및 CLBP를 감소시키는데 있어서 비재현성 임상 연구에서 어느 정도의 단기적 효능을 입증하기는 했으나, 이러한 방법들 중 그 어느 것도 성공적이지 않았고 논란의 소지가 있는 결과를 초래하였다. 이러한 전후사정 속에서 당업계에서는, 뼈, 관절, 인대 및/또는 힘줄(건)의 질환, 병태 또는 장애, 특히 모딕 변화 또는 뼈 부종과 관련이 있는 질환, 병태 또는 장애들과 동시적으로 일어난 것으로 밝혀진 통증의 치료, 경감, 예방 및/또는 완화를 다루는 치료 양상이 필요한 실정이다. 본 발명은 리네졸리드 제제를 제공하여 이러한 요구를 충족시킨다. 리네졸리드는 다른 항생제에 내성이 있는 그람 양성 세균으로 유발된 감염의 치료에 사용되는 항생제이다. 리네졸리드에 내성 (MIC > 4㎍/㎖)인 피. 애크니 임상 분리주에 대해서는 널리 보고된 바가 없다. 본 리네졸리드 제제는 질환이 생긴 디스크 및 척추에 리네졸리드를 효과적으로 전달함으로써, 모딕 변화 및 CLBP의 치료 효능을 개선한다.
본 발명은 뼈, 관절, 인대 또는 힘줄의 임상 질환과 동시에 일어난 1종 이상의 통증 또는 임상적 징후(phenotypic presentation)를 치료, 예방, 경감 및/또는 완화하기 위해, 리네졸리드를 감염된 척추 부위로 전달하기에 적절한 주사용 제제를 제공한다. 키트, 패키지, 및 이들의 제조 및 사용 방법도 제공된다.
본 발명에 따르면, 리네졸리드 제제는 따뜻한 체온에 반응하여 그 자리(in situ)에서 하이드로겔을 형성하는 현탁액으로 제조된다. 본 발명의 제제는 감열성이며 주사가능하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 유효량의 리네졸리드를 포함한다. 일부 양태에서, 리네졸리드는 제제 중의 입자 현탁액으로서 제조되는 리네졸리드 II형이다. 리네졸리드는 전달 비히클 (즉, 하이드로겔)에 탑재되어 최종 제제의 약 1% 내지 약 20%, 또는 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 20%의 중량 또는 부피비로 현탁액을 형성할 수 있다. 일부 예에서, 상기 현탁 제제는 약 25 mg/㎖, 약 30 mg/㎖, 약 35 mg/㎖, 약 40 mg/㎖, 약 45 mg/㎖, 약 50 mg/㎖, 약 55 mg/㎖, 약 60 mg/㎖, 약 65 mg/㎖, 약 70 mg/㎖, 약 75 mg/㎖, 약 80 mg/㎖, 약 85 mg/㎖, 약 90 mg/㎖, 약 95 mg/㎖, 약 100 mg/㎖, 약 150 mg/㎖ 또는 약 200 mg/㎖의 리네졸리드를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 리네졸리드 제제는 온도 증가에 반응하여 하이드로겔을 형성하는 전달 비히클로서 폴록사머를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407이다. 본 발명의 리네졸리드 제제는 폴록사머 407을 해당 제제의 약 9.5 중량% 내지 약 17 중량%, 또는 해당 제제의 약 9.5 중량% 내지 약 14.5 중량%, 또는 해당 제제의 약 10.5 중량% 내지 약 13.5 중량%로, 또는 해당 제제 중 약 115 mg/㎖ 내지 약 207 mg/㎖의 농도, 또는 해당 제제 중 약 130 mg/㎖ 내지 약 165 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리네졸리드 제제는 폴록사머 407을 해당 제제의 약 10.8 중량% 내지 약 12.8 중량%로 포함하거나, 또는 해당 제제 중에 약 130 mg/㎖ 내지 156 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 리네졸리드 제제는 방사선비투과성 염료를 포함한다. 일부 양태에서, 해당 제제로 이오헥솔을 들 수 있다. 상기 리네졸리드 제제는 이오헥솔을 해당 제제의 약 14 중량% 내지 약 59 중량%, 또는 해당 제제의 약 14 중량% 내지 약 40 중량%로, 또는 해당 제제 중 약 165 mg/㎖ 내지 약 718 mg/㎖의 농도, 또는 해당 제제 중 약 200 mg/㎖ 내지 약 450 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리네졸리드 제제는 이오헥솔을 해당 제제의 약 17 중량% 내지 약 30 중량%로 포함하거나, 또는 해당 제제 중에 약 206 mg/㎖ 내지 364 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 상기 리네졸리드 제제는, 해당 최종 제제 중 약 2.5% 내지 약 20% 중량 또는 부피비의 리네졸리드 II형, 및 해당 제제 중 약 10.8 중량% 내지 약 12.8 중량%의 폴록사머 407 및 해당 제제 중 약 17 중량% 내지 약 30 중량%의 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클 (일명 희석제)을 포함한다. 상기 제제는 리네졸리드 현탁액이다. 상기 리네졸리드 제제는 주사가능하며, 약 26℃ 내지 약 36℃의 졸-겔 전이 온도를 가진다.
본 발명의 제제는 이를 필요로 하는 대상체의 요추 추간판 및/또는 인접 척추뼈, 인대, 근육, 힘줄 및 관절에 적용될 수 있고, 그러한 적용은 개복술 또는 주사에 의하거나, 또는 미세수술 또는 경피 기법에 의해 수행된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 리네졸리드 제제의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 일부 예에서, 상기 리네졸리드 제제는 단회분의 리네졸리드 분말, 및 폴록사머 407과 이오헥솔을 최적화된 농도비로 포함하는 단회분의 전달 비히클 용액을 포함하는 것으로 별도 포장될 수 있다. 상기 현탁액은 투여 전에 리네졸리드 분말과 폴록사머 비히클을 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공되는 것으로는, 본 제제, 비히클, 및 본 발명의 주사용 멸균 제제를 투여하기 위한 주사기 및/또는 바늘을 포함하는 키트를 포함한다.
도 1a는 미분화 후의 리네졸리드 (II형) 입자 크기 분포를 도시한 것이다. 도 1b는 미분화 전과 후의 리네졸리드 II형의 대표적인 이미지이다.
도 2는 인접하고 있는 디스크들 내에 위치한 바늘들과 주사된 0.1 ㎖의 이오헥솔 함유 제제를 보여주는 이미지이다. 주사된 제제의 위치는 X-선 또는 형광투시 영상화를 사용하여 관찰할 수 있다.
도 3은 추간판내 투여 후 양의 디스크로부터 회수한 리네졸리드의 양을 나타낸 것이다. 각 점들은 3-4개의 디스크를 기준으로 한 평균 및 평균에 대한 표준 오차를 나타낸다.
도 4는 미처리된 디스크와 비교하여 리네졸리드 처리된 디스크에서 분리한 세균을 나타낸 것이다.
도 5는 예열시킨 고구마를 통한 리네졸리드 현탁액 (PP353)의 주사가능성을 보여주는 것이다.
도 6은 PP353 리네졸리드 현탁액을 투여한 양에서 리네졸리드의 약동학을 도시한 것이다. Y-축은 혈장의 리네졸리드의 농도(ng/㎖)를 나타낸다. X-축은 시간(hours)을 나타낸다.
상술한 내용들은 하기의 본 발명의 상세한 설명이 보다 잘 이해될 수 있게 하기 위해 본 발명의 특징과 기술적 이점들을 개략적으로 살펴본 것이다. 본 발명의 청구항들의 요지를 형성하는 본 발명의 추가적인 특징과 이점들에 대해서는 이하에 설명할 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자라면 누구나, 본 발명의 동일한 목적을 수행하기 위한 다른 구조들을 변형 또는 설계하기 위한 기초로서 여기에 개시되는 개념 및 구체적인 실시양태를 쉽게 이용할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 당해 분야의 통상의 기술자라면 누구나, 이러한 균등한 구성이 첨부된 청구항들에 기재된 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않을 것임도 이해할 수 있을 것이다. 본 발명의 구성과 조작 방법 모두와 관련하여 본 발명의 특징인 것으로 간주되는 신규한 특징들과 추가의 목적 및 이점들은, 첨부하는 도면들을 참고로 하여 숙고해 보면 하기 설명으로부터 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 각 도면들은 예시 및 설명의 목적으로 만 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 규정하려는 것이 아니라는 점을 명백히 알아야 할 것이다.
본 발명은 만성 요통 (CLBP)이, 세균 감염이 관찰되는 모딕 변화 및 추간판 탈출증과 관련이 있는 경우가 많다는 인간 연구에서의 발견을 기초로 한다. 그에 따라, 모딕 변화 및 CLBP를 유발하는 세균 감염에 대한 항생제를 포함하는 약제학적 조성물 및 제제가 개발되었다. 이러한 제제 및 방법들은, 특히 세균 감염에 의해 유발되는 모딕 변화 또는 뼈 부종과 관련이 있는 뼈, 관절, 인대 및/또는 힘줄의 질환, 병태 또는 장애와 동시에 일어나는 것으로 밝혀진 1종 이상의 통증 또는 임상적 징후를 치료, 예방, 개선 및/또는 완화하기 위해 사용될 수 있다.
통증의 유형에는, 이에 제한되지는 않지만, 급성 통증, 아급성 통증, 만성 또는 지속적 통증, 국소 통증, 신경근통, 연관통, 체성통, 방사성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증 및 혼성 기원 또는 불특정 기원의 통증이 포함될 수 있다. 통증은 사지, 근육, 피부, 관절, 심부 조직 또는 장기, 또는 척추 (경추, 흉추, 요추 또는 천추 포함)를 포함하여 신체의 다양한 부분에 존재할 수 있다.
대상체가 인지하거나 경험하는 외부로 나타나는 징후로서 정의되는 임상적 징후(Phenotypic presentation)에는, 이에 제한되지는 않지만, 일반적으로 임의 유형의 통증, 통증으로 인한 야간의 수면 장애, 발살바법(Valsalva maneuver) 동안의 통증, 요추의 능동적 구부림 동안의 통증, 요추의 능동적 늘임 동안의 통증, 양성의 두개 압축 검사결과, 뛰어오르기 검사 동안의 통증, 침대에서 자세 뒤집기의 어려움, 의자에서 일어나기의 어려움, 계단 오르기의 어려움, 굽히거나 꿇어 앉기의 어려움, 및 장시간 서있거나 걷기의 어려움을 포함할 수 있다.
통증과 동시에 일어나는 뼈, 관절, 인대 및/또는 힘줄의 질환, 병태 또는 장애로는, 이에 제한되지는 않지만, 모딕 변화, 뼈 부종, 요추 추간판 탈출증, 건염, 건파열, 인대 염증, 인대 파열, 치골결합박리, 골반대 증후군 및 쇼이에르만 병을 포함한다.
통증 또는 임상적 징후는 (1) 질환, 병태 또는 장애에 의해 유발될 수 있거나, (2) 질환, 병태 또는 장애와 동시에 일어날 수 있거나, (3) 질환, 병태 또는 장애의 부위에 또는 이러한 부위 가까이에 존재할 수 있거나, 또는 (4) 상기한 것들의 임의의 조합일 수 있다. 요통을 유발하는 질환의 예에는 관절염, 확산형 특발성 골격 비대증(DISH 또는 포레스티어병), 좌골신경통, 퇴행성 디스크 질환, 요추 척추관 협착증, 척추전방전위증, 추간판 탈출증, 척추 측만증, 신경근병증, 관절 기능장애, 미골통, 자궁내막증 및 골다공증이 포함된다.
본 발명은 유효량의 리네졸리드를 질환이 생긴 부위(들), 또는 치료가 필요한 부위(들) 옆에 근접한 영역들에 국소 전달하는 리네졸리드 조성물 및 제제에 관한 것이다. 리네졸리드는 온도 변화에 반응하여 분해가능한 겔을 형성하는 감열성 폴록사머 비히클로 조제된다. 실온에서 수용액인 이러한 감열성 담체는 체온에서 해당 위치에서 겔을 형성하여, 운반 된 리네졸리드를 표적 부위(들)로 방출한다. 제제의 겔화되는 특성은 주사된 부위에서 활성 약물이 누출되는 것을 피할 수 있기 때문에, 표적 부위에서의 활성 약물의 양을 증가시킬 수 있다.
I. 리네졸리드 제제
본 발명의 약제학적 조성물 및 제제는 통증을 치료, 예방, 개선 또는 완화시키기 위해 활성 제약 성분 (API)으로서 리네졸리드와 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 리네졸리드 조성물 및 제제는 선택적으로 하나 이상의 추가의 활성 물질, 예컨대 치료학적 및/또는 예방학적 활성 물질을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 상기 조성물은 적어도 다른 항염증제 또는 다른 항감염제 등을 포함할 수 있다.
특히, 리네졸리드 제제는 요통을 치료, 예방, 개선 또는 완화시킴과 동시에 경추, 흉추, 요추 또는 천추에서 세균 감염을 제거하기 위해 본원에 논의된 항생제 조성물을 질환이 생긴 부위(들)에 투여하는데 사용될 수 있다.
본원에 기술한 제제는 약리학 분야에서 공지되었거나 그 후에 개발되었던 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 제제 및/또는 약제의 제조에서의 일반적인 고려사항들에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005] (상기 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은, 활성 성분을 부형제, 희석제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분들과 회합시키는 단계, 및 이후에 필요에 따라 및/또는 경우에 따라, 생성물을 원하는 단일 용량 또는 다중 용량 단위로 분할, 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 개별량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 적절한 분량, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본 발명의 리네졸리드 제제는 감열성 폴록사머 하이드로겔 및 비이온성 조영제인 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클로 제제화된 치료적 유효량의 리네졸리드를 포함할 수 있다. 폴록사머 및 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클은 26℃ 미만의 수용액으로서, 예를 들어 체온에 근접한 고온에서 겔화된다. 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제도 해당 제제에 첨가할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서 활성 성분(즉, 리네졸리드), 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 추가 성분들의 상대적인 양은, 치료되는 대상체의 정체성, 크기 및/또는 상태에 따라 달라질 것이고, 추가로 해당 조성물이 투여되는 경로에 따라서도 달라질 것이다.
상기 제제는 주사가능할 수 있다. 상기 주사용 약제학적 조성물은, 이에 제한되지는 않지만, 추간판, 추간 공간, 관절내 공간, 인대, 힘줄, 힘줄과 뼈의 접합부, 관절, 경막외 공간, 척추후관절, 뼈 부종과 인접한 부위, 또는 기타 척추 구획부를 포함하는 대상체의 해부학상 구조부에 주사되게끔 제제화된다. 바람직한 한 실시양태에서, 상기 주사용 리네졸리드 제제는 API를 추간판 및/또는 추간판 공간으로 전달하는데 사용될 수 있다. 상기 주사용 제제는 용액이지만 체온에서는 겔화하는 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 감열성 하이드로겔은 탑재된 항생제를 주사된 부위로 운반하게 되는데, 여기에서 항생제가 감염에 대해 효능을 발휘하게 된다. 본 발명의 겔화 제제는, 항생제가 디스크 조직 내로 확산하기에 충분히 오랫동안 주사된 부위에 머물러, 상기 주사된 부위로부터 항생제가 누출되는 것을 방지할 수 있다. 이러한 특징은, 꽤 유동성이 있는 투여액이 주사 바늘을 빼낼 때 디스크로부터 빠르게 누출될 수 있는, 손상된 디스크에서 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 리네졸리드 조성물 및 제제는 인간, 인간 환자 또는 인간이 아닌 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 상기 제제는 요통이 있는 환자 또는 요통이 발생할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 조성물이 투여되는 대상체는 뼈, 관절, 인대 또는 힘줄에서 또는 그 부근에서 통증을 겪거나, 통증이 발생할 위험이 있다.
