KR20200080274A - 항-cd30 항체 약물 컨쥬게이트 요법의 부작용을 감소시키는 방법 - Google Patents

항-cd30 항체 약물 컨쥬게이트 요법의 부작용을 감소시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 치료를 받고 있는 대상에서 부작용을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 부작용에는 말초 신경병증 및 호중구감소증이 포함된다.

Description

항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법의 부작용을 감소시키는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 11월 1일자 출원된 미국 가출원 제62/580,261호, 및 2018년 10월 1일자 출원된 미국 가출원 제62/739,635호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 각각 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며, 선택적으로 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin) 및 프레드니손(prednisone)의 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트(antibody drug conjugate) 요법을 받고 있는 대상에서, 호중구감소증 및 말초 신경병증과 같은 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
T 세포 림프종은 미국에서 새로 진단된 모든 비(非)호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphomas, NHL) 사례의 대략 10 내지 15%를 차지하는 침습성 NHL의 하위유형이다. 2008 세계 보건 기구(World Health Organization, WHO) 분류 체계에 따르면, 성숙 T세포 및 자연 살해 (NK) 세포 신생물의 18가지 하위유형이 존재한다 (Swerdlow 2008). 다양한 하위유형의 T 세포 및 NK 세포 림프종이 세포 표면 마커 CD30을 발현하는 것으로 공지되어 있으며; 가장 특히, CD30 발현이 진단의 특징인 전신 역형성 대세포 림프종(systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)이 공지되어 있다 (Savage 2008).
sALCL, 비특정형 말초 T 세포 림프종 (peripheral T-cell lymphoma - not otherwise specified, PTCL-NOS), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL) 등을 포함하는 CD30-양성 성숙 T 세포 림프종은, 종종 진행성 증후성 질환으로 나타나는 침습성 림프양 신생물이다. 이러한 치료하기 어려운 림프종은 종종 이들의 일반적인 참담한 결과를 기반으로 임상 시험에 등록하기 위해 함께 그룹화된다. 1,300명이 넘는 환자의 국제 말초 T 세포 및 자연 살해/T 세포 림프종 연구(International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T- Cell Lymphoma Study)에서 5년 전체 생존기간 (OS)은 조직학적 하위유형에 따라 12 내지 49% 범위로 좋지 않았다 (Vose 2008). 초기 진단에서 진행, 반응 후 재발 또는 임의의 원인에 의한 사망에 이르기까지의 시간으로 정의되는 5년 무실패 생존기간은, 6 내지 36% 범위였다. 다른 연구에 따르면, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴(vincristine) 및 프레드니손 (CHOP) 요법에 대한 완전 관해율(CR rate)은 40 내지 50% 범위로 보고되었다 (Mercadal 2008; Simon 2010). 이러한 데이터는 2가지 명백한 미충족 요건을 확인시켜준다. 첫째로, 높은 초기 완전 관해 (complete remission, CR)율을 유도하지 못하고, 두 번째로는, 복합 화학요법에 반응하는 환자는 허용 가능하지 않은 높은 비율로 질환 진행을 경험한다. CR을 달성하고 유지하는 환자의 비율을 증가시키면 무진행 생존기간 (progression-free survival, PFS) 및 OS에 있어서 임상적으로 유의미한 개선을 유도할 수 있다.
성숙 T 세포 및 NK 세포 신생물의 최전선 치료는 질환의 하위유형에 따라 달라지며, 이는 종종 바람직한 치료 옵션으로서 임상 시험을 포함한다 (NCCN 2013). 대부분의 하위유형에서, CHOP와 같은 안트라시클린(anthracycline)계 다중 작용제 화학요법이 일반적으로 이용된다. 주목할 만한 예외는, 동시 화학방사선요법이 이용되는 비강 및 비(非)비강형의 림프절외 NK/T 세포 림프종이다.
CD30-양성 성숙 T 세포 신생물을 갖는 환자에서 CHOP의 사용을 확립하기 위해 무작위 배정 연구가 수행되지는 않았지만, 이는 이러한 환자의 최전선 치료에서 가장 일반적으로 사용되는 요법이다. 국제 말초 T 세포 및 자연 살해/T 세포 림프종 연구 결과에 따르면, 85%를 넘는 환자가 안트라시클린계 다중 작용제 화학요법으로 치료를 받았다 (Vose 2008). 새로운 치료 접근법을 확립된 표준 치료법과 비교한 공개된 연구에서, 3주마다 투여된 CHOP (CHOP-21)는 대조군으로서 사용되었다 (Simon 2010). 또한, 공개된 지침은 "피부외 말초 T 세포 림프종"으로 진단받은 환자에 대한 적절한 최전선 치료 옵션으로서 임상 시험 또는 CHOP에 등록하는 것을 권장하고 있다 (NCCN 2013). 지침은 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 점수가 0 내지 2인 1 내지 2기 질환을 앓고 있는 환자의 경우 6주기의 CHOP 요법의 투여를 권장하며, IPI 점수가 3 내지 5인 1 내지 2기 환자와 모든 3 내지 4기 환자의 경우 6 내지 8주기의 CHOP 요법을 권장한다 (Schmitz 2010; NCCN 2013). 비(非)무작위 배정 임상 시험의 비교는 6 또는 8주기 CHOP 사이의 활성 차이를 뒷받침하지 않으며, 여기서 6 내지 8주기가 임상 실습에서 일반적으로 이용된다 (Coiffier 2002; Schmitz 2010). 상기 언급된 바와 같이, CHOP 화학요법에 대한 반응은 대략 40 내지 50% 범위의 CR율과 대략 75%의 전반적 반응률로 최적이 아니다 (Mercadal 2008; Simon 2010; Dearden 2011). 성숙 T 세포 림프종 집단에서 장기 결과 추정치는, 안트라시클린계 다중 작용제 화학요법의 근간에 관계없이, 12 내지 18개월의 중위(median) EFS 또는 PFS, 및 4년 미만의 중위 OS (조직학적 하위유형 및 IPI 점수에 따라)로 최적이 아니다.
최전선 요법에 반응하는 환자들에서의 높은 후속 질환 진행률은, 일부 연구자들이 장기 결과를 개선시키기 위한 수단으로서 자가 줄기 세포 이식 (SCT)을 이용하게 했지만; 무작위 배정 연구는 수행되지 않았다. 국내 및 국제 지침은 최전선 요법 후 CR을 달성하는 환자에 대한 허용 가능한 옵션으로서 관찰, 임상 시험 또는 자가 SCT의 사용을 권장한다 (Dearden 2011; NCCN 2013).
3주마다 투여된 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin) 1.8 mg/kg의 임상 안전성 및 활성을 재발성 또는 난치성 sALCL을 앓고 있는 환자의 중추적인 임상 2상 연구에서 평가하였다 (Study SG035-0004). 이러한 연구에서, 모든 환자는 이전에 치료 의도로 적어도 1 회의 사전 다중 작용제 전신 화학요법을 받았다. 환자의 대부분은 ALK-음성 질환으로 진단받았으며 (72%); 가장 최근 요법과 비교하여, 환자의 50%가 난치성이었다. 또한, 환자의 대략 60%는, 최전선 요법의 완료 3개월 내에 최전선 요법 또는 진행으로 완전 관해 (CR)를 달성하지 못하는 것으로 정의되는 원발성 난치성 질환을 앓고 있었으며, 환자의 22%는 어떠한 사전 요법으로도 반응을 달성하지 못했다. 고도로 난치성인 환자의 이러한 연구에서, 객관적 반응 (CR + PR)률은 86%였으며, 이중 환자의 57%가 CR을 달성하였다 (Pro 2012). 반응의 중위 지속기간은 12.6개월이었으며, CR을 달성한 환자의 하위집단에서, 반응의 중위 지속기간은 13.2개월이었다. 브렌툭시맙 베도틴은 일반적으로 내약성이 우수하였으며, 부작용은 관리 가능한 정도였다.
본 개시내용은 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 받고 있는 대상에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트를 투여하고, 부작용을 감소시키는 개선된 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트는 화학요법과 병용 투여된다. 치료 요법은 암 치료 분야에 공지된 화학요법제를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 화학요법제는 발명의 상세한 설명에 보다 상세하게 개시되어 있다. 다양한 구현예에서, 본원의 방법은 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법을 포함하는 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 말초 신경병증과 같은 부작용은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 양 및/또는 시기를 조정함으로써 감소된다. 다른 구현예에서, 호중구감소증, 발열성 호중구감소증 또는 감염을 포함하는 부작용은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트와 과립구형성 자극 인자의 병용 투여에 의해 감소된다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 항-CD30 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴을, 예를 들어 3주마다 투여되는 1.8 mg/kg의 용량으로, 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상에게 투여하는 방법을 제공한다. 성숙 T 세포 림프종은 더욱 특히, 예를 들어 말초 T 세포 림프종 (PTCL) (전형적으로 결절 침범으로 나타나는 PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종, 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 장병증형 장 T 세포 림프종 및 비강형 림프절외 T 세포 림프종으로 진단될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타낸 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 대상은 2등급 또는 3등급 말초 신경병증을 나타낸다.
다양한 구현예에서, 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지 보류된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지, 선택적으로 0.9 내지 1.2 mg/kg로 감소된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 투여되거나 유지된다.
다양한 구현예에서, 대상은 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P) 요법으로 이루어진 화학요법과 조합으로 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 시작한 후 2등급 또는 3 등급의 말초 신경병증을 나타냈으며, 바람직하게는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 3주마다 투여되는 브렌툭시맙 베도틴이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은, 2등급 또는 3등급의 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg에서 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg로 증가된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 1.2 mg/kg로 투여되는 경우, 투여는 2주마다, 2주마다 최대 120 mg 이하일 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 1.8 mg/kg의 용량으로 포함하는 요법으로 치료를 시작한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타낸 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 0.9 mg/mg 내지 1.2 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 대상은 2등급 또는 3등급 말초 신경병증을 나타낸다.
다양한 구현예에서, 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지 보류된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지, 선택적으로 0.9 내지 1.2 mg/kg로 감소된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은, 2 등급 또는 3등급의 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선된 후, 0.9 내지 1.2 mg/kg에서 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg으로 증가되며, 여기서 용량이 1.8 mg/kg으로 증가되는 경우, 투여는 선택적으로, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 요법으로 이루어진 화학요법과 병용 투여되며, 바람직하게는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 3주마다 투여되는 브렌툭시맙 베도틴이다.
다양한 구현예에서, 성숙 T 세포 림프종은 말초 T 세포 림프종 (PTCL)이다. 다양한 구현예에서, 성숙 T 세포 림프종이 PTCL이고, 대상이 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 2등급 이상의 말초 운동 신경병증으로 진단받은 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg으로 감소된다.
다양한 구현예에서, 성숙 T 세포 림프종이 말초 T 세포 림프종이고, 대상이 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 3등급 이상의 말초 운동 신경병증으로 진단받은 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은 1.2 mg/kg으로 감소된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma, ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (Enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 sALCL이다. 다양한 구현예에서, sALCL은 역형성 림프종 키나아제 양성 (ALK+) sALCL 및 역형성 림프종 키나아제 음성 (ALK-) sALCL로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, sALCL은 ALK+ sALCL이다. 다양한 구현예에서, sALCL은 ALK- sALCL이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 sALCL이 아니다. 다양한 구현예에서, PTCL은 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 AITL이 아니다. 다양한 구현예에서, PTCL은 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 0 또는 1이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 2이상이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 2 또는 3이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 4 이상이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 4 또는 5이다.
다양한 구현예에서, 대상의 기준 ECOG 활동도(Baseline ECOG Status)는 0 또는 1이다. 다양한 구현예에서, 대상의 기준 ECOG 활동도는 2이다.
