KR20200080499A - 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 외용제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은카페익산 유도체를 활성 성분을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 외용제 조성물은 모발 또는 피부를 통하여 흡수되어 우수한 탈모방지 및 발모 촉진 효과를 보이면서 피부 자극이 없는 장점을 가진다.

Description

카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 외용제 조성물{External preparation composition for promoting hair growth or preventing hair loss comprising caffeic acid derivatives}

본 발명은 모발 내지 피부를 통한 흡수에 의해 탈모방지 및 발모촉진 효과를 발휘하는 외용제 조성물에 관한 것이다.

탈모의 원인으로는 남성호르몬 작용 과잉설, 피지분비 과잉설, 혈액순환 불량설, 과산화물, 세균 등에 의한 두피기능 저하설, 유전적 요인, 노화, 스트레스 등이 논의되고 있다. 아울러, 사회적 스트레스의 증가와 더불어 환경오염 및 인스턴트식품 등 서구화된 식습관, 잦은 파마와 염색 등으로 인하여 탈모 인구가 점차 증가하고 있다. 모발의 주기는 모발을 성장시키는 성장기(anagen), 성장을 종료하고 모구부가 축소하는 시기인 퇴화기(catagen), 모유두가 활동을 멈추고 모발을 두피에 머무르게 하는 시기인 휴지기(talogen), 모유두가 활동을 시작하거나 또는 새로운 모발을 발생시켜 오래된 모발을 탈모시키는 시기인 발생기로 나눌 수 있다.

성장기(Anagen Stage; 2~7년)는 모발이 성장하는 기간으로, 다시 모발이 모구로부터 모포로 나가려는 모발 생성단계와 딱딱한 케라틴이 모낭 안에서 만들어지는 단계로 나누어진다. 모발은 퇴행기까지 자가 성장을 계속한다.

퇴행기(Catagen Stage; 2~3주)는 성장기가 끝나고, 모발의 형태를 유지하면서 대사과정이 느려지는 시기로, 이 단계에서는 케라틴을 만들어내지 않는다. 퇴화기는 전체 모발의 1%를 차지한다. 이때 모구부가 수축하여 모유두로 나눠지며 모낭에 둘러싸여 위쪽으로 올라가고, 세포분열은 정지 상태이다.

휴지기(Talogen Stage; 3개월)는 모유두가 위축되고 모낭이 차츰 쪼그라들며, 모근이 위쪽으로 밀려 올라가 빠진다. 모발이 없어지는 시기로서 다음 성장기 단계가 시작될 때까지의 수명은 3~4개월이다.

정상인 사람은 성장기 상태의 모발이 많은데 비해 탈모증(Alopecia)인 사람은 휴지기 상태의 모발이 많아 눈으로 보이는 탈모현상이 나타나게 된다. 탈모가 진행될수록 성장기의 기간이 짧아지고 이로 인해 모발은 점점 소형화된다.

따라서 탈모의 치료를 위해서는 휴지기 상태의 모낭을 성장기로 빨리 갈 수 있도록 하고, 짧아진 성장기를 늘려주는 것이 중요하다.

남성형 탈모증은 테스토스테론(Testosterone)이라는 남성호르몬에 의해 나타나는 현상으로 이 테스토스테론이 5알파-리덕타아제(α-reductase)라는 효소에 의해 더 강력한 호르몬인 디히드로테스토스테론(Dihydrotestosterone, DHT)으로 바뀌게 되면, 이 호르몬이 모낭에 작용하여 모낭을 성장기 단계에서 퇴화기 단계로 유도하여 탈모가 일어나게 한다. 따라서 남성형 탈모증을 치료하기 위하여 5 알파-리덕타아제에 의한 DHT의 생성을 억제하는 방법이 주로 사용된다.

여성형 탈모증은 주로 폐경기 이후 에스트로겐 양의 감소에 의해 발생한다. 여성형 탈모증을 위한 치료제로는 주로 미녹시딜(minoxidil). 트리코사카라이드 (trichosaccharide) 이나 에스트로겐이 사용되고 있다.

원형 탈모증은 자가 면역질환이나 정신적 스트레스, 유전적 소인에 의해 발생한다. 이러한 원형 탈모증은 안드로겐성 탈모증과는 근본적으로 원인이 다르며, 치료법이 달라서 부신피질 호르몬제를 처리하는 방법을 사용하거나, 미녹시딜을 환부에 바르거나 인위적으로 환부에 자극을 유발하는 방법을 사용한다.