활성 성분 - 리네졸리드
배경기술에서 설명한 바와 같이, 만성 요통은 요추간판 탈출증 이후의 모딕 변화와 밀접하게 연관되는 경우가 많다. 혐기성 세균은 탈출된 요추간판의 핵 조직에서 관찰되는 경우가 많기 때문에, 모딕 변화와 관련이 있는 통증을 치료하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 표적 세균을 사멸하거나 억제하는 적어도 하나의 항생제를 활성 성분으로서 포함할 수 있다.
활성제의 선택은 모딕 디스크로부터 분리된 세균 병원체에 따라 달라질 수 있다. 모딕 디스크에서 분리되는 세균 병원체는 대부분의 경우 스타필로코커스 종(Staphylococcus spp.) 및 피. 애크니이다. 항생제 내성은 전세계적으로 서로 다른 인구와 지역마다 다르다. 광범위하게 효과적이면서 견실한 요법을 얻기 위해서는, 피. 애크니와 스타필로코커스, 또는 최소한 피. 애크니만을 이용한 통상적인 내성 적용범위가 바람직할 것이다. 바람직하게는, 모딕 변화와 관련이 있는 감염 부위에서 분리된 병원체의 내성 프로파일을 고려하여, 임의의 감염 부위로부터의 현재 임상 분리주에 대해 유효한 항생제를 본 발명의 조성물 및 제제의 활성제로서 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약제학적 제제는 모딕 디스크로부터 가장 빈번하게 분리되는 세균 병원체인 스타필로코커스 종 및 피. 애크니를 모두 치료하기 위한 활성제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적 제제는 연구된 감염의 상당 비율인, 모딕 1형 환자의 약 38%를 유발하는 피. 애크니 감염의 치료를 위한 적어도 하나의 항생제를 포함할 수 있다. 피. 애크니 및 스타필로코커스 종 각각에 대한 수많은 잠재적인 항균 요법을 이용한 이전의 치료 증거는 적어도 하나의 병원체들에 대해 효과적인 수개의 항생제들을 확인시켜 주었다. 본 발명에 따르면, 피. 애크니와 스타필로코커스 모두에 대해 효과적인 항생제를 본 발명의 조성물 및 제제의 활성제로서 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피. 애크니와 스타필로코커스 모두에 대해 효과적인 항생제들의 조합을 선택할 수 있다.
바람직한 한 실시양태에서, 항생제는 리네졸리드이다. 리네졸리드는 스트렙토코커스, 반코마이신 내성의 엔테로코커스(VRE) 및 메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)를 포함하는 질환을 유발하는 대부분의 그람 양성균에 대하여 임상적으로 사용된 최초의 옥사졸리디논이다 (문헌 [Gaudin et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013, 32(2):195-198]). 리네졸리드는 심내막염 및 세균혈증, 골수염, 뼈와 관절 감염 및 결핵 환자의 치료에서 성공적으로 사용된 바 있으며, 다른 요법들이 실패하였을 때 복합 감염의 치료에서 흔히 사용된다 (문헌 [Gautier et al., JM.J Biomater Appl. 2012, 26(7):811-828]; [Tsiolis et al., Surg Infect (Larchmt). 2011, 122. 131-135]). 리네졸리드의 장기 사용(예컨대, 2주 초과)은 심각한 부작용을 초래할 수도 있다 (문헌 [Falagas et al., Int. J Antimic Agents, 2007, 29(3): 233-239]). 리네졸리드는 잘 흡수되며, 건강한 자원자들에서 거의 100%의 생체이용률을 보인다. 리네졸리드는 비교적 빠르게 조직에 침투하여 이의 MIC인 4 mg/L에 도달할 수 있다. 또한, 리네졸리드는 추간판과 주변 조직들에도 침투할 수 있다 (문헌 [Komatsu et al., Eur Spine J. 2010, 19 (12): 2149-2155]). 리네졸리드의 더 높은 성공률은, 80 내지 120의 AUC:MIC 값에서, 그리고 그 농도를 전체 투약 구간 동안 MIC를 상회하여 유지하는 경우에 나타날 수 있다 (문헌[Dryden, J. Antimicrob. Chemother. 2011, 66 (suppl 4): iv7-iv15]에서 검토됨).
본 발명에 따르면, 리네졸리드를 활성 성분으로 선택하여, 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 약제학적 유효량의 리네졸리드를 전달하도록 제제화한다. 본 조성물의 유효량은 적어도 부분적으로는, 표적 세균, 투여 방법 및 기타 결정요인들에 기반하여 제공된다. 일반적으로, 조성물의 유효량은 표적 세균을 효과적으로 사멸 또는 억제하여 이를 필요로 하는 대상체에서 통증 또는 통증이 발생할 위험을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 리네졸리드의 유효 용량 수준은 표적 세균의 최소 억제 농도(MIC) 이상이다. 상기 표적 세균은 피. 애크니, 코리네박테리움 프로핀큠 또는 스타필로코커스 속에 속하는 세균들과 같은 혐기성 세균이다.
리네졸리드의 서로 다른 결정 변형물 (다형체)들은 서로 다른 조건 하에 유기 용매를 사용한 재결정화를 통해 얻을 수 있다. 리네졸리드의 수개의 다형성 형태들도 본 제제의 활성 성분으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 리네졸리드는 리네졸리드 I형 (예컨대, 미국 특허 6,444,813호) 또는 II형 (예컨대, 미국 특허 6,559,305호) 또는 III형 (예컨대, 미국 특허 7,718,799호; 미국 특허 공보 2007/0104785호) 또는 IV형 (예컨대, 미국 특허 공개 번호 2008/0319191호), 또는 PCT 출원 공보 WO2007/026369호, WO2006/110155호 및 WO2014/013498호; 및 미국 특허 공보 2017/0008919호에 기재된 바와 같은 다른 결정 형태 (상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)일 수 있다. 미국 특허 6,559,305호에 상술된 바와 같이, 리네졸리드 ((S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드) II형은 하기의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00001
미국 특허 6,559,305호에 상술된 바와 같이, 리네졸리드 ((S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드) II형은, 미네랄 오일 멀(mineral oil mull)로서 하기의 피크를 갖는 적외선 (IR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 할 수 있다: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852 및 758 cm-1.
한 실시양태에서, 리네졸리드 II형을 본 제제의 활성 성분으로 선택한다. 리네졸리드 II형을 작은 입자로 분쇄하여, 저온 또는 실온에서 폴록사머 용액 중에 균일하게 분산시킬 수 있다. 상기 분산된 리네졸리드 II형 입자는 폴록사머 용액 중에서 현탁액을 형성한다.
본 발명에 따르면, 리네졸리드 입자는 멸균 주사용 제제를 제조하기 위해 멸균시킬 수 있다. 리네졸리드는 당업계에 공지된 임의의 방법 (예컨대, 건열 또는 증기)에 의해 멸균시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 리네졸리드 입자는 감마선 조사에 의해 멸균시킬 수 있다.
동반 약물 (또는 병용 투여되는 약물)을 본 발명의 활성 성분과 함께 투여할 수도 있다. 특정 실시양태에서, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 세파콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브 및 인도메타신과 같은 소염제도 투여된다. 특정 실시양태에서, 아세트아미노펜, 모르핀, 옥시코돈 및 코데인과 같은 통증 완화 약제도 투여된다. 동반 약물은 처방전 없이 구입할 수 있는 통증 완화용 패치, 약물 및/또는 연고도 포함할 수 있다.
전달 비히클 - 감열성 하이드로겔
본 발명의 활성 성분 (즉, 리네졸리드)은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 전달 비히클에 포함시킬 수 있다. 상기 전달 비히클은 주사용으로 적절할 수 있다. 예를 들어, 상기 전달 비히클은 수용액, 저점도 용액, 현탁액 또는 가역성 써모겔(thermogel)일 수 있다. 상기 비히클은 바람직하게는 생분해성 및 생체적합성 담체이다. 본원에서, "생체적합성(biocompatible)"이라는 용어는 담체가 조직 및 세포에 독성이 없음을 의미한다. 본원에서, "생분해성" 및 "생체흡수성"이라는 용어들은 서로 교환하여 사용할 수 있다. 본 발명의 내용에서 생분해 또는 생흡수라는 말은, 생물 유기체의 작용을 통해 생물학적 환경, 특히 생리학적 환경의 pH 및 온도에서, 제제화된 치료적 활성 성분을 방출시킨 후 전달 물질을 분해, 해체, 소화 또는 소멸시키는 과정을 지칭한다. 그러한 구체적인 반응에는 화학적 분해 또는 효소적 분해가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따르면, 감열성 하이드로겔 생체물질, 특히 생리학적 환경의 온도 부근 또는 그 미만 온도의 졸-겔 전이 온도를 갖는 주사용 감열성 하이드로겔을 리네졸리드 전달에 사용한다. 리네졸리드를 포함하는 수성 현탁액은 실온에서 형성되지만, 생체내 주사 후에는 체온에서 비유동성/강성의 겔로 이동할 수 있다. 수시간 또는 수일에 걸쳐, 겔이 분해된다 (즉, 생분해성). 제제 중에서 성분들의 농도를 변화시키면, 겔이 형성되는 온도 또는 겔의 분해 속도와 같은 특성들을 미세하게 조정할 수 있다.
1. 폴록사머
감열성 하이드로겔은 합성 중합체, 천연 중합체 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 약제학적 제제(예컨대, 리네졸리드) 및 적절한 담체는 겔화 전에 시험관내에서 중합체 용액과 혼합시킬 수 있고, 약물이 탑재된 하이드로겔은 생체내 투여 후 그 자리에서 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 감열성 하이드로겔은 합성 중합체에 의해 제조될 수 있다. 상기 합성 중합체에는, 이에 제한되지는 않지만, 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO-PPO-PPO)의 삼중블록 공중합체(Poloxamers® 또는 Pluronics®로도 알려져 있음) 및 이의 유도체, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)계 (PNIPAAM) 공중합체 및 이의 유도체, 폴리(오가노포스파젠) 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)/생분해성 폴리에스테르 공중합체를 포함한다.
Poloxamers® 또는 Pluronics®는 FDA에서 승인된 감열성 합성 중합체이다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드))의 2개의 친수성 사슬이 양 측면에 위치하는 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 소수성 중심 사슬로 이루어진 비이온성 삼중블록 공중합체이다. 생체적합성 폴록사머는 약물 전달 및 조직 공학에 널리 사용되어 왔다. 폴록사머 기반의 하이드로겔은 PEO와 PPO의 조성 및 전체 분자량과 농도를 조절하여 특정한 생리학적 환경의 온도와 pH 하에서 가역적 겔화를 가능케 한다. 약물 전달을 위해 사용되어 왔던 폴록사머로는 Poloxamer® 188(Pluronic® F-68, FLOCOR 또는 RheothRx), Poloxamer® 237(Pluronic® F87), Poloxamer® 238(Pluronic® F-88), Pluronic® F-98, Poloxamer®124(Pluronic® L-44), Poloxamer®184(L-64), Poloxamer® 338(Pluronic® F-108), Poloxamer® 401(Pluronic® L-121) 및 Poloxamer® 407(Pluronic® F-127)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 선택된 일부 폴록사머의 물리화학적 특성 및 겔 형성 특성에 대해서는 미국 특허 5,702,717호 (전문이 본원에 참고로 포함됨)의 표 1에서 찾아볼 수 있다.
Poloxamer® 407 (Pluronic® F-127, Kolliphor 407 및 Synperonic PE/F 127로도 알려짐)은 독성이 가장 적은 블록 공중합체들 중 하나로서, 약물 전달 시스템으로 광범위하게 사용되어 왔다. 순도 20%(w/w)에서, Poloxamer® 407은 실온(약 25℃) 이하의 수용액에서는 액체이지만 체온 (37℃)에서는 연질 겔을 형성한다. Poloxamer® 407은 약 70 중량%의 PEO (폴리에틸렌 글리콜)와 30 중량%의 PPO (폴리프로필렌 옥사이드)로 이루어진 삼중블록 공중합체로서, 평균 분자량은 11500이다. 다른 폴록사머들과 마찬가지로, Poloxamer® 407은 열가역성 겔화 거동을 나타낸다. Poloxamer® 407은 공(Gong) 등의 문헌 (Curr. Med. Chem. 2013, 20, 79-94; 전문이 본원에 참고로 포함됨)에서 검토된 바와 같이, 많은 약물, 단백질 및 유전자의 전달을 위해 사용되어 왔다.
일부 실시양태에서, 감열성 하이드로겔은 열반응성 겔화 거동이 개선된 개질 중합체를 포함하는 천연 중합체에 의해 제조될 수 있다. 감열성 하이드로겔을 제조하는데 사용될 수 있는 천연 중합체로는 키토산 및 관련 유도체, 메틸셀룰로오스, 알기네이트, 히알루론산, 덱스트란 및 크실로글루칸을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
2. 비이온성 조영제 - 이오헥솔
선행 연구는 반코마이신과 리네졸리드를 포함하는 폴록사머가 포획된 항생제들을 제어 방출형 및 서방형 항생제에 사용하여 세균 증식을 억제하는데 있어서 그 효능을 증대시킬 수 있음을 시사하기는 하였으나 (문헌 [Veyries et al., Int. J. Pharm., 1999, 192(2): 183-193]; [Veyries et al., Antimicrob Agents Chemother., 2000, 44(4):1093-1096]; [Kalorewicz et al., Polim. Med, 2011, 41(4) 3-15]; 및 [Lee et al., J Control Release, 2004, 96(1): 1-7]), 선행 연구들 중에서 그 어떤 것도 다른 약제들의 첨가 효과에 대하여 조사한 적은 없었다. 예를 들어, 방사선비투과성 조영제는 주사 및 다른 통증 시술들 (예컨대, 추간판조영술)을 수행하는 중에 바늘끝이 배치되는 위치를 확인하기 위한 지표로서 사용되는 경우가 많다. 이오헥솔 (상표명 : 옴니파크, Omnipaque)과 같은 조영제에 함유된 요오드는 X-선의 투과를 차단하고, 형광투시법 또는 X-선 하에 주사 부위를 시각화할 수 있다. 이오헥솔은 분자량이 821.1 (46.3%의 요오드 함량)인 삼요오드화 분자이다. 가장 흔하게 이용할 수 있는 이오헥솔 제제인 옴니파크는, 요오드 농도가 서로 다른데, 예를 들어, 옴니파크 140은 1 mL당 140 mg의 유기 요오드에 상당하는 302 mg의 이오헥솔을 함유하고; 옴니파크 180은 1 mL당 180 mg의 유기 요오드에 상당하는 388 mg의 이오헥솔을 함유하며; 옴니파크 240은 1 mL당 240 mg의 유기 요오드에 상당하는 518 mg의 이오헥솔을 함유하고; 옴니파크 300은 1 mL당 300 mg의 유기 요오드에 상당하는 647 mg의 이오헥솔을 함유하며; 옴니파크 350은 1 mL당 350 mg의 유기 요오드에 상당하는 755 mg의 이오헥솔을 함유한다.