다양한 구현예에서, 대상은 PTCL로 새로 진단되고/되거나 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 없다. 다양한 구현예에서, 대상은 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 있다. 다양한 구현예에서, 상기 암은 재발성 또는 난치성이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 3기 또는 4기 PTCL이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 CD30-발현 PTCL 종양이다. 다양한 구현예에서, PTCL은 CD30-발현 PTCL이고, CD30 발현은 림프종 세포의 10% 이상이다.
다양한 구현예에서, CD30 발현은 FDA 승인 시험에 의해 측정된다. 예시적인 시험은 CD30-인증 실험실에서의 국소 병리학 평가를 포함하며; 면역조직화학을 사용하여 진단 생검에서 CD30 양성을 확인하는 것이다. CD30 양성을 결정하는데 하기 3가지 기준이 사용된다:
1) 10% 이상의 신생물 세포에서 CD30이 검출됨 (신생물 세포의 수 측정이 불가능한 경우, 총 림프구가 사용될 수 있음).
2) 배경 위 임의의 강도로의 CD30 염색, 및
3) CD30 항원 발현의 막, 세포질 및/또는 골지 패턴.
다양한 구현예에서, 말초 신경병증은 당업계에 공지된 표준 검정을 사용하여 주기적으로 측정된다.
다양한 구현예에서, 환자가 신장 또는 간 손상을 경험하는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은 감소될 수 있다. 다양한 구현예에서, 대상이 경증 간 손상 (차일트 푸 A (Child-Pugh A))을 경험하는 경우, 용량은 대략 1.2 mg/kg로 감소되며, 2주마다, 2주마다 최대 120 mg 이하로 (환자의 체중에 따라) 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 (ADC)가 CHP 병용 요법과 함께 1.8 mg/kg으로 투여되는 경우, 병용 요법은 3주마다 투여된다. 다양한 구현예에서, 병용 요법은 21일 주기의 1일차에 투여된다. 다양한 구현예에서, ADC + CHP 병용 요법은 8주기 이하 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, ADC + CHP 병용 요법은 6 내지 8주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, A + CHP 요법은 4, 5, 6, 7 또는 8주기 동안 투여된다. 선택적으로, 대상은 총 16주기 중 8 내지 10회 추가 주기 동안 단일 작용제 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴을 투여받는다.
다양한 구현예에서, ADC 또는 병용 요법은 PET 스캔으로 종양이 없거나 종양의 진행이 없다고 결정될 때까지 투여된다.
다양한 구현예에서, 말초 신경병증은 말초 운동 신경병증 또는 말초 감각 신경병증이다. 다양한 구현예에서, ADC 또는 병용 요법은 감각이상, 감각저하, 다발신경병증, 근육 쇠약 및 탈수초성 다발신경병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 말초 신경병증의 하나 이상의 증상을 감소시킨다.
다양한 구현예에서, 말초 신경병증이 나타나는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은 1주 또는 2주 지연되고, 말초 신경병증이 2등급 이하 또는 1등급 이하로 완화거나 결정되는 경우, ADC 또는 병용 요법은 지속된다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 예를 들어 1차 예방으로서, 항체 약물 컨쥬게이트 요법의 개시 또는 제1 투여 시, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를, 선택적으로 화학요법과 과립구형성 자극 인자와 함께 병용 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는, 예를 들어 최전선 요법으로서, 임의의 표준 또는 변형된 화학요법과 병용될 수 있다. 예를 들어, 요법의 개시 시, 예를 들어 1차 예방으로서 치료는, 과립구형성 자극 인자가 요법, 예를 들어 ADC 또는 병용 요법의 개시 또는 제1 투여 후 1일 내지 7일 내에 투여되는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 요법, 예를 들어 ADC 또는 병용 요법의 개시 또는 제1 투여 후 2일 내지 5일 내에 투여된다. 일부 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 ADC 또는 병용 요법과 같은 날에 투여된다.
다양한 구현예에서, 대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 투여하고, 예방적으로 과립구형성 자극 인자를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립구형성 자극 인자는 병용 요법의 개시와 함께 투여되는 방법이 본원에 제공된다.
이러한 제2 양태의 다양한 구현예에서, 상기 방법은 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 선택적으로 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 요법을 받고 있는 대상에서 호중구감소증 또는 발열성 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 것이다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용은 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 받고 있는 대상에서 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 방법으로서, 과립구형성 자극 인자를 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립구형성 자극 인자는 병용 요법의 개시와 함께 투여되는 방법을 제공한다.
이러한 제2 양태의 다양한 구현예에서, 상기 방법은 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 선택적으로 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 요법을 받고 있는 대상에서, 감염의 발생률을 감소시키거나 기타 부작용의 발생률을 감소시키는 것이다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용은 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 받고 있는 대상에서 감염의 발생률을 감소시키는 방법으로서, 감염을 감소시키는데 효과적인 양으로 과립구형성 자극 인자를 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립구형성 자극 인자는 병용 요법의 개시와 함께 투여되는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴인 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 요법의 제2 또는 후속 투여 1일 내지 7일, 또는 1일 내지 5일, 또는 2일 내지 5일 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 ADC 또는 병용 요법의 제2 또는 후속 투여와 같은 날에 투여된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 이전에 받은 적이 없는 대상에게, 또는 대상이 치료 후 발생하는(treatment-emergent) 호중구감소증을 경험하기 전에 대상에게 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상은 ADC 또는 병용 요법의 투여 후 치료 후 발생한 3 내지 4등급의 호중구감소증을 경험한 적이 없다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 과립구 집락 자극 인자 (GCSF)이다. 다양한 구현예에서, GCSF는 지속성 GCSF이거나, 지속성 GCSF가 아니다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 과립구 단핵구 집락 자극 인자 (GM-CSF)이다. 다양한 구현예에서, GCSF는 지속성이며, ADC 또는 병용 요법의 개시 1, 2 또는 3일 후에 단일 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 상기 자극 인자는 GMCSF이거나, 또는 GCSF가 지속성이 아니며, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12일 이상의 지속기간 동안 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 후에 시작하여 다중 용량 (예를 들어 다중 1일 용량)으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 페그필그라스팀(pegfilgrastim) 또는 필그라스팀(filgrastim)이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는, 선택적으로 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로, 3주마다 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 21일 주기의 1일차에 투여된다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법을 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트과 같은 날에 투여하는 것을 추가로 포함하며, 바람직하게는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는, i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2 및 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 또한, i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 아미노산 가변 영역 서열은 서열번호 2 또는 서열번호 10과 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
다양한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함한다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진다.
다양한 구현예에서, 항체는 IgG 항체이고, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다.
다양한 구현예에서, 대상은 또한 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법을 받고 있다. 다양한 구현예에서, 21일 주기 중 1 내지 5일차에, 시클로포스파미드는 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 100 mg으로 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이며, 21일 주기 중 1 내지 5일차에, 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드는 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 100 mg으로 투여된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자, 예를 들어 G-CSF는, 5 내지 10 mcg/kg/일, 또는 300 내지 600 mcg/일 범위의 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 6 mg/용량의 용량으로 투여된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 정맥내 또는 피하로 제공된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되며, 예를 들어 지속성 GCSF는 같은 날에 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있고, 비지속성 GCSF는 며칠에 걸쳐 다중 용량으로 제공될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 양태에서, 대상은 말초 T 세포 림프종 (PTCL) (그 실체가 전형적으로 결절 침범으로 나타나는 PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종, 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 장병증형 장 T 세포 림프종 및 비강형 림프절외 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성숙 T 세포 림프종 (MTCL)을 앓고 있다.
다양한 구현예에서, 성숙 T 세포 림프종은 말초 T 세포 림프종 (PTCL)이다. 다양한 구현예에서, PTCL은 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 sALCL이다. 다양한 구현예에서, sALCL은 역형성 림프종 키나아제 양성 (ALK+) sALCL 및 역형성 림프종 키나아제 음성 (ALK-) sALCL로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, sALCL은 ALK+ sALCL이다. 다양한 구현예에서, sALCL은 ALK- sALCL이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 sALCL이 아니다. 다양한 구현예에서, PTCL은 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 AITL이 아니다. 다양한 구현예에서, PTCL은 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 0 또는 1이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 2이상이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 2 또는 3이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 4 이상이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수는 4 또는 5이다.
다양한 구현예에서, 대상의 기준 ECOG 활동도는 0 또는 1이다. 다양한 구현예에서, 대상의 기준 ECOG 활동도는 2이다.
다양한 구현예에서, 대상은 PTCL로 새로 진단되고/되거나 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 없다. 다양한 구현예에서, 대상은 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 있다. 다양한 구현예에서, 상기 암은 재발성 또는 난치성이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 3기 또는 4기 PTCL이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 CD30-발현 PTCL 종양이다. 다양한 구현예에서, PTCL은 CD30-발현 PTCL이고, CD30 발현은 림프종 세포의 10% 이상이다.
다양한 구현예에서, CD30 발현은 FDA 승인 시험에 의해 측정된다. 예시적인 시험은 CD30-인증 실험실에서의 국소 병리학 평가를 포함하며; 면역조직화학을 사용하여 진단 생검에서 CD30 양성을 확인하는 것이다. CD30 양성을 결정하는데 하기 3가지 기준이 사용된다:
1) 10% 이상의 신생물 세포에서 CD30이 검출됨 (신생물 세포의 수 측정이 불가능한 경우, 총 림프구가 사용될 수 있음).
2) 배경 위 임의의 강도로의 CD30 염색, 및
3) CD30 항원 발현의 막, 세포질 및/또는 골지 패턴.
다양한 구현예에서, 상기 림프종이 말초 T 세포 림프종인 경우, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 투여 1 내지 8일 후에 투여될 수 있다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 브렌툭시맙 베도틴 (A)을 포함하는 조성물의 유효량을 최전선 치료로서 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 최대 8주기까지, 브렌툭시맙 베도틴은 2주마다 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드는 21일 주기의 1일차에 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 21일 주기의 1일차에 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 21일 주기 중 1 내지 5일차에 100 mg으로 투여되고, 브렌툭시맙 베도틴은 CHP 요법의 투여 후 약 1시간 내에 투여되며; 선택적으로 대상이 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법을 제공한다: (1) IPI 점수가 2 이상인 ALK-양성 sALCL, ALK-음성 sALCL, PTCL-NOS, AITL, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL; 급성 및 림프종 유형만, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1에 대하여 양성이어야 함), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL), 간비장 T 세포 림프종; (2) PET에 의한 플루오로데옥시글루코오스 (FDG)-흡수 질환 및 CT에 의해 적어도 1.5 cm의 측정 가능한 질환, 또는 (3) 요법 전 2 이하의 미동부 종양학 협력 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도. 본원의 방법은 요법 후 대상의 무진행 생존기간 (PFS)이 1년 초과 동안 유지되는 것을 추가로 제공한다. 다양한 구현예에서, 요법 후 대상의 무진행 생존기간 (PFS)은 대략 2년 동안 유지된다. 특정 구현예에서, A+CHP 요법의 6 내지 8주기 후, 대상의 도빌(Deauville) 점수는 3 이하 또는 2 이하이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 3주마다 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타낸 대상을 치료하는 방법으로, 여기서 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 환자에게 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 용량으로 투여되는 방법에 사용하기 위한, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 제공한다.
추가의 양태에서, 3주마다 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 투여하고, 예방적으로 과립구형성 자극 인자를 투여하며, 여기서 상기 자극 인자는 병용 요법의 개시와 함께, 예를 들어 병용 요법의 개시 1일 내지 7일 후에 투여되는 것을 포함하는, 대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 본원에서 고려된다.
관련 양태에서, 3주마다 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 투여하고, 예방적으로 과립구형성 자극 인자를 투여하며, 여기서 자극 인자는 병용 요법의 개시와 함께, 예를 들어 병용 요법의 개시 1일 내지 7일 후에 투여되는 것을 포함하는, 대상에서 호중구감소증, 감염 또는 기타 부작용의 발생률을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 또한 고려된다. 다양한 구현예에서, 성숙 T 세포 림프종이 PTCL인 경우, 과립구형성 자극 인자는 병용 요법의 개시 1내지 8일 후에 투여된다.
