KR20200077819A - 비타민 d 또는 이의 유도체를 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 - Google Patents

비타민 d 또는 이의 유도체를 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제에 관한 것이다.

Description

비타민 D 또는 이의 유도체를 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제{LIQUID FORMULATION WITH ENHANCED STABILITY COMPRISING VITAMIN D OR DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체를 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제에 관한 것이다.
인간에게 필요한 영양소는 하루 필요량이 100g 이상인 탄수화물, 단백질, 지방, 물 등의 대량영양소(macronutrient)와 하루 필요량이 ㎎ 또는 ㎍ 단위인 미량영양소(micronutrient)로 나눌 수 있다. 체내 에너지 생성, 신체 구성 물질 및 체내 수분 유지에 대량영양소가 사용되고 미량영양소는 이 과정이 잘 이루어지도록 하는데 필요하다. 미량영양소에는 비타민(vitamin)과 무기질(미네랄, minerals)이 있다.
현재, 미국 등 선진국에서는 칼로리 부족은 없으나, 지방, 기름, 설탕 등이 함유된 칼로리는 높지만 영양소는 부족한 음식을 많이 섭취하게 됨으로써 부적절한 체중 증가와 동시에 미량영양소를 적정량 이하로 섭취하여 혈청 카로티노이드(carotinoid) 및 비타민 등의 농도가 저하되어 있는 인구 집단이 증가하고 있으며 이는 한국도 마찬가지이다. 또한 연령이나 개인의 유전학적 배경에 따라 적정 권장섭취량이 다를 수 있는 비타민과 미네랄은 특히 가난한 사람, 어린이 및 노인들에게 있어서 결핍이 발생할 수 있으며, 특정 저열량 음식물만 섭취하거나 음식물 총 섭취량을 제한하여 몸무게를 줄이려는 사람이나 날씬한 몸매를 유지하려는 젊은 여성도 비타민과 미네랄 결핍이 발생할 수 있다.
우리나라뿐만 아니라 전 세계적으로 비타민 D가 부족하다는 사실이 알려지면서 비타민 D에 대한 관심이 커지고 있다. 비타민 D는 지용성 비타민으로 혈중 칼슘 수치를 유지시키고, 골 성장과 골 밀도 유지, 신경계의 정상적인 기능을 위해 중요하며, 세포분화, T 림프구의 기능에 중요한 역할을 한다.
비타민 D는 지방에 용해되는 비타민으로서, 물에는 쉽게 용해되지 못하는바, 액상 제제로 제형화가 어려운 문제점이 있는바, 이를 해결하기 위한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제를 제공한다.
상기 비타민 D 또는 이의 유도체는 콜레칼시페롤(비타민 D3), 에르고칼시페롤(비타민 D2), 칼시트리올 및 에르고칼시트리올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 가용성 고분자는 전호화전분 또는 이의 유도체이고, 상기 다가 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 금속 미네랄 이온은 상기 비타민 D 또는 이의 유도체와의 이온성 상호 작용을 통해 금속 착체를 형성할 수 있다.
상기 금속 미네랄 이온은 아연, 칼슘, 철, 구리, 아연, 셀레늄, 알루미늄 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
상기 나노입자의 50% 누적질량 입자크기 분포 직경(D50)은 300 nm 이하이면서, 분산도(PDI)는 0.300 이하일 수 있다.
상기 나노입자는 카제인, 폴리소르베이트 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 양친매성 고분자를 추가로 포함할 수 있다.
상기 액상 제제 10 mL 에 대하여, 상기 비타민 D 또는 이의 유도체 0.01 mg 내지 50.0 mg; 상기 가용성 고분자 0.01 mg 내지 20.0 mg; 상기 다가 알코올 0.01 mg 내지 10.0 mg; 상기 금속 미네랄 이온 5.0 mg 내지 200.0 mg; 및 상기 양친매성 고분자 0.01 mg 내지 20.0 mg 일 수 있다.
상기 액상 제제는 pH 6.0 내지 pH 8.0으로 유지될 수 있다.
상기 비타민 D 또는 이의 유도체 총 함량에 대하여, ⅰ) 상기 액상 제제를 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량; 및 ⅱ) 상기 액상 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량 간의 차이가 7 중량% 이내일 수 있다.