본 발명에 따르면, 폴록사머 함유 비히클은 표적 질병 부위, 예를 들어 추간판에 대한 리네졸리드 제제의 적용을 용이토록 하기 위해 이오헥솔과 같은 방사선 조영제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 항생제 제제에서 방사선 조영제의 첨가는 (내과의와 같은) 임상 의료전문의가 투여되는 제품을 관찰하여 형광투시법으로 관리되는 디스크의 상태를 모니터링하는데 도움을 줄 것이다. 이러한 실시간 정보는 담당의가 추간판이 가득차서 누출되기 시작하는 경우 언제 주사를 중단해야 할지를 결정하는데 도움을 줄 수 있다.
본 발명에서 수행된 실험들은, 리네졸리드 제제에 대한 이오헥솔의 첨가가 질환이 생긴 부위로 해당 제제의 전달을 모니터링하는데 있어서 해당 조성물의 방사선 사진상의 가시성을 증대시킨다는 사실을 시사하였다 (예컨대, 도 2에 도시된 바와 같음). 또한, 전달 비히클에서 이오헥솔과 폴록사머 407의 농도는 본 발명의 감열성 하이드로겔 제제의 졸-겔로 전이를 위한 목표 온도 범위를 달성하기 위해 최적화될 필요가 있음도 밝혀졌다 (실시예 5 참조). 하이드로겔 중에서 폴록사머와 이오헥솔의 상호작용은 리네졸리드 제제의 전이 온도에 영향을 미친다.
일부 실시양태에서, 폴록사머 407과 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클은 리네졸리드를 첨가하기 전에 별도의 용액으로 제조하여 리네졸리드 제제 (즉, 리네졸리드 현탁액)을 형성할 수 있다. 폴록사머와 이오헥솔의 농도를 특정 범위로 최적화하여 용액의 겔화 온도가 체온 또는 체온 부근에서 최적화되도록 한다.
또한, 본 발명은 약물 전달을 위한 감열성 하이드로겔도 제공한다. 일부 실시양태에서, 비히클은 온도 증가에 반응하여 하이드로겔을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 생분해성 및 생체적합성 중합체로서 폴록사머를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 전달 비히클은 폴록사머 407을 해당 전달 비히클의 약 10 중량% 내지 약 17 중량%로 포함하거나, 또는 해당 비히클의 약 121 mg/㎖ 내지 약 207 mg/㎖의 농도로 포함한다. 바람직하게는, 전달 비히클은 폴록사머 407을 해당 비히클의 약 11.5 중량% 내지 약 13.5 중량%로 포함하거나, 또는 해당 비히클 중에 약 140 mg/㎖ 내지 165 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전달 비히클은 방사선비투과성 염료를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 비히클은 이오헥솔을 해당 비히클의 약 14.5 중량% 내지 약 62.5 중량%로 포함하거나, 또는 해당 비히클 중에 약 174 mg/㎖ 내지 약 755 mg/㎖의 농도로 포함한다. 바람직하게는, 상기 전달 비히클은 이오헥솔을 해당 비히클의 약 18 중량% 내지 약 35 중량%로 포함하거나, 또는 해당 비히클 중에 약 206 mg/㎖ 내지 425 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다.
당업자라면 누구나, 본원에 기재된 바와 같은 전달 비히클이, 본 발명의 리네졸리드 현탁액을 제조하는 것 이외에도, 임의의 약물, 예를 들어 베타-락탐 (예컨대, 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴 및 모노박탐), 옥사졸리디논, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 리포펩타이드 및 글리실사이클린의 항생제 계열의 항생제를 전달하는데에도 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 폴록사머 하이드로겔 용액은 (1) 트로메타민 및 칼슘이나트륨 EDTA (약 8.0의 pH)를 포함하는 용액에 이오헥솔을 첨가하여 차가운 이오헥솔 용액을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 차가운 이오헥솔 용액에 폴록사머 407 분말을 서서히 첨가하고, 상기 폴록사머 분말이 완전히 용해될 때까지 상기 용액을 교반하는 단계로서, 상기 폴록사머 분말을 분할하여 첨가하는 것인, 단계를 포함하여 저온으로 제조될 수 있다. 상기 폴록사머-이오헥솔 용액은 멸균시켜 별도의 바이알로 포장할 수 있다.
기타 담체 및 부형제
본 발명의 리네졸리드 제제는 원하는 특정 제형에 맞게 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 제제화하기 위한 다양한 부형제들 및 해당 조성물을 제조하기 위한 기법들은 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006] 참조; 본원에 참고로 포함됨). 통상적인 부형제 매질의 사용이 본 발명의 범위 이내라면 고려할 수 있지만, 임의의 통상적인 부형제 매질이, 예컨대 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 나타내거나, 그렇지 않으면 해당 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 약물 또는 이의 유도체와 양립할 수 없는 경우는 제외한다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 순도일 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 인간용 및 수의학용으로 승인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 미국 식품의약국에 의하여 승인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 의약품 등급일 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 미국 약전 (USP), 유럽약전 (EP), 영국 약전 및/또는 국제 약전의 기준을 충족할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 킬레이트제 및 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 대표적인 킬레이트제로는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 모노하이드레이트, 에테트산이나트륨, 에데트산이칼륨, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 에데트산나트륨, 타르타르산 및/또는 에데트산삼나트륨을 포함한다. 한 예로서, 상기 킬레이트제는 EDTA의 염일 수 있다.
대표적인 완충제로는, 이에 제한되지는 않지만, 시트르산염 완충액, 아세트산염 완충액, 인산염 완충액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비오산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 젖산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 제2인산칼슘, 인산, 제3인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 제2인산칼륨, 제1인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 멸균 증류수, 등장성 식염수, 링거액, 에틸 알코올 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 완충제는 트로메타민일 수 있다.
리네졸리드 제제
본 발명의 리네졸리드 제제는 유효량의 리네졸리드가 탑재된 감열성 폴록사머 하이드로겔, 상기 폴록사머 용액의 겔 전이에 최적화된 농도의 비이온성 조영제인 이오헥솔, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 리네졸리드는 폴록사머와 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클 중의 현탁액으로서 제조될 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서, API (즉, 리네졸리드)는 분쇄되어 작은 입자를 형성하고 감마선 조사로 멸균된 리네졸리드 II형으로, 폴록사머-이오헥솔 비히클 중에 현탁액을 형성한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 해당 조성물 (즉, 리네졸리드 현탁액)의 약 1% 내지 50% 범위의 중량 또는 부피비의 농도로 리네졸리드를 포함한다. 일부 양태에서, 리네졸리드는 해당 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 3.0 중량% 내지 약 10 중량%로 탑재될 수 있다. 한 양태에서, 리네졸리드 제제는 최종 조성물 (예컨대, 현탁액)의 약 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 10 중량%, 12.5 중량%, 15 중량%, 17.5 중량% 또는 20 중량%의 리네졸리드를 포함할 수 있다. 리네졸리드는 약 10 mg/㎖ 내지 약 200 mg/㎖, 또는 약 20 mg/㎖ 내지 약 200 mg/㎖, 또는 약 50 mg/㎖ 내지 약 200 mg/㎖의 농도로 제제 중에 존재할 수 있다. 특히, 리네졸리드는 10 mg/㎖, 25 mg/㎖, 30 mg/㎖, 35 mg/㎖, 40 mg/㎖, 45 mg/㎖, 50 mg/㎖, 55 mg/㎖, 60 mg/㎖, 65 mg/㎖, 70 mg/㎖, 75 mg/㎖, 80 mg/㎖, 85 mg/㎖, 90 mg/㎖, 100 mg/㎖, 150 mg/㎖ 또는 200 mg/㎖의 농도로 제제 중에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 온도 증가에 반응하여 하이드로겔을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 생분해성 및 생체적합성 중합체로서 폴록사머를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407이다. 본 발명의 리네졸리드 제제는 폴록사머 407을 해당 제제의 약 9.5 중량% 내지 약 17 중량%, 또는 해당 제제의 약 9.5 중량% 내지 약 14.5 중량%로 포함하거나, 또는 해당 제제 중 약 115 mg/㎖ 내지 약 207 mg/㎖의 농도, 또는 해당 제제 중 약 115 mg/㎖ 내지 약 173 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리네졸리드 제제는 폴록사머 407을 해당 제제의 약 10.8 중량% 내지 약 12.8 중량%로 포함하거나, 또는 해당 제제 중에 약 130 mg/㎖ 내지 156 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 비이온성 조영제를 추가로 포함한다. 예로서, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 제제 용액 1 ㎖당 약 30 mg 내지 약 600 mg의 요오드, 바람직하게는 제제 용액 1 ㎖당 약 50 mg 내지 약 300 mg 또는 약 75 mg 내지 약 200 mg의 요오드를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 해당 제제로 이오헥솔을 들 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 이오헥솔을 해당 제제의 약 14 중량% 내지 약 59 중량%로 포함하거나, 또는 해당 제제 중에 약 165 mg/㎖ 내지 718 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 리네졸리드 제제는 이오헥솔을 해당 제제의 약 17 중량% 내지 약 30 중량%로 포함하거나, 또는 해당 제제 중에 약 206 mg/㎖ 내지 364 mg/㎖의 농도로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에 있어서, 당업자에게 공지된 기타 계면활성제, 용매 또는 공용매도 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 리네졸리드 제제는 해당 제제의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 리네졸리드 (w/w), 해당 제제의 약 9.5 중량% 내지 약 17 중량%의 폴록사머 407 (w/w) 및 해당 제제의 약 14 중량% 내지 59 중량%의 이오헥솔 (w/w)을 포함한다. 바람직한 한 실시양태에서, 상기 리네졸리드 제제는 약 5% w/w의 리네졸리드, 약 11.8% w/w의 폴록사머 및 약 27.2%의 w/w 이오헥솔을 포함한다. 일부 예에서, 수성 제제는 약 26℃, 또는 약 27℃, 또는 약 28℃, 또는 약 30℃, 또는 약 31℃, 또는 약 32℃, 또는 약 33℃, 또는 약 34℃, 또는 약 35℃, 또는 약 36℃, 또는 약 37℃에서 겔화될 수 있다. 비제한적인 한 예에서, 상기 리네졸리드 제제는 약 28℃에서 겔화된다. 리네졸리드는 강성 겔로부터 확산될 수 있다. 수일에 걸쳐 겔은 분해된다. 제제 중에서 성분들 (예컨대, 이오헥솔 및 폴록사머 407)의 농도를 변화시키면, 용액-겔 전이 온도와 같은 겔의 특성들을 미세하게 조정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 제제는 (a) 리네졸리드 II형 분말을 분쇄하여 작은 리네졸리드 입자를 형성하는 단계; (b) 단계 (a)의 리네졸리드 입자들의 단위를 제조하고 상기 제제를 멸균하는 단계; (c) 폴록사머 407 및 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클을 제조하는 단계; 및 (d) 단계 (c)의 전달 비히클 중에 단계 (b)의 상기 리네졸리드 입자를 현탁시켜 안정하고 균질한 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
써모겔 폴록사머는 저온에서 적절한 부피의 수용액 중에 용해될 수 있으며, 폴록사머 및 이오헥솔의 농도는 전달 비히클의 겔화 특성을 고려하여 최적화된다.
리네졸리드, 특히 리네졸리드 II형은 건식 에어-제트(air-jet) 분쇄법 또는 임의의 기타 분쇄법을 사용하여 작은 입자들을 형성하도록 분쇄될 수 있다. 이렇게 생성된 리네졸리드 분말은 건식 가열 및/또는 감마선 조사에 의해 추가로 멸균될 수 있다.
일부 실시양태에서, 리네졸리드 입자 및 폴록사머/이오헥솔 전달 비히클은, 예를 들어 2개의 별도의 바이알에서 개별적으로 제조되어 포장될 수 있다. 상기 두 제제들을 투여 전에 혼합하여 리네졸리드 현탁액을 제조할 수 있다. 적용하기 전에, 리네졸리드 분말 및 비히클을 혼합하여 균질한 현탁액을 제조한다. 상기 항생제 현탁액을 주사기로 빨아들여 원하는 용량 부피로 준비할 수 있다. 한 예에서, 약 253 mg의 리네졸리드 분말을 바이알 중에 제공할 수 있고, 폴록사머 및 이오헥솔을 포함하는 약 7 ㎖의 전달 비히클은 다른 바이알 중에서 제조할 수 있다. 상기 전달 비히클은 약 3.8 ㎖ 내지 약 5.8 ㎖, 또는 약 4.6 ㎖ 내지 약 5.0 ㎖의 부피로 제공될 수 있다.
주사용 제제는, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 방사선 조사에 의해, 증기 멸균에 의해, 및/또는 상기 제제를 사용하기 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 감열성 하이드로겔 제제는 바늘을 사용하여 질환이 생긴 부위에 투여할 수 있다. 실온에서의 써모겔의 수용해도 특징 및 수용액의 비교적 낮은 점도는 소구경 바늘의 사용을 가능케 한다. 이러한 주사용 제제는 사전 겔화 현상을 나타내지 않으면서 소형 바늘을 사용하여 환자에게 효과적으로 투여될 수 있다.
II. 투여 및 투약
본 발명의 리네졸리드 조성물은 치료적으로 유효한 결과를 유도하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서, 상기 제제는 주사용으로 적절하다. 국소 편재된 유효 수준의 리네졸리드 (표적 세균의 MIC 초과)를 제공하는 주사 투여는 유익한 결과 (예컨대, 통증 완화)를 가져온다.
주사 투여는 전신성 부작용의 수준을 감소시키고, 투약 방식에 대한 환자의 순응도를 증가시키고, 더 적은 항생제 용량으로도 작용 부위에서 효능을 증가시키게 될 것이다. 상기 주사 투여의 장점은 비교적 수월한 적용성, 체내에서 부위 특이적인 작용에 대한 국소 전달, 치료 효과의 저감없는 투약 빈도수 감소, 투약 순응도 증가 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일반적으로 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제제화된다. 그러나, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 주치의에 의해 결정될 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제는 목적한 치료 효과를 얻기 위해, 총 5 mg 내지 450 mg 용량의 리네졸리드를 추간판에 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 목적한 치료 효과를 얻기 위해 약 50 mg 내지 약 200 mg의 리네졸리드를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 총 용량은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 리네졸리드, 또는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 리네졸리드, 또는 약 20 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 리네졸리드이다. 일부 예에서, 제제는 총 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg 또는 200 mg 용량의 리네졸리드를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량 수준은 감염된 디스크에 기초하여 결정한다. 예를 들어, 투여량은 감염된 각 디스크에 대해 5 mg 내지 450 mg 범위, 예를 들어, 감염된 각 디스크에 대해 5 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 10 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 15 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 20 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 50 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 100 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 150 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 200 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 250 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 300 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 350 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 400 mg, 또는 감염된 각 디스크에 대해 450 mg일 수 있다. 바람직한 한 실시양태에서, 리네졸리드의 유효량은 감염된 각 디스크에 대해 약 50 mg 내지 약 200 mg이다.