치료 방법과 함께 상기 기재된 본 개시내용의 모든 양태는, 상기 기재된 임의의 적응증에 사용하기 위한 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트에 적용 가능한 것으로 본원에 구체적으로 제공된다.
본원에 기재된 각각의 특징 또는 구현예 또는 조합은 비제한적이고, 본 발명의 임의의 양태의 예시적인 예이며, 따라서 본원에 기재된 임의의 다른 특징 또는 구현예 또는 조합과 조합될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 특징이 "하나의 구현예", "일부 구현예", "특정 구현예", "추가의 구현예", "특정 예시적인 구현예" 및/또는 "또 다른 구현예"와 같은 언어로 기재되는 경우, 이들 유형의 구현예는 각각, 모든 가능한 조합을 열거할 필요 없이, 본원에 기재된 임의의 다른 특징 또는 특징의 조합과 조합될 수 있다고 의도되는 특징의 비제한적인 예이다. 이러한 특징 또는 특징의 조합은 본 발명의 임의의 양태에 적용된다. 범위에 속하는 값의 예가 개시되는 경우, 이러한 예 중 임의의 것이 범위의 가능한 종점으로 고려되고, 이러한 종점들 사이의 임의의 및 모든 수치가 고려되며, 종점의 상한과 하한의 임의의 및 모든 조합이 예상된다.
본 개시내용은 선택적으로 화학요법과 조합으로, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 이용하여 성숙 T 세포 림프종의 치료와 관련된 부작용을 개선시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 요법은 치료된 환자에서 말초 신경병증을 감소시키는 것뿐 아니라, 요법과 관련된 호중구감소증 및/또는 발열성 호중구감소증 및/또는 감염의 발생률을 개선시키는데 효과적이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 하기 참고문헌은 당업자에게 본 개시에 사용된 다수의 용어의 일반 정의를 제공한다: [Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994)]; [THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988)]; [THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 [Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
본원에 인용된 각각의 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은, 본 개시내용과 모순되지 않는 범위까지 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "유도체"에 대한 언급은 복수의 이러한 유도체를 포함하고, "대상"에 대한 언급은 하나 이상의 대상에 대한 언급 등을 포함한다.
나아가, 다양한 구현예의 설명이 "포함하는"이라는 용어를 사용하는 경우, 당업자는, 일부 특정한 예에서, 구현예가 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"이라는 언어를 사용하여 대안적으로 기재될 수 있다는 것을 이해할 것이라고 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본원에 개시된 방법 및 조성물의 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법, 장치 및 물질이 본원에 기재된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"은, 건강에 대하여 의도된 유익한 효과를 생성하는데 효과적인 작용제의 양을 나타낸다.
본원에 사용된 "요법"은, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 이용한 단일 작용제 요법, 또는 화학요법과 조합으로 항-CD30 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 나타낸다. 바람직한 구현예는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손으로 이루어진 화학요법 (CHP 요법)과 함께 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 포함한다.
본원에 사용된 "항체+CHP 요법" 또는 "A+CHP 요법"은, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손으로 이루어진 화학요법 요법 (CHP 요법)과 병용하여 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트로 대상을 치료하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "림프종"은, 일반적으로 림프 기원의 과증식성 세포로부터 발달되는 혈액학적 악성종양이다. 림프종은 때때로 호지킨 림프종 (HL)과 비호지킨 림프종 (NHL)의 2가지 주요 유형으로 분류된다. 림프종은 또한 표현형, 분자 또는 세포생산 마커에 따라 암 세포와 가장 유사한 정상 세포 유형에 따라 분류될 수 있다. 이러한 분류 하의 림프종 하위유형에는, 비제한적으로, 성숙 B 세포 신생물, 성숙 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포 신생물, 호지킨 림프종 및 면역결핍 관련 림프 증식성 장애가 포함된다. 림프종 하위유형에는, 전구체 T 세포 림프아구성 림프종 (때때로 T 세포 림프아구가 골수에서 생성되기 때문에 림프아구성 백혈병으로 지칭됨), 여포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, B 세포 만성 림프구성 림프종 (때때로 말초혈액 침범으로 인해 백혈병으로 지칭됨), MALT 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 균상식육종 및 이의 보다 침습성 변형인 세자리(Sezary)병, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 호지킨 림프종의 결절 경화증 및 호지킨 림프종의 혼합-세포형 하위유형이 포함된다.
"말초 T 세포 림프종"은, 이질성 침습성 비호지킨 림프종 (NHL)의 하위유형을 나타낸다. 본원에 사용된 "말초"는 말단을 나타내는 것이 아니라, PTCL을 림프절, 비장, 위장관 및 피부와 같은 골수 외부의 림프양 조직에서 발생하는 암 (예를 들어, 피부 말초 T 세포 림프종)으로 식별한다. (림프종 연구 재단 (lymphoma research foundation)에서 취함, https://www.lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/). PTCL은 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포의 침범을 포함할 수 있다. PTCL은 피부에서 비롯되는 피부 T 세포 림프종 (cutaneous T cell lymphoma, CTCL)과 다르다. 말초 T 세포 림프종에는, 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종이 포함된다.
Figure pct00001
본원에서 사용된 "백혈병"이라는 용어는, 일반적으로 골수 기원의 과증식성 세포에서 발달하는 혈액학적 악성종양이며, 이에는, 비제한적으로, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 급성 단핵구성 백혈병 (AMoL)이 포함된다. 다른 백혈병에는, 모발 세포 백혈병 (HCL), T 세포 림프 백혈병 (T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병이 포함된다.
본원에 사용된 "예방적" 또는 "1차 예방"은, 대상에서 호중구감소증 또는 호중구감소증의 증상의 발병 전에, 집락 자극 인자 또는 과립구형성 자극 인자와 같은 작용제의 투여를 나타낸다. 예방은 항-CD30-항체 약물 컨쥬게이트 요법, 또는 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 병용 요법의 개시 또는 제1 투여 시, 과립구형성 자극 인자의 투여를 포함하는 것으로 고려된다. 병용 요법은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트와, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법을 투여하는 것을 포함하는 것으로 고려된다. "개시" 및 "제1 투여"라는 용어는, 과립구형성 자극 인자를 이용한 치료와 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 "과립구형성 자극 인자"는, 호중구 및 다른 과립구의 생성을 유도할 수 있는 사이토카인 또는 다른 성장 인자와 같은 작용제를 나타낸다. 예시적인 과립구형성 자극 인자에는, 비제한적으로, 과립구 집락 자극 인자 (GCSF), 및 필그라스팀 및 지속성 GCSF PEG-필그라스팀과 같은 이의 유도체, 또는 과립구-단핵구 집락 자극 인자 (GMCSF)가 포함된다.
본원에 사용된 "호중구감소증"은 혈액에서 호중구의 비정상으로 낮은 농도를 나타낸다. "대상에서 호중구감소증의 발병률을 낮추는 것"은, 치료를 받고 있는 대상에서 호중구감소증 사건의 수를 감소시키고/시키거나 대상에서 호중구감소증 사건의 중증도를 감소시키는 것을 나타낸다. "호중구감소증을 예방하는 것"은, 예를 들어 과립구형성 자극 인자를 이용한 예방적 치료의 결과로서, 호중구감소증의 발병을 예방 또는 저해하는 것을 나타낸다. 성인에서 절대 호중구수 (ANC)의 정상 기준 범위는, 혈액 1 마이크로리터 (μl) 당 1500 내지 8000개의 세포이다. 호중구감소증은 하기와 같이 분류될 수 있다: 경증 호중구감소증 (1000 <= ANC < 1500); 중등도 호중구감소증 (500 <= ANC < 1000); 중증 호중구감소증 (ANC < 500). [Hsieh et al., Ann. Intern. Med. 146:486-92, 2007].
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합당한 유익/유해 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 나타낸다. "약학적으로 상용 가능한 성분"이라는 용어는, 항체 약물 컨쥬게이트와 함께 투여되는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 비히클을 나타낸다.
"특이적 결합" 및 "특이적으로 결합한다"라는 용어는, 항-CD30 항체가 다수의 다른 항원이 아닌 이의 상응하는 표적인 CD30과 고도로 선택적인 방식으로 반응한다는 것을 의미한다.
"단일클론 항체"라는 용어는, 임의의 진핵생물 또는 원핵생물 세포 클론, 또는 파지 클론을 포함하는 단일 세포 클론에서 유도된 항체를 나타내며, 이것이 생성되는 방법을 나타내지는 않는다. 따라서, 본원에 사용된 "단일클론 항체"라는 용어는 하이브리도마 기법을 통해 생성된 항체에 제한되지 않는다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 "동일한" 또는 "동일성 백분율(%동일성)"이라는 용어는, 최대 대응을 위해 비교 및 정렬될 때, 동일하거나, 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 특정 백분율로 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다. 동일성 백분율을 결정하기 위해, 서열은 최적의 비교를 위해 정렬된다 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열에 갭이 도입될 수 있음). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열의 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그러한 위치에서 동일하다. 2개의 서열 사이의 동일성 백분율은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, 동일성%= 동일한 위치의 수/위치의 총수 (예를 들어, 중첩되는 위치)x100). 특정 구현예에서, 2개의 서열은 동일한 길이를 갖는다.
2개의 핵산 또는 폴리펩티드의 맥락에서 "실질적으로 동일한"이라는 용어는, 적어도 70% 또는 적어도 75%의 동일성; 보다 전형적으로 적어도 80% 또는 적어도 85%의 동일성; 및 보다 더 전형적으로 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98%의 동일성 (예를 들어, 하기 제시되는 방법 중 하나를 사용하여 결정됨)을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다.
2개의 서열 사이의 동일성 백분율의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는, [Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘이며, 이는 [Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]에 개정되어 있다. 이러한 알고리즘은 [Altschul, et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램으로 통합된다. NBLAST 프로그램 (점수=100, 단어길이=12)으로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 관심 단백질을 인코딩하는 핵산에 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램 (점수=50, 단어길이=3)으로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 관심 단백질에 상동인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, [Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 Gapped BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, 분자 사이의 먼 관계를 검출하는 반복 검색을 수행하기 위해 PSI-Blast가 사용될 수 있다 (Id.). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 바람직한 비제한적인 예는 [Myers and Miller, CABIOS (1989)]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (version 2.0)으로 통합된다. 서열 분석을 위한 추가의 알고리즘은 당업계에 공지되어 있으며, [Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5]에 기재된 ADVANCE 및 ADAM; 및 [Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8]에 기재된 FASTA를 포함한다. 대안적으로, 단백질 서열 정렬은 [Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402]에 기재된 바와 같이 CLUSTAL W 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
"MMAE"라는 약어는, 모노메틸 아우리스타틴 E를 나타낸다.
"vc" 및 "val-cit"라는 약어는, 디펩티드 발린-시트룰린을 나타낸다.
"PAB"라는 약어는, 자가 희생 스페이서를 나타낸다:
Figure pct00002
"MC"라는 약어는 스트레처(stretcher) 말레이미도카프로일을 나타낸다.
Figure pct00003
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE는, MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이션된 키메라 AC10 항체를 나타낸다.
항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 컨쥬게이트는, 미국 특허 제9,211,319호의 화학식 (I)에 제시된 바와 같은, 디펩티드 발린 시트룰린 및 자가 희생 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이션된 항-CD30 항체를 나타낸다.