그러나 지금까지 탈모를 방지하여 주고 발모촉진 및 모발의 생장에 효과를 가지고 있다고 알려져 있는 미녹시딜, 트리코사카라이드 등의 경우, 뚜렷한 효능의 부재 및 인체 안정성, 피부자극 유발 등의 부작용 문제가 대두 되고 있어 안전성 및 효능이 확보된 조성물 개발이 시급한 실정이다.

1. 대한민국 특허등록 제10-0839704 2. 대한민국 특허등록 제10-1070992 3. 대한민국 특허등록 제10-1205209

본 발명자는 탈모방지 및 발모촉진 효과에 대해 지속적으로 연구한 결과, 카페익산 유도체가 모발 또는 피부를 통한 흡수에 의해 탈모 방지 및 발모 촉진가 효과가 우수하다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명의 목적은 탈모방지 또는 발모촉진 효과가 있는 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 외용제 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 카페익산 유도체를 활성 성분을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R은 C3-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C3-10의 사이클로알킬이다)

본 발명에 따른 외용제 조성물은 모발 또는 피부를 통하여 흡수되어 우수한 탈모방지 및 발모 촉진 효과를 보이면서 피부 자극이 없는 장점을 가진다.

도 1은 C57BL/6 마우스에 처리하였을 때 모발 생장 촉진 효과를 확인하기 위하여 촬영한 사진을 도시한 것이다.

본 발명은 카페익산 유도체를 활성 성분을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물에 관한 것으로서. 본 발명에서 의미하는 외용제 조성물은 화장품 조성물, 약학적 조성물, 의약부외품 조성물을 모두 포함하여 액상 제제, 스프레이 제제, 연고제, 크림제, 로션 제제, 경고제, 패치제 등과 같이 피부, 두피, 머리카락에 뿌리거나 빠르거나 부착하여 사용할 수 있는 모든 것을 의미한다.

본 발명에 따른 외용제 조성물은 카페익산 유도체를 물에 용해시킨 후 물과 잘 섞일 수 있는 글리세린, 아존 등의 경피 흡수를 촉진시킬 수 있는 경피 흡수 촉진제를 더 부가하여 제조될 수 있으며, 또한 모발이나 피부로의 흡수성을 높이기 위해서 지용성으로 변화시켜 제조될 수 있다. 이와 같은 본 발명의 외용제 조성물 제조 기술은 본 발명이 속하는 기술 분야에 널리 알려져 있으며, 본 발명은 본 발명이 속하는 기술 분야에 널리 알려진 것이라면 특별한 제한 없이 사용 가능하다.

즉 본 발명에 따른 외용제 조성물은 활성 성분으로서 카페익산 유도체를 포함하면서 본 발명의 외용제 조성물을 완성하기 위한 부형제, 흡수 촉진제 등은 본 발명이 속하는 기술 분야에 알려져 있는 것이라면 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 두피에 약물전달을 효과적으로 해 줄 DDS 시스템의 연구가 최근 진행되고 있는데 이 또한 본 발명에 적용될 수 있으며, 그 대표적인 예로는 기존의 리포좀에 일명 에지 액티베이터(edge activator)라고 일컬어지는 소듐 콜레이트(sodium cholate)와 같은 계면활성제나 리소포스파티딜 콜린(lysophosphatidyl choline)과 같은 단일사슬 인지질을 적당한 양을 혼합하여 만드는 트랜스퍼좀(Transfersome) 등이 있다.

또한, 본 발명의 카페익산 유도체는 경피 흡수용 약물 전달체에 분산 또는 용해하여 제조할 수 있는데. 본 발명에서는 사용할 수 있는 경피 흡수용 약물 전달체의 예를 들면, 프로필렌글리콜을 포함하는 알코올 혼합물에 레시틴을 분산시켜 제조되는 경피 흡수용 약물 전달체를 수 있다.

여기서 약물 전달체는 특히 피부각질(Stratum sorneum)을 투과하여 진피층(dermis)까지 도달하는 것이 유리하도록 디자인된 것을 말한다.

