KR20200086207A - 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물이 지방세포에서의 당 흡수를 촉진시키고, 내당능 및 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명의 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 비만, 당뇨병, 대사증후군, 당뇨합병증의 치료제, 개선용 건강기능식품, 동물 사료용 조성물 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 노린재나무 속(Symplocos spp.)에 속하는 노린재나무, 검노린재나무, 검은재나무, 섬노린재나무 및 베트남 기원의 노린재나무 속 식물 등의 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 당뇨병 환자의 수가 증가하고 있고, 노인 또는 비만 인구의 당뇨병 발병률은 더욱 늘어나는 추세에 있다. 세계적으로 당뇨병 환자의 수는 2030년까지 2000년도의 171백만 명 대비 366백만 명까지 급증할 것으로 예상된다. 미국 당뇨병학회(American Diabetes Association)에 의하면 당뇨병 발병률은 특히 노인인구에서 급증하는데 2015년을 기준으로 보면 미국 전체 노인인구의 25.2%인 1,200만 명이 당뇨를 앓고 있는 것으로 보고되었다. 당뇨병 환자의 증가는 당뇨관련 합병증의 증가와 밀접한 관련이 있으며, 이는 관련비용의 급증과 연관된다. 2012년도에는 미국에서만 직접적인 당뇨병 의료비용은 1,760억불이며 생산성 손실은 690억불로 추정될 정도로 큰 경제적 손실을 초래하여 큰 사회적 문제로 대두되고 있다.
당뇨병은 그 기전에 따라 크게 췌장이 충분한 인슐린을 생산하지 않아 생기는 제1형 당뇨병(Type 1 Diabetes, T1D)과 생산된 인슐린이 작용점에서 효과적으로 활동을 하지 못해 생기는 제2형 당뇨병(Type 2 Diabetes, T2D)으로 분류된다. 제2형 당뇨병은 성인이 된 후 여러 복합적인 원인으로 인슐린 저항성이 증가하여 생기며 보통 성인에게서 주로 발생하며 비만 및 노화 등 환경적인 요인에 의하여 진행되는 것으로 알려져 있다. 당뇨병 중 성인에게서 주로 발생하는 제2형 당뇨병은 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하며 치료 방법으로 경구제제로 인슐린 저항성을 개선하는 약물이나 인슐린을 주사한다.
많은 당뇨병 약제들은 인슐린 저항성을 개선하여 단기적으로는 혈당치를 내리는 반면에 장기적으로는 체중을 증가시키는 부작용으로 인해 궁극적으로는 당뇨병 환자들의 인슐린 저항을 오히려 악화시킨다. 최근, 인슐린과 유사하게 작용하지만 지방 합성을 증가시키지 않는 인슐린 유사물질(insulin mimetics)이 당뇨병 치료에 좋은 해결책으로 제안되고 있다. 인슐린을 선택적으로 뇌에 전달하는 실험에서 음식 섭취가 오히려 감소한 결과를 보여주었다(Air, E.L., et al., 2002). 즉, 말초에서는 인슐린과 유사한 작용으로 근육과 지방에서의 혈당 흡수를 증가시켜 혈당 조절에 참여하고 뇌에서는 음식 섭취에 영향을 주지 않아 인슐린 유사물질은 혈당을 낮추는 작용과 체중 증가를 구별하여 작용하기 때문에 부작용을 줄이는 좋은 약리학적 해결책으로 생각된다.
당뇨병이 지속되어 증가한 혈당을 제대로 관리하지 않으면, 체내의 증가한 혈당이 심장, 혈관, 신장, 눈, 신경에 심각한 악영향을 초래하여 심각한 당뇨병성 합병증을 유발할 수 있다. 이러한 당뇨병성 합병증으로는 당뇨병케톤산증, 고혈당성 혼수(Kitabchi, A.E., et al., 2009), 심혈관질환, 고혈압, 뇌졸중, 만성신부전, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병 등의 다양한 질환들이 알려져 있다.
노린재나무(Symplocos chinensis)는 노린재나무과(Symplocaceae)의 낙엽활엽 관목 또는 소교목으로 한국, 중국, 일본에 널리 자생하고 있다. 예로부터 우리나라에서 노린재나무는 나무가 불에 타고 나서 남은 재가 회색이 아닌 노란색이고 이 재를 가지고 옷감 등을 염색하기 위한 매염제로 사용하였기 때문에 노린재나무라 불리게 되었다. 또한 전통의약적으로는 부위별로 각기 다른 증상에 사용되어 왔다. 잎은 화산반이라는 생약명을 가지며 가지와 함께 열을 내리고 습을 제거하며 지혈하고 새살이 돋아나게 하는 효능이 있어 이질, 설사, 상처의 출혈, 화상을 치료하는데 사용되었다. 뿌리는 화산반근이라 하며 담을 삭이고 학질의 주기적 발작을 예방하는 효능이 있어 감기 발열, 학질, 관절통과 근육통, 창절을 치료하는데 사용되었다. 마지막으로 과실은 화산반과라 하며 열매를 말린 다음 가루를 내어 난창을 치료하는데 사용되어 왔다.
우리나라에 자생하는 노린재나무 속(Symplocos spp.)은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 등이 있다.
국내 자생 노린재나무 속 식물들의 보고된 화학성분으로는 사철검은재나무에서 리그난 글리코사이드(lignan glycoside)가(Inouye, H., et al., 1973), 검노린재나무에서는 트리테르페노이드(triterpenoid), 플라보노이드(flavonoid) 및 스테로이드(steroid)가(Semwal, R.B., et al., 2011), 노린재나무에서는 트리테르페노이드 사포닌(triterpenoid saponins)이 보고되었다(Fu, G., et al., 2006). 생리활성으로는 검노린재나무에서 항균, 진통 및 항염증을 개선하는 효과가 보고되었다(Na, M., et al., 2006). 노린재나무의 경우 트리테르페노이드 사포닌의 세포독성이 연구되었다.
베트남 기원의 노린재나무 속 식물(Symplocos cochinchinensis)에 관하여는 과거로부터 인도 전통의학인 '아유르베다'에 당뇨를 치료하는 식물로서 사용예들이 소개되어 있으며, 현대 의약학적으로도 항당뇨 효능을 보고한 논문들이 있다(Antu, K.A., et al., 2014; Sunil, C., et al., 2011). 그러나 인슐린 유사물질(insulin mimetics)로서 화합물 단위에서는 연구가 거의 진행되어 있지 않았으며, 특히 국내 자생 노린재나무 속 식물들에 관한 연구는 더더욱 되어 있지 않은 실정이다.
이에, 본 발명인은 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물을 연구하는 과정에서, 인슐린 유사물질 또는 신경세포의 신경돌기 형성 촉진 효과를 가진 화합물을 분리하고, 이들의 화학적 구조를 동정하였다. 분리, 동정한 화합물과 이를 포함하는 노린재나무 속 식물 추출물이 지방세포에서의 당 흡수 촉진, 내당능 및 인슐린 저항성 개선 효과, 신경 성장인자 촉진 및 신경돌기성장 촉진 효과가 있음을 확인하였다. 최종적으로 이들 화합물들이 동속이종 식물인 노린재나무, 검노린재나무, 검은재나무, 섬노린재나무, 베트남 기원의 노린재나무 속 식물인 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis) 추출물 등에도 존재하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 한국등록특허 제1483647호에는 노린재나무를 포함하는 조성물의 관절염 치료 효과가, 한국등록특허 제1291216호에는 검은재나무 추출물을 포함하는 조성물의 항균 효과가 기재되어 있으나, 본 발명의 노린재나무 속 식물 추출물 및 이로부터 분리된 화합물의 당뇨 관련 질환의 치료 효과는 전혀 기재 및 암시되어 있지 않다. 또한, 한국등록특허 제1132040호에는 노린재나무 추출물을 포함하는 진통제 또는 신경병증성 통증 효과가 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물 및 이들을 포함하는 추출물의 당뇨 관련 치료 효과는 전혀 기재 및 암시되어 있지 않다.
Air, E.L., et al., Small molecule insulin mimetics reduce food intake and body weight and prevent development of obesity, Nat. Med., 8(2), 179-183, 2002.
Antu, K. A. et al., Antidiabetic property of Symplocos cochinchinensis is mediated by inhibition of alpha glucosidase and enhanced insulin sensitivity. PlosOne, 9(9), e105829, 2014.