항체
당업계에 공지된 쥣과 항-CD30 mAbs는 호지킨병 (HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원을 갖는 마우스의 면역화에 의해 생성된 것이다. 본래 C10로 명명된 AC10 ([Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906])은, 인간 NK-유사 세포주인 YT에 대하여 제조되었다는 점에서 이러한 항-CD30 mAb와 구별된다 ([Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906]). 초기에, 이러한 mAb의 신호전달 활성은 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 YT 세포에의 C10의 결합 후 동형성 접착의 유도에 의해 입증되었다. AC10 항체의 서열은 서열번호 1 내지 16 및 하기 표 A에 제시되어 있다. 또한, 키메라 AC10 항체가 개시되어 있는 미국 특허 제7,090,843호를 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
일반적으로, 본 개시내용의 항체는 CD30에 면역특이적으로 결합하여, 호지킨병 및 성숙 T 세포 림프종의 악성 세포에 세포증식억제 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항체는 바람직하게는 단일클론이며, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 CD30 결합 단편일 수 있다. 본원에 사용된 "항체"라는 용어는, 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉, CD30에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 나타낸다. 본 개시내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 항체는 본 개시내용의 인간 항원 결합 항체 단편이며, 이에는, 비제한적으로, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일 사슬 Fvs (scFv), 단일 사슬 항체, 디설파이드 연결된 Fvs (sdFv), 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편이 포함된다. 단일 사슬 항체를 포함하는 항원 결합 항체 단편은, 가변 영역(들)을 단독으로, 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전부 또는 일부와 조합으로 포함할 수 있다. 가변 영역(들)과, 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 또한 포함하는 항원 결합 단편이 또한 본 개시내용에 포함된다. 바람직하게는, 항체는 인간, 쥣과 (예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말 또는 닭 항체이다. 본원에 사용된 "인간" 항체는, 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하며, 하기, 및 예를 들어 Kucherlapati 등의 미국 특허 제 5,939,598호에 기재된 바와 같이, 인간 면역글로불린 라이브러리, 인간 B 세포 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대하여 형질전환된 동물로부터 단리된 항체를 포함한다.
본 개시내용의 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적 또는 그 이상의 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프에 대하여 특이적일 수 있거나, CD30뿐 아니라 이종 단백질에 대하여 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]를 참조한다.
본 개시내용의 항체는 이들이 포함하는 특정 CDR의 관점에서 기재 또는 명시될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 AC10의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 단일클론 항체 AC10에서 유래된 CDR 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합하는 프레임워크 영역 세트를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 서열번호 4, 6 또는 8을 포함하는 CDR 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합하는 프레임워크 영역 세트를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 서열번호 12, 14 또는 16을 포함하는 CDR 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합하는 프레임워크 영역 세트를 포함한다.
또한, 본 개시내용의 항체는 이의 1차 구조의 관점에서 기재 또는 명시될 수 있다. AC10의 가변 영역에 대하여 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 및 가장 바람직하게는 적어도 98%의 동일성 (당업계에 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 계산됨)을 갖는 항체가 또한 본 개시내용에 포함되며, 이는 바람직하게는 AC10의 CDR을 포함한다. 본 개시내용의 항체는 또한 CD30에 대한 이의 결합 친화성의 관점에서 기재 또는 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화성은 5x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함한다.
항체는 또한, 공유결합적 부착이 항체가 CD30에 결합하는 것, 또는 호지킨병 세포에 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는 것을 막지 않도록, 항체에의 임의의 유형의 분자의 공유결합적 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 항체 유도체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형이, 비제한적으로, 특정한 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함하는 공지된 기법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 하나 이상의 비(非)고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 항체는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다.
본 개시내용은, 비제한적으로, 본 개시내용의 단백질 및 이의 단편을 포함하는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 추가로 제공한다. 본 개시내용의 핵산은 바람직하게는 CD30에 결합하고, HD 세포에 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 발휘하는 항체의 하나 이상의 CDR을 인코딩한다. 본 개시내용의 예시적인 핵산은 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 13 또는 서열번호 15를 포함한다. 본 개시내용의 가변 영역 핵산은 서열번호 1 또는 서열번호 9를 포함한다. (표 A 참조).
Figure pct00004
다양한 구현예에서, 항체는 IgG 항체, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
항체-약물 컨쥬게이트
vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유결합적으로 연결된 항-CD30 항체를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트의 용도가 본원에서 고려된다. 항체 약물 컨쥬게이트는 약학적 조성물로서 대상에게 전달된다. CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 미국 특허 제9,211,319호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용의 항체-약물 컨쥬게이트는 하기 화학식:
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지며; 식 중, mAb는 항-CD30 항체이고, S는 항체의 황 원자이고, A-는 스트레처 유닛이고, p는 약 3 내지 약 5이다.
약물 로딩(drug loading)은 약학적 조성물에서 항체 당 약물 분자의 평균 수인 p로 표시된다. 예를 들어, p가 약 4인 경우, 약학적 조성물에 존재하는 모든 항체를 고려한 평균 약물 로딩은 약 4이다. p는 약 3 내지 약 5, 보다 바람직하게는 약 3.6 내지 약 4.4, 보다 더 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.2 범위이다. p는 약 3, 약 4 또는 약 5일 수 있다. 컨쥬게이션 반응의 준비에서 항체 당 약물의 평균 수는, 질량 분석법, ELISA 검정 및 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 특징분석될 수 있다. p의 관점에서 항체 약물 컨쥬게이트의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. 일부 경우에, p가 다른 약물 로딩을 갖는 항체 약물 컨쥬게이트로부터의 특정 값인 균질한 항체 약물 컨쥬게이트의 분리, 정제 및 특징분석은, 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
스트레처 유닛 (A)은, 항체의 설프히드릴기를 통해 항체 유닛을 발린-시트룰린 아미노산 유닛에 연결할 수 있다. 설프히드릴기는, 예를 들어 항-CD30 항체의 사슬간 디설파이드 결합의 환원에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 스트레처 유닛은 항체의 사슬간 디설파이드 결합의 환원에 의해 생성된 황 원자를 통해 항체에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 스트레처 유닛은 항체의 사슬간 디설파이드 결합의 환원에 의해 생성된 황 원자를 통해서만 항체에 연결된다. 일부 구현예에서, 설프히드릴기는 항-CD30 항체의 리신 모이어티의 아미노기와 2-이미노티올란 (트라우트 시약 (Traut's reagent)) 또는 다른 설프히드릴 생성 시약의 반응에 의해 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-CD30 항체는 재조합 항체이며, 하나 이상의 리신을 운반하도록 조작된다. 특정한 다른 구현예에서, 재조합 항-CD30 항체는 추가의 설프히드릴기, 예를 들어 추가의 시스테인을 운반하도록 조작된다.
MMAE의 합성 및 구조는 미국 특허 제6,884,869호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 예시적인 스트레처 유닛의 합성 및 구조, 및 항체 약물 컨쥬게이트의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허출원 공보 제 2006/0074008호 및 제2009/0010945호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
대표적인 스트레처 유닛은 미국 특허 제9,211,319호의 화학식 IIIa 및 IIIb의 꺽쇠괄호 내 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
다양한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다. 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진다.
바람직한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는 항체 약물 컨쥬게이트인 브렌툭시맙 베도틴이다:
Figure pct00006
브렌툭시맙 베도틴은 3가지 구성요소로 이루어진 CD30-지향 항체 약물 컨쥬게이트이다: (i) 인간 CD30에 특이적인 키메라 IgG1 항체cAC10, (ii) 미세소관 저해제 MMAE, 및 (iii) MMAE를 cAC10에 공유결합적으로 부착시키는 프로테아제 절단 가능 링커. 약물 대 항체 비 또는 약물 로딩은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 표시되며, 1 내지 8의 정수 값 범위이다. 약학적 조성물에서 브렌툭시맙 베도틴의 평균 약물 로딩은 약 4이다.
사용 방법
항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상에게 투여하는 개선된 방법이 본원에 제공된다. 선택적으로 화학요법과 병용하여 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 투여하는 동안, 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상에서 부작용을 감소시키는 방법이 본원에 개시된다. 다양한 구현예에서, 화학요법은, 바람직하게는 A+CHP 요법으로서, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및/또는 프레드니손으로 이루어진다.
추가의 화학요법제가 하기 표에 개시되어 있고, 이는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있으며, 이는 결국 또한 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트와 병용 투여될 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
성숙 T 세포 림프종 (MTCL)은, CD30 항원을 발현하는 혈액암을 나타낸다. CD30 항원은 말초 T 세포 림프종 (PTCL) (그 실체가 전형적으로 결절 침범으로 나타나는 PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종, IPI 점수 2 이상의 ALK-양성 sALCL, ALK-음성 sALCL, PTCL-NOS, AITL, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL; 급성 및 림프종 유형만, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1에 대하여 양성이어야 함), 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 장병증형 장 T 세포 림프종 및 비강형 림프절외 T 세포 림프종을 포함하는 선택된 림프종 및 백혈병의 종양 세포에서 다수 발현된다.
본원의 임의의 양태 또는 구현예에서, 본원의 방법은 이전에 성숙 T 세포 림프종에 대하여 치료를 받은 적이 없는 새로 진단된 대상, 또는 재발한 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
본원의 다양한 구현예에서, 본원의 방법은 새로 진단되고/되거나 이전에 말초 T 세포 림프종에 대하여 치료를 받은 적이 없는 대상, 또는 이전에 말초 T 세포 림프종에 대하여 치료를 받은 적이 있지만, 재발하였거나 PTCL이 난치성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 말초 T 세포 림프종은 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종이다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 새로 진단된 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손으로 이루어진 화학요법 (CHP 요법)과 조합으로 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 21일 주기 중 1 내지 5일차에, 브렌툭시맙 베도틴은 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드는 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 100 mg으로 투여되는 방법을 제공한다. 본원의 방법은, 요법이 6개월 또는 1년 초과 동안 유지된 후, 대상의 무진행 생존기간 (PFS)을 제공하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예에서, 요법 후 대상의 무진행 생존기간 (PFS)은 대략 2년 동안 유지된다. 특정 구현예에서, A+CHP 요법의 6 내지 8주기 후, 대상의 도빌 점수는 3 이하 또는 2 이하이다.
말초 신경병증
말초 신경병증은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 이용한 치료 동안 말초신경계에 대한 손상의 결과로서 발생한다. 증상에는, 마비 또는 따끔거림, 찌르는 듯한 감각 (감각이상) 및 근육 쇠약이 포함된다. 운동 신경 손상은 가장 흔히 근육 쇠약과 관련이 있다.
항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴을 1.8 mg/kg 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 요법의 투여를 시작한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타낸 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 0.9 내지 1.2 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 다양한 구현예에서, 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지 보류된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 투여된다. 다양한 구현예에서, 요법은 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지, 선택적으로 0.9 내지 1.2 mg/kg로 감소된 후, 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 투여되거나 유지된다. 일부 구현예에서, 0.9 내지 1.2 mg/kg의 감소된 용량은 2주 또는 3주마다 90 내지 120 mg의 최대 용량 이하로 제공된다.
특정 구현예에서, 대상은 선택적으로 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법과 조합으로, 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여를 시작한 후, 2등급 또는 3등급의 말초 신경병증을 나타냈다.
특정 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은, 2등급 또는 3등급의 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선된 후, 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg으로 증가하며, 투여는 선택적으로 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법과 조합된다. 다양한 구현예에서, 말초 신경병증이 2등급 이하 또는 1등급 이하인 경우, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 이용한 치료는 2주마다 1.2 mg/kg으로, 2주마다 최대 120 mg 이하로 재시작된다.
신경병증을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 받고 있는 대상에서 신경병증을 모니터링 및 진단하기 위해 치료의에 의해 이용된다. 예를 들어, 국가암정보센터 - 일반적 독성 기준(National Cancer Information Center -Common Toxicity Criteria, NCIC-CCT)은, 경증 감각이상 및/또는 깊은 힘줄 굽힘의 손실을 특징으로 하는 1등급 PN; 경증 또는 중등도의 객관적 감각 손실 및/또는 중등도의 감각이상을 특징으로 하는 2 등급 PN; 기능을 방해하는 감각 손실 및/또는 감각이상을 특징으로 하는 3등급 PN으로 기재된다. 4 등급 PN은 마비를 특징으로 한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 CHP 병용 요법과 함께 1.8 mg/kg으로 투여되는 경우, 병용 요법은 3주마다 투여된다. 예를 들어, 병용 요법은 21일 주기의 1일차에 투여된다.