상기 비타민 D 또는 이의 유도체 총 함량에 대하여, ⅰ) 상기 액상 제제를 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량이 97 중량% 이상이고, ⅱ) 상기 액상 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량이 95 중량% 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 안정성이 개선된 액상 제제는 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는바, 상기 액상 제제 내에서 상기 나노입자는 응집 없이 고르게 용해 및 분산될 수 있고, 따라서, 상기 액상 제제는 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성이 모두 우수한 이점을 가진다.
특히, 본 발명에 따른 안정성이 개서된 액상 제제는 금속 미네랄 이온을 2종 이상 포함하고, 양친매성 고분자를 추가로 포함하는 경우, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 모두 향상시킬 수 있는 이점을 가진다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 나노입자의 형성 과정을 간략하게 나타낸 개략도이다.
도 2는 비교예 1 및 실시예 1에서 제조한 액상 제제의 투과전자현미경(TEM) 사진이다.
본 발명자들은 물에는 쉽게 용해되지 못하는 비타민 D 또는 이의 유도체를 주성분으로 하여 액상 제제(특히, 시럽제)로 제형화시키기 위해 노력한 결과, 가용성 고분자 및 다가 알코올을 첨가하고, 금속 미네랄 이온을 추가로 첨가함으로써, 액상 제제 내에 비타민 D 또는 이의 유도체를 용해 및 분산시키고, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 모두 향상시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 액상 제제는 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 용제에 분산된 것으로, 본 발명의 일 구현예에 따른 나노입자의 형성 과정은 도 1에 간략하게 나타내었다.
먼저, 본 발명에 따른 액상 제제에서 나노입자는 비타민 D 또는 이의 유도체를 포함한다. 상기 비타민 D 또는 이의 유도체는 콜레칼시페롤(비타민 D3), 에르고칼시페롤(비타민 D2), 칼시트리올 및 에르고칼시트리올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 콜레칼시페롤(비타민 D3)인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 한편, 상기 액상 제제는 비타민 D 또는 이의 유도체를 용해시키기 위한 용제를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 용제는 극성 용매일 수 있고, 극성의 수성 용매인 것이 바람직하고, 물(정제수)인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 다만, 상기 비타민 D 또는 이의 유도체는 물에는 쉽게 용해되지 못하는 특성을 가지는바, 이에 대한 개선이 필요하다.
이때, 상기 비타민 D 또는 이의 유도체의 ?t량은 상기 액상 제제 10 mL에 대하여, 0.01 mg 내지 50.0 mg일 수 있다.
이를 위해, 본 발명에 따른 액상 제제에서 나노입자는 가용성 고분자 및 다가 알코올을 포함하는데, 상기 가용성 고분자는 전호화전분 또는 이의 유도체일 수 있고, 상기 다가 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜과 같은 2가 알코올인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 가용성 고분자 및 다가 알코올로 인하여, 상기 비타민 D 또는 이의 유도체는 상기 액상 제제 내에 용해되어 분산된 형태의 나노입자를 형성할 수 있다. 구체적으로, 상기 나노입자의 50% 누적질량 입자크기 분포 직경(D50)은 300nm 이하(바람직하게, 10nm 내지 200 nm, 더욱 바람직하게, 10nm 내지 100 nm)이면서, 분산도(PDI)는 0.300 이하(바람직하게, 0.100 내지 0.250, 더욱 바람직하게, 0.100 내지 0.200)인바, 상기 나노입자는 응집 없이 고르게 분산된 형태라고 볼 수 있다.
이때, 상기 가용성 고분자의 ?t량은 상기 액상 제제 10 mL에 대하여, 0.01 mg 내지 20.0 mg 일 수 있고, 2.0 mg 내지 7.0 mg 인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 가용성 고분자의 함량이 너무 작게 되면, 상기 비타민 D 또는 이의 유도체의 용해가 제대로 이루어지지 않은 문제점이 있고, 상기 가용성 고분자의 함량이 너무 크게 되면, 상기 가용성 고분자끼리 서로 응집되는 문제점이 있다.
또한, 상기 다가 알코올의 함량은 상기 액상 제제 10 mL에 대하여, 0.01 mg 내지 10.0 mg일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 액상 제제에서 나노입자는 금속 미네랄 이온을 포함하는데, 상기 금속 미네랄 이온은 상기 비타민 D 또는 이의 유도체와의 이온성 상호 작용을 통해 금속 착체를 형성한 것을 특징으로 할 수 있다. 이로써, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 더욱 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기-가속 조건 간에 경시 안정성의 차이를 더욱 감소시킬 수 있다. 상기 금속 미네랄 이온은 아연, 칼슘, 철, 구리, 아연, 셀레늄, 알루미늄 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상일 수 있고, 아연, 칼슘 및 철로 이루어진 금속 미네랄 복합 이온인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 상기 금속 미네랄 이온을 2종 이상 포함하는 경우, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 최대로 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기-가속 조건 간에 경시 안정성의 차이를 최소화시킬 수 있다.