비제한적인 예로서, 본 발명의 리네졸리드 현탁액을 약 0.1 ㎖ 내지 약 4.0 ㎖, 예를 들어, 0.1 ㎖, 또는 0.3 ㎖, 또는 0.5 ㎖, 또는 1.0 ㎖, 또는 1.2 ㎖, 또는 1.5 ㎖, 또는 2.0 ㎖, 또는 2.5 ㎖, 또는 3.0 ㎖, 또는 3.5 ㎖, 또는 4.0 ㎖, 또는 4.5 ㎖, 또는 5.0 ㎖의 부피 범위로 투여하여, 상기 감염된 각 디스크에 대해 예상한 소기의 총 리네졸리드 용량을 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단회 투여 (예컨대, 단일 주사)를 사용하여 목적한 용량의 리네졸리드를 감염된 디스크에 전달한다. 다른 실시양태에서, 목적한 치료 효과를 얻기 위해 복수회의 투여를 사용할 수도 있다. 비제한적인 예로서, 제2 용량, 혹은 제3 용량은 직전 용량을 투여하고 나서 2일, 5일, 10일, 2주, 3주, 또는 1개월 후에 투여한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 단회 주사에 의해, 또는 다르게는 하나 이상의 부위에서의 복수회의 주사를 통해 뼈, 관절, 인대 및 힘줄 또는 그 부근에서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 척추의 동일한 측면 또는 척추의 양 측면의 복수의 척추 디스크들 내로 주사될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 제제 및 조성물은 척추 디스크 및 척추 디스크 공간으로 주사될 수 있다.
III. 키트, 바늘 및 장치
본 발명에 따르면, 본 발명의 리네졸리드 제제를 포함하는 키트도 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 하나 이상의 단위 용량의 리네졸리드 분말; 및 폴록사머와 이오헥솔을 포함하는 하이드로겔 비히클을 포함하며, 여기서 상기 리네졸리드 분말과 상기 하이드로겔 비히클은 혼합되어 사용을 위한 리네졸리드 현탁액을 형성할 수 있다.
본 발명의 실시양태로서 본원에 개시된 방법 및 조성물과의 병용을 위해, 당업계에 공지된 세포, 장기 및 조직에 대한 다중 투여를 위한 방법과 장치들이 고려된다. 이러한 방법과 장치들로는, 예를 들어 다수의 바늘을 이용하는 방법과 장치들, 예를 들어 루멘 또는 카테터를 이용하는 하이브리드 장치 뿐만 아니라 열, 전류 또는 방사선 구동 기작을 이용하는 장치들을 포함한다.
투여용 장치는 본원에 교시된 단일, 다중 또는 분할 투약 방식에 따라 적어도 하나의 본 발명의 항생제를 포함하는 약제학적 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이러한 다중 투여 장치는 본원에서 고려되는 제제에 탑재된 항생제의 단일, 다중 또는 분할 용량을 전달하는데 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제 전달용 장치는 멕케이(Mckay) 등에 의해 설명되었던 바 있고, 예를 들어 PCT 특허 공보 WO2006/118804호(전문이 본원에 참고로 포함됨)에 교시되어 있다. 멕케이에 따르면, 각 바늘에 여러개의 오리피스를 구비한 다수의 바늘들을 장치에 도입하여, 척추 디스크의 내부 디스크 공간과 같은 조직으로의 국부 전달을 용이하게 할 수 있다.
바늘을 사용하는 주사기를 이용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 일부 경우에, 바늘끝은 척추 주사와 같은 특정한 목적을 갖는 주사용으로 특화될 수 있다. 척추 주사용 주사기는 바늘을 척추의 구조 또는 공간에 배치시킬 수 있다. 상기 바늘은 퀸케 뱁칵(Quincke babcock), 스프로테(Sprotte), 휘트에이커(Whitacre), 그린(Greene), 피트킨(Pitkin) 및 투오히(Tuohy)의 임의 유형의 베벨(bevel)을 가질 수 있다. 바늘의 기둥(shaft)은 직선 또는 곡선일 수 있으며, 척추의 특정 위치에 약물 투여하기에 적절한 특정한 길이일 수 있다. 예를 들어, 상기 주사기 및 바늘은 미국 특허 5,628,734호; 6,500,153호; 7,367,961호; 및 8,112,159호에 개시된 바와 같이 설계될 수 있으며, 상기 특허문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 제제를 투여하기 위한 주사기 및 바늘은 해당 약제학적 제제의 성분들을 그 자리에서 혼합하도록 구성된 특수한 구조를 포함할 수 있다. 주사기는 약제학적 제제의 성분들을 개별적으로 보관하고 주사 직전에 혼합하는 1개, 2개 또는 그 이상의 개별 챔버를 포함할 수도 있다.
정의
활성 제약 성분 (API): 본원에 사용된 "활성 제약 성분 (API)"이라는 용어는 생물학적으로 활성인 약제를 지칭한다. 예를 들어, 유기체에 투여될 때 그 유기체에 생물학적 영향을 미치는 물질을 생물학적으로 활성인 것으로 간주한다. 본 발명에 따르면, API는 리네졸리드이다.
생체적합성: 본원에 사용된 "생체적합성"이라는 용어는 면역계에 의해 손상, 독성 또는 거부의 위험이 거의 없는 생물 세포, 조직, 장기 또는 시스템과 양립할 수 있음을 의미한다.
생분해성: 본원에 사용된 "생분해성"이라는 용어는 생물체의 작용에 의해 무해한 생성물로 분해될 수 있음을 의미한다.
제제: 본원에 사용되는 "제제"는 적어도 활성 성분과 전달제를 포함한다.
하이드로겔: 본원에서 사용되는 "하이드로겔"이라는 용어는 중합체 사슬들의 가교결합된 수불용성 3차원 망상구조와 상기 중합체 사슬들 간의 공극을 채우고 있는 물로 간주된다. 가교결합은 수중 불용성을 촉진하여 필요한 기계적 강도와 물리적 무결성을 제공한다. 하이드로겔은 대부분이 물이다(물의 질량 분율이 중합체의 질량 분율보다 훨씬 큼). 상당량의 물을 보유하는 하이드로겔의 능력은 중합체 사슬이 적어도 중간 정도의 친수성 특성을 가져야 한다는 것을 의미한다.
환자: 본원에 사용되는 "환자"라는 용어는, 치료를 모색하고 있거나 치료가 필요할 수 있거나, 치료를 필요로 하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 예정인 대상체, 또는 특정 질환 또는 병태에 대해 숙련된 전문가에 의해 관리 중인 대상체를 의미한다.
약제학적 조성물: 본원에서 사용되는 "약제학적 조성물"이라는 말은 질환, 장애 및/또는 병태의 병인을 변화시키는 조성물을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한: 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한"이란 말은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제나 합병증 없이, 합리적인 유익성/위험성 비율에 따라 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제: 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"라는 말은 본원에 기재된 화합물 이외의 다른 임의의 성분(예를 들면, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비히클)을 의미하며, 환자에서 실질적으로 비독성 및 비염증성인 특성을 가진다.
부위: 본원에서 사용되는 "부위"라는 용어는, 뼈 부종 또는 모딕 변화와 관련하여 사용될 경우, 뼈 부종 또는 모딕 변화 자체의 부위 또는 뼈 부종에서 모든 방향으로 0.5 내지 1인치 부근의 환경을 의미한다.
분할 용량: 본원에 사용되는 "분할 용량"은 단일 단위 용량의 분할이나, 또는 총 치료 용량을 2개 이상의 용량으로 분할하는 것을 말한다.
치료학적 유효량: 본원에 사용되는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이들에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여되는 경우에, 상기 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 치료, 개선하거나, 이들의 발병을 진단, 예방 및/또는 지연시키기에 충분한, 전달 제제(예컨대, 항생제, 약물, 치료제, 진단제, 예방제 등)의 양을 의미한다.
치료학적으로 유효한 결과: 본원에 사용되는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이들에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여되는 경우에, 상기 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 치료, 개선하거나, 이들의 발병을 진단, 예방 및/또는 지연시키기에 충분한, 전달 제제(예컨대, 항생제, 약물, 치료제, 진단제, 예방제 등)의 양을 의미한다.
총 치료 용량: 본원에 사용되는 "총 치료 용량"은 치료 기간 내에 투약되거나 처방된 양이다. 이는 단일 단위 용량으로 투여될 수 있다.
치료: 본원에 사용되는 "치료"라는 용어는 특정 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 개시를 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 향상, 경감 또는 지연시키거나, 이들의 진행을 억제하거나, 이들의 중증도를 감소시키고/감소시키거나, 이들의 발병율을 감소시키는 것을 의미한다. 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체, 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태와 관련된 병변을 발생시킬 위험을 감소시킬 목적으로 상기 질환, 장애 및/또는 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
비히클: 본원에 사용된 "비히클" 및 "전달 비히클"이라는 용어는 활성 성분 (예컨대, 본 발명의 API)을 운반하여 이를 지정된 부위로 전달하는데 사용될 수 있는 임의의 제제, 화합물 또는 이들의 임의의 조합을 지칭하는 것으로, 서로 교환하여 사용될 수 있다.
균등물 및 범위
통상의 기술자라면 누구나, 통상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명에 따른 특정 실시양태들에 대한 여러가지 균등물들을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다.　 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 한정되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
특허청구범위에서, 단수형 표현 (부정관사와 정관사)과 같은 표현은, 달리 명시되거나 문맥상 분명한 경우가 아닌 한, 하나 또는 하나 이상을 의미한다.　 한 그룹의 하나 이상의 구성원들 간에 "또는"을 포함하는 특허청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 명시되지 않거나 문맥상 분명한 경우가 아닌 한, 해당 그룹의 구성원들 중 하나, 하나 이상 또는 해당 구성원들 모두가 주어진 물건 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 그와 관련이 있는 경우이면 충분한 것으로 간주된다. 본 발명은 해당 그룹 중 정확히 하나의 구성원이 주어진 물건 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 그와 관련이 있는 실시양태들을 포함한다.　 본 발명은 해당 그룹 중 하나 이상 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 물건 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 그와 관련이 있는 실시양태들을 포함한다.
또한, "포함하는(comprising)"이라는 용어는 개방적으로 허용하려는 의미이나, 추가의 구성요소 또는 단계들의 포함을 필요로 하지 않는다는 것에 주의해야 한다.　 "포함하는"이라는 용어가 본원에 사용되는 경우, "~로 이루어진(consisting of)"이라는 용어도 그에 포함되어 개시되는 것으로 본다.
범위가 주어지는 경우, 종점들도 포함된다.　 또한, 달리 나타내지 않거나, 문맥상 및 당업계의 통상의 기술자의 이해상 분명한 경우가 아닌 한, 범위로 나타낸 수치들은, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 서로 다른 실시양태들에서 언급된 범위들 내의 임의의 특정 수치 또는 하위 범위를 해당 범위의 하한치 단위의 10분의 1까지 상정할 수 있다.
또한, 종래 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 임의의 하나 이상의 특허청구범위로부터 명시적으로 배제될 수 있는 것으로 이해한다.　 이러한 실시양태들은 당업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 것으로 보기 때문에, 해당 배제가 본원에 명시적으로 기재되어 있지 않다고 하더라도, 이들은 배제될 수 있다.　 본 발명의 조성물의 임의의 특정 실시양태 (예컨대, 임의의 항생제, 치료 또는 활성 성분; 임의의 제조 방법; 임의의 사용 방법 등)는 선행 기술의 존재와의 관련 여부에 상관없이, 여하의 이유로도, 임의의 하나 이상의 특허청구범위로부터 배제될 수 있다.
사용된 단어들은 한정적인 것이 아닌 설명을 위한 단어들이고, 더 광범위한 양태들에서 본 발명의 진정한 범위 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 첨부된 청구범위 내에서 변화를 가할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명을 수개의 기재된 실시양태들과 관련하여 상세하고 꼼꼼하게 설명하였지만, 이는 본 발명을 이러한 임의의 특정한 경우 또는 실시양태 또는 임의의 특정 실시양태로 한정하려는 것이 아니며, 선행 기술에 비추어 이러한 특허청구범위의 가능한 가장 광의의 해석을 제공하여, 그에 따라 본 발명의 의도한 범위를 효과적으로 망라하도록 첨부된 청구범위를 참조하여 해석해야 할 것이다.　
실 시 예
실시예 1: 에스. 아우레우스 추간판내 감염의 양 모델
항생제 제제의 생체내 효능을 검사하기 위해 에스. 아우레우스 디스크내 감염에 대한 양 모델을 개발하였다. 연구 시작시 약 35 내지 40 kg의 수컷 샤롤레종(Charollais) 또는 서퍽종(Suffolk) 교배 양을 동물법(과학적 절차) 1986 하에 영국 내무성 지침에 따라 사육하고, 적어도 7일 동안은 밀짚 깔개와 물을 이용하게 하면서 적응시켰다. 양들에게 항생제를 첨가하지 않은 양 농축 식이물을 공급하고, 추가의 사료(건초/짚)를 제공하였다.
1.1 스타필로코커스 아우레우스 감염
세균 접종물 (ATCC 29213)을 2.5×106 CFU/㎖의 동결 글리세롤/인산염 완충 식염수 스톡으로부터 2×104 CFU/㎖까지 희석시켜 제조한다:
1.2 주사용 제제의 제조
0.2 ㎖의 에스. 아우레우스 현탁액 또는 시험 제제를 18G 1인치 또는 1.5인치 바늘을 사용하여 1 ㎖ 주사기에 채웠다. 필요하다면 주사기를 앞뒤로 당겨 기포를 제거할 수 있다. 다음으로, 바늘을 25G 4.69인치 투여용 바늘로 교체하고 약물을 충진(prime)하여 0.05 ㎖ 또는 0.1 ㎖의 용량을 남겨두었다. 즉시 사용하지 않을 경우, 상기 약물을 충진한 주사기는 냉장고에 넣어두지만, 이것도 30분 이내에는 사용해야 한다.
치료 모델에서, 각 양들을 마취시켰다. 마취의 일환으로 상기 동물에게 멜록시캄의 형태의 진통제(근육내)를 권고 용량으로 투여한다. 지정된 수의사가 필요하다고 판단하는 경우 상기 진통제를 반복 투여할 수 있다. 각 양들에 있어서 L1/L2, L2/L3, L3/L4 및 L4/5에 대한 디스크내 주사를 에스. 아우레우스 접종물(1×103 개의 세포/디스크)을 사용하여 0.05 ㎖(목표 부피)로 4회, 디스크당 1회 주사로 투여한다.
첫 주사 투여하고 나서 약 1시간 후, 또는 다른 선택된 시점에, 각 양들에게 리네졸리드 제제 또는 대조군 제제의 2차 주사 투여를 실시하였다. 이전에 세균을 성공적으로 주사한 각 디스크에는 0.1 ㎖ (목표 부피)로 디스크내 주사 투여한다. 항생제 투여와 세균 투여 사이의 시간 간격은 수시간, 수일, 수주 또는 수개월일 수 있다.