다양한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 + CHP 병용 요법은 8주기 이하, 예를 들어 4 내지 8주기, 또는 4, 5, 6, 7 또는 8주기 동안 투여된다. 선택적으로, 단일 작용제 요법은 병용 요법의 완료 후, 총 16주기 중 8 내지 10주기 동안, 또는 적절한 경우 추가의 주기 동안 제공될 수 있다.
병용 요법은 또한 빈크리스틴 (예를 들어, 온코빈(Oncovin))의 투여를 포함할 수 있는 것으로 고려된다.
요법, 예를 들어 ADC 또는 병용 요법은, PET 스캔으로 종양이 없거나 종양의 진행이 없다고 결정될 때까지 투여된다고 고려된다. 치료의 종료, 예를 들어 6 내지 8주기 후, PET 스캔이 여전히 일부 종양을 나타내는 경우, 치료의는, 필요한 경우, PET 스캔이 음성이거나, 또는 종양 진행이 느려지거나 종양 진행이 없을 때까지, 치료 과정을 반복할 수 있다. 주기의 반복은 요법을 이용한 초기 치료 후, 휴식 없이, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6주 이상 후에 시작될 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴은 30분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는, 3주마다 CHP 요법과 병용하여, 1.8 mg/kg 내지 최대 180 mg으로 투여된다.
상기 치료는 말초 운동 신경병증 또는 말초 감각 신경병증을 치료하는데 유용하다. 상기 치료는, 비제한적으로, 감각이상, 감각저하, 다발신경병증, 근육 쇠약 및 탈수초성 다발신경병증을 포함하는 말초 신경병증의 하나 이상의 증상을 감소시킨다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량은, 말초 신경병증이 나타나는 경우, 1주 또는 2주 지연되며, 요법은 상기 신경병증이 2등급 이하 또는 1등급 이하로 완화되거나 결정될 때까지 지속된다.
호중구감소증
호중구감소증은 화학요법의 일반적인 부작용으로, 화학요법적 치료를 받고 있는 환자의 혈액에서 호중구가 고갈됨에 따라 발생한다. 호중구감소증은 또한 브렌툭시맙 베도틴을 이용한 치료에서도 관찰된다. 호중구감소증은 일반적으로 혈중 호중구 수준을 기반으로 진단된다. 예를 들어, 3등급 호중구감소증은 절대 혈중 호중구 수[ANC]가 1.0 x 109/l 미만인 것을 나타내고; 4등급의 호중구감소증은 절대 혈중 호중구 수[ANC]가 0.5 x 109/l 미만인 것을 나타내고, 발열성 호중구감소증은, 3등급/4등급의 호중구감소증을 앓고 있는 대상의 단일 구강 온도가 1시간이 넘는 시간 동안 38.3℃ 이상 또는 38.0℃ 이상인, 발열을 동반한 호중구감소증을 나타낸다.
항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴, 또는 CHP 병용 요법과 같은 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 투여받고 있는 대상은, 예를 들어 1차 예방으로서, 요법, 예를 들어 ADC 또는 병용 요법의 개시 또는 제1 투여 시, 예방적으로 과립구형성 자극 인자를 투여받는 것으로 고려된다. 예시적인 과립구형성 자극 인자에는, 과립구 집락 자극 인자 (GCSF), GCSF의 유도체, 또는 과립구 단핵구 집락 자극 인자 (GMCSF)가 포함된다. 본원에서 사용하기 위해 고려되는 상업적으로 입수 가능한 GCSF는, 필그라스팀 (NEUPOGEN®) 및 페그필그라스팀 (NEULASTA®)이다. 상업적으로 입수 가능한 GMCSF는 사르그라모스팀(sargramostim) (LEUKINE®)으로 입수 가능하다.
대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하고, 선택적으로 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법을 추가로 포함하는 요법을 투여하고, 예방적으로 과립구형성 자극 인자를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립구형성 자극 인자는 요법, 예를 들어 ADC 또는 병용 요법의 개시 후 1일 내지 7일 내에 투여되는 방법이 본원에 제공된다. 추가의 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 요법, 예를 들어 항체 약물 컨쥬게이트 또는 병용 요법의 개시 후 1일 내지 5일 내에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 투여와 관련된 부작용, 예를 들어 호중구감소증, 발열성 호중구감소증, 감염의 발생, 발열, 변비, 구토, 설사, 구내염, 복부 통증과 같은 위장관 장애, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증과 같은 신경계 장애, 골 통증, 등 통증과 같은 근골격계 장애, 호흡 곤란과 같은 호흡기 장애, 및 체중 감소, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 증가, 식욕 감소 및/또는 불면증과 같은 기타 부작용을 감소시키는 방법이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 투여와 관련된 호중구감소증 및/또는 발열성 호중구감소증 및/또는 감염의 발생률을 감소시키는 방법이다.
또한, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하고, 선택적으로 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법을 추가로 포함하는 요법을 받고 있는 대상에서 감염의 발생률을 감소시키는 방법으로서, 감염을 감소시키는데 효과적인 양으로 과립구형성 자극 인자를 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립구형성 자극 인자는 요법의 개시 1일 내지 7일 후에 투여되는 방법이 제공된다. 과립구형성 자극 인자는 또한 요법의 개시 1일 내지 5일 후에 투여될 수도 있다.
또한, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 요법, 선택적으로 또한 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트와 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법을 포함하는 병용 요법을 받고 있는 대상에서 호중구감소증 및/또는 발열성 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 방법으로서, 과립구형성 자극 인자를 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 과립구형성 자극 인자는 요법의 개시 1일 내지 7일 후에 투여되고, 선택적으로 요법의 개시 1일 내지 5일 후에 투여되는 방법이 고려된다.
과립구형성 자극 인자가 요법, 예를 들어 ADC 또는 병용 요법의 제2 또는 후속 투여 1일 내지 7일 후에 투여되는 방법이 추가로 고려된다. 특정 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 요법의 제2 또는 후속 투여 1일 또는 2일 내지 5일 후에 투여된다.
다양한 구현예에서, 대상은 이전에 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 받은 적이 없다. 다양한 구현예에서, 대상은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 투여 후 치료 후 발생한 3 내지 4등급의 호중구감소증을 경험한 적이 없다.
과립구형성 자극 인자는 과립구 집락 자극 인자 (GCSF)인 것으로 고려된다. GCSF는 지속성 GCSF이거나, 지속성 GCSF가 아닌 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 상기 자극 인자가 지속성 GCSF가 아닌 경우, 예를 들어 필그라스팀인 경우, 이는 요법의 개시 1 내지 7일, 1 내지 5일, 또는 1 내지 3일 후부터, 예를 들어 1일 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, GCSF는 항체 약물 컨쥬게이트 또는 병용 요법의 개시 후 2, 3, 4, 5, 6 및/또는 7일차에 투여된다. 다양한 구현예에서, 필그라스팀은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일의 지속기간 동안 5 ug/kg/일 내지 10 ug/kg/일의 용량으로 투여된다.
페그필그라스팀은 생체 내에서 더 긴 반감기를 갖는, 필그라스팀의 지속성 PEG화 형태이다. 다양한 구현예에서, 페그필그라스팀은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 치료, 또는 선택적으로 A+CHP 요법 1일 내지 5일 후에 6 mg/용량으로 투여된다. 특정 구현예에서, GCSF는 요법과 같은 날에, 요법의 개시 후 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일차에, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여된다.
다양한 구현예에서, 상기 림프종이 말초 T 세포 림프종인 경우, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 투여 1 내지 8일 후에 투여될 수 있다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 정맥내 또는 피하로 투여된다. 과립구형성 자극 인자는 단일 용량 또는 다중 용량, 예를 들어 다중 1일 용량으로 제공되는 것으로 고려된다.
과립구형성 자극 인자와, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 또는 병용 요법을 받고 있는 대상은 또한 발열성 호중구감소증 및/또는 감염의 문제를 해결하기 위해 항생제를 투여받을 수 있는 것으로 고려된다. 고려되는 예시적인 항생제에는, 세팔로스포린, 설파메톡사졸-트리메토프림, ACYCOLOVIR®, FLUCANOZOLE® 또는 INTRACONAZOLE®과 같은 당업계에 공지된 것들이 포함된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 또는 병용 요법은 3주마다, 예를 들어 21일 주기의 1일차에 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 3주마다 투여되는 경우, 요법은 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드 (C), 독소루비신 (H) 및 프레드니손 (P)으로 이루어진 화학요법을 항-CD30 항체요법과 같은 날에 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는, 부작용으로 인해 용량 투여가 감소되는 경우, 2주마다 투여된다.
다양한 구현예에서, 성숙 T 세포 림프종은 말초 T 세포 림프종 (PTCL) (그 실체가 전형적으로 결절 침범으로 나타나는 PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종, 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 장병증형 장 T 세포 림프종 및 비강형 림프절외 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
선택적으로 화학요법과 조합으로, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 요법의 완료 시, 대상은 본원의 요법에 대하여 난치성일 수 있거나, 치료의 종료 시 남아있는 하나 이상의 암 증상을 해소하기 위해 추가의 치료를 받을 수 있다고 추가로 고려된다. 이러한 치료에는, 비제한적으로, 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 줄기 세포 이식 및/또는 추가의 화학요법이 포함된다.
제형
항체 약물 컨쥬게이트를 투여하기 위해 다양한 전달 시스템이 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 바람직한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 화합물의 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어진다. 일부 구현예에서, 투여는 30분, 1시간 또는 2시간 정맥내 주입에 의해 이루어진다.
항체 약물 컨쥬게이트 화합물은 하나 이상의 약학적으로 상용성인 성분을 포함하는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 수계 담체 (예를 들어, 멸균 액체)를 포함한다. 약학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에는 물이 보다 전형적인 담체이다.
목적하는 경우, 상기 조성물은 또한, 예를 들어 식염수, 완충액, 염, 비이온성 세제 및/또는 당류를 함유할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는, ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin]에 기재되어 있다. 제형은 투여 방식에 따라 달라진다.
본 개시내용은, 예를 들어 치료적 유효량의 항체 약물 컨쥬게이트, 완충액, 선택적으로 동결보호제, 선택적으로 증량제, 선택적으로 염, 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가의 작용제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 단일 작용제가 다수의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 트레할로오스와 같은 당은, 동결보호제와 증량제 둘 모두로서 작용할 수 있다. 임의의 적합한 약학적으로 허용 가능한 완충액, 계면활성제, 동결보호제 및 증량제가 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다.
CD30-발현 암을 치료하는 방법을 제공하는 것에 더하여, 본 개시내용은 동결 건조 또는 다른 단백질 보존 방법을 거친 항체 약물 컨쥬게이트 제형뿐 아니라, 동결 건조를 거치지 않은 항체 약물 컨쥬게이트 제형을 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트 제형을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 제형은, (i) 항체 약물 컨쥬게이트 (예를 들어 화학식 I의 항체 약물 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 약 1 내지 25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산염, 인산염 또는 히스티딘 완충액, 또는 이들의 조합, 바람직하게는 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 수크로오스 또는 트레할로오스, 또는 이들의 조합 약 3% 내지 약 10%, (iv) 선택적으로, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 2 mg/ml; 및 (v) 물을 포함하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 제형은, 항체 약물 컨쥬게이트 약 1 내지 25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 바람직하게는 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 트레할로오스 또는 수크로오스, 또는 이들의 조합 약 3% 내지 약 7%, 선택적으로 (iv) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 약 1 mg/ml, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 제형은, 항체 약물 컨쥬게이트 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 트레할로오스 약 3% 내지 약 7%, 선택적으로 (iv) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 약 1 mg/ml, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
상기 기재된 임의의 제형은 액체 또는 동결된 형태로 저장될 수 있고, 선택적으로 보존 과정에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 제형은 동결 건조되며, 즉 동결 건조에 적용된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 제형은 보존 과정, 예를 들어 동결 건조에 적용되며, 이후에 적합한 액체, 예를 들어 물로 재구성된다. 동결 건조된 것은, 조성물이 진공 하에서 동결-건조되었다는 것을 의미한다. 동결 건조는 전형적으로 용질이 용매(들)로부터 분리되도록 특정한 제형을 동결시킴으로써 달성된다. 이어서, 용매가 승화 (즉, 1차 건조)에 의해 제거되고, 다음으로 탈착 (즉, 2차 건조)에 의해 제거된다.
