TW201922285A - 降低抗cd30抗體藥物綴合物療法之副作用之方法 - Google Patents

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Abstract

本公開內容一般涉及用於改善患有成熟T細胞淋巴瘤並且正在接受抗CD30抗體藥物綴合物與伴隨化療聯合治療之個體中之不良事件之方法。不良事件包含周邊神經病變及嗜中性球減少症。

Description

降低抗CD30抗體藥物綴合物療法之副作用之方法
本發明一般地涉及減少接受視情況與環磷醯胺、多比柔星、潑尼松之化學療法方案組合之抗CD30抗體藥物綴合物療法之患有成熟Ｔ細胞淋巴瘤之個體中副作用例如嗜中性球減少症及周邊神經病變之方法。
T細胞淋巴瘤是侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)之一個子集，其占美國所有新診斷之NHL病例之約10-15%。根據2008年世界衛生組織(WHO)分類方案，有18種亞型之成熟T細胞和自然殺傷細胞(NK)細胞腫瘤(Swerdlow 2008)。已知T-和NK-細胞淋巴瘤之各種亞型表達細胞表面標誌物CD30；最值得注意者是，sALCL，其中CD30表達是診斷之標誌(Savage 2008)。
CD30陽性成熟T細胞淋巴瘤，包括sALCL，外周T細胞淋巴瘤-未另行規定(PTCL-NOS)，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(AITL)等，是侵襲性淋巴腫瘤，常伴有晚期、有症狀疾病。這些難以治療之淋巴瘤通常根據其普遍慘淡之結果歸入臨床試驗。超過1,300名患者之國際外周T細胞和自然殺傷/T細胞淋巴瘤研究中五年總生存期(OS)較差，取決於組織學亞型，範圍為12%至49%(Vose 2008)。五年無失敗生存，定義為從初始診斷到進展之時間，反應後復發或由任何原因導致之死亡，範圍為6%至36%。其他研究報導，環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和潑尼松(CHOP)治療之CR率在40-50%之間(Mercadal 2008；Simon 2010)。這些數據證實了2個不同之未滿足需求。首先，未能誘導高比率之初始完全緩解(CR)，其次，那些對組合化療有反應之患者以不可接受之高速率經歷疾病進展。增加達到和維持CR之患者比例可能會導致無進展生存期(PFS)和OS之臨床上有意義之改善。
成熟T細胞和NK細胞腫瘤之治療前線依賴於疾病之亞型，通常包括臨床試驗作為首選之治療選擇(NCCN 2013)。對於大多數亞型，通常使用基於蒽環類之多藥物化療方案，例如CHOP。值得注意之例外是結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻腔和非鼻腔類型，採用同步放化療方案。
雖然沒有進行隨機研究以確定在CD30陽性成熟T細胞腫瘤患者中使用CHOP，但它是這些患者一線治療中最常用之方案。國際外周T細胞和自然殺傷/T細胞淋巴瘤研究結果表明，超過85%之患者接受了基於蒽環類之多藥物化療方案治療(Vose 2008)。在已發表之研究中，將新之治療方法與既定之護理標准進行了比較，每3週進行一次CHOP(CHOP-21)已被用作對照組(Simon 2010)。此外，已發布之指南建議將入選臨床試驗或CHOP作為診斷為「外周T細胞淋巴瘤，非皮膚」之患者之適當前線治療方案(NCCN 2013)。指南支援對I-II期疾病和國際預後指數(IPI)評分為0-2之患者進行6個週期之CHOP治療，對IPI評分為3-5之I-II期患者和所有III-IV期患者進行6-8個CHOP治療週期(Schmitz 2010; NCCN 2013)。非隨機臨床試驗之比較不支持6或8個CHOP週期之活動差異，臨床實踐中常用6-8個週期(Coiffier 2002; Schmitz 2010)。如上所述，對CHOP化療之反應不是最理想之，CR率約為40-50%，總反應率約為75%(Mercadal 2008; Simon 2010; Dearden 2011)。無論基於蒽環類藥物之多藥化療之框架如何，成熟T細胞淋巴瘤人群之長期預後估計都不是最理想之，中位EFS或PFS為12-18個月，中位OS小於4年(取決於組織學亞型和IPI得分)。
響應一線治療之患者隨後疾病進展之高發率導致一些研究人員採用自體幹細胞移植(SCT)作為改善長期預後之手段；但是，沒有進行任何隨機研究。國家和國際指南支援觀察，臨床試驗或使用自體SCT作為前線治療後達到CR之患者之可接受選擇(Dearden 2011; NCCN 2013)。
在患有復發或難治性sALCL之患者之關鍵性2期研究中評估了每3週投予之貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) 1.8mg/kg之臨床安全性和活性(Study SG035-0004)。在這項研究中，所有患者以前至少接受過1種多藥全身化療方案，具有治癒意圖。大多數患者診斷為ALK陰性疾病(72%)；相對於最近之治療，50%之患者是難治性之。此外，大約60%之患者患有原發性難治性疾病，定義為在完成一線治療後3個月內未能通過一線治療或進展達到完全緩解(CR)，並且22%之患者從未獲得任何先前治療之反應。在這項對高度難治性患者之研究中，客觀反應(CR+PR)率為86%，57%之患者達到CR(Pro 2012)。中位反應持續時間為12.6個月，在達到CR之患者亞組中，中位反應持續時間為13.2個月。貝倫妥單抗維多汀通常耐受性良好，副作用可控。
本發明提供用於投予抗CD30抗體-藥物綴合物且減少患有成熟T細胞淋巴瘤且接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體中之不良事件之改進方法。在一些實施例中，抗CD30抗體-藥物綴合物與化療方案組合投予。在此考慮了療法方案可包含癌症治療領域中已知之化學療法。例示性化學療法更詳細地揭示於具體實施方式中。在各種實施例中，本文之方法包括包含基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法之治療。在一些實施例中，藉由調節抗CD30抗體藥物綴合物之量及/或時序來降低諸如周邊神經病變之副作用。在其他實施例中，藉由共投予抗CD30抗體藥物綴合物與顆粒球生成刺激因數(granulopoiesis stimulating factor)來降低包含嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症或感染之副作用。
在一個態樣中，本發明提供以例如每兩週投予一次之1.8 mg/kg劑量將例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30藥物綴合物投予至患有成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法。成熟T細胞淋巴瘤可以更具體地診斷為例如外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，通常表現為淋巴結受累之PTCL實體，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤-其他方面未特定說明，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，肝脾γδT細胞淋巴瘤，腸病型腸T細胞淋巴瘤和結外T細胞淋巴瘤-鼻型。
在各種實施例中，本公開內容提供了治療患有成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法，所述成熟T細胞淋巴瘤在開始用組合療法治療後表現出2級或更高之周邊神經病變，所述組合療法包含1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物與每三週之基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合，其包括以0.9mg/kg至1.2mg/kg之劑量給予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，個體展現出2級或3級周邊神經病變。
在各種實施例中，當個體展現出3級神經病變時，停止投予抗CD30抗體藥物綴合物直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予0.9 mg/kg至1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，當個體展現出3級神經病變時，將抗CD30抗體藥物綴合物之投予減少至視情況0.9至1.2 mg/kg直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予或維持0.9 mg/kg至1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。
在各種實施例中，個體在以1.8mg/kg之劑量開始抗CD30抗體藥物綴合療法與基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松(P)療法組成之化學療法組合後表現出2級或3級外周神經病變，優選抗CD30抗體藥物綴合物是貝倫妥單抗維多汀，每三週投予一次。
在各種實施例中，在2級或3級周邊神經病變改進至1級或更低之後，抗CD30抗體藥物綴合物之劑量自0.9-1.2mg/kg增加至1.8 mg/kg或1.2 mg/kg。在各種實施例中，當抗CD30抗體藥物綴合物投予為1.2mg/kg時，投予可以是每兩週一次，最多每兩週投予120mg。
在各種實施例中，本公開內容提供了治療患有成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法，所述成熟T細胞淋巴瘤在開始用包含1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物之療法治療後表現出2級或更高之周邊神經病變，其包括以0.9 mg/mg至1.2mg/kg之劑量給予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，個體展現出2級或3級周邊神經病變。
在各種實施例中，當個體展現出3級神經病變時，停止投予抗CD30抗體藥物綴合物直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予0.9 mg/kg至1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，當個體展現出3級神經病變時，將抗CD30抗體藥物綴合物之投予減少至視情況0.9至1.2 mg/kg直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予0.9 mg/kg至1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。
在各種實施例中，在2級或3級周邊神經病變改進至1級或更低之後，抗CD30抗體藥物綴合物之劑量自0.9-1.2 mg/kg增加至1.8 mg/kg或1.2 mg/kg，其中若劑量增加至1.8 mg/kg，則投予視情況與基本上由環磷醯胺、多比柔星和潑尼松療法組成之化學療法組合，優選地抗CD30抗體藥物綴合物是貝倫妥單抗維多汀，每三週投予。
在各種實施例中，成熟T細胞淋巴瘤是外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。在各種實施例中，當成熟T細胞淋巴瘤是PTCL時，並且其中如果在用組合療法開始治療後，個體被診斷為具有2級或更高之外周運動神經病，抗CD30抗體藥物綴合物之劑量減少至1.2mg/kg，所述組合療法包含抗CD30抗體藥物綴合物之劑量為1.8 mg/kg，每三週一次，與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合。
在各種實施例中，當成熟T細胞淋巴瘤是外周T細胞淋巴瘤時，並且其中如果在用組合療法開始治療後，個體被診斷為具有3級或更高之周圍感覺神經病，抗CD30抗體藥物綴合物之劑量減少至1.2mg/kg，所述組合療法包含抗CD30抗體藥物綴合物之劑量為1.8 mg/kg，每三週一次，與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合。
在各種實施例中，PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，PTCL是sALCL。在各種實施例中，sALCL選自間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK +)sALCL和間變性淋巴瘤激酶陰性(ALK-)sALCL。在各種實施例中，sALCL是ALK+sALCL。在各種實施例中，sALCL是ALK-sALCL。
在各種實施例中，PTCL不是sALCL。在各種實施例中，PTCL選自血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，PTCL不是AITL。在各種實施例中，PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，個體具有0或1之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有≥2之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有2或3之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有≥4之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有4或5之國際預後指數(IPI)評分。
在各種實施例中，個體具有0或1之基線ECOG狀態。在各種實施例中，個體之基線ECOG狀態為2。
在各種實施例中，個體被新診斷為患有PTCL和/或之前未針對血液學癌症進行過治療。在各種實施例中，個體先前已經治療過血液學癌症。在各種實施例中，癌症已復發或難治。
在各種實施例中，PTCL是III期或IV期PTCL。
在各種實施例中，PTCL是表達CD30之PTCL腫瘤。在各種實施例中，PTCL是表達CD30之PTCL，並且CD30表達是≥10%之淋巴瘤細胞。