1.3 주사 기법: 치료적 투약
공동 국소 투약
단일 20G 3.5인치의 척추 바늘을 각 디스크의 수핵의 가장자리에 직접 위치시켰다. 주사 바늘의 위치를 확인한 후, 투여액으로 약물을 충진한 25G 4.69인치의 제2 바늘을 상기 제1 바늘에 삽입하고 바늘끝을 수핵의 중간에 배치시켰다. 제2 바늘의 위치를 확인한 후, 각 디스크에 세균을 주사하였다. 이어서, 내부 바늘을 제거할 것이다. 세균 투여하고 나서 1시간이 되는 시점 직전에, 투여액으로 약물을 충진한 새로운 25G 4.69인치 바늘을 20G 3.5인치에 삽입하고 수핵의 중간에 위치시켰다. 상기 제2 치료 용량은 첫 투약 후 1시간 후에 상기 바늘을 통해 제공되었다.
개별 투약
세균 감염: 단일 20G 3.5인치의 척추 바늘을 각 디스크의 수핵의 가장자리에 직접 위치시켰다. 주사 바늘의 위치를 확인한 후, 투여액으로 약물을 충진한 25G 4.69인치의 제2 바늘을 상기 제1 바늘에 삽입하여 바늘끝을 수핵의 중간에 배치시켰다. 제2 바늘의 위치를 확인한 후, 각 디스크에 세균을 주사하였다. 이어서, 바늘을 제거하였다. 척추의 다른 쪽에 접근하기 위해 동물을 움직여 위치를 바꿔주었다.
제제의 주사: 20G 3.5인치의 제2 척추 바늘을 각 디스크에 대한 제1 주사의 반대측 수핵의 가장자리에 직접 위치시켰다. 투여 직전 시점에, 투여액으로 약물을 충진한 새로운 25G 4.69인치의 바늘을 20G 3.5인치에 삽입하여 수핵의 중간에 위치시켰다. 제2 치료 용량은 상기 바늘을 통해 제공되었다.
각 주사에 대해, 개개의 투약 주사기를 칭량하고, 투약 전과 투약 후의 중량을 기록하여 실제 투여량을 계산하였다.
각 제제에 대해, 용량은 서서히 투여하는데, 이로써 주사기/바늘 연결 부위에서 투여액을 누출시키지 않으면서 해당 용량을 성공적으로 전달하기에 충분한 힘을 사용하여 용량을 전달하는데에는 30초 내지 60초가 소요되어야 할 것이다.
주사하는 것을 보조하고 투여 직전과 직후의 영상 기록을 캡쳐하기 위해 디지털 X-선 촬영 시스템을 사용하였다. 동물들을 계속 모니터링하여 완전히 회복되면 이들의 우리로 돌려보냈다.
1.4 디지털 X-선 촬영
각각의 투약 직전 및 직후에 각 양들을 촬영하여 그 영상을 캡쳐하였다. 일련의 작업들을 상세히 기록한다. 투약 직후, 각 IVD 주사에 대한 육안 평가는 적격자가 수행한다. 상기 주사는 다음 중 하나로 점수화/기록한다:
양호한 누출 없음 : 디스크내 양호하고 뚜렷한 약물이 있음을 육안으로 볼 수 있고, 디스크 밖에는 육안으로 볼 수 있는 약물이 없음.
최소 누출 : 디스크내 양호하고 뚜렷한 약물이 있음을 육안으로 볼 수 있고, 디스크 밖에는 육안으로 볼 수 있는 최소한의 약물만 있음.
중등도의 누출 : 디스크 육안으로 볼 수 있는 약물의 감소, 디스크 밖에는 분명하게 육안으로 볼 수 있는 약물이 존재함.
다량 누출 : 디스크내 육안으로 볼 수 있는 최소한의 약물이 존재하고, 디스크 밖에는 분명하게 육안으로 볼 수 있는 상당량의 매질이 존재함.
연구의 과학적인 견실성을 이상적으로 담보하기 위해서는, 4개의 치료된 디스크/그룹 및 최소한 3개/그룹이 필요하다. 양에 대하여 주사를 완료한 후, 점수를 검토한다. 이상적인 총 디스크 수를 밑돌아 "양호한 누출 없음" 또는 "최소 누출"로서 점수화되는 경우, 이 그룹에 최대 2마리까지 양을 더 추가하는 것이 고려될 것이다.
1.5 조직 샘플
투약 후 설정된 시점에서 양을 사멸시킨다. 주사된 척추 디스크를 절개하여 각 디스크로부터 수핵을 꺼낸다. 또한, 추가의 미처리된 디스크를 샘플링하여 대조군 조직을 제공한다. 대조군 샘플과 처리된 샘플 간에 오염이 발생하지 않도록 주의하면서 특정 동물에 대해 처리된 모든 디스크들로부터 디스크를 꺼낸다.
1.6 리네졸리드 추출
디스크 샘플의 리네졸리드의 추출은 사전에 칭량한 디스크 샘플들에 3 ㎖의 인산염 완충 식염수 (PBS)를 첨가하여 수행하였다. 4℃에서 Omni-Prep 비드 분쇄기를 사용하여 혼합물을 균질화시켰다. 3.5 ㎖의 PBS를 더 첨가하여 샘플을 수동 균질화하고 마지막으로 3.5 ㎖의 PBS를 더 첨가하고 완전히 혼합하여 총 부피 10 ㎖의 PBS 디스크 혼합물을 제공하였다. 리네졸리드를 함유하는 상기 디스크 균질액의 전형적인 분취액들을 처리되지 않은 디스크의 디스크 균질액으로 희석하여 샘플들이 분석의 검량 범위 내에 있도록 하였다. 내부 표준물 (50 및 25 ng/㎖)로 톨부타미드 및 라베탈롤을 함유하는 3 부피의 아세토니트릴을 사용하여 단백질 침전에 의해 샘플들을 추출하고, 0.1 ㎖의 포름산으로 산성화하였다.
4℃에서 볼텍싱 혼합 및 원심분리 후, 상청액을 얕은 웰인 96-웰 플레이트에서 0.1 % 포름산으로 산성화시킨 아세토니트릴:물 (1:1 v/v)과 혼합하였다. 상기 플레이트를 분석 전에 균질성을 유지하기 위해 밀봉하여 진탕시켰다. 일련의 매질보정 검량법(matric matched calibration) 및 품질 관리 표준법에 대하여, 워터스(Waters) TQS 질량분광계 (하기의 조건)를 사용하여 양이온 전기분무 LC-MS/MS에 의해 샘플을 리네졸리드에 대해 분석하였다. 표준물은 미처리된 디스크들의 희석된 디스크 균질액의 분취액들을 리네졸리드로 스파이킹하여 상술한 바와 같이 추출함으로써 제조하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
각 동물에 있어서 4개의 디스크에 대한 평균 동물 데이터, 비구획 분석법 및 균일 가중법, 명목 시점 및 디스크에 투여된 리네졸리드의 실제량을 사용하는 Phoenix WinNonL (소프트웨어 버전 6.4)으로 약동학적 분석을 수행하였다. 투여량이 명목치 미만으로 간주되는 경우, 예컨대 다량 누출이 관찰되었던 경우에는 약동학 분석에서 데이터 포인트를 제외하였다.
1.7 양 디스크에서 에스. 아우레우스의 추출 및 계수
각 디스크의 핵을 2 mL의 멸균 인산염 완충 식염수 (PBS) 또는 6 mL의 플라스틱 멸균 비쥬(Sterilin bijoux)를 포함하는 7 mL의 플라스틱 프레셀리스(Precellys) 비드 파쇄기 튜브에 넣었다. 각 디스크 핵의 균질화는, 가능한 범위 내에서, 6500 rpm으로 45초간 프레셀리스 24BB 비드 파쇄기 중에서 2회 수행하되, 각 균질화 단계 간에 30초의 휴지기를 두었다. 샘플들 (약 100 μL)을 꺼내어 멸균 PBS 중에서 10배 연속 희석한 후, 확산 또는 마일스와 미스라(Miles and Misra) 방법(https://en.wikipedia.org/wiki/Miles_and_Misra_method)으로 만니톨 식염 한천배지 (Mannitol Salt Agar, MSA; 써모 사이언티픽 CM0085) 상에 플레이팅하였다. MSA 플레이트를 약 16시간 동안 37℃에서 대기 중에서 항온배양하고, 에스. 아우레우스 (ATCC 29213)의 생균수를 측정하였다.
실시예 2: 제제의 제조에서 리네졸리드의 안정성을 평가하는 방법
초고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC)를 사용하여 제제의 제조에 있어서 리네졸리드의 양과 안정성에 대해 분석하였다. MassLynx 소프트웨어를 사용하여 다이오드 배열 검출기 및 단일 사극자 질량분석계가 장착된 워터스의 Acquity 시스템에서 분석을 수행하였다. 본 방법에 대한 상세한 설명은 하기 표 2에 열거하였다.
Figure pct00006
실시예 3: 제제의 제조에서 이오헥솔의 양을 분석하는 방법
HPLC를 사용하여 제제의 제조에서 이오헥솔의 순도 및 양을 추산하였다. 사용된 방법의 상세한 내용에 대해서는 하기 표 3에 열거하였다.
Figure pct00007
실시예 4: 리네졸리드 현탁액 제조
4.1. 리네졸리드 II형 및 III형의 에어제트 분쇄
50 mg/㎖ 및 200 mg/㎖의 리네졸리드 탑재량을 갖는 리네졸리드 현탁액을 개발하는 능력을 평가하기 위해, 입자 크기, 다분산도 및 균질성을 비롯한 제제의 단기간의 물리적 안정성을 평가하였다. 이어서, 서로 다른 농도의 폴록사머 407을 첨가하고, 졸-겔 전이 온도와 주사용이성/주사기 주입성을 평가하였다.
서로 다른 결정형의 리네졸리드를 선택하여 현탁액의 실행가능성에 대해 시험하였다. 리네졸리드의 2가지 결정 변형체 (다형체)인 II형 (FII) 및 III형 (FIII)은 사이메드 랩스 리미티드(Symed labs Ltd, 인도)로부터 구입하였다. 7 bar의 주입 라인 압력과 4 bar의 분쇄 라인 압력으로 라보밀(LaboMill) 제트 분쇄기 (F.P.S. Food and Pharma Systems s.r.l, 이탈리아)를 사용하여 약 1 g의 FII 및 FIII을 각각 제트 분쇄하였다. 원재료 및 에어-제트 분쇄시킨 재료의 입자 크기 분포는 레이저 회절법(Sympatec GmbH, Helos Disperse)에 의해 분석하였다. 각 샘플 5 mg을 건조 분말 분산기 (RODOS/M)에 넣었다. 2%의 광학 농도에서 5초간 각 샘플을 가동시키기 전에 기준 측정을 수행하였다. R1 (0.18-0.35 μm) 및 R2 (0.25/0.45-87.5 μm) 렌즈를 사용하여 3 bar의 압력에서 결과치를 얻었다 (표 4). HELOS 센서를 사용하여 데이터를 수집하고 Windox5 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
Figure pct00008
분쇄 후 X90 입자 크기 분포는 2가지 형태의 리네졸리드에서 모두 유사하였다.
4.2. 분쇄된 리네졸리드 II형 및 III형의 현탁액
각 형태를 50 mg로 칭량하여 1 mL의 폴록사머 비히클을 첨가하였다. 1분간 수동 진탕에 의해 입자들을 재현탁시켰다. II형의 에어 제트로 분쇄시킨 입자들은 균일하게 분산되었다. III형 입자들은 덩어리를 형성하여 고르게 분포되어 있지 않았다. 이러한 현상은 리네졸리드 II형이 그의 개선된 현탁 특성으로 인해 III형에 비해 바람직하다는 것을 시사한다.
4.3. 리네졸리드 II형의 분쇄 규모 확장 및 입자 크기 분포
리네졸리드 II형 (사이메드, 인도)을 0.5 kg 규모로 에어 제트 분쇄하여 제제 개발을 위한 미분화 리네졸리드 II형을 제공하였다. 미분화는 표 5에 나타낸 바와 같이 하기의 방법을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00009
입자 크기는 도 1에 나타낸 바와 같이 분석하였다.
4.4. API (활성 제약 성분): 리네졸리드 II형의 멸균
분쇄시킨 분말의 멸균은 건열 멸균 또는 감마선 조사에 의해 수행할 수 있다. 200 mg의 분쇄된 리네졸리드 II형을 함유하는 유리 바이알을 사용하여 멸균 타당성 연구를 수행 하였다.
건열
200 mg의 미분화 리네졸리드 또는 스포덱스(spordex) 디스크 [AF0558 : 영국의 스테리스 라이프 사이언시즈(Steris Life Sciences)]를 함유하는 바이알을 표 6에 나타낸 바와 같이 120℃ 내지 160℃로 2시간 내지 50시간 동안 항온배양하였다. 리네졸리드 II형 분말의 외관과 화학적 안정성 (실시예 2의 방법)을 각 온도 시점에서 평가하였다. 스포덱스 디스크를 30-35℃로 7일간 배양하여 성장을 기록하였다.
Figure pct00010
1일의 항온배양 후 관찰되었던 세균 증식에 대한 양성 대조군으로서 2-8℃로 보관된 스포덱스 디스크를 사용하였다.
시험된 모든 건열 조건들은 스포덱스 디스크를 멸균시켰는데, 이는 >106의 생균수 감소가 달성되었음을 의미한다. 140℃, 8시간 처리한 경우를 제외하고는, 120℃ 초과로 리네졸리드 분말을 가열하였더니 분말로부터 점성 황색 액체로의 물리적 변화 및 리네졸리드의 존재 비율에서의 현저한 감소를 유도하였다. 130℃ 이상의 처리에서의 불안정성은, 약 120℃에서의 건열 멸균이 실현가능할 수는 있으나, 약간의 온도 변동이 온도 증가와 불안정성을 초래할 수 있기 때문에 규모가 확장된 공정에서는 기술적으로 어려울 것임을 시사하고 있다. 장기간에 걸쳐 비교적 낮은 온도를 이용하는 멸균은, 광범위한 유효성 검증이 필요하며 건열 멸균에 대한 표준 약전 권고사항을 벗어나 있다.
감마선 조사
200 mg의 미분화 리네졸리드를 함유하는 바이알을 공기 또는 질소 하에 충진시키고, 상온 또는 얼음과 함께 포장한 냉온에서 상기 바이알에 15 KGy 또는 25 KGy 감마선 조사를 수행하였다. 조사 후 0시간과 25℃ 또는 40℃에서 28일간 보관후 외관 및 화학적 안정성 (실시예 2의 방법)을 평가하여 장기간의 안정성을 평가하였다 (표 7).
Figure pct00011
임의의 상기 조건에서 조사 후 분말의 물리적 외관 또는 색상에서의 큰 변화는 관찰되지 않았다. 조사 후 28일차의 화학적 안정성은 양호하였고 예상된 범위 내에 있었다. 질소 하에 분말을 바이알에 넣어야 했다거나 또는 조사 중에 샘플들을 냉각시켜야 했었다는 조짐은 없었다.