본 개시내용의 제형은 본원에 기재된 방법과 함께 또는 질환을 치료하기 위한 다른 방법과 함께 사용될 수 있다. 항체 약물 컨쥬게이트 제형은 대상에게의 투여 전에 추가로 희석될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 대상에게의 투여 전에 염수로 희석되고, IV 백 또는 시린지에 보관될 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법은 화학식 I의 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 약학적 조성물의 주당 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함할 것이며, 여기서 항체 약물 컨쥬게이트의 투여 용량은 대상의 체중의 약 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg 내지 대상의 체중의 0.9 mg /kg이고, 약학적 조성물은 적어도 3주 동안 투여되고, 항체 약물 컨쥬게이트는, 대상에게의 투여 전, (i) 항체 약물 컨쥬게이트 약 1 내지 25 mg/ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 수크로오스 또는 트레할로오스 또는 이들의 조합 약 3% 내지 약 10%, (iv) 선택적으로, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 2 mg/ml; 및 (v) 물을 포함하는 제형으로 존재하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손을 포함하는, 본원에서 사용하기 위해 고려되는 화학요법제의 제형은, 전형적으로 암의 치료에 사용되는 바와 같이 제공된다. 예를 들어, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손은 여러 유형의 암을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용하도록 미국 FDA 및 다른 규제 기관에 의해 승인되어 있으며 상업적으로 입수 가능하다. 빈크리스틴은 여러 유형의 암을 앓고 있는 환자에서 사용하도록 미국 FDA 및 다른 규제 기관에 의해 승인되어 있으며 상업적으로 입수 가능하다.
연구 치료제의 투여는 협회 표준에 따라야 한다. 투약은 현장에서 협회 표준 당 환자의 기준 (사전용량, 제1주기 1일차) 키와 몸무게를 기준으로 해야 한다. 빈크리스틴은 전형적으로 IV 푸쉬로 투여되며, 각 21일 주기의 1일차에 제공될 것이다. 투약은 현장에서 협회 표준 당 환자의 기준 (사전용량, 제1주기 1일차) 키와 몸무게를 기준으로 해야 한다.
본 개시내용은 또한 성숙 T 세포 림프종의 치료를 위한 키트를 제공한다. 키트는 (a) 항체 약물 컨쥬게이트를 함유하는 용기, 및 선택적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및/또는 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 목적하는 경우, 당업자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 용기, 추가의 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약물학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 인쇄된 설명서가, 삽입물 또는 라벨로서, 또한 키트에 포함될 수 있다.
실시예
다중 작용제 화학요법으로 순차적으로 및 동시에 투여된 브렌툭시맙 베도틴의 임상 안전성 및 활성은, sALCL을 포함하여 새로 진단된 CD30-양성 성숙 T 세포 및 NK 세포 신생물을 갖는 환자의 임상 1상 연구에서 이전에 평가되었다 (연구 SGN35-011). 이러한 임상 1상 연구는 브렌툭시맙 베도틴과 CHOP 또는 CHP 화학요법의 순차적 및 조합된 최전선 치료 접근법의 안전성 및 활성을 결정하기 위해 구현되었다. 브렌툭시맙 베도틴의 최대 허용 용량은 CHP와 동시에 제공 시 1.8 mg/kg이었다. 이러한 연구에서 중간 분석 (T 세포 림프종 포럼(T-Cell Lymphoma Forum) 2012에서 제시된 데이터)에서, 이 연구의 20명의 환자는 6주기 동안 CHP와 동시에 제공된 1.2 또는 1.8 mg/kg의 브렌툭시맙 베도틴으로 치료를 받은 후, 반응하는 환자의 경우 최대 10회의 추가 주기 동안 3주마다 브렌툭시맙 베도틴으로 계속 치료를 받았다. 가장 일반적인 부작용은 구역, 피로 및 말초 감각 신경병증이었다. 브렌툭시맙 베도틴 + CHP의 6주기 후 반응 평가를 받은 환자 중에서, 5명의 환자 중 5명이 CR을 달성하였다.
재발성 및 난치성 설정에서 브렌툭시맙 베도틴으로 치료한 결과, 및 임상 1상 연구에서 CHP와 조합될 때의 이의 입증된 안정성을 고려하면, 다중 작용제 최전선 유도 요법의 일부로서 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 성인에서의 치료 접근법은 무진행 생존기간 (PFS) 및 전체 생존기간 (OS) 유익을 얻을 수 있다고 가정된다. 또한, 이전에 관찰된 활성으로 인해 빈크리스틴을 브렌툭시맙 베도틴으로 대체한 것을 평가하는 것이 합리적이다. 비(非)표적화 미세소관 저해제를 강력한 미세소관 저해제를 전달하는 CD30-지향 ADC로 대체함으로써, 동일한 요법으로 두 가지 작용제를 모두 전달하는데 내재된 말초 신경병증의 잠재적 중복 독성이 회피된다.
새로 진단된 CD30-양성 성숙 T 세포 림프종의 치료에서, 최전선 요법으로서, 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 것에 대한 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 제어, 다기관 임상 3상 시험이 하기에 기재되어 있다.
이러한 연구의 1차 평가 변수인 PFS는, 항암제 승인을 위한 FDA (FDA Guidance for Industry "Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics") 및 EMA ("Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man", CPMP/EWP/205/95/Rev.3/Corr.2)에서 권장되는 평가 변수 중 하나이다. 무작위 배정에서 객관적인 종양 진행 또는 사망까지의 시간으로 정의되는 PFS는 종양 성장의 직접적인 반영이며, 생존 유익의 결정 전에 평가될 수 있다. 나아가, PFS는 임의의 원인으로 인한 사망을 포함하기 때문에, 이는 이 연구의 2차 평가 변수인 전체 생존기간과 상관관계가 있을 수 있다. PFS의 추가의 이점은, 이의 결정이 후속 요법에 영향을 미치지 않는다는 점이다. 이 연구에서, 치료후 방사선요법, 말초 혈액 줄기 세포를 동원하기 위한 치료후 화학요법, 또는 통합 자가 또는 동종이계 SCT는, 이들이 진행성 질환을 치료하기 위해 투여되지 않기 때문에, 새로운 후속 항암 치료로 간주되지 않는다.
진행을 평가하기 위해 표준화된 기준이 이용된다 (Cheson 2007). 이러한 기준의 일관된 편견없는 적용을 보장하기 위해, 연구 동안 질환 상태를 확인하고 진행을 평가하기 위해 수행된 모든 영상 연구는 맹검 검토를 위해 독립적인 제3자 영상 중심 실험실에 제출되며, 모든 환자는 동일한 스케쥴에 따라 수행된 진행에 대하여 평가를 받게 될 것이다.
물질 및 방법
시험 설계: 이 연구에서 대략 450명의 환자 (치료군 당 대략 225명의 환자)를 무작위 배정하였다. 이러한 환자 집단에서 표준 치료는 CHOP 화학요법 6 내지 8주기로 이루어져 있다. 환자를 하기 2가지 치료군 중 하나에서 21일 주기의 치료를 받도록 1:1 방식으로 무작위 배정하였다: 표준 치료군: CHOP 6 내지 8주기; 또는 실험군: 브렌툭시맙 베도틴 + CHP (A+CHP) 6 내지 8주기. 8주기 연구 치료의 목표 대상을 병기 및 IPI 위험 점수를 포함하는 환자 특이적 특성을 기반으로, 연구자의 결정에 따라 투여하였다.
환자: 국소 평가에 의한 개정된 유럽-미국 림프종 WHO 2008 분류에 따라 새로 진단된 CD30-양성 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 환자들은 본 연구에 포함시켰다. 적격한 조직학은 하기에 제한된다: IPI 점수 2 이상인 ALK-양성 sALCL; ALK-음성 sALCL; PTCL-NOS; AITL; 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL; 급성 및 림프종 유형만, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1에 대하여 양성이어야 함); 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL); 간비장 T 세포 림프종; PET에 의한 플루오로데옥시글루코오스 (FDG)-흡수 질환, 및 현장 방사선 전문의에 의해 평가 시 CT에 의해 적어도 1.5 cm의 측정 가능한 질환, 및 18세 이상의 연령. 환자는 2 이하의 미동부 종양학 협력 그룹 활동도, 만족스러운 절대 호중구 및 혈소판 수, 및 간 및 신장 기능 마커 수준을 가져야 했다.
배제 기준은 적어도 3년 동안 관해되지 않았던 또 다른 원발성 침습성 암, 혈액학적 악성종양 또는 골수이형성 증후군의 이력을 포함한다. 대상은 하기 중 어떤 것으로도 당시에 진단받지 않아야 한다: 원발성 피부 CD30-양성 T 세포 림프증식성 장애 및 림프종. (국소 림프절 외로 전이된 피부외 종양을 포함하는 피부 ALCL이 적격임 (피부 및 국소 질환을 해결하기 위한 이전의 단일 작용제 치료가 허용됨)), 균상식육종 (MF) (변형된 MF 포함), 진행성 다초점 백혈병증 (PML)의 이력, 기저 악성종양과 관련된 뇌/뇌막 질환, 브렌툭시맙 베도틴을 이용한 사전 치료, 기준 말초 신경병증 2등급 이상 (NCI CTCAE, Version 4.03에 따라) 또는 탈수초성 형태의 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 증후군을 앓고 있는 환자.
선택적으로, 환자가 호중구감소증을 경험한 경우, 과립구형성 자극 인자가 예방적으로 투여된다. 과립구형성 자극 인자는 당업계에 공지된 표준 요법을 사용하여 투여된다. 치료의 개시 시 과립구형성 자극 인자의 투여는 호중구감소증 및/또는 감염의 발생률을 감소시킬 것으로 고려된다.
평가 변수: 1차 평가 변수는 독립 검토 기관 (Independent Review Facility, IRF)에 따라 최전선 요법의 완료 후, 진행, 사망 또는 비(非)-CR의 증거까지의 시간으로 정의되는, 변형된 무진행 생존기간 (PFS)이다. 변형된 사건의 시기는, 도빌 점수 3 이상으로 정의되는 CR의 부재를 나타내는 최전선 요법의 완료 후 제1 PET 스캔 날짜이다. 질환 진행이 없는 경우, 임의의 이유로 무작위 배정 요법으로 치료를 완료하기 전 대안적인 최전선 요법으로의 전환은, 사건으로 간주되지 않았다.
2차 평가 변수에는, sALCL를 앓고 있는 환자에 대한 IRF에 따른 PFS, 연구 치료의 완료 후 IRF에 따른 완전 관해 (CR)율, 무작위 배정에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 전체 생존기간 (OS), 연구 치료의 완료 후 IRF에 따른 객관적 반응률 (ORR), 부작용의 유형, 발생률, 중증도, 심각도 및 관련성이 포함된다. 완전 관해 (CR)율은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson 2007)에 따라, 치료의 종료 시 IRF에 따른 CR을 나타내는 환자의 비율로 정의된다. 질환 반응을 평가할 수 없는 환자는 CR율을 계산하기 위해 무반응자로서 평가될 것이다.