在各種實施例中，CD30表達通過FDA批准之測試來測量。示例性測試包括CD30合格實驗室中之局部病理學評估；使用免疫組織化學在診斷活組織檢查中證實CD30陽性。以下3個標準用於確定CD30陽性：
1) 在10%或更多之腫瘤細胞中檢測到CD30(在無法計數腫瘤細胞之情況下，可能已使用總淋巴細胞)。
2) CD30染色在任何強度高於背景，和
3) CD30抗原表達之膜狀、細胞質和/或高爾基體模式。
在各種實施例中，使用本領域已知之標準分析法週期性地量測神經病變。
在各種實施例中，若患者經受腎或肝損傷，則可減少抗CD30抗體藥物綴合物之劑量。在各種實施例中，若個體經受輕度肝損傷(Child-Pugh A)，則劑量減少至約1.2 mg/kg且每2週投予一次至最多每2週投予一次120 mg(視患者之體重而定)。
在各種實施例中，若抗CD30抗體藥物綴合物(ADC)以1.8 mg/kg與CHP組合療法一起投予，則每三週投予一次組合療法。在各種實施例中，組合療法在21天週期之第1天投予。在各種實施例中，ADC+CHP組合療法投予不超過八個週期。在各種實施例中，ADC+CHP組合療法投予六至八個週期。在各種實施例中，A+CHP療法投予4、5、6、7或8個週期。視情況地，個體接受單藥抗CD30抗體藥物綴合物，例如貝倫妥單抗維多汀，進行8至10個額外之週期，總共16個週期。
在各種實施例中，投予ADC或組合療法直至PET掃描確定無腫瘤或無腫瘤進展。
在各種實施例中，神經病變為周邊運動神經病變或周邊感覺神經病變。在各種實施例中，ADC或組合療法減少選自由以下組成之群之周邊神經病變中之一或多種症狀：感覺異常、感覺遲鈍、多發性神經病變、肌肉無力及脫髓鞘性多發性神經病變。
在各種實施例中，若周邊神經病變出現，則抗CD30抗體藥物綴合物之給藥延遲一週或兩週，且當神經病變轉變或確定為2級或更低或1級或更低時，ADC或組合療法繼續。
在第二態樣中，本公開內容提供了治療個體中之成熟T細胞淋巴瘤之方法，其包括在開始或首次投予抗體藥物綴合物療法例如作為一級預防時共同投予抗CD30抗體藥物綴合物與顆粒球生成刺激因數，視情況與化療一起。在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數亦可與任何標準或修正化學治療方案組合使用例如作為一線療法。例如，療法開始時之治療，例如作為一級預防，包括其中顆粒球生成刺激因數在療法例如ADC或組合療法開始或首次投予後1天至7天內投予。在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數在開始或首次投予療法例如ADC或組合療法後2天至5天內投予。在一些實施例中，顆粒球生成刺激因數與ADC或組合療法同一天投予。
在各種實施例中，本文提供用於治療個體中成熟T細胞淋巴瘤之方法，包括投予組合療法，其包含抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多比柔星和潑尼松(CHP)組成之化療組合，以及預防性地投予顆粒球生成刺激因數，其中顆粒球生成刺激因數與所述組合療法之開始一起投予。
在此第二態樣之各種實施例中，所述方法用於降低患有T細胞淋巴瘤且接受抗CD30抗體藥物綴合物(視情況與化療結合)之個體中之嗜中性球減少症或發熱性嗜中性球減少症之發生率。在各種實施例中，本公開內容提供了用於降低個體中之嗜中性球減少症之發生率之方法，所述個體患有成熟T細胞淋巴瘤並且接受包含抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松組成之化學療法之組合療法(CHP)，包括向所述個體投予粒細胞刺激因數，其中所述粒細胞刺激因數與所述組合治療之開始一起投予。
在此第二態樣之各種實施例中，所述方法用於降低患有T細胞淋巴瘤且接受抗CD30抗體藥物綴合物(視情況與化療結合)之個體中感染之發生率或降低其他不良事件之發生率。在各種實施例中，本公開內容提供了用於降低個體中感染之發生率之方法，所述個體患有成熟T細胞淋巴瘤並且接受包含抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松組成之化學療法之組合療法(CHP)，包括向所述個體投予有效降低感染之量之粒細胞刺激因數，其中所述粒細胞刺激因數與所述組合治療之開始一起投予。
在各種實施例中，考慮抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
在各種實施例中，在第二次或後續投予所述療法之後1天至7天或1天至5天或2天至5天內投予顆粒球生成刺激因數。在一些實施例中，顆粒球生成刺激因數在與ADC或組合療法之第二次投予或後續投予之同一天投予。
在各種實施例中，將顆粒球生成刺激因數投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體或在個體經受治療中出現之嗜中性球減少症之前投予至個體。在各種實施例中，在投予ADC或組合療法後，個體未經歷治療出現之3-4級嗜中性球減少症。
在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數為顆粒性白血球群落刺激因數(GCSF)。在各種實施例中，GCSF為長效GCSF或不為長效GCSF。在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數為顆粒性白血球單核球群落刺激因數(granulocyte monocyte colony stimulating factor，GM-CSF)。在各種實施例中，GCSF為長效之且在ADC或組合療法開始之後1、2或3天內以單劑量投予。在各種實施例中，刺激因數為GMCSF，或GCSF不為長效之，且在開始療法持續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多天之後，在第1、2、3、4、5、6或7天開始以多劑量(例如多日劑量)投予。在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數為培非格司亭(pegfilgrastim)或非格司亭(filgrastim)。
在各種實施例中，每3週投予抗CD30抗體藥物綴合物，視情況與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合。
在各種實施例中，在21天週期之第1天投予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，該方法還包括在與抗CD30抗體藥物綴合物同一天投予基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化療作為組合療法，優選抗CD30抗體藥物綴合物是貝倫妥單抗維多汀。
在各種實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括i)SEQ ID NO: 4中列出之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 6中列出之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 8中列出之重鏈CDR3；及ii)SEQ ID NO: 12中列出之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 14中列出之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 16中列出之輕鏈CDR13。
在各種實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體亦包括i）與SEQ ID NO: 2中列出之重鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列，及ii）與SEQ ID NO: 10中列出之輕鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列。在此考慮了胺基酸可變區序列可與SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 10具有90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。
在各種實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為單株抗CD30抗體。在各種實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
在各種實施例中，抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。在各種實施例中，蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。在各種實施例中，蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-芐氧基羰基間隔子組成。
在各種實施例中，抗體為IgG抗體，較佳IgG1抗體。
在各種實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
在各種實施例中，個體亦接受作為組合療法之基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法。在各種實施例中，環磷醯胺以750 mg/m2 投予，多柔比星以50 mg/m2 投予，潑尼鬆在21天週期之第1至5天以100mg投予。
在各種實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀以1.8 mg/kg投予，環磷醯胺以750 mg/m2 投予，多柔比星以50 mg/m2 投予，潑尼鬆在21天週期之第1至5天以100mg投予。
在各種實施例中，例如G-CSF之顆粒球生成刺激因數在5至10微克/千克/天或300至600微克/天劑量範圍內投予。在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數以6微克/劑之劑量投予。
在各種實施例中，靜脈內或皮下給予顆粒球生成刺激因數。在各種實施例中，顆粒球生成刺激因數以單劑量或多劑量給予，舉例而言，長效GCSF可在同一天以單劑量或多劑量投予，且非長效GCSF可在多天內以多劑量給予。
在本文公開之任何態樣中，個體患有選自下組之成熟T細胞淋巴瘤(MTCL)：外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，通常表現為淋巴結受累之PTCL實體，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤-其他方面未特定說明，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，肝脾γδT細胞淋巴瘤，腸病型腸T細胞淋巴瘤和結外T細胞淋巴瘤-鼻型。
在各種實施例中，成熟T細胞淋巴瘤是外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。在各種實施例中，PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，PTCL是sALCL。在各種實施例中，sALCL選自間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK +)sALCL和間變性淋巴瘤激酶陰性(ALK-)sALCL。在各種實施例中，sALCL是ALK+sALCL。在各種實施例中，sALCL是ALK-sALCL。
在各種實施例中，PTCL不是sALCL。在各種實施例中，PTCL選自血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，PTCL不是AITL。在各種實施例中，PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，個體具有0或1之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有≥2之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有2或3之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有≥4之國際預後指數(IPI)評分。在各種實施例中，個體具有4或5之國際預後指數(IPI)評分。
在各種實施例中，個體具有0或1之基線ECOG狀態。在各種實施例中，個體之基線ECOG狀態為2。
在各種實施例中，個體被新診斷為患有PTCL和/或之前未針對血液學癌症進行過治療。在各種實施例中，個體先前已經治療過血液學癌症。在各種實施例中，癌症已復發或難治。
在各種實施例中，PTCL是III期或IV期PTCL。
在各種實施例中，PTCL是表達CD30之PTCL腫瘤。在各種實施例中，PTCL是表達CD30之PTCL，並且CD30表達是≥10%之淋巴瘤細胞。
在各種實施例中，CD30表達通過FDA批准之測試來測量。示例性測試包括CD30合格實驗室中之局部病理學評估；使用免疫組織化學在診斷活組織檢查中證實CD30陽性。以下3個標準用於確定CD30陽性：
1) 在10%或更多之腫瘤細胞中檢測到CD30(在無法計數腫瘤細胞之情況下，可能已使用總淋巴細胞)。
2) CD30染色在任何強度高於背景，和
3) CD30抗原表達之膜狀、細胞質和/或高爾基體模式。
在各種實施例中，當淋巴瘤是外周T細胞淋巴瘤時，可以在抗CD30抗體藥物綴合物投予後1至8天投予顆粒球生成刺激因數。