감마선 조사는 약전 지침 범위 내에 제시된 견실한 멸균 방법을 제공하는 것으로 나타났다. 또한, 데이터 역시 감마선 조사가 리네졸리드의 안정성에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 감마선 조사가 바이알에 담긴 분쇄된 리네졸리드 II형 분말의 멸균을 위해 바람직한 방법이다.
실시예 5: 전달 비히클: 폴록사머 기반의 겔 비히클의 최적화
5.1 폴록사머 하이드로겔 제조
일반적인 절차에 따라 리네졸리드 주사를 위한 폴록사머 비히클을 제조한다. 폴록사머 하이드로겔은 당업계에 알려진 방법의 변형과 함께 냉온 방법을 사용하여 제조한다 (문헌 [Schmolka, Journal of Biomedical Materials Research, 1972, Vol 6(6): 571-582]). 트로메타민 pH 완충제, 킬레이트제인 칼슘이나트륨 EDTA 및 방사선비투과성 이오헥솔을 먼저 물에 넣은 후, 폴록사머 407을 첨가한다. 폴록사머가 수화되어 투명한 용액으로 될 때까지 상기 혼합물을 차갑게 방치한다. 이러한 주사용 비히클은 중량 기준으로 구성된다. 적합한 제제가 분명한 윤곽을 보이기까지 상기 절차를 반복하여 조건들을 최적화한다. 최종 리네졸리드 주사용 현탁액 중의 트로메타민, EDTA 및 이오헥솔의 목표 농도와 범위는 중량 및 부피를 사용하여 설정한다.
5.2. 이오헥솔을 첨가한 폴록사머 하이드로겔의 졸-겔 온도
한 연구에서, 이오헥솔에 의해 제공된 서로 다른 농도의 요오드인 V150, V170 및 V190과, 동일한 농도의 트로메타민 및 CaNa2EDTA에서 출발하여 3개의 비히클을 제조하였다. 각 비히클을 둘로 나누어 폴록사머 407을 각각 12% w/w 또는 12.5% w/w의 농도로 첨가하였다. 12%와 12.5% w/w 폴록사머 비히클의 부피와 그에 따른 밀도는 약간 상이하였다. 요오드 (이오헥솔) 및 폴록사머 농도의 효과를 가늠하는 6가지 제제의 졸 겔을 평가하였다. 샘플들을 실온으로부터 40℃로 2℃ 간격으로 가온하고 바이알을 뒤집어서 평가한 이들의 유동학적 특성에 따라 샘플들을 아래와 같이 분류하였다: 액체 (L) - 중력 방향으로 빠르게 움직이는 경우, 점성 액체 (VL) 및 VVL - 중력 방향으로 서서히 아래로 이동하는 경우, 및 겔 (G) - 바이알의 바닥에 잔존하는 경우. 후자를 졸-겔 전이 온도로 분류하였다 (표 8).
Figure pct00012
삼투질 농도는 이오헥솔 및 폴록사머 함량이 증가함에 따라 증가한다. 밀도도 이오헥솔 농도가 증가함에 따라 증가하였다. 그러나, 동일한 비히클에서 12% w/w 및 12.5% w/w 폴록사머의 밀도는 비슷하다 (표 8).
150 mg I/㎖ 또는 170 mg I/㎖의 시작 농도 및 12.5% w/w 폴록사머 407을 이용하여, 비히클에 대한 32-34℃의 목표 용액 겔화 온도를 달성하였다. 그러나, 190 mg I/㎖의 경우, 비히클은 12.0% w/w 폴록사머 407에서는 36℃에서 겔화하고, 12.5% w/w 폴록사머 407에서는 28℃에서 겔화하였는데, 이는 190 mg I/㎖를 갖는 비히클 중 최적의 폴록사머 407 농도가 12.0%와 12.5% 사이가 될 것임을 시사하는 것이다.
5.3 리네졸리드 폴록사머 제제의 개발
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조된 리네졸리드 미분화 분말을 투여 직전에 폴록사머 용액과 혼합한다. 주사시 리네졸리드의 최종 목표 농도를 50 mg/㎖로 설정한다. 50 mg/㎖의 리네졸리드 농도는 약 3.8 ㎖의 폴록사머 비히클 중에 ~200 mg의 리네졸리드 분말을 재현탁시켜 최종 부피 약 4.0 ㎖를 만듦으로써 달성될 수 있다. 다른 양의 리네졸리드 및 폴록사머 비히클, 예컨대 1.9 ㎖의 폴록사머 비히클과 100 mg의 리네졸리드도 동일한 농도를 달성할 수 있다.
5.4 제제의 제조 절차
폴록사머 비히클에 대한 API (리네졸리드)의 첨가를 시험하기 위해 또 다른 연구를 수행하였다. 하기 제시된 제조 방법에 따라 300 g의 폴록사머 비히클 (표 9)을 제조하였다.
Figure pct00013
단계 A: 300 g의 이오헥솔 함유 용액의 제조 방법:
1. 500 mL 비이커의 용기 중량을 기록하고 상기 비이커에 150 g의 물을 첨가하는 단계;
2. 필요량의 트로메타민, 칼슘이나트륨 EDTA 및 이오헥솔 (표 9)을 상기 비이커에 넣고, 첨가된 각 성분의 질량을 기록하는 단계;
3. 모든 고형물이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 혼합하고, 선택적으로 상기 고형물을 용해시키기에 충분한 물이 없는 경우에는 용해를 돕기 위해 추가의 물을 첨가하는 단계;
4. 상기 비이커를 칭량한 후, 5M HCl을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하고, pH가 이미 pH 8.0에 근접했다면 덜 농축된 HCl 용액을 준비해야 할 필요가 있을 수 있는 단계;
5. 상기 비이커의 중량을 기록하여 pH를 조정하기 위해 사용된 산의 양을 기록하는 단계;
6. 총 생성물의 중량이 300 g이 되도록 남은 물을 첨가하는 단계;
7. 외관을 기록하고 밀도를 중복 측정하는 단계; 및
8. 부형제의 % w/w에 대한 실제값에 밀도값(g/㎖)을 곱하여 % w/v 겔 제제를 계산하는 단계.
300 g의 비히클을 셋으로 나누고, 폴록사머 겔을 제조하는 방법에 따라 표 10에 나타낸 바와 같이 폴록사머 407을 첨가하였다.
Figure pct00014
단계 B: 폴록사머-이오헥솔 용액의 제조 방법:
1. 각 겔에 필요한 비히클 (단계 A)의 질량을 칭량하여 150 ㎖의 비이커에 넣고 (표 10), 3개의 비이커를 적어도 1시간 동안 냉장고에 넣어 냉각시키는 단계;
2. 상기 혼합물이 균질해질 때까지 오버헤드 교반기를 사용하여 상온에서 필요량의 폴록사머 407을 상기 차가운 비히클에 서서히 첨가하고, 그 외관을 기록하는 단계;
3. 상기 비이커들을 냉장고에 밤새 넣어두는 단계;
4. 다음날 투명한 용액이 되었는지를 확인하고, 시약주걱 등을 사용해 조심스럽게 혼합하여 해당 용액을 균질하게 하는 단계;
5. 알루미늄 비중병을 사용하여 밀도를 측정하고; 그 외관을 기록하고 시험에 필요할 때까지 전체 샘플들을 냉장고에 보관하는 단계; 및
6. 부형제의 % w/w에 대한 실제값에 밀도값(g/㎖)을 곱하여 % w/v 겔 제제를 계산하는 단계.
먼저, 각각의 겔 1, 겔 2 및 겔 3의 2×5 ㎖의 샘플을 사용하여 졸-겔 전이 시험을 수행하였다. 졸-겔 온도가 30-34℃의 목표 온도 사이인 경우, 에어 제트 분쇄된 GMP 리네졸리드 분말을 첨가하여 50 mg/㎖의 리네졸리드를 함유하는 용액을 만들고 아래과 같이 졸-겔 온도를 다시 시험하였다.
1. 분쇄된 리네졸리드 200 mg을 용기 중량을 잰 2개의 투명한 8 mL의 바이알에 넣는 단계;
2. 상기 제조된 겔 1, 겔 2 또는 겔 3을 3.8 mL씩 각 바이알에 첨가하는 단계; 및
3. 상기 바이알들을 강하게 흔들어 API (리네졸리드)를 현탁시키고 그 외관을 기록하는 단계.
Figure pct00015
32.743% (w/w) 이오헥솔을 함유하는 용액으로 제조된 12.5% w/w 폴록사머 겔은 50 mg/㎖의 리네졸리드 현탁액에 대한 목표 졸-겔 온도(34℃)를 제공하였다.
실시예 6: 폴록사머 전달 비히클의 제조
12.5% w/w 폴록사머 407 및 32.7% w/w 이오헥솔을 포함하는 전달 비히클 (실시예 5에서 시험됨)을 중등 규모로 제조한 후, 대규모로 제조하여 해당 제제의 내성 및 장기간 안정성을 시험하였다. 이러한 추가의 뱃치는 재현성에 대한 증거를 제공한다.
Figure pct00016
400 g의 주사용 폴록사머 비히클의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
1. 600 mL 비이커의 용기 중량을 기록하고 상기 비이커에 200 g의 물을 첨가하는 단계;
2. 필요량의 트로메타민, 칼슘이나트륨 EDTA 및 이오헥솔 (표 12)을 상기 비이커에 넣고, 첨가된 각 성분의 질량을 기록하는 단계;
3. 모든 고형물이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 혼합하고, 필요하다면 용해를 돕기 위해 추가의 물을 첨가하는 단계;
4. 상기 비이커를 칭량한 후, 5M HCl을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하는 단계;
5. 총 생성물의 중량이 400 g이 되도록 남은 물을 첨가하는 단계;
6. 외관을 기록하고 밀도를 중복 측정하는 단계;
7. 부형제의 % w/w에 대한 실제값을 곱하여 % w/v 겔 제제를 계산하는 단계;
8. 250 mL의 비이커에 175 g의 이오헥솔 용액 (상기 단계 6)을 칭량하여 넣고, 상기 비이커를 냉장고에 적어도 1시간 동안 넣어두어 냉각시키는 단계;
9. 상기 혼합물이 균질해질 때까지, 오버헤드 교반기를 사용하여 상온에서 25 g의 폴록사머 407 (BASF Kolliphor 407: 뱃치 번호: WPNK538B (R/003191))을 상기 차가운 이오헥솔 용액에 서서히 첨가하는 단계;
10. 상기 비이커를 냉장고에 밤새 넣어 두고, 다음날 투명한 용액이 되었는지를 확인한 후 시약주걱 등을 사용해 조심스럽게 혼합하여 해당 용액을 균질하게 하는 단계;
11. 30 mL의 샘플에 대해 알루미늄 비중병을 사용하여 밀도를 측정하고; 그 외관을 기록하고 시험에 필요할 때까지 전체 샘플들을 냉장고에 보관하는 단계; 및
12. 부형제의 % w/w에 대한 실제값에 밀도값(g/㎖)을 곱하여 % w/v 겔 제제를 계산하는 단계.
상기 폴록사머 용액은 왓슨-말로우(Watson-Marlow) 연동 펌프를 사용한 여과에 의해 멸균시켰다. 상기 폴록사머 용액을 사토포어(Sartopore) 2, 0.4 μm 필터 (부품 번호 5441307H4G)를 통해 여과시켰다. 폴록사머 및 이오헥솔의 양 및 겔의 졸-겔 온도를 여과 전과 후에 평가하여, 이오헥솔이 필터에 의해 보유되는지의 여부 또는 겔의 성능이 여과에 의해 변화되는지의 여부를 확인하였다 (표 13).
Figure pct00017
여과 전과 후의 결과를 통해, 겔이 연동 펌프를 사용하여 여과될 수 있으며 겔의 조성과 그 성능도 여과에 의해 변화되지 않았음을 알 수 있었다. 여과 전과 후의 분석 결과의 차이는 분석 허용오차 및 본 발명 범위 내이다. 여과가 겔 멸균에 바람직한 방법이다.
이어서, 리네졸리드를 겔에 탑재하고 졸-겔 온도를 시험하였다. 상기 결과를 표 14에 나타내었는데, 그 결과는 중등 규모로 제조된 현탁액이 필요한 졸-겔 온도를 보유한다는 것을 의미한다.
Figure pct00018
실시예 7: 리네졸리드 제제의 생체내 약동학 및 효능
본원에 기술된 제조 방법에 따라 제조된 리네졸리드 현탁액의 생체내 약동학 및 효능을 시험하기 위해 선행 연구를 수행하였다.
50 mg/㎖의 리네졸리드 현탁액을 함유하는 16.6% (w/w) 폴록사머를 함유하는 전달 비히클을 실시예 2-5에 기재된 제조 방법에 따라 제조하였다. 0.1 ㎖의 상기 리네졸리드 현탁액을 실시예 1에 기재된 바와 같이 양 디스크에 주사하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 제제 중에 이오헥솔을 사용하면 주사되는 제제를 육안으로 보는 것이 가능하다. 디스크내 투여 후의 리네졸리드 약동학을 평가하였다. 도 3은 디스크당 5 mg 용량으로 리네졸리드를 주사한 후 양 디스크로부터 회수된 리네졸리드의 양을 보여주고 있다.
도 4에 도시된 바와 같이 시험된 리네졸리드 현탁액의 효능은, 상기 리네졸리드 현탁액의 투여로 디스크당 평균 세균량을 >3 로그만큼 감소시켰음을 나타내고 있다 (P = 0.009). 상기 처리된 그룹에서 60% 이상의 디스크가 멸균되었다. 세균이 남아있던 양들은 세균량에서 상당한 감소를 나타내었다.
실시예 8: 리네졸리드 제제의 주사용이성
현탁액이 주사 바늘을 막거나 너무 점성이 커서 주사기를 통과하지 못하지 경우를 피하기 위해, 인간 투여에 요구되는 것 (4.69인치)으로 예상되는 것보다 긴 미세 구경 25 게이지 바늘을 사용하여 상기 현탁액의 주사용이성을 평가한다. 하이드로겔 단독 또는 리네졸리드 현탁액을 제조하고, 1 ㎖의 루어락(luer lock) 주사기를 상기 제제로 충진하였다. 상기 바늘을 위치시켜 겔 또는 현탁액을 상기 바늘을 통해 주사한다. 상기 결과를 아래와 같이 기록한다. 1 = 주사 불가능; 유동성 없음; 또는 2 = 주사 가능; 적가 유동성; 또는 3 = 주사: 보통; 연속 유동성. 2점 또는 3점의 겔 및 현탁액이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
실시예 9: 리네졸리드 현탁 제제의 대규모 제조
추가로, 본원에서 최적화된 폴록사머-이오헥솔 전달 용액 중의 리네졸리드 현탁액을 현재의 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준 (cGMP) 표준에 따라 대규모로 제조한다. 상기 제제를 멸균시켜 임상용으로 준비한다.