Fu, G., et al., Cytotoxic oxygenated triterpenoid saponins from Symplocos chinensis, J. Nat. Prod., 69(12), 1680-1686, 2006.
Inouye, H., et al., On the lignan glucosides of Symplocos lucida, Yakugaku Zasshi, 93(1), 44-46, 1973.
Kitabchi, A.E., et al., Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes, Diabetes Care, 32(7), 1335-1343, 2009.
Na, M., et al., Inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B by ursane-type triperpenes isolated from Symplocos paniculata, Planta. Med., 72(3), 261-263, 2006.
Semwal, R.B., et al., Chemical constituents from the stem bark of Symplocos paniculata Thunb. with antimicrobial, analgesic and anti-inflammatory activities, J. Ethnopharmacol., 135(1), 78-87, 2011.
Sunil, C. et al., Antidiabetic effect of Symplocos cochinchinensis (Lour.) S. Moore. in type 2 diabetic rats. J. Ethnopharmacol., 134(2), 298-304, 2011.
본 발명은 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 노린재나무 속 식물 추출물로부터 분리한 신규 화합물 및 이의 분리 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물을 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 동물약품, 개선용 건강기능식품 조성물 및 동물 사료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르(acetic ester), 아세톤(acetone) 및 메틸에틸케톤(methylethylketone)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 노린재나무 속 식물은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 및 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 동물약품, 개선용 건강기능식품 조성물 및 동물 사료용 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물은 바람직하게는 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8) 및 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물이다.
상기 조성물은 인슐린 유사물질(insulin mimetic)일 수 있다.
상기 당뇨 관련 질환은 당뇨병, 비만, 대사증후군 및 당뇨합병증에서 선택된 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤, 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 노린재나무 속 식물 추출물을 수득하는 1단계; 상기 1단계의 노린재나무 속 식물 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 확보하는 2단계; 상기 2단계의 분획물을 컬럼 크로마토그래피에 가하여 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 분리하는 3단계;로 이루어진 상기 화학식 1의 화합물 1~11을 분리하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화학구조를 갖는 신규 화합물 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)에 관한 것이다.
[화학식 2]
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 당뇨 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 C1~4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 이용할 수 있고, 또한, 상기 C1~4의 초산에스테르는 식품의약품안전처 "의약품잔류용매기준가이드라인"의 저독성 용매로 분류되는 것으로, 초산메틸(methyl acetate), 초산에틸(ethyl acetate), 초산프로필(propyl acetate), 초산이소프로필(isopropyl acetate), 초산부틸(butyl acetate), 초산이소부틸(isobutyl acetate) 등을 이용할 수 있다. 바람직하게는 물 및 C1~4의 저급 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며, 더 바람직하게는 에탄올이며, 가장 바람직하게는 70%[v/v] 에탄올이다.
상기 용매는 노린재나무 속 식물 중량의 2~500배의 중량을 가할 수 있다.
또한, 상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물을 증류수로 현탁한 후, 유기용매로 분획하여 얻은 분획물일 수 있다.
상기 유기용매는 C1~4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 헥산 및 아세톤 등일 수 있다. 상기 C1~4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다. 바람직하게는 헥산, 에틸아세테이트이고, 더 바람직하게는 에틸아세테이트이다.
상기 화학식 1의 화합물 1~11은 노린재나무 속 추출물로부터 분리할 수 있다.
상기 노린재나무 속 추출물로부터 분리된 화학식 1의 화합물 1~11은 노린재나무 속 추출물을 크로마토그래피로 분획하여 얻을 수 있으며, 상기 크로마토그래피는 순상 컬럼 크로마토그래피(normal phage column chromatography), 역상 컬럼 크로마토그래피(reverse phage column chromatography), 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그래피(Diaion HP-20 column chromatography), 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(reverse phase silica gel column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 조제용 역상-고성능 액체 크로마토그래피(preparative reversed-phase high performance chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC) 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 합성될 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다.
상기 노린재나무 속 식물은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 및 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 노린재나무, 섬노린재나무, 검노린재나무, 검은재나무 및 심플로코스 코친치넨시스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
상기 식물은 잎, 가지, 줄기, 뿌리 및 열매로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
상기 조성물은 인슐린 유사물질(insulin mimetic)일 수 있다.
상기 인슐린 유사물질은 인슐린과 유사하게 작용하여 인슐린의 저항성을 개선하여 혈당치를 감소시킬 뿐 만 아니라 지방 합성을 증가시키지 않아, 당뇨병, 비만 또는 대사증후군을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 대사증후군은 뇌심혈관질환 및 당뇨병의 위험을 높이는 체지방 증가, 혈압 상승, 혈당 상승, 혈중 지질 이상 등의 이상 상태들의 집합을 말하는 것으로, 체지방 감소 및 당뇨병 치료를 통해 개선할 수 있다.
상기 당뇨 관련 질환은 당뇨병, 비만, 대사증후군 및 당뇨합병증에서 선택될 수 있다.
상기 당뇨병은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병일 수 있다. 바람직하게는 제2형 당뇨병이다.
상기 당뇨합병증은 당뇨병에 걸린 후 10~20년이 지나면 체내 거의 모든 기관이 손상되어 나타나는 증상들로, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 심장병, 당뇨병성 암, 당뇨병성 골다공증, 당뇨병케톤산증, 고혈당성 혼수, 당뇨병성 궤양 및 아테롬성 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 조성물은 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.1~1000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.5~500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 가축, 반려동물, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 점막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물은 뇌에서 인슐린 유사물질로 작용함으로써 식욕을 억제시키고 말초 조직에서 당의 근육과 지방으로의 저장을 촉진하여 당뇨, 비만, 대사증후군 및 당뇨합병증을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 당뇨 관련 질환 개선용 건강기능식품 조성물일 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물은 본 발명의 건강기능식품 조성물 총 중량을 기준으로 0.001~100중량%로 하여 포함될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속 식물 추출물 또는 화합물 1~11로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물은 당뇨 관련 질환 개선용 동물 사료용 조성물을 제공한다.
상기 동물 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료 관리법상의 보조 사료에 해당한다.
상기 동물 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물 1~11을 분리하는 방법에 관한 것으로, 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤, 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 노린재나무 속 식물 추출물을 수득하는 1단계; 상기 1단계의 노린재나무 속 식물 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 확보하는 2단계; 상기 2단계의 분획물을 컬럼 크로마토그래피에 가하여 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 분리하는 3단계;로 이루어질 수 있다.
상기 2단계의 유기용매는 C1~4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 헥산 및 아세톤 등일 수 있다. 상기 C1~4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다. 바람직하게는 헥산, 에틸아세테이트이고, 더 바람직하게는 에틸아세테이트이다.
상기 2단계의 분획물은 상기 1단계의 추출물을 증류수로 현탁한 후, 헥산 및 에틸아세테이트를 순차적으로 가하여 분획한 에틸아세테이트 분획물이 가장 바람직하다.
상기 3단계의 컬럼 크로마토그래피는 순상 컬럼 크로마토그래피, 역상 컬럼 크로마토그래피, 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그래피, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 역상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, RP-18 컬럼 크로마토그래피, LH-20 컬럼 크로마토그래피, 조제용 역상-고성능 액체 크로마토그래피, 중압 액체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명은 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물이 지방세포에서의 당 흡수를 촉진시키고, 내당능 및 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 속 식물 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 비만, 당뇨병, 대사증후군, 당뇨합병증의 치료제, 개선용 건강기능식품, 동물 사료용 조성물 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 노린재나무 속 식물 중 하나인 노린재나무(Symplocos chinensis) 추출물을 에틸아세테이트로 분획한 분획물의 HRMS(High Resolution Mass) 크로마토그램으로 분리된 화합물의 머무름시간(retention time)과 분자량을 보여주고 있다.
도 2는 노린재나무 속 식물인 노린재나무(Symplocos chinensis), 검노린재나무(Symplocos paniculata), 검은재나무(Symplocos prunifolia), 섬노린재나무(Symplocos coreana) 및 베트남 기원의 노린재나무 속 식물(Symplocos cochinchinensis)의 각 부위에 따른 에틸아세테이트 분획물에서의 화합물들의 분포를 QTOF-MS-HPLC로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 본 발명의 노린재나무 속 이종 식물들의 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)의 세포 독성을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 4는 본 발명의 노린재나무 속 이종 식물들의 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG(글루코스의 형광 유도체)의 형광 세기 측정을 통해 분석한 그래프 결과를, (B)는 지방세포 내 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 5는 본 발명의 화합물 1~11의 세포 독성을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 6은 본 발명의 화합물 1~11의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG(글루코스의 형광 유도체)의 형광 세기 측정을 통해 분석한 그래프 결과를, (B)는 지방세포 내 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 본 발명의 화합물 3, 7 및 8의 처리 농도에 따른 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를, (B)는 지방세포 내 2-NBDG의 형광 세기 측정을 통해 분석한 그래프 결과를 보여주고 있다.