상기 예시의 약물 전달체 제조에 사용되는 레시틴이라 함은 글리세린 인산을 포함하는 인지질의 총칭을 말하는 것으로, 레시틴은 식물 또는 동물의 피부조직, 난황, 콩기름, 간, 뇌 등에서 추출된 것일 수 있으며 화학적으로는 인산, 콜린(choline) 지방산, 글리세롤, 글리코리피드, 트리글리세라이드, 포스포리피드(예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파틱 산(phosphatic acid) 등) 등을 포함하거나 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 경피 흡수용 약물 전달체는 레시틴을 프로필렌글리콜을 주성분으로 하는 알코올 혼합물에 분산시켜 제조된 것이다 프로필렌글리콜을 주성분으로 하는 알코올 혼합물에 레시틴을 분산시켜 제조된 약물 전달체는 물이나 메탄올, 프로판올, 부탄올 등 종래 알코올에 레시틴을 분산시켜 제조되는 약물 전달체, 예를 들어 리포좀(liposome)이나 에토좀(ethosome)에 비하여, 약물 전달체의 외형을 이루는 인지질 막이 소프트하여, 각질을 통과하는데 형상의 변형이 용이하므로 전달체의 내부에 포함되는 약제의 경피 투여가 효과적이라는 장점이 있다.

또한, 상기 약물 전달체는 10-200㎚의 작은 크기로 제조될 수 있어, 종래의 리포좀이나 에토좀에 비하여 크기가 작다는 특징이 있다 상기 추가적인 특징은 약물의 경피 투여에 또 다른 이점으로 작용할 수 있다.

상기 프로필렌글리콜을 주성분으로 한다는 의미는 알코올 혼합물에서 프로필렌글리콜이 차지하는 비율이 50중량% 이상인 것을 의미한다. 프로필렌글리콜 외에 알코올 혼합물에 추가될 수 있는 성분으로는 물, C1-C5의 모노알코올 등이 있다 상기 알코올 혼합물에서 프로필렌글리콜의 함량이 50중량% 미만인 경우에는 레시틴과의 상용성 차이가 커져 제조되는 약물 전달체가 지나치게 커지고 강도가 높아져, 약물 전달체가 각질을 통과하는데 불리하다.

상기 약물 전달체는 공지의 방법으로 레시틴을 알코올 혼합물에 분산시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 프로필렌글리콜을 포함하는 알코올 혼합물, 레시틴 등을 혼합하여 준비한 유상부를 정제수를 주성분으로 하는 수상부에 혼합한 다음 적정온도와 적절한 수단, 예를 들어, 호모게나이저(homogenizer) 등을 사용하여 분산시키는 방법으로 제조될 수 있다 이 경우, 유상부에는 레시틴을 용해시킬 목적으로 생체의 지질 중 트리글리세라이드와 유사한 기능을 갖는 C(탄소수)8 ~10의 중간 길이의 지방산 기를 갖는 트리글리세라이드(MIDDLE CHAIN TRIGLYCERIDE, MTC), 또는 세라마이드 등이 첨가될 수 있다 또한, 유상부 및/또는 수상부에는 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 첨가제, 예를 들어, 항산화제, 계면활성제, 식물성 오일, 에스테르 오일, 콜레스테롤, 탄소 수 1~4개의 무수 또는 함수 저급 알코올, 글리세린 등의 폴리올 류 등 사용목적에 따라 성분들이 첨가되어 본 발명의 약물 전달체가 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 탈모방지 발모 촉진의 활성성분인 카페익산 유도체의 도포량은 탈모의 상태 및 체중, 제형, 투여경로 등에 따라 달라질 수 있는 것이며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 시험을 통하여 적절하게 선택될 수 있는 사항으로서, 세포 독성, 피부 독성, 부작용은 매우 낮음을 고려하였을 때 폭 넓은 범위로 도포가 가능하며 그 범위는 약 포유동물 1kg 당 1일 1ng 내지 10mg 정도로 예정하여 볼 수 있으며, 이에 한정되는 것이 아님은 명확하다.

이하 실시예를 통하여 본 발명에 따른 발명을 상세하게 설명하기로 한다.

< 실시예 1: (E)-4-(3-( 사이클로헥실옥시 )-3- 옥소프로프 -1-엔-1-일)-1,2- 페 닐렌 다이부티레이트의 발모촉진 효과 확인: C57BL /6 마우스에서의 모발 생장 효과>

7주령의 C57BL/6 마우스의 등 부위 털을 제거하고, 등 부위 피부가 깨끗한 마우스를 6 마리씩 3군으로 나누었다 제1군 내지 제3군은 Wax-Rosin 혼합물을 이용하여 모낭을 파괴하였다.

제1군은 음성대조군으로서 글리세린을 마우스 1kg당 5ml씩을 20일 동안 1일 1회 도포하였다.