이때, 상기 금속 미네랄 이온의 ?t량은 상기 액상 제제 10 mL에 대하여, 5.0 mg 내지 200.0 mg 일 수 있고, 10.0 mg 내지 100.0 mg인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 금속 미네랄 이온의 함량이 너무 작거나, 상기 금속 미네랄 이온의 함량이 너무 크면, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
선택적으로, 본 발명에 따른 액상 제제에서 나노입자는 양친매성 고분자를 포함하는데, 상기 양친매성 고분자는 소수성 말단부 및 친수성 말단부를 모두 가지는바, 상기 가용성 고분자끼리 서로 응집되는 문제점을 해소하여 상기 나노입자를 구형으로 제조할 수 있다. 따라서, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 향상시킬 수 있다. 상기 양친매성 고분자는 카제인, 폴리소르베이트 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
이때, 상기 양친매성 고분자의 함량은 상기 액상 제제 10 mL 에 대하여, 0.01 mg 내지 20.0 mg 일 수 있고, 2.0 mg 내지 20.0 mg 인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 본 발명에 따른 액상 제제는 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 향상되고, 장기-가속 조건 간에 경시 안정성의 차이를 감소한 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 상기 액상 제제는 상기 비타민 D 또는 이의 유도체 총 함량에 대하여, ⅰ) 상기 액상 제제를 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량; 및 ⅱ) 상기 액상 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량 간의 차이가 7 중량% 이내(바람직하게, 3 중량% 이내)일 수 있다. 또한, 상기 액상 제제는 상기 비타민 D 또는 이의 유도체 총 함량에 대하여, ⅰ) 상기 액상 제제를 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량이 97 중량% 이상이고, ⅱ) 상기 액상 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량이 95 중량% 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
그밖에, 본 발명에 따른 액상 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는, 예컨대 감미제, pH 조절제, 착향제, 보존제, 용해보조제, 유화제, 항산화제 및 착색제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 본 발명에 따른 액상 제제는 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함함으로써, 오랜 기간 보관에도 액상 제제의 용액 상태를 잘 유지시키거나 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 감미제는 상기 액상 제제의 맛을 개선하며, 예를 들어 백당, 소르비톨, 이소말트, 과당, 만니톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스 및 아세설팜 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 이때, 상기 감미제의 함량은 상기 액상 제제 총 함량에 대하여, 0.001 중량% 내지 50 중량%일 수 있고, 0.005 중량% 내지 30 중량%인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 pH 조절제는 상기 액상 제제의 산도를 적정 수준으로 조절하기 위한 것으로, 예를 들어 염산 등 산성 물질 또는 수산화나트륨 등 염기성 물질을 사용할 수 있다. 이때, 상기 pH 조절제의 함량은 상기 액상 제제를 pH 6.0 내지 pH 8.0으로 유지시키기 위해 적절한 양일 수 있고, pH 6.7 내지 pH 7.1로 유지시키기 위해 적절한 양인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 착향제는 상기 액상 제제 복용시에 향을 느낄 수 있게 하여 복약 순응도를 향상시키며, 예를 들어 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향이나 종합 과일 향; 바닐라 향; 민트 향; 및 벌꿀 향으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 이때, 상기 착향제의 함량은 상기 액상 제제 총 함량에 대하여, 0.1 중량% 내지 5 중량%일 수 있고, 0.2 중량% 내지 3 중량%인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 보존제는 상기 액상 제제의 보관시에 미생물의 증식을 억제하며, 예를 들어 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 파라옥시벤조산 부틸 등의 파라옥시벤조산류; 벤조산, 벤조산 나트륨 등의 벤조산류; 및 소르빈산, 소르빈산 칼륨 등의 소르빈산류로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 이때, 상기 보존제의 함량은 상기 액상 제제 총 함량에 대하여, 0.01 중량% 내지 2 중량%일 수 있고, 0.02 중량% 내지 1 중량%인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 용해보조제는 액상 제제 내의 활성 물질 등의 용해도를 개선하며, 예를 들어 메글루민, 아르기닌 및 라이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 이때, 상기 용해보조제의 함량은 상기 액상 제제 총 함량에 대하여, 0.001 중량% 내지 1 중량%일 수 있고, 0.005 중량% 내지 0.5 중량%인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
한편, 상기 액상 제제는 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제 등의 경구용 액상 제제일 수 있고, 시럽제인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 액상 제제는 유아 또는 노인과 같이 고상 제제를 삼키기 어려운 개체에 용이하게 적용할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 안정성이 개선된 액상 제제는 비타민 D 또는 이의 유도체; 가용성 고분자 및 다가 알코올; 및 금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는바, 상기 액상 제제 내에서 상기 나노입자는 응집 없이 고르게 용해 및 분산될 수 있고, 따라서, 상기 액상 제제는 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성이 모두 우수한 이점을 가진다.