도 8은 본 발명의 화합물 3, 7 및 8의 처리에 따른 당 수송체 4(GLUT4)의 원형질막으로의 이동을 확인한 결과로, (A)는 지방세포의 원형질막 내 GLUT4의 양을 밴드로 확인한 결과를, (B)는 밴드를 수치화한 결과를 보여주고 있다.
도 9는 본 발명의 화합물 3, 7 및 8의 처리에 따른 GLUT4의 원형질막으로의 이동과 관련되어 있는 신호기작인 Akt 활성화 유도 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 인산화 된 Akt(p-Akt)의 양을 밴드로 확인한 결과를, (B)는 밴드를 수치화한 결과를 보여주고 있다.
도 2는 노린재나무 속 식물인 노린재나무(Symplocos chinensis), 검노린재나무(Symplocos paniculata), 검은재나무(Symplocos prunifolia), 섬노린재나무(Symplocos coreana) 및 베트남 기원의 노린재나무 속 식물(Symplocos cochinchinensis)의 각 부위에 따른 에틸아세테이트 분획물에서의 화합물들의 분포를 QTOF-MS-HPLC로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 본 발명의 노린재나무 속 이종 식물들의 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)의 세포 독성을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 4는 본 발명의 노린재나무 속 이종 식물들의 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG(글루코스의 형광 유도체)의 형광 세기 측정을 통해 분석한 그래프 결과를, (B)는 지방세포 내 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 5는 본 발명의 화합물 1~11의 세포 독성을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 6은 본 발명의 화합물 1~11의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG(글루코스의 형광 유도체)의 형광 세기 측정을 통해 분석한 그래프 결과를, (B)는 지방세포 내 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 본 발명의 화합물 3, 7 및 8의 처리 농도에 따른 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 지방세포 내 흡수된 2-NBDG를 형광 이미지로 확인한 결과를, (B)는 지방세포 내 2-NBDG의 형광 세기 측정을 통해 분석한 그래프 결과를 보여주고 있다.
도 8은 본 발명의 화합물 3, 7 및 8의 처리에 따른 당 수송체 4(GLUT4)의 원형질막으로의 이동을 확인한 결과로, (A)는 지방세포의 원형질막 내 GLUT4의 양을 밴드로 확인한 결과를, (B)는 밴드를 수치화한 결과를 보여주고 있다.
도 9는 본 발명의 화합물 3, 7 및 8의 처리에 따른 GLUT4의 원형질막으로의 이동과 관련되어 있는 신호기작인 Akt 활성화 유도 촉진 효과를 확인한 결과로, (A)는 인산화 된 Akt(p-Akt)의 양을 밴드로 확인한 결과를, (B)는 밴드를 수치화한 결과를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 노린재나무 추출물 제조 및 추출물로부터 화합물 분리>
실시예 1-1. 노린재나무 추출물 제조
노린재나무(S. chinensis)는 한국의 경기도 고양시 일산구에 위치한 서울대학교 약초원에서 자생하는 것을 이용하였다. 노린재나무 지상부(aerial parts, 식물체의 잎과 줄기) 4㎏에 70%[v/v] 에탄올 4ℓ를 가한 후 이틀 동안 3회에 걸쳐 초음파 추출하고, 이를 감압 농축하여, 70% 에탄올 추출물 756.2g을 수득하였다.
실시예 1-2. 노린재나무 추출물로부터 화합물 분리
상기 실시예 1-1에서 수득한 추출물을 증류수 1.5ℓ에 현탁하여 현탁액을 만든 후 n-헥산과 에틸아세테이트로 순차적 용매분획을 수행하여 에틸아세테이트 분획물 57.3g을 얻었다. 이후 에틸아세테이트 분획물(57.3g)을 n-헥산:아세톤(5:1→ 0:1[v:v])의 농도구배 용출 조건으로 순상 컬럼 크로마토그래피(normal phase column chromatography)(입자크기:63~200㎛)를 실시하고, 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC) 패턴(profile)에 따라 5개의 분획물을 얻었다(F.1~5).
상기 F.5 분획물(12g)을 메탄올:증류수(60:40[v:v]) 등용매 조건으로 역상 컬럼크로마토그래피(입자크기:75㎛)를 실시하여 수행하여 6개의 소분획물을 얻었다(F.5.1~5.6).
상기 F.5.1 소분획물을 메탄올:증류수(50:50[v:v]) 등용매 조건으로 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 2개의 분획물을 얻었으며(F.5.1.1~5.1.2), F.5.1.1 분획물을 메탄올:증류수(35:65[v:v]) 등용매 조건으로 역상 컬럼크로마토그래피(입자크기:75㎛)를 실시하여 6개의 소분획물을 얻었다(F.5.1.1.1~5.1.1.6).
상기 F.5.1.1.1 소분획물을 아세토니트릴(acetonitrile):증류수(12:88[v:v]) 등용매 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 9(16.0㎎)를 분리하였다.
상기 F.5.1.1.6 소분획물을 아세토니트릴:증류수(24:76[v:v]) 등용매 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 8(4.0㎎)을 분리하였다.
상기 F.5.1.2 분획물은 아세토니트릴:증류수(19:81→21:79[v:v])의 농도구배 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 1(9.0㎎), 화합물 2(4.4㎎), 화합물 3(11.2㎎) 및 화합물 4(3.5㎎)를 분리하였다.
상기 F.5.2 소분획물을 메탄올:증류수(40:60[v:v]) 등용매 조건으로 역상 컬럼크로마토그래피(입자크기:75㎛)를 실시하여 3개의 분획물을 얻은 후(F.5.2.1~5.2.3), F.5.2.3 분획물을 대상으로 아세토니트릴:증류수(23:77[v:v]) 등용매 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 5(1.5㎎)와 화합물 6(0.5㎎)을 분리하였다.
상기 F.5.3 소분획물을 100%[v/v] 메탄올 등용매 조건으로 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 3개의 분획물을 얻은 후(F.5.3.1~5.3.3), F.5.3.1 분획물을 아세토니트릴:증류수(28:72→32:68[v:v]) 농도구배 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 10(3.0㎎)을 분리하였다.
상기 F.5.3.2 분획물을 아세토니트릴:증류수(28:72→32:68[v:v])의 농도구배 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 7(1.6㎎)을 분리하였다.
상기 F.5.6 소분획물을 10% 아세토니트릴:증류수(10:90[v:v]) 등용매 조건으로 역상 컬럼크로마토그래피(입자크기:75㎛)를 실시하여 2개의 분획물을 얻은 후(F.5.6.1~5.6.2), F.5.6.2 분획물을 메탄올:증류수(55:45→61:39[v:v])의 농도구배 용출, 2㎖/분 유속 조건으로 HPLC(컬럼:Optima Pak C18, 10×250㎜)를 수행하여 화합물 11(1.9㎎)를 분리하였다.
<실시예 2. 화합물의 물리화학적 구조 확인>
실시예 2-1. 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1)
10-O-trans-feruloyl-10-hydroxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3350, 2918, 2352, 1692, 1599, 1393, 1161㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 및 표 2 참조;
HRESIMS m/z 605.1478 [M+Na]+ (calcd for C26H30NaO15, 605.1477).
실시예 2-2. 10-O-시스
-
페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2)
10-O-cis-feruloyl-10-hydroxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3424, 2973, 2349, 1705, 1647, 1517, 1164, 1052, 1033㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 및 표 2 참조;
HRESIMS m/z 605.1476 [M+Na]+ (calcd for C26H30NaO15, 605.1477).
실시예 2-3. 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3)
10-O-trans-p-coumaroyl-10-hydroxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3407, 2980, 2349, 1747, 1658, 1516, 1171, 1052, 678, 9㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 및 표 2 참조;
HRESIMS m/z 575.1371 [M+Na]+ (calcd for C25H28NaO14,575.1371).