전체 생존기간 (OS)은 무작위 배정에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 구체적으로, OS = 사망일 - 무작위 배정일 + 1. 연구 추적 관찰의 종료에 의해 사망한 것으로 알려지지 않은 환자의 경우, OS의 관찰은 환자가 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜로 검열된다 (즉, 마지막 연락일). 무작위 배정일 이후의 데이터가 없는 환자는 무작위 배정일로 검열된 생존기간을 가질 것이다 (즉, 1일의 OS 기간). IRF에 따른 ORR은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준 (Cheson 2007)에 따라 연구 치료의 완료 후 (EOT에서) IRF에 따라 CR 또는 부분 관해 (PR)를 나타내는 환자의 비율로 정의된다.
추가의 평가 변수는, 브렌툭시맙 베도틴에 대한 항-치료 항체 (ATA)의 발생률 (연구 중 임의의 시간에서 ATA를 발생시키는 환자의 비율로 정의됨), 의학적 치료 횟수를 기반으로 한 의료 자원 이용률, 유럽 암 연구 및 치료 기구(European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC)의 삶의 질 설문지 (QLQ-C30)에 의해 측정된 삶의 질 및 유럽 삶의 질 5차원 측정도구 (EQ-5D) 을 포함한다.
평가: 상기 제시된 바와 같이 반응 및 진행이 평가된다. 컴퓨터 단층 촬영은 스크리닝 시, 제4 주기 후, 최전선 요법의 마지막 용량 후, 및 추적 관찰 기간 동안, 처음 2년 동안 3개월마다 및 6개월 후에 수행된다. PET 스캔은 스크리닝 시, 제4 주기의 종료 및 치료의 종료 시에 수행된다.
안전성은 국제 공통 의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA; v19.0), 및 국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.03을 사용하여 부작용의 발생률, 및 활력 징후의 변화, 및 임상 실험실 결과로 평가된다.
환자가 보고한 결과 설문지는 치료 전반에 걸쳐, 예를 들어 매주기마다 주기적으로 수행된다. 유럽 삶의 질 (EuroQOL) EQ-5D는, 0 (최악으로 상상할 수 있는 건강 상태)에서 100 (최상으로 상상할 수 있는 건강 상태)까지 범위의 "온도계"식 시각적 상사 척도를 갖는 5항목 설문지이다.
FACT/GOG-NTX는 삶의 질 변화 및 치료-유발 신경학적 증상 (감각, 청각, 운동 및 기능장애)의 평가를 위한 자기 기입식 설문지이다. 환자는 주어진 진술과 관련된 빈도를 선택함으로써 그들의 웰빙 점수를 매긴다 (0은 "전혀 없음", 최대 4는 "매우 그러함"). 신경독성 하위척도는 11개의 설문으로 이루어져 있다.
EORTC QLQ-C30은 암환자의 삶의 질을 평가하기 위해 개발된 설문지이다. QLQ-C30은 9가지 다중항목 척도를 통합한 것이다: 5가지 기능 척도 (신체, 역할, 인지, 정서 및 사회성), 3가지 증상 척도 (피로, 통증, 및 구역과 구토), 및 전반적인 건강 및 삶의 질 척도 (Aaronson 1993).
달리 명시되지 않는 한, 모든 효능 평가는 치료 의향 집단을 사용하여 수행된다. 안전성은 연구 약물의 적어도 1회 용량을 투여 받은 환자 (안전성 집단)에서 분석된다.
A+CHP 요법을 이용한 치료는, 대상에서 브렌툭시맙 베도틴의 용량이 2등급 이상의 신경병증의 출현 후 감소될 때, 말초 신경병증, 및 간 또는 신장 손상과 같은 부작용을 감소시키는 것으로 확인된다. 용량은 1.2 mg/kg 또는 0.9 mg/kg, 또는 상기 범위 내 용량으로 감소될 수 있다.
나아가, A+CHP 요법을 이용한 치료의 개시 시 GCSF와 같은 과립구형성 자극 인자의 예방적 투여는 대상에서 발열성 호중구감소증을 포함하는 호중구감소증의 발병률을 감소시킨다. 감염률 또한 과립구형성 자극 인자의 예방적 투여로 감소될 수 있다.
결과 및 논의
총 452명의 대상을 연구에서 무작위 배정하였다: 226명은 A+CHP 군, 및 226명은 CHOP군. 총 370명의 대상 (82%)이 치료를 완료하였다; A+CHP 군에서 192명의 대상 (85%) 및 CHOP 군에서 178명의 대상 (79%). 2018년8월 15일 데이터 마감일에, 296명의 대상 (65%)이 장기 추적 관찰을 유지하였다; A+CHP 군에서 157명의 대상 (69%) 및 CHOP 군에서 139명의 대상 (62%). 전체 중위 연령은 58세 (범위, 18 내지 85세)였다. 대부분의 대상은 남성이었고 (63%), 백인이었다 (62%). 프로토콜은 이러한 집단에서 PFS의 2차 평가 변수를 뒷받침하기 위해서 대상의 75% ± 5%가 sALCL로 진단된 것을 필요로 했으며; 따라서, 452명의 등록 대상 중 316명 (70%)이 국소 평가에 따라 sALCL을 진단받았다. sALCL을 앓고 있는 316명의 대상 중에서, 218명 (69%)은 ALK-음성이었다 (무작위 배정된 총 대상의 48%). 초기 질환 진단에서 연구 치료의 제1 투여까지의 중위 시간은 0.9개월이었다 (범위, 0 내지 19개월). 전체적으로, 대상의 53%가 초기 진단에서 4기 질환을 앓고 있었다. 치료군간 인구 통계와 기준 특성에는 유의미한 차이가 없었다.
6 또는 8주기 동안 A+CHP 또는 CHOP를 21일 주기로 투여받도록 대상을 1:1 비율로 무작위 할당하였으며, 여기서 주기의 수는 처음에 연구자 재량을 기반으로 결정되었다. 추가의 신경독성에 대한 가능성을 제거하기 위해 브렌툭시맙 베도틴을 이용한 병용 치료에서 빈크리스틴을 생략하였다. 모든 대상에게 CHOP 요법 중 CHP 성분을 투여하였다 (시클로포스파미드 750 mg/m2와 독소루비신 50 mg/m2을 각 주기의 1일차에 IV 로 투여하였고; 프레드니손 100 mg을 각 주기의 1 내지 5일차에 매일 경구 투여하였음). CHP 후 브렌툭시맙 베도틴 (A+CHP 군; 1.8 mg/kg을 각 주기의 1일차에 IV 로 투여하였음) 또는 빈크리스틴 (CHOP 군; 1.4 mg/m2 [최대 2.0 mg]을 각 주기의 1일차에 IV 로 투여하였음)을 대상에게 이중 맹검 활성 제어 방식으로 분배하였다 (대상은 브렌툭시맙 베도틴과 빈크리스틴 위약, 또는 빈크리스틴과 브렌툭시맙 베도틴 위약을 투여받았음). 연구 치료제가 적어도 6주기 투여된 후, 연구자의 재량에 따라 치료후 통합 SCT 또는 방사선 요법이 허용되었다 (의도는 사전 지정되었음).
무작위 배정을 국소 병리 평가 (ALK-양성 sALCL 대 모든 다른 조직학) 및 기준 국제 예후 지수 (IPI) 점수 16 (0 내지 1 대 2 내지 3 대 4 내지 5)에 따라 조직학적 하위유형으로 계층화하였다.
본 연구의 1차 및 모든 핵심 2차 평가 변수가 충족되었고, 통계적으로 유의하였다. 본 연구의 1차 평가 변수인, 독립 검토 기관 (IRF)에 따른 무진행 생존기간 (PFS)은, 무작위 배정 날짜에서 진행성 질환 (PD), 임의의 원인으로 인한 사망, 또는 잔류 또는 진행성 질환의 치료를 위한 후속 항암 화학요법의 수령 (이중 가장 먼저 발생한 것)의 최초 기록 날짜까지의 시간으로 정의되었다. 치료후 통합 방사선요법, 말초 줄기 세포 동원을 위한 치료후 화학요법, 또는 통합 자가 또는 동종이계 SCT의 수령은, 질환 진행 또는 새로운 항암 요법의 시작으로 간주되지 않았다.
연구 결과는, IRF에 따른 PFS가 CHOP 군에 비해 A+CHP 군에서 유의하게 개선되었다는 것을 보여준다 (계층화된 HR 0.71 [95% CI: 0.54, 0.93], P=0.011). 그 차이는 CHOP에 비해 A+CHP에서 PFS 사건 (질환 진행, 사망 또는 새로운 요법의 수령)의 위험이 29% 감소된 것과 같다.
2차 평가 변수 분석
CHOP 군에 비해 A+CHP 군에서 sALCL을 앓고 있는 대상의 하위집단의 IRF에 따른 PFS 사건의 위험이 41% 감소되었으며 (HR 0.59 [95% CI: 0.42, 0.84], P=0.0031), 이는 1차 분석의 결과와 일치하였다.
IRF 평가에 의한 치료 완료 (EOT) 시 완전 반응 (CR)률은 CHOP 군에 있는 대상의 경우 56% (95% CI: 49.0, 62.3)였던 것에 비해 A+CHP 군에 있는 대상의 경우 68% (95% CI: 61.2, 73.7)였다. 군간 CR률 차이는 계층화된 코크란-만텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 시험에 의해 통계적으로 유의하였다 (P=0.0066). 전체 생존기간 (OS)은 CHOP에 비해 A+CHP에서 유의하게 개선되었다 (P=0.024). 계층화된 HR은 0.66 (95% CI: 0.46, 0.95)이었으며, 이는 CHOP에 비해 A+CHP로 치료를 받은 대상에서 사망 위험이 34% 감소된 것과 같다. 1차 분석 시점에서, 124명의 대상 (27%)이 사망했다: A+CHP 군에서 51명의 대상 (23%)과 CHOP 군에서 73명의 대상 (32%).
IRF 평가에 의한 EOT에서의 전체 반응률 (ORR)은, CHOP 군에서의 대상의 경우 72% (95% CI: 65.8, 77.9)였던 것에 비해 A+CHP 군에서의 대상의 경우 83% (95% CI: 77.7, 87.8)였다. 반응률 차이는 계층화된 CMH 시험에 의해 통계적으로 유의하였다 (P=0.0032).
하기 표 1 내지 6은, 다양한 하위군별 IRF에 따른 PFS 및 OS에 대한 상세한 분석을 나타낸다:
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안전성
치료의 지속기간은 2가지 치료군 사이에서 유사하였으며; 대상 당 중위 치료 주수는 A+CHP 군의 경우 18.1주 (범위, 3 내지 34주), CHOP 군의 경우 18.0주 (범위, 3 내지 31주)였다. 중위 치료 주기수는 두 치료군 모두 6주였다 (범위, 1 내지 8주). 브렌툭시맙 베도틴에 대한 중위 상대 용량 강도는 99.2%였다 (범위, 49% 내지 104%). 빈크리스틴에 대한 중위 상대 용량 강도는 99.1%였다 (범위, 42% 내지 116%).
치료 후 발생한 부작용 (TEAE), 3등급 이상의 TEAE, 및 심각한 부작용 (SAE)의 총 발생률은 치료군에 걸쳐 유사하였다 (표 2 참조). A+CHP 군에서 5 등급의 TEAE가 더 적었다. AE로 인해 치료가 중단된 대상의 발병률은 치료군에 걸쳐 유사하였다 (각각, A+CHP 및 CHOP에 대하여 6% 및 7%). A+CHP 군에서 한 명 초과의 대상에 대하여 치료 중단이 초래된 유일한 TEAE는 말초 감각 신경병증이었다 (2명의 대상, 1%).
말초 신경병증 (PN)은 두 치료군 모두에 대하여 유사한 발병률로 발생하였으며, 관리 가능하였고, 시간의 경과에 따라 해소되었다: 치료 후 발생한 PN은 A+CHP 군에서 117명의 대상 (52%) 및 CHOP 군에서 124명의 대상 (55%)에 대하여 보고되었다. 두 치료군에서 치료 후 발생한 PN의 대부분은 1등급이었다. 3등급 PN은 A+CHP 군에서 8명의 대상 (4%) 및 CHOP 군에서 10명의 대상 (4%)에서 발생하였다. 4등급 PN은 A+CHP 군에서 1명의 대상에서 발생하였다 (CHOP 군에서는 0명의 대상).