在第三態樣中，本公開內容提供了治療患有成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法，包括作為一線治療投予有效量之包含貝倫妥單抗維多汀(A)之組合物與由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合。其中貝倫妥單抗維多汀每兩週投予1.8mg/kg，在21天週期之第1天以750mg/m2 投予環磷醯胺，在21天週期之第1天以50mg/m2 投予多柔比星以及在21天週期之第1至5天以100mg投予潑尼松，直至最多8個週期，並且其中在投予CHP療法後約1小時內投予貝倫妥單抗維多汀；視情況地，個體之特徵在於以下一種或多種：(1)ALK陽性sALCL，IPI得分大於或等於2，ALK陰性sALCL，PTCL-NOS，AITL，成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL；僅限急性和淋巴瘤類型，對於人T細胞白血病病毒陽性1必須為陽性)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)，肝脾T細胞淋巴瘤；(2)氟脫氧葡萄糖(FDG)-由PET引起之avid疾病和CT測量至少1.5cm之可測量疾病，或(3)治療前2或更低之東部腫瘤協作組(ECOG)表現狀態。本文中之方法進一步提供將治療後個體之無進展存活率(progression free survival，PFS)維持超過1年。在各種實施例中，治療後之個體之無進展存活率(PFS)維持約2年。在某些實施例中，在六至八個週期A+CHP療法之後，個體之多維勒分數為3或更低或2或更低。
在另一態樣中，本公開內容提供了用於治療個體之抗CD30抗體藥物綴合物，所述個體在開始用組合療法治療後表現出2級或更高之周邊神經病變，所述組合療法包含1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物與每三週之基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合，其中所述患者被投予以0.9mg/kg至1.2mg/kg之劑量之抗CD30抗體藥物綴合物。
在另一態樣中，本文考慮用於治療個體之成熟T細胞淋巴瘤之抗CD30抗體藥物綴合物，所述治療投予組合療法，其包含1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物與每三週之基本上由環磷醯胺、多比柔星和潑尼松(CHP)組成之化療組合，以及投予顆粒球生成刺激因數，其中所述刺激因數隨著所述組合療法之開始投予，例如在所述組合療法之開始後1天至7天。
在相關態樣中，還考慮了用於降低個體嗜中性球減少症、感染或其他不良事件之發生率之抗CD30抗體藥物綴合物，其包括投予組合療法，其包含1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物與每三週之基本上由環磷醯胺、多比柔星和潑尼松(CHP)組成之化療組合，以及投予顆粒球生成刺激因數，其中所述刺激因數隨著所述組合療法之開始投予，例如在所述組合療法之開始後1天至7天。在各種實施例中，當成熟T細胞淋巴瘤是PTCL時，在組合療法開始後1至8天投予顆粒球生成刺激因數。
本文特定提供關於治療方法之上述本發明之所有態樣適用於抗CD30抗體藥物綴合物以用於上述病症中之任一種。
應理解，本文所描述之各特性或實施例或組合為本發明之態樣中之任一個的非限制性說明性實例，且因此意謂可與本文所描述之任何其他特性或實施例或組合進行組合。舉例而言，在用諸如「一個實施例」、「一些實施例」、「某些實施例」、「另一實施例」、「特定例示性實施例」及/或「另一實施例」之語言描述特性之情況下，此等類型之實施例中之每一個均為意欲與本文所描述且不必列出每個可能性組合之任何其他特性或特性組合進行組合之特性的非限制性實例。此等特性或特性組合應用於本發明之態樣中之任一個。在揭示落入範圍內之值之實例之情況下，考慮此等實例中之任一個作為範圍之可能性端點，考慮到此等端點之間之任何及所有數值，且設想具有上端點及下端點之任何及所有組合。
相關申請案之交互參照
本申請要求2017年11月1日提交之美國臨時專利申請62/580,261和2018年10月1日提交之美國臨時專利申請62/739,635之優先權，其每一個通過引用被結合在此。
本發明提供用於改進與用抗CD30抗體藥物綴合物治療成熟T細胞淋巴瘤相關之不良事件之方法。本文所描述之方案可有效減少治療患者中之周邊神經病變且改進嗜中性球減少症及/或發熱性嗜中性球減少症及/或與療法相關之感染之發生率。
定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之意義相同之意義。以下參考文獻為本領域技術人員提供本發明中使用之許多術語之一般定義：Singleton等人，《微生物學及分子生物學辭典(DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》(第2版 1994年)；《劍橋科學及技術辭典(THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker 編輯，1988年)；《遺傳學詞典(THE GLOSSARY OF GENETICS)》，第5版，R.Rieger等人（編輯），Springer Verlag（1991）；及Hale及Marham，《哈珀柯林斯生物學辭典（THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY）》（1991）。
本文引用之各公開、專利申請、專利及其他參考文獻以與本發明不矛盾之程度以全文引用之方式併入。
除非上下文另外明確地說明，否則如本文及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」、「及」及「所述」包含複數個提及物。因此，舉例而言，「一種衍生物」之提及包含複數個所述衍生物，且「一個個體」之提及包含對一或多個個體之提及等。
應進一步理解，在各種實施例之描述使用術語「包括」之情況下，本領域技術人員將理解，在一些特定情況下，可使用語言「基本上由……組成」或「由……組成」來替代地描述實施例。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之意義相同之意義。儘管與本文所描述之彼等方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐所揭示之方法及組合物，但本文描述例示性方法、器件及材料。
如本文所使用之「治療有效量」係指有效產生預期之對健康具有有益影響之藥劑之量。
本文所用之「療法」是指用抗CD30抗體藥物綴合物之單一藥劑療法或包含抗CD30藥物綴合物與化學療法方案之組合療法。優選之實施例包括聯合療法，其包括給予抗CD30抗體藥物綴合物和基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松組成之化學療法(CHP療法)。
本文所使用之「抗體+CHP療法」或「A+CHP療法」係指利用與基本上由環磷醯胺、多比柔星及潑尼松療法(CHP療法)組成之化學療法組合之本文所描述之抗CD30抗體藥物綴合物對個體進行之治療。
如本文所使用之「淋巴瘤」為通常自淋巴源之過度增生性細胞發展而來之血液癌病變。淋巴瘤有時歸類為兩種主要類型：霍奇金氏淋巴瘤（HL）及非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）。淋巴瘤亦可根據正常細胞類型進行分類，所述正常細胞類型最類似與表型、分子或細胞發生標記物相符之癌細胞。彼分類下之淋巴瘤子型包含但不限於成熟B細胞瘤、成熟T細胞及自然殺手（NK）細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤及免疫缺陷相關之淋巴增生性病症。淋巴瘤子型包含前驅體T細胞淋巴母細胞淋巴瘤(有時稱為淋巴母細胞白血病，因為T細胞淋巴母細胞產生於骨髓中)、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞淋巴瘤(有時稱為由於末梢血液涉及導致之白血病)、MALT淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣黴菌病及其更具侵襲性變異體塞紮萊氏病(Sezary's disease)、未另行規定之周邊T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤之結節性硬化症及混合細胞性子型之霍奇金氏淋巴瘤。
「外周T細胞淋巴瘤」是指異質之侵襲性之非霍奇金淋巴瘤(NHL)之子集。如本文所用，「外周」不是指四肢，而是將PTCL鑑定為在骨髓外之淋巴組織中出現之癌症，例如淋巴結、脾、胃腸道和皮膚(例如皮膚外周T細胞淋巴瘤)。(取自淋巴瘤研究基金會https://www.lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/，PTCL可包括T細胞和自然殺傷(NK)細胞之參與。PTCL與皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)不同，後者起源於皮膚。外周T細胞淋巴瘤包括系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
1. SEER：https：//seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html 2018年預計之新NHL病例數：74,680
2. 血液：http：//www.bloodjournal.org/content/89/11/3909.long?sso-checked=true:PTCL佔NHL惡性腫瘤之12%
3. 腫瘤學年鑑：https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4481543/：按百分比分類之亞型
4. 血液：http：//www.bloodjournal.org/cgi/pmidlookup？view=long＆pmid=25224410：亞型之CD30表達率
5. Haematologica：http：//www.haematologica.org/content/98/8/e81：亞型之CD30表達
本文所使用之術語「白血病」為通常自骨髓源之過度增生性細胞發展而來之血液癌病變，且包含但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球性白血病(AMoL)。其他白血病包含毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病及成人T細胞白血病。
本文所使用之「預防性」或「一級預防」係指在個體中之嗜中性球減少症或嗜中性球減少症症狀發作之前進行之諸如群落刺激因數或顆粒球生成刺激因數之試劑之投予。考慮預防包括在抗CD30-抗體藥物綴合物療法或包含一種或多種化學治療劑之組合療法之開始或首次投予時投予粒細胞刺激因數。考慮組合療法包括投予抗CD30抗體藥物綴合物和基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法。術語「開始」和「第一次投予」在本文中可互換使用，涉及用顆粒球生成刺激因數治療。
如本文所使用之「顆粒球生成刺激因數」係指可誘導嗜中性球及其他顆粒球產生之諸如細胞介素或其他生長因數之試劑。例示性顆粒球生成刺激因數包含但不限於顆粒性白血球群落刺激因數（GCSF）及其衍生物（諸如非格司亭及長效GCSF PEG-非格司亭）或顆粒球-單核球群落刺激因數（GMCSF）。
如本文所使用之「嗜中性球減少症」係指血液中之異常低濃度之嗜中性球。「降低個體中之嗜中性球減少症之發生率」係指減低接受治療之個體中之嗜中性球減少症事故之數量及/或降低個體中之嗜中性球減少事故之嚴重性。「預防嗜中性球減少症」係指例如由於利用顆粒球生成刺激因數進行之預防性治療而預防或抑制嗜中性球減少症之發作。成人中之絕對嗜中性球計數（ANC）之正常參考範圍為每微升（µl）血液1500至8000個細胞。嗜中性球減少症可歸類如下：輕度嗜中性球減少症（1000＜=ANC＜1500）；中度嗜中性球減少症（500＜=ANC＜1000）；嚴重嗜中性球減少症（ANC＜500）。Hsieh等人，《內科醫學年鑒（Ann. Intern. Med.）》146:486–92，2007。
本文所使用之術語「醫藥學上可接受之」係指在合理之醫學判斷範圍內適合於與人類及動物之組織接觸且沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或與合理之益處/風險比率相稱之其他問題或併發症的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。術語「醫藥學上相容之成分」係指與抗體-藥物綴合物一起投予之醫藥學上可接受之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
術語「特異性結合」及「特異性地結合」係指抗CD30抗體將以高度選擇性方式與其對應之靶標CD30反應但不與多種其他抗原反應。
術語「單株抗體」係指衍生自包含任何真核或原核細胞殖株或噬菌體殖株之單細胞殖株之抗體而不指產生其之方法。因此，如本文所使用之術語「單株抗體」不限於經由融合瘤技術產生之抗體。
在兩個或更多個核酸或多肽序列之上下文中，術語「相同」或「同一性百分比」係指當比較且比對以得到最大對應關係時，兩個或更多個相同或具有特定百分比之核苷酸或胺基酸殘基之序列或子序列，所述核苷酸或胺基酸殘基為相同的。為確定同一性百分比，出於最佳比較目的而比對序列（舉例而言，可在第一胺基酸序列或核酸序列中引入間隙以與第二胺基酸或核酸序列最佳比對）。隨後比較在對應之胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之相應位置處之胺基酸殘基或核苷酸相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則在彼位置處之分子為相同之。兩個序列之間之同一性百分比為所述序列共用之相同位置之數量之函數(亦即%同一性=相同位置之#/位置(例如重疊位置)之總#×100)。在某些實施例中，兩個序列長度相同。
在兩個核酸或多肽之上下文中，術語「基本上相同」係指具有以下之兩個或更多個序列或子序列：至少70%或至少75%同一性；更典型地至少80%或至少85%同一性；且甚至更典型地至少90%、至少95%或至少98%同一性（例如如使用以下闡述之方法中之一種所測定）。
