KR102483333B1 - 경구 점막염 치료에 사용하기 위한 신규한 펩티드 및 유사체 - Google Patents
경구 점막염 치료에 사용하기 위한 신규한 펩티드 및 유사체 Download PDFInfo
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Abstract
화학요법-유발된 점막염, 방사선-유발된 점막염, 호중구감소증 감염 및 대장염의 모델에서 수득된 임상전 데이터는 경구 점막염이 선천성 방어 조절인자 (IDR) 펩티드에 대한 유력한 징후임을 나타낸다. 점막염의 마우스 및 햄스터 모델에서 IDR로 수득된 임상전 효능 결과는 화학요법 또는 방사선 노출 기간에 따라, 매 3일 마다의 투약이 7 내지 14 투여량으로 점막염 "윈도우"를 커버할 수 있어야 함을 나타낸다. IDR은 또한 화학요법 및/또는 방사선 손상에 대한 선천성 면역 반응의 반응과 일관되게, 화학요법-유발된 경구 및 위장 점막염의 마우스 모델에서의 효능을 보여주었다. IDR은 또한 다양한 쥣과 감염 모델에서 항생제 치료의 존재 또는 부재하의 박테리아 부담 감소에 효과적이며 생존을 향상시킨다.
Description
관련 출원
본 출원은 2013년 9월 13일 출원된 미국 가출원 번호 61/877,767로부터의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로서 통합된다.
도입
선천성 면역 시스템
선천성 면역 반응은 조직과 외부 환경 간의 장벽 예컨대, 피부, 입위 점막 및 기도와 관련된 진화론적으로 보존된 보호 시스템이다. 병원균 침습의 신속한 인지 및 근절은 물론 세포 손상에 대한 반응을 제공하는 경우, 이는 종종 염증 반응과 관련되며, 적응 면역의 활성화에 대한 주요 기여인자이다. 선천성 방어는 톨-유사 수용체 (TLR)를 포함하는 패턴-인지 수용체로의 병원체 및/또는 손상 관련 분자 (PAMP 또는 DAMP)의 결합에 의해 촉발된다. 패턴 인지 수용체는 많은 세포 유형에 및 많은 세포 유형 상에 발견되며, 순환형 및 조직 거주 구획 둘 모두에서 몸체에 걸쳐 분포되며, 초기 "위험" 신호를 제공하는 작용을 하며 이는 고도로 조율된 방식으로의 비-특이적 항균 분자, 사이토킨, 케모카인, 및 숙주 방어 단백질 및 펩티드의 방출은 물론 면역 세포(중성구, 대식세포, 단핵구)의 동원으로 이어진다 (Janeway 2002; Beutler 2003; Beutler 2004; Athman 2004; Tosi 2005; Doyle 2006; Foster 2007; Matzinger 2002). 게다가, 선천성 면역 시스템은 위장관에서 공생 미생물총에 대한 내성 발생 및 위장 회복과 면역 방어에 직접 관련된다 (Santaolalla, 2011; Molloy 2012).
점막염
점막염은 항암 요법에 의한 점막층에 가해진 손상의 임상 용어이다. 이는 임의의 점막층 영역에서 발생할 수 있으나, 대부분 일반적으로 입과 관련되며, 이어서 소장과 관련된다. 많은 점막염 등급이 임상적으로 이용되지만, 2개의 가장 일반적으로 사용된 등급화 시스템은 NCI 및 WHO 등급이다.
점막염의 메카니즘은 광범위하게 연구되었으며, 화학요법 및/또는 방사선 요법과 선천성 방어 시스템의 상호작용에 최근 관련지었다 (Sonis 2010). 궤양성 병소의 박테리아 감염은 병소의 주요 원인으로서 라기 보다는 요법-유발된 세포 치사에 의해 촉발된 조절장애된 국소 염증의 2차 결과로서 현재 간주된다. 점막염은 US에서 연간 500,000명 인간에게 영향을 끼치며 화학요법으로 처리된 환자 중 40%에서 발생한다 (Sonis 2010, Curr. Op.). 점막염은 방사선 요법으로 처리된 두경부암에 걸린 환자에서 대부분 항상 발생한다 (중증 점막역의 >80% 발생) (Elting et al. 2008). 점막염은 고선량 화학요법 및 줄기 세포 이식 (SCT)으로 처리되는 환자에서 일반적이며 (40-100% 발병) 여기에서 점막염의 발병 및 중증도는 골수상해에 이용된 전처치 요법 (conditioning regimen)의 특성에 매우 의존적이다 (Murphy 2007). 잘-확립된 화학요법 약물 중에서, 5-FU 및 이리노테칸은 점막염을 초래하는 것으로 특히 유명하나, 이는 또한 더욱 새로운 제제 예컨대, mTOR 억제제 및 키나제 억제제로도 발생한다 (Mateus et al. 2009; Sankhala et al. 2009). 점막염은 심하게 약해질 수 있으며, 감염, 패혈증, 비경구 영양법 및 마약성 진통제에 대한 필요로 이어질 수 있다. 장 손상은 중증 설사를 초래한다. 이러한 증상은 암 치료제의 용량 및 기간을 제한할 수 있어서 감소된 생존을 포함하는 차선의 치료 결과로 이어진다. 점막염의 직접 및 간접 결과는 환자 당 ~$18K가 암 치료 비용에 추가되는 것으로 추정되었다(Nonzee et al. 2008). 점막염은 방사선 시작 후 3-12주 또는 화학요법 시작 후 3-12일에 발생하며, 추가의 화학요법 또는 방사선 치료가 수행되지 않는다면 2-3주 후에 소멸된다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 신규한 메카니즘을 갖는 새로운 부류의 짧은 합성 펩티드인 IDR (선천성 방어 조절인자(Innate Defense Regulator))이다. 천연 점막 방어 펩티드의 최근에 발견된 기능 중 하나를 모방하도록 설계된 IDR은 직접적인 항생제 활성을 갖지 않으나, 숙주 반응을 조절하여, 광범위한 박테리아 그람-음성 및 그람-양성 병원체로의 감염 후 생존을 증가시킬 뿐만 아니라 박테리아 병원체를 포함하는 다양한 제제, 트라우마 및 화학요법 또는 방사선요법으로의 노출 후 조직 손상의 해소를 가속화시킨다.
화학요법-유발된 점막염, 방사선-유발된 점막염, 호중구 감염 및 대장염의 모델에서 수득된 임상전 데이터를 기반으로 하여, 경구 점막염은 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 기타 IDR 펩티드에 있어서 유력한 증상이다. 약물이 화학요법 투입 또는 방사선 후 곧 제공될 것이기 때문에, RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 IV 투약 형태는 점막염 징후에 매우 적합하다. 점막염의 마우스 및 햄스터 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)로 수득된 임상전 효능 결과는 화학요법 또는 방사선 노출 기간에 따라 3일 마다의 투여가 7 내지 14회 투여로 점막염 "윈도우"를 커버할 수 있어야 함을 나타낸다.
유방 암과 관련하여, ACT 요법으로 처리된 환자 중 ~20%는 이들의 첫 회의 화학요법 동안 궤양성 점막염으로 고통받으나, 그러한 환자의 서브세트(subset)의 ~70%는 이들의 2회 처리에서 궤양성 점막염을 가질 것이다(Sonis 2010). 이는 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 치료로부터의 이로울 "고 위험" 환자 군집을 나타낸다. 이러한 군집에서 점막염의 개선에 현재 허용되는 전신 제제는 존재하지 않는다.
혈액 암의 치료에 고용량 화학요법 및 SCT로 처리되는 환자는 감염 위험성이 높은 면역억제된 군집이다. 이러한 치료에서, 높은 용량의 화학요법 (때때로, 방사선과 조합되어)인 "전처치"는 높은 비율의 암 세포를 치사하는데 사용된다. 이들 치료 수준은, 혈액 세포의 재구성을 허용하도록 줄기 세포 (골수 또는 혈액으로부터)가 후에 투여되지 않는 한 치사성 골수억제를 초래할 것이다. 자가 이식은 이러한 목적을 위해 환자 자신의 줄기 세포를 사용하는 반면, 동종 이식은 매칭된 건강한 공여체로부터의 세포를 이용한다. 자가 이식은 다발 골수종 (MM) 및 비호지킨 림프종 (NHL)의 치료에 가장 종종 이용된다. 동종 이식은 전형적으로 백혈병 예컨대, AML을 치료하는데 이용된다.
SCT와 관련하여, 최근까지 다양한 전처치 화학치료 요법은 모두 비교적 높은 비율로 경구 점막염을 초래하고 (40-100%), 대부분의 US 센터에서, 이들 환자는 입원 관리된다. 두경부암을 위한 방사선 및/또는 화학방사선 요법과 관련된 경구 점막염은 대상체의 85%가 어느 정도의 점막염으로 고통받고 있는 주요 문제점이다 - 42%는 3 또는 4 등급이다.
급성 방사선 증후군
급성 방사선 증후군 (ARS)은 전체 몸체 (또는 이의 대부분)가 고선량의 방사선을 전형적으로 짧은 기간에 걸쳐 수용하는 경우 발생하는 심각한 질환이다. 1940년대 히로시마와 나가사키 원자 폭탄의 많은 생존자들 및 1986년 체르노빌 원전 사고 후 처음으로 대응한 많은 소방관들은 ARS로 병들게 되었다 (CDC 2013).
방사선에 노출된 개체는 단지 하기의 경우에만 ARS에 걸릴 것이다:
ㆍ 방사선 선량이 높고 (의학 절차로부터의 선량 예컨대, 흉부 X-선은 매우 낮아서 ARS를 초래할 수 없음),
ㆍ 방사선이 관통하고 (즉, 내부 기관에 도달할 수 있음),
ㆍ 인간의 전체 몸체 또는 이의 대부분이 선량을 수용하고,
ㆍ 방사선이 짧은 시간 일반적으로, 수분 내에 수용되었다.
방사선은 포유동물 세포 및 조직에 선량-비례적 상해를 유발한다. 낮은 선량에서, 상해는 장기간 효과 예컨대, 암 또는 출생 결함의 증가된 위험과 관련될 수 있는 체세포 및/또는 생식-계 DNA에서의 점 돌연변이로 제한될 수 있다. 중간 선량에서, 방사선은 염색체 이상 예컨대, 파괴 및 전위를 유발하며, 이는 다시 암 및 출생 결함의 위험을 증가시키며, 충분히 극심한 경우, 노출 시간 내에 세포가 빠르게 분화되는 죽음을 초래할 것이다. 매우 높은 선량에서, 방사선은 단백질을 변성시켜 세포 및 조직의 대부분의 즉각적 치사를 초래할 수 있다. 중간 선량의 방사선에 의해 가장 일반적으로 영향을 받는 빠르게 분화하는 세포를 갖는 조직은 골수, 위장관 및 고환을 포함한다. 방사선으로의 노출은 피부 발진 및 화상을 포함하는 급성 효과, 빈혈, 하락한 백혈구 수 및 혈소판감소증을 포함하는 골수 기능부전은 물론 위장 독성 예컨대, 설사 및 더욱 만성인 효과 예컨대, 종양 특히, 육종 및 백혈병의 발달 및 출생 결함과 관련된다.