실시예 2-4. 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4)
10-O-cis-p-coumaroyl-10-hydroxyoleoside;
노란 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3420, 2981, 2349, 1680, 1647, 1516, 1397, 1163, 1051, 671 ㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 및 표 2 참조;
HRESIMS m/z 575.1381 [M+Na]+ (calcd for C25H28NaO14,575.1371).
실시예 2-5. 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5)
10-O-trans-3',4'-dimethoxycinnamoyl-10-hydroxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 2927, 2373, 1746, 1509 ㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 및 표 2 참조;
HRESIMS m/z 619.1673 [M+Na]+ (calcd for C27H32NaO15,619.1633).
실시예 2-6. 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6)
10-O-trans-3',4',5'-trimethoxycinnamoyl-10-hydroxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3419, 2917, 2361, 1716, 1509, 1156㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
HRESIMS m/z 625.1776 [M-H]- (calcd for C28H33O16,625.1774).
실시예 2-7. 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7)
10-O-trans-cinnnamoyl-10-hydroxyoleoside;
10-cinnamoyloxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
HRESIMS m/z 535.1467 [M-H]- (calcd for C25H27O13,535.1452).
실시예 2-8. 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8)
10-O-benzoyl-10-hydroxyoleoside;
갈색을 띤 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3428, 2972, 1705, 1278, 1055, 1014, 716㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
HRESIMS m/z 533.1292 [M+Na]+ (calcd for C23H26NaO13,533.1266).
실시예 2-9. 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9)
10-O-acetyl-10-hydroxyoleoside;
노란 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3386, 2972, 1712, 1637, 1397, 1254, 1053㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
HRESIMS m/z 447.1149 [M-H]- (calcd for C18H23O13,447.1144).
실시예
2-10. (
3'R
)-10-O-3'-
히드록시시트로넬릴
-10-
히드록시올레오시드
(화합물 10)
(3'R)-10-O-3'-hydroxycitronellyl-10-hydroxyoleoside;
노란 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3405, 2919, 2850, 2349, 1715, 1638, 1435, 1202, 1078, 672㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 표 3 및 표 4 참조;
HRESIMS m/z 573.2200 [M-H]- (calcd for C26H37O14,573.2189).
실시예 2-11. 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)
10-O-geranyl-10-hydroxyoleoside;
노란 점성 물질;
IR (KBr) Vmax : 3316, 3121, 2894, 1748, 1646, 1508, 676㎝-1;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 3 및 표 4 참조;
HRESIMS m/z 555.2088 [M - H]-(calcd for C26H35O13, 555.2083).
1H-NMR Spectroscopic Data | |||||
No | 화합물 1 a | 화합물 2 a | 화합물 3 a | 화합물 4 a | 화합물 5 b |
1 | 5.90, br s | 5.86, s | 5.90, br s | 5.83, br s | 5.99, br s |
3 | 7.46, br s | 7.42, br s | 7.46, r s | 7.38, br s | 7.53, br s |
5 | 3.88, br d(9.6) | 3.86, br d(7.2) | 3.88, d(9.6) | 3.82, overlap | 4.08, d(7.2) |
6 | 2.68, d(14.4) 2.37, dd(15.2, 10.4) |
2.66, d(13.9) 2.34, dd(15.2, 10.3) |
2.68, d(15.2) 2.37, dd(13.6, 10.4) |
2.67, d(15.2) 2.35, dd(13.6, 10.4) |
2.85, d(12.4) 2.43, dd(12.1, 12.1) |
8 | 6.02, t(6.4) | 5.98, t(6.5) | 6.02, t(6.4) | 5.95, t(6.4) | 6.12, t(6.4) |
10 | 4.94, dd(13.6, 8.8) 4.80, dd(12.8, 4.8) |
4.92, dd(13.4, 8.3) 4.73, dd(13.4, 4.8) |
4.94, dd(13.6, 8.8) 4.79, dd(12.8, 4.0) |
4.88, dd(13.6, 8.8) 4.72, dd(12.8, 4.0) |
5.04, dd(13.4, 7.9) 4.86, overlap |
2' | 7.32, d(1.6) | 7.72, d(1.6) | 7.55, d(8.8) | 7.67, d(8.8) | 7.20, d(1.6) |
3' | 6.79, d(8.8) | 6.76, d(8.0) | |||
4' | |||||
5' | 6.79, d(8.0) | 6.77, d(8.2) | 6.79, d(8.8) | 6.76, d(8.0) | 6.97, d(8.4) |
6' | 7.12, dd(8.0, 0.8) | 7.17, dd(8.4, 1.9) | 7.54, d(8.8) | 7.65, d(8.8) | 7.17, dd(8.3, 1.7) |
7' | 7.55, d(16.0) | 6.86, d(13.0) | 7.57, d(15.9) | 6.87, d(11.2) | 7.63, d(15.9) |
8' | 6.49, d(16.0) | 5.78, d(13.0) | 6.40, d(16.0) | 5.77, d(12.8) | 6.39, d(15.9) |
9' | |||||
10' | |||||
1'' | 4.67, d(7.2) | 4.65, d(7.6) | 4.66, d(8.0) | 4.65, d(8.0) | 4.82, d(7.9) |
2'' | 3.09, m | 3.08, m | 3.08, m | 3.09, dd(9.0, 8.4) | 3.32, m |
3'' | 3.20, m | 3.20, m | 3.20, m | 3.20, dd(9.2, 8.6) | 3.40, dd(8.9, 8.9) |
4'' | 3.08, m | 3.08, m | 3.08, m | 3.07, dd(9.6, 9.0) | 3.32, overlap |
5'' | 3.18, m | 3.18, m | 3.18, m | 3.17, overlap | 3.34, overlap |
6'' | 3.68, br d(11.2) 3.45, dd(11.2, 5.6) |
3.67, br d(11.3) 3.45, dd(12.0, 6.3) |
3.68, br d(11.2) 3.45, dd(12.0, 6.4) |
3.68, br d(11.2) 3.45, dd(12.0, 6.4) |
3.88, dd(11.8, 1.7) 3.67, dd(12.1, 5.7) |
OAc | |||||
OCH3-3' | 3.80, s | 3.76, s | 3.86, s | ||
OCH3-4' | 3.86, s | ||||
OCH3-5' | |||||
Measured in a DMSO-d 6 at 800 MHz, b CD3OD at 800MHz. |
13C-NMR Spectroscopic Data | |||||
No | 화합물 1 a | 화합물 2 a | 화합물 3 a | 화합물 4 a | 화합물 5 b |
1 | 92.0, CH | 92.0, CH | 92.0, CH | 92.0, CH | 94.3, CH |
3 | 152.3, CH | 151.8, CH | 152.3, CH | 151.3, CH | 154.6, CH |
4 | 109.0, C | 109.6, C | 108.7, C | 110.3, C | 109.2, C |
5 | 31.1, CH | 31.1, CH | 31.0, CH | 31.2, CH | 32.9, CH |
6 | 40.0, CH2 | 40.1, CH2 | 39.7, CH2 | 41.2, CH2 | 41.4, CH2 |
7 | 172.8, COOH | 172.8, COOH | 172.6, COOH | 173.0, COOH | †, COOH |
8 | 122.3, CH | 121.7, CH | 122.3, CH | 121.4, CH | 124.2, CH |
9 | 133.2, C | 133.7, C | 133.0, C | 134.1, C | 134.5, C |
10 | 60.4, CH2 | 60.4, CH2 | 60.4, CH2 | 60.2, CH2 | 62.0, CH2 |
11 | 167.5, COOH | 167.5, COOH | 167.3, COOH | 167.7, COOH | 170.1, COOH |
1' | 125.6, C | 125.6, C | 125.1, C | 125.3, C | 128.8, C |
2' | 111.3, CH | 114.3, CH | 130.4, CH | 132.7, CH | 112.6, CH |
3' | 148.0, C | 146.9, C | 115.8, CH | 115.0, CH | 150.8, C |
4' | 149.4, C | 148.6, C | 159.9, C | 159.0, C | 152.9, C |
5' | 115.6, CH | 115.0, CH | 115.8, CH | 115.0, CH | 112.6, CH |