可使用數學演算法來測定兩個序列之間之同一性百分比。用於比較兩個序列之數學演算法之較佳非限制性實例為Karlin及Altschul之演算法，1990，《美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）》87:2264-2268，如Karlin及Altschul，1993，《美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）》90:5873-5877中所修正。此類演算法併入Altschul等人之NBLAST及XBLAST程式中，1990，《分子生物學期刊（J. Mol. Biol.）》215:403-410。可用分數=100且字長=12之NBLAST程式進行BLAST核苷酸檢索以獲得與編碼受關注蛋白質之核酸同源之核苷酸序列。可用分數=50且字長=3之XBLAST程式進行BLAST蛋白質檢索以獲得與受關注蛋白質同源之胺基酸序列。為獲得用於比較目的之間隙比對，可如Altschul等人，1997，《核酸研究（Nucleic Acids Res.）》25:3389-3402中所描述利用間隙BLAST。可替代地，PSI-Blast可用於執行偵測分子（相同）之間之遠緣關係之反覆運算檢索。用於比較序列之數學演算法之另一較佳非限制性實例為Myers及Miller，CABIOS（1989）之演算法。此類演算法併入ALIGN程式（版本2.0）中，所述程式為GCG序列比對套裝軟體之一部分。用於序列分析之額外的演算法在本領域中已知且包含如Torellis及Robotti，1994，《生物科學中之電腦應用（Comput. Appl. Biosci.）》10:3-5中所描述之ADVANCE及ADAM；及Pearson及Lipman，1988，《美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci.）》85:2444-8中所描述之FASTA。可替代地，可使用CLUSTAL W演算法進行蛋白質序列比對，如Higgins等人，1996，《酶學方法（Methods Enzymol.）》266:383-402所描述。
縮寫「MMAE」係指單甲基奧瑞斯他汀E。
縮寫「vc」及「val-cit」係指二肽纈胺酸-瓜胺酸。
縮寫「PAB」係指自我分解型間隔子。
縮寫「MC」係指伸展子（stretcher）馬來醯亞胺己醯基：
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE係指經由MC-vc-PAB連接子綴合至藥物MMAE之嵌合AC10抗體。
抗CD30 vc-PAB-MMAE抗體-藥物綴合物係指經由包括二肽纈胺酸瓜胺酸及自我分解型間隔子PAB之連接子綴合至藥物MMAE之抗CD30抗體，如美國專利第9,211,319號之式(I)所示。
抗體
藉由用霍奇金氏病（HD）細胞株或純化CD30抗原使小鼠免疫來產生本領域已知之鼠類抗CD30 mAb。起初稱為C10（Bowen等人，1993，《免疫學雜誌（J. Immunol.）》151:5896 5906）之AC10之特徵在於針對類人類NK之細胞株YT製備之此抗CD30 mAb（Bowen等人，1993，《免疫學雜誌》151:5896 5906）。最初，此mAb之信號傳導活性係藉由CD28及CD45分子之細胞表面表現之下調、細胞表面CD25表現之上調及C10與YT細胞結合後之同型黏著之誘導來證明。AC10抗體之序列列於SEQ ID NO: 1-16及下表A中。亦參見美國專利第7,090,843號，所述專利以引用之方式併入本文中，其揭示嵌合AC10抗體。
一般而言，本發明之抗體免疫特異性地結合CD30且對霍奇金氏病和成熟T細胞淋巴瘤中之惡性細胞發揮細胞生長抑制及細胞毒性作用。本發明之抗體較佳為單株抗體且可為多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、Fab表現文庫產生之片段及任何上述者之CD30結合片段。如本文所使用之術語「抗體」係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，亦即含有免疫特異性地結合CD30之抗原結合位點之分子。本發明之免疫球蛋白分子可為免疫球蛋白分子之任何類型（例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY）、類別（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2）或子類別。
在本發明之某些實施例中，抗體為本發明之人類抗原結合抗體片段，且包含但不限於Fab、Fab'及F（ab'）2 、Fd、單鏈Fv（scFv）、單鏈抗體、二硫化物連接之Fv（sdFv）及包括VL 或VH 結構域之片段。包含單鏈抗體之抗原結合抗體片段可單獨包括一或多個可變區或包括與以下中之全部或部分組合之可變區：鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域。本發明亦包含亦包括一或多個可變區與鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域之任何組合的抗原結合片段。抗體較佳為人類、鼠類（例如小鼠及大鼠）、驢、綿羊、兔、山羊、天竺鼠、駱駝科動物、馬或雞。如本文所使用之「人類」抗體包含具有人類免疫球蛋白之胺基酸序列之抗體，且包含分離自人類免疫球蛋白文庫、分離自人類B細胞或分離自針對一或多種人類免疫球蛋白基因轉殖之動物的抗體，如下文及例如Kucherlapati等人之美國專利第5,939,598號所描述。
本發明之抗體可為單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體或具有更高多特異性。多特異性抗體可對CD30之不同表位具有特異性，或可對CD30以及異源蛋白質均具有特異性。參見例如PCT公開WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等人，1991，《免疫學雜誌》147:60 69；美國專利第4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；5,601,819號；Kostelny等人，1992，《免疫學雜誌》148:1547 1553。
可就本發明之抗體所包括之特定CDR而言來描述或規定本發明之抗體。在某些實施例中，本發明之抗體包括AC10之一或多種CDR。本發明涵蓋包括重鏈或輕鏈可變結構域之抗體或其衍生物，所述可變結構域包括（a）一組三種CDR，其中所述CDR組來自單株抗體AC10；及（b）一組四種構架區，其中所述構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同，且其中所述抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
在一個特定實施例中，本發明涵蓋包括重鏈可變結構域之抗體或其衍生物，所述可變結構域包括(a)一組三種CDR，其中所述CDR組包括SEQ ID NO: 4、6或8；及(b)一組四種構架區，其中所述構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同，且其中所述抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
在各種實施例中，本發明涵蓋包括輕鏈可變結構域之抗體或其衍生物，所述可變結構域包括(a)一組三種CDR，其中所述CDR組包括SEQ ID NO: 12、14或16；及(b)一組四種構架區，其中所述構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同，且其中所述抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
另外，亦可就本發明之抗體之一級結構而言來描述或規定本發明之抗體。本發明亦包含與AC10之可變區具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%且最佳至少98%同一性(如使用本領域已知及本文所描述之方法所計算)之抗體，且較佳包含AC10之CDR。亦可就本發明之抗體針對CD30之結合親和力而言來描述或規定本發明之抗體。較佳結合親和力包含彼等解離常數或Kd小於5x102 M、10-2 M、5x10-3 M、10-3 M、5x10-4 M、10-4 M、5x10-5 M、10-5 M、5x10-6 M、10-6 M、5x10-7 M、10-7 M、5x10-8 M、10-8 M、5x10-9 M、10-9 M、5x10-10 M、10-10 M、5x10-11 M、10-11 M、5x10-12 M、10-12 M、5x10-13 M、10-13 M、5x10-14 M、10-14 M、5x10-15 M或10-15 M。
抗體亦包含經修飾之衍生物，所述修飾亦即藉由使任何類型之分子與抗體共價附接以使得共價附接不阻止抗體與CD30結合或對霍奇金氏病細胞發揮細胞生長抑制或細胞毒性作用來進行。例如但不限於抗體衍生物包含已經修飾之抗體，所述修飾例如藉由糖基化、乙醯化、PEG化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/阻隔基進行之衍生化、蛋白質裂解、與細胞配位體或其他蛋白質之連接等來進行。許多化學修飾中之任一種都可藉由包含但不限於特定之化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等之已知技術來進行。另外，所述衍生物可含有一或多種非典型胺基酸。
可藉由本領域已知之任何合適之方法來產生本發明之抗體。
本發明進一步提供包括編碼蛋白質之核苷酸序列之核酸，所述蛋白質包含但不限於本發明之蛋白質及其片段。本發明之核酸較佳編碼一或多種結合至CD30且對HD細胞發揮細胞毒性或細胞生長抑制作用之抗體之CDR。本發明之例示性核酸包括SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO: 15。本發明之可變區核酸包括SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 9。(參見表A)。
表 A
在各種實施例中，抗體為IgG抗體，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體，較佳IgG1抗體。
抗體 - 藥物綴合物
本文考慮了使用包括經由vc-PAB連接子共價連接至MMAE之抗CD30抗體之抗體藥物綴合物。將抗體藥物綴合物遞送至個體作為醫藥組合物。美國專利第9,211,319號中描述CD30抗體藥物綴合物，所述專利以引用之方式併入本文中。
在各種實施例中，本發明之抗體-藥物綴合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽；其中：mAb為抗CD30抗體，S為所述抗體之硫原子，A-為伸展子單元，p為約3至約5。
藥物負荷由p表示，醫藥組合物中每抗體之藥物分子平均數量。舉例而言，若p為約4，則全部考慮進醫藥組合物中存在之抗體中之平均藥物負荷為約4。P在約3至約5、更佳約3.6至約4.4、甚至更佳約3.8至約4.2範圍內。P可為約3、約4或約5。綴合反應製備中之每抗體之平均藥物數量可由諸如質譜法、ELISA分析及HPLC之習知方法來表徵。亦可就p而言來確定抗體-藥物綴合物之定量分佈。在一些情況下，其中p為具有其他藥物負荷之抗體-藥物-綴合物之特定值之均質抗體-藥物-綴合物的分離、純化及表徵可藉由諸如逆相HPLC或電泳之方式來實現。
伸展子單元（A）能夠經由抗體之硫氫基將抗體單元與纈胺酸-瓜胺酸胺基酸單元連接。硫氫基可例如藉由還原抗CD30抗體之鏈間二硫鍵來產生。舉例而言，伸展子單元可經由由還原抗體之鏈間二硫鍵產生之硫原子來連接至抗體。在一些實施例中，伸展子單元僅經由由還原抗體之鏈間二硫鍵產生之硫原子來連接至抗體。在一些實施例中，硫氫基可藉由使抗CD30抗體之賴胺酸部分之胺基與2-亞胺基硫雜環戊烷（Traut試劑）或其他硫氫基生成試劑反應來產生。在某些實施例中，抗CD30抗體為重組抗體且經工程化以攜帶一或多種賴胺酸。在某些其他實施例中，重組抗CD30抗體經工程化以攜帶額外的硫氫基，例如額外的半胱胺酸。
MMAE之合成及結構描述於美國專利第6,884,869號中，出於所有目的其以全文引用之方式併入本文中。例示性伸展子單元之合成及結構以及用於製備抗體藥物綴合物之方法描述於例如美國公開第2006/0074008號及第2009/0010945號中，所述公開中之各者以全文引用之方式併入本文中。
代表性伸展子單元描述在美國專利9,211,319之式IIIa及IIIb之方括號內，且所述專利以引用之方式併入本文中。
在各種實施例中，抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。在此考慮了蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。在各種實施例中，蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-芐氧基羰基間隔子組成。
在一個優選之實施例中，抗體藥物綴合物是貝倫妥單抗維多汀，一種具有以下結構之抗體-藥物綴合物：

貝倫妥單抗維多汀為由以下三種組分組成之CD30定向之抗體-藥物綴合物：(i)嵌合IgG1抗體cAC10，對人類CD30具有特異性；(ii)微管分裂劑MMAE；及(iii)將MMAE共價附接至cAC10之蛋白酶可裂解連接子。藥物與抗體比率或藥物負荷由貝倫妥單抗維多汀之結構中之「p」表示，且範圍為1至8之整數值。醫藥組合物中之貝倫妥單抗維多汀之平均藥物負荷為約4。
使用方法
本文提供了向患有成熟T細胞淋巴瘤之個體投予抗CD30抗體-藥物綴合物之改進方法。本文揭示用於在投予視情況與化學療法方案組合之抗CD30抗體藥物綴合物期間減少患有成熟T細胞淋巴瘤之個體中之不良事件之方法。在各種實施例中，化療方案基本上由環磷醯胺、多柔比星和/或潑尼松組成，優選為A+CHP療法。
額外之化學療劑揭示於下表中，且可單獨使用或與一或多種額外之化學療劑組合使用，所述化學療劑進而可與抗CD30抗體藥物綴合物組合進行投予。
化學療劑
成熟T細胞淋巴瘤(MTCL)是指表達CD30抗原之血液學癌症。CD30抗原在選擇性淋巴瘤和白血病之腫瘤細胞上大量表達，包括外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，PTCL實體，通常表現為淋巴結受累，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤-未另行說明，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，IPI評分大於或等於2之ALK陽性sALCL，ALK陰性sALCL，PTCL-NOS，AITL，成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL；只有急性和淋巴瘤類型，對於人類T細胞白血病病毒1必須是陽性)，肝脾γδT細胞淋巴瘤，腸病型腸T細胞淋巴瘤和結外T細胞淋巴瘤-鼻型。