ARS의 첫 번째 증상은 전형적으로 구역, 구토, 및 설사이다. 이들 증상은 노출 후 수분 내지 수일 이내에 시작될 것이며, 수분 이하 내지 수일 동안 지속될 것이며, 나타났다 사라졌다 할 수 있다. 그 후, 인간은 일반적으로 짧은 기간 동안 건강한 것으로 보이고 느껴지며, 그 후 그 또는 그녀는 다시 아파서 식욕 부진, 피로, 열, 구역, 구토, 설사 및 가능하게는 심지어 발작 및 혼수상태에 빠진다. 이러한 중증의 질병 단계는 수 시간 내지 수 개월 지속될 수 있다.
ARS를 갖는 인간은 전형적으로 일부 피부 손상 또한 갖는다. 이러한 손상은 노출 후 수 시간 내에 나타나기 시작할 수 있으며, 피부의 부기, 가려움, 발적 및 모발 손실을 포함할 수 있다. 다른 증상과 마찬가지로, 피부는 짧은 시간 동안 치유되고 이어서 수일 또는 수주 후에 다시 부기, 가려움 및 발적을 일으킬 수 있다. 피부의 완전한 치유는 인간 피부가 수용한 방사선 선량에 따라 수개월 내지 여러해가 걸릴 수 있다.
ARS의 위장 징후는 위장 급성 방사선 증후군 또는 GI-ARS로서 칭해진다. GI-ARS는 설사, 탈수, 엔테로박테리아 감염, 및 심각한 경우, 패혈 쇼크 및 치사로 이루어진다 (Potten 1990). 방사선 노출 후, GI-ARS는 리버퀸와 (crypts of Lieberkuhn)의 기저 내 줄기 세포에 직접 손상을 초래하여, 아폽토시스 메카니즘을 통한 유사분열 정지 및 치사를 초래하는 것으로 여겨진다 (Potten 1997a, Potten 1997b). 위장 점막의 온전성은 와 (the crypt)의 바닥에서 다능성 줄기 세포 풀(pool)의 빠른 증식에 의존적이다 (Brittan 2002, Gordon 1994, Potten 1997b). 따라서, 줄기 세포 치사는 이러한 과정에서 중대한 요소로서 여겨지는데, 생존하는 장의 줄기 세포가 와-융모 유닛의 재구성에 충분한 것으로 보이기 때문이다 (Potten 1990). 장 상피세포 장벽의 재생은 조혈계와 유사한 활성 줄기 세포 구획에 의존적이다. 장 와-융모 전구체 클론형성 세포는 이온화 방사선 노출에 특히 민감하여, 방사선 선량이 증가하면 와-융모 클론형성 세포가 융모를 재증식하기에 충분한 세포를 생성할 수 없다. 이는 융모 높이를 뭉뚝하게 하고 감소시키고 궁극적인 기능적 불능을 초래하여, 저하된 영양분 흡수 및 장벽 기능, 유체 및 전해질 손실, 및 장 장벽을 통한 박테리아 전위로 이어진다 (Monti 2005, Zhao 2009). 8 그레이 (Gy) 초과에서, 선량-의존적 줄기 세포 치사는 재생 수준이 GI 점막을 구제하는데 불충분할 때까지 와 재생의 감소로 이어진다. 마우스 연구에서, 상피의 진행성 박피는 방사선 후 6일 내지 7일에 GI 증후군으로부터의 치사로 이어진다. 유사분열 활성이 재개되는 경우, 와의 급격한 고갈이 아마도 와 증식성 세포의 증식사의 발생 결과로서 뒤따르게 된다 (Withers 1971). 더 낮은-선량 범위 (8-13 Gy)에서, 생존한 증식성 세포는 와 시스템을 재생시켜, 손상된 점막의 완전한 회생으로 이어진다. 14 Gy를 초과하는 선량에서, 대량의 증식성 세포 손실은 와-융모 시스템의 붕괴, 점막 박피 및 위장 증후군으로부터의 동물 치사를 초래한다 (Paris 2001; Potten 1990; Withers 1971; Withers 1969).
장 줄기 세포 구획은 이온화 방사선에 민감한 유일한 구획이 아니다. 주요 물리적 발작에 대한 GI 관의 반응을 포함하는 또 다른 임계 인자는 장의 저관류이다. 지속되는 장 저관류는 전신 염증 반응 증후군 및 다기관 기능부전 (MOF)의 발생에서 중요한 자극 사건이다 (Moore 1999). 모세관 누출과 함께 증가된 장 혈관 투과성은 조사 후 초반에 관찰되었다 (Cockerham 1984; Eddy 1968, Willoughby 1960). 추가적인 조사-후 변형은 소동맥의 중간 팽창 및 비틀림, 혈관 수 및/또는 길이의 감소에 이어서 후발적 출혈 패턴을 포함한다 (Eddy 1968). 조사 후 원발소가 장 상피 줄기 세포 치사인지 또는 내피 세포 치사의 결과인지에 대한 논쟁이 계속되고 있다 (Kirsch 2010). 원발소에 무관하게, 조사가 장 상피 세포, 내피 세포의 치사 및 장 저관류를 포함하는 복합 상해 반응을 발생시킴이 분명하다 (Williams 2010).
치료 방법 예컨대, 조혈 성장 인자 즉, 과립구- 및/또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자 (G-CSF 및 G/M-CSF) 및 에리트로포이에틴 (EPO), 및 조혈 줄기 세포/골수 이식은 조혈성 기능부전으로부터의 사망율을 약화시키는 가능하다.
ARS에 걸린 인간의 생존 기회는 증가되는 방사선 선량에 따라 감소된다. 방사선 노출 15일 이내에서 치사의 원인은 일반적으로 GI 관에 대한 손상인 반면, 15일 후의 치사는 일반적으로 골수 상해의 결과이다. 생존자에 있어서, 회복 과정은 수주 내지 2년으로 지속될 수 있다 (CDC 2013).
현재 급성 방사선 증후군 치료를 위해 승인된 것이 없기 때문에 방사선 완화제의 개발이 시급히 요구된다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 ARS에서 급성 사망을 감소시킬 가능성을 가져 지지적 관리 노력을 가능하게 하며, 피부 손상의 회복을 보조할 가능성을 갖는다.
감염
바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충을 포함하는, 다양한 미생물이 질병을 유발시킬 수 있다. 미생물의 세포들은 동물 및 식물의 세포들과는 구별되는데, 자연에서 단독으로 생존할 수 없고, 다세포 개체들의 일부로서만 존재한다. 미생물의 세포들은, 부분적으로, 미생물 및 숙주 상태에 의존하여, 병원성이거나 비병원성일 수 있다. 예를 들어, 면역저하된 숙주에서, 일반적으로 무해한 박테리아가 병원체가 될 수 있다. 숙주 세포로의 진입이 세포내 환경(intracellular milieu)에서 복제하는 박테리아 병원체의 생존에 중요하다. 세포외 위치에서 복제하는 개체들에 있어서, 숙주 세포로의 박테리아 진입의 중요성은 그다지 잘 규명되어 있지 않다.
약물 내성은 감염에 대항하기 위한 진행중인 노력에 장애가 된다. 예를 들어, 페니실린은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)를 치료하는데 효과적이나, 상기 박테리아가 내성이 보유하기 전까지만 효과적이다. 20세기 중 두번째 반세기 내내, 반코마이신과 메티실린과 같은, 신규한 항생제가 개발되었다; 이러한 항생제들은 S. 아우레우스 감염을 성공적으로 치료하였다. 그러나, 1970년대에 S. 아우레우스의 메티실린-내성종이 진화하였고, 그 이후로 전세계적으로 병원에 만연되어 왔다. 더 최근에는, S. 아우레우스의 반코마이신-내성종이 출현하였다.
항미생물 약물(antimicrobial drugs)에 대한 내성의 증가하는 위협과 신규한 감염성 질환의 출현으로, 신규한 치료 화합물에 대한 지속적인 요구가 존재한다. 숙주에는 작용하나, 병원체에는 작용하지 아니하는, 치료제가 바람직한데, 이러한 치료제는 병원체의 내성을 조장하지 않기 때문이다. 특히, 선천성 면역 시스템을 통해 숙주에 작용하는 약물이 유력한 치료제의 공급원을 제공한다. 선천성 면역반응이 대부분의 감염들을 제어하기 위한 수단이 되며, 또한 염증 반응에도 기여한다는 것을 나타내는 증거가 있다. 감염에 의해 촉발된 염증 반응이 질병 병리기작(pathogenesis)의 중추적인 구성원이 되는 것으로 알려져 있다. 감염에 대한 숙주 저항성을 증가시키면서 염증을 제어하는 능력은 내성 균에 의해 초래됨 감염을 포함하는 감염에 반하여 진행되는 싸움에 매우 유리할 것이다.
IDR 및 선천성 면역 시스템
선천성 방어 조절인자 (IDR)는 세포내 시그널링 사건과 상호작용하며, 선천성 방어 반응을 조절한다. IDR로의 많은 초기 작업은 염증을 제어하면서 감염과 싸우는 이들의 역할에 초점을 맞춘 반면, 화학요법- 또는 방사선-유발된 점막염 및 상처 치유의 동물 모델에서의 최근 결과는 IDR이 병원체 이상으로 광범위한 손상-유도제에 대한 반응 동안 유리할 수 있음을 시사한다. IDR은 이들이 PAMP 또는 DAMP에 의해 활성화되는 경우 관련된 염증 반응을 촉발시키기 않으면서 신체의 선천성 방어 반응을 선택적으로 변형시킴으로써 감염을 치료하고 예방한다 (Matzinger 2002). 동일한 메카니즘이 점막염 및 상처 치유 모델에서 관찰되는 양성 효과의 기초가 되며, DAMP 인지 후속의 시그널링이 영향을 받는다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 인간에서의 안전성, 및 분할 방사선-유발되고 화학요법-유발된 경구 점막염의 동물 모델, 위장관에 대한 화학요법 유발된 손상 모델 및 면역적격 및 면역저하된 숙주에서 국부 및 전신 그람-양성 및 그람-음성 감염 모델의 효능을 입증하였다.
도 1. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 분할 조사 모델에서 중증 경구 점막염 기간을 감소시킨다.
도 2. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 최적 투여 요법을 이용하여 분할 조사 모델에서 중증 경구 점막염 기간을 감소시킨다.
도 3. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 7, 14 및 21일에 내시경 (A) 및 21일에 조직병리학 (B,C,D)에 의해 측정되는 DSS-유발된 대장염을 중증도를 감소시킨다.
도 4. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 화학요법 모델에서 중증 경구 점막염의 기간 (A), 대장염의 중증도 (B) 및 체중 손실 (C)을 감소시킨다 (제 1 연구).
도 5. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 화학요법 모델에서 중증 경구 점막염의 기간 (A), 대장염의 중증도 (B) 및 체중 손실 (C)을 감소시킨다 (제 2 연구).
도 6. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 용량 반응 방식의 화학요법 모델에서 중증 경구 점막염의 기간 (A), 대장염의 중증도 (B) 및 체중 손실 (C)을 감소시킨다.
도 7. MRSA IP 감염 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)와 반코마이신 치료의 조합.
도 8. 넓적다리 농양 MRSA 감염 모델의 호중구 감소 마우스에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 활성.