제2군은 양성대조군으로서 미녹시딜 10mg을 정제수 10ml에 용해시킨 다음에 이 용액에 글리세린을 가하여 총 용량이 100ml가 되도록 하여 1ml당 미녹시딜 0.1mg이 용해된 액상 제제를 만든 다음에 1일 1회 도포를 하였는데, 마우스 1kg 당 미녹시딜 0.5mg이 되도록 마우스 1kg당 5ml씩을 20일 동안 도포하였다.

제3군은 본 발명에 따른 시험군으로서 (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이부티레이트 1mg을 정제수 10ml에 용해시킨 다음에 이 용액에 글리세린을 가하여 총 용량이 100ml가 되도록 하여 1ml당 (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이부티레이트 0.01mg이 용해된 액상 제제를 만든 다음에 1일 1회 도포를 하였는데, 마우스 1kg당 소듐 메아타르세나이트 0.05mg이 되도록 마우스 1kg당 5ml씩을 20일 동안 도포하였다.

즉, 본 발명에 따라 (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이부티레이트를 사용한 제3군은 미녹시딜을 사용한 제2군보다 활성 성분의 도포 양이 1/10이 되도록 하였다.

상기 미녹시딜은 대한민국 소재 현대약품에서 생산하는 미녹시딜 5mg 정을 구매하여 사용하였으며, 상기 (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이부티레이트는 영국 소재 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에서 구입하여 사용하였다.

상술한 제1군~제3군에 대하여 10일과 20일에 사진을 촬영하여 그 결과를 도 1에 나타냈으며, 도 1의 결과를 보면 음성대조군인 제1군과 양성대조군인 2군에서는 거의 변화가 관찰되지 않았으나 본 발명에 따른 (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이부티레이트를 사용한 제3군에서는 발모 효과를 확연하게 확인할 수 있으며, 특히 양성대조군으로 사용한 미녹시딜보다 1/10 도포 양으로 얻은 결과이어서 본 발명의 따른 조성물의 상업적 가치를 확인할 수 있었다.

<실시예 2: 피부 자극 평가 시험>

상기 실시예 1의 제3군에 사용하였던 본 발명에 따른 조성물의 피부 자극을 평가하기 위하여 다음과 같은 방법으로 인체 첩포 시험(Human patch test)을 통하여 인체에 대한 1차 자극시험을 시행하였다.

건강한 성인 남녀 30명을 대상으로 CTFA가이드라인[참고문헌 : The Cosmetic, Toility and Fragrance Association. Inc. Washington, D.C., 20036.19941]에 따라 실시하였다. 핀 챔버(Finn Chamber)에 시료 15ml를 적하시킨 후, 이것을 시험 부위인 인체의 등에 얹어 테이프로 고정시켰다. 이어서 24시간 동안 첩포한 후, 첩포를 제거하고 다시 4시간이 경과한 다음 시험 부위의 피부 반응을 다음 기준에 따라 판정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.

< 판정 기준>

- : 홍반이나 특이나 현상 없음

+/- : 주위보다 약간 붉어짐

+ : 주위보다 현저히 붉어짐

++ : 주위보다 심하게 붉어지고 부풀어 오름

자극도 = [(+/-)수 x 1 + (+)수 x 2 + (++)수 x 3]/피시험자 수

피시험자수	판정 결과				자극도
	++	+	+/-	-
30	0	0	1	29	0.03

상기 표 1에 나타낸 바와 같이 실시예 1에서 사용한 본 발명에 따른 외용제 조성물은 피부 자극이 거의 없음 확인할 수 있었다.

상기 실시예 1과 2를 통하여 카페익산 유도체를 함유하는 본 발명에 따른 외용제 조성물은 피부에 도포하였을 때 자극이 거의 없으면서 경피 흡수를 통하여 발모를 촉진하는 효과가 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (3)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 카페익산 유도체를 활성 성분을 포함하는 탈모방지 및 발모촉진용 외용제 조성물.
   [화학식 1]
   

   

   
   (상기 화학식 1에서, R은 C3-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C3-10의 사이클로알킬이다)
   
2. 제 1항에 있어서, 상기 R은 C3-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 사이클로헥실인 것을 특징으로 조성물.
   
3. 제 1항에 있어서,
   상기 화학식 1로 표시되는 카페익산 유도체는 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
   1) (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이부티레이트;
   2) (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이헥사노에이트;
   3) (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트); 및
   4) (E)-4-(3-(사이클로헥실옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1,2-페닐렌 다이사이클로헥산카복실레이트.
   

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