在本文中之態樣或實施例中之任一個中，提供本文中之方法以用於治療新診斷且先前未得到成熟T細胞淋巴瘤治療之個體或復發之個體。
在本文之各種實施例中，本文之方法提供用於治療新診斷和/或之前未針對外周T細胞淋巴瘤治療之個體，或先前已經治療外周T細胞淋巴瘤但已復發或PTCL是難治性之個體。在各種實施方式中，外週T細胞淋巴瘤是系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
在各種實施例中，本公開內容提供了治療患有新診斷之成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法，包括投予有效量之包含貝倫妥單抗維多汀和基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松組成之化學療法(CHP療法)之組合療法。其中貝倫妥單抗維多汀以1.8mg/kg投予，環磷醯胺以750mg/m2 投予，多柔比星以50mg/m2 投予，以及潑尼鬆在21天週期之第1至5天投予100mg 。考慮本文中之方法進一步提供在治療維持超過6個月或1年之後之個體之無進展存活率(PFS)。在各種實施例中，治療後之個體之無進展存活率(PFS)維持約2年。在某些實施例中，在六至八個週期A+CHP療法之後，個體之多維勒分數為3或更低或2或更低。
周邊神經病變
周邊神經病變係由於用抗CD30抗體藥物綴合物進行治療期間之周邊神經系統受損而發展。症狀包含麻木或麻刺感、刺痛感(感覺異常)及肌肉無力。運動神經損傷最常與肌肉無力相關。
本文提供用於治療在開始投予包含以1.8 mg/kg或更高之劑量投予例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物之療法之後展現出2級或更高周邊神經病變之患有成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法，其包括以0.9-1.2 mg/kg之劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，當個體展現出3級神經病變時，停止投予例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予0.9 mg/kg至1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中，所述療法還包括化學療法，其基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松(P)組成，作為組合療法。
在各種實施例中，當個體展現出3級神經病變時，將抗CD30抗體藥物綴合物之投予減少至視情況0.9至1.2 mg/kg直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予或維持0.9 mg/kg至1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。在一些實施例中，每2週或3週，將0.9-1.2 mg/kg之減少之劑量增加至最大劑量90-120 mg。
某些在各種實施例中，在開始以1.8 mg/kg之劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物，視情況與基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松(P)組成之化學療法組合作為組合療法之後，個體展現出2級或3級周邊神經病變。
在某些實施例中，在2級或3級周邊神經病變升至1級或更低之後，將抗CD30抗體藥物綴合物之劑量增加至1.8 mg/kg或1.2 mg/kg，其中投予視情況與作為組合療法之基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松(P)組成之化學療法組合。在各種實施例中，當周邊神經病變為2級或更低或1級或更低時，用抗CD30抗體藥物綴合物之治療以每兩週1.2mg/kg重新開始，每2週最多120mg。
用於量測神經病變之方法在本領域中已知，且由治療醫師用於監測及診斷接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體中之神經病變。舉例而言，國家癌症資訊中心-通用毒性準則（the National Cancer Information Center -Common Toxicity Criteria，NCIC-CCT）描述了1級PN，其特徵在於輕度感覺異常及/或深腱屈曲喪失；2級PN之特徵在於輕度或中度客觀感覺喪失及/或中度感覺異常；3級PN之特徵在於干擾功能之感覺喪失及/或感覺異常。4級PN之特徵為麻痹。
在各種實施例中，若抗CD30抗體藥物綴合物以1.8 mg/kg與CHP組合療法一起投予，則每三週投予一次組合療法。例如，組合療法在21天週期之第1天投予。
在各種實施例中，投予抗體藥物綴合物+CHP組合療法持續不超過八個週期，例如4至8個週期，或持續4、5、6、7或8個週期。視情況地，可以在完成聯合治療後給予單一藥劑治療，持續8至10個週期，或適當之額外週期，總共16個週期。
考慮組合療法還可包括投予長春新鹼(例如，Oncovin)。
考慮了投予療法例如ADC或組合療法直至PET掃描確定無腫瘤或無腫瘤進展。若在治療結束後，例如6至8個週期，PET掃描仍顯示一些腫瘤，則治療醫師可根據需要重複治療過程直至PET掃描為陰性或顯示減慢之腫瘤進展或無腫瘤進展。重複週期可不中斷開始或在用療法進行之初始治療後之1、2、3、4、5、6或更多週之後開始。
在各種實施例中，例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物係在30分鐘之過程中藉由靜脈內輸液來投予。在某些實施例中，抗CD30抗體藥物綴合物以1.8 mg/kg至最大180 mg與CHP療法組合一起每三週投予。
所述治療可用於治療周邊運動神經病變或周邊感覺神經病變。所述治療減輕周邊神經病變之一或多種症狀，其包含但不限於感覺異常、感覺遲鈍、多發性神經病變、肌肉無力及脫髓鞘性多發性神經病變。
在各種實施例中，若周邊神經病變出現，則抗CD30抗體藥物綴合物之給藥延遲一週或兩週，且當神經病變轉變或確定為2級或更低或1級或更低時，治療繼續。
嗜中性球減少症
嗜中性球減少症為化學療法方案之常見副作用且由接受化學療法治療之患者之血液中之嗜中性球耗盡導致。在用貝倫妥單抗維多汀進行中治療中亦觀察到嗜中性球減少症。嗜中性球減少症通常基於血液中之嗜中性球含量來診斷。舉例而言，3級嗜中性球減少症係指絕對血液嗜中性球計數[ANC] ＜1.0× 10 9 /l)；4級嗜中性球減少症係指絕對血液嗜中性球計數[ANC] ＜0.5 ×10 9 /l)。發熱性嗜中性球減少症係指伴有發熱之嗜中性球減少症，患有3/4級嗜中性球減少症之個體之單次口腔溫度≥38.3℃或≥38.0℃持續＞1 h。
考慮接受抗CD30抗體藥物綴合物(例如貝倫妥單抗維多汀)或抗CD30抗體藥物綴合物與化學療法(例如CHP組合療法)組合之個體預防性地接受顆粒球生成刺激因數，例如作為主要預防在開始或首次投予療法例如ADC或組合療法時。例示性顆粒球生成刺激因數包含顆粒性白血球群落刺激因數(GCSF)、GCSF之衍生物或顆粒性白血球單核球群落刺激因數(GMCSF)。在此考慮用於本文之市售GCSF為非格司亭（NEUPOGEN®）及培非格司亭（NEULASTA®）。市售GMCSF可以沙格司亭(LEUKINE®)形式獲得。
本文提供了治療個體之成熟T細胞淋巴瘤之方法，包括投予包含抗CD30抗體藥物綴合物之療法，視情況地，所述療法還包括基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松組成之化學療法(P)作為組合療法，和預防性投予顆粒球生成刺激因數，其中顆粒球生成刺激因數在療法例如ADC或組合療法開始後1天至7天內投予。在進一步之實施例中，顆粒球生成刺激因數在療法例如抗體藥物綴合物或組合療法開始後1天至5天內投予。在一些實施例中，所述方法為用於減少與抗CD30抗體藥物綴合物投予相關之不良事件之方法，所述不良事件例如嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症、感染發生率、發燒、諸如便秘、嘔吐、腹瀉、口炎、腹痛之胃腸病症、諸如周邊感覺神經病變、周邊運動神經病變之神經系統病症、諸如骨痛、背痛之肌肉骨骼病症、諸如呼吸困難之呼吸病症以及諸如體重減輕、丙胺酸轉胺酶增加、食慾減退及/或失眠之其他不良事件。在一些實施例中，所述方法為用於減少與抗CD30抗體藥物綴合物投予相關之嗜中性球減少症及/或發熱性嗜中性球減少症及/或感染發生率之方法。
還提供了降低接受包含抗CD30抗體藥物綴合物之療法之個體之感染髮生率之方法，視情況地還包含基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松(P)組成之化療，包括以有效減少感染之量向個體投予顆粒球生成刺激因數，其中在開始療法後1天至7天投予顆粒球生成刺激因數。顆粒球生成刺激因數也可以在療法開始後1天至5天投予。
還考慮了在接受包含抗CD30抗體藥物綴合物之療法之個體中降低嗜中性球減少症和/或發熱性嗜中性球減少症之發生率之方法，其視情況地還包括包含抗CD30抗體藥物綴合物和基本上由環磷醯胺(C)、多柔比星(H)和潑尼松(P)組成之化學療法之組合療法，包括向個體投予顆粒球生成刺激因數，其中刺激因數在療法開始後1天至7天投予，視情況地在療法開始後1天至5天投予。
進一步考慮了其中在第二次或後續投予所述療法例如ADC或組合療法之後1天至7天內投予顆粒球生成刺激因數之方法。在某些實施例中，在第二次或後續投予所述療法之後1天或2天至5天內投予顆粒球生成刺激因數。
在各種實施例中，所述個體先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法。在各種實施例中，在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後，個體未經受治療中出現之3-4級嗜中性球減少症。
在此考慮了顆粒球生成刺激因數為顆粒性白血球群落刺激因數（GCSF）。在此考慮了GCSF為長效GCSF或不為長效GCSF。
在各種實施例中，當所述刺激因數不為長效GCSF，例如非格司亭時，其可在開始療法之後1至7天、1至5天或1至3天內例如以日劑量進行投予。在某些實施例中，在抗體藥物綴合物或組合療法後第2、3、4、5、6及/或7天投予GCSF。在各種實施例中，非格司亭以5微克/千克/天至10微克/千克/天之劑量投予至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之持續時間。
培非格司亭為具有較長活體內半衰期之長效PEG化形式之非格司亭。在各種實施例中，在抗CD30抗體藥物綴合物治療之後或視情況在A+CHP療法之後1天至5天內以6微克/劑投予培非格司亭。在某些實施例中，在開始所述療法之同一天、之後第1天、第2天、第3天、第4天或第5天以單劑量或多劑量投予GCSF。
在各種實施例中，當淋巴瘤是外周T細胞淋巴瘤時，可以在抗CD30抗體藥物綴合物投予後1至8天投予顆粒球生成刺激因數。
在各種實施例中，靜脈內或皮下投予顆粒球生成刺激因數。在此考慮了顆粒球生成刺激因數以單劑量或多劑量投予，例如以多日劑量投予。
在此考慮了接受顆粒球生成刺激因數及抗CD30抗體藥物綴合物或組合療法之個體亦可投予有抗生素以解決發熱性嗜中性球減少症及/或感染之問題。在此所考慮之例示性抗生素包含本領域已知之彼等抗生素，諸如頭孢菌素、美坐磺胺曲美普林(SULFAMETHOXAZOLE–TRIMETHOPRIM)、ACYCOLOVIR®、FLUCANOZOLE®或INTRACONAZOLE®。
在各種實施例中，例如在21天週期之第1天投予每3週投予抗CD30抗體藥物綴合物或組合療法。在各種實施例中，當每3週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物時，所述方案亦包括在與抗CD30抗體療法同一天投予作為組合療法之基本上由環磷醯胺(C)、多比柔星(H)和潑尼松(P)組成之化學療法。
在各種實施例中，當劑量投予由於不利事件而降低時，每2週投予抗CD30抗體藥物綴合物。
在各種實施例中，成熟T細胞淋巴瘤選自外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，通常表現為淋巴結受累之PTCL實體，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤-其他方面未特定說明，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，肝脾γδT細胞淋巴瘤，腸病型腸T細胞淋巴瘤和結外T細胞淋巴瘤-鼻型。
在此進一步考慮了在完成視情況與化學療法方案組合之用本文所描述之抗CD30抗體藥物綴合物進行之療法後，個體可接受額外之治療以解決在治療結束時保留或可能對本文中之療法具有頑抗性之一或多種癌症症狀。所述治療包含但不限於手術、輻射療法、質子射柱療法、幹細胞移植及/或額外的化學療法方案。
調配物
各種遞送系統可用於投予抗體-藥物綴合物。在本發明之某些較佳實施例中，抗體-藥物綴合物化合物之投予係藉由靜脈內輸液進行。在一些實施例中，投予係藉由靜脈內輸液30分鐘、1小時或兩小時進行。
抗體-藥物綴合物化合物可作為包括一或多種醫藥學上相容之成分的醫藥組合物來投予。舉例而言，所述醫藥組合物典型地包含一或多種醫藥學上可接受之載體，例如水基載體（例如無菌液體）。當靜脈內投予醫藥組合物時，水為更典型之載體。
若需要，則所述組合物亦可含有例如鹽水、緩衝劑、鹽、非離子清潔劑及/或糖。合適之醫藥載體之實例描述於E.W.Martin之《雷明登藥學大全（Remington's Pharmaceutical Sciences）》中。調配物對應於投予模式。