도 9. 면역적격 마우스의 MRSA 세균혈증 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 용량 반응.
도 10. T-세포 결핍 마우스의 MRSA 세균혈증 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 용량 반응.
도 11. S. 아우레우스 급성 복막 감염 모델에서 치료학적 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효능.
도 12. 넓적다리 농양 S. 아우레우스 감염 모델의 호중구 감소증 마우스에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 활성.
도 13. 고 (A) 및 저 (B) 박테리아 감염을 갖는 클렙시엘라 복막 감염 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효능. * (A)에서 막대의 부재는 모든 마우스가 죽었음을 나타낸다 (0% 생존).
도 14. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 국소적으로 MRSA-감염된 피부에서 조직 손상의 해소를 향상시킨다. 48h 박테리아 부담 (Bacterial Burden) (A), 96h 산포도 (Scatter plot) (B), 맹검 사진 스코어링 (Blinded Photographic Scoring), 48h (C), 맹검 사진 스코어링, 96h (D). * (C) 및 (D)에서 막대의 부재는 모든 마우스가 0 등급을 가지며, 0 ± 0의 평균의 표준 오차 (SEM) 및 평균를 산출함을 나타낸다.
도 15. CD-1 마우스에서 백혈구 감소증의 도입 후 순환하는 혈액 세포 백혈구 (A) 또는 중성구 (B)의 회복에 대한 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 결핍.
도 16. R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91)는 화학요법 모델에서 경구 점막염의 중증도를 감소시킨다.
도 17. RIV(mp2)A-NH2 (SEQ ID NO. 92)는 화학요법 모델에서 경구 점막염의 중증도를 감소시킨다.
도 18. R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91)는 MRSA 세균혈증 모델에서 생존을 증가시킨다.
도 19. RIV(mp2)A-NH2 (SEQ ID NO. 92)는 MRSA 세균혈증 모델에서 생존을 증가시킨다.
도 2. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 최적 투여 요법을 이용하여 분할 조사 모델에서 중증 경구 점막염 기간을 감소시킨다.
도 3. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 7, 14 및 21일에 내시경 (A) 및 21일에 조직병리학 (B,C,D)에 의해 측정되는 DSS-유발된 대장염을 중증도를 감소시킨다.
도 4. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 화학요법 모델에서 중증 경구 점막염의 기간 (A), 대장염의 중증도 (B) 및 체중 손실 (C)을 감소시킨다 (제 1 연구).
도 5. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 화학요법 모델에서 중증 경구 점막염의 기간 (A), 대장염의 중증도 (B) 및 체중 손실 (C)을 감소시킨다 (제 2 연구).
도 6. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 용량 반응 방식의 화학요법 모델에서 중증 경구 점막염의 기간 (A), 대장염의 중증도 (B) 및 체중 손실 (C)을 감소시킨다.
도 7. MRSA IP 감염 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)와 반코마이신 치료의 조합.
도 8. 넓적다리 농양 MRSA 감염 모델의 호중구 감소 마우스에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 활성.
도 9. 면역적격 마우스의 MRSA 세균혈증 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 용량 반응.
도 10. T-세포 결핍 마우스의 MRSA 세균혈증 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 용량 반응.
도 11. S. 아우레우스 급성 복막 감염 모델에서 치료학적 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효능.
도 12. 넓적다리 농양 S. 아우레우스 감염 모델의 호중구 감소증 마우스에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 활성.
도 13. 고 (A) 및 저 (B) 박테리아 감염을 갖는 클렙시엘라 복막 감염 모델에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효능. * (A)에서 막대의 부재는 모든 마우스가 죽었음을 나타낸다 (0% 생존).
도 14. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 국소적으로 MRSA-감염된 피부에서 조직 손상의 해소를 향상시킨다. 48h 박테리아 부담 (Bacterial Burden) (A), 96h 산포도 (Scatter plot) (B), 맹검 사진 스코어링 (Blinded Photographic Scoring), 48h (C), 맹검 사진 스코어링, 96h (D). * (C) 및 (D)에서 막대의 부재는 모든 마우스가 0 등급을 가지며, 0 ± 0의 평균의 표준 오차 (SEM) 및 평균를 산출함을 나타낸다.
도 15. CD-1 마우스에서 백혈구 감소증의 도입 후 순환하는 혈액 세포 백혈구 (A) 또는 중성구 (B)의 회복에 대한 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 결핍.
도 16. R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91)는 화학요법 모델에서 경구 점막염의 중증도를 감소시킨다.
도 17. RIV(mp2)A-NH2 (SEQ ID NO. 92)는 화학요법 모델에서 경구 점막염의 중증도를 감소시킨다.
도 18. R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91)는 MRSA 세균혈증 모델에서 생존을 증가시킨다.
도 19. RIV(mp2)A-NH2 (SEQ ID NO. 92)는 MRSA 세균혈증 모델에서 생존을 증가시킨다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 R(tBg)V1KR(tBg)V2의 아미노산 서열로 구성된 분리된 펩티드를 제공하는 것이며, 여기에서 tBg = 3차-부틸 글리신이며, 추가로 R(tBg)V2는 V1과 K 간의 아미드 결합을 통해 연결된다.
본 발명의 목적은 RIV(mp2)A-NH2의 아미노산 서열로 구성된 분리된 펩티드를 제공하는 것이며, 여기에서 mp2 = 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 
이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 손상량 (damaging amount)의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 유효량의
a) 표 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 또는
b) SEQ ID NO: 5, 7, 10, 14, 17, 18, 22, 23, 24, 27, 28, 31, 34, 35, 63, 64, 66-69, 72, 76, 77, 90, 91 및 92의 임의의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 펩티드 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 손상량의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 유효량의
a) 7개 이하의 아미노산의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드로서, X1X2X3P (SEQ ID NO: 56) (여기에서, X1은 R이며; X2는 I 또는 V이며, 여기에서 X2는 N-메틸화될 수 있으며; X3은 I 또는 V이며, 여기에서 X3는 N-메틸화될 수 있으며; P는 프롤린 또는 프롤린 유사체이며; SEQ ID NO:56은 펩티드의 N-말단의 처음 4개의 아미노산임)의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적 염, 에스테르 또는 아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 펩티드; 또는
b) SEQ ID NO: 5, 7, 10, 14, 17, 18, 22, 23, 24, 27, 28, 31, 34, 35, 63, 64, 66-69, 72, 76, 77, 90 및 92 중 임의의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적 염, 에스테르 또는 아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 펩티드를 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 손상량의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 펩티드는 SEQ ID NO: 5 또는 이의 약제학적 염, 에스테르 또는 아미드 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 손상량의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 펩티드가 경구, 비경구, 경피, 비내 투여되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 손상량의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 대상체에 투여된 펩티드의 유효량이 적어도 1 mg/kg인 방법을 제공하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 대상체에 투여된 펩티드의 유효량은 약 1.5 mg/kg 내지 6 mg/kg이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 손상량의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 펩티드가 방사선 또는 화학요법제 투여 동안 3일마다 대상체에 투여되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 손상량의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하는 방법으로서, 펩티드가 경구 투약 형태의 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드 또는 이의 대사산물과 조합되어 대상체에 투여되며, 경구 투약 형태는 대상체의 위장관 및 구강의 국소 또는 국부 치료에 효과적이며, 추가로 대상체는 방사선 또는 화학요법 치료로부터 발생하는 조직 손상으로 인한 염증 증상을 나타내는 대상체인 방법을 제공하는 것이다. 대표적인 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드는 비제한적으로, 벨클로메타손 17,21-디프로피오네이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 22S 부데소니드, 22R 부데소니드, 벨클로메타손-17-모노프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루니솔리드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 할시노시드, 모메타손 푸로에이트, 및 트리암시놀론 아세토니드를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드는 벨클로메타손 디프로프리오네이트이다. 각 투약 형태의 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드의 유효량은 환자에 따라 변화될 수 있으며, 널리 공지된 용량-반응 연구에 의해 당업자에게 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 유효량은 일반적으로 약 0.1 mg/일 내지 약 8 mg/일의 범위, 및 더욱 전형적으로 약 2 mg/일 내지 약 4 mg/일의 범위일 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 높은 투과 선량의 방사선이 짧은 기간에 대상체의 몸체의 상당한 부분에 수용된 대상체에서 급성 방사선 증후군의 위장, 조혈 및 피하 영향을 경감시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 높은 투과 선량의 방사선이 짧은 기간에 대상체의 몸체의 상당한 부분에 수용된 대상체에서 급성 방사선 증후군을 치료하는 방법으로서, 펩티드가 경구 투약 형태의 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드 또는 이의 대사산물과 조합되어 대상체에 투여되고, 경구 투약 형태가 대상체의 위장관 및 구강의 국소 또는 국부 치료에 효과적이며, 추가로 대상체는 방사선 또는 화학요법 치료로부터 발생하는 조직 손상으로 인한 염증의 증상을 나타내는 대상체인 방법을 제공하는 것이다. 대표적인 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드는 비제한적으로, 벨클로메타손 17,21-디프로피오네이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 22S 부데소니드, 22R 부데소니드, 벨클로메타손-17-모노프로피오네이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루니솔리드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 할시노시드, 모메타손 푸로에이트, 및 트리암시놀론 아세토니드를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드는 벨클로메타손 디프로프리오네이트이다. 각 투약 형태의 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드의 유효량은 환자에 따라 변화될 수 있으며, 널리 공지된 용량-반응 연구에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 유효량은 일반적으로 약 0.1 mg/일 내지 약 8 mg/일의 범위, 및 더욱 전형적으로 약 2 mg/일 내지 약 4 mg/일의 범위일 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 목적은 표 1의 아미노산 서열 또는 이의 유사체, 유도체 또는 변이체 또는 이의 분명한 화학적 등가물을 갖거나 포함하는 펩티드를 대상체에 투여함으로써 대상체에서 감염 (예를 들어, 미생물 감염)을 치료하고/거나 예방하는 방법을 제공하는 것이다. 한 예로서, 대상체는 감염에 걸려 있을 수 있거나 걸릴 위험이 있을 수 있다. 한 구체예에서, 펩티드는 대상체에서 선천성 면역력을 조정하여 대상체에서 감염을 치료하고/거나 예방한다.
본 발명의 방법에 의해 치료되고/거나 예방될 수 있는 예시적 감염은 박테리아 (예를 들어, 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아)에 의한 감염, 진균류의 감염, 기생충에 의한 감염 및 바이러스에 의한 감염을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 감염은 박테리아 감염 (예를 들어, 대장균(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 종(Streptococcus spp.), 및 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(vancomycin-resistant Enterococcus)에 의한 감염)이다. 또 다른 구체예에서, 감염은 진균 감염(예를 들어, 사상균(mould), 효모, 또는 고등 진균(higher fungus)에 의한 감염)이다. 여전히 또 다른 구체예에서, 감염은 기생충 감염(예를 들어, 지아르디아 듀오데나리스(Giardia duodenalis), 크립토스포리디움 파븀(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 및 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)를 포함하는, 단세포 또는 다세포 기생충에 의한 감염)이다. 아직 또 다른 구체예에서, 감염은 바이러스 감염(예를 들어, AIDS, 조류 독감, 수두, 단순성 포진, 보통의 감기, 위장염, 선열(glandular fever), 인플루엔자, 홍역, 유행성 이하선염, 인두염, 폐렴, 풍진, 사스(SARS), 및 하부 또는 상부 기도 감염(예를 들어, 호흡기세포융합바이러스)과 관련된 바이러스에 의한 감염)이다. 투약 형태의 포뮬레이션.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 투약 형태는 주입을 위한 수성의 무균 처리된 멸균 용액이다. 각각의 바이알은 5 mL의 60 mg/mL 용액 (300 mg의 RIVPA (SEQ ID NO. 5))을 함유한다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 주입수에서 제형화되며 pH는 6.0의 목표 값으로 조절된다. 제형은 부형제를 함유하지 않으며 삼투압은 ~300 mOsm/kg이다.
투여 경로
RIVPA (SEQ ID NO. 5) 약물 생성물은 주입을 위한 적절한 농도로 멸균 염수에 희석될 것이며, 수령체의 체중 및 설계된 투여 수준을 기준으로 mg/kg로 측정된다. 희석된 RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 3일마다 1회씩 4분에 걸쳐 25mL로 정맥내 (IV) 투입으로서 투여될 것이다.
실시예
펩티드 합성
표 1의 펩티드들을 고체상 펩티드 합성 기술을 이용하여 합성하였다.
필요한 Fmoc-보호된 아미노산 모두를 요망되는 펩티드 1밀리몰(mmole)에 비하여 3배 몰 과량(molar excess)으로 계량하였다. 그 후에 3mMol의 용액을 제조하기 위하여 아미노산들을 디메틸포름아미드(DMF)(7.5㎖) 중에서 용해시켰다. 레진 대체를 고려하여 적절한 양의 링크 아미드 MBHA 레진(Rink amide MBHA resin)을 계량하였다. 그런 다음 레진을 자동화 합성기 반응 용기로 옮기고 디클로메탄(DCM)과 함께 15분간 미리 담갔다.
레진에 DMF(30㎖) 중의 25% 피페리딘을 첨가하고 20분간 혼합시켜 레진을 탈보호시켰다. 레진의 탈보호 후, 3mMol의 아미노산 용액을 4mMol의 2-(1H-벤지트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 학사플루오로포스페이트(HBTU) 및 8mMol의 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEPA)과 혼합하여 첫번째 커플링을 실시하였다. 레진에 첨가하기 전에 용액을 5분간 미리활성화(pre-activate)시켰다. 아미노산을 45분간 커플링되도록 하였다.
커플링 후, 레진을 완전히 DMF 및 디메틸아세트아미드(DMA)로 헹구었다. 부착된 Fmoc-보호된 아미노산을 위에 기재한 방식과 동일한 방식으로 탈보호시키고 그 다음의 아미노산을 동일한 커플링 계획(scheme) AA:HBTU:DIEPA을 이용하여 부착시켰다.
합성 완료 후, 트리플루오로아세트산(TFA) 97.5% 및 물 2.5%를 함유하는 절단 칵테일을 사용하여 레진으로부터 펩티드가 떨어져 나오게 하였다. 레진을 절단 칵테일 중에서 1½ 시간 동안 적셨다. 그 후에 용액을 부흐너 깔때기(Buchner funnel)를 사용하여 중력에 의해 여과시키고, 여과물을 50㎖ 원심분리 튜브에 수집하였다. 펩티드를 냉각시킨 디에틸 에테르를 이용하여 침전시킴으로써 분리하였다. 원심분리 및 디에틸 에테르를 경사분리시킨 후, 진공 데시케이터에서 2시간 동안 건조시키기 전에 미정제 펩티드를 한번 더 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 후에 펩티드를 탈이온화된 물(10㎖)에 용해시키고, -80℃에서 동결시키고 동결건조시켰다. 그런 다음 HPLC 정제를 위한 건조된 펩티드를 준비하였다.
이러한 펩티드들의 친수성 특성으로 인하여, 디에틸 에테르 펩티드 분리는 성과가 좋지 못하였다. 따라서, 클로로포름 추출이 요구되었다. TFA를 증발시키고, 그 결과 생성된 펩티드 잔기를 10% 아세트산(15㎖)에 용해시켰다. 클로로포름(30㎖)으로 2회 아세트산 펩티드 용액을 세척하여 상기 용액으로부터 불순물 및 오물(scavengers)을 제거하였다. 이어서, 펩티드 수용액을 -80℃에서 동결시키고 동결건조시켜 HPLC 정제를 위해 준비된 분말화된 펩티드를 발생시켰다.
펩티드 +RIxVPA (SEQ ID NO. 33) 및 +RIVPAx (SEQ ID NO. 34) 각각은 1개의 N-메틸 아미노산을 함유하였다. 이러한 커플링은 RV를 함유한 레진에서 N-메틸 아미노산, PyBroP 및 N-히드록시벤조트리아졸*H2O(HOBt) 및 DIEPA 용액를 다같이 혼합함으로써 수행되었다. 45분 동안 커플링되도록 한 후, 그런 다음 커플링이 확실하게 완료되도록 하기 위해 N-메틸 아미노산을 재차 커플링시켰다. N-메틸 아미노산 후의 커플링은 완전하게 완료되지 않는다는 것이 관찰되었다. 따라서, HBTU 대신에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)을 사용하여 이 커플링을 수행하였다. 이는 여전히 총 순도의 30-40%로 집계되는 2개의 불순물을 전형적으로 함유한 미정제 펩티드를 발생시켰다. 면밀히 용리되는 불순물로부터 순수한 펩티드 피크를 분리시키기 위해 변형된 HPLC 조건 하에서 펩티드를 정제하였다.
R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91)는 2개의 아민 작용기를 갖는 제 4 아미노산 리신 중 발생하는 대칭 분지를 갖는 8-잔기 펩티드 덴드리머이다. 펩티드는 상기 기술된 일반적 합성 기법을 사용하여 분지의 커플링을 촉진하기 위해 디-Fmoc 보호된 제 4 아미노산을 사용하여 고체-상 펩티드 합성 기법으로 합성되었다.
또한, 이들 펩티드는 또한, 용액 상 펩티드 합성 기법 (Tsuda et al. 2010)을 사용하여 합성될 수 있으며, 당업자에게 통상적으로 공지되었다.
경구 점막염에서의 효능
RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 기타 IDR은 조직 상해에 대한 선천성 방어 반응을 조절하여, 염증 연속단계에 의해 초래된 손상의 중증도를 감소시키고 질병의 해소를 향상시켰다. IDR의 이러한 기여는 마우스에서 화학요법-유발된 경구 및 GI 점막염, 햄스터에서 방사선-유발된 경구 점막염 및 마우스에서 DSS-유발된 대장염에서 입증되었다. 이들 모델 각각에서, 초기 손상은 상해의 중증도를 증가시키는 선천성 방어 시그널링의 연속단계를 촉발하는 것으로 여겨진다 (Marks 2011; Sonis 2010). RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 기타 IDR은 시그널링 연속단계를 상쇄하여, 유발된 상해 중증도를 감소시키고 중증의 조직 손상 기간을 감소시킨다.
MRSA 세균혈증 모델에서 동정된 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 기타 IDR에 대한 최적의 투여 요법은 상해 모델에서 추가로 확인되었으며, 여기에서 질병의 더 긴 기간은 반복 투약을 더욱 유익하게 한다. 3일마다 25 mg/kg의 투약이 최적인 것으로 밝혀졌으며, 이는 RIVPA 및 기타 IDR (SEQ ID NO. 5)의 마우스의 순환으로부터의 이의 신속한 PK 제거 (수분내)에도 불구하고 지속적인 이들의 약역학적 영향을 반영한다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 특히 분할 조사 요법 동안 3일마다 투여되는 경우 햄스터의 방사선-유발된 경구 점막염 모델에서 점막염의 중증도 및 기간을 현저하게 감소시켰다. 이들 연구는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 최적 투여가 매 3일 투여를 포함하며, 25 mg/kg 용량 수준이 효과적임을 확인시켜준다. 이러한 모델에서, 캐뉼러 삽입된 수컷 골든 시리안 (Golden Syrian) 햄스터를 7.5 Gy의 방사선으로 0, 1, 2, 3, 6, 7, 8 및 9일에 뒤집힌 왼쪽 볼주머니로 향하여 처리하였다. 점막염을 7일 내지 35일 사이에서 매 2일마다 평가하였으며, 정점의 점막염 중증도는 약 19일에 일반적으로 발생하였다. 첫 번째 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5) (25 mg/kg IV)를 0일에 시작하여 33일까지 (Q3d d0-33) 계속하여 매 3일 마다, 또는 방사선 요법 당일에 (0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9일) 또는 6일에 시작하여 24일까지 (Q3d d6-24) 계속하여 매 3일 마다 투여하였다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 방사선 둘 모두가 투여되는 날에, RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 방사선 후 2시간에 제공하였다. 이러한 연구 결과는 도 1에 도시되어 있다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) 처리는 방사선 기간에 걸쳐 매 3일 마다 또는 방사선 당일에 투여하는 경우 가장 효과적인 반면, 방사선 시작 후 6일에 출발하는 처리는 유익하지 않았다 (즉, Q3d d6-24). 방사선 처리 동안 매 3일 마다 (즉, 0, 3, 6 및 9일) 또는 방사선 당일에 25 mg/kg IV RIVPA (SEQ ID NO. 5) Q3d d0-33로의 투여를 평가하는 추적 연구를 수행하였다. 이러한 연구 결과는 도 2에 도시되어 있다. 방사선 동안 매 3일마다의 처리가 최적인 것으로 밝혀졌으며, 이들 작은 설치류에서 더 적은 IV 주입에 의해 초래된 주입 스트레스의 감소와 결부된 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 약역학적 효과의 지속성을 반영하는 것으로 보인다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 또한 화학요법-유발된 경구 및 위장 점막염의 마우스 모델에서 효능을 나타냈으며, 이는 화학요법 및/또는 방사선 손상에 대한 선천성 면역 반응의 반응과 일관된다. 이들 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5) 투여는 마우스에서 화학요법-유발된 점막염 모델에서 중증의 경구 점막염 기간에서의 통계학적으로 유의한 감소와 관련되었다. 비록 대조군에서의 가벼운 GI 손상은 통계학적으로 유의하지 않은 결과를 제공하지만, 감소된 대장염에 대한 경향이 또한 관찰되었다. 각 연구에서, 5-플루오로우라실 (60 mg/kg IP)을 -4 및 -2일에 수컷 C3H/HeN 마우스에 투여하였다. 0일에, 화학적 열상을 마우스 혀의 아래에 적용하여 2일에 일반적으로 정점이 되는 점막염을 유발시켰다. 마우스 혀를 1 내지 14일 동안 매일 점막염에 대해 등급을 매겼으며, 등급 ≥3는 심각형 점막염을 나타낸다. 체중을 또한 매일 측정하고, 대장염 중증도는 4 및 7일에 비디오 내시경으로 측정하였다. 첫 번째 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5) (25 mg/kg IV)를 화학요법 직전 -4일에 1회, 화학요법 직후 -4 및 -2일에 2회 또는 -1, 2 및 5일에 3회 투여하였다. 정점의 점막염 손상 기간에 걸친 여러 시기에서의 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 투여가 가장 효과적이었다 (즉, -1, 2 및 5일). 본 연구의 결과는 도 4에 도시되어 있다. 두 번째 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5) (25 mg/kg IV)를 -1, 2 및 5일, -1, 1 및 3일 또는 0, 2, 및 4일 투여하였다. 본 연구의 결과는 도 5에 도시되어 있다. 중증 점막염의 기간 (도 5 - 패널 A), 4일에서 대장염의 중증도 (도 5 - 패널 B) 및 평균 체중 손실 (도 5 - 패널 C)에서 통계학적으로 유의한 변화는 군들 간에 상호연관되었다. 제 3 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5) (나타낸 바와 같이 25 또는 5 mg/kg IV)를 -1, 2 및 5일에 또는 1 및 3일에 투여하였다. 또한, 매 3일 마다 RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 사용한 투약 요법이 가장 효과적이며, 감소된 용량 수준은 감소된 효능을 발생시켰다. 본 연구로부터의 점막염, 대장염 및 체중 결과는 각각 도 6에서 A, B 및 C로서 도시되어 있다. 통계학적 유의성은 랭크에 대해 ANOVA를 이용한 곡선하 체중 영역 (AUC)에 대해 및 카이제곱 검정을 사용하여 경구 점막염에 대해 평가하였다. R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91) 및 92는 또한 화학요법-유발된 점막염의 마우스 모델에서 효능을 입증하였으며, 여기에서 점막염 등급은 점막염 유발 후 4일 동안 평가하였다 (도 16, 도 17). R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91) 및 RIV(mp2)A-NH2 (SEQ ID NO. 92)를 갖는 치료제를 25 mg/kg IV의 용량으로 -1 및 2일에 투여하였다.
방사선 손상에 대한 반응에서의 효능
RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 기타 IDR는 조직 상해에 대한 선천성 방어 반응을 조절하여, 염증 연속단계에 의해 초래된 손상의 중증도를 감소시키고 질병의 해소를 향상시켰다. 상기 기술된 바와 같이, IDR은 경구 점막염 모델에서 방사선 손상에 대한 반응을 완화시킬 수 있다 (도 1, 도 2). 또 다른 모델에서, 방사선-유발된 점막염 (0일에 마우스 코에 투여된 25 Gy)의 예방 평가에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5) (매 2일마다 IV 투여된 25 mg/kg의 5회 투여)는 질병 진행에 어떠한 유의한 영향을 끼치지 않았다. 마우스 혀의 진행성 얇아짐 (thinning)을 단위 영역 당 및 단위 길이 당 기저 및 초기저 아폽토틱, 유사분열 및 총 상피 세포의 개수의 조직병리학적 분석에 의해 0, 2, 4, 6, 8 및 10일에 평가하였다. 사용된 방사선 (25 Gy)의 선량은 혀 상피의 진행성 얇아짐이 관찰되나 명시적인 점막염은 발생하지 않도록 선택되었음이 주지된다. 이러한 결과는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 증식성 잠재력의 결핍을 입증하며, RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효과는 관련 경로가 명시적 조직 손상 또는 병원체 침습에 의해 자극되면 유일하게 관찰가능함을 입증한다.
위장관에서의 효능
예방적으로 또는 치료학적으로 투여된 IV RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 GI 점막 표면을 직접적으로 보호하는 능력을 DSS-유발된 대장염 모델에서 확인하였다. 이러한 모델에서, DSS는 연구 0 내지 5일에서 수컷 C57BL/6 마우스의 식수 중의 3% DSS 용액으로서 투여하였다. 대장염을 7, 14 및 21일에 비디오 내시경에 의해 모니터링하였다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) (25 mg/kg IV)를 0 내지 18일 (Q3d d0-18), 3 내지 18일 (Q3d d3-18) 또는 6 내지 18일 (Q3d d6-18) 간 매 3일 마다 투여하였다. 연구 결과는 도 3에 도시되어 있다. 14일까지, 모든 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 처리 요법은 내시경적 대장염 중증도 등급에서 통계학적으로 유의한 감소를 입증하였다. 그러나, 7일에서의 등급 감소는 적어도 2회 투여량의 RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 그 시간 까지 수용한 군(즉, Q3d d0-18 및 Q3d d3-18이나, Q3d d6-18은 아님)에서만 관찰되었다. 21일에, 모두 3개의 처리군은 유사한 방식으로 반응하는 것으로 보였다. 21일에 결장의 조직병리학은 일부 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 처리된 군이 부종 및 괴사를 통계학적으로 유의하게 감소시키는 반면, 기타 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 처리된 군은 통계학적 유의성에 도달하지 않는 유사한 반응을 가졌음을 나타냈다. 통계학적 분석은 t-테스트를 사용하여 수행되며, 별표는 대조군과 통계학적으로 현저한 차이를 나타낸다 (p<.05).
상기 기술된 바와 같이, IDR은 또한 화학요법-유발된 점막염 모델에서 위장관 점막염의 기간 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다 (도 4, 도 5, 도 6).
감염 동물에서의 효능
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 다양한 쥐과 감염 모델에서 항생제 처리의 존재 또는 부재하에 박테리아 부담 (bacterial burden)을 감소시키고 생존을 향상시키며, 25 mg/kg 및 그 초과의 IV 용량 수준에서의 일관된 효능 및 5일 이하의 지속되는 약역학적 효과를 갖는다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효능은 정상 및 면역저하된 마우스 둘 모두에서 항생제 치료를 보완한다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 효능은 그람-양성 (S. 아우레우스 및 MRSA) 및 그람-음성 (클렙시엘라, E. 콜라이 및 B. 슈도말레이)에 의해 초래된 질병에 대해 입증되었다.
S. 아우레우스
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 표준-단독 처리로서 및 반코마이신 처리제와 조합하여 둘 모두에 대해 평가하였다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5) 처리는 반코마이신 (연구 #: D-7-E-11)의 차선의 항생제 용량과 조합되어 투여되는 경우 MRSA 복막 감염 모델에서 생존율을 증가시켰다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) (50 mg/kg) 또는 염수 처리는 MRSA (UC6685; 8.2 x 107 집락 형성 단위 [cfu])로의 접종 전 48 또는 72h에 암컷 CF-1 마우스 (N = 10/군)에 IV 투여하였다. 반코마이신 처리제 (3 mg/kg)를 감염 후 1 및 5h에 피하 (SC) 투여하였다. 생존은 5일 동안 1일 1회 모니터링하였다. 이러한 연구 결과는 도 7에 도시하였다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 또한 그 자체로 투여할 경우 효과적이다. IV 투여된 RIVPA (SEQ ID NO. 5)로의 다중 연구를 MRSA 세균혈증 모델에서 수행하였다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) 투여는 T-세포 결핍된 면역적격 Balb/c 마우스 또는 nu/nu 마우스의 이러한 모델에서의 용량 반응을 입증하였으며, 50 mg/kg의 단일 용량은 염수 대조군에 비해 통계학적으로 유의한 증가된 생존을 유도하였다. 첫 번째 연구에서, MRSA (USA300, 7.3log10 cfu)를 0 시간에 암컷 Balb/c 마우스의 꼬리 정맥내로 IV 주입을 통해 투여하였다. 감염 전 4시간에, 단일 용량의 염수 또는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 지시된 용량 수준으로 꼬리 정맥내로 IV 주입하였다. 차선의 항생제 처리제 (리네졸리드, 6.25 mg/kg)를 감염 직후 1회 경구로 투여하였다. 생존을 감염 후 21일 동안 모니터링하였다. 이러한 연구의 결과는 도 9에 도시되어 있다. 두 번째 연구에서, MRSA (균주 USA300, 7.0 log10 cfu)로의 감염 전 4h에 RIVPA (SEQ ID NO. 5) (IV) 또는 염수 (IV)를 암컷 nu/nu 마우스내로 꼬리 정맥을 통해 1회 투여하였다. 도 10에 도시된 바와 같이 생존을 14일 동안 모니터링하였다. 염수 대조군과 비교하여 각 처리군의 카플란 메이어 분석을 사용하여 평가하는 경우 50 mg/kg 용량 수준으로 생존에서 통계학적으로 유의한 차이 (즉, p≤0.05)를 밝혀냈다.
요약하면, 다양한 S. 아우레우스 감염 연구에서 단독 IV RIVPA (SEQ ID NO. 5) 처리를 사용한 연구는 하기를 입증하였다:
ㆍ RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 효과는 1 내지 50 mg/kg 마우스에서 용량 의존적이며, 25 mg/kg 및 그 초과의 용량 수준은 효능을 일관되게 입증한다 (표 2; 도 9 및 도 10). 이러한 용량 수준은 상해 모델에서 이용가능한 더욱 만성인 질병 상황에서 또한 효과적이었다 (도 1 내지 도 6).
표 2: 용량 수준에 따른 단일 IV RIVPA (SEQ ID NO. 5) 치료제를 사용한 S. 아우레우스 감염의 성공적 치료 비율
(i) 성공적인 치료제는 관련 염수 대조군에 비해 생존율의 적어도 20% 증가를 입증하였다.
(ii) 연구 #: TPS-8-B-100, TPS-8-B-150, TPS-8-B-116, D-7-E-9
(iii) 연구 #: TPS-8-B-100, TPS-8-B-150, TPS-8-B-120, TPS-8-B-112
(iv) 연구 #: TPS-8-B-100, TPS-8-B-150, TPS-8-B-116, TPS-8-B-114, TPS-8-B-120, TPS-8-B-101
(v) 연구 #: TPS-8-B-100, TPS-8-B-150
ㆍ RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 매일 투여는 필요하지 않으며, 매 2일 또는 매 3일마다의 투여가 충분하다. 상해 모델에서 이용가능한 더욱 만성인 질병 상황에서, 매 3일 투여가 최적인 것으로 보임이 추가로 확인되었다 (데이터 미도시됨).
ㆍ RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 MRSA 세균혈증 모델에서 감염 시작 후 24h 까지 투여될 수 있으며, 여전히 생존 이점을 제공할 수 있다 (데이터 미도시됨). 따라서, 이의 작용은 신속하다.
ㆍ 용량 수준에 따라, RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 단일 용량은 감염 시작 전 5일 까지 투여될 수 있으며, 여전히 생존 이점을 제공하며 (데이터 미도시됨), 이는 마우스의 순환으로부터의 이의 신속한 약물동태학적 (PK) 제거 (수분 이내)에도 불구하고 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 지속되는 약력학적 영향을 반영한다.
ㆍ RIVPA (SEQ ID NO. 5) 치료제에 의해 제공된 생존 이점은 적어도 21일 동안 지속될 수 있다 (도 9).
RIVPAY* (SEQ ID NO. 90) 및 R(tBg)V1KR(tBg)V2 (SEQ ID NO. 91) (감염 전 4시간에 5 mg/kg 투여됨)는 또한 MRSA 세균혈증 모델에서 생존율을 향상시킨다 (도 18, 도 19).
RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 국소 투여는 또한 투여가 감염 부위로 국소적인 경우 효과적인 것으로 입증되었다. 마우스의 그람-양성 복막 감염 모델에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 7 로그 초과 만큼 박테리아 부하를 현저하게 감소시켰다 (연구 #: D-7-E-14). 5% 뮤신으로의 S. 아우레우스 (카탈로그 번호. 25923, ATCC, 6 X 107 cfu)의 복막내 (IP) 주입물을 암컷 CD-1 마우스 (N=8/군)로 IP 투여하고, RIVPA (SEQ ID NO. 5) (9.5 mg/kg)를 4h 후에 IP 주입하였다. 감염 후 24h에 마우스를 희생시키고 복막 세척 유체를 박테리아 계수에 대해 평가하였다. 이러한 연구의 결과는 도 11에 도시되어 있다 (각 데이터 지점은 개별 마우스로부터의 결과를 나타낸다 - 죽은 마우스는 연구에서 획득한 임의의 마우스의 가장 높은 박테리아 수가 주어지며, 그래프에서 개방 심볼로 나타내었다).
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 또한, 국소 근내 (IM) 주입으로서 투여될 때 S. 아우레우스 넓적다리 농양 감염 모델에서 호중구감소증 마우스에서 박테리아 부하를 현저하게 감소시켰다. 암컷 스위스 알비노 마우스 (N=8/군)를 S. 아우레우스 (카탈로그 번호. 29213, ATCC, ~9.5 x 105 cfu)로의 IM 감염 전 3 및 1일에 Cp (100 mg/kg) 처리하여 호중구가 감소되게 하였다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) (50 mg/kg)를 감염 전 24h에 IM 투여하고, 반코마이신 (100 mg/kg)을 감염 후 1, 6 및 18h에 SC 투여하였다. 감염된 넓적다리에 존재하는 박테리아 수 cfu를 각 군에서 감염 시작 후 24h에 평가하였다. 본 연구의 결과는 도 12에 도시하였다.
클렙시엘라
RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 국소 (IP) 또는 전신 (IV) 투여되는 경우 그람-음성 복막 감염 모델에서 생존을 증가시켰다. 참고로, 전신 투여는 국소 투여보다 우수하거나 더욱 양호한 것으로 보인다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) 치료제 (24 mg/kg)를 2.8 x 105 cfu (도 13 - 패널 A) 또는 5.3 x 102 cfu (도 13 - 패널 B)의 클렙시엘라 뉴모니애 (카탈로그 번호. 43816, ATCC)로 접종시킨 암컷 Balb/c 마우스 (N=8/군)에 IP (감염 전 24h 또는 감염 후 4h) 또는 IV (감염 후 4h) 투여하고, 생존을 24h에 걸쳐 모니터링하였다. 이러한 상황에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 보호 효과는 도 13에 도시되어 있다. 더 많은 박테리아 접종원이 투여된 동물에 대한 생존 엔드포인트가 도시되어 있다 (패널 A). 더 적은 접종원이 투여된 모든 동물이 모든 군에서 생존하였으며 (패널 B) 임상 신호 (예를 들어, 입모, 감소된 움직임, 구부러진 복부 등)에 대해 감염 후 24h에 평가하였다; 이들은 임상 등급으로서 요약되었다.
피부 손상에서의 효능
전신 투여된 RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 또한 피부 상해 및 감염의 경우 효과적이며, MRSA 피부 감염 모델에서 피부 치유를 가속화시켰다. 각 마우스의 등 영역으로부터 털을 제거한 후 1일에 감염을 시작하였다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) (25 mg/kg IV 또는 100 mg/kg SC)를 지시된 바와 같이 감염 전 4h 및 감염 후 다양한 시점에서 투여하였다. 경구 리네졸리드를 비교인자로서 사용하고, 12.5 mg/kg로 매일 투여하였다. 0 일 (-1h)에 이소플루란을 사용하여 각 마우스를 마취하고 면도한 등 피부를 수술 테이프의 7회 연속적 적용 및 제거로 손상시켰다. 이어서 이러한 병소를 10 μL의 박테리아 현탁액의 국소 투여에 의해 즉시 감염시키고, 마우스 당 7.6 log10 cfu의 총 자극물을 전달하였다. 박테리아 자극 후 48 h (도 14 - 패널 A) 및 96 h (도 14 - 패널 B)에서 피부의 펀치생검에서의 박테리아 부담을 측정함으로써 그리고, 감염 후 48 h (도 14 - 패널 C) 및 96 h (도 14 - 패널 D)에서 맹검의 전문 병리학자에 의한 피부의 디지털 이미지의 거시적 평가에 의해 효능을 평가하였다. 참고로, 임의의 분리된 박테리아의 국소화 (즉, 피부 표면 상 또는 조직 내)는 측정되지 않았으나, 리네졸리드 또는 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 어느 것도 대조군과 비교하여 48 또는 96h에서의 생검에서 박테리아 부하를 감소시키지 않았다. 그럼에도 불구하고, 상처 치유가 분명히 발생하였다. 각 치료 군에 있어서 평균 박테리아 부담을, 엑셀에서 수행되며 부등 가변을 추정하는 평균의 t-평가 비교를 이용하여, 이의 시간-매칭된 염수 대조군의 것과 통계학적으로 비교하였다. p 값 ≤ 0.05로 리턴된 비교는 통계학적으로 상이한 것으로 간주되었다.
건강한 동물에서 안전한 약물학:
2개의 파일롯 및 2개의 최종적인 반복-용량 독성 연구를 정맥내 (IV; 슬로우 볼러스 (slow bolus)) 투여 경로를 이용하여 마우스 및 사이노몰구스 원숭이에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)로 수행하였다. 모든 연구를 LAB Research Inc. (Canada)에 의해 수행하였다.
비-GLP 파일롯 독성학 연구는, 30 내지 60초에 걸쳐 IV 주입으로 투여된 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 단일 투여의 최대 허용 용량 (MTD)은 마우스에서 88 mg/kg (실제 용량)임을 나타냈다. 인간외 영장류 (NHP)의 비-GLP 파일롯 연구에서, 투약 동안 및 투약 후 곧 90 (1 동물), 180 (두 동물 모두) 및 220 (1 동물) mg/kg RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 투여 후 하나 또는 둘 모두의 동물에서 가벼운 임상 신호 (얕은 호흡/호흡 곤란, 감소된 활동, 부분적으로 감겨진 눈 및 근연축)가 기록되었다. 이들은 검출가능한 잔류 효과 없이 수분 내에 소멸되었다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 다중의 매일 주입의 안전성을 또한 마우스 및 사이노몰구스 원숭이에서 GLP 연구로 평가하였다. 마우스에서, 20, 60, 또는 90 mg/kg/일의 용량을 14일 동안 IV 제공하였다. 치사가 고용량에서 관찰되었으며, 주로 호흡 곤란 및 횡와가 이에 앞선다. 치사율이 60 mg/kg이 제공된 1 동물에서 또한 관찰되었으나, 다른 나머지 동물은 이 용량에서 임상 신호를 나타내지 않았다. 20 mg/kg에서는 평가 문서-관련된 사망률 또는 임상 신호가 관찰되지 않았다. 모든 군의 생존 동물에서, 어떠한 기관 또는 비정상적 생화학 또는 혈액학에서 독성의 증거가 없었다. 14일 동안 20 mg/kg에서 부작용은 관찰되지 않았다.
20, 80, 160 mg/kg/일에서의 RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 14일 동안 사이노몰구스 원숭이에 IV 제공하였다. 일시적인 감소된 활성 및 부분적으로 감겨진 눈이 처음 3일 동안 160 mg/kg로 투여하는 동안 및 투여 후 곧 대부분의 동물에서 계속해서 관찰되었으며, 그 후 나머지 투약 기간에 걸쳐 산발적으로 관찰되었다. 모든 경우에, 이들 임상 신호는 수분 이내에 소멸되었다. 어떠한 조직에서도 부작용이 임의의 기타 측정된 변수에 대해 또는 현미경에 의해 관찰되지 않았다. 20 및 80 mg/kg/일의 용량으로의 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 투여는 어떠한 독성에 대한 증거도 발생하지 않았다. 80 mg/kg/일의 용량 수준은 본 연구에서 무독성량 (No-Observed-Effect-Level: NOAEL)으로 간주되었다.
RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 효과는 어떠한 용량 수준으로의 어떠한 연구에서도 중추신경계 (CNS)에서 관찰되지 않았으며, 20 또는 90 mg/kg의 용량 수준에서 방사선라벨링된 RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 마우스 CNS에서 거의 관찰되지 않았다. 시험관내에서 CNS 수용체 및 이온 채널의 배터리와 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 사이에 상호작용이 검출되지 않았다.
20 또는 80 mg/kg의 단일 IV 용량을 사용하여 사이노몰구스 원숭이에서 심혈관 (CV) / 폐 연구는 심전도 (ECG) 변수에서 심혈관 효과 또는 변화를 나타내지 않았다. 20 또는 80 mg/kg의 용량에서 호흡 효과가 관찰되지 않았다. 본 연구의 80 mg/kg의 용량에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 투약 동안 일시적인 처진 눈꺼풀 및 탈진과 관련되었다. 220 mg/kg에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 투여는 일시적인 중증의 임상 신호 예컨대, 처진 눈꺼풀, 떨림, 탈진, 창백함, 경련 및 협착과 관련되었다. 1 동물에서, 고용량은 호흡률의 뚜렷한 감소 이어서, 서맥, 저혈압 및 치사를 초래하였다.
대체로, NOAEL은 사이노몰구스 원숭이에 있어서 80 mg/kg/일인 것으로 간주되는데, 일시적인 임상 신호가 단일 연구로 제한되며 이러한 용량 수준에서 약물의 98개 투여 중 단지 2개의 경우에만 발생하였기 때문이다.
발암성, 돌연변이 유발성 또는 생식 독성 연구는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)로 수행하지 않았다.
선천성 방어 시스템에 대한 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 효과는 매우 선택적이다. 이러한 발견과 일관되게, 마우스 및 NHP 14-일 독성 연구 동안 면역-관련된 기관 중량, 조직병리학, 혈액학 및 임상 화학에서 변화가 관찰되지 않았다. 후속 연구에서, NHP에서 정맥내 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 투여 14일 후 T-세포, B-세포 또는 NK-세포 수에 대한 효과가 관찰되지 않았다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 시험관내에서 마우스 또는 인간 정상 혈액 세포의 증식 또는 시험관내에서 일차 인간 백혈병 세포의 증식을 촉진하지 않았다. 종합적으로, 면역독성 또는 비-특이적 면역 활성화를 초래하는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)에 대한 잠재력을 나타내지 않는다. RIVPA (SEQ ID NO. 5) 투여 후 적응성 면역 반응의 과다활성화 또는 억제 또는 적응 면역성과 관련된 세포의 표현형에 대한 기타 영향은 검출되지 않았다.
요약하면, 주요 독물학적 발견은 호흡 곤란을 수반한 급성-발병 호흡 억제, 횡와 및 일시적인 저하된 활성이다. 이의 대부분의 중증도에서 급성 독성은 치사를 유발하였다. 임상 신호는 투약이 불연속적인 경우 모두 가역적이며, 동물은 임상 증상 또는 독성 결과의 후속적인 해로운 후유증 없이 수분 내에 회복되는 것으로 관찰되었다. 인간외 영장류에서 심혈관/폐 안전성 약물학적 연구로 심장 독성 또는 QT 연장증후군이 발생하지 않았음을 확인하였다.
관찰된 호흡 억제가 다양한 종에서 다양한 용량 수준에서 발생하였으며, 상대성장 스케일링에 의해 예상되지 않았다. 특히, 마우스는 60 mg/kg (HED: ~5 mg/kg)에서는 거의 발생하지 않으며 90 mg/kg (HED: ~7 mg/kg)에서는 일반적으로 발생하는 급성 독성을 갖는 가장 민감한 종인 것으로 보인다. NHP (사이노몰구스 원숭이)에서와 반대로, 급성 독성이 160 mg/kg (HED: ~50 mg/kg)에서 때때로 발생하며 240 mg/kg (HED: ~78 mg/kg)에서 지속적으로 발생하였다. 급성 마우스 독성 연구에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 유사체를 이용한 추가의 연구는 독성이 특정 구조 (아미노산 서열) 또는 분자의 표적 단백질 결합 상태가 아니라 전하와 관련됨을 나타냈으며, 이는 급성 독성이 상대성장적인 것과는 받대로 혈액 부피로 스케일하는 하전된 분자의 높은 순간 농도로 인한 것임을 시사한다. 게다가, 마우스에서 기계론적 연구는 호흡 곤란이 횡격 신경의 변경된 활성으로 인한 것임을 나타내었다.
백혈구 감소증 및/또는 감염에 대한 안전성 약물학:
비-GLP 약물학 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 CD-1 마우스에서 백혈구 감소증의 유도 후 순환하는 혈액 세포 군집의 회복을 변경시키지 않았다. 백혈구 감소증은 Cp 의 2 IP 주입으로 (1일에 150 mg/kg 및 4일에 100 mg/kg) 유발하였으며, 이는 4일까지 잘 확립된 백혈구 감소증을 초래하며 이는 대략 10일까지 지속되었다. 염수 또는 RIVPA (SEQ ID NO. 5) (20 또는 50 mg/kg)는 5, 7, 9 및 11일에 IV 투여되었다. 군 당 6마리 동물을 6, 8, 10, 12 및 14일 각각에 희생시키고 완전한 혈액 수 및 차이에 대해 평가하였다. 전체 백혈구 및 백혈구 백분율의 수준 또는 역학 어느 것도 비히클 대조군과 비교할 경우 회복 과정 동안 변경되지 않았다 (도 15).
백혈구 감소 동물에서 감염 연구는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)가 항생제 효능을 간섭하지 않음을 밝혀냈다.
CYP450 효소에 의해 또는 CYP450 효소의 억제에 의해 처리되는 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 결핍, 몸체 조직에 걸친 프로테아제에 의한 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 일차 대사 및 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 제거에서 소변, 대변 및 담즙 배출에 의해 수행되는 매우 작은 역할은 약물동태학적 약물-약물 상호작용이 최소화될 것임을 시사한다.
iv. 임상 실험
RIVPA (SEQ ID NO. 5)로의 임상 실험은 페이스 1 연구에서 수득하였다. 연구의 일차 목적은 건강한 지원자에서 IV 투여 후 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 주입가능 용액의 단일 및 반복 증가 용량의 최대 허용 용량 (MTD)을 측정하는 것이다. 본 연구의 이차 목적은 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 단일 및 반복 증가 IV 용량 후 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 용량 제한 독성 (DLT), 안전성, PK 및 약역학적 (PD) 프로파일의 평가를 포함하였다. 본 연구는 2 페이스로 나누어 졌다: 단일-증가 용량 (SAD) 페이스 및 다중-증가 용량 (MAD) 페이스.
인간 안전성
RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 단일 IV 용량은 평가된 최대량 (8 mg/kg) 까지 잘 허용되었으며, 매일 IV 용량은 평가된 최대량 (7일 동안 6.5 mg/kg) 까지 잘 허용되었다. 용량 제한 독성 (DLT)은 없으며, MTD는 시험의 어느 한 페이스에서 도달되지 않았다. 연구 동안 보고된 치사가 없었으며 임상적으로 유의하거나, 중증이거나 심각한 신약임상 부작용 (Adverse Events) (AE)은 없었다. 약물 처리된 대상체와 플라세보 대조군 대상체 간의 바이탈 사인 측정, 임상 실험실 또는 심전도 (ECG) 결과에 있어서 안전성 염려 또는 평균 값에서의 유의한 차이 또는 기준선으로부터의 변화는 관찰되지 않았다.
단일 증가 용량 페이스:
RIVPA (SEQ ID NO. 5)가 투여된 그러한 대상체에 있어서 TEAE의 발생은 용량-관련되지 않으며, 플라세보가 투여된 대상체와 비교하여 RIVPA (SEQ ID NO. 5)가 투여된 대상체에 있어서 임상적으로 유의한 더 높은 속도로 사건이 발생하지 않았다. 가장 빈번하게 보고된 TEAE (RIVPA (SEQ ID NO. 5)가 투여된 하나 초과의 대상체에서 그리고 플라세보 대상체보다 더 높은 비율(%)로 관찰됨)는 연구 처리 절차-관련 사건 (일반적 장애 및 투여 부위 상태 (General Disorders and Administration Site Conditions)) 예컨대, 혈관 구멍 부위 혈종, 혈관 구멍 부위 반응 및 혈관 구멍 부위 통증이다. 모든 혈관 구멍-관련 사건은 약하였으며, QI에 의한 연구 처리와 관련되지 않는 것으로 측정되었다. 제 2의 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 신경계 장애 (Nervous System Disorder), 특히 두통 및 현기증이며; 이들 사건은 단지 약한 정도 내지 중간 정도이다. 모든 기타 TEAE는 임의의 주어진 용량 수준 (3개 용량 수준 중 최대)에서 단지 1 대상체에 의해 보고되었다. TEAE의 천연 또는 변성에서 임상적으로 유의한 동향이 어떠한 연구 집단에 있어서도 입증되지 않았다.
다중 증가 용량 페이스:
TEAE의 가장 높은 발생은 2개의 가장 높은 용량 수준 (4.5 및 6.5 mg/kg/일)에서 관찰되었다. "가능하게는-관련된" 사건의 발생은 2개의 가장 높은 용량 수준에서 또한 더 높았다. 그러나, 더 작은 샘플 크기로 인해 (각 집단에서 활성 치료제가 투여된 4 대상체), 결과가 분명히 용량-반응을 나타내었는지의 여부를 결론내리는 것이 불가능하였다. 대부분의 TEAE는 연구 처리와 관련되지 않았으며, 중증도에 있어서 약하였으며, 단지 하나의 사건만 중간 정도인 것으로 보고되었다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)가 투여된 대상체에 있어서 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 일반 장애 및 투여 부위 상태 (General Disorders and Administration Site Conditions) (즉, 절차-관련 사건) 예컨대, 혈관 구멍 부위 혈종, 혈관 구멍 부위 반응 및 혈관 구멍 부위 통증이다. 모든 혈관 구멍-관련 사건은 약하며, 처리와 관련되지 않은 것으로 판단되었다. 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 요통은 RIVPA (SEQ ID NO. 5)가 투여된 3 (15.0%) 대상체에 의해 보고되었으며, 이들 사건은 플라세보가 투여된 단지 하나 (10.0%)의 대상체에 의해 관찰되었다.
인간 약물동태학
동물 연구에서의 발견과 일관되게 인간 대상체에서 IV 투여 후, RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 수분 내에 순환으로부터 제거된다. 건강한 지원자 페이스 1 시험의 단일-용량 페이스에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 신속하게 제거하였으며, 혈장 수준을 4-분 IV 주입 시작 후 9분 이내에 최대 농도 (Cmax)의 10 퍼센트 미만으로 감소시켰다. 신속한 감소 후, 더 느린 제거 페이스가 관찰되었다. 0.15 mg/kg 내지 8 mg/kg의 용량 범위에 있어서 주입 시작 후 최대 농도 (Tmax)의 평균 시간은 ~ 4 분 내지 ~ 4.8 분 범위였다. 최대 혈장 농도 및 총 노출 수준은 용량-비례적이며, 순환으로부터의 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 제거는 마우스 및 NHP 실험과 일관되게 신속하였다.
높은 제거 및 짧은 제거 반감기를 고려하여, 매일 주입 후 축적은 발생할 것으로 예측되지 않았다. 다중-용량 페이스 1 연구에서, RIVPA (SEQ ID NO. 5)를 매일 7일 동안 투여하고, 5, 6, 7일은 물론 8일 (7일에 주입 시작 후 24h)에 측정된 전-용량 농도는 대상체 모두에 있어서 정량 하한치 (LLOQ) 아래이다.
인간 약력학
페이스 1 건강한 인간 지원자 연구 동안 수득된 혈액 샘플을 사용한 생체외 연구에서, 다수의 사이토킨 및 케모킨 분석물을 LPS로 전혈의 시험관내 자극 4시간 후 정량화하였다. 분석물 수준에서 개체간 변동성은 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 또는 플라세보 투여에 대한 반응 또는 시간에서의 임의의 변동 보다 더 크며, 따라서 데이터를 개별 전-용량 분석물 수준을 사용하여 자가-표준화시켜 각 개별 대상체에 대한 모든 반응을 표준화시켰다 (활성 비율). 분석물 활성 비율 (AR)에 대한 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 효과는 시간 전반에 걸쳐 일정하지 않거나 선형의 용량 반응성이 아니다. 그럼에도 불구하고, 용량 범위 0.15 - 2 mg/kg에서, "항-염증 상태"의 증가가 입증되었다 (즉, 각 개체로부터의 혈액의 LPS 자극 후 더 낮은 TNFα 및 IL-1β 수준에 결합된 더 높은 항-염증 TNF RII 및 IL-1ra 수준).
b. IDR 주입에 대한 과학적 근거
점막염
점막염은 선천성 방어 시스템의 조절장애와 관련되었으며, 이는 염증 작용의 연속 단계를 발생시키며 이는 추가로 점막 라이닝을 손상시키고 명백한 점막염으로 이어진다 (Sonis, 2004). 특히, 화학요법 또는 방사선 치료가 밑에 있는 내피 및 상피에 손상을 초래하는 반면, 생성되는 "DAMPS"에 대한 선천성 방어 시스템의 반응은 염증 연속단계를 발생시키며, 이는 손상을 악화시킨다. 극심한 경구 점막염 성향이 있는 동물 및 인간에서 유전자 발현을 평가하는 최근 연구는 상기 질병에서 선천성 방어 시스템의 역할을 지지하였다 (Sonis, 2010). 게다가, 하위 위장관 점막염 또한 유사한 메카니즘에 따른 결과이다 (Bowen, 2008).
급성 방사선 증후군
급성 방사선 노출은 상피 (피부), 골수 (조혈 증후군) 및 위장관 (GI)에 대한 손상과 관련된다. 게다가, 방사선 노출이 증가할 때 치사율은 점점 더 급성이 되며, 치료학적 중재에 대한 잠재력을 제한한다. 급성 방사선 노출 후 초기 치사율 (<2 주)은 위장관에 대한 손상과 관련된다. 급성 방사선은 리버퀸와의 기저 내에 줄기 세포에 대한 직접 손상을 초래하며, 이는 유사분열 정지 및 아폽토틱 메카니즘을 통한 이들의 치사를 발생시킨다 (Potten 1997a, Potten 1997b). 이러한 손상의 회복 및/또는 장기간 후유증은 GI 미생물 및 선천성 면역 회복 반응 둘 모두와 관련되는 것으로 입증되었다 (Crawford 2005; Garg, 2010). 정상적인 조직 및 종양발생 조직의 방사선생물학에 대한 진행되는 연구는 방사선에 대한 선천성 면역 시스템의 반응에 대한 유의한 역할을 입증하였다 (Schaue and McBride, 2010; Lauber 2012; Burnette 2012). 게다가, 선천성 방어 시스템을 표적으로 하는 아고니스트 (즉, TLR-9 아고니스트)는 GI ARS 세팅에서 방사선보호성인 것으로 입증되었다 (Saha, 2012).
방사선 종양 요법의 결과로서 경구 및 GI 점막염은 ARS의 GI 구성요소에 있어서 관련 대리 (proxy)로서 작용한다. 점막염에서 선천성 방어의 역할 및 IDR의 기능과 일관되게, IDR과의 효능은 다수의 점막 손상 모델에서 입증되었다. 특히, 화학요법 및 방사선-유발된 경구 및 위장-장 점막염 둘 모두에서의 연구는 IDR이 점막염의 정점 강도 및 기간을 감소시켜 중증 점막염의 기간에서 ~50% 감소를 유도할 수 있음을 나타냈다 (도 1, 도 2, 도 4, 도 5, 도 6, 도 7, 도 8, 도 16, 도 17).
또한, 숙주의 선천성 면역력에 대한 IDR 영향과 일관 되게, 감염 모델에서의 효능은 면역적격 (예를 들어, 도 9) 및 면역저하된 (백혈구 감소 또는 T-세포 결핍) 마우스 둘 모두에서 그람-음성 및 그람-양성 (도 9, 도 10, 도 18, 도 19) 박테리아 병원체로 입증되었다.
IDR은 전신 투여되며, 점막 표면 (예를 들어, 경구 점막, 결장 [도 3])은 물론 피부에 영향을 끼치며, 전신 (도 7, 도 8, 도 9 및 도 10) 및 국소 감염 둘 모두에서 효과적이다.
요약하면, IDR은 손상에 대한 선천성 방어 반응을 조정한다 (도 1 내지 도 8, 도 16, 도 17). 특히, RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 방사선 (도 1, 도 2)에 의해 초래된 손상을 완화시키며, 전신으로 활성이며 화학요법 (도 3, 도 4, 도 5 및 도 6)에 대한 반응으로 위장관에서 관찰된 유의한 보호 효과를 갖는다. 게다가, IDR은 면역적격 및 백혈구 감소 동물 둘 모두에서 효과적이며 - 이는 ARS의 GI 구성요소와 부수적으로 발생하는 조혈 영향이 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 효능을 악화시키지 않을 것임을 시사한다. 이의 항-감염성 역할을 고려할 때, RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 또한 ARS의 조혈 하위증상에서 효과적일 수 있으나, 이의 유일한 직접적인 평가는 차선의 복막내 투여를 이용하였다. RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 병용 요법을 약물동태학적으로 간섭하는 것으로 예측되지 않으며, 주요 부류의 항생제를 간접하지 않는 것으로 입증되었다 (데이터 미도시됨). RIVPA (SEQ ID NO. 5)는 백혈구 감소증으로부터의 회복을 방해하지 않는다 (도 15). 인간 자원자 연구에서 RIVPA (SEQ ID NO. 5)의 입증된 안전성과 조합되어 (상기 4.a.iv 참조), 이들 연구는 급성 방사선 노출에 반응하여 RIVPA (SEQ ID NO. 5) 및 기타 IDR 처리제 사용에 의해 급성 치사율을 감소시킴을 강력하게 지지한다.
참조
표 1
SEQUENCE LISTING
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Xaa Ser Arg Ile Val Pro
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<220>
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Arg Ile Val Pro Ala
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<221> MISC_FEATURE
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
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<400> 34
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is equal to Citrulline
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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His Ile Val Pro Ala
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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Ile Arg Arg Val Pro Ala
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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Ala Arg Val Pro Ala
1 5
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 41
Ile Arg Val Pro Ala
1 5
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is equal to Ornithine
<400> 42
Xaa Ile Val Pro Ala
1 5
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 43
Ser Ile Val Pro Ala
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<212> PRT
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<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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Lys Pro Ala Arg Val Pro Ser
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<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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<211> 6
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<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 47
Lys Pro Arg Ala Val Pro
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 48
Pro Ala Arg Val Pro
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 49
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1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 50
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
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1
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<211> 6
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<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 52
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 53
Gly Leu Lys His Pro Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 54
Arg Ile Val Pro Ala Ile Pro Val Ser Leu Leu
1 5 10
<210> 55
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, H, R, S, T, O,
Cit, Hci, Dab, Dpr, or glycine based compounds with basic
functional groups substituted on the N-terminal, hSer, Val
(betaOH)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of V, I, K, P, and H
<400> 55
Xaa Xaa Pro
1
<210> 56
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, H, R, S, T, O,
Cit, Hci, Dab, Dpr, or glycine based compounds with basic
functional groups substituted on the N-terminal, hSer, Val
(betaOH)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, I, L, V, K, P, G,
H, R, S, O, Dab, Dpr, Cit, Hci, Abu, Nva, Nle and where Xaa can
be N-methylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of I, V, P
<400> 56
Xaa Xaa Xaa Pro
1
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of S, P, I, R, C, T, L,
V, A, G, K, H, R, O, C, M and F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, H, R, S, T, O,
Cit, Hci, Dab, Dpr, or glycine based compounds with basic
functional groups substituted on the N-terminal, hSer, Val
(betaOH)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, I, L, V, K, P, G,
H, R, S, O, Dab, Dpr, Cit, Hci, Abu, Nva, Nle and where Xaa can
be N-methylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of I, V, P
<400> 57
Xaa Xaa Xaa Xaa Pro
1 5
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, H, R, S, T, O,
Cit, Hci, Dab, Dpr, or glycine based compounds with basic
functional groups substituted on the N-terminal, hSer, Val
(betaOH)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, I, L, V, K, P, G,
H, R, S, O, Dab, Dpr, Cit, Hci, Abu, Nva, Nle and where Xaa can
be N-methylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of I, V, P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, A*, G, S, L, F,
K, C, I, V, T, Y, R, H, O, and M, wherein A* denotes D amino acid
of A
<400> 58
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5
<210> 59
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, I, R, H, O, L, V,
A, and G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of S, P, R, T, H, K, O,
L, V, A, G, S, I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, H, R, S, T, O,
Cit, Hci, Dab, Dpr, or glycine based compounds with basic
functional groups substituted on the N-terminal, hSer, Val
(betaOH)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, I, L, V, K, P, G,
H, R, S, O, Dab, Dpr, Cit, Hci, Abu, Nva, Nle and where Xaa can
be N-methylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of I, V, P
<400> 59
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro
1 5
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of S, R, K, H, O, T, I,
L, V, A, and G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of K, H, R, S, T, O,
Cit, Hci, Dab, Dpr, or glycine based compounds with basic
functional groups substituted on the N-terminal, hSer, Val
(betaOH)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, I, L, V, K, P, G,
H, R, S, O, Dab, Dpr, Cit, Hci, Abu, Nva, Nle and where Xaa can
be N-methylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of I, V, P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A, V, I, L, G, K, H,
R, O, S, T, and F
<400> 60
Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
1 5
<210> 61
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 61
Arg Ile Val Pro Ala Cys
1 5
<210> 62
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 62
Arg Arg Val Pro
1
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is equal to A-NHOH
<400> 63
Arg Ile Val Pro Xaa
1 5
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 64
Arg Ile Val Pro Pro Ala
1 5
<210> 65
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 65
Arg Ile Gly Pro Ala
1 5
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is equal to Pip
<400> 66
Arg Ile Val Xaa Ala
1 5
<210> 67
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is equal to Thz
<400> 67
Arg Ile Val Xaa Ala
1 5
<210> 68
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is equal to Fpro
<400> 68
Arg Ile Val Xaa Ala
1 5
<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is equal to Dhp
<400> 69
Arg Ile Val Xaa Ala
1 5
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 70
Arg Ile His Pro Ala
1 5
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 71
Arg Ile Trp Pro Ala
1 5
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 72
Arg Ile Val Pro Trp
1 5
<210> 73
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 73
Ser Pro Val Ile Arg His
1 5
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 74
Cys Pro Val Ile Arg His
1 5
<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 75
Arg Ile Glu Pro Ala
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 76
Arg Ile Val Pro Glu
1 5
<210> 77
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 77
Arg Ile Val Pro His
1 5
<210> 78
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 78
Arg Ser Val Pro Ala
1 5
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 79
Glu Arg Ile Val Pro Ala Gly
1 5
<210> 80
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 80
Lys Val Ile Pro Ser
1 5
<210> 81
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 81
Lys Val Val Pro Ser
1 5
<210> 82
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 82
Lys Pro Arg Ser
1
<210> 83
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 83
Arg Ile Pro
1
<210> 84
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is equal to Orn
<400> 84
Xaa Val Pro
1
<210> 85
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 85
Ser Val Pro
1
<210> 86
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 86
Lys Val Pro
1
<210> 87
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 87
Arg Arg Pro
1
<210> 88
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 88
Gly Val Pro
1
<210> 89
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<400> 89
Lys His Pro
1
<210> 90
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is equal to D-amino acid Tyr
<400> 90
Arg Ile Val Pro Ala Xaa
1 5
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is equal to tBG, tert-butyl glycine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is equal to tBG, tert-butyl glycine
<400> 91
Arg Xaa Val Lys Arg Xaa Val
1 5
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IMMUNOLOGICAL PEPTIDE
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is equal to mp2, 4-Amino-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic
acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is equal to NH2
<400> 92
Arg Ile Val Xaa Ala Xaa
1 5
Claims (20)
- 손상량 (damaging amount)의 방사선 또는 화학요법제에 노출된 대상체에서 경구 점막염을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 유효량의
SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열 또는 이의 약제학적 염, 에스테르 또는 아미드로 이루어진 펩티드 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하며, 여기서 펩티드는 방사선 또는 화학요법제 투여 동안 3일마다 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물. - 제 1항에 있어서, 펩티드가 경구, 피하, 근내, 정맥내, 경피, 비내, 폐 투여에 의해, 또는 삼투 펌프에 의해 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 펩티드의 유효량이 적어도 1.5 mg/kg인, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 펩티드가 경구 투약 형태의 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드 또는 이의 대사산물과 조합되어 대상체에 투여되며, 경구 투약 형태는 대상체의 위장관 및 구강의 국소적 또는 국부적 치료에 효과적이며, 추가로 대상체는 방사선 또는 화학요법 치료로부터 발생하는 조직 손상으로 인한 염증의 증상을 나타내는 대상체인, 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 국소적 활성 코르티코스테로이드가 베클로메타손 디프로피오네이트인, 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 대사산물이 17-베클로메타손 모노프로피오네이트인, 약제학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 국소적으로 활성인 코르티코스테로이드의 유효량이 8 mg/일인, 약제학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 펩티드가 유효량의 항생제와 조합되어 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
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