6' | 123.2, CH | 125.8, CH | 130.4, CH | 132.7, CH | 124.0, CH |
7' | 145.3, CH | 144.2, CH | 145.0, CH | 143.8, CH | 146.6, CH |
8' | 114.3, CH | 114.9, CH | 114.0, CH | 114.9, CH | 116.3, CH |
9' | 166.5, COO | 165.8, COO | 166.4, COO | 165.7, COO | 168.7, COO |
10' | |||||
1'' | 99.1, CH | 99.1, CH | 99.0, CH | 99.1, CH | 101.0, CH |
2'' | 73.3, CH | 73.3, CH | 73.3, CH | 73.3, CH | 74.7, CH |
3'' | 76.6, CH | 76.5, CH | 76.5, CH | 76.5, CH | 77.9, CH |
4'' | 70.0, CH | 69.9, CH | 69.9, CH | 70.0, CH | 71.4, CH |
5'' | 77.4, CH | 77.5, CH | 77.4, CH | 77.4, CH | 78.5, CH |
6'' | 61.1, CH2 | 61.0, CH2 | 61.0, CH2 | 61.0, CH2 | 62.7, CH2 |
OAc | |||||
OCH3-3' | 55.7, CH3 | 55.5, CH3 | 56.51 c , CH3 | ||
OCH3-4' | 56.41 c , CH3 | ||||
OCH3-5' | |||||
Measured in a DMSO-d 6 at 200 MHz, b CD3OD at 200MHz, c These values can be interchangeable, †peaks too small to be observed. |
1H-NMR Spectroscopic Data | ||||||
No | 화합물 6 b | 화합물 7 a | 화합물 8 b | 화합물 9 a | 화합물 10 a | 화합물 11 a |
1 | 6.00, br s | 5.89, s | 6.02, br s | 5.88, s | 5.88, s | 5.82, s |
3 | 7.54, br s | 7.46, br s | 7.54, br s | 7.47, s | 7.46, s | 7.37, s |
5 | 4.09, dd(9.9, 2.4) | 3.88, dd(9.4, 2.7) | 4.14, d(8.8) | 3.82, dd(10.4, 3.2) | 3.82, dd(10.6, 2.8) | 3.79, d(10.4) |
6 | 2.86, dd(15.2, 2.0) 2.45, dd(14.2, 11.4) |
2.68, dd(15.8, 2.7) 2.37, dd(15.4, 10.0) |
2.89, d(12.8) 2.46, t(8.8) |
2.66, dd(16.0, 3.2) 2.36, dd(16.0, 10.4) |
2.66, dd(16.1, 2.8) 2.37, dd(15.7, 10.3) |
2.63, d(13.4) 2.25, br d |
8 | 6.20, t(6.6) | 6.03, t(6.5) | 6.26, t(6.4) | 5.96, t(6.4) | 5.96, t(6.5) | 5.91, t(6.0) |
10 | 5.04, dd(13.5, 8.3) 4.87, overlap |
4.96, dd(13.4, 8.1) 4.82, dd(13.2, 5.1) |
5.18, dd(12.8, 8.0) 5.00, dd(12.8, 4.8) |
4.81, dd(13.6, 8.0) 4.65, m |
4.81, dd(13.4, 8.3) 4.66, m |
4.82, dd(13.8, 8.2) 4.67, dd(13.3, 4.6) |
2' | 6.92, br s | 7.73, m | 8.02, d(7.2) | 2.42, d(13.6) 2.38, d(13.7) |
5.68, d(0.8) | |
3' | 7.42, m | 7.47, t(7.8) | ||||
4' | 7.42, m | 7.60, t(7.5) | 1.43, m | 2.11-2.15, overlap | ||
5' | 7.42, m | 7.47, t(7.8) | 1.97, m | 2.11-2.15, overlap | ||
6' | 6.92, br s | 7.73, m | 8.02, d(7.2) | 5.07, m | 5.06, m | |
7' | 7.62, d(15.9) | 7.67, d(16.0) | ||||
8' | 6.46, d(16.0) | 6.67, d(16.0) | 1.56, br s | 1.64, br s | ||
9' | 1.16, s | 2.10, d(0.8) | ||||
10' | 1.63, br s | 1.57, s | ||||
1'' | 4.82, d(7.8) | 4.67, d(7.8) | 4.82, d(8.0) | 4.66, d(8.0) | 4.66, d(8.4) | 4.65, d(8.1) |
2'' | 3.32, m | 3.08, overlap | 3.33, m | 3.08, dd(8.1, 8.1) | 3.08, m | 3.07, m |
3'' | 3.40, dd(8.8, 8.8) | 3.20, m | 3.41, dd(8.8, 8.8) | 3.19, m | 3.20, m | 3.20, m |
4'' | 3.32, overlap | 3.08, m | 3.32, overlap | 3.07, dd(8.1, 8.1) | 3.08, m | 3.08, m |
5'' | 3.34, overlap | 3.18, m | 3.34, overlap | 3.17, m | 3.16, m | 3.17, m |
6'' | 3.89, br d(12.8) 3.67, dd(12.0, 5.8) |
3.88, dd(9.8, 2.3) 3.68, dd(11.8, 1.6) |
4.14, br d(8.8) 3.89, dd(11.2, 1.6) |
3.68, dd(12.0, 1.6) 3.45, dd(12.0, 6.4) |
3.67, dd(10.2, 3.0) 3.45, dd(12.0, 6.0) |
3.67, d(10.3) 3.44, dd(11.8, 6.5) |
OAc | 2.01, s | |||||
OCH3-3' | 3.86, s | |||||
OCH3-4' | 3.78, s | |||||
OCH3-5' | 3.86, s | |||||
Measured in a DMSO-d 6 at 800 MHz, b CD3OD at 800MHz. |
13C-NMR Spectroscopic Data | ||||||
No | 화합물 6 b | 화합물 7 a | 화합물 8 b | 화합물 9 a | 화합물 10 a | 화합물 11 a |
1 | 94.3, CH | 92.0, CH | 94.2, CH | 92.0, CH | 92.1, CH | 91.9, CH |
3 | 154.7, CH | 152.3, CH | 154.6, CH | 152.7, CH | 152.4, CH | 151.5, CH |
4 | 109.9, C | 108.9, C | 110.1, C | 108.4, C | 108.6, C | 106.7, C |
5 | 32.7, CH | 31.0, CH | 32.9, CH | 30.9, CH | 30.9, CH | 31.2, CH |
6 | 41.1, CH2 | 40.0, CH2 | 41.4, CH2 | 40.0, CH2 | 40.1, CH2 | 40.4, CH2 |
7 | 175.0, COOH | 172.6, COOH | 175.3, COOH | 171.8, COOH | 172.5, COOH | 172.9, COOH |
8 | 124.2, CH | 121.9, CH | 124.0, CH | 122.3, CH | 122.4, CH | 121.7, CH |
9 | 134.5, C | 134.0, C | 134.8, C | 132.9, C | 132.8, C | 131.7, C |
10 | 62.1, CH2 | 60.6, CH2 | 62.6, CH2 | 60.4, CH2 | 60.3, CH2 | 59.6, CH2 |
11 | 169.8, COOH | 167.3, COOH | 170.0, COOH | 167.5, COOH | 167.2, COOH | 165.6, COOH |
1' | 131.6, C | 134.0, C | 131.4, C | 170.6, COO | 167.6, COO | |
2' | 106.8, CH | 128.4, CH | 130.6, CH | 46.0, CH2 | 114.8, CH | |
3' | 154.8, C | 129.0, CH | 129.6, CH | 70.1, C | 160.5, C | |
4' | 141.3, C | 130.5, CH | 134.3, CH | 41.6, CH2 | 40.1, CH2 | |
5' | 154.8, C | 129.0, CH | 129.6, CH | 22.2, CH2 | 25.47, CH2 | |
6' | 106.8, CH | 128.4, CH | 130.6, CH | 124.6, CH | 123.2, CH | |
7' | 146.5, CH | 144.8, CH | 167.8, COO | 130.5, C | 131.7, C | |
8' | 118.1, CH | 117.9, CH | 17.5, CH3 | 25.49, CH3 | ||
9' | 168.4, COO | 166.0, COO | 27.0, CH3 | 18.5, CH3 | ||
10' | 25.5, CH3 | 17.6, CH3 | ||||
1'' | 101.0, CH | 99.0, CH | 100.9, CH | 99.1, CH | 99.1, CH | 99.0, CH |
2'' | 74.7, CH | 73.3, CH | 74.7, CH | 73.3, CH | 73.3, CH | 73.3, CH |
3'' | 77.9, CH | 76.5, CH | 77.9, CH | 76.6, CH | 76.6, CH | 76.5, CH |
4'' | 71.4, CH | 69.9, CH | 71.4, CH | 70.0, CH | 69.9, CH | 69.9, CH |
5'' | 78.5, CH | 77.4, CH | 78.5, CH | 77.4, CH | 77.4, CH | 77.4, CH |
6'' | 62.7, CH2 | 61.1, CH2 | 62.7, CH2 | 61.1, CH2 | 61.0, CH2 | 61.0, CH2 |
OAc | 170.2, CO | |||||
20.7, CH3 | ||||||
OCH3-3' | 56.7, CH3 | |||||
OCH3-4' | 61.2, CH3 | |||||
OCH3-5' | 56.7, CH3 | |||||
Measured in a DMSO-d 6 at 200 MHz, b CD3OD at 200MHz, †peaks too small to be observed. |
<
실시예
3. 노린재나무 속 이종 식물들의 화합물 상대 함량 비교>
실시예 3-1. 노린재나무 속(
Symplocos
spp.) 식물들의 확보
상기 실시예 1-2의 노린재나무(S. chinensis)로부터 분리한 화합물들이 동속이종인 다른 노린재나무 속 식물들에도 함유되어 있는지 확인하기 위해 한국 자생 및 베트남이 근원지인 노린재나무 속 식물을 이용하였다.