특히, 본 발명에 따른 안정성이 개서된 액상 제제는 금속 미네랄 이온을 2종 이상 포함하고, 양친매성 고분자를 추가로 포함하는 경우, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 모두 향상시킬 수 있는 이점을 가진다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1~2 및 비교예 　1~7
콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해도 평가를 위해, 하기 표 1의 조성으로 액상 제제를 제조하였다. 구체적으로, 용제 내 감미제를 먼저 용해시킨 후, 가용성 고분자 및 다가 알코올을 첨가한 다음, 콜레칼시페롤(비타민　D3)를 첨가하였다. 그 다음, 양친매성 고분자를 용해시키고, pH 조절제를 투입하여 pH를 6.7 내지 pH 7.1로 조절함으로써, 최종 부피가 10 ml인 액상 제제를 제조하였다.
　
　		 실시예1 실시예2 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6 비교예 7
주성분 콜레칼시페롤
(mg)		 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
가용성 고분자 전호화전분(mg) 5.0 10.0 1.0
다가알코올 프로필렌글리콜(mg) 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
양친매성 고분자 카제인나트륨
(mg)		 1.0 10.0
폴리소르베이트80(mg) 1.0 10.0
감미제 백당(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
소르비톨(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
이소말트(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH조절제 염산(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨
(mg)		 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
용제 정제수(mL) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
실험예 1: 금속 미네랄 이온이 생략된 상태의 액상 제제에서 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해도 평가
실시예 1~2 및 비교예　1~7에서 제조한 액상 제제에서 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해도를 평가하기 위해, 먼저, 투과전자현미경(TEM)을 통해 성상을 관찰하였다. 이때, 실시예 1에서 제조한 액상 제제의 경우, 나노입자를 뚜렷하게 관찰하고자 입자 주변을 음성 염색(negative staining)한 후, 관찰하였다. 또한, 용해되지 않은 침전물을 여과시켰고, 고순도액체크로마토그램법을 통해 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 총 함량(투입량) 대비 침전물이 여과된 후 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 상대적인 함량을 측정하였다. 또한, Zeta-sizer를 통해, 나노입자의 50% 누적질량 입자크기 분포 직경(D50), 분산도(PDI) 및 제타 전위(Zeta-potential)를 측정하였고, 그 결과는 표 2에 나타내었다.
구분 성상 (콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해 여부) 침전물이 여과된 후 콜레칼시페롤
(비타민 D3)의 상대적인 함량(중량%)		 D50
(nm)		 PDI Zeta-potential
(mV)
실시예 1 O 100.0 99 0.168 -26.6
실시예 2 O 100.0 140 0.224 -26.3
비교예 1 X 0.0 1015 0.860 -28.8
비교예 2 X 10.2 980 0.840 -28.7
비교예 3 X 79.9 244 0.400 -26.3
비교예 4 X 77.5 442 0.488 -16.1
비교예 5 X 95.5 241 0.304 -10.6
비교예 6 X 60.1 482 0.595 -19.5
비교예 7 X 90.4 288 0.399 -18.0
표 2 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 2~3에서 제조한 액상 제제와 같이, 액상 제제 10 mL 당 가용성 고분자의 함량이 5.0 mg 이상인 경우에는, 침전 없이 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해가 이루어지는 것으로 확인된다. 다만, 비교예 1~2에서 제조한 액상 제제는 가용성 고분자 및 양친매성 고분자의 생략으로 인해, 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해가 이루어지지 않고 대부분 침전되는 것으로 확인된다. 따라서, 나노입자의 D50, PDI 및 Zeta-potential의 절대값이 큰 것으로 확인된다. 또한, 비교예 3~7에서 제조한 액상 제제와 같이, 가용성 고분자의 함량이 소량이거나 가용성 고분자가 생략된 경우에도, 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해가 이루어지지 않고 침전이 이루어지는 것으로 확인된다. 특히, 비교예 4~7에서 제조한 액상 제제와 같이, 가용성 고분자 대신 양친매성 고분자를 포함하더라도, 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 용해가 이루어지지 않는 것으로 확인된다.