마지막 추적 관찰에서, A+CHP 군에서 117명 중 102명 (87%)의 대상이 치료 후 발생한 PN 사건에 대하여 완전 해소되었거나 1등급으로 잔류해 있었으며, 이에 비해 CHOP 군에서는 124명 중 111명 (90%)의 대상이 그러하였다. A+CHP 군의 경우, 117명 중 15명의 대상 (13%)이 잔류 2등급 PN을 앓고 있었고, 2명의 대상 (2%)이 잔류 3등급 PN을 앓고 있었으며; CHOP 군의 경우, 124명 중 12명의 대상 (10%)이 잔류 2등급 PN을 앓고 있었고, 1명의 대상 (1%)이 잔류 3등급 PN을 앓고 있었다.
A+CHP 군에서 PN 사건의 해소까지의 중위 시간은 17주 (범위, 0 내지 195주)였으며, 이에 비해 CHOP 군에서는 11.4주 (범위, 0 내지 220주)였다.
치료 후 발생한 발열성 호중구감소증의 전체 발병률은 두 치료군에서 유사하였다 (각각, A+CHP 대 CHOP 대하여, 18% 대 15%) (표 7). 1차 예방적 G-CSF의 추가는 두 치료군에서 발병률 및 중증도를 유사한 정도로 감소시켰다.
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시험 결과는, ADCETRIS + CHP를 이용한 병용 치료가 독립 검토 기관에 의한 평가 (IRF; 위험비=0.71; p-값=0.0110) 시 PFS에 대하여 대조군보다 우수함을 입증하였다. ADCETRIS + CHP 군은 또한, CHOP (위험비=0.66; p-값=0.0244)에 비해 핵심 2차 평가 변수인 전체 생존기간이 우수함을 입증하였다. 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL)을 앓고 있는 환자에서의 PFS, 완전 관해율 및 객관적 반응률을 포함하는 모든 다른 핵심 2차 평가 변수는, ADCETRIS + CHP 군에서 유리하여 통계적으로 유의하였다. 이러한 임상 시험에서 ADCETRIS + CHP의 안전성 프로파일은 CHOP에 필적하였으며, 화학요법과 조합된 ADCETRIS의 확립된 안전성 프로파일과 일치하였다.
당업자는 상기 예시적인 실시예에 제시된 바와 같은 본 발명의 다수의 변형 및 변화가 일어날 수 있다는 것을 예상한다. 결과적으로, 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같은 제한만이 본 발명에 적용되어야 한다.
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Claims (108)

  1. 본질적으로 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin) 및 프레드니손(prednisone) (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트(antibody drug conjugate)를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타낸 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 0.9 mg/kg 내지 1.2 mg/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상이 3등급의 말초 신경병증을 나타내는 경우, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 투여가 말초 신경병증이 2등급 이하로 저하될 때까지 보류된 후, 0.9 내지 1.2 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법이 투여되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2등급 또는 3등급의 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선된 후, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량이 1.8 mg/kg으로 증가되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 3주마다 투여되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 병용 요법이 21일 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 병용 요법이 6 내지 8 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 병용 요법이 8주기 동안 투여되는, 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 총 16주기 중 8 내지 10회의 추가 주기 동안 단일 작용제 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 투여받는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이, PET 스캔으로 종양이 없거나 종양의 진행이 없다고 결정될 때까지 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 감각이상, 감각저하, 다발신경병증, 근육 쇠약 및 탈수초성 다발신경병증을 감소시키는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증이 말초 운동 신경병증 또는 말초 감각 신경병증인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 신경병증이 나타나는 경우 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량이 1주 또는 2주 지연되고, 말초 신경병증이 1등급 이하로 완화되거나 결정될 때 상기 병용 요법이 계속되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)인, 방법.
  14. 대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 투여하고, 예방적으로 과립구형성 자극 인자를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 과립구형성 자극 인자는 상기 병용 요법의 개시와 함께 투여되는, 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 개시 1일 내지 7일, 또는 2일 내지 5일 후에 투여되는, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 2차 또는 후속 투여 1일 내지 7일 후에 투여되는, 방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 2차 또는 후속 투여 2일 내지 5일 후에 투여되는, 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 이전에 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 받은 적이 없는 대상에게 투여되는, 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 상기 병용 요법의 투여 후 치료 후 발생한(treatment-emergent) 3 내지 4등급의 호중구감소증을 경험한 적이 없는, 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
  21. 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 받고 있는 대상에서 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 방법으로서, 과립구형성 자극 인자를 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 과립구형성 자극 인자는 상기 병용 요법의 개시와 함께 투여되는, 호중구감소증의 발병률을 감소시키는 방법.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 과립구 집락 자극 인자 (GCSF)인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 GCSF가 지속성 GCSF 또는 비(非)지속성 GCSF인, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 GCSF가 지속성 GCSF이며, 상기 병용 요법의 개시 1일 또는 2일 후에 투여되는, 방법.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 GCSF가 지속성이 아니며, 상기 병용 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 후에 투여되는, 방법.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 3주마다 투여되는, 방법.
  27. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 2주마다 투여되는, 방법.
  28. 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 21일 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 병용 요법이 6 내지 8 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 병용 요법이 8주기 동안 투여되는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 대상이 총 16주기 중 8 내지 10회 추가 주기 동안 단일 작용제 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 투여받는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가
    i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2 및 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및
    ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가
    i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및
    ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 단일클론 항-CD30 항체인, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 키메라 AC10 항체인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트가 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 가능 링커가 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 가능 링커가 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴이며, 21일 주기 중 1 내지 5일차에 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드가 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신이 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손이 100 mg으로 투여되는, 방법.
  41. 제14항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 5 내지 10 mcg/kg/일 또는 300 내지 600 mcg/일, 또는 6 mg/용량의 용량으로 투여되는, 방법.
  42. 제14항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 정맥내 또는 피하로 제공되는, 방법.
  43. 제14항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 말초 T 세포 림프종 (PTCL) (그 실체가 전형적으로 결절 침범으로 나타나는 PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종, 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 장병증형 장 T 세포 림프종 및 비강형 림프절외 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 성숙 T 세포 림프종이 PTCL인, 방법.
  46. 제44 항 또는 제45항에 있어서, 상기 PTCL이 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 PTCL이 sALCL인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 sALCL이 역형성 림프종 키나아제 양성 (ALK+) sALCL 및 역형성 림프종 키나아제 음성 (ALK-) sALCL로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 sALCL이 ALK+ sALCL인, 방법.
  50. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 PTCL이 sALCL이 아닌, 방법.
  51. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 PTCL이 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  52. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 PTCL이 AITL이 아닌, 방법.
  53. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 PTCL이 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수가 2이상인, 방법.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 없는, 방법.
  56. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 있으며, 상기 암이 재발했거나 난치성인, 방법.
  57. 제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 3기 또는 4기 PTCL인, 방법.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 CD30-발현 PTCL인, 방법.
  59. 제45항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 CD30-발현 PTCL이고, CD30 발현이 10% 이상인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 CD30 발현이 FDA 승인 시험에 의해 측정되는, 방법.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성숙 T 세포 림프종이 PTCL이고, 상기 대상이 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 2등급 이상의 말초 운동 신경병증으로 진단받은 경우, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량이 1.2 mg/kg으로 감소되는, 방법.
  62. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성숙 T 세포 림프종이 PTCL이고, 상기 대상이 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법으로 치료를 시작한 후 3등급 이상의 말초 감각 신경병증으로 진단받은 경우, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 용량이 1.2 mg/kg으로 감소되는, 방법.
  63. 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있으며 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 받고 있는 대상에서 감염의 발생률을 감소시키는 방법으로서, 감염을 감소시키는데 효과적인 양으로 과립구형성 자극 인자를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 과립구형성 자극 인자는 상기 병용 요법의 개시와 함께 투여되는, 감염의 발생률을 감소시키는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 개시 1일 내지 7일, 또는 2일 내지 5일 후에 투여되는, 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 2차 또는 후속 투여 1일 내지 7일 후에 투여되는, 방법.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 2차 또는 후속 투여 2일 내지 5일 후에 투여되는, 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 이전에 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 받은 적이 없는 대상에게 투여되는, 방법.
  68. 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 상기 병용 요법의 투여 후 치료 후 발생한 3 내지 4등급의 호중구감소증을 경험한 적이 없는, 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 과립구 집락 자극 인자 GCSF인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 GCSF가 지속성 GCSF 또는 비지속성 GCSF인, 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 GCSF가 지속성이며, 상기 병용 요법의 개시 1일 또는 2일 후에 투여되는, 방법.
  72. 제69항 또는 제70항에 있어서, GCSF가 지속성이 아니며, 상기 병용 요법의 개시 1, 2, 3, 4일 또는 최대 7일 후에 투여되는, 방법.
  73. 제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 3주마다 투여되는, 방법.
  74. 제63항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 2주마다 투여되는, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 항체가 21일 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  76. 제73항 또는 제75항에 있어서, 상기 병용 요법이 6 내지 8 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
  77. 제73항 또는 제76항에 있어서, 상기 병용 요법이 8 주기 동안 투여되는, 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 대상이 총 16주기 중 8 내지 10회 추가 주기 동안 단일 작용제 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 투여받는, 방법.
  79. 제63항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가
    i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2 및 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및
    ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함하는, 방법.
  80. 제63항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가
    i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및
    ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  81. 제63항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 단일클론 항-CD30 항체인, 방법.
  82. 제63항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 키메라 AC10 항체인, 방법.
  83. 제63항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트가 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 가능 링커가 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는, 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 가능 링커가 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진, 방법.
  86. 제63항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴이며, 21일 주기 중 1 내지 5일차에 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드가 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신이 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손이 100 mg으로 투여되는, 방법.
  88. 제63항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 5 내지 10 mcg/kg/일 또는 300 내지 600 mcg/일, 또는 6 mg/용량의 용량으로 투여되는, 방법.
  89. 제63항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 정맥내 또는 피하로 제공되는, 방법.
  90. 제63항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되는, 방법.
  91. 제63항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 말초 T 세포 림프종 (PTCL) (그 실체가 전형적으로 결절 침범으로 나타나는 PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 피하지방층염 유사 T 세포 림프종, 간비장 감마 델타 T 세포 림프종, 장병증형 장 T 세포 림프종 및 비강형 림프절외 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 성숙 T 세포 림프종을 앓고 있는, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 성숙 T 세포 림프종이 PTCL인, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 PTCL이 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 PTCL이 sALCL인, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 sALCL이 역형성 림프종 키나아제 양성 (ALK+) sALCL 및 역형성 림프종 키나아제 음성 (ALK-) sALCL로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 sALCL이 ALK+ sALCL인, 방법.
  97. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 PTCL이 sALCL이 아닌, 방법.
  98. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 PTCL이 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  99. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 PTCL이 AITL이 아닌, 방법.
  100. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 PTCL이 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL), 비특정형 말초 T 세포 림프종 (PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  101. 제92항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상의 국제 예후 지수 (IPI) 점수가 2이상인, 방법.
  102. 제92항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 없는, 방법.
  103. 제92항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 있으며, 상기 암이 재발했거나 난치성인, 방법.
  104. 제92항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 3기 또는 4기 PTCL인, 방법.
  105. 제92항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 CD30-발현 PTCL인, 방법.
  106. 제92항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 CD30-발현 PTCL이고, CD30 발현이 10% 이상인, 방법.
  107. 제106항에 있어서, 상기 CD30 발현이 FDA 승인 시험에 의해 측정되는, 방법.
  108. 제92항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자가 상기 병용 요법의 개시 1 내지 8일 후에 투여되는, 방법.
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