本發明提供例如包括治療有效量之抗體-藥物綴合物、緩衝劑、視情況選用之低溫保護劑、視情況選用之增積劑、視情況選用之鹽及視情況選用之介面活性劑之醫藥組合物。可將額外的試劑添加至所述組合物中。單個試劑可提供多種功能。舉例而言，諸如海藻糖之糖可充當低溫保護劑及增積劑。可根據本發明使用任何合適之醫藥學上可接受之緩衝劑、介面活性劑、低溫保護劑及增積劑。
除了提供用於治療表達CD30之癌症之方法之外，本發明亦提供包含已經受冷凍乾燥之藥物綴合物調配物或蛋白質保存之其他方法以及未經受冷凍乾燥之抗體藥物調配物之抗體藥物綴合物調配物。
在一些實施例中，抗體藥物綴合物調配物包括(i)約1-25 mg/ml、約3至約10 mg/ml或約5 mg/ml抗體-藥物綴合物(例如式I抗體-藥物綴合物或其醫藥學上可接受之鹽)；(ii)約5-50 mM、較佳約10 mM至約25 mM選自檸檬酸鹽、磷酸鹽或組胺酸緩衝劑或其組合、較佳檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑；(iii)約3%至約10%蔗糖或海藻糖或其組合；(iv)視情況選用之約0.05至2 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其組合之介面活性劑；及(v)水，其中所述組合物之PH為約5.3至約7，較佳約6.6。
在一些實施例中，抗體藥物綴合物調配物將包括約1-25 mg/ml、約3至約10 mg/ml、較佳約5 mg/ml抗體-藥物綴合物；(ii)約10 mM至約25 mM選自檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑；(iii)約3%至約7%海藻糖或蔗糖或其組合；視情況選用之(iv)約0.05至約1 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之介面活性劑；及(v)水，其中所述組合物之PH為約5.3至約7，較佳約6.6。
在一些實施例中，抗體藥物綴合物調配物將包括約5 mg/ml抗體-藥物綴合物；(ii)約10 mM至約25 mM選自檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑；(iii)約3%至約7%海藻糖；視情況選用之(iv)約0.05至約1 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之介面活性劑；及(v)水，其中所述組合物之pH為約5.3至約7，較佳約6.6。
上述調配物中之任一種可以液體或冷凍形式儲存，且可視情況經受保存過程。在一些實施例中，將上述調配物冷凍乾燥，亦即使其經受冷凍乾燥。在一些實施例中，使上述調配物經受保存過程，例如冷凍乾燥，且隨後用例如水之合適的液體重組。冷凍乾燥意謂所述組合物在真空下進行冷凍乾燥。冷凍乾燥典型地藉由冷凍特定調配物以使得溶質與一或多種溶劑分離來達成。隨後藉由昇華(亦即初次乾燥)且接著藉由脫附(亦即二次乾燥)來移除溶劑。
本發明之調配物可與本文所描述之方法或與其他方法一起使用以用於治療疾病。抗體藥物綴合物調配物可在投予至個體之前進行進一步稀釋。在一些實施例中，調配物將用鹽水稀釋且在投予至個體之前保持在IV袋或注射器中。因此，在一些實施例中，用於治療個體中之成熟T細胞淋巴瘤之方法將包括向有需要其之個體投予週劑量之醫藥組合物，所述醫藥組合物包括具有式I之抗體-藥物綴合物，其中抗體-藥物綴合物之投予劑量占個體體重約1.8 mg/kg或1.2 mg/kg至占個體體重之0.9 mg/kg，且投予所述醫藥組合物至少三週，且其中抗體藥物綴合物在投予至個體之前存在於包括以下之調配物中：(i)約1-25 mg/ml、較佳約3至約10 mg/ml抗體-藥物綴合物；(ii)約5-50 mM、較佳約10 mM至約25 mM選自檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑；(iii)約3%至約10%蔗糖或海藻糖或其組合；(iv)視情況選用之約0.05至2 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其組合之介面活性劑；及(v)水，其中所述組合物之pH為約5.3至約7、較佳約6.6。
提供包含環磷醯胺、多比柔星和潑尼松之考慮用於本文之化學療法之調配物以典型地用於治療癌症。舉例而言，環磷醯胺、多比柔星和潑尼松為可商購之且由美國FDA及其他管制機構批准用於治療患有多種類型癌症之患者。舉例而言，環磷醯胺、多比柔星和潑尼松為可商購之且由美國FDA及其他管制機構批准用於治療患有多種類型癌症之患者。
研究治療之投予應根據機構標準。給藥應基於患者之基線(給藥前，週期1第1天)身高和體重或現場按照機構標準。長春新鹼通常作為IV推進投予，並且將在每個21天週期之第1天給予。給藥應基於患者之基線(給藥前，週期1第1天)身高和體重或現場按照機構標準。
本公開還提供了用於治療成熟T細胞淋巴瘤之試劑盒。所述試劑盒可包括(a)含有抗體-藥物綴合物之容器及視情況選用之包括環磷醯胺、多比柔星及/或潑尼松中之一或多種之容器。若需要，則所述試劑盒可進一步包含各種習知藥物試劑盒組分中之一或多種，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載體之容器、額外之容器等，如對於本領域技術人類員而言為顯而易見之。試劑盒中亦可包含印刷說明書作為插入物或標籤，指示待投予之組分之量、投予指南及/或用於混合組分之指南。
實例
先前在新診斷之CD30陽性成熟T細胞和NK細胞腫瘤(包括sALCL)(研究SGN35-011)之患者之1期研究中評估了貝倫妥單抗維多汀與多藥物化學療法順序和同時投予之臨床安全性和活性。實施1期研究以確定貝倫妥單抗維多汀與CHOP或CHP化療之順序和組合一線治療方法之安全性和活性。與CHP同時給予貝倫妥單抗維多汀之最大耐受劑量為1.8mg/kg。在本研究之中期分析(2012年T細胞淋巴瘤論壇上提供之數據)中，本研究中之20名患者接受了貝倫妥單抗維多汀 1.2或1.8 mg/kg治療，同時接受CHP治療6個週期，隨後繼續使用貝倫妥單抗維多汀每3週一次，最多10個額外週期用於響應患者。最常見之不良事件是噁心、疲勞和外周感覺神經病。在6個週期之貝倫妥單抗維多汀加CHP後進行應答評估之患者中，5個患者中有5個達到了CR。
鑑於在復發和難治性環境中使用貝倫妥單抗維多汀治療之結果，以及在I期研究中與CHP聯合使用時證明之安全性，假設成人中使用貝倫妥單抗維多汀作為多藥劑前線誘導治療之一部分之治療方法可能產生無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)益處。由於之前觀察到之活性，評估用貝倫妥單抗維多汀替代長春新鹼也是合理之。通過用提供有效微管破壞劑之CD30定向ADC替換非靶向微管破壞劑，避免了在相同方案中遞送兩種藥劑所固有之外周神經病之潛在重疊毒性。
以下描述之是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、3期臨床試驗，旨在評估包括貝倫妥單抗維多汀治療新診斷之CD30陽性成熟T細胞淋巴瘤作為一線治療之療效和安全性。
本研究之主要終點PFS是FDA批准抗癌藥物推薦之終點之一(FDA工業指南「癌症藥物和生物製劑批准臨床試驗終點(Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics)」)和EMA(「人抗癌藥物評價指南(Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man)」)，CPMP/EWP/205/95/Rev.3/Corr.2)。定義為從隨機化到客觀腫瘤進展或死亡之時間，PFS是腫瘤生長之直接反映，可以在確定生存獲益之前進行評估。此外，由於PFS包括任何原因導致之死亡，因此可能與總體生存率相關，總體生存率是本研究之次要終點。PFS之另一個優點是其確定不會被後續治療所混淆。在該研究中，治療後放療、用於動員外周血幹細胞之後治療化療、或鞏固之自體或同種異體SCT不被認為是後續之新抗癌治療，因為它們不用於治療進行性疾病。
標準化標準用於評估進展(Cheson 2007)。為了確保一致無偏地應用這些標準，所有為確認疾病狀態和評估研究中進展而進行之成像研究將提交給獨立之協力廠商成像核心實驗室進行盲法檢查，所有患者將基於同樣之時間表對進行之進展進行評估。
材料及方法
試驗設計：約450名患者(約225例/治療組)在本研究中被隨機化。該患者人群之護理標準包括6-8個CHOP化療週期。患者以1：1之方式隨機分組，在以下2個治療組中之1個接受21天之治療週期：標準護理組：6-8個CHOP週期；或實驗組：6-8週期之貝倫妥單抗維多汀加CHP(A+CHP)。研究治療之8個週期之目標投予是按照研究者之決定，基於患者特異性之特性，包括疾病之階段和IPI風險評分。
患者：根據本地評估之經修訂之歐洲-美國淋巴瘤WHO 2008分類，新診斷之CD30陽性成熟T細胞淋巴瘤患者包括在本研究中。符合條件之組織學限於以下：ALK陽性sALCL，IPI得分大於或等於2；ALK陰性sALCL；PTCL-NOS；AITL；成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL；僅限急性和淋巴瘤類型，必須為人T細胞白血病病毒1陽性)；腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)；肝脾T細胞淋巴瘤；氟脫氧葡萄糖(FDG)-由PET之avid疾病和CT測量至少1.5 cm之可測量疾病，如由現場放射科醫師評估之，並且年齡大於或等於18歲。患者需要具有美國東岸癌症臨床研究合作組織效能狀態≤2，及滿意之絕對嗜中性球及血小板計數、血紅蛋白含量及肝及腎功能標記含量。
排除標準包括另一種原發性侵襲性癌症、惡性血液病或骨髓增生異常綜合徵之病史，至少3年內尚未緩解。沒有個體應該具有以下任何一種之當前診斷：原發性皮膚CD30陽性T細胞淋巴組織增生性疾病和淋巴瘤。具有皮膚外腫瘤擴散到局部區域淋巴結以外之皮膚ALCL是合格之(先前單劑治療以解決皮膚和局部區域疾病是允許之)，蕈樣真菌病(MF)，包括轉化之MF，進行性多灶性白質腦病史(PML)，與潛在惡性腫​瘤有關之腦/腦膜炎疾病，先前用貝倫妥單抗維多汀治療，基線周邊神經病變≥2級(根據NCI CTCAE，版本4.03)或患有脫髓鞘形式之Charcot-Marie-Tooth綜合徵之患者。
視情況地，如果患者經歷嗜中性球減少症，則預防性地投予顆粒球生成刺激因數。使用本領域已知之標準方案投予顆粒球生成刺激因數。考慮在治療開始時投予顆粒球生成刺激因數將減少嗜中性球減少症和/或感染之發生率。
端點：主端點為修正無進展存活率期(PFS)，定義為進展時間、死亡或依照獨立審查機構(IRF)完成一線療法之後之非CR之證據。修正事件之時序為一線療法完成後第一次PET掃描之日期，證明不存在CR，定義為多維勒分數≥3。在不存在疾病進展之情況下，在完成利用隨機化方案之治療之前出於任何原因向替代性一線療法之轉換不考慮為事件。
次要終點包括sALCL患者之按IRF之 PFS、研究治療完成後按IRF完全緩解(CR)率、定義為因任何原因從隨機化到死亡之時間之總生存期(OS)、完成研究治療後之按IRF之客觀緩解率(ORR)、不良事件之類型、發生率、嚴重性、嚴重程度和相關性。完全緩解(CR)率定義為根據修訂之惡性淋巴瘤反應標準(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma)(Cheson，2007)，按IRF治療結束時CR患者之比例。無法評估疾病反應之患者將被評為無反應者，用於計算CR率。
總生存期(OS)定義為由於任何原因從隨機化到死亡之時間。具體而言，OS =死亡日期-隨機化日期+ 1。對於在研究結束後不知道已經死亡之患者，在最後一次知道患者存活之日期(即最後接觸日期)對OS之觀察進行檢查。缺乏隨機化日之後之數據之患者將在隨機化日期(即OS持續時間為1天)檢查其存活時間。根據修訂之惡性淋巴瘤反應標準(Cheson，2007)，按IRF之ORR定義為在完成研究治療(EOT)後按IRF患有CR或部分緩解(PR)之患者之比例。
其他終點包括抗治療性抗體(ATA)對貝倫妥單抗維多汀之發生率(定義為研究期間任何時候發生ATA之患者比例)，基於醫療護理次數之醫療資源利用率，生活質量——歐洲癌症研究和治療組織(EORTC)核心生活質量問卷(QLQ-C30)和歐洲生活質量5維(EQ-5D)測定。
評估：如上所述評估響應和進展。在第4週期後，在最後一劑一線療法之後及在追蹤期期間，前兩年每3個月且此後每6個月，在篩選時進行計算機斷層攝影法。在第4週期結束及治療結束時在篩選時進行PET掃描。
使用《監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)》(MedDRA；19.0版)及《國立癌症研究院不良事件常用術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)》4.03版藉由不良事件之發生率以及藉由生命徵象變化及臨床實驗室結果來評估安全性。
患者報告之結果問卷在整個治療期間定期進行，例如在每個週期期間。歐洲生活質量(EuroQOL)EQ-5D是一個5項問卷，帶有「溫度計」視覺模擬量表，範圍從0(最差可想像之健康狀態)到100(最佳可想像之健康狀態)。
FACT/GOG-NTX是一份自我管理之調查問卷，用於評估生活質量之變化和評估治療引起之神經系統症狀(感覺、聽覺、運動和功能障礙)。患者通過選擇與給定陳述相關聯之頻率來評分他們之幸福感(0表示「根本不」、最大4表示「非常多」)。神經毒性子量表由11個問題組成。
EORTC QLQ-C30是一份用於評估癌症患者生活質量之問卷。QLQ-C30包含9個多項目量表：5個功能量表(身體、角色、認知、情緒和社交)，3個症狀量表(疲勞、疼痛、噁心和嘔吐)，以及全球健康和生活質量量表(Aaronson 1993)。
除非另外說明，否則所有效力評估均係使用意向治療群體來進行。在接受至少一劑研究藥物(安全群體)之患者中分析安全性。
提供當在個體中出現2級或更大之神經病變後，當貝倫妥單抗維多汀之劑量減少時，用A+CHP療法治療減少諸如周圍神經病和肝或腎損傷之副作用。劑量可以減少至1.2mg/kg或0.9mg/kg或該範圍內之劑量。
此外，在用A+CHP療法開始時預防性投予顆粒球生成刺激因數如GCSF降低了個體中性粒細胞減少之發生率，包括發熱性嗜中性球減少症。通過預防性投予顆粒球生成刺激因數也可以降低感染率。
結果和討論