실시예 3~16
장기 및 가속 조건에서 액상 제제의 경시 안정성을 평가하기 위해, 하기 표 3의 조성으로 액상 제제를 추가 제조하였다. 구체적으로, 용제 내 감미제를 먼저 용해시킨 후, 가용성 고분자, 다가 알코올 및 금속 미네랄 이온을 첨가한 다음, 콜레칼시페롤(비타민　D3)를 첨가하였다. 그 다음, 양친매성 고분자를 용해시키고, pH 조절제를 투입하여 pH를 6.7 내지 pH 7.1로 조절함으로써, 최종 부피가 10 ml인 액상 제제를 제조하였다.
　　 실시예
3		 실시예
4		 실시예
5		 실시예
6		 실시예
7		 실시예
8		 실시예
9		 실시예
10		 실시예
11		 실시예
12		 실시예
13		 실시예
14		 실시예
15		 실시예
16
주성분 콜레칼시페롤(mg) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
가용성 고분자 전호화전분(mg) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
다가알코올 프로필렌글리콜(mg) 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
양친매성 고분자 카제인나트륨(mg) 10.0 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 10.0 　
폴리소르베이트80(mg) 　 10.0 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 10.0
금속미네랄
이온		 황산아연칠수화물(mg) 　 　 5.0
(Zn)		 50.0
(Zn)		 200.0
(Zn)		 　 　 　 　 　 　 10.0
(Zn)		 10.0
(Zn)		 10.0
(Zn)
젖산칼슘(mg) 　 　 　 　 　 5.0
(Ca)		 50.0
(Ca)		 200.0
(Ca)		 　 　 　 10.0
(Ca)		 10.0
(Ca)		 10.0
(Ca)
글루콘산제일철(mg) 　 　 　 　 　 　 　 　 5.0(Fe) 50.0
(Fe)		 200.0
(Fe)		 10.0
(Fe)		 10.0
(Fe)		 10.0
(Fe)
감미제
 백당(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
소르비톨(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
이소말트(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
pH조절제 염산(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
수산화나트륨(mg) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
용제 정제수(mL) 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
* 표 3에서 (Zn)은 아연을 기준으로 한 함량을 의미하고, (Ca)는 칼슘을 기준으로 한 함량을 의미하며, (Fe)는 철을 기준으로 한 함량을 의미함.
실험예 2: 금속 미네랄 이온의 첨가 여부에 따른 장기 및 가속 조건에서 액상 제제의 경시 안정성 평가
장기 및 가속 조건에서 실시예 1, 3~16에서 제조한 액상 제제의 경시 안정성을 평가하기 위해, 실시예 1, 3~16에서 제조한 액상 제제를 알루미늄 스틱포에 충진 및 포장하여 샘플로 제조하였고, 각 샘플을 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 및 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건의 안정성 챔버 에서 약 4주 동안 안정성을 평가하였다. 구체적으로, 고순도액체크로마토그램법을 통해 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 총 함량(투입량) 대비 약 4주 동안 보관한 후 콜레칼시페롤(비타민　D3)의 상대적인 함량을 측정하였으며, 그 결과는 표 4에 나타내었다.