하기 표 5와 같이 노린재나무(S. chinensis)는 한국의 경기도 고양시 일산구에 위치한 서울대학교 약초원에서 자생하는 것을 채집 또는 구입하였으며, 한국 자생 노린재나무 속 식물들인 검노린재나무(S. paniculata), 검은재나무(S. prunifolia) 및 섬노린재나무(S. coreana)의 추출물은 부위별로 한국식물추출물은행에서 구입하였다. 베트남이 근원지인 심플로코스 코친치넨시스(S. cochinchinensis)는 베트남, 호아 빈 지방의 킴 보이 지역(Kim Boi district, Hoa Binh province, Vietnam)에서 채집하였다.
종류 | 학명 | 부위 1 | 부위 2 | 부위 3 | 부위 4 |
노린재나무 | Symplcos chinensis | 잎 | 줄기+가지 | 뿌리 | |
검노린재나무 | S. paniculata | 잎 | 줄기 | 가지 | 열매 |
검은재나무 | S. prunifolia | 잎 | 줄기 | ||
섬노린재나무 | S. coreana | 잎 | 줄기 | ||
베트남산 노린재나무 | S. cochinchinensis | 잎+가지 |
실시예 3-2. HRMS(High resolution mass) 분석을 이용한 화합물 상대 함량 비교 분석
HRMS 분석을 위하여 베트남이 근원지인 심플로코스 코친치넨시스(S. cochinchinensis)와 노린재나무는 70%[v/v] 에탄올로 추출한 추출물을 사용하였으며, 그 밖의 다른 3종의 한국 자생 노린재나무 속 식물들은 100% 메탄올로 추출한 추출물을 구입하여 사용하였다. 각 노린재나무 속 식물들의 추출물을 각각 증류수에 현탁하여 에틸아세테이트를 사용하여 분획하였다. 분획한 에틸아세테이트 분획물을 건조하여 5㎎/㎖의 농도로 만들어 HRMS 분석을 진행하였다.
HRMS 분석을 위하여 HPLC는 Waters Acquity UPLC system(Waters Co., Milford, MA, USA)을, 컬럼은 Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1ㅧ100.0 ㎜)를, 마지막으로 질량 분석기(mass detector)는 Water Xevo G2 QTOF mass spectrometer(Waters MS Technologies, Manchester, UK)를 사용하였다. 분석 조건은, 액체크로마토그래피의 이동상은 0.1%[v/v] 포름산을 포함하는 증류수(이동상 A)와 아세토니트릴(이동상 B)을 사용하여 유속 0.3㎖/분으로 흘려주었고, 컬럼 온도 40℃, 시료 온도 15℃에서 분석을 시행하였으며 각 시료는 5㎎/㎖의 농도로 2㎕씩 주입하였다. 이동상의 조건은 다음과 같다. 분석 전 10분간 10% 이동상 B로 포화 후, 0~20분 10~90% 이동상 B 농도구배로, 20.1~22.0분 100% 이동상 B, 22.1~24.0분 10% 이동상 B로 흘려주었다.
질량 분석은 ESI(electrospray ionization) 소스로 네가티브 모드(negative mode)에서 진행되었다. 분무기와 보조 가스로 고순도 질소 가스, 충돌 가스로 아르곤 가스를 사용하였다. 질량 분석 범위는 100~1500m/z로 모세관전압은 1.5㎸, 샘플 콘(cone) 전압은 40V로 조절하였으며, 소스와 탈용매화(desolvation) 온도는 각각 120℃, 20℃로 정하였다. 콘 가스와 탈용매화 가스 유속은 각각 50ℓ/시간, 800ℓ/시간, 이온 획득 속도는 0.1초로 정하였다.
상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물들의 머무름 시간, 분자량 및 자외선 흡광 패턴을 통하여 시료별 에틸아세테이트 분획에 포함되어 있는 물질들의 존재유무와 질량 크로마토그램 피크의 세기 비교를 통하여 상대적인 함량을 비교하였고, 그 결과를 도 1, 2 및 하기 표 6에 나타내었다.
부위별 약어는 잎(L), 가지(B), 줄기(S), 뿌리(R), 그리고 열매(F)로 표기하였고, 존재 유무는 화합물이 확인될 경우에는 0으로, 확인되지 않을 경우에는 -으로 표기하였다. 상대적인 함량은 상대적으로 적은 경우(relative less amount)에는 **로, 분자량으로 검색이 될 정도(traceable amount)로 적을 경우에는 ***로 표기하였다.
노린재나무 속 식물 | 화합물 | |||||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | ||
노린재나무 (S. chinensis) |
L | 0 | 0** | 0 | 0** | 0 | 0 | 0 | 0** | 0** | 0*** | 0 |
S,B | 0 | 0** | 0 | 0** | 0 | 0 | 0 | 0** | 0** | 0*** | 0 | |
R | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0*** | 0*** | 0 | |
검노린재나무 (S. paniculata) |
L | 0** | 0*** | 0** | 0** | 0** | - | 0** | - | 0*** | - | 0*** |
S | 0 | 0 | 0 | 0** | 0** | 0*** | 0 | 0** | 0*** | 0*** | 0 | |
B | 0 | 0 | 0 | 0 | 0** | - | 0 | 0** | 0*** | - | 0 | |
F | 0** | 0*** | 0** | 0 | - | - | 0** | 0*** | - | - | 0 | |
검은재나무 (S. prunifolia) |
L | 0** | - | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0*** | 0 | 0 |
S | 0 | 0** | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0*** | 0*** | 0*** | |
섬노린재나무 (S. coreana) |
L | 0 | 0** | 0 | 0** | 0 | 0*** | 0 | 0*** | 0*** | - | 0 |
S | 0 | 0 | 0 | 0** | 0 | 0 | 0** | 0** | 0** | - | 0 | |
베트남산 노린재나무 (S. cochinchinensis) |
L,B | 0 | 0** | 0 | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** | 0** |
도 1에서 보듯이, 노린재나무(S. chinensis) 잎 부위의 에틸아세테이트 분획에서 존재하는 본 발명의 화합물 1~11에 대한 머무름시간(retention time)과 분자량을 확인하였다. 또한, 도 2에서 보듯이, 상기 실시예 3-1에서 확보한 노린재나무 속 식물들의 부위별 에틸아세테이트 분획에 존재하는 본 발명의 화합물 1~11의 함량을 비교한 결과, 노린재나무 속 식물들의 종과 식물 부위 사이에 따라 존재하는 화합물 및 함량이 차이가 있음을 확인하였고, 이를 질량 크로마토그램 피크의 세기를 비교하여 정리한 상기 표 6을 살펴보면, 화합물 3의 경우, 노린재나무 잎과 줄기 및 가지/ 검노린재나무 줄기 및 가지/ 검은재나무 줄기/ 섬노린재나무 잎과 줄기/ 베트남 기원의 노린재나무 속 식물에서 상대적으로 함량이 많았으며, 화합물 7의 경우, 노린재나무 잎과 줄기 및 가지/ 검노린재나무 줄기 및 가지/ 검은재나무 줄기/ 섬노린재나무 잎에서 상대적으로 함량이 많다는 것을 확인하였다. 또한 화합물 8의 경우에는 검은재나무 줄기에 많이 함유되어 있음을 확인하였다.