9.1 리네졸리드 II형 (API)의 미분화 및 바이알 보관
리네졸리드 II형의 크기를 감소시켜 이들이 제제 중에서 현탁액을 형성하고 투여용 바늘을 통과하도록 하기 위해, 상기 리네졸리드 II형을 에어 제트 분쇄에 의해 미분화시켰다. 리네졸리드 II형의 큰 결정 (약 1-2 kg)을 60 g/분 내지 160 g/분의 공급 속도, 2 내지 4 bar의 분쇄 압력, 및 2 내지 4 bar의 벤투리관 압력으로 라보밀 제트 분쇄기 (F.P.S. Food and Pharma Systems s.r.l, 이탈리아)를 사용하여 질소 하에서 미분화시켰다. 원재료 및 에어 제트 분쇄시킨 재료의 입자 크기 분포는 레이저 회절법(Sympatec GmbH, Helos Disperse)에 의해 분석하였다. 미분쇄된 분말 (R1) 및 분쇄된 분말 (R4)의 크기 분포에 대한 데이터를 수집하여 분석하였다. 에어 제트 분쇄는 입자 크기를 D10 4 내지 6 μm (D10, 샘플 질량의 10%가 이 범위 미만의 직경을 갖는 입자로 구성됨) 및 D90 40 내지 50 μm (D90, 샘플 질량의 90%가 이 범위 미만의 직경을 갖는 입자로 구성됨)의 입자 크기 분포에서 D10 0.4 내지 0.50 ㎛ 및 D90 4 내지 5 ㎛로 감소시켰다. 미분화된 리네졸리드 II형에 대한 규격은 D10 0.2 내지 1.0 ㎛, D90 3 내지 10 ㎛로 설정하였다. 1 kg 내지 1.5 kg의 규모에서, 미분화는 규격 리네졸리드 II형 분말에 있어서 87% 내지 89%의 수율을 제공하였다.
상기 미분화 리네졸리드 II형 분말을 10 ㎖의 쇼트 1형(Schott Type I)의 튜브형 투명 유리 바이알에 바이알당 253 mg ± 2 mg으로 수동 충전하고, 제품 접촉 표면에 FluroTec® 코팅 된 West 4023/50 회색 브로모부틸 엘라스토머 마개로 닫아 알루미늄 밀봉재로 봉인하였다. 약 608 g의 미분화 리네졸리드 II형으로 약 2400개의 바이알을 채웠다 (중간체 약물: PP353-A).
9.2 리네졸리드(FII)의 멸균
약 23.5 ± 10% kGy에서 코발트 60 선원을 사용하는 감마선 조사로 상온에서 상기 약 2400개의 바이알을 멸균시켰다. 조사된 리네졸리드 II형의 바이알을 PP353-A로 표지하였다. 상기 조사된 리네졸리드 II형 분말의 멸균성을 제약 멸균 요건 (EP 2.6.1)에 따라 시험하였다.
20개 바이알 (20×253 mg의 리네졸리드)의 내용물을 해당 생성물이 용해될 때까지 진탕하면서 (±200 rpm) 35-39℃로 항온배양하여 2500 ㎖의 멸균수 중에 용해시켰다. 200 ㎖의 리네졸리드 용액을 Fluid D [1.0 g의 동물 조직의 펩신 소화물, 1 ㎖의 폴리소르베이트 80, 1000 ㎖의 정제수(pH: 7.1±0.2) 포함]로 미리 습윤화시킨 듀라포어 스테리테스트(Durapore Steritest) 장치를 통해 여과시켰다. 각각의 막을 100 ㎖의 Fluid D로 5회 세척하였다. 한 용기에 100 ㎖의 TSB + 1% Tween + 0.07% 레시틴 [17.0 g의 카제인의 췌장 소화물, 3.0 g의 대두의 파파인 소화물, 5.0 g의 염화나트륨, 2.5 g의 인산이수소칼륨, 2.5 g의 글루코스 일수화물, 10 ㎖의 폴리소르베이트 80, 0.7 g의 레시틴, 1000 ㎖의 정제수(pH 7.3±0.2) 포함]을 채우고, 20-25℃에서 14일간 항온배양하였다. 다른 용기에는 100 ㎖의 FTM (액상 티오글리콜산염) + 1% Tween + 0.07% 레시틴 [0.5 g의 l-시스테인, 0.75 g의 과립화 한천, 2.5 g의 염화나트륨, 5.5 g/5.0 g의 글루코스 일수화물/무수물, 5.0 g의 효모 추출물, 15.0 g의 카제인의 췌장 소화물, 0.5 g의 티오글리콜산나트륨 또는 0.3 ㎖의 티오글리콜산, 갓 제조한 1.0 ㎖의 레자주린 나트륨 용액, 10 ㎖의 폴리소르베이트 80, 0.7 g의 레시틴, 1000 ㎖의 정제수(pH 7.1±0.2)]을 채우고, 30-35℃에서 14일간 항온배양하였다. 모든 용액들은 그 유효성이 검증된 절차를 사용하여 멸균시켰다. 14일간의 항온배양 후, 샘플에서는 아무런 세균 증식도 없었는데, 이는 PP353-A 샘플이 멸균되었음을 의미한다.
9.3 희석제 (전달 비히클)의 대규모 제조
전달 용액 (폴록사머 407-이오헥솔 용액)의 제조를 18.4 L (약 22 kg)의 규모로 수행한 후, 10 ㎖의 쇼트 1형 투명 유리 바이알에 8.40 g의 목표 충전 중량(7 mL의 명목 충전 부피에 해당함)으로 무균 충전하여 멸균시켰다. 최대 2400개의 바이알의 조제물 크기를 만들어 중간체 의약품 PP353-B로 하였다.
Figure pct00019
22 kg의 전달 용액 (PP353-B)의 제조는 아래의 단계에 따라 제조하였다:
1. 20 L의 용기 중에서 22.257 g의 트로메타민을 사전에 냉각시킨 (5℃) 11,500 g의 WFI에 첨가하고 트로메타민이 용해될 때까지 교반하는 단계;
2. 1.839 g의 칼슘이나트륨 EDTA를 첨가하여 용해될 때까지 교반한 후, 6,303 g의 이오헥솔을 첨가하여 용해될 때까지 교반하는 단계;
3. (선택적으로) 1M 염산을 사용하여 상기 용액의 pH를 약 pH 8.0 (허용가능 범위: pH 7.80 - pH 8.20)으로 조정하는 단계;
4. 사전에 냉각시킨 추가의 WFI를 순중량 18,750 g으로 첨가하는 단계;
5. 2,750 g의 폴록사머 407을 교반하면서 약 100 g씩 분할하여 서서히 첨가하고; 추가로 첨가하기 전에 임의의 응집된 폴록사머를 분쇄 및 분산시키는 단계; 및
6. 사전에 냉각시킨 추가의 WFI를 명목 18.4 L에 해당하는 22,000 g의 최종 목표 중량으로 첨가하고 폴록사머가 용해될 때까지 교반하는 단계.
폴록사머는 빠르게 용해되어 저온에서 점도가 낮게 나타내기 때문에 상기 제제를 냉각시켰다. 최종 PP353-B 폴록사머 용액의 밀도는 15℃에서 1.196 g/㎖이다.
상기 냉각시킨 PP353-B 생성물을 이중 여과법에 의해 멸균시켰다. 상기 용액 (PP353-B)을 먼저 연동 펌프를 사용하여 사토포어 2 XLG Midicap 필터를 통해 8-글러브(glove) 범용 충전 분리기로 흘려보낸 후, 제2 인라인 사토포어 2 XLG Midicap 필터를 통해 유동시켰다. 펌프와 필터를 통해 점도를 감소시키기 위해 상기 용액을 냉각시켰다. 상기 멸균 PP353-B를 분리기 내의 10 L의 용기 중에서 15℃로 유지시켰다. 상기 온도 제어는 해당 바이알의 밀도 및 중량측정에 따른 충진을 명확히 하도록 설정하였다. 상기 멸균 용액은 Masterflex 펌프를 사용하여 바이알당 7.0 mL (8.4 g)의 멸균 용액으로 10 ㎖의 쇼트 1형의 튜브형 투명 유리 바이알에 포장하고, 제품 접촉 표면에 FluroTec® 코팅 된 West 4023/50 회색 브로모부틸 엘라스토머 마개로 닫아 알루미늄 밀봉재로 봉인하였다. 22 kg의 용액 (PP353-B)으로 약 2400개의 바이알을 채웠다.
PP353-B의 멸균성을 EP 2.6.1에 명시된 요건에 따라 시험하였다. 20개의 PP353-B 바이알을 2개의 스테리테스트 용기로 배분하여 여과시켰다. 각 용기를 약 300 ㎖의 Fluid A (0.1% 펩톤수)로 세척하였다. 상기 스테리테스트 용기에 100 ㎖의 TSB 또는 FTM 배지를 채운 후 14일간 항온배양하였다. 배양물에 세균 증식이 없으면 PP353-B가 멸균되었음을 의미하는 것이다.
9.4 희석제의 유동학적 특성
PP353-B 용액의 전이 온도는 하기 기술한 졸-겔 방법에 따라 3회 평가하였다:
1. 탈이온수를 함유하는 재킷으로 피복한 용기를 준비하고 상기 용기를 재순환형 수조에 연결하는 단계;
2. 상기 수조의 온도를 22℃로 설정하고, 영점 조정한 온도계 또는 열탐지부(thermoprobe)를 사용하여 재킷으로 피복한 용기 내의 온도를 측정하는 단계;
3. 재킷으로 피복한 용기 내의 물이 22℃로서 안정한 경우 (최소 5분 동안 ±0.5℃), 샘플을 상기 재킷으로 피복한 용기에 넣는 단계;
4. 상기 샘플들을 15분 내지 20분간 22℃로 평형화시키는 단계;
5. 상기 재킷으로 피복한 용기로부터 바이알을 꺼내어 액체-겔 거동 평가를 위해 즉시 뒤집어 보고; 이들의 육안으로 관찰된 유동학적 특성에 따라 샘플들을 바로 분류하는 단계: 1) 중력 방향으로 빠르게 움직이는 경우에는 액체; 2) 중력 방향으로 서서히 아래로 이동하는 경우에는 점성 액체; 및 3) 바이알의 바닥에 잔존하는 경우에는 겔.
6. (선택적으로) 상기 샘플들이 겔화되지 않은 경우, 해당 샘플들을 재현탁시킨 후 가능한 빨리 상기 재킷으로 피복한 용기로 다시 위치시키고; 수조의 온도를 2℃ 증가시키는 단계;
7. 액체-겔 거동을 기록하는 단계;
8. 상기 재킷으로 피복한 용기 내 물의 온도가 5분간 안정하게 되면 (±0.5℃), 상기 샘플들을 추가로 15분간 더 동일한 온도로 평형화시키는 단계; 및
9. 온도가 40℃에 도달할 때까지 상기 단계 (5), (6), (7) 및 (8)을 반복하는 단계.
PP353-B 용액의 시험된 3개의 모든 바이알의 졸-겔 전이 온도는 28℃였다.
9.5 리네졸리드 II형 현탁액 제제의 제조
상술한 단계 (9.1 및 9.2)에 따라 제조된 미분화 및 멸균된 리네졸리드 분말 (API)을 함유하는 바이알(즉, PP353-A)을 사용하여 리네졸리드 현탁액을 제조하였다. 각 바이알에는 253 mg의 API가 포함되어 있다. 상술한 방법 (9.3 및 9.4)에 따라 제조된 멸균 용액을 함유하는 바이알 (즉, PP353-B)을 희석제로 사용하였다. 각 바이알에는 7 mL의 PP353-B 희석제가 포함되어 있다.
리네졸리드 현탁액을 제조하기 위해, 약 4.8 mL의 PP353-B 용액을 PP353-A의 바이알로 옮겼다. 상기 바이알을 고형 분말이 관찰되지 않을 때까지 (약 1-1.5분) 진탕시켜 혼합하였다. 상기 바이알 온도가 상승하지 않도록 공정을 조심스럽게 수행하였다. 상기 환원시킨 바이알 하나의 최종 부피는 약 5 mL이다. 희석액 중의 최종 리네졸리드 현탁액을 의약품 PP353으로 표시한다.
PP353 용액의 졸-겔 전이 온도를 9.4 섹션에 기술한 졸-겔 방법에 따라 3회 평가하였다:
시험된 3개의 모든 바이알 (PP353)의 졸-겔 전이 온도는 28℃였다. 폴록사머 하이드로겔 및 리네졸리드 현탁액 제제의 소규모 비-GMP 제품은 32℃ 내지 36℃의 높은 졸-겔 전이 온도를 나타내는 반면 (실시예 5 및 6), 대규모 GMP 제품으로 제조된 겔 및 리네졸리드 현탁액은 28℃의 낮은 졸-겔 전이 온도를 나타냈다. 상기 결과는 폴록사머 기반의 하이드로겔 용액 및 리네졸리드 현탁액이 적어도 약 28℃ 내지 약 36℃의 광범위한 졸-겔 전이 온도를 나타내는 것을 시사한다.
실시예 10. 리네졸리드 제제 현탁액(PP353)의 주사용이성
상기 GMP 규모 제조로부터 제조된 리네졸리드 현탁액(PP353)에 대하여 해당 제제가 주사용 바늘을 통과하여 투여가 가능하도록 하는 주사용이성을 추가로 시험하였다. 본 연구에서, 상기 현탁액 (PP353)의 주사용이성은 이중 바늘 기법과 환자의 살에 대한 대용물로서 따뜻하게 데운 고구마를 사용하여 시험하였다.
고구마를 수조 중에서 37℃로 가온시켰다. 5인치 (127 mm)의 18 프렌치 게이지 바늘을 고구마에 찔러 넣었다. 상기 바늘은, 바늘끝이 주사할 디스크에 인접하게 되도록, 형광투시법을 사용하여 영상 가이드를 따라 환자에게 위치시킬 가이드용 바늘이다. 이어서, 바늘끝이 5인치 가이드용 바늘로부터 돌출될 때까지 또 다른 7인치 (178 mm) 22 프렌치 게이지 바늘을 가이드용 바늘을 통해 삽입하였다. 상기 바늘은 주사될 디스크에 삽입할 투여용 바늘이다. 상기 두 바늘을 고구마 중에서 37℃로 가온시켰다. 실온의 (PP353의) 리네졸리드 현탁액으로 채운 1 mL의 주사기를 투여용 바늘에 부착시켰다. 그 후, 현탁액을 상기 가온한 바늘을 통해 주사한 결과, 상기 현탁액이 적가하는 액체가 아닌 겔로서 상기 바늘로부터 압출되는 것을 관찰할 수 있었다 (도 5). 본 실험은 졸-겔 전이 온도가 더 낮은 리네졸리드 현탁액(즉, 28℃에서의 PP353)을 따뜻하게 가온시킨 투여용 바늘을 통해 주사할 수 있으며, 그러한 과정 동안 해당 제제가 상기 바늘 내부에서 액체에서 겔로 전환된다는 점을 입증한 것이다.
이러한 관찰은 임상적으로, 미리 제조한 하이드로겔 주사가 해당 투여 부위로만 투여를 국소화하여 주사 부위, 예컨대 환자의 척추 디스크에서 있을 수 있는 혈관외 유출을 최소화할 수 있음을 시사하는 것이다.