약 4주 동안 보관한 후 콜레칼시페롤
(비타민 D3)의 상대적인 함량(중량%)		 장기-가속간 장기-가속 조건 간에
약 4주 동안 보관한 후 콜레칼시페롤
(비타민 D3)의
상대적인 함량 차이(중량%)
초기 장기 조건 가속
조건
실시예 1 100.0 84.8 76.2 8.6
실시예 3 99.9 94.2 85.5 8.7
실시예 4 100.0 90.8 80.9 9.9
실시예 5 100.0 93.9 90.2 3.7
실시예 6 100.1 99.2 95.4 3.8
실시예 7 100.1 95.4 90.1 5.3
실시예 8 99.8 85.2 80.8 4.4
실시예 9 99.9 94.4 90.9 3.5
실시예 10 100.0 92.1 88.8 3.3
실시예 11 99.9 91.1 87.8 3.3
실시예 12 100.0 96.9 93.0 3.9
실시예 13 100.1 94.4 90.7 3.7
실시예 14 100.0 98.8 95.9 2.9
실시예 15 100.2 100.1 98.0 2.1
실시예 16 99.9 99.9 96.9 3.0
표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 3~4에서 제조한 액상 제제와 같이, 가용성 고분자 및 양친매성 고분자를 모두 포함하는 경우에는, 실시예 1에서 제조한 액상 제제와 같이, 가용성 고분자만 포함하는 경우에 비해, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성이 약 5~10 중량% 향상되는 것으로 확인된다. 또한, 실시예 5~16에서 제조한 액상 제제와 같이, 금속 미네랄 이온을 포함하는 경우, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 더욱 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기-가속 조건 간에 경시 안정성의 차이를 더욱 감소시킬 수 있는 것으로 확인된다. 다만, 실시예 5, 8 및 11에서 제조한 액상 제제와 같이, 액상 제제 10 mL 당 금속 미네랄 이온의 함량이 5.0 mg 이하인 경우, 그리고, 실시예 7, 10 및 13에서 제조한 액상 제제와 같이, 액상 제제 10 mL 당 금속 미네랄 이온의 함량이 200.0 mg 이상인 경우, 모두 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성이 저하되는 문제점이 있는바, 액상 제제 10 mL 당 금속 미네랄 이온의 함량은 5.0 mg 초과 내지 200.0 mg 미만인 것이 최적화된 값으로 볼 수 있다. 특히, 실시예 14~16에서 제조한 액상 제제와 같이, 금속 미네랄 이온을 2종 이상 포함하는 경우, 장기 및 가속 조건에서 경시 안정성을 최대로 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기-가속 조건 간에 경시 안정성의 차이를 최소화시킬 수 있는 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 비타민 D 또는 이의 유도체;
    가용성 고분자 및 다가 알코올; 및
    금속 미네랄 이온을 포함하는 나노입자가 분산된 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제.
  2. 제1항에 있어서.
    상기 비타민 D 또는 이의 유도체는 콜레칼시페롤(비타민 D3), 에르고칼시페롤(비타민 D2), 칼시트리올 및 에르고칼시트리올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 안정성이 개선된 액상 제제.
  3. 제1항에 있어서.
    상기 가용성 고분자는 전호화전분 또는 이의 유도체이고,
    상기 다가 알코올은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 글리세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 안정성이 개선된 액상 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 금속 미네랄 이온은 상기 비타민 D 또는 이의 유도체와의 이온성 상호 작용을 통해 금속 착체를 형성한 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 금속 미네랄 이온은 아연, 칼슘, 철, 구리, 아연, 셀레늄, 알루미늄 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상인, 안정성이 개선된 액상 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 나노입자의 50% 누적질량 입자크기 분포 직경(D50)은 300 nm 이하이면서, 분산도(PDI)는 0.300 이하인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 나노입자는 카제인, 폴리소르베이트 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 양친매성 고분자를 추가로 포함하는, 안정성이 개선된 액상 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 액상 제제 10 mL 에 대하여, 상기 비타민 D 또는 이의 유도체 0.01 mg 내지 50.0 mg; 상기 가용성 고분자 0.01 mg 내지 20.0 mg; 상기 다가 알코올 0.01 mg 내지 10.0 mg; 상기 금속 미네랄 이온 5.0 mg 내지 200.0 mg; 및 상기 양친매성 고분자 0.01 mg 내지 20.0 mg 인, 안정성이 개선된 액상 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 액상 제제는 pH 6.0 내지 pH 8.0으로 유지되는, 안정성이 개선된 액상 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 비타민 D 또는 이의 유도체 총 함량에 대하여,
    ⅰ) 상기 액상 제제를 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량; 및 ⅱ) 상기 액상 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량 간의 차이가 7 중량% 이내인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 비타민 D 또는 이의 유도체 총 함량에 대하여,
    ⅰ) 상기 액상 제제를 장기(25℃의 온도 및 60%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량이 97 중량% 이상이고,
    ⅱ) 상기 액상 제제를 가속(40℃의 온도 및 75%의 상대습도) 조건에서 4주 동안 보관한 후 비타민 D 또는 이의 유도체의 함량이 95 중량% 이상인 것을 특징으로 하는, 안정성이 개선된 액상 제제.

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