<실시예 4. 노린재나무 속 이종 식물 추출물의 당뇨병 치료 효과 확인>
실시예 4-1. 노린재나무 속 이종 식물 추출물 제조
상기 실시예 3-2의 추출물 및 에틸아세테이트 분획물 제조 방법과 동일한 방법으로 제조한 노린재나무 속 이종 식물(노린재나무, 검노린재나무, 검은재나무, 섬노린재나무, 베트남산 노린재나무)의 잎 추출물(total)과 분획물(EA) 10종을 각각 DMSO에 녹여 40㎎/㎖의 농도가 되도록 시료를 준비하였다.
실시예 4-2. 지방전구세포(preadipocyte)의 분화 유도
지방세포(adipocyte)로 구성되어 있는 지방조직(adiose tissue)은 인체의 전반적인 지질 및 에너지 항상성에 중요한 역할을 한다. 인체 내에 당이 초과되면 초과된 당의 제거를 위해 지방조직 및 근육 조직 내로 당을 흡수한다. 이때, 지방조직 내로의 당 흡수에 문제가 발생하면 당뇨병이 나타날 수 있다. 이에, 본 발명의 노린재나무 속 이종 식물 추출물의 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해 3T3-L1 지방전구세포를 3T3-L1 지방세포로 분화(differentiation)시켰다.
3T3-L1 지방전구세포를 10% FBS(fetal bovine serum), 1μM 덱사메타손(dexamethasone), 520μM 3-이소부틸-1-메틸-잔틴(3-isobutyl-1-mehyl-xanthine) 및 1㎍/㎖ 인슐린이 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's modified eagle's medium)에 넣고 37℃, CO2 세포 배양기에서 2일 동안 배양하였다. 이후, 10% FBS, 1㎍/㎖ 인슐린, 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM 배지로 교체해 주어 4~6일 동안 배양하여 지방세포로의 분화를 유도하였다.
실시예 4-3. 노린재나무 속 이종 식물 추출물의 세포 독성 확인
본 발명의 노린재나무 속 이종 식물 추출물의 세포 독성 여부를 확인하기 위해 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이를 수행하였다.
상기 실시예 4-2에서 확보한 3T3-L1 지방세포를 96웰 플레이트에 분주하고, 10% FBS가 포함된 DMEM 배지로 48시간 동안 배양한 후, 상기 실시예 4-1에서 제조한 노린재나무 속 이종 식물 추출물 및 에틸아세테이트 분획물이 각각 40㎍/㎖의 농도로 포함되어 있는 DMEM 배지로 교체하고 24시간 동안 배양하였다. 이때, 아무것도 처리하지 않은 세포를 대조군으로 이용하였다. 24시간 후에 각 웰에 2㎎/㎖ 농도의 MTT 용액을 20㎕씩 처리하고 37℃에서 3시간 반응시킨 후 배양액을 제거하고 형성된 포마잔(formazan) 침전물을 DMSO(dimethyl sulfoxide) 100㎕로 녹이고 550㎚에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보듯이, 상기 실시예 4-1에서 제조한 노린재나무 속 이종 식물 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)을 각각 40㎍/㎖의 농도로 처리한 경우, 대부분의 처리군에서 세포 독성이 나타나지 않는 것을 확인하였으며, 특이적으로 섬노린재나무 추출물 및 에틸아세테이트 분획물을 처리한 경우에는 지방세포의 증식이 크게 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 속 이종 식물 추출물 및 분획물은 세포 독성이 거의 없는 것을 알 수 있었다.
실시예 4-4. 노린재나무 속 이종 식물 추출물의 당 흡수 촉진 효과 확인
본 발명의 노린재나무 속 이종 식물 추출물의 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해, 지방세포의 당 흡수 촉진(glucose uptake) 여부를 확인하였다.
상기 실시예 4-2에서 확보한 3T3-L1 지방세포를 96웰 플레이트에 분주하고, 10% FBS가 포함된 당이 없는 DMEM 배지로 24시간 동안 배양하였다. 글루코스의 형광 유도체인 2-NBDG(2-(N-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino) -2-deoxyglucose)(Invtrogen, USA) 50μM을 모든 웰에 처리하고, 상기 실시예 4-1에서 제조한 노린재나무 속 이종 식물 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA) 또는 양성대조군으로 사용한 인슐린을 각각의 웰에 처리하고 1시간 동안 배양하였다. 이때, 상기 실시예 4-1에서 제조한 노린재나무 속 이종 식물 추출물 및 에틸아세테이트 분획물은 20㎍/㎖ 또는 40㎍/㎖이 되도록 처리하였으며, 인슐린은 100nM이 되도록 처리하였고, 2-NBDG만 처리한 것을 대조군으로 이용하였다. 1시간 후에 차가운 PBS(phosphate buffer saline)로 세포를 세척한 다음, 형광 마이크로 플레이트 리더기(fluorescence microplate reader)(Spectra Max GEMINI XPS, Molecular Devices, USA)를 이용해 여기(excitation)/방출(emission) 파장이 450/535㎚인 조건으로 형광세기를 측정하였다. 또한 형광 현미경(Olympus ix70 Fluorescence Microscope, Olympus Corporation, Japan)을 이용하여 형광 이미지를 촬영하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보듯이, 2-NBDG의 3T3-L1 지방세포 내 흡수에 의한 세포 내 형광 세기를 측정한 결과(A), 실시예 4-1에서 제조한 노린재나무속 이종 식물 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA) 처리에 따라 당 흡수가 촉진되어 형광 세기가 증가하고, 이러한 형광 세기의 증가는 노린재나무속 이종 식물 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)의 처리 농도 의존적으로 나타나는 것을 확인하였다. 또한 3T3-L1 지방세포 내 2-NBDG 흡수에 의한 형광 이미지를 확인한 결과(B)에서도 노린재나무 속 이종 식물 추출물(total) 및 에틸아세테이트 분획물(EA)을 처리한 3T3-L1 지방세포 내 형광이 발현되는 세포가 농도 의존적으로 대조군에 비해 증가한 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 속 추출물이 지방세포로의 당 흡수를 촉진함으로써 혈액 내 당 농도를 저하시켜 당뇨병 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
<실시예 5. 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 당뇨병 치료 효과 확인>
실시예
5-1. 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 세포 독성 확인
본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 세포 독성 여부를 확인하기 위해 상기 실시예 4-3과 동일한 방법으로 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이를 수행하였다. 이때, 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 1~11은 40μM의 농도가 되도록 처리하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 보듯이, 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 1~11 모두 40μM로 처리하더라도 세포 독성이 나타나지 않는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물이 세포 독성이 없는 것을 알 수 있었다.
실시예 5-2. 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 당 흡수 촉진 효과 확인
본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 당뇨병 치료 효과를 확인하기 위해, 상기 실시예 4-4와 동일한 방법을 이용하여 각 화합물의 지방세포로의 당 흡수 촉진 효과를 확인하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 이때, 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 1~11은 40μM이 되도록 처리하였다.
도 6에서 보듯이, 2-NBDG의 3T3-L1 지방세포 내 흡수에 의한 세포 내 형광 세기를 측정한 결과(A)의 경우, 화합물 1~11 대부분이 지방세포로의 당 흡수가 촉진되어 형광 세기가 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 3T3-L1 지방세포 내 2-NBDG 흡수에 의한 형광 이미지를 확인한 결과(B)에서도 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물 1~11을 처리한 3T3-L1 지방세포 내 형광이 발현되는 세포가 대조군에 비해 증가한 것을 확인하였다.
나아가, 상기 결과에서 상대적으로 다른 화합물보다 높은 당 흡수 촉진 효능을 나타낸 화합물 3, 7 및 8의 경우, 상기 실험 방법과 동일한 방법으로 진행하되, 화합물 3, 7 및 8의 처리 농도를 10, 20 및 40μM로 처리하여 당 흡수 촉진 효과를 추가로 확인하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 보듯이, 2-NBDG의 3T3-L1 지방세포 내 흡수에 의한 세포 내 형광 이미지를 확인한 결과(A) 및 3T3-L1 지방세포 내 형광 이미지의 세기를 측정한 결과(B) 모두에서, 상기 화합물 3, 7 및 8이 농도 의존적으로 지방세포로의 당 흡수를 촉진시킨다는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물이 지방세포로의 당 흡수를 촉진시킴으로써 당뇨병 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
실시예 5-3. 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 당 수송체 4(GLUT4)의 이동 촉진 효과 확인
당 수송체 4(glucose transporter 4, GLUT4)는 인슐린에 의해 지방세포에서의 발현이 증가되고, 활성화 되는 주요 당 수송체로, 지방세포의 원형질막으로의 이동이 필수적이다. 이에, 본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 지방세포에서의 GLUT4의 이동에 영향을 주는지 확인하였다.