共有452名個體在研究中隨機分組：226名A+CHP組和226名CHOP組。共有370名個體(82%)完成治療; A+CHP組有192名個體(85%)，CHOP組有178名個體(79%)。截至2018年8月15日之數據截止日期，296名個體(65%)仍處於長期隨訪期；A+CHP組有157名個體(69%)，CHOP組有139名個體(62%)。整體中位年齡為58歲(範圍18至85歲)。大多數個體是男性(63%)和白人(62%)。該方案要求75%±5%之個體診斷為sALCL，以支持該人群中PFS之次要終點；因此，452名登記個體中有316名(70%)根據當地評估診斷為sALCL。在具有sALCL之316名個體中，218名(69%)是ALK陰性之(佔隨機個體總人口之48%)。從初始疾病診斷到第一劑研究治療之中位時間為0.9個月(範圍，0至19個月)。總體而言，53%之個體在初次診斷時患有IV期疾病。治療組之間之人口統計學和基線特徵沒有顯著差異。
個體以1：1之比例隨機分配，以接受A+CHP或CHOP之21天週期6或8個週期，在開始時根據研究者之判斷確定週期數。用貝倫妥單抗維多汀聯合治療省略長春新鹼，以消除額外神經毒性之可能性。給所有個體投予CHOP方案之CHP組分(在每個週期之第1天靜脈內投予環磷醯胺750mg/m2 和多柔比星50mg/m2 ；在每個週期之第1至5天每天口服潑尼松100mg)。在CHP之後分配貝倫妥單抗維多汀(A+CHP組；在每個週期之第1天靜脈內投予1.8mg/kg)或長春新鹼(CHOP組；在每個週期之第1天靜脈內投予1.4mg/m2 [最大2.0mg])給個體，採用雙盲、主動控制之方式(個體接受貝倫妥單抗維多汀和長春新鹼安慰劑、或長春新鹼和貝倫妥單抗維多汀安慰劑)。在給予至少6個研究治療週期(意圖預先指定)後，研究者可自行決定是否允許治療後鞏固性SCT或放射治療。
隨機化按每個局部病理評估之組織學亞型(ALK陽性sALCL與所有其他組織學)和基線國際預後指數(IPI)評分16(0-1 vs. 2-3 vs. 4-5))進行分層。
本研究之主要和所有關鍵次要終點均得到滿足，具有統計學意義。本研究之主要終點，即每個獨立評估機構(IRF)之無進展生存期(PFS)，定義為從隨機化日期到首次記錄進行性疾病(PD)、由於任何原因導致之死亡或接受隨後之抗癌化療以治療殘留或進行性疾病之日期，以先發生者為準。接受治療後鞏固放療、為了動員外周幹細胞而進行之治療後化療、或鞏固自體或同種異體SCT，不被視為疾病進展或開始新之抗癌治療。
研究結果顯示，與CHOP組相比，A+CHP組之按IRF之PFS顯著改善(分層HR 0.71 [95% CI: 0.54, 0.93], P=0.011)。差異相當於A+CHP與CHOP之PFS事件(疾病進展、死亡或接受新療法)風險降低29%。
次要終點分析
與CHOP組相比，A+CHP組sALCL個體亞組按IRF之PFS事件風險降低41%(HR 0.59 [95% CI: 0.42, 0.84], P=0.0031)，與主要分析之結果一致。
通過IRF評估，治療結束時(EOT)之完全反應(CR)率為A+CHP組之個體為68%(95% CI：61.2, 73.7)，相比於對於CHOP組之個體為56%(95% CI：49.0, 62.3)。通過分層Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)檢驗，兩組之間之CR率差異具有統計學意義(P=0.0066)。A+CHP與CHOP相比，總生存期(OS)顯著改善(P=0.024)。分層HR為0.66(95% CI：0.46, 0.95)，相當於A+CHP治療組比CHOP治療組死亡風險降低34%。截至初步分析時，有124名個體(27%)死亡；A+CHP組有51名個體(23%)，CHOP組有73名個體(32%)。
對於A+CHP組患者，IRF評估之EOT總反應率(ORR)為83%(95% CI：77.7, 87.8)，相比于CHOP組患者為72%(95% CI：65.8, 77.9)。通過分層CMH檢驗，反應率差異具有統計學意義(P=0.0032)。
下表1-6顯示了各個子組之按IRF之PFS和OS之詳細分析：
表1. 基於IPI得分之按IRF之PFS和OS分析

表2. 基於年齡之按IRF之PFS和OS分析

表3. 基於性別之按IRF之PFS和OS分析

表4. 基於基線ECOG狀態之按IRF之PFS和OS分析

表5. 基於疾病階段之按IRF之PFS和OS分析

表6. 基於疾病跡象之按IRF之PFS和OS分析
*上表中之危害比率比較了臨床試驗中一個治療組相比另一個治療組之臨床益處。危險比率小於1意味著A+CHP治療組提供比CHOP治療組更好之臨床益處
安全性
兩個治療組之治療持續時間相似；每個個體之中位治療週數在A+CHP組為18.1(範圍，3至34)，在CHOP組為18.0(範圍，3至31)。兩個治療組之中位數週期數為6(範圍，1至8)。貝倫妥單抗維多汀之中位相對劑量強度為99.2%(範圍，49%至104%)。長春新鹼之中位相對劑量強度為99.1%(範圍，42%至116%)。
治療組之治療緊急不良事件(TEAE)、3級或更高級TEAE和嚴重不良事件(SAE)之總發生率相似(見表2)。A+CHP組之5級TEAE更少。由於AE而停止治療之個體之發生率在治療組中是相似之(分別為A+CHP和CHOP之6%和7%)。導致A+CHP組中超過一名個體停止治療之唯一TEAE是外周感覺神經病變(2名個體，1%)。
周邊神經病變(PN)在兩組以相似之發病率發生，可控並且隨著時間之推移得到解決：報告了在A+CHP組117名個體(52%)和CHOP組124名個體(55%)治療出現PN。兩個治療組之大部分治療出現之PN均為1級。A+CHP組8名個體(4%)和CHOP組10名個體(4%)發生3級PN。A+CHP組1名個體和CHOP組0名個體發生4級PN。
在最後一次隨訪中，A+CHP組之102/117(87%)個體具有完全解析度或殘留之1級治療出現之PN事件，相比於CHOP組之111/124個體(90%)。在A+CHP組中，117名個體中之15名(13%)具有殘留之2級PN，2名個體(2%)具有殘留之3級PN；在CHOP組中，12/124個體(10%)具有殘留之2級PN，1名個體(1%)具有殘留之3級PN。
在A+CHP組解決PN事件之中位時間為17週(範圍0至195)，而CHOP組為11.4週(範圍0至220)。
兩個治療組之治療緊急發熱性嗜中性球減少症之總發生率相似(分別為A+CHP與CHOP之18%對15%)(表7)。原發性預防性G-CSF之加入使兩個組之發病率和嚴重程度降低至相似程度。
表 7 ：通過 G-CSF 初步預防之嗜中性球減少症之總結
試驗結果表明，通過獨立評審機構評估，ADCETRIS+CHP聯合治療優於PFS對照組(IRF；風險比率= 0.71；p值= 0.0110)。與CHOP相比，ADCETRIS加CHP組也顯示出優越之總體存活率(一個關鍵之次要終點)(風險比= 0.66； p值= 0.0244)。所有其他關鍵之次要終點，包括系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)患者之PFS、完全緩解率和客觀緩解率均有統計學意義，有利於ADCETRIS加CHP組。該臨床試驗中ADCETRIS加CHP之安全性與CHOP相當，並與ADCETRIS與化療聯合應用之公認安全性一致。
上述說明性實例中闡述之本發明中之許多修改及變體預期為熟習此項技術者所想到。因此，本發明應該僅受隨附申請專利範圍中所呈現之限制之限制。
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Claims (108)

  1. 一種治療患有成熟T細胞淋巴瘤之個體之方法，所述成熟T細胞淋巴瘤在開始用組合療法治療後表現出2級或更高之周邊神經病變，所述組合療法包含每三週1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合，其包括以0.9mg/kg至1.2mg/kg之劑量給予抗CD30抗體藥物綴合物。
  2. 如請求項1之方法，其中當所述個體展現出3級神經病變時，停止所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予直至周邊神經病變降至2級或更低，且隨後投予0.9-1.2 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物療法。
  3. 如請求項1或2之方法，其中在所述2級或3級周邊神經病變升至1級或更低之後，所述抗CD30抗體藥物綴合物之劑量增加至1.8 mg/kg。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中所述組合療法每三週投予一次。
  5. 如請求項4之方法，其中所述組合療法在21天週期之第1天投予。
  6. 如請求項4或5之方法，其中所述組合療法投予不超過六至八個週期。
  7. 如請求項4或5之方法，其中所述組合療法投予八個週期。
  8. 如請求項5至7中任一項之方法，其中所述個體接收單劑抗CD30抗體藥物綴合物8到10個附加週期，共16個週期。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中投予所述療法直至PET掃描確定無腫瘤或無腫瘤進展。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中所述治療減少感覺異常、感覺遲鈍、多發性神經病變、肌肉無力及脫髓鞘性多發性神經病變。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中所述神經病變為周邊運動神經病變或周邊感覺神經病變。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中若出現周邊神經病變，則所述抗CD30抗體藥物綴合物之劑量延遲一週或兩週，且當所述神經病變轉變或確定為1級或更低時，所述組合療法繼續。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
  14. 一種用於治療個體中成熟T細胞淋巴瘤之方法，包括投予組合療法，其包含抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多比柔星和潑尼松(CHP)組成之化療組合，以及預防性地投予顆粒球生成刺激因數，其中顆粒球生成刺激因數與所述組合療法之開始一起投予。
  15. 如請求項14之方法，其中在所述組合療法開始後，投予所述顆粒球生成刺激因數1到7天，或2至5天。
  16. 如請求項14或15之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數在第二次或後續投予所述組合療法之後1天至7天內投予。
  17. 如請求項14或15之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數在第二次或後續投予所述組合療法之後2天至5天內投予。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中將所述顆粒球生成刺激因數投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體。
  19. 如請求項14至18中任一項之方法，其中所述個體在投予所述組合療法之後未經受治療中出現之3至4級嗜中性球減少症。
  20. 如請求項14至19中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
  21. 一種用於降低個體中之嗜中性球減少症之發生率之方法，所述個體患有成熟T細胞淋巴瘤並且接受包含抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松組成之化學療法之組合療法(CHP)，包括向所述個體投予粒細胞刺激因數，其中所述粒細胞刺激因數與所述組合治療之開始一起投予。
  22. 如請求項14至21中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數為顆粒性白血球群落刺激因數(GCSF)。
  23. 如請求項22之方法，其中所述GCSF為長效GCSF或非長效GCSF。
  24. 如請求項22或23之方法，其中所述GCSF為長效GCSF，且在開始所述組合療法之後1天或2天內投予。
  25. 如請求項22或23之方法，其中所述GCSF不為長效GCSF，且在開始所述組合療法之後1、2、3、4、5、6或7天內投予。
  26. 如請求項14至25中任一項之方法，其中所述組合療法每3週投予一次。
  27. 如請求項14至25中任一項之方法，其中所述組合療法每2週投予一次。
  28. 如請求項14至27中任一項之方法，其中所述組合療法在21天週期之第1天投予。
  29. 如請求項28之方法，其中所述組合療法投予不超過六至八個週期。
  30. 如請求項28或29之方法，其中所述組合療法投予八個週期。
  31. 如請求項29或30之方法，其中所述個體接收單劑抗CD30抗體藥物綴合物8到10個附加週期，共16個週期。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i) SEQ ID NO: 4中列出之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 6中列出之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 8中列出之重鏈CDR3；及 ii) SEQ ID NO: 12中列出之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 14中列出之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 16中列出之輕鏈CDR13。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i) 與SEQ ID NO: 2中列出之重鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列及 ii) 與SEQ ID NO: 10中列出之輕鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為單株抗CD30抗體。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中所述抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。