실시예 11. PP353 리네졸리드 현탁액의 전신성 약리학적 프로파일
PP353 제품의 전신성 약리학적 프로파일을 측정하기 위해, 양 (n = 27, 각 실험군에서 3마리)에게 실시예 1의 섹션 1.3에 기재된 주사 절차에 따라 추간판내 디스크 주입에 의해 리네졸리드 현탁액 (PP353)을 투여하였다. 주사 과정 전반에 걸쳐 X-선 영상을 촬영하여 목표 척추 디스크를 식별해 주사 절차에 도움을 주어, 성공적인 투약의 척도로 삼았다. 상기 PP353 리네졸리드 제제 (5 mg의 리네졸리드를 함유하는 0.1 ㎖의 현탁액)을 양의 두 디스크 내에 주사하였다. 동일한 부피의 폴록사머-이오헥솔 전달 비히클 (즉, PP353-B) (0.1 ㎖)을 대조군의 양에게 투여하였다. 혈액 샘플을 0분 (시험 물질 투여 전) 및 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 16시간, 30시간 및 48시간에 채혈하였다.
모든 혈액 샘플들을 처리하고, 혈장 추출물에서의 리네졸리드 농도를 측정한 후, GLP (비임상 실험실 연구를 위한 우수 실험실 관리기준) 규정에 따라 LC-MS/MS를 사용하여 살펴보았다. 도 6에 도시된 바와 같이, 혈장내 리네졸리드의 농도는 이전에 실험 제제 제품 (예컨대, 실시예 4-7)에서 관찰된 것과 유사한 패턴을 나타내고 있다. 양 디스크에 대한 소량 부피의 현탁액 주사량 (예를 들어, 0.1 ㎖)은 잠재적인 데포 효과(depot effect)를 최소화할 수 있다.
요컨대, 상기 관찰은 비교적 낮은 겔화 온도 (예컨대, 28℃)를 갖는 제제의 생체내 주사용이성 및 상기 제제로부터 주변 조직과 혈액으로의 리네졸리드 방출에 대한 증거를 제공하는 것이다.

Claims (28)

  1. 주사용 약제학적 제제로서,
    (a) 유효량의 리네졸리드,
    (b) 폴록사머 및 이오헥솔을 포함하는 감열성 하이드로겔, 및 선택적으로
    (c) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고,
    상기 리네졸리드가 상기 감열성 하이드로겔 중에서 현탁액을 형성하는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리네졸리드가 리네졸리드 II형인 것인, 주사용 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴록사머가 폴록사머 407이고, 상기 폴록사머 407이 상기 제제의 약 9.5 중량% 내지 약 17 중량%로 존재하는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴록사머 407이 상기 제제의 약 10.8 중량% 내지 약 12.8 중량%로 존재하는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이오헥솔이 상기 제제의 약 14 중량% 내지 약 59 중량%로 존재하는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 이오헥솔이 상기 제제의 약 17 중량% 내지 약 30 중량%로 존재하는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액이 약 26℃ 내지 약 38℃의 온도에서 겔화되는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 현탁액이 약 32℃ 내지 약 36℃의 온도에서 겔화되는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 현탁액이 약 26℃ 내지 약 32℃의 온도에서 겔화되는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리네졸리드의 농도가 상기 제제의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%인 것인, 주사용 약제학적 제제.
  11. 주사용 약제학적 제제로서, 상기 제제 중에 약 2.5 중량% 내지 20 중량%의 리네졸리드 II형, 약 17 중량% 내지 30 중량%의 이오헥솔, 및 약 10.8 중량% 내지 12.8 중량%의 폴록사머를 포함하는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사용 약제학적 제제가 추간판, 추간 공간, 관절내 공간, 뼈 부종에 인접합 부위, 인대, 뼈, 관절, 힘줄, 또는 뼈와 힘줄의 접합부에 투여하기 위해 제조되는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 뼈, 관절, 인대 또는 힘줄이 척추와 관련이 있는 뼈, 관절, 인대 또는 힘줄인 것인, 주사용 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 척추와 관련이 있는 뼈, 관절, 인대 또는 힘줄이 경추, 흉추, 요추 또는 천추와 관련이 있는 것인, 주사용 약제학적 제제.
  15. 주사용 리네졸리드 제제로서,
    (a) 리네졸리드 II형 분말,
    (b) 폴록사머 407 및 이오헥솔을 포함하는 감열성 하이드로겔, 및 선택적으로
    (c) 적어도 하나의 부형제를 포함하고,
    상기 리네졸리드 제제가
    (i) 리네졸리드 II형을 규정된 분말로 분쇄하는 단계,
    (ii) 단계 (i)의 리네졸리드 분말 단위를 제조하여 상기 제조물을 멸균시키는 단계,
    (iii) 폴록사머 407 및 이오헥솔을 포함하는 감열성 하이드로겔을 제조 및 멸균시키는 단계, 및
    (iv) 단계 (iii)의 감열성 하이드로겔 중에 단계 (ii)의 상기 리네졸리드 분말을 현탁시키는 단계
    를 포함하는 방법을 통해 제조되는 것인, 주사용 리네졸리드 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 리네졸리드 분말이 감마선 조사에 의해 멸균되는 것인, 주사용 리네졸리드 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단계 (iii) 및 (iv)를 상기 단계 (i) 및 (ii)에서보다 낮은 온도에서 수행하는 것인, 주사용 리네졸리드 제제.
  18. 의약에 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 주사용 리네졸리드 조성물.
  19. 대상체에 있어서 요통을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 주사용 약제학적 조성물로서, 상기 방법이 상기 주사용 약제학적 조성물의 투여 단계를 포함하는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증, 아급성 통증, 만성 통증, 국소 통증, 신경근통, 연관통, 요추 또는 경추 통증인 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 통증이 모딕 변화(Modic change) 또는 뼈 부종과 관련이 있는 요추 또는 경추 통증인 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대상체가 세균 감염에 걸린 것으로 의심되거나, 또는 세균 감염에 걸린 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 주사용 약제학적 조성물을 추간판, 추간 공간, 관절내 공간, 인대, 힘줄, 힘줄과 뼈의 접합부 또는 뼈 부종에 인접한 부위에 주사하는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 주사용 약제학적 조성물을 모딕 변화 또는 뼈 부종의 부위에, 또는 그 부위와 인접한 부위에 주사하는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  25. 대상체에서 통증을 완화 또는 개선함과 동시에, 상기 대상체의 경추, 흉추, 요추 또는 천추에서 세균 감염을 제거하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 주사용 약제학적 조성물로서, 상기 방법이 상기 주사용 약제학적 조성물을 감염된 척추뼈 내, 부근 또는 주위에 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는 것인, 주사용 약제학적 조성물.
  26. (a) 리네졸리드 II형 분말, 및
    (b) 폴록사머 407 및 이오헥솔을 포함하는 감열성 하이드로겔
    을 포함하는 키트.
  27. 제26항에 있어서, 주사기 및 주사용 바늘을 추가로 포함하는 것인, 키트.
  28. 약물 전달용 감열성 하이드로겔로서,
    (a) 상기 하이드로겔의 약 10 중량% 내지 약 17 중량%의 농도로 해당 하이드로겔 중에 존재하는 폴록사머 407; 및
    (a) 상기 하이드로겔의 약 14.5 중량% 내지 약 62.5 중량%의 농도로 해당 하이드로겔 중에 존재하는 이오헥솔을 포함하며,
    상기 하이드로겔이 26℃ 내지 36℃의 온도에서 겔을 형성하는 것인, 약물 전달용 감열성 하이드로겔.
KR1020207014091A 2017-11-16 2018-11-16 리네졸리드 제제 KR20200088328A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762587101P 2017-11-16 2017-11-16
US62/587,101 2017-11-16
PCT/GB2018/053319 WO2019097242A1 (en) 2017-11-16 2018-11-16 Linezolid formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200088328A true KR20200088328A (ko) 2020-07-22

Family

ID=64457035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207014091A KR20200088328A (ko) 2017-11-16 2018-11-16 리네졸리드 제제

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11517574B2 (ko)
EP (1) EP3709970A1 (ko)
JP (2) JP7251813B2 (ko)
KR (1) KR20200088328A (ko)
CN (1) CN111432800B (ko)
AU (1) AU2018369696B2 (ko)
CA (1) CA3081449A1 (ko)
MX (1) MX2020004896A (ko)
RU (1) RU2771279C2 (ko)
SG (1) SG11202003537TA (ko)
WO (1) WO2019097242A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2021385359A1 (en) * 2020-11-24 2023-06-29 Discgenics, Inc. Methods and systems for treatment of intervertebral disc by intradiscal micro-needle insertion cross reference to related applications
CN112451475B (zh) * 2020-12-02 2022-04-05 深圳善康医疗健康产业有限公司 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶
WO2023062080A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Persica Pharmaceuticals Ltd. Low back pain treatment

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5628734A (en) 1995-03-23 1997-05-13 Hatfalvi; Bela I. Spinal needle with curved distal end and method of using said needle in a spinal injection to prevent post dural puncture headache
US5702717A (en) 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US6803485B2 (en) 1999-02-26 2004-10-12 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of iopamidol
AR027261A1 (es) 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US6500153B1 (en) 2001-07-13 2002-12-31 Children's And Women's Health Centre Of British Columbia Syringe and needle for preventing inadvertent drug injection
JP4909071B2 (ja) * 2003-03-24 2012-04-04 プルーローメッド， インコーポレイテッド 逆感熱性ポリマーを使用する一時的な塞栓形成
US8112159B2 (en) 2003-10-03 2012-02-07 Medtronic, Inc. Kit for implantation of therapy elements
US20050143678A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-30 Pluromed, Inc. Confinement of kidney-stone fragments during lithotripsy
PT1673370E (pt) 2003-10-16 2009-11-05 Symed Labs Ltd Forma cristalina de linezolida
US20060111350A1 (en) 2004-06-29 2006-05-25 Judith Aronhime Solid forms of linezolid and processes for preparation thereof
US20060142283A1 (en) 2004-06-29 2006-06-29 Judith Aronhime Crystalline form IV of linezolid
US7367961B2 (en) 2004-09-10 2008-05-06 Depuy Spine, Inc. Intradiscal injection of autologous interferon
US7850656B2 (en) 2005-04-29 2010-12-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Devices and methods for delivering medical agents
US20070104785A1 (en) 2005-07-29 2007-05-10 Navale Suryakant V Tablets of linezolid form iii and processes for their preparation
WO2007026369A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Symed Labs Limited A novel amorphous form of linezolid
MX2011000862A (es) * 2008-07-21 2011-03-15 Otonomy Inc Composiciones antimicrobianas de liberacion controlada y metodos para el tratamiento de trastornos oticos.
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
EP2490722A4 (en) 2009-10-21 2014-03-05 Otonomy Inc MODULATION OF THE TEMPERATURE OF GELIFICATION OF FORMULATIONS CONTAINING POLOXAMERS
US9132207B2 (en) 2009-10-27 2015-09-15 Spine Wave, Inc. Radiopaque injectable nucleus hydrogel compositions
US10189773B2 (en) 2010-05-07 2019-01-29 Medicus Biosciences, Llc In-vivo gelling pharmaceutical pre-formulation
PT2394663T (pt) * 2010-05-31 2021-11-26 Farm Rovi Lab Sa Composições para implantes biodegradáveis injectáveis
CN102988274B (zh) * 2010-09-08 2015-01-28 上海市肿瘤研究所 用于治疗肿瘤的药物缓释血管栓塞凝胶剂及其制备方法
US20120101593A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 BIOS2 Medical, Inc. Implantable polymer for bone and vascular lesions
US10111985B2 (en) 2011-08-10 2018-10-30 Medicus Biosciences, Llc Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules
EP2606912A1 (en) 2011-12-23 2013-06-26 Central Medical Service Co., Ltd. Contrast medium composition with contrast enhancement effect by comprising highly concentrated agent
WO2014013498A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Symed Labs Limited Amorphous coprecipitates of linezolid
US9610396B2 (en) 2013-03-15 2017-04-04 Thermedical, Inc. Systems and methods for visualizing fluid enhanced ablation therapy
ITMI20131755A1 (it) * 2013-10-21 2015-04-22 Mero S R L Composizione bioriassorbibile contenente agenti antibatterici per il trattamento del dolore lombare
US10507301B2 (en) 2014-01-31 2019-12-17 Cedars-Sinai Medical Center Pigtail for optimal aortic valvular complex imaging and alignment
CN105229001B (zh) 2014-04-18 2017-04-26 杭州普晒医药科技有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
CN104586768A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 亚邦医药股份有限公司 一种含利奈唑胺的抗感染药用组合物及其制备方法
CA2993180A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 Discitisdx, Inc. Methods for detecting and treating low-virulence infections
US20190343761A1 (en) * 2016-11-16 2019-11-14 Persica Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic formulations for lower back pain
EP3687456B1 (en) 2017-09-25 2024-02-07 ECM Diagnostics, Inc. Methods for treating degenerative disc disease and chronic lower back pain with a combination of an antibiotic and an il-1beta inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
TW201932112A (zh) 2019-08-16
RU2020115866A (ru) 2021-12-16
WO2019097242A1 (en) 2019-05-23
CN111432800B (zh) 2023-12-15
US20230143410A1 (en) 2023-05-11
AU2018369696A1 (en) 2020-06-04
US11517574B2 (en) 2022-12-06
MX2020004896A (es) 2020-10-19
US20200352952A1 (en) 2020-11-12
SG11202003537TA (en) 2020-05-28
RU2020115866A3 (ko) 2021-12-16
AU2018369696B2 (en) 2024-02-01
CN111432800A (zh) 2020-07-17
JP2021503462A (ja) 2021-02-12
JP2023075287A (ja) 2023-05-30
EP3709970A1 (en) 2020-09-23
RU2771279C2 (ru) 2022-04-29
CA3081449A1 (en) 2019-05-23
JP7251813B2 (ja) 2023-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102615354B1 (ko) 요통을 위한 항생제 제형
US20230143410A1 (en) Linezolid formulations
Whitson et al. Postoperative Mycoplasma hominis infections after neurosurgical intervention: A review
Rudnik-Jansen et al. Safety of intradiscal delivery of triamcinolone acetonide by a poly (esteramide) microsphere platform in a large animal model of intervertebral disc degeneration
TWI835758B (zh) 利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）調合物
Krauth et al. Fungal osteomyelitis and septic arthritis in an immune competent man: the first report of invasive osteoarticular infection due to Scedosporium dehoogii
WO2023062080A1 (en) Low back pain treatment
Moran et al. Clostridium Bifermentans Infection of a Prosthetic Knee Joint in a Patient With Human Immunodeficiency Virus: A Case Report
US20240009246A1 (en) Cellular-antimicrobial combination composition and methods for treatment of bacterial infections of joints and soft tissues
Waibel et al. Chronic Osteomyelitis in Adults
Kerbaj et al. Thigh abscess and necrotizing fasciitis following an inside-out transobturator tape intervention: a case report
Brembilla et al. Cervical bone graft Candida albicans osteomyelitis: management strategies for an uncommon infection
Venkatasujith et al. A rare case of actinomycotic osteomyelitis of calcaneum: Presented with subtalar arthritis
Kantelhardt et al. PS-001 Identification of risk factors frequently associated with medication errors–Pan-European Project for Patient Safety (PEPPAS)
Finnen et al. Case Report Rapport de cas
Samoladas et al. Current Pharmaceutical & Clinical Research

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination