KR20200052350A - 다발성 골수종의 새로운 치료 - Google Patents

다발성 골수종의 새로운 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20200052350A
KR20200052350A KR1020207010229A KR20207010229A KR20200052350A KR 20200052350 A KR20200052350 A KR 20200052350A KR 1020207010229 A KR1020207010229 A KR 1020207010229A KR 20207010229 A KR20207010229 A KR 20207010229A KR 20200052350 A KR20200052350 A KR 20200052350A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
treatment
group
Prior art date
Application number
KR1020207010229A
Other languages
English (en)
Inventor
마틴 산티아고 에스테반
라우라 네볼라
산 미겔 엔리케 마리아 오시오
파트리크 크르세민스키
메르세데스 가라요아
Original Assignee
아이디피 디스커버리 파마, 에스.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이디피 디스커버리 파마, 에스.엘. filed Critical 아이디피 디스커버리 파마, 에스.엘.
Publication of KR20200052350A publication Critical patent/KR20200052350A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

다발성 골수종의 새로운 치료
본 발명은 종양학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다발성 골수종, 특히 불응성 또는 재발성 다발성 골수종의 치료에서 및/또는 다른 항종양 작용제와 조합되는 펩타이드 유사 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

다발성 골수종의 새로운 치료
본 발명은 종양학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다발성 골수종, 특히 불응성 또는 재발성 다발성 골수종의 치료에서 및/또는 다른 항종양 작용제와 조합되는 펩타이드 유사(peptidomimetic) 화합물의 용도에 관한 것이다.
다발성 골수종은 골 파괴 및 골수 부전을 초래하는, 골수 내 축적되는 형질 세포의 악성 신생물이다. 혈장 세포와 마찬가지로, 골수종 세포 또한 항체를 만드나, 이들은 모두 하나의 특정 형태의 항체의 복사본이다. 이들은 단일 클론으로부터 형성되므로, 단일클론 항체 또는 M-단백질로 불린다.
골수종 세포는 골수 내 및 골의 딱딱한 바깥쪽 부분에 모이는 경향이 있다. 골수종 세포 덩어리를 형질세포종이라 한다. 단지 하나의 골수종 세포 덩어리가 있을 때, 이를 일반적으로 고립성 형질세포종이라 한다. 그러나, 대부분의 경우, 골수종 세포는 골수를 통하여 성장하고 퍼지고, 골 조직 내로 침입하고, 온몸에 퍼진다. 이러한 것이 일어날 때, 질병을 다발성 골수종이라 한다. 용어 다발성 골수종 및 골수종은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
다발성 골수종은 골통 또는 골절, 신부전, 감염 저항성, 빈혈, 고칼슘혈증 및 때때로 응고 장애, 신경학적 증상, 및 과점도의 혈관 발현을 포함하는, 다수의 장기 부전 및 증상을 야기할 수 있다. 다발성 골수종은 서양에서 두 번째로 가장 통상적으로 진단되는 혈액암으로, National Cancer Institute (https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html)에 따르면 2016년 미국에서만 30,000의 새로운 발병 사례가 있다. 불행히도, 다발성 골수종은 현재 난치병으로 간주되고, 이러한 질병에 대한 세포독성 화학요법을 기반으로 하는 치료의 활성을 개선하기 위한 지난 30년간 집중적인 노력에도 불구하고, 환자의 생존 기간은 3-4년의 중간값에서 실질적으로 변하지 않고 유지되어 왔다.
최근, 치료 옵션으로서, 탈리도마이드, 및 레날리도마이드와 같은 그의 면역조절 유도체 (Dimopoulos M et al. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2123-2132; Weber DM et al. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2133-2142) 및 보르테조밉과 같은 프로테아좀 억제제 (Richardson PG et al. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 2487- 2498)의 도입과 함께 다발성 골수종의 치료 관리에 있어서 일련의 중요한 진전이 있어 왔다. 이러한 부류의 작용제들은 전형적이거나 고-투여량의 세포독성 화학요법 기반 치료에 불응성 또는 재발성 다발성 골수종 환자의 세팅에서 활성인 것으로 나타났으나, 다발성 골수종 환자의 상당 부분은 이러한 작용제에 대하여 다시 내성을 가지며, 최초 반응자는 (심지어 항구성 완전 완화를 달성한 자들도) 결국 재발할 수 있다. 따라서, 다발성 골수종 환자의 결과를 더욱 개선하고, 바라건대, 이러한 현재 난치성인 종양 형성에 대한 높은 치유율을 달성하기 위하여, 다발성 골수종에 대한 새로운 부류의 작용제의 개발이 절실히 요구된다.
다발성 골수종에 대한 더 많은 정보는 Devita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles & practice of oncology, 10 edition, December 2014, Wolters Kluwer; the nccn guidelines insights multiple myeloma, version 3.2016 (J Natl Compr Canc Netw 2016;14(4):389-400), 및 Multiple Myeloma, version 3.2017( J Natl Compr Canc Netw 2017;15:230-269)에서와 같은 의학 문헌에서 찾을 수 있다.
이상적인 항종양제는 비-암성 세포를 향한 그의 독성에 비하여 광범위한 인덱스로 암세포를 선택적으로 사멸할 것이고, 연장된 약에 노출 후에도 암세포에 대한 그의 효능을 유지할 것이다. 불행히도, 현재 공지된 작용제들을 이용한 치료법들 중 어떠한 것도 이상적인 프로필을 가지지 않는다. 대부분의 화학요법제는 매우 좁은 치료 인덱스를 가지며, 약간의 준치사 농도에 노출되는 암세포는 그러한 작용제에 대한 내성, 및 꽤 자주, 몇몇 기타 항암제에 대한 상호-내성을 전개할 수 있다.
항암 펩타이드 및 펩타이드 유사체(또는 펩타이드-유사 분자)가 새로운 항암제로서 유망한 분자가 되었다. 펩타이드 유사체는 천연 펩타이드의 생물학적 활성을 모방하거나 길항 작용하도록 고안되는 비-펩타이드 구조 요소(예를 들어, 비천연 아미노산)를 함유하는 화합물이다. 펩타이드 유사체는 그 특성을 변화시키기 위하여 모 펩타이드의 구조적 변형으로부터 얻어질 수 있다. 이러한 변형의 결과, 펩타이드 유사체는 효소에 불안정한 펩타이드 결합과 같은 전형적인 펩타이드 특징을 더 이상 가지지 않으며, 이러한 이유로, 주요 펩타이드 유사체 설계 적용 중 하나는 모 펩타이드의 안정성을 증가시키는 것이다.
c-Myc는 세포 성장 및 분화에서 중요한 역할을 하는 핵 단백질이고, 그의 비정상적 과발현은 발암 현상과 관련되어 왔다 (Meichle A., Biochim. Biophys Acta, 1114: 129-146, 1992). 보다 구체적으로, c-Myc는 Max와 헤테로다이머화하여 표적 다운스트림 이펙터를 전사하는 전사 인자이다 (Blackwood EM, et al., Curr Opin Genet Dev. 1992, 2(2):227-35; Cole MD and Mc Mahon SB, Oncogene. 1999 May 13;18(19):2916-24).
Huang et al. (Exp Hematol 2006, 34(11): 1480-9)은 급성 골수성 백혈병 세포 내에서 시험관 내 항증식 특성을 나타낸 c-Myc/Max 다이머화의 억제제로서 소분자 화합물 10058-F4를 보고하였다. 펩타이드 유사 화합물은 이전에 WO2010/034031에 기재되었으며, 이는 Max에 결합하도록 설계된 Myc 펩타이드 유사 매크로사이클 및 항증식성 질환 치료에서 그의 잠재적 용도를 개시한다. 그러나, 상기 문헌은 이러한 펩타이드 유사 작용제들이 종양 억제 특성을 가짐은 고사하고, 이러한 펩타이드들이 실제 c-Myc/Max 전사 활성을 억제함을 보이지 않는다.
최근 몇 년간 새로운 치료 옵션이 이용 가능하게 되었음에도 불구하고, 새로 진단된 다발성 골수종의 치료에서 및 특히 불응성 및 재발성 다발성 골수종 치료를 위하여 감소된 부작용 및 개선된 효능을 가지는 새로운 약 및 약 조합을 발견하는 것이 여전히 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 다발성 골수종 치료에 사용하기 위한 펩타이드 유사 화합물을 제공한다.
실시예 1은 다발성 골수종 세포주 MM.S1을 포함하는, 다양한 암 세포주 내에서 식 I의 화합물(예를 들어, S09 및 S014)의 시험관 내 항종양 활성을 보인다. 또한, 실시예 2에, 식 (I)의 펩타이드의 X1 및 X3 위치에서 리간드와 가교가 세포독성 활성에 필수적인 것으로 나타나고, 리간드가 펩타이드 서열의 다른 위치에 부착될 때 효능 손실이 관찰된다.
또한, 식 I의 화합물은 실시예 3에서 알킬화제, 코르티코스테로이드 및 안트라사이클린 내성 세포주를 포함하는, 몇몇 다발성 골수종 세포주 내에서 uM 범위의 세포독성 효과를 가지는 것으로 나타났다. 대부분의 다발성 골수종 환자들은 재발을 경험하거나 치료에 불응한다. 다발성 골수종 치료법에서 일반적으로 사용되는 약에 내성인 세포주 내에서 식 I의 화합물의 종양 성장을 억제하는 능력은 그러한 환자의 치료에서, 예를 들어 두 번째, 세 번째, 또는 추가적인 선의 치료로서, 단일 작용제로서, 또는 다른 약과 조합되어 유용성을 시사한다.
또한, 실시예 4에서, S09는 표준 골수종 치료제와 시험관 내 매우 우수한 상승 작용을 나타냈다. 특히, S09, 덱사메타손, 및 보르테조밉 또는 시클로포스파미드로부터 선택되는 약으로 삼중 병용 치료는 각각의 시험된 S09 농도에서 실질적으로 1 이하인, 계산된 병용 지수(CI)에 의하여 나타내는 바와 같이, 상승 작용을 나타냈다.
또한, 실시예 5에서, S09는 이중 및 삼중 조합으로 보르테조밉, 덱사메타손 및 시클로포스파미드의 시험관 내 항증식 효과를 증가시키는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 다발성 골수종을 가지는 피험체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, X2는 바람직하게 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 비극성 아미노산이고;
X4는 아미노산, 바람직하게 Leu이고;
X5는 아미노산, 바람직하게 Ser이고;
X1 및 X3은 독립적으로 선택되고 식 (II)를 가지고:
Figure pct00002
상기 식에서, R1는 H 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)알킬-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-C(O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(O)-NR2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-SR3-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-S(=O)2-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-NR4-(C1-C10)알킬; 및 3 내지 14 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3 고리를 포함하는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼이고;
상기 고리들 각각은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리는 분리되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 융합되고,
상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의하여 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모노라디칼이고;
L은 알파 탄소를 통하여 X1 및 X3에 결합되는 바이라디칼이고, -O-, O-(C1-C10)알킬-O-, O-(C1-C10)알케닐-O-, C(=O), C(=O)NR5, C(=O)O, NR6, S-S-, S-(C1-C10)알킬-S, S-(C1-C10)알케닐-S-, 및 3 내지 6원의 하나의 고리로 이루어지는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 고리는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 -H, 및 (C1-C10)알킬 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼이다.
본 발명은 또한 다발성 골수종 치료용 약제 제조에서, 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 그러한 치료가 필요한 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 다발성 골수종을 가지는 피험체의 치료 방법에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기한 것들 중 임의의 특정 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 저항성, 불응성 또는 재발성 다발성 골수종이고, 바람직하게 상기 다발성 골수종은 이전의 치료(예를 들어, 화학요법, 표적 치료 또는 코르티코스테로이드)에 저항성, 불응성 또는 재발성이다.
다른 특정 구현예에서, 임의로 앞서 언급하거나 후술할 구현예들 또는 특징들 중 하나 이상과 조합되어, 상기 식 (I)의 화합물은 다른 약과 함께 투여된다.
본 발명은 또한, 다른 약과 함께 식 (I)의 화합물을 사용하는 병용 요법에 의하여 암을 효과적으로 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 나아가, 치료 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 치료 효과적인 양의 다른 약과 조합하여, 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기재되는 다발성 골수종의 치료 방법에서 병용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 다른 약, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 나아가, 본원에 기재되는 다발성 골수종의 치료 방법에서 사용하기 위한 키트를 제공하며, 이는 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 다른 약을 포함하는 약학적 조성물; 및 임의로, 다발성 골수종 치료 방법에서 두 약을 병용하기 위한 설명서를 포함한다.
상기한 것들 중 임의의 특정 구현예에서, 상기 다른 약은 항암제이고, 바람직하게 알킬화제, 코르티코스테로이드 및 프로테아좀 억제제, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 본 발명은 본원에 기재되는 화합물, 약학적 조성물 또는 키트의 상승적 조합에 관한 것이다.
본 발명은 다발성 골수종 치료에 사용하기 위한 펩타이드 유사 화합물을 제공한다.
도 1: S09, 덱사메타손 (DEXA) 5nM 및 보르테조밉 (BORT) 1nM의 이중 및 삼중 조합.
이 도면은 단일 작용제로서 S09 (0 uM, 0,3uM, 0,6uM, 1,25 uM 및 2,5 uM)와, DEXA 5nM 및 BORT 1nM 각각과 이중 조합, 및 삼중 조합으로 24시간 인큐베이션과 관련하여 얻어진 MM1S 세포주의 세포 생존 백분율을 예시한다.
도 2: S09, 덱사메타손 (DEXA) 5 nM 및 보르테조밉 (BORT) 2nM의 이중 및 삼중 조합.
이 도면은 단일 작용제로서 S09 (0 uM, 0,3uM, 0,6uM, 1,25 uM 및 2,5 uM)와, DEXA 5nM 및 BORT 2nM 각각과 이중 조합, 및 삼중 조합으로 24시간 인큐베이션과 관련하여 얻어진 MM1S 세포주의 세포 생존 백분율을 예시한다.
도 3: S09, 덱사메타손 (DEXA) 5 nM 및 시클로포스파미드 (CYCLO) 2.5nM의 이중 및 삼중 조합.
이 도면은 단일 작용제로서 S09 (0 uM, 0,3uM, 0,6uM, 1,25 uM 및 2,5 uM)와, DEXA 5nM 및 CYCLO 2.5nM 각각과 이중 조합, 및 삼중 조합으로 24시간 인큐베이션과 관련하여 얻어진 MM1S 세포주의 세포 생존 백분율을 예시한다.
도 4: S09, 덱사메타손 (DEXA) 5 nM 및 시클로포스파미드 (CYCLO) 5nM의 이중 및 삼중 조합.
이 도면은 단일 작용제로서 S09 (0 uM, 0,3uM, 0,6uM, 1,25 uM 및 2,5 uM)와, DEXA 5nM 및 CYCLO 5nM 각각과 이중 조합, 및 삼중 조합으로 24시간 인큐베이션과 관련하여 얻어진 MM1S 세포주의 세포 생존 백분율을 예시한다.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "아미노산"은 아미노기 및 카르복시기 모두를 함유하는 분자를 의미한다. 달리 명확히 기재하지 않는 한, 아미노산은 L- 또는 D-구조를 가질 수 있다. 아미노산은 측쇄기에 의하여 분류될 수 있다. 기본적으로 다른 측쇄에 의하여 결정되는 네 개의 다른 부류의 아미노산이 있다: (1) 비극성, (2) 극성 및 중성 (비전하 극성), (3) 산성 및 극성 (이하 "산" 또는 "산성" 아미노산으로도 언급함), (4) 염기성 및 극성 (이하 "염기성" 아미노산으로도 언급함).
비극성 아미노산은 탄화수소 알킬기 (알칸 분지) 또는 방향족 (벤젠 고리) 또는 헤테로방향족 (예를 들어, 인돌 고리)인 측쇄를 가진다. 통상적 비극성 아미노산의 예시적 비제한적 예는 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Trp, Gly, Phe, 및 Met이다.
극성-중성 아미노산은 (히드록실, 아미드 또는 티올기와 같이) 측쇄 내에 중성 pH의 극성이지만 하전되지 않은 기를 가진다. 극성 중성 아미노산의 예시적 비제한적 예는 Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn, 및 Gln이다.
특정 구현예에서, 아미노산은 알파 아미노산이다. 적합한 아미노산은 제한없이, 20개의 통상적인 자연 발생 알파-아미노산: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리실, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린의 L-이성질체와 같은 천연 알파-아미노산; 천연 베타-아미노산 (예를 들어, 베타-알라닌); 및 비천연 아미노산을 포함한다.
표 1
Figure pct00003
표 1 (계속)
Figure pct00004
표 2: 비천연 아미노산
Figure pct00005
본 발명의 펩타이드 구조 내에 사용되는 아미노산은 유기 합성에 의하여 제조되거나, 예를 들어 천연 공급원의 분해 또는 이로부터 분리와 같은 다른 경로에 의하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 펩타이드 내에 포함될 수 있는 많은 공지된 비천연 아미노산이 있다 (이들 중 일부는 위의 표 2에 열거된다). 비천연 아미노산의 일부 예는 4-히드록시프롤린, 데스모신, 감마-아미노부티르산, 베타-시아노알라닌, 노르발린, 4-(E)-부테닐-4(R)-메틸-N-메틸-L-트레오닌, N-메틸-L-류신, 1-아미노-시클로프로판카르복시산, 1-아미노-2-페닐-시클로프로판카르복시산, 1-아미노-시클로부탄카르복시산, 4-아미노-시클로펜텐카르복시산, 3-아미노-시클로헥산카르복시산, 4-피페리딜아세트산, 4-아미노-1-메틸피롤-2-카르복시산, 2,4-디아미노부티르산, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 2-아미노헵탄디온산, 3-(아미노메틸)벤조산, 4-아미노벤조산, 오르토-, 메타- 및 파라-치환 페닐알라닌 (예를 들어, ―C(-O)C6H5; ―CF3; ―CN; -할로; ―NO2; ―CH3로 치환됨), 이치환 페닐알라닌, 치환된 티로신 (예를 들어, ―C(-O)C6H5; ―CF3; ―CN; -할로; ―NO2; ―CH3로 추가로 치환됨) 및 스타틴(statine)이다. 또한, 본 발명에 사용하기 적합한 아미노산은 히드록실화, 인산화, 술폰화, 아크릴화, 지질화 및 글리코실화된 아미노산 잔기와 같은, 화학적으로 개질된 아미노산 잔기를 포함하도록 유도체화될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는, 달리 기재되지 않는 한, 질환 또는 장애의 개선, 치유 및/또는 치유 유지(즉, 재발 방지 또는 지연)를 포함한다. 장애가 시작된 후 치료는 장애 및/또는 그와 관련되는 증상을 감소, 완화, 개선 또는 모두 제거하거나, 악화되는 것을 방지하거나, 진전 속도를 더디게 하거나, 초기에 제거되었던 장애가 재발생하는 것을 방지하는 것(즉, 재발 방지)을 목적으로 한다. 본원에 사용되는 용어 "치료"는, 달리 기재하지 않는 한, "치료하는" 행위를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "치료 효과적인 양"은 본원에 정의되는 질환, 장애 또는 병리학적 상태의 예방적 또는 치료적 처리에서 (인간 환자와 같은) 피험체에 단일 또는 복수 투여시 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어, 상기 예방적 또는 치료적 효과는 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도미드, 탈리도미드, 시클로포스파미드 또는 다발성 골수종 치료에 일반적으로 사용되는 임의의 약의 것과 비슷하다.
본원 명세서를 통하여 사용되는 용어 "병용" 또는 "병용 요법"은 동일 또는 별개의 약학적 제제 내에서, 및 동시에 및 다른 시간에, 암을 겪는 피험체에 언급되는 치료제들의 투여를 포함하는 것을 의미한다. 치료제가 다른 시간에 투여되는 경우, 이는 병용 효과(예를 들어, 증가 또는 상승 반응)가 일어나도록 하기 위하여 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다. 병용 요법에서 사용하기 위한 치료제들의 특정 조합은 원하는 치료법 및/또는 절차들의 양립가능성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 사용되는 치료제들은 동일한 장애에 대하여 원하는 효과(예를 들어, 항암 효과)를 달성, 및/또는 다른 효과를 달성(예를 들어, 부작용 조절)할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "내성"은 암 치료에 대한 반응의 결여를 의미한다. 이는 치료 전 종양이 가지는 특징(즉, 암세포의 일부 고유 특징은 치료의 효율성을 막음)으로 인하여 내성이 일어날 때, "원발성(처음)", 또는 종양 세포가 치료에 대한 반응에서 얻는 특징으로 인하여 치료 중 종양이 내성이 될 때 일어나는 "속발성(습득)"일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "피험체"는 포유동물 피험체일 수 있다. 바람직하게, 이는 인간, 반려 동물, 비육식 가축 또는 동물원 동물로부터 선택된다. 예를 들어, 상기 피험체는 인간, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말, 곰 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 포유동물 피험체는 인간 피험체이다.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용함으로써 형성되는 아미노기의 염이다. 기타 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 및 암모늄을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성되는 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "전구 약물(prodrug)"은 생체 내에서 식(I)의 화합물로 전환되는 유도체들을 포함한다. 상기 전구 약물은 식 (I)의 화합물을 제공하기 위한 생물학적 조건하에 가수분해, 산화 또는 반응할 수 있다. 전구 약물의 에는, 이에 제한되지 않으나, 생체 가수분해 가능한 아미드, 생체 가수분해 가능한 에스테르, 생체 가수분해 가능한 카바메이트, 생체 가수분해 가능한 카보네이트, 생체 가수분해 가능한 우레이드, 및 생체 가수분해 가능한 포스페이트 유사체와 같은, 생체 가수분해 가능한 부분들을 포함하는 유도체들을 포함한다. 전구 약물은 전형적으로, Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers)에 기재되는 것들과 같은, 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 첫 번째 측면은 다발성 골수종을 가지는 피험체, 바람직하게 인간을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서, X2는 바람직하게 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 비극성 아미노산이고;
X4는 아미노산, 바람직하게 Leu이고;
X5는 아미노산, 바람직하게 Ser이고;
X1 및 X3은 독립적으로 선택되고 식 (II)를 가지고:
Figure pct00007
상기 식에서, R1는 H 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)알킬-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-C(O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(O)-NR2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-SR3-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-S(=O)2-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-NR4-(C1-C10)알킬; 및 3 내지 14 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3 고리를 포함하는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼이고;
상기 고리들 각각은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리는 분리되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 융합되고,
상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의하여 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모노라디칼이고;
L은 알파 탄소를 통하여 X1 및 X3에 결합되는 바이라디칼이고, -O-, O-(C1-C10)알킬-O-, O-(C1-C10)알케닐-O-, C(=O), C(=O)NR5, C(=O)O, NR6, S-S-, S-(C1-C10)알킬-S, S-(C1-C10)알케닐-S-, 및 3 내지 6원의 하나의 고리로 이루어지는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 고리는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 -H, 및 (C1-C10)알킬 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼이다.
여기서 용어 "식 (I)의 화합물"은 그의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)을 포함하는 것으로 의도된다. 이는 또한, 식 (I)의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 전구 약물 또는 기타 화합물, 및 식 (I)의 화합물의 활성 대사 산물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 이는 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)에 관한 것이다.
c-Myc 단백질은 그 비정상적 과발현이 발암 현상과 관련되는, 세포 성장 및 분화의 조절에서 중요한 역할을 하는 전사 인자이다 (Cole MD. Ann. Rev. Gen 1986, 20, 361-385; Henriksson M and Luscher B. Adv. Cancer Res. 1996, 68, 109-182; Marcu KB, Bossone SA and Patel AJ. Ann. Rev. Biochem. 1992, 61, 809-860). c-Myc는 헬릭스-루프-헬릭스 지퍼 도메인을 통하여 상호작용하는 그의 파트너 Max와 다이머화될 때, 서열-특이적 DNA 결합을 나타낸다 (Blackwood. E. M., and Eisenman. R. N., Science 1991, 251, 1211-1217; Blackwood, E. M., Lilscher. B., and Eisenman. R. N., Genes Dev. 1992, 6; 71-80; Blackwell. T. K. et al., Science 1990, 250, 1149-1151; Blackwell. T. K.. et al., Mol. Cell. Biol. 1993, 13: 5216-5224). 이론에 구애되고자 하지 않으나, 식 (I)의 화합물은 c-Myc 및 Max 간의 복합체 형성을 방지함으로써 항증식 효과를 발휘하는 것으로 믿어진다.
바람직하게, 식 (II)의 R1은 H, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼이고, 더 바람직하게 R1은 H 또는 C1-C10 알킬이고, 더 바람직하게 R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고, 더욱 더 바람직하게 R1은 H 또는 -CH3이다.
바람직한 구현예에서, X1 및 X3는 Ala 또는 Gly이고, X2는 Leu 및 Phe로부터 선택되고, X4는 Leu이고, X5는 Ser이다. 따라서, 이러한 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물 내 펩타이드 서열은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
SEQ ID NO: 1 (Ala-Pro-Lys-Ala-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Ala-Ala-Tyr-Ile-Leu-Ser)
SEQ ID NO: 2 (Ala-Pro-Lys-Ala-Val-Ile-Phe-Lys-Lys-Ala-Ala-Ala-Tyr-Ile-Leu-Ser)
SEQ ID NO: 12 (Ala-Pro-Lys-Gly-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Gly-Ala-Tyr-Ile-Leu-Ser)
바람직하게, 상기 펩타이드 서열은 SEQ ID NO: 1이다.
X1 및 X3 위치 사이의 펩타이드 가교를 위하여 식 (I)의 화합물 내에 다양한 리간드(L)가 사용될 수 있다. 가교 시스템("스테이플러"로도 언급)은 당업계에 공지되어 있으며, 용액 내 펩타이드의 알파-나선 구조를 유지하고 및/또는 생체 내 그의 안정성을 증가시키기 위하여 전형적으로 사용된다. 이러한 리간드는 예를 들어, Schafmeister C E et al., Journal of the American Chemical Society 2000, 122 (24), 5891-5892; Walensky et al., Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57(15), 6275-6288; Cromm et al., ACS Chemical Biology 2015, 10(6), 1362-1375; and De Araujo et al., Angew Chem Int Ed Engl. 2014, 53(27), 6965-9에 기재되어 있다.
바람직한 구현예에서, L은 할로겐, -OH, -COOH, -NH2, -NO2, C1-C6 알킬 및 C1-C6으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, -O-, -S-, -SO-, NH-, -CO-, -NMe-, -NHCO-, -CONH-, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기, 직쇄 또는 분지형 C1-C6-알킬렌기 및 환형 알킬렌기 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4개 이하의 이종원자를 가지는 5-10원 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기가 한번 이상 개입될 수 있는, 직쇄 또는 분지형 C3-C30 탄화수소를 가지는 바이라디칼이다.
특정 구현예에서, L은 식 (IIIa)를 가진다:
-(CH2)y-P-(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(V)d-(CH2)z- (IIIa)
상기 식에서,
P, Q, 및 V는 각각 독립적으로, O, S, NH, CONH, C(O)O, C1-C6 알킬렌, 페닐렌 및 트리아졸렌과 같은 헤테로아릴렌기와 같은 아릴렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 할로겐으로 임의로 치환되고;
y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 10으로부터 선택되는 정수이고;
a 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 10으로부터 선택되는 정수이고; 및
b 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이다.
바람직한 구현예에서, 상기 리간드는 -(CH2)y-CH=CH-(CH2)z- (IIIb)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 y 및 z는 동일하거나 다르고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10을 포함하는, 1 내지 10으로부터 선택되는 정수 값이다. 바람직하게, y 및 z는 3 내지 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수 값이고, 더 바람직하게 3 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수 값이고;
Figure pct00008
바람직하게 P 및 V는 각각 독립적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게, y 및 z는 1이고; 바람직하게 a는 1 또는 6 내지 10으로부터 선택되고; 바람직하게 b는 0 또는 1이고; 바람직하게 c는 0 또는 1이다
식 (IIIc)의 일부 특정 구현예들은 다음과 같다:
-(CH2)y-P-(CH2)a-V-(CH2)z- (IIId1) (바람직하게 P 및 V는 각각 독립적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게, y 및 z는 1이고, a는 6 내지 10으로부터 선택되고, 바람직하게 a는 8이다). 일부 바람직한 구현예에서, 식 (IIId1)의 리간드는 (IIId1.1) 및 (IIId1.2)로부터 선택된다:
-(CH2)n-O-(CH2)n-O-(CH2)n- (IIId1.1);
-(CH2)n-S-(CH2)n-S-(CH2)n- (IIId1.2);
Figure pct00009
(IIId2);
(바람직하게, P 및 V는 각각 독립적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게, y, a, c 및 z는 1이다), 일부 바람직한 구현예들에서, 식 (IIId2)의 리간드는 (IIId2.1) 및 (IIId2.2)로부터 선택된다:
Figure pct00010
(IIId2.1),
Figure pct00011
(IIId2.2),
Figure pct00012
(IIIe), 및
Figure pct00013
(IIIf).
상기 식 (IIId1.1), (IIId1.2), (IIId2.1), (IIId2.2), (IIIe) 및 (IIIf)에서, n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10을 포함하는, 1 내지 10으로부터 독립적으로 선택되는 정수 값이다. 일부 바람직한 구현예에서, n은 각각 3 내지 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수 값이다. 바람직하게, n은 각각 식 (IIIe) 또는 (IIIf)의 리간드에 대하여 3 내지 6으로부터 선택되는 정수 값이다. 다른 바람직한 구현예에서, n은 각각 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게, n은 각각 식 (IIId)의 리간드에 대하여 1이다.
특정 구현예에서, 임의로 앞서 언급하거나 후술하는 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 X2가 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L이 식 (IIIb)의 것이고:
-(CH2)y-CH=CH-(CH2)z- (IIIb)
(상기 식에서, y 및 z는 동일하거나 다르고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10을 포함하는, 1 내지 10으로부터 선택되는 정수 값이다. 바람직하게, y 및 z는 3 내지 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수 값이고, 더 바람직하게 3 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수 값임); 바람직하게 X1 및 X3이 식 (II)를 가지고, R1이 -CH3 또는 H로부터 선택되는 화합물이다.
다른 특정 구현예에서, 임의로 앞서 언급하거나 후술하는 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 X2가 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L이 식 (IIIc)의 것이고:
Figure pct00014
(바람직하게, 상기 식에서, P 및 V는 각각 독립적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게, y 및 z는 1이고; 바람직하게, a는 1 또는 6 내지 10으로부터 선택되고; 바람직하게, b는 0 또는 1이고; 바람직하게, c는 0 또는 1임); 바람직하게, X1 및 X3이 식 (II)를 가지고, R1이 -CH3 또는 H로부터 선택되는 것이다.
추가적인 특정 구현예에서, 임의로 앞서 언급하거나 후술하는 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 X2가 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L이 식 (IIId1)의 것이고:
-(CH2)y-P-(CH2)a-V-(CH2)z- (IIId1)
(바람직하게, 상기 식에서, P 및 V는 각각 독립적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게, y 및 z는 1이고, a는 6 내지 10으로부터 선택되고, 바람직하게 a는 8임); 바람직하게 X1 및 X3이 식 (II)를 가지고, R1이 -CH3 또는 H로부터 선택되는 것이다.
추가적인 특정 구현예에서, 임의로 앞서 언급하거나 후술하는 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 X2가 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L이 식 (IIId2)의 것이고:
Figure pct00015
(IIId2)
(바람직하게, 상기 식에서, P 및 V는 각각 독립적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게, y, a, c 및 z는 1임); 바람직하게 X1 및 X3이 식 (II)를 가지고, R1이 -CH3 또는 H로부터 선택되는 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 아래 도시되는 식들을 가지는 S09, S14, IDP-P1708160 및 IDP-P1708161, 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
S09 (SEQ ID NO: 3):
Figure pct00016
S14 (SEQ ID NO: 4):
Figure pct00017
IDP-P1708160 (SEQ ID NO: 13):
Figure pct00018
및 IDP-P1708161(SEQ ID NO: 14):
Figure pct00019
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 S09이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 Fmoc 고상 펩타이드 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 이 공정은 한 아미노산의 카르복시기 또는 C-말단과 다른 아미노산의 아미노기 또는 N-말단의 축합에 의한 커플링을 포함하고, 이러한 커플링 반응은 원하는 펩타이드가 얻어질 때까지 요구되는 횟수만큼 반복된다.
상기 펩타이드의 제조 공정은 L 브릿지의 성질에 따라 변할 수 있으며, 일부 예시적 비제한적 예는 다음과 같다:
(1-a) X1 및 X3로 언급되는 아미노산에 해당하는, 식 (IV)의 화합물 및 식 (V)의 화합물과 펩타이드의 해당 아미노산의 축합에 의한 커플링. 화합물 (IV) 및 (V)는 그 후 결정화 단계를 거쳐 "L" 브릿지를 생성할 것이다:
Figure pct00020
(IV)
Figure pct00021
(V)
(상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같고, Z1 및 Z2는 동일하거나 다르며 (C2-C10)알케닐을 나타낸다); 및
(1-b) Grubbs (I 또는 II 생성) 촉매를 이용하여 용액 내에서 수행되는, 폐환을 포함하는 환화 단계 (Kim Young-Woo et al., "Synthesis of all-hydrocarbon stapled a-helical peptides by ring-closing olefin metathesis", Nature Protocols, 2011, 6(6), p. 761-771; Scott J. M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides", J. Am. Chem. Soc., 1996, v.118 (40), pp 9606-9614 참조); 또는, 대안적으로,
(2a) X1 및 X3로 언급되는 아미노산에 해당하는, 식 (VI)의 화합물 및 식 (VII)의 화합물을 포함하는, 요구되는 아미노산의 축합에 의한 커플링. 화합물 (VI) 및 (VII)는 그 후 환화 단계를 거쳐 "L" 바이라디칼"을 생성할 것이다:
Figure pct00022
(VI)
Figure pct00023
(VII)
상기 식에서, R1은 앞서 정의한 바와 같고, Z3 및 Z4는 동일하거나 다르고, 할로겐, -SH, -NHR7, -OH, (C2-C10)alkyl-SH, (C1-C10)alkyl-OH, (C1-C10)alkyl-NHR8, C(=O)OH, (C1-C10)C(=O)OH, OR9, C(=O)-할로겐, C(=O)-OR10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 Z3은 (C1-C10)C(=O)OH이고 Z4는 (C1-C10)알킬-NHR8이거나, Z3 은 (C1-C10)알킬-NHR8이고 Z4는 (C1-C10)C(=O)OH이고;
R7 R8 R9 및 R10은 수소, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐; (바람직하게 공지된) 3 내지 14 탄소 원자를 포함하고 1 내지 3 고리를 포함하는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모노라디칼이고,
상기 고리들 각각은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리는 분리되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 융합되고,
상기 (바람직하게 공지된) 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NH2 , -SH, C(=O)-할로겐 (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의하여 임의로 치환된다; 및
(2b) Z3 및 Z4 라디칼의 커플링을 포함하는 환화 단계; 또는, 대안적으로,
(3a) X1 및 X3로 언급되는 아미노산에 해당하는, 식 (VIII)의 화합물 및 식 (IX)의 화합물과 펩타이드의 해당 아미노산의 축합에 의한 커플링. 화합물 (VIII) 및 (IX)는 그 후 환화 단계를 거쳐 "L" 바이라디칼"을 생성할 것이다:
Figure pct00024
(VIII)
Figure pct00025
(IX)
상기 식에서, R1은 앞서 정의한 바와 같고, Z5 및 Z6 중 하나는 (C2-C10)알키닐이고 다른 하나는 (C2-C10)알킬-N3이다; 및
(3b) 1,4-치환 1,2,3-트리아졸 브릿지를 생성하는, Cu(I)-개재 Huisgen 1,3-2극성 시클로 첨가 반응 (a.k.a. "클릭" 반응)과 같은 잘 알려진 프로토콜에 의한 Z5 및 Z6 라디칼의 축합을 포함하는 환화 단계 (Kolb H.C. et al., "The growing impact of click chemistry on drug discovery", 2003, Drug Discov Today, 8(24):1128-1137 참조); 또는, 대안적으로,
(4a) X1 및 X3로 언급되는 아미노산에 해당하는, 식 (X)의 화합물 및 식 (XI)의 화합물을 포함하는, 요구되는 아미노산의 축합에 의한 커플링. 화합물 (X) 및 (XI)는 그 후 환화 단계를 거쳐 "L" 바이라디칼"을 생성할 것이다:
Figure pct00026
(X)
Figure pct00027
(XI)
상기 식에서, R1은 앞서 기재한 바와 같고 (바람직하게 H), 식 (IIIc)에 대하여 앞서 기재한 바와 같이 Z7은 -(CH2)y-P이고 Z8는 -(CH2)z-V이다 (바람직하게 Z7 a및 Z8은 -CH2-S임); 및
(4b) Doron C. Greenbaum et al. "Development of alpha-Helical Calpain Probes by Mimicking a Natural Protein-Protein Interaction", JACS 2012)에 기재된 바와 같은 잘 알려진 프로토콜에 의한, Z7 및 Z8 라디칼과, Br-(C2-C10)-Br 또는 Br-CH2-바이페닐-CH2-Br와 같은, Br-(CH2)a-(바이페닐)b-(CH2)c의 커플링을 포함하는 환화 단계 (상기 식에서, a, b 및 c는 식 (IIIc)에 대하여 앞서 기재한 바와 같음)
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 실시예에 기재된 합성 공정에 따라 Fmoc 고상 펩타이드 화학을 사용하여 제조된다.
본 발명은 또한 다발성 골수종 치료용 약제의 제조에서, 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을 그러한 치료가 필요한 피험체에 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
전형적으로, 치료제가 활동성(active) 다발성 골수종으로 진단받은 환자에 투여된다. 수 세기 동안, 활동성 다발성 골수종의 진단은 증가된 칼슘 수준, 신기능 장애, 빈혈 및 파괴성 골 병변을 포함하는, CRAB 기준으로 알려진 말초 기관 손상의 존재를 필요로 하였다. 국제 다발성 골수종 연구 그룹(IMWG)은 최근에 다발성 골수종의 진단에 대한 기준을 검토하였다 (http://imwg.myeloma.org/international-myeloma-working-group-imwg-criteria-for-the-diagnosis-of-multiple-myeloma; NCCN Guidelines Insights, Multiple Myeloma, version 3. 2016, J Natl Compr Canc Netw 2016;14(4):389-400). 업데이트된 기준은 치료가 이로울 것이 분명한 증후성 질환으로 진전 위험이 높고, 심각한 기관 손상이 일어나기 전에 치료된다면 더 오래 생존할 가능성이 있는 환자의 치료를 허용한다.
개정된 IMWG에서, 증상 또는 CRAB 특징의 존재 또는 부재와 무관하게, 이들 마커들 중 적어도 하나의 존재가 활동성 다발성 골수종의 진단에 충분한 것으로 간주된다. 이러한 마커들 각각은, 2 이상의 독립적인 연구에서, 2년 이내에 골수종-관련 기관 손상을 전개할 위험이 대략 80% 이상인 것과 관련되는 것으로 보여졌다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 피험체는 활동성 다발성 골수종으로 진단된다. 바람직하게, 환자는 다음 기준이 충족될 때 활동성 다발성 골수종으로 진단된다:
클론 골수 형질 세포 ≥ 10% 또는 생체검사-입증된 뼈의 또는 골수 외 형질세포종; 및
다음 골수종-정의 이벤트들 중 하나 이상:
·고칼슘혈증: 혈청 칼슘 > 정상의 상한보다 0.25 mmol/L (>1mg/dL) 위, 또는 > 2.75 mmol/L (>11mg/dL)
·신기능부전: 크레아티닌 제거율 분당 < 40 mL 또는 혈청 크레아티닌 > 177μmol/L (>2mg/dL)
·빈혈: 헤모글로빈 > 정상의 하한보다 20g/L 아래, 또는 헤모글로빈 수치 <100g/L
·골 병변: 골격 방사선 촬영, CT 또는 PET/CT 상에서 하나 이상의 골용해 병변. 골수가 <10% 클론 형질 세포를 가질 경우, 2 이상의 골 병변이 최소 골수 수반되는 고립성 형질세포종과 구별될 것이 요구된다.
·골수 검사에서 60% 이상의 클론 형질 세포
·혈청 수반되는/수반되지 않는 자유 경쇄 비가 100 이상, 단 수반되는 경쇄의 절대 수준은 적어도 100mg/L (환자의 수반되는 자유 경쇄 카파 또는 람다는 정상적인 기준 범위 이상의 것이고; 수반되지 않는 자유 경쇄는 전형적으로 정상 범위 내 또는 그 아래의 것임)
·적어도 5mm 또는 그보다 큰 크기의 MRI 상에서 2 이상의 국소 병변
질환의 전개 단계에 따라, 본 발명의 치료 방법의 항암 효과는, 이에 제한되지 않으나, 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴행, 종양 수축, 종양 크기 및/또는 종양 표지자 감소, 치료 중단시 종양 재성장 시간 증가, 및 질환 진전 둔화를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은 인간 환자, 특히 이전의 치료(예를 들어, 화학요법, 표적 치료 또는 코르티코스테로이드)에 대하여 내성, 재발성 또는 불응성인 환자들에 적합하다. 제일선 치료 또한 예상된다.
특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술한 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 다발성 골수종은 불응성 또는 재발성 다발성 골수종이고, 즉 골수종 세포들이 치료에 내성인 것으로 밝혀지거나 내성이 된다. 치료에 대한 반응 결여는 진행성 질환 또는 임상적 재발로서 임상적으로 확인될 수 있다.
다발성 골수종에 있어서 진행성 질환은 일반적으로 다음 중 하나 이상이 일어날 때 발견된다: 혈액 또는 뇨 내 M-단백질 양의 적어도 25% 증가, 골수 내 형질 세포 수의 25% 증가, 골 병변의 크기 또는 수의 증가, 또는 다른 상태에 의하여 설명되지 않는 칼슘 수준 증가. 임상적 재발은 전형적으로 다음 중 하나 이상의 일어날 때 발견된다: 암 성장의 직접적인 신호, 기관 손상의 신호, 형질세포종 또는 골 병변의 수 또는 크기의 증가 (적어도 50% 더 큰), 증가된 칼슘 수준, 및 혈액 내 크레아티닌 수준 증가, 또는 적혈구 수 감소 (NCCN Guidelines for Patients®, Multiple Myeloma, version 1.2016).
바람직한 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 알킬화제(바람직하게, 질소 머스타드), 코르티코스테로이드 및 안트라사이클린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약에 내성이다.
상기 알킬화제는 생체 분자 내 전자-풍부 원자와 반응하여 공유 결합을 형성하는 화합물이다. 전형적으로, 이들 작용제는 두 가지 유형으로 구분된다: 생체 분자와 직접 반응하는 것들 및 반응성 중간체를 형성한 다음 생체 분자와 반응하는 것들. 이러한 화학요법 군은 이에 제한되지 않으나, 질소 머스타드(예를 들어, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 클로르메틴(chlormethine), 우라무스틴(uramustine), 멜파란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 이포스파미드(ifosfamide), 및 벤다무스틴(bendamustine)), 니트로소우레아(예를 들어, 아르무스틴(armustine), 로무스틴(lomustine), 및 스트렙토조신(streptozocin)) 및 알킬 술포네이트(예를 들어, 부술판(busulfan))을 포함한다.
코르티코스테로이드는 다발성 골수종 치료에서 중요한 역할을 하며, 소염 및 항골수종 효과 모두를 가진다. 이러한 치료제 군의 비제한적 예는 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone) 및 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)이다.
안트라사이클린은 안트라사이클린 항생제로도 언급되며, 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토산트론(mitoxantrone), 피산트론(pixantrone), 및 발루비신(valrubicin)과 같은, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin) 및 이의 유사체를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 다발성 골수종은 멜파란, 덱사메타손 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약에 내성이다. 이는 예를 들어, 상기 약 중 하나가 이전의 치료에서 상기 피험체 내에 단독으로 또는 다른 약과 함께 사용되었을 때 일어날 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한, 다발성 골수종을 가지는 피험체의 치료 방법에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
표현 "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 성분은 약학적 조성물의 다른 성분들과 혼화 가능하다는 의미에서 약학적으로 허용 가능하여야 한다. 이는 또한 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 합당한 이익/위험 비에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하여야 한다. 마찬가지로, 용어 "수의학적 허용가능"은 비-인간 동물과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 용매, 분산 매질, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산액 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 바인더, 윤활제 등이다. 원치 않는 생물학적 효과를 생산하거나 약학적 조성물의 기타 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의해서와 같이, 전형적인 부형제 매질에 있어서 물질 또는 그 유도체와 비혼화성인 것을 제외하고, 그 용도는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
본원에 기재되는 약학적 조성물의 제제는 공지된 방법에 의하여 제조되거나 또는 약리학 분야에서 개발될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분들과 결합시킨 다음, 필요하고 및/또는 원한다면, 생성물을 원하는 단일- 또는 복수-투여 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물은 단일 단위 투여로 및/또는 복수의 단일 단위 투여들로, 제조, 포장 및/또는 대량 판매될 수 있다. 본원에 사용되는 "단위 투여"는 소정량의 활성 성분을 포함하는 분리된 양의 약학적 조성물이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 피험체에 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 예를 들어 그러한 투여량의 절반 또는 3분의 1과 같은 그러한 투여량의 편리한 부분과 동등하다.
활성 성분, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 본 발명의 약학적 조성물 내 추가 성분들의 상대적인 양은 치료되는 피험체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라, 및 추가로, 조성물이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다.
약학적 조성물 제조에 사용되는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 부형제는 이에 제한되지 않으나, 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 그러한 부형제는 임의로 본 발명의 제제 내에 포함될 수 있다. 코코아 버터 및 좌약 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향료 및 향수와 같은 부형제가 제조자의 판단에 따라 조성물 내에 존재할 수 있다.
예시적 부형제는 이에 제한되지 않으나, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘. 인산나트륨 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미결정질 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화된 당, 및 이의 조합을 포함한다.
예시적 과립화제 및/또는 분산제는 이에 제한되지 않으나, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 목재 생성물, 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 탄산 칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (나트륨 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (크로스카멜로스), 메틸셀룰로오스, 예비젤라틴화된 전분 (starch 1500), 미결정질 전분, 수 불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum), 소듐 라우릴 설페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 이의 조합을 포함한다.
예시적 표면 활성제 및/또는 유화제는 이에 제한되지 않으나, 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 소듐 알지네이트, 트라가칸트, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙신, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지(wool fat), 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드질 점토 (예를 들어, 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 비검(Veegum) [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올 (예를 들어, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카르복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 분말화된 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [Tween 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [Tween 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 [Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트 [Sapn 40], 소르비탄 모노스테아레이트 [Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트 [Span 65], 글리세릴 모노올레이트, 소르비탄 모노올레이트 [Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터유, 폴리에톡시화 캐스터유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)), 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포어(Cremophor)), 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 소듐 올레이트, 포타슘 올레이트, 에틸 올레이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, Pluronic F 68, Poloxamer 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트(docusate) 소듐, 등, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
예시적 결합제는 이에 제한되지 않으나, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 몰라세스(molasses), 락토스, 락티톨, 만니톨); 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스 추출물(extract of Irish moss), 판와르 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사폴 피의 점액(mucilage of isapol husks), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검) 및 라르츠 아라보갈락탄(larch arabogalactan)); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 올코올; 및 이의 조합을 포함한다.
예시적 방부제는 이에 제한되지 않으나, 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 방부제, 항균 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제, 및 기타 방부제를 포함한다. 예시적 항산화제는 이에 제한되지 않으나, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 피로피온산, 갈산 프로필, 아스코르브산 나트륨, 아황산수소나르튬, 메타중아황산나트륨, 및 아황산나트륨을 포함한다. 예시적 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산 일수화물, 에데테이트 2나트륨, 에데테이트 2칼륨, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 에데트산나트륨, 타르타르산, 및 에데테이트 3나트륨을 포함한다. 예시적 항미생물 방부제는 이에 제한되지 않으나, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 브로노폴(bronopol), 세트리미드(cetrimide), 염화세틸피리디늄, 클로르헥시딘, 클로로부타놀, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘(hexetidine), 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐질산수은, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살(thimerosal)을 포함한다. 예시적 항균 방부제는 이에 제한되지 않으나, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 소르브산을 포함한다. 예시적 알코올 방부제는 이에 제한되지 않으나, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올을 포함한다. 예시적 산성 방부제는 이에 제한되지 않으나, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 디하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다. 기타 방부제는 이에 제한되지 않으나, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트(deteroxime mesylate), 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산수소칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리던트 플러스(Glydant Plus), 페노니프(Phenonip), 메틸파라벤, 게르몰(Germall) 115, 게르마벤(Germaben) II, 네올론(Neolone), 칸톤(Kathon), 및 유실(Euxyl)을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방부제는 항산화제이다. 다른 구현예에서, 상기 방부제는 킬레이트화제이다.
예시적 완충제는 이에 제한되지 않으나, 시트르산 완충액, 아세트산 완충액, 인산 완충액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 프로파노익산, 칼슘 레불리네이트, 펜타노익산, 이염기 인산칼슘, 인산, 3염기 인산칼슘, 인산수소칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 2염기 인산칼륨, 1염기 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 2염기 인산나트륨, 1염기 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열성 물질이 없는 물, 등장액, 링거액, 에틸 알코올 및 이의 조합을 포함한다.
예시적 윤활제는 이에 제한되지 않으나, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아(malt), 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 조합을 포함한다.
예시적 오일은 이에 제한되지 않으나, 아몬드, 살구씨(apricot kernel), 아보카도, 바바수(babassu), 베르가못, 블랙 커런트씨, 보리지(borage), 케이드(cade), 캐모마일, 카놀라, 카라웨이, 카르나우바, 캐스터, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 코드 리버(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤(emu), 유칼립투스, 달맞이꽃(evening primrose), 어류, 아마씨, 게라니올, 박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛, 히솝(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시 큐베바(litsea cubeba), 마카데미아 넛, 맬로(mallow), 망고씨, 메도우폼씨(meadowfoam seed), 밍크, 너트멕(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜, 팜 커넬, 피치 커넬, 피넛, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 유채씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌들우드, 사스쿠아나(sasquana), 세이버리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴(thistle), 동백(tsubaki), 베티버(veriver), 호두 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적 오일은 이에 제한되지 않으나, 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트리글리세라이드, 카프릭 트리글리세라이드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및 이의 조합을 포함한다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 제형은 이에 제한되지 않으나, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 리포솜 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분 외에, 상기 액체 제형은 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제, 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같은, 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 항료 및 향수와 같은, 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 폴리에톡시화 캐스터유(예를 들어, CREMOPHORTM), 알코올, 오일, 변성 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 폴리머 및 이의 조합과 같은 가용화제와 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어, 살균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 상기 살균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용가능 희석제 또는 용매 내, 예를 들어 용매로서 1,3-부탄디올 내 살균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용 가능한 허용 가능한 비히클 및 용매 중에, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균, 비휘발성유(fixed oils)가 전형적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는, 임의의 블렌드 비휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조에 사용된다. 대안적으로, 상기 제제는 리포솜 형태일 수 있다.
상기 주사용 제제는 예를 들어, 세균 유지 필터를 통한 여과에 의하여, 또는 사용 전 살균수 또는 기타 살균 주사용 매질 내에 용해 또는 분산 가능한 살균 고체 조성물 형태의 살균제 도입에 의하여, 살균될 수 있다.
약의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는 수난용 성의 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 그렇다면, 약의 흡수 속도는 그 용출 속도에 따르며, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따를 것이다. 대안적으로, 비경구 투여 제형의 지연된 흡수는 오일 비히클 내 약을 용해 또는 현탁함으로써 달성된다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐제, 정제(tablets), 환제(pills), 산제(powders) 및 과립제(granules)를 포함한다. 이러한 고체 제형 내에, 활성 성분은 시트르산나트륨 또는 인산2칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아와 같은 바인더, c) 글리세롤과 같은 보수제(humectants), d) 아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제, 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등뿐 아니라 락토스 또는 유당을 부형제로서 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당제(dragees), 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 제형은 장용 코팅 및 약 제조 업계에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게, 장관의 특정 부분 내에, 임의로 지연된 방식으로, 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 내포(embedding) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐 아니라 락토스 또는 유당을 부형제로서 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 상기한 하나 이상의 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태, 예를 들어, 리포솜 내 제제화될 수 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 제형은 장용 코팅, 배출 조절 코팅 및 약 제조 업계에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 고체 제형 내에서, 활성 성분은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 제형은, 정상적인 실행에서, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 바람직하게, 장관의 특정 부분 내에, 임의로 지연된 방식으로, 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 내포 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물은 전형적으로 그의 의도되는 투여 경로와 상용 가능한 약학적 조성물로서 제제화된다. 투여를 달성하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이는 예를 들어, 주사 또는 주입, 정맥 내, 혈관 내, 동맥 내, 피하, 근육 내, 복강 내, 심실 내, 경막 외(intraepidural) 등과 같은 비경구 경로, 및 경구, 설하, 비(nasal), 눈, 직장, 경피 또는 국소 투여를 포함한다. 예를 들어, 데포(depot) 주사 또는 침식 가능한 임플란트로서, 서방형(sustained release) 투여 또한 구체적으로 고려된다. 예를 들어, 관심 있는 국소 부위에 공급하는 신장 동맥 또는 혈관과 같은 하나 이상의 동맥에 카테터를 통한 전달로서, 국부 전달이 특히 고려된다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 경구, 피하, 경피 또는 비경구 투여/투여를 위하여 제제화된다. 바람직하게, 상기 식 (I)의 화합물은 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉막 내 또는 정맥 내 투여를 포함하는, 비경구 투여/투여를 위하여, 바람직하게 정맥 내 투여/투여를 위하여 제제화된다. 정맥 내 경로에 의한 투여는 유체를 용기로부터 환자의 혈관계에 정맥 내로 삽입되는 바늘 또는 카테터를 통하여 투여하는데에 사용되는, 당업계에 잘 알려진 장치를 사용하여 수행된다. 상기 장치는 바늘 또는 카테터, 배관, 유량 조절기, 드립 체임버, 주입 라인 필터, I.V. 세트 스탑콕, 유체 전달 배관, 세트 부분들 사이의 커넥터, 주사 부위로서 역할을 하는 캡을 가지는 사이드 튜브, 및 배관을 I.V. 백 또는 기타 주입 유체 용기로 침투 및 연결하기 위한 중공형 스파이크를 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 조성물은 혈관 내 투여에 적합한 형태이다. 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 수성 조성물, 더 바람직하게 안정한 수성 조성물이다. 본원에 사용되는 "안정한 조성물"은 그 안의 활성 성분이 저장시 그의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 필수적으로 유지하는 제제를 의미할 수 있다.
그러한 조성물의 몇 가지 구현예가 동결 건조된 제제에 의하여 제공될 수 있다. 상기 동결 건조된 제제는 재구성 및 희석되어 즉시 혈관 내 주사할 수 있는 용액 형태의 본 발명의 조성물을 제공할 수 있다. 바람직하게, 상기 동결 건조 제제는 단일 투여 용기 내에 존재한다.
본 발명의 재구성되는 구현예는 원한다면 더 희석될 수 있다. 이러한 추가 희석은 바람직하게 본원에 기재되는 수성 희석제를 사용하여 수행된다. 재구성되는 용액은 재구성 용액 내 농도 및 희석 용액 내 원하는 농도에 따라 희석될 것이다.
식 (I)의 화합물은 1회 투여될 수 있다. 이는 또한 치료 방법의 기간 내내 정기적으로, 예를 들어, 1일 1, 2, 3, 4 또는 5회, 격일, 주 1회, 격주, 3주 1회 또는 1개월에 1회 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 앞서 기재하거나 후술할 임의의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 식 (I)의 화합물은 매일, 바람직하게 1일 1회 또는 2회 투여된다.
다른 특정 구현예에서, 앞서 기재하거나 후술할 임의의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 식 (I)의 화합물은 1주 2회 또는 3회 투여된다. 예를 들어, 이는 치료 사이클 중 매주 1 내지 7일에; 1, 3, 및 5일에; 또는 1 및 4일에 투여될 수 있다.
사이클의 지속 및 횟수는 특히 제한되지 않는다. 사이클은 예를 들어 최대 반응, 질환 진행 또는 허용 불가한 독성이 달성될 때까지 반복될 수 있다. 또한, 사이클은 3 또는 4주마다 3-4 사이클 반복될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 또한 피험체에 연속적으로 투여될 수 있다(예를 들어, 정맥 내 또는 임플란트, 펌프, 서방형 제제 등으로부터 방출에 의하여).
투여량은 질병의 유형 및 심각성, 및/또는 일반적 건강, 연령, 성별, 체중 및 약에 대한 허용과 같은 피험체의 특징을 포함하는 복수 요인에 따를 것이고, 필요하다면 개인적 요구 및 전문가 판단에 따라 조정되어야 한다. 투여량은 또한 투여 경로, 치료법, 표적 부위 또는 기타 투여되는 치료제와 같은 요인들에 따라 변할 수 있다. 당업자는 이러한 요인들 및 기타 요인들에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예방적 또는 치료적으로 효과적인 양은 이에 제한되지 않으나, 체중의 약 0.001mg/kg 내지 약 100mg/kg, 바람직하게 약 0.01mg/kg 내지 약 10mg/kg, 더 바람직하게 약 0.1mg/kg 내지 약 1mg/kg의 투여량 범위를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술하는 임의의 특징 또는 구현예들과 조합하여, 식 (I)의 화합물은 아동에 대하여 체중의 약 0.1 내지 약 1mg/kg, 바람직하게 체중의 약 0.25 내지 약 0.5mg/kg, 더 바람직하게 체중의 약 0.30 내지 0.35mg/kg의 투여량으로 비경구 투여 경로에 의하여 (바람직하게 정맥 내) 투여된다.
식 (I)의 화합물은 단독으로 (단일 작용제로서) 또는 다른 약과 함께 투여될 수 있다.
병용 요법
본 발명은 또한, 치료가 식 (I)의 화합물과 다른 약의 조합 투여를 포함하는 치료 방법에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 각각의 작용제는 단일 작용제로서 또는 병용 요법으로, 그 작용제에 대하여 일반적으로 사용되는 투여량으로 및/또는 시간 스케쥴로 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물에 대한 투여량 및 투여 계획은 본원에 기재되었다.
이러한 다른 약은 다발성 골수종의 치료적 처리에 일반적으로 사용되는 화학요법제, 표적 치료제 또는 코르티코스테로이드와 같은, 다른 항암제일 수 있다.
이러한 다른 약은 또한 보조 치료제일 수 있다. 이는 골수종의 증상 및 골수종 치료의 부작용을 관리하기 위한 지지적 치료를 포함할 수 있다. 이는 예를 들어, 골 손상 (예를 들어, 비스포스포네이트), 신장 손상 (혈장교환술(plasmapheresis), 혈관 내 유체 투여), 빈혈 (예를 들어, 에리스로포이에틴), 감염 (예를 들어, 면역글로불린), 혈전증 (예를 들어, 헤파린) 등을 위한 치료제를 포함한다.
다발성 골수종에 대한 기존의 일차 및 보조 치료 요법에 대한 추가적인 세부 사항들은 예를 들어, Devita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles & practice of oncology, 10 edition, December 2014, Wolters Kluwer; and the nccn guidelines insights multiple myeloma, version 3.2016 (J Natl Compr Canc Netw 2016;14(4):389-400), Multiple Myeloma, version 3.2017( J Natl Compr Canc Netw 2017;15:230-269)에서 찾을 수 있다.
일 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 임의의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 본 발명의 펩타이드는 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여된다. 상기 약은 이중, 삼중, 사중 조합으로 또는 더 많은 수의 작용제들을 포함하는 조합으로 투여될 수 있다. 항암제는 예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 아드리아마이신(adriamycin), 시스플라틴(cisplatin), 당-미함유 클로로에틸니트로소우레아, 5-플루오로우라실, 미토마이신(mitomycin) C, 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다카르바진(dacarbazine), 택솔(taxol), 프라질린(fragyline), 메글라민(Meglamine) GLA, 발루비신(valrubicin), 카르무스타인(carmustaine) 및 폴리페르포산(poliferposan), MMI270, BAY 12-9566, RAS 파르네실 전달효소 억제제, 파르네실 전달효소 억제제, MMP, MTA/LY231514, LY264618/로메텍솔(Lometexol), 글라모렉(Glamolec), CI-994, TNP-470, 히캄틴(Hycamtin)/토포테칸(Topotecan), PKC412, 발스포다(Valspodar)/PSC833, Novantrone/미트록산트론(Mitroxantrone), 메타레트(Metaret)/수라민(Suramin), 바티마스타트(Batimastat), E7070, BCH-4556, CS-682, 9-AC, AG3340, AG3433, 인셀(Incel)/VX-710, VX-853, ZDOlOl, ISI641, ODN 698, TA 2516/마미스타트(Marmistat), BB2516/마미스타트, CDP 845, D2163, PD183805, DX895 if, 레모날(Lemonal) DP 2202, FK 317, 피시바닐(Picibanil)/OK-432, AD 32/발루비신(Valrubicin), 메타스트론(Metastron)/스트론튬 유도체, 테모달(Temodal)/테모졸로미드(Temozolomide), 에바세트(Evacet)/리포좀 독소루비신(liposomal doxorubicin), 에브탁산(Yewtaxan)/파클리탁셀(Placlitaxel), 택솔(Taxol)/파클리탁셀, 젤로드(Xeload)/카펙시타빈(Capecitabine), 푸르툴론(Furtulon)/독시플루리딘(Doxifluridine), 시클로팍스(Cyclopax)/경구 파클리탁셀, 경구 탁소이드(Oral Taxoid), SPU-077/시스플라틴, HMR 1275/플라보피리돌Flavopiridol), CP-358(774)/EGFR, CP-609(754)/RAS 암유전자 억제제(oncogene inhibitor), BMS-18275 I/경구 백금(oral platinum), UFT(테가푸르/우라실)(Tegafur/Uracil)), 에르가미솔(Ergamisol)/레바미솔(Levamisole), 에닐우라실(Eniluracil)/776C85/5FU 인핸서, 캄프토(Campto)/레바미솔(Levamisole), 캄프토사르(Camptosar)/이리노테칸(Irinotecan), 투모덱스(Tumodex)/랄리트렉세드(Ralitrexed), 류스타틴(Leustatin)/클라드리빈(Cladribine), 파섹스(Paxex)/파클리탁셀, 독실(Doxil)/리포좀 독소루비신, 카엘릭스(Caelyx)/리포좀 독소루비신, 플루다라(Fludara)/플루다라빈(Fludarabine), 파마루비신(Pharmarubicin)/에피루비신(Epirubicin), DepoCyt, ZD1839, LU79553/비스-나프탈리미드(Bis-Naphtalimide), LU 103793/돌라스타인(Dolastain), 카에틱스(Caetyx)/리포좀 독소루비신, 겜자르(Gemzar)/젬시타빈(Gemcitabine), ZD 0473/아노르메드(Anormed), YM116, 요오드 종자(Iodine seeds), CDK4 및 CDK2 억제제, PARP 억제제, D4809/덱시포사미드(Dexifosamide), 이페스(Ifes)/메스넥스(Mesnex)/이포사미드(Ifosamide), 부몬(Vumon)/테니포시드(Teniposide), 파라플라틴(Paraplatin)/카르보플라틴(Carboplatin), 플란티놀(Plantinol)/시스플라틴, 베페시드(Vepeside)/에토포시드(Etoposide), ZD9331, 탁소텔(Taxotere)/도세탁셀(Docetaxel), 구아닌 아라비노시드의 전구약물, 탁세인 유사체(Taxane Analog), 니트로소우레아, 멜페란(melphelan) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 알킬화제, 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide), 아스파라기나아제(Asparaginase), 부설판(Busulfan), 카르보플라틴(Carboplatin), 클로람부실(Chlorambucil), 시타라빈(Cytarabine) HCl, 닥티노노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin) HCl, 에스트라무스틴 포스페이트 소디움(Estramustine phosphate sodium), 에토포시드(Etoposide)(VP 16-213), 플록스우리딘(Floxuridine), 플루오로우라실(5-FU), 플루타미드(Flutamide), 히드록시우레아(Hydroxyurea)(히드록시카르바미드(hydroxycarbamide)), 이포스파미드(Ifosfamide), 인터페론 알파-2a, 알파-2b, 류프로리드 아세테이트(Leuprolide acetate)(LHRH-방출 인자 유사체), 루모스틴(Lomustine)(CCNU), 메클로레타민(Mechlorethamine) HCl(질소 머스타드), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 메스나(Mesna), 미토테인(Mitotane)(o.p-DDD), 미토산트론(Mitoxantrone) HCl, 옥트레오티드(Octreotide), 플리카마이신(Plicamycin), 프로카바진(Procarbazine) HCl, 스트렙토조신(Streptozocin), 타목시펜 시트레이트(Tamoxifen citrate), 티오구아닌(Thioguanine), 티오테파(Thiotepa), 빈블라스틴 설페이트(Vinblastine sulfate), 암사크린(Amsacrine)(m-AMSA), 아자시티딘(Azacitidine), 에리스로포이에틴(Erthropoietin), 헥사메틸멜라민(Hexamethylmelamine)(HMM), 인터루킨 2, 미토구아존(Mitoguazone)(메틸-GAG; 메틸 글리옥살 비스-구아닐히드라존(methyl glyoxal bis-guanylhydrazone; MGBG)), 펜토스타틴(Pentostatin)(2'-데옥시코포마이신), 세무스틴(Semustine)(메틸-CCNU), 테니포시드(Teniposide)(VM-26) 또는 빈데신(Vindesine) 설페이트, 신호 전달 억제제 (MEK, BRAF, AKT, her2, mTOR, 및 PI3K 억제제와 같은)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 임의의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 약은 알킬화제, 코르티코스테로이드, 프로테아좀 억제제, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 식 (I)의 화합물은 알킬화제와 조합될 수 있다. 알킬화제의 예는 본원에 앞서 제공되었다. 바람직하게, 상기 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 및 알킬 술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 상기 알킬화제는 질소 머스타드, 더 바람직하게 시클로포스파미드이다.
시클로포스파미드는 단일 작용제로서 4일 동안 60분에 걸쳐 고-투여량(600mg/m2) IV로 사용되어 왔다. 사이클은 4주마다 2 사이클 반복된 후, 3개월마다 최대 반응, 질환 진행 또는 허용불가한 독성까지 반복될 수 있다.
시클로포스파미드 병용 치료의 예는 보르테조밉 및 덱사메타손과 조합으로, 여기서 시클로포스파미드는 1, 8, 15 및 22일에 300mg/m2/일의 투여량으로 경구 투여되고 사이클은 4주마다 3-4 사이클 반복된다.
시클로포스파미드는 비경구 또는 경구 투여에 의하여, 500mg/m2, 400mg/m2, 300mg/m2, 200mg/m2 or 100mg/m2와 같은, 600mg/m2 또는 더 낮은 투여량, 바람직하게 약 300mg/m2/일의 투여량으로 식 (I)의 펩타이드와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 투여량 중 임의의 것이 예를 들어 상기 치료 요법에 따라 사용될 수 있다.
이는 또한 코르티코스테로이드와 조합될 수 있다. 바람직하게, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게 덱사메타손이다.
덱사메타손과 조합의 임상적 용도의 몇 가지 예가 이하 제공된다.:
(i) 보르테조밉과 조합: 매일 경구 40mg으로 1-4일 (모든 사이클) 및 9-12일 (사이클 1 및 2); 또는 매일 경구 20mg으로 1-2, 4-5, 8-9 및 11-12일, 사이클을 3주마다 3-4 사이클 반복;
(ii) 보르테조밉 및 시클로포스파미드와 조합: 매일 경구 40mg으로 1-4, 9-12 및 17-20일, 사이클을 4주마다 3-4 사이클 반복;
(iii) 독소루비신 및 보르테조밉과 조합: 사이클 1에 대하여 매일 경구 40mg으로 1-4, 9-12 및 17-20일, 및 사이클 2-4에 대하여 1-4일, 사이클을 3주마다 3-4 사이클 반복.
따라서, 예를 들어, 덱사메타손은 1-4, 9-12 및 17-20일 동안 매일 경구 투여에 의하여 20 내지 40mg의 투여량으로 식 (I)의 화합물과 병용될 수 있고, 사이클은 3 또는 4주마다 3-4 사이클 반복될 수 있다. 이는 또한 앞서 명시한 투여량 및 계획으로 사용될 수 있다.
프로테아좀 기능의 억제가 항암 치료를 위한 강력한 전략으로서 출현되었다 (Crawford et al., J Cell Commun Signal. 2011, 5(2): 101-110). 식 (I)의 화합물은 또한 프로테아좀 억제제와 조합될 수 있다. 상기 프로테아좀 억제제는 바람직하게 보르테조밉, 카르필조밉 및 익사조밉으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 보르테조밉이다. 또한, 상기 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉)는 추가로, 예를 들어, 일반적으로 증가된 독성없이 성공적으로 조합된, 독소루비신, 탈리도미드, 멜파란, 덱사메타손 및 레날리도미드와 조합될 수 있다.
보르테조밉은 1, 4, 8 및 11일에 3-5초 동안 1.3mg/m2 IV 푸쉬로 또는 피하(SC) 투여에 의하여 식 (I)의 화합물과 병용될 수 있다. 사이클은 3 또는 4주마다 3-4 사이클 반복될 수 있다.
다른 특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 치료 방법은 식 (I)의 화합물, 코르티코스테로이드, 및 알킬화제, 프로테아좀 억제제 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약의 투여를 포함한다.
바람직하게, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 바람직한 구현예에서, 상기 병용 치료는 식 (I)의 화합물 및 덱사메타손을 포함하고, 바람직하게 식 (I)의 화합물, 덱사메타손, 및 보르테조밉 또는 시클로포스파미드로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
다른 특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 병용 치료는 다음으로 구성되거나 이를 포함하는 군으로부터 선택된다:
- 식 (I)의 화합물 + 보르테조밉;
- 식 (I)의 화합물 + 시클로포스파미드;
- 식 (I)의 화합물 + 덱사메타손;
- 식 (I)의 화합물 + 보르테조밉 + 덱사메타손; 및
- 식 (I)의 화합물 + 시클로포스파미드 + 덱사메타손.
바람직한 투여량 및 투여 계획은 앞서 기재한 바와 같다.
특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1 내지 7일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여된다. 치료는 3-4주 지속될 수 있고, 사이클은 바람직하게 3-4주마다 반복된다.
다른 특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1, 3, 및 5일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여된다. 상기 치료는 3-4주 지속될 수 있고, 사이클은 바람직하게 3-4주마다 반복된다.
추가의 특정 구현예에서, 임의로 앞서 기재하거나 후술할 하나 이상의 구현예 또는 특징들과 조합하여, 상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여된다. 상기 치료는 3-4주 지속될 수 있고, 사이클은 바람직하게 3-4주마다 반복된다.
식 (I)의 화합물의 특정 바람직한 구현예들이 앞서 기재되었다. 바람직하게, 상기 식 (I)의 화합물은 S09, S14 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게 식 (I)의 화합물은 S09이다. 식 (I)의 화합물 및 상기 다른 약, 바람직하게 다른 항암제는 동일하거나 별개의 약학적 조성물 내에서, 동시에 또는 다른 시간에 (식 (I)의 화합물이 상기 다른 약 전 또는 후에 투여됨) 투여될 수 있다. 병용 요법의 투여 스케쥴에 대한 추가적인 세부 사항들이 앞서 제공된다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 투여는 동일하거나 별개의 조성물 부분으로서, 상기 다른 약의 투여와 동시에 행하여진다. 다른 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물의 투여는 상기 다른 약 투여에 대하여 순차적이다 (전 또는 그 후).
본 발명은 또한, 식 (I)의 화합물과 본원에 기재되는 다른 약을 사용하는 병용 요법에 의하여 암을 효과적으로 치료하기 위한 약제 제조를 위한, 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 효과적인 양의 본원에 기재되는 다른 약과 조합하여, 치료 효과적인 양의 식 (I)의 화합물을, 그러한 치료가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기재되는 다발성 골수종 치료 방법에서 병용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 다른 약, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기재되는 다발성 골수종 치료 방법에 사용하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는: 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 다른 약을 포함하는 약학적 조성물; 및 임의로, 본원에 기재되는 다발성 골수종 치료 방법에서 두 약을 병용하기 위한 설명서를 포함한다.
본 발명의 사항
1. 다발성 골수종을 가지는 피험체, 바람직하게 인간을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물:
Figure pct00028
(상기 식에서, X2는 바람직하게 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 비극성 아미노산이고;
X4는 아미노산, 바람직하게 Leu이고;
X5는 아미노산, 바람직하게 Ser이고;
X1 및 X3은 독립적으로 선택되고 식 (II)를 가지고:
Figure pct00029
상기 식에서, R1는 H 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)알킬-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-C(O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(O)-NR2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-SR3-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-S(=O)2-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-NR4-(C1-C10)알킬; 및 3 내지 14 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3 고리를 포함하는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼이고;
상기 고리들 각각은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리는 분리되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 융합되고,
상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의하여 임의로 치환되고;
R2, R3 및 R4는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모노라디칼이고;
L은 알파 탄소를 통하여 X1 및 X3에 결합되는 바이라디칼이고, -O-, O-(C1-C10)알킬-O-, O-(C1-C10)알케닐-O-, C(=O), C(=O)NR5, C(=O)O, NR6, S-S-, S-(C1-C10)알킬-S, S-(C1-C10)알케닐-S-, 및 3 내지 6원의 하나의 고리로 이루어지는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 고리는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 -H, 및 (C1-C10)알킬 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼임).
2. 사항 1에 있어서, X2는 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L은 식 (IIIb)의 것인 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물:
-(CH2)y-CH=CH-(CH2)z- (IIIb)
(상기 식에서, y 및 z는 동일하거나 다르고, 1 내지 10으로부터 선택되는 정수 값이고, 바람직하게 3 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, 더 바람직하게 3 내지 6으로부터 독립적으로 선택됨).
3. 사항 1 또는 2에 있어서, 상기 화합물은 S09 (SEQ ID NO: 3), S14 (SEQ ID NO: 4), 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
4. 사항 1 내지 3중 어느 하나에 있어서, 상기 다발성 골수종은 내성, 불응성 또는 재발성 다발성 골수종이고, 바람직하게 상기 다발성 골수종은 이전의 치료에 대하여 내성, 불응성 또는 재발성인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
5. 사항 4에 있어서, 상기 다발성 골수종은 알킬화제, 코르티코스테로이드 및 안트라사이클린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약에 내성인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
6. 사항 4 또는 5에 있어서, 상기 다발성 골수종은 멜파란, 덱사메타손 및 독소루비신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약에 내성인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
7. 사항 1 내지 6중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 식 (I)의 화합물과 다른 약의 병용 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
8. 사항 7에 있어서, 상기 다른 약은 알킬화제, 코르티코스테로이드, 프로테아좀 억제제, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
9. 사항 8에 있어서, 상기 치료는 식 (I)의 화합물, 코르티코스테로이드, 및 알킬화제, 프로테아좀 억제제 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
10. 사항 8 또는 9에 있어서, 상기 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아 및 알킬 술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 질소 머스타드, 더 바람직하게 시클로포스파미드인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
11. 사항 8 내지 10중 어느 하나에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 덱사메타손인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
12. 사항 8 내지 11중 어느 하나에 있어서, 상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉 및 익사조밉으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 보르테조밉인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
13. 사항 7에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은
- 식 (I)의 화합물 + 보르테조밉;
- 식 (I)의 화합물 + 시클로포스파미드;
- 식 (I)의 화합물 + 덱사메타손;
- 식 (I)의 화합물 + 보르테조밉 + 덱사메타손; 및
- 식 (I)의 화합물 + 시클로포스파미드 + 덱사메타손
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 병용 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
14. 사항 7 내지 13중 어느 하나에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1 내지 7일에, 바람직하게 1일 1회 또는 2회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
15. 사항 7 내지 13중 어느 하나에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1, 3 및 5일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
16. 사항 7 내지 13중 어느 하나에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
17. 사항 1 내지 16중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 사이클은 3-4주 지속되고, 사이클은 3-4주마다 반복되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
18. 사항 1 내지 17중 어느 하나에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 바람직하게 0.25 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 투여량으로 투여되도록 제제화되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
19. 사항 1 내지 18중 어느 하나에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물은 비경구 투여, 바람직하게 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉막 내 또는 정맥 내 투여를 위하여, 더 바람직하게 정맥 내 투여를 위하여 제제화되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
20. 사항 1 내지 19중 어느 하나에 있어서, 상기 피험체는 인간인 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
21. 사항 12 내지 20중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 사항 1 내지 3중 어느 하나에서 정의되는 식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
22. 사항 7 내지 20중 어느 하나에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 사항 1 내지 3중 어느 하나에서 정의되는 식 (I)의 화합물, 다른 약, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
23. 사항 7 내지 20중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한 키트로서, 상기 키트는: 사항 1 내지 3중 어느 하나에서 정의되는 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 다른 약을 포함하는 약학적 조성물; 및 임의로, 사항 7 내지 20중 어느 하나에 따른 치료 방법에서 두 약을 병용하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
본원에 기재되는 특징들은 의학적 용도, 약학적 조성물, 키트, 치료 방법, 약제 제조 방법 및 본 발명의 병용 요법의 임의의 구현예와 임의로 조합될 수 있으며; 본원 명세서에 논의되는 임의의 구현예는 이들 중 임의의 것에 대하여 실행될 수 있는 것으로 간주된다. 본원에 기재되는 특정 구현예들은 예시를 위한 것이며 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다.
모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로, 본원에 참조로 포함된다.
단수 형태의 단어는 "하나의"를 의미할 수 있으나, "하나 이상의", "적어도" 및 "하나 또는 하나보다 많은"을 의미할 수도 있다. 용어 "다른" 또한 하나 이상에 대한 것일 수 있다. 청구항에서 용어 "또는"의 사용은, 대안만을 의미하는 것으로 분명히 나타내지 않는 한, 또는 대안이 상호 배타적이 아닌 한, "및/"또는"을 의미하는 것으로 사용된다.
본원 명세서 및 청구항에 사용되는 단어 "포함하는" (및 "포함하다"와 같은 임의의 형태), "가지는" (및 "가지다"와 같은 임의의 형태), "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 임의의 형태)는 포괄적이고 확장 가능하며, 추가적인, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 용어 "포함하다"는 또한 용어 "구성되는" 및 "필수적으로 구성되는"을 포함하고 분명히 개시한다. 본원에 사용되는 문구 "필수적으로 구성되는"은 청구항의 범위를 명시된 물질 또는 단계들로 및 청구되는 발명의 기본적이고 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 본원에 사용되는 문구 "구성되는"은 예를 들어, 그 요소 또는 제한과 통상적으로 관련되는 불순물들을 제외하고, 청구항에 명시되지 않는 요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
본원에 사용되는 용어 "이의 조합"은 그 용어에 선행하는 열거된 항목들의 모든 순열 조합에 관한 것이다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 및 순서가 특정 문맥에서 중요하다면, 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 포함하도록 의도된다. 이러한 예로 계속하여, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같은, 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합들이 분명히 포함된다. 당업자는 전형적으로, 반대의 것이 문맥으로부터 분명하지 않는 한, 조합 항목 또는 항목들의 수에 대한 제한이 없는 것으로 이해할 것이다.
본원에 사용되는, 제한없이, "약", "주위의", "대략"과 같은 근사치 단어는 그와 같이 수식될 때 반드시 절대적이거나 완전하지는 않은 것으로 이해되나, 존재하는 조건을 지정하는 근거에 대하여 당업자에게 충분히 가까운 것으로 간주되는 조건에 대한 것이다. 변화의 정도는 얼마나 큰 변화가 도입될 수 있는지 및 당업자로 하여금 수식된 특징이 수식되지 않은 특징의 요구되는 특징 및 능력을 여전히 가지는 것으로서 인지될 것인지에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 그러나 선행하는 논의를 조건으로, "약"과 같은 근사치 단어에 의하여 수식되는 본원의 수치는 기재된 값으로부터 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15% 변할 수 있다. 따라서, 용어 "약"은 기재된 값 ± 그 값의 5%, 바람직하게 기재된 값 ± 그 값의 2%를 의미할 수 있고, 가장 바람직하게 용어 "약"은 정확히 기재된 값을 의미한다(±0%).
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1 - 펩타이드 유사 화합물의 화학적 합성 및 정제
화학적 합성
재료: Fmoc-보호된 α-아미노산은 올레핀계 아미노산을 포함한다: Fmoc-[(S)-2-(4 펜테닐)알라닌]OH, Fmoc-[(R)-2-(4 펜테닐)알라닌]OH, Fmoc-[(S)-2-(7 옥테닐)알라닌]OH, Fmoc-[(R)-2-(7 옥테닐)알라닌]OH), 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-릴)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트(TBTU), 수지, 디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,2-디클로로에탄 (DCE), Grubbs Ru(IV) 촉매 및 피페리딘을 다른 공급업자들로부터 구입하였다.
간략히, 선형 폴리펩타이드를 Fmoc 고상 펩타이드 화학을 이용하여 자동 합성기를 이용하여 합성하였다. 수지를 반응 용기로부터 제거한 후, 올레핀계 아미노산의 커플링만을 수동으로 수행하였다.