상기 실시예 4-2에서 확보한 3T3-L1 지방세포를 6웰 플레이트에 분주하고, 10% FBS가 포함된 당이 없는 DMEM 배지로 배양하였다. 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 중, 화합물 3, 7 및 8을 40μM이 되도록 처리하여 24시간 동안 배양하였으며, 양성대조군인 인슐린은 100nM이 되도록 처리하여 2시간 동안 무혈청 배지에서 배양하였다. 각각의 세포를 모은 후, Yamamoto, N., et al., (2001)의 세포 원형질막 분획 방법을 이용하여 3T3-L1 세포의 원형질막 분획물을 확보하였다. 확보한 원형질막 분획물의 단백질 농도를 BCA 단백질 분석 키트(Bio-Rad Laboratories, Inc., USA)를 이용하여 정량하였다. 단백질 정량 결과를 이용해 원형질막 분획물 내 단백질의 양이 동일하도록 한 후, 12% 폴리아크릴아마이드 겔을 이용하여 전기 영동하여 단백질을 크기별로 분시킨 후, PVDF(polyvinylidenefluoride) 멤브레인으로 이동(transfer)시켰다. 멤브레인을 5% 탈지유가 포함된 블로킹 용액으로 블로킹 시킨 다음, GLUT4에 대한 항체를 2시간 동안 처리하였다. 이때, 로딩 대조군으로 Na+/K+ ATPase α1를 확인하기 위해 이에 대한 항체를 처리하였다. 2시간 후에, 각각의 항체에 대한 2차 항체를 처리하고, ECL(enhanced chemiluminescence)(Amersham사)를 이용하여 단백질 발현을 확인하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보듯이, 3T3-L1 지방세포의 원형질막 내에 전위한 GLUT4 단백질 양을 확인한 밴드 결과(A) 및 단백질 밴드를 수치화한 결과(B)에서, 아무것도 처리하지 않은 세포에 비해, 인슐린, 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 3, 7 및 8을 처리한 경우에, 3T3-L1 지방세포의 원형질막에 존재하는 GLUT4의 양이 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물이 GLUT4의 지방세포의 원형질막으로의 이동 촉진을 통해 당의 흡수를 촉진시킴으로써 인슐린 내성을 감소시켜 혈액 내 당의 함량을 감소시켜 당뇨병 및 당뇨 관련 질환을 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5-4. 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물의 당 수송체 4(GLUT4) 관련 Akt 신호전이 기작에의 영향 확인
상기 실시예 5-3과 동일한 방법으로 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 중, 화합물 3, 7 및 8을 2시간 동안 처리한 후, 확보한 세포를 한 후 확보한 세포를 세포용해버퍼(lysis buffer)(50 mM Tris-HCl (pH 7.6), 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% NP-40, 50 mM NaF)로 용해하여 세포용해액을 확보하였다. 확보한 세포용해액을 상기 실시예 5-3과 동일한 방법의 웨스턴 블롯(western blot)을 통하여 수행하였으며, 1차 항체로 인산화된 Akt(p-Akt)(Ser473), Akt(Cell Signaling, MA, USA) 또는 베타-액틴에 대한 항체를 처리하였고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 보듯이, 상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 3, 7 및 8을 처리한 경우, 인산화 된 Akt(p-Akt)의 단백질 양을 확인한 밴드 결과(A) 및 단백질 밴드를 수치화한 결과(B) 모두에서 p-Akt의 양이 증가되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 노린재나무 추출물로부터 분리한 화합물이 PI3K/Akt 경로를 통하여 당 수송체 4(GLUT4)의 이동을 매개하고 궁극적으로 지방세포로의 당 흡수 촉진을 일으켜 당뇨 관련 질환을 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
상기 실시예 1-1의 노린재나무 추출물 20g 또는 화합물 7 200㎎을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
상기 실시예 1-2에서 분리한 화합물 3 100㎎, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 건강기능식품의 제조>
제제예 2-1. 건강기능식품의 제조
상기 실시예 1-1의 노린재나무 추출물 20g, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산 마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎을 섞어 과립으로 제조하였으나, 용도에 따라 다양한 제형으로 변형시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
제제예 2-2. 건강기능성 음료의 제조
상기 실시예 1-1의 노린재나무 추출물 1을 1g, 구연산 0.1g, 프락토올리고당 100g, 정제수 900g을 섞어 통상의 음료 제조방법에 따라 교반, 가열, 여과, 살균, 냉장하여 음료를 제조하였다.
Claims (24)
- 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(10-O-trans-feruloyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(10-O-cis-feruloyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(10-O-trans-p-coumaroyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(10-O-cis-p-coumaroyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(10-O-trans-3',4'-dimethoxycinnamoyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(10-O-trans-3',4',5'-trimethoxycinnamoyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(10-O-trans-cinnnamoyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(10-O-benzoyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(10-O-acetyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드((3'R)-10-O-3'-hydroxycitronellyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(10-O-geranyl-10-hydroxyoleoside)(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 및 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제4항에 있어서,
상기 화합물은 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제4항에 있어서,
상기 약학 조성물은 인슐린 유사물질(insulin mimetic)인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제4항에 있어서,
상기 당뇨 관련 질환은 당뇨병, 비만, 대사증후군 및 당뇨합병증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
- 제8항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 건강기능식품 조성물. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 및 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 건강기능식품 조성물. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
- 제11항에 있어서,
상기 화합물은 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨병 또는 당뇨합병증 개선용 건강기능식품 조성물. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 약품.
[화학식 1]
- 제13항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 약품. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 및 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 약품. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 약품.
[화학식 1]
- 제16항에 있어서,
상기 화합물은 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 예방 또는 치료용 동물 약품. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유하는 노린재나무 속(Symplocos spp.) 식물 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 동물 사료용 조성물.
[화학식 1]
- 제18항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물 추출물은 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는당뇨 관련 질환 개선용 동물 사료용 조성물. - 제18항 또는 제19항에 있어서,
상기 노린재나무 속 식물은 노린재나무(Symplocos chinensis), 섬노린재나무(Symplocos coreana), 검노린재나무(Symplocos paniculata; Symplocos tanakana), 흰노린재나무(Symplocos chinensis var. leucocarpa), 사철검은재나무(Symplocos lucida), 검은재나무(Symplocos prunifolia) 및 심플로코스 코친치넨시스(Symplocos cochinchinensis)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 동물 사료용 조성물. - 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 동물 사료용 조성물.
[화학식 1]
- 제21항에 있어서,
상기 화합물은 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 당뇨 관련 질환 개선용 동물 사료용 조성물. - 노린재나무 속 식물을 물, C1~4의 저급 알코올, C1~4의 초산에스테르, 아세톤, 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 용매로 하여 추출한 노린재나무 속 식물 추출물을 수득하는 1단계;
상기 1단계의 노린재나무 속 식물 추출물을 유기용매로 분획하여 분획물을 확보하는 2단계;
상기 2단계의 분획물을 컬럼 크로마토그래피에 가하여 하기 화학식 1의 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-트랜스-신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 7), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및, 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 분리하는 3단계;
로 이루어진 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물 1~11을 분리하는 방법.
[화학식 1]
- 하기 화학식 2의 화학구조를 갖는 신규 화합물 10-O-트랜스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 1), 10-O-시스-페룰로일-10-히드록시올레오시드(화합물 2), 10-O-트랜스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 3), 10-O-시스-p-코우마로일-10-히드록시올레오시드(화합물 4), 10-O-트랜스-3',4'-다이메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 5), 10-O-트랜스-3',4',5'-트리메톡시신나모일-10-히드록시올레오시드(화합물 6), 10-O-벤조일-10-히드록시올레오시드(화합물 8), 10-O-아세틸-10-히드록시올레오시드(화합물 9), (3'R)-10-O-3'-히드록시시트로넬릴-10-히드록시올레오시드(화합물 10) 및 10-O-제라닐-10-히드록시올레오시드(화합물 11).
[화학식 2]
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