  37. 如請求項36之方法，其中所述蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。
  38. 如請求項36或37之方法，其中所述蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基芐氧羰基間隔子組成。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
  40. 如請求項39之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀以1.8 mg/kg投予，環磷醯胺以750 mg/m2 投予，多柔比星以50 mg/m2 投予，潑尼鬆在21天週期之第1至5天以100mg投予。
  41. 如請求項14至40中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數以5至10微克/千克/天或300至600微克/天或6微克/劑之劑量範圍投予。
  42. 如請求項14至41中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數靜脈內或皮下投予。
  43. 如請求項14至42中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數以單劑量或多劑量投予。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中所述個體患有選自下組之成熟T細胞淋巴瘤：外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，通常表現為淋巴結受累之PTCL實體，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤-其他方面未特定說明，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，肝脾γδT細胞淋巴瘤，腸病型腸T細胞淋巴瘤和結外T細胞淋巴瘤-鼻型。
  45. 如請求項44之方法，其中所述成熟T細胞淋巴瘤是PTCL。
  46. 如請求項44或45之方法，其中所述PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
  47. 如請求項45或46之方法，其中所述PTCL是sALCL。
  48. 如請求項47之方法，其中所述sALCL選自間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK +)sALCL和間變性淋巴瘤激酶陰性(ALK-)sALCL。
  49. 如請求項48之方法，其中所述sALCL是ALK+sALCL。
  50. 如請求項45或46之方法，其中所述PTCL不是sALCL。
  51. 如請求項45或46之方法，其中所述PTCL選自血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
  52. 如請求項45或46之方法，其中所述PTCL不是AITL。
  53. 如請求項45或46之方法，其中所述PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
  54. 如請求項45至53中任一項之方法，其中所述個體之國際預後指數(IPI)得分≥2。
  55. 如請求項45至54中任一項之方法，其中所述個體在之前未治療過血液癌症。
  56. 如請求項45至54中任一項之方法，其中所述個體先前已治療過血液學癌症，並且所述癌症已復發或難以治癒。
  57. 如請求項45至56中任一項之方法，其中所述PTCL是III期或IV期PTCL。
  58. 如請求項45至57中任一項之方法，其中所述PTCL是表達CD30之PTCL。
  59. 如請求項45至58中任一項之方法，其中所述PTCL是表達CD30之PTCL，並且CD30表達≥10%。
  60. 如請求項59之方法，其中所述CD30表達通過FDA批准之測試來測量。
  61. 如請求項45至60中任一項之方法，其中當成熟T細胞淋巴瘤是PTCL時，並且其中如果在用組合療法開始治療後，個體被診斷為具有2級或更高之外周運動神經病，抗CD30抗體藥物綴合物之劑量減少至1.2mg/kg，所述組合療法包含抗CD30抗體藥物綴合物之劑量為1.8 mg/kg，每三週一次，與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合。
  62. 如請求項45至60中任一項之方法，其中當成熟T細胞淋巴瘤是PTCL時，並且其中如果在用組合療法開始治療後，個體被診斷為具有3級或更高之外周感覺神經病，抗CD30抗體藥物綴合物之劑量減少至1.2mg/kg，所述組合療法包含抗CD30抗體藥物綴合物之劑量為1.8 mg/kg，每三週一次，與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松(CHP)組成之化學療法組合。
  63. 一種用於降低個體中感染之發生率之方法，所述個體患有成熟T細胞淋巴瘤並且接受包含抗CD30抗體藥物綴合物與基本上由環磷醯胺、多柔比星和潑尼松組成之化學療法之組合療法(CHP)，包括向所述個體投予有效降低感染之量之粒細胞刺激因數，其中所述粒細胞刺激因數與所述組合治療之開始一起投予。
  64. 如請求項63之方法，其中在所述組合療法開始後，投予所述顆粒球生成刺激因數1到7天，或2至5天。
  65. 如請求項63或64之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數在第二次或後續投予所述組合療法之後1天至7天內投予。
  66. 如請求項63至65中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數在第二次或後續投予所述組合療法之後2天至5天內投予。
  67. 如請求項63至66中任一項之方法，其中將所述顆粒球生成刺激因數投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體。
  68. 如請求項63至67中任一項之方法，其中所述個體在投予所述組合療法之後未經受治療中出現之3至4級嗜中性球減少症。
  69. 如請求項63至68中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數為顆粒性白血球群落刺激因數GCSF。
  70. 如請求項69之方法，其中所述GCSF為長效GCSF或非長效GCSF。
  71. 如請求項69或70之方法，其中所述GCSF為長效之，且在開始所述組合療法之後1天或2天內投予。
  72. 如請求項69或70之方法，其中所述GCSF不為長效GCSF，且在開始所述組合療法之後1、2、3、4、或至多7天內投予。
  73. 如請求項63至72中任一項之方法，其中所述組合療法每3週投予一次。
  74. 如請求項63至72中任一項之方法，其中所述組合療法每2週投予一次。
  75. 如請求項73之方法，其中所述抗體在21天週期之第1天投予。
  76. 如請求項73或75之方法，其中所述組合療法投予不超過六至八個週期。
  77. 如請求項73或76之方法，其中所述組合療法投予八個週期。
  78. 如請求項76或77之方法，其中所述個體接收單劑抗CD30抗體藥物綴合物8到10個附加週期，共16個週期。
  79. 如請求項63至78中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i) SEQ ID NO: 4中列出之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 6中列出之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 8中列出之重鏈CDR3；及 ii) SEQ ID NO: 12中列出之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 14中列出之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 16中列出之輕鏈CDR13。
  80. 如請求項63至79中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i) 與SEQ ID NO: 2中列出之重鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列及 ii) 與SEQ ID NO: 10中列出之輕鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列。
  81. 如請求項63至80中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為單株抗CD30抗體。
  82. 如請求項63至81中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
  83. 如請求項63至82中任一項之方法，其中所述抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。
  84. 如請求項83之方法，其中所述蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。
  85. 如請求項83或84之方法，其中所述蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基芐氧羰基間隔子組成。
  86. 如請求項63至85中任一項之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
  87. 如請求項86之方法，其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀以1.8 mg/kg投予，環磷醯胺以750 mg/m2 投予，多柔比星以50 mg/m2 投予，潑尼鬆在21天週期之第1至5天以100mg投予。
  88. 如請求項63至87中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數以5至10微克/千克/天或300至600微克/天或6微克/劑之劑量範圍投予。
  89. 如請求項63至88中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數靜脈內或皮下投予。
  90. 如請求項63至88中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數以單劑量或多劑量投予。
  91. 如請求項63至90中任一項之方法，其中所述成熟T細胞淋巴瘤選自外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，通常表現為淋巴結受累之PTCL實體，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，間變性大細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤-其他方面未特定說明，皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，肝脾γδT細胞淋巴瘤，腸病型腸T細胞淋巴瘤和結外T細胞淋巴瘤-鼻型。
  92. 如請求項91之方法，其中所述成熟T細胞淋巴瘤是PTCL。
  93. 如請求項92之方法，其中所述PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
  94. 如請求項92或93之方法，其中所述PTCL是sALCL。
  95. 如請求項94之方法，其中所述sALCL選自間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK +)sALCL和間變性淋巴瘤激酶陰性(ALK-)sALCL。
  96. 如請求項95之方法，其中所述sALCL是ALK+sALCL。
  97. 如請求項92或93之方法，其中所述PTCL不是sALCL。
  98. 如請求項92或93之方法，其中所述PTCL選自血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
  99. 如請求項92或93之方法，其中所述PTCL不是AITL。
  100. 如請求項92或93之方法，其中所述PTCL選自系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)，外週T細胞淋巴瘤-未另外指明(PTCL-NOS)，成人T-白血病/淋巴瘤(ATLL)，腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T細胞淋巴瘤。
  101. 如請求項92至100中任一項之方法，其中所述個體之國際預後指數(IPI)得分≥2。
  102. 如請求項92至101中任一項之方法，其中所述個體在之前未治療過血液癌症。
  103. 如請求項92至102中任一項之方法，其中所述個體先前已治療過血液學癌症，並且所述癌症已復發或難以治癒。
  104. 如請求項92至103中任一項之方法，其中所述PTCL是III期或IV期PTCL。
  105. 如請求項92至104中任一項之方法，其中所述PTCL是表達CD30之PTCL。
  106. 如請求項92至105中任一項之方法，其中所述PTCL是表達CD30之PTCL，並且CD30表達≥10%。
  107. 如請求項106之方法，其中所述CD30表達通過FDA批准之測試來測量。
  108. 如請求項92至107中任一項之方法，其中所述顆粒球生成刺激因數在開始所述組合療法之後1天至8天內投予。
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