폐환 복분해 반응(ring-closing metathesis reaction)을 Scott J. M. and colleagues (Scott J.M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides",1996, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 (40), pp 9606-9614)에 개시된 바와 같이, 선형 펩타이드를 수지로부터 제거한 후, 제1세대 Grubbs 촉매를 사용하여 용액 내에서 수행하였다. 탈보호된 펩타이드를 4℃에서 메틸-tert-부틸 에테르로 침전시키고 동결 건조하였다.
정제
동결 건조된 펩타이드를 C18 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 펩타이드를 LC-MS-ESI에 의하여 확인하였다. 모든 화합물에 대한 모든 질량 스펙트럼 데이터를 이하 도시한다.
HPLC 조건:
S09. 화합물을 12분 내에 (R. T. = 6,55) B의 선형 구배 5%-60%를 이용하여, HPLC-RP (SepaxGPC-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 95.05%;
S14. 화합물을 12분 내에 (R. T. = 7.63) B의 선형 구배 5%-60%를 이용하여, HPLC-RP (SepaxGPC-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 96.67%;
화합물 질량 특성:
N. ID 서열 　 MW (1H) Mass (2H) Mass (3H)
S09 APKXVILKKAXAYILS-OH calcul. 1807,3 904,7 603,4
found 1808,2 904,5 603,4
S14 APKXVIFKKAXAYILS-OH calcul. 1840,9 921,5 614,6
found 1842,3 921,5 614,9
실시예 2 - 몇몇 암 세포주 내 S09 및 S14의 항증식 효과
1. 재료 및 방법
펩타이드 유사 화합물의 제제화
동결 건조된 펩타이드 유사체를 생리 혈청 내에 용해하였다.
세포주
A549, 상피 (폐암), ATCC: CCL-185
HL-60, 전골수세포(promyeloblast) (급성 골수성 백혈병 (acute myelocytic leukemia, AML), ECACC: 98070106
MCF-7, 상피 (유방암), ECACC: 86012803
MM.1S, B 림프아구 (다발성 골수종), ATCC: CRL-2974
RAMOS, B 림프구 (버킷 림프종(Burkitt's Lymphoma)), ATCC: CRL-1596
BJ, 섬유아세포 (정상적 피부), ATCC® CRL-2522TM
세포 배양
세포주 A549, MCF-7 및 RAMOS를 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) (Gibco-BRL 10106-169)을 함유하는 DMEM 고-글루코스 (Dulbecco's Modified Eagle Solution, Gibco-BRL 31966-21) 배지 내에서, 37℃에서 CO2 (6%) 하에 인큐베이터 내에서 배양하였다. 세포주 HL-60 및 MM.1S를 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 2mM 글루타민 (Sigma G7513)을 함유하는 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 내에서 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양하였다. 세포주 BJ를 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) (Gibco-BRL 10106-169)을 함유하는 Eagle's Minimum Essential Medium (Sigma, M-2279) 내에서 37℃에서 CO2 (6%) 하에 인큐베이터 내에서 배양하였다.
증폭 단계 및 분석 동안, 부착 세포를 DPBS Dulbecco's Phosphate Buffered Saline, Sigma D1283)로 3회 수세한 후, 37℃에서 DPBS 용액 내 트립신 ([0,5 g / ml] / EDTA [0,2 g/ml]) (Gibco-BRL, 15400054)으로 5분 동안 처리하고, 다시 탈착하고, 배양 배지 내에 전달하였다. 비-부착 세포들은 원심분리 및 배양 배지로 전달하지 않았다. 세포를 Tripan-Blue로 표지한 후 Neubauer 체임버 내에서 계수하였다. 생존률이 90%보다 뛰어날 때에만 각각의 분석을 수행하였다.
생존률 분석
세포를 96 웰 플레이트 내에 100㎕의 배지 내에서 10000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 24시간 후, 시험될 화합물을 첨가하여, 100μM의 출발 농도에서 연속 희석(1:1)으로 투여량/반응 곡선을 계산하였다. 대조군은 미처리 세포이다. 각각의 실험을 삼중으로 수행하였다.
세포를 37℃에서 CO2 분위기하에 인큐베이터 내에서 24-72시간 동안 표시된 농도에서 화합물들과 함께 인큐베이션하였다. 다음, 세포 생존률을 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석에 의하여 측정하였다. MTT (475989 Calbiochem) 저장액은 PBS 내 5 mg/ml이었다. 1 x 10㎕/웰의 MTT 용액을 첨가하고, 플레이트를 3-4시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 폐기하고, 100㎕의 추출 완충액(PBS 1x, 15% SDS, 50% Na N,N-디메틸포름아미드, pH 4,7)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전 진탕(orbital shaking) 하에 실온에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 570nm에서 흡광도를 마지막으로 측정하였다. 음성 대조군(실험 노이즈)으로서, 3개의 웰을 20㎕/웰의 H2O 내 10% SDS 용액으로 처리하였다.
통계
정규화된 세포 생존 백분률 vs. 100%로 간주된 음성 대조군의 값을 계산하여 데이터 분석을 수행하였다. S자형 투여량-반응(가변 경사) 방정식을 통하여 투여량/반응 곡선을 피팅하고, IC50 값을 다음과 같이 계산하였다:
Y= 하부 + (상부-하부)/(1+10^{[(LogIC50-X) * HillSlope]},
여기서: X는 화합물 농도(로그 규모)이고, Y는 반응이다.
계산 및 그래프를 GraphPad Prism (Prism 6 for Windows)를 사용하여 수행하였다.
2. 결과
실험 결과를 다음 표 3에 요약한다:
IC50 값 (μM)
세포주 기준 화합물
S09 S14 Int-HI-S6A-F8 10058-F4
MM.1S
Figure pct00030
6,2		 6,6 ± 0,9 >100 >100
HL-60 3,5 ± 0,2 7,8 ± 0,4 >100 54 ± 2
A549 9,4 ± 4,1 9,1 ± 0,8 >100 >100
Ramos
Figure pct00031
28		 55 >100
Figure pct00032
57
MCF7 9,0 ± 1 3 ± 0,2 >100
Figure pct00033
52
BJ 47 ± 0,2 np np np
기준 화합물: 양성 대조군으로서 Int-HI-S6A-F8 억제제 (화합물을 Enzo Technology로부터 구입하였다); 활성 기준 화합물로서 10058-F4 (Sigma로부터 구입).
이들 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 식 (I)의 펩타이드는 기준 화합물보다 더 나은 특이성 및 민감성을 나타냈다.
실시예 3 - 리간드의 특정 위치가 식 (I)의 펩타이드의 활성에서 결정적임을 보이는 비교 시험
식 (I)의 펩타이드 내 리간드(L)의 특정 위치가 활성에 결정적임을 입증하기 위하여, 본 발명자들은 펩타이드 S09의 활성을 리간드 위치가 다른 그의 형태들과 비교하였다.
비교 목적으로 합성된 펩타이드 목록
명칭 서열
SEQ ID NO: 5 (IDP-S19) AXKVVILKXATAYILS
SEQ ID NO: 6 (IDP-S21) APKVXILKKATXYILS
SEQ ID NO: 7 (IDP-S22) APKVVXLKKATAXILS
SEQ ID NO: 8 (IDP-S23) APKVVILKXATAYILXV
SEQ ID NO:9 (IDP-S17) APKVVIXKKATAYXLS
SEQ ID NO: 10 (IDP-S18) APKVVILXKATAYIXS
모든 경우, X는 다음 식의 아미노산을 나타내고:
Figure pct00034
-(CH2)6-CH=CH-(CH2)3-에 해당하는 L 바이라디칼이 두 X를 각각의 알파 탄소에 결합을 통하여 연결한다.
펩타이드 합성 절차는 앞서 개시된 것과 실질적으로 동일하였다.
HPLC 조건:
IDP-S19: 화합물을 B의 선형 구배 47%-57%를 사용하여 20분 내에 (R. T. =8,59) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 95,11%;
IDP-S20: 화합물을 B의 선형 구배 53%-63%를 사용하여 20분 내에 (R. T. =11.75) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 97,56%;
IDP-S21: 화합물을 B의 선형 구배 35%-45%를 사용하여 20분 내에 (R. T. =12.04) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 95.12%;
IDP-S22: 화합물을 B의 선형 구배 40%-50%를 사용하여 20분 내에 (R. T. =14.11) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 95.09%;
IDP-S23: 화합물을 B의 선형 구배 50%-60%를 사용하여 20분 내에 (R. T. =8.80) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 98.60%;
IDP-S17: 화합물을 B의 선형 구배 5%-60%를 사용하여 12분 내에 (R. T. =7,01) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 99.11%; 및
IDP-S18: 화합물을 B의 선형 구배 5%-60%를 사용하여 12분 내에 (R. T. =8,2) HPLC-RP (C-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 97.8%.
질량 특성
명칭 서열 MW (calc) MW (Found, 1H)
IDP-S19 AXKVVILKXATAYILS 1781,01 1782,05
IDP-S21 APKVXILKKATXYILS 1836,09 1837,1
IDP-S22 APKVVXLKKATAXILS 1729,97 1730,97
IDP-S23 APKVVILKXATAYILXV 1890,18 1891,3
IDP-S17 APKVVIXKKATAYXLS 1780,2 1781,2
IDP-S18 APKVVILXKATAYIXS 1765,2 1766,6
이전의 섹션에 개시된 것과 동일한 프로토콜에 따라, 다음 활성 데이터를 얻었다:
세포주 　 화합물 (IC50, uM)
　 IDP-S09 IDP-S19 IDP-S21 IDP-S22 IDP-S23 IDP-S17 IDP-S18
MM.1S
Figure pct00035
6,2		 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HL-60 3,5 ± 0,2 >100 >100 >100 >100 >100 >100
A549 9,4 ± 4,1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Ramos
Figure pct00036
28		 >100 >100 >100 >100 >100 >100
MCF7 9,0 ± 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
야생형 서열 SEQ ID NO: 11 (Pro-Lys-Val-Val-Ile-Leu-Lys-Lys-Ala-Thr-Ala-Tyr-Ile)은 성장 억제 활성을 나타내지 않는다. 놀랍게도, 본원에 기재되는 바와 같이 리간드가 상기 야생형 서열의 세 번째 및 열 번째 연결 위치[식 (I)의 화합물의 X1 및 X3 위치에 해당)일 때, uM 범위의 항증식 특성이 관찰된다. 반대로, 다른 형태들 (브릿지가 펩타이드 서열 내 다른 위치들 간에 형성되는 경우)은 화합물에 유의한 활성을 부여하지 않았다. 이는 현재까지, 가교(스테이플드) 펩타이드가 본래 펩타이드 서열에 비하여 개선된 안정성을 나타내는 것으로 개시되어 왔으므로, 놀라운 것이다. 그러나, 종래 기술에는 본래 불활성이었던 야생형 펩타이드 서열의 활성화에서 스테이플러(stapler)의 가능한 효과에 대하여 암시하고 있지 않다.
실시예 4 - 약제 내성 다발성 골수종 세포주 내 S09의 효능
1. 재료 및 방법
펩타이드 유사 화합물의 제제화
동결 건조된 펩타이드 유사체들을 생리 혈청 내에 용해한다.
세포주:
NCI-H929, 림프아구 (골수종), ATCC® CRL-9068TM
OPM-2, 림프아구 (골수종), DSMZ No. ACC50
MM144, 림프아구 (골수종), University of Salamanca
MM1R, 림프아구 (골수종), ATCC® CRL-2975?, 덱사메타손 내성
RPMI-8266, 림프아구 (골수종), ATCC® CCL155TM
RPMI-8266-LR5, 림프아구 (골수종), 멜파란 내성을 위하여 선택됨 (Bellamy WT et al., Cancer Res. 1991 Feb 1;51(3):995-1002).
U266, 림프아구 (골수종), ATCC® TIB196TM
U266DOX4, 림프아구 (골수종), 독소루비신 내성을 위하여 선택됨 (Alvarez-Fernandez et al. Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2677-87).
U266-LR7, 림프아구 (골수종), 멜파란 내성을 위하여 선택됨 (Alvarez-Ferandez et al. Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2677-87).
세포 배양
세포주들을 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 2mM 글루타민 (Sigma G7513)을 함유하는 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 내에서, 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양하였다. 증폭 단계 동안, 세포를 원심분리하고 배양 배지로 전달하였다. 세포를 Tripan-Blue로 표지한 후 Neubauer 체임버 내에서 계수하였다. 생존률이 90%보다 뛰어날 때에만 각각의 분석을 수행하였다.
생존률 분석
세포를 96 웰 플레이트 내에 100㎕의 배지 내에서 10000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 24시간 후, 시험될 화합물을 첨가하여, 100μM의 출발 농도에서 연속 희석(1:1)으로 투여량/반응 곡선을 계산하였다. 대조군은 미처리 세포이다. 각각의 실험을 삼중으로 수행하였다.
세포를 37℃에서 CO2 분위기하에 인큐베이터 내에서 24-72시간 동안 표시된 농도에서 펩타이드 유사 화합물(S09)과 함께 인큐베이션하였다. 다음, 세포 생존률을 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석에 의하여 측정하였다. MTT (475989 Calbiochem) 저장액은 PBS 내 5 mg/ml이었다. 1 x 10㎕/웰의 MTT 용액을 첨가하고, 플레이트를 3-4시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 폐기하고, 100㎕의 추출 완충액(PBS 1x, 15% SDS, 50% Na N,N-디메틸포름아미드, pH 4,7)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전 진탕(orbital shaking) 하에 실온에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 570nm에서 흡광도를 마지막으로 측정하였다. 음성 대조군(실험 노이즈)으로서, 3개의 웰을 20㎕/웰의 H2O 내 SDS 10% 용액으로 처리하였다.
통계
정규화된 세포 생존 백분률 vs. 100%로 간주된 음성 대조군의 값을 계산하여 데이터 분석을 수행하였다. S자형 투여량-반응(가변 경사) 방정식을 통하여 투여량/반응 곡선을 피팅하고, IC50 값을 다음과 같이 계산하였다:
Y= 하부 + (상부-하부)/(1+10^{[(LogIC50-X) * HillSlope]},
여기서: X는 화합물 농도(로그 규모)이고, Y는 반응이다.
계산 및 그래프를 GraphPad Prism (Prism 6 for Windows)을 사용하여 수행하였다.
2. 결과
이 연구의 목적은, 그 세포주 중 일부가 MM의 일차 치료에 일반적으로 사용되는 약제에 내성인 것으로 기재된, 다양한 다발성 골수종(MM) 세포주 내에서 S09의 시험관 내 항-증식 특성을 입증하기 위한 것이다. 50% 성장 억제를 야기하는 작용제 농도에 해당하는 얻어진 IC50 (μM) 값을 다음 표 7에 요약한다.
S09에 대한 IC50 값 (μM)
세포주 S09
H929 3,6 μ
OPM2 4,8 μ
MM144 6,8 μ
MM1R 8,3 μ
MM1S 7,5 μ
RPMI 7,4 μ
RPMI-LR5 11,4 μ
U266 7,5 μ
U266DOX4 5 μ
U266LR7 9,7 μ
S09는 몇몇 MM 세포주 내 높은 항암 작용을 나타낸다. 특히, 이는 멜파란 (RPMI-LR5 및 U266-LR7), 독소루비신 (U266Dox4) 및 덱사메타손 (MM1R)과 같은, 승인된 MM 치료제에 내성인 다른 골수종 세포 내에서 거의 동일한 범위로 효능을 나타낸다.
실시예 5 - S09 약 조합에 대한 시험관 내 상승 작용의 결정
1. 재료 및 방법
세포주
MM1S, 림프아구 (골수종), ATCC® CRL-2974TM
세포 배양
MM1S 세포주를 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 2mM 글루타민 (Sigma G7513)을 함유하는 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 내에서, 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양하였다. 증폭 단계 동안, 세포를 원심분리하고 배양 배지로 전달하였다. 세포를 Tripan-Blue로 표지한 후 Neubauer 체임버 내에서 계수하였다. 생존률이 90%보다 뛰어날 때에만 각각의 분석을 수행하였다.
시험관 내 상승 작용
MM1S 세포를 단일요법으로 및 이중 및 삼중 조합으로, S09, 덱사메타손, 보르테조밉 및 시클로포스파미드의 상이한 투여로 24시간 동안 처리하였다. 그들 사이의 일정한 비를 유지하는 각각의 삼중 조합에 대하여 상이한 투여 조합을 분석하였다. 다음 농도를 삼중 조합으로 사용하였다 (해당 농도를 시험된 단일요법 및 이중 조합으로 사용하였다):
0,3 uM; 0,6 uM; 1,25 uM 및 2,5 uM의 S09 연속 농도로, 덱사메타손:보르테조밉 (5nM:1nM 및 5nM:2nM); 및
0,3 uM; 0,6 uM; 1,25 uM 및 2,5 uM의 S09 연속 농도로, 덱사메타손:시클로포스파미드 (5nM:2,5uM and 5nM:5uM).
생존률을 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-릴)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석 (앞서 정의함)에 의하여 측정하였다.
조합의 효능을, 조합 지수(CI)를 계산하고 다음과 같이 해석하는 Chou Talalay 법 (Chou TC, Talalay P. Adv Enzyme Regul. 1984;22:27-55)에 근거하는, Calcusyn 소프트웨어 (Biosoft, Ferguson, MO, USA)를 이용하여 정량하였다: CI>1: 길항 효과, CI=1: 상가 효과, CI<1: 상승 효과
2. 결과
이 연구의 목적은 다른 항-골수종 작용제의 시험관 내 항종양 활성을 강화하는 S09의 능력을 입증하는 것이었다. 실험 결과를 도 1, 2, 3 및 4에 예시한다. 단일 및 이중요법에 비하여 얻어지는 이중 및 삼중 조합에 대하여 계산된 상승 지수(CI)를, 시험된 S09 농도(즉, 0.3, 0.6, 1.2 및 2.5 uM) 각각에 대하여, 다음 표에 제공한다.
S09, 보르테조밉 및 덱사메타손
Conc S09 (uM) DC Bort 1nM DC Bort 2nM DC Dexa 5nM TC Bort 1nM&Dexa5Nm TC Bort 2nM&Dexa5nM
0.3 0.422 0.68 0.699 0.274 0.476
0.6 0.414 0.612 1.13 0.403 0.503
1.25 0.312 0.668 1.36 0.375 0.389
2.5 0.526 0.821 0.379 0.309 0.001
S09, 시클로포스파미드 및 덱사메타손
Conc S09 (uM) DC Cyclo 2,5uM DC Cyclo 5uM DC Dexa 5nM TC Cyclo 2,5uM&Dexa5nM TC Cyclo 5uM&Dexa5nM
0.3 0.163 0.473 0.699 0.251 0.416
0.6 0.164 0.39 1.13 0.131 0.351
1.25 0.218 1.01 1.36 0.22 0.323
2.5 0.177 0.657 0.379 0.1 0.308
(1보다 낮은 CI로 나타내는 바와 같이) 이중 및 삼중 병용 치료로, 특히 보르테조밉 및 시클로포스파미드 2.5uM으로 24시간 인큐베이션 후 MM1S 세포 생존 결과에 의하여 관찰될 수 있는 바와 같이, S09는 다발성 골수종 치료에 사용되는 치료약 표준, 즉 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손과 우수한 상승 작용을 나타냈다.
또한, S09와 삼중 병용 치료, 즉:
i. S09, 덱사메타손 및 보르테조밉; 및
ii. S09, 덱사메타손 및 시클로포스파미드
는 매우 우수한 상승 작용을 제공하는 것으로 나타났다.
가장 높은 상승적 조합은:
- S09 2.5uM, 보르테조밉 2nM 및 덱사메타손 5nM; 및
- S09 2.5uM, 시클로포스파미드 2,5uM 및 덱사메타손 5nM
으로 나타났다.
실시예 6 - S09 약 조합에 대한 생체 내 상승 작용의 결정
1. 재료 및 방법
동물
6-7주령의 CB17-SCID 면역억제 마우스(암컷)를 무-병원체 구역 내에 수용하고 처리하였다. 이들을 Janvier Labs (France)로부터 구입하였다. 모든 실험을 University of Salamanca (Spain)의 설비 내에서 수행하였다.
연구 군
대조군: 매질(PBS), 복강 내(i.p.), 1 내지 5일에 각각 12시간.
처리군:
- 단일요법:
·보르테조밉 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일
·시클로포스파미드 50mg/kg i.p. 1 및 4일
·덱사메타손 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일
· S09 4mg/kg i.p. 1 내지 7일에 각각 12시간.
- 이중 조합:
·보르테조밉 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + S09 4mg/kg i.p. 1 내지 7일에 각각 12 시간.
·시클로포스파미드 50mg/kg i.p. 1 및 4일 + S09 4mg/kg i.p. 1 내지 7일에 각각 12 시간.
·덱사메타손 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + S09 4mg/kg i.p. 1 내지 7일에 각각 12 시간.
·보르테조밉 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + 시클로포스파미드 50mg/kg i.p. 1 및 4일
·시클로포스파미드 50mg/kg i.p. 1 및 4일 + 덱사메타손 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일
·덱사메타손 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + 보르테조밉 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일
- 삼중조합:
·보르테조밉 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + 덱사메타손 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + S09 4mg/kg i.p. 1 내지 7일에 각각 12 시간
·시클로포스파미드 50mg/kg i.p. 1 및 4일 + 덱사메타손 0.5mg/kg i.p. 1 및 4일 + S09 4mg/kg i.p. 1 내지 7일에 각각 12 시간
피하 이종이식(xenograft) 모델
오른쪽 옆구리를 면도하고 흡입에 의하여 마취시켜 이동성을 감소시킨 마우스를 RPMI-1640 배지 50㎕ 및 Corning ® Matrigel® Basement Membrane Matrix 50㎕ 내에서 3 x 106 MM1S 세포로 피하 접종하였다. 종양이 감지할 수 있게 되었을 때 (30일), 마우스를 종양 부피(mm3)에 따라 상이한 군으로 (대조군 내 5 마우스 및 나머지 군 내 4 마우스) 임의 배치하였다. 이는 캘리퍼스로 두 종양 직경의 측정에 의하여, 다음 회전타원체의 식을 이용하여 평가하였다:
V=(a*b^2·π)/6
상기 식에서, a 및 b는 각각 최장 및 최단 직경에 해당한다. 종양 부피를 1주에 3회 모니터링하였다.
처리 종료점을 마우스 내 종양 부피 값(2000-2200 mm3 범위)에 의하여 결정하였다.
2. 결과
이 연구의 목적은 다발성 골수종 치료에 사용되는 다른 작용제들의 생체 내 항종양 활성을 강화하는 S09의 능력을 결정하는 것이었다. 다음 작용제들을 S09과 조합하여 평가하였다:보르테조밉(B), 시클로포스파미드(C) 및 덱사메타손(D)과 이중 및 삼중 조합.
실험 데이터를 다음 표 10에 요약하며, 여기서 종양 부피 및 정규화된 종양 부피%를 미처리 마우스(대조군), 하나의 약물로 처리된(단일요법), 두 약물들의 칵테일로 처리된(이중 조합) 및 세 약물들의 칵테일로 처리된(삼중 조합) 군에 대하여 처리일 1, 5, 10, 15 및 24에 보고한다.
모든 군에 대하여 상이한 처리일에 측정된 종양 부피 및 정규화된 종양 부피 백분율(%)
처리일
1 5 10 15 24
부피 미처리 비히클 120.09 191.62 420.05 998.63 1978.66
단일요법 B 119.96 165.98 276.48 564.56 1691.81
C 120.75 189.48 298.83 667.23 1512.04
D 120.35 133.13 325.76 631.72 1451.67
9 119.55 178.12 321.49 564.86 1370.87
이중 조합 BD 119.82 148.86 290.73 561.28 1397.88
B9 119.71 101.07 160.01 170.58 485.86
CD 120.19 160.63 308.46 631.43 1332.71
C9 119.91 117.06 178.32 226.41 552.68
D9 119.23 138.38 303.89 330.74 823.99
삼중 조합 BD9 119.24 92.69 187.39 123.96 280.62
CD9 119.99 121.17 213.75 283.17 573.91
부피% 미처리 비히클 100.00 159.56 349.78 831.57 1647.65
단일요법 B 100.00 138.36 230.48 470.62 1410.31
C 100.00 156.92 247.48 552.57 1252.21
D 100.00 110.62 270.68 524.90 1206.21
9 100.00 148.99 268.92 472.49 1146.69
이중 조합 BD 100.00 124.24 242.64 468.44 1166.65
B9 100.00 84.43 133.66 142.49 405.86
CD 100.00 133.65 256.64 525.36 1108.84
C9 100.00 97.62 148.71 188.82 460.91
D9 100.00 116.06 254.88 277.40 691.09
삼중 조합 BD9 100.00 77.73 157.15 103.96 235.34
CD9 100.00 100.98 178.14 235.99 478.30
마우스 이종이식 모델 내 종양 성장 감소에 의하여 관찰될 수 있는 바와 같이, S09는 다발성 골수종 치료 요법에 일반적으로 존재하는 약물들과 생체 내 매우 우수한 상승 작용을 나타냈다. 24일에, 미처리 마우스(대조군)의 종양 부피가 최대값(1978,66 mm3)에 도달할 때, S09와 조합시 (즉, 이중 조합), 보르테조밉, 시클로포스파미드 및 덱사메타손 단일요법에 대하여 보고된 효능이 개선되며, 미처리 대조군에 비하여 각각 76%, 72% 및 58% 종양 성장 감소를 나타낸다.
시클로포스파미드, 덱사메타손 및 S09의 삼중 조합은 71%의 종양 성장 감소를 나타냈으며, 덱사메타손, 보르테조밉 및 S09의 삼중 조합은 미처리 대조군에 비하여 거의 90% (86%) 종양 부피 감소에 도달하였다.
실시예 7 - IDP- P1708160, 및 IDP-P1708161 펩타이드 유사 화합물의 화학적 합성 및 정제
화학적 합성
재료: Fmoc-보호된 α-아미노산, 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-릴)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (TBTU), 수지, 디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,2-디클로로에탄 (DCE), 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), 1-8-디-므로마이드-옥탄, 1,2-비스(2-브로모-에톡시)에탄, 4((4-브로모메틸)페닐)벤질브로마이드 및 피페리딘을 다른 공급업자들로부터 구입하였다.
간략히, 선형 폴리펩타이드를 Fmoc 고상 펩타이드 화학을 이용하여 자동 합성기를 이용하여 합성하였다. 시스테인 측쇄의 선택적 탈보호 후, IDP-P1708160 및 IDP-P1708161을 각각 얻기 위한 1,7-디-브로마이드-옥탄, 4((4-브로모메틸)페닐)벤질브로마이드와 커플링 반응을 실온에서 2시간 동안 TCEP 존재하에, DMF 내에서 수행하였다 (Doron C. Greenbaum et al. "Development of alpha-Helical Calpain Probes by Mimicking a Natural Protein-Protein Interaction", JACS 2012). 펩타이드를 절개하고 측쇄 보호기를 DCM 내 TFA로 제거하였다. 탈보호된 펩타이드를 4℃에서 메틸-tert-부틸 에테르로 침전하고 동결 건조하였다.
정제
동결 건조된 펩타이드를 C18 컬럼을 사용하여 역상 HPLC에 의하여 정제하였다. 펩타이드를 LC-MS-ESI에 의하여 확인하였다. 모든 화합물에 대한 모든 질량 스펙트럼 데이터를 이하 도시한다.
HPLC 조건:
IDP-P1708160. 화합물을 20분 내에 (R. T. = 9,95) B의 선형 구배 41%-61%를 이용하여, HPLC-RP (SepaxGPC-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴 80%)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 97,71%;
IDP-P1708161. 화합물을 20분 내에 (R. T. = 10,26) B의 선형 구배 40%-60%를 이용하여, HPLC-RP (SepaxGPC-18 컬럼; 펌프 A: 0.1% TFA와 H2O; 펌프 B: 0.1% TFA와 아세토니트릴 80%)에 의하여 정제하였다. HPLC에 의한 순도 등급 95,13%.
화합물 질량 특성
N. ID 　 MW (1H) Mass (2H) Mass (3H)
P1708160
calcul. 1831,38 (-) 914,7
found (-) 914,7
P1708161 calcul. 1898,06 (+) 950,0 (+)633,7
found (+) 950,5 (+) 634,1
실시예 8 - 몇몇 암 세포주 내 IDP- P1708160 및 IDP-P1708161의 항증식 효과
1. 재료 및 방법
펩타이드 유사 화합물의 제제화
동결 건조된 펩타이드 유사체를 생리 혈청 내에 용해한다.
세포주
A549, 상피 (폐암), ATCC: CCL-185
MBA-MD231, 상피 (유방암), ECACC: 86012803
MM.1S, B 림프아구 (다발성 골수종), ATCC: CRL-2974
NCI-H128, 상피 (소세포폐암), ATCC: HTB-120?
세포 배양
세포주 A549 및 MBA-MD231을 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) (Gibco-BRL 10106-169)을 함유하는 DMEM 고-글루코스 (Dulbecco's Modified Eagle Solution, Gibco-BRL 31966-21) 배지 내에서, 37℃에서 CO2 (6%)하에 인큐베이터 내에서 배양하였다. 세포주 NCI-H128 및 MM.1S를 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 2mM 글루타민 (Sigma G7513)을 함유하는 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 내에서 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양하였다.
증폭 단계 및 분석 동안, 부착 세포를 DPBS Dulbecco's Phosphate Buffered Saline, Sigma D1283)로 3회 수세한 후, 37℃에서 DPBS 용액 내 트립신 ([0,5 g / ml] / EDTA [0,2 g/ml]) (Gibco-BRL, 15400054)으로 5분 동안 처리하고, 다시 탈착하고, 배양 배지 내에 전달하였다. 비-부착 세포들은 원심분리 및 배양 배지로 전달하지 않았다. 세포를 Tripan-Blue로 표지한 후 Neubauer 체임버 내에서 계수하였다. 생존률이 90%보다 뛰어날 때에만 각각의 분석을 수행하였다.
생존률 분석
세포를 96 웰 플레이트 내에 100㎕의 배지 내에서 10000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 24시간 후, 시험될 화합물을 첨가하여, 100μM의 출발 농도에서 연속 희석(1:1)으로 투여량/반응 곡선을 계산하였다. 대조군은 미처리 세포이다. 각각의 실험을 삼중으로 수행하였다.
세포를 37℃에서 CO2 분위기하에 인큐베이터 내에서 24-72시간 동안 표시된 농도에서 화합물들과 함께 인큐베이션하였다. 다음, 세포 생존률을 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석에 의하여 측정하였다. MTT (475989 Calbiochem) 저장액은 PBS 내 5 mg/ml이었다. 1 x 10㎕/웰의 MTT 용액을 첨가하고, 플레이트를 3-4시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 폐기하고, 100㎕의 추출 완충액(PBS 1x, 15% SDS, 50% Na N,N-디메틸포름아미드, pH 4,7)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전 진탕(orbital shaking) 하에 실온에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 570nm에서 흡광도를 마지막으로 측정하였다. 음성 대조군(실험 노이즈)으로서, 3 개의 웰을 20㎕/웰의 H2O 내 10% SDS 용액으로 처리하였다.
통계
정규화된 세포 생존 백분률 vs. 100%로 간주된 음성 대조군의 값을 계산하여 데이터 분석을 수행하였다. S자형 투여량-반응(가변 경사) 방정식을 통하여 투여량/반응 곡선을 피팅하고, IC50 값을 다음과 같이 계산하였다:
Y= 하부 + (상부-하부)/(1+10^{[(LogIC50-X) * HillSlope]},
여기서: X는 화합물 농도(로그 규모)이고, Y는 반응이다.
계산 및 그래프를 GraphPad Prism (Prism 6 for Windows)을 사용하여 수행하였다.
2. 결과
실험 결과를 다음 표에 요약한다.
IC50 값 (μM)
세포주
IDP-P1708160 IDP-P1708161 S09
MM.1S 48 33 ± 15 6.7 ± 1
A549 65 ± 17 42 ± 6 6.3 ± 0.5
MBA-MD231 42 ± 2 29 ± 2 4.9 ± 0.3
NCI-H128 16 ± 1 14 ± 1 3 ± 1
상기 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, S09 및 S14 화합물 내에 사용된 것 이외의 식 (IIIa)의 리간드(L)를 가지는 식 (I)의 펩타이드는 다양한 암 세포주 내에서 S09의 것과 비슷한 우수한 세포독성 활성을 제공하는 것으로 나타난다.
실시예 9 - 약제 내성 다발성 골수종 세포주 내 IDP- P1708160, IDP-P1708161, 및 S14의 효능
1. 재료 및 방법
펩타이드 유사 화합물의 제제화
동결 건조된 펩타이드 유사체들을 생리 혈청 내에 용해한다.
세포주
MM1R, 림프아구 (골수종), ATCC® CRL-2975TM, 덱사메타손에 내성
RPMI-8266, 림프아구 (골수종), ATCC® CCL155TM
RPMI-8266-LR5, 림프아구 (골수종), 멜파란 내성을 위하여 선택됨 (Bellamy WT et al., Cancer Res. 1991 Feb 1;51(3):995-1002).
U266DOX4, 림프아구 (골수종), 독소루비신 내성을 위하여 선택됨 (Alvarez-Ferandez et al. Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2677-87).
U266-LR7, 림프아구 (골수종), 멜파란 내성을 위하여 선택됨 (Alvarez-Ferandez et al. Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2677-87).
세포 배양
세포주들을 10% 불활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 2mM 글루타민 (Sigma G7513)을 함유하는 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 내에서, 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양하였다. 증폭 단계 동안, 세포를 원심분리하고 배양 배지로 전달하였다. 세포를 Tripan-Blue로 표지한 후 Neubauer 체임버 내에서 계수하였다. 생존률이 90%보다 뛰어날 때에만 각각의 분석을 수행하였다.
생존률 분석
세포를 96 웰 플레이트 내에 100㎕의 배지 내에서 10000 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 24시간 후, 시험될 화합물을 첨가하여, 40μM의 출발 농도에서 연속 희석(1:1)으로 투여량/반응 곡선을 계산하였다. 대조군은 미처리 세포이다. 각각의 실험을 삼중으로 수행하였다.
세포를 37℃에서 CO2 분위기하에 인큐베이터 내에서 24-72시간 동안 표시된 농도에서 펩타이드 유사 화합물들과 함께 인큐베이션하였다. 다음, 세포 생존률을 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석에 의하여 측정하였다. MTT (475989 Calbiochem) 저장액은 PBS 내 5 mg/ml이었다. 1 x 10㎕/웰의 MTT 용액을 첨가하고, 플레이트를 3-4시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 폐기하고, 100㎕의 추출 완충액(PBS 1x, 15% SDS, 50% Na N,N-디메틸포름아미드, pH 4,7)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전 진탕(orbital shaking) 하에 실온에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 570nm에서 흡광도를 마지막으로 측정하였다. 음성 대조군(실험 노이즈)으로서, 3개의 웰을 20㎕/웰의 H2O 내 SDS 10% 용액으로 처리하였다.
통계
정규화된 세포 생존 백분률 vs. 100%로 간주된 음성 대조군의 값을 계산하여 데이터 분석을 수행하였다. S자형 투여량-반응(가변 경사) 방정식을 통하여 투여량/반응 곡선을 피팅하고, IC50 값을 다음과 같이 계산하였다:
Y= 하부 + (상부-하부)/(1+10^{[(LogIC50-X) * HillSlope]},
여기서: X는 화합물 농도(로그 규모)이고, Y는 반응이다.
계산 및 그래프를 GraphPad Prism (Prism 6 for Windows)을 사용하여 수행하였다.
2. 결과
이 연구의 목적은, 그 세포주들 중 일부가 MM의 일차 치료에 일반적으로 사용되는 약물에 내성인 것으로 기재된, 다양한 다발성 골수종(MM) 세포주 내 IDP-P1708160, IDP-P1708161의 시험관 내 항증식 특성을 결정하기 위한 것이다. 50% 성장 억제를 야기하는 작용제 농도에 해당하는 얻어진 IC50 (μM) 값을 다음 표에 요약한다:
24시간 후 IC50 (μM)
세포주 P1708160 P1708161 S14
MM1R 15 μ 12,5 μM 15 μ
MM1S 35 μ 10 μM 7 μ
RPMI 15 μ 5 μM 10 μ
RPMI-LR5 35 μ 35 μM 10 μ
U266DOX4 10 μ 10 μM 15 μ
U266LR7 2,5 μ 5 μM 10 μ
72시간 후 IC50 (μM)
세포주 P1708160 P1708161 S14
MM1R 10 μ 15 μM 15 μ
MM1S 5 μ 15 μM 7 μ
RPMI 15 μ 7,5 μM 10 μ
RPMI-LR5 7,5 μ 35 μM 10 μ
U266DOX4 7,5 μ 5 μM 15 μ
U266LR7 2,5 μ 5 μM 10 μ
따라서, IDP-P1708160, IDP-P1708161 및 S14 또한 표준 치료에 내성인 몇몇 MM 세포주 내에서, 즉 멜파란(RPMI-LR5 및 U266-LR7), 독소루비신(U266Dox4) 및 덱사메타손(MM1R)에 내성인 세포주에 대하여 우수한 항암 활성을 나타냈다.
<110> IDP Discovery Pharma S.L. <120> NEW TREATMENTS OF MULTIPLE MYELOMA <130> 903 501 <150> EP 17 382 601.7 <151> 2017-09-08 <160> 14 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> It corresponds to the peptidic sequence (without the birradical ligand) of the compound S09 <400> 1 Ala Pro Lys Ala Val Ile Phe Lys Lys Ala Ala Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> It corresponds to the peptidic sequence (without the birradical ligand) of the compound S14 <400> 2 Ala Pro Lys Ala Val Ile Phe Lys Lys Ala Ala Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S09 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> The X residue at position 4 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 11 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) <223> The X residue at position 11 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 3 Ala Pro Lys Xaa Val Ile Leu Lys Lys Ala Xaa Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S14 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> The X residue at position 4 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 11 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) <223> The X residue at position 11 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 4 Ala Pro Lys Xaa Val Ile Phe Lys Lys Ala Xaa Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S19 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> The X residue at position 2 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 9 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9) <223> The X residue at position 9 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 5 Ala Xaa Lys Val Val Ile Leu Lys Xaa Ala Thr Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S21 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5) <223> The X residue at position 5 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 12 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) <223> The X residue at position 12 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 6 Ala Pro Lys Val Xaa Ile Leu Lys Lys Ala Thr Xaa Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 7 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S22 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6) <223> The X residue at position 6 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 13 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13) <223> The X residue at position 13 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 7 Ala Pro Lys Val Val Xaa Leu Lys Lys Ala Thr Ala Xaa Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S23 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9) <223> The X residue at position 9 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 16 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16) <223> The X residue at position 16 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 8 Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Xaa Ala Thr Ala Tyr Ile Leu Xaa 1 5 10 15 Val <210> 9 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S17 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7) <223> The X residue at position 7 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 14 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14) <223> The X residue at position 14 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 9 Ala Pro Lys Val Val Ile Xaa Lys Lys Ala Thr Ala Tyr Xaa Leu Ser 1 5 10 15 <210> 10 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound S18 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8) <223> The X residue at position 8 has formula (II) where R1 is -CH3 and it binds to the X residue at position 15 via a L birradical which is -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15) <223> The X residue at position 15 has formula (II) where R1 is -CH3 <400> 10 Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Xaa Lys Ala Thr Ala Tyr Ile Xaa Ser 1 5 10 15 <210> 11 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> wild type sequence <400> 11 Pro Lys Val Val Ile Leu Lys Lys Ala Thr Ala Tyr Ile 1 5 10 <210> 12 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> It corresponds to the peptidic sequence (without the birradical ligand) of the compounds IDP-P1708160 and IDP-P1708161 <400> 12 Ala Pro Lys Gly Val Ile Leu Lys Lys Ala Gly Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 13 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound IDP-P1708160 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> The X residue at position 4 has formula (II) where R1 is -H and it binds to the X residue at position 11 via a L birradical which is -(CH2)-S-(CH2)8-S-(CH2)- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) <223> The X residue at position 11 has formula (II) where R1 is -H <400> 13 Ala Pro Lys Xaa Val Ile Leu Lys Lys Ala Xaa Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Compound IDP-P1708161 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) <223> The X residue at position 4 has formula (II) where R1 is -H and it binds to the X residue at position 11 via a L birradical which is -(CH2)-S-(CH2)-biphenyl-(CH2)-S-(CH2)- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) <223> The X residue at position 11 has formula (II) where R1 is -H <400> 14 Ala Pro Lys Xaa Val Ile Leu Lys Lys Ala Xaa Ala Tyr Ile Leu Ser 1 5 10 15

Claims (18)

  1. 다발성 골수종을 가진 피험체, 바람직하게 인간의 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00037

    (상기 식에서, X2는 바람직하게 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 비극성 아미노산이고;
    X4는 아미노산, 바람직하게 Leu이고;
    X5는 아미노산, 바람직하게 Ser이고;
    X1 및 X3은 독립적으로 선택되고 식 (II)를 가지고:
    Figure pct00038

    상기 식에서, R1는 H 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)알킬-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-C(O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-C(O)-NR2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-SR3-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)2-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-S(=O)-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-O-S(=O)2-O-(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬-NR4-(C1-C10)알킬; 및 3 내지 14 탄소 원자를 포함하고, 1 내지 3 고리를 포함하는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼이고;
    상기 고리들 각각은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
    상기 고리는 분리되거나, 부분적으로 또는 전체적으로 융합되고,
    상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의하여 선택적으로 치환되고;
    R2, R3 및 R4는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 모노라디칼이고;
    L은 알파 탄소를 통하여 X1 및 X3에 결합되는 바이라디칼이고, -O-, O-(C1-C10)알킬-O-, O-(C1-C10)알케닐-O-, C(=O), C(=O)NR5, C(=O)O, NR6, S-S-, S-(C1-C10)알킬-S, S-(C1-C10)알케닐-S-, 및 3 내지 6원의 하나의 고리로 이루어지는 고리 시스템으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 고리는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 방향족이고;
    상기 고리 시스템을 형성하는 멤버들 각각은 -CH-, -CH2-, -NH-, -N-, -SH-, -S-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    상기 고리 시스템은 할로겐, -OH, -NO2, (C1-C10)알킬, (C1-C10)할로알킬, 및 (C1-C10)알킬-O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 -H, 및 (C1-C10)알킬 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, 및 (C2-C10)알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 라디칼임).
  2. 제1항에 있어서,
    X2는 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게 X1 and X3 은 Ala 및 Gly로부터 선택되고, L은 식 (IIIa)의 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물:
    -(CH2)y-P-(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(V)d-(CH2)z- (IIIa)
    (상기 식에서,
    P, Q, 및 V는 각각 독립적으로, O, S, NH, CONH, C(O)O, C1-C6 알킬렌, 페닐렌 및 트리아졸렌과 같은 헤테로아릴렌기와 같은 아릴렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 할로겐으로 선택적으로 치환되고,;
    y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 10으로부터 선택되는 정수이고;
    a 및 c는 각각 독립적으로 0 내지 10으로부터 선택되는 정수이고; 및
    b 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 3으로부터 선택되는 정수임).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X2는 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L은 식 (IIIb)의 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물:
    -(CH2)y-CH=CH-(CH2)z- (IIIb)
    (상기 식에서, y 및 z는 동일하거나 다르고, 1 내지 10으로부터 선택되는 정수 값이고, 바람직하게 3 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, 더 바람직하게 3 및 6으로부터 독립적으로 선택됨).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 S09 (SEQ ID NO: 3), S14 (SEQ ID NO: 4), 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2는 Leu 및 Phe로 이루어지는 군으로부터 선택되고; L은 식 (IIIc)의 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00039

    (바람직하게, 상기 식에서, P 및 V는 각각 독립적으로 O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; y 및 z는 1이고; a는 1 내지 또는 6 내지 10으로부터 선택되고; b는 0 또는 1이고; c는 0 또는 1임).
  6. 제1항 또는 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 IDP-P1708160 (SEQ ID NO: 13), IDP-P1708161 (SEQ ID NO: 14), 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다발성 골수종은 저항성, 불응성 또는 재발성 다발성 골수종이고, 바람직하게 상기 다발성 골수종은 이전의 치료에 대하여 저항성, 불응성 또는 재발성인, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 식 (I)의 화합물의 다른 약과 병용 투여를 포함하는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 다른 약은 알킬화제, 코르티코스테로이드, 프로테아좀 억제제, 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 치료는 식 (I)의 화합물, 코르티코스테로이드, 및 알킬화제, 프로테아좀 억제제 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약의 투여를 포함하는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아 및 알킬 술포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 질소 머스타드, 더 바람직하게 시클로포스파미드이고;
    상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게 덱사메타손이고;
    상기 프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉 및 익사조밉으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 보르테조밉인,
    치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은
    - 식 (I)의 화합물 + 보르테조밉;
    - 식 (I)의 화합물 + 시클로포스파미드;
    - 식 (I)의 화합물 + 덱사메타손;
    - 식 (I)의 화합물 + 보르테조밉 + 덱사메타손; 및
    - 식 (I)의 화합물 + 시클로포스파미드 + 덱사메타손
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 병용 치료에 사용되는,
    치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1 내지 7일에, 바람직하게 1일 1회 또는 2회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1, 3 및 5일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 사용하기 위한, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되고, 다른 항암제는 치료 사이클 중 매주 1 및 4일에, 바람직하게 1일 1회 투여되는 것을 특징으로 하는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식 (I)의 화합물은 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 바람직하게 0.25 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 투여량으로 투여되도록 제제화되고;
    바람직하게, 상기 식 (I)의 화합물은 비경구 투여, 바람직하게 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉막 내 또는 정맥 내 투여를 위하여, 더 바람직하게 정맥 내 투여를 위하여 제제화되는, 치료 방법에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의되는 식 (I)의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의되는 식 (I)의 화합물, 다른 약, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형체를 포함하는 약학적 조성물.
KR1020207010229A 2017-09-08 2018-09-10 다발성 골수종의 새로운 치료 KR20200052350A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382601.7 2017-09-08
EP17382601 2017-09-08
PCT/EP2018/074317 WO2019048679A1 (en) 2017-09-08 2018-09-10 NEW TREATMENTS OF MULTIPLE MYELOMA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200052350A true KR20200052350A (ko) 2020-05-14

Family

ID=59923370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207010229A KR20200052350A (ko) 2017-09-08 2018-09-10 다발성 골수종의 새로운 치료

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20200261534A1 (ko)
EP (1) EP3678679A1 (ko)
KR (1) KR20200052350A (ko)
CN (1) CN111405903A (ko)
AU (1) AU2018328057A1 (ko)
CA (1) CA3091948A1 (ko)
WO (1) WO2019048679A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113584177B (zh) * 2021-09-15 2023-04-25 中南大学 复发难治多发性骨髓瘤标志物的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2737920A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2801370A1 (en) * 2013-05-07 2014-11-12 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall Hebron Methods and compositions for the treatment of cancer
CN109071622B (zh) * 2016-03-15 2023-01-13 Idp研发制药有限公司 具有抗癌活性的肽

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019048679A1 (en) 2019-03-14
CA3091948A1 (en) 2019-03-14
US20200261534A1 (en) 2020-08-20
AU2018328057A1 (en) 2020-04-23
EP3678679A1 (en) 2020-07-15
CN111405903A (zh) 2020-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7032583B2 (ja) アルギナーゼ活性を阻害する組成物及び方法
EP3601258B1 (en) Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
JP2021514345A (ja) Ｃｄ４７シグナル伝達経路の阻害剤としての１，２，４−オキサジアゾール化合物
JP2020514271A (ja) アルギナーゼ活性を阻害するための組成物及び方法
JP6862404B2 (ja) 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ２ａ阻害剤
KR20170123338A (ko) 면역조절제로서의 치료적 환식 화합물
JP6878431B2 (ja) がんに対するメルフルフェン投薬計画
JP7071570B2 (ja) Ｍｈｃ－ｉの発現を増加させるためのクルクフェノール化合物
WO2018181648A1 (ja) Ｗｔ１癌抗原ペプチドおよびこれを含むペプチドコンジュゲート体
KR102483333B1 (ko) 경구 점막염 치료에 사용하기 위한 신규한 펩티드 및 유사체
JP2022507025A (ja) 小分子ｃｄ－４７阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせ
AU2021203397A1 (en) Peptides with anti-cancer activity
Safdari et al. CD20-targeting in B-cell malignancies: novel prospects for antibodies and combination therapies
KR20200052350A (ko) 다발성 골수종의 새로운 치료
WO2020198066A1 (en) Compositions and methods for enhancing cancer immune checkpoint therapy
KR102413079B1 (ko) 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체
JP2003238414A (ja) 医薬組成物
TW202200188A (zh) 用以處置癌症之醫藥組合物
JP2020528458A (ja) 抗がんペプチド
JPWO2006132245A1 (ja) 腫瘍増殖抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal