KR20200052255A - 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200052255A KR20200052255A KR1020200052380A KR20200052380A KR20200052255A KR 20200052255 A KR20200052255 A KR 20200052255A KR 1020200052380 A KR1020200052380 A KR 1020200052380A KR 20200052380 A KR20200052380 A KR 20200052380A KR 20200052255 A KR20200052255 A KR 20200052255A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tlr4
- papillosin
- lps
- present
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title abstract description 20
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims abstract description 96
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 claims abstract 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 102100033446 Lymphocyte antigen 96 Human genes 0.000 claims 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 claims 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 abstract description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 abstract description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract 2
- 101710086765 Papillosin Proteins 0.000 description 107
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 84
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 66
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- -1 cecrofins Chemical class 0.000 description 22
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 18
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 18
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 5
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 5
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 5
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101710151803 Mitochondrial intermediate peptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 3
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 3
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N dinitrooxymercury Chemical compound [Hg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ORMNPSYMZOGSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXOFMKNITCKTIS-QXMHVHEDSA-N (z)-2-ethyloctadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC(CC)C(O)=O DXOFMKNITCKTIS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N Arg-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- JBQORRNSZGTLCV-WDSOQIARSA-N Arg-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 JBQORRNSZGTLCV-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000595548 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 241000256023 Hyalophora cecropia Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000018671 Lymphocyte Antigen 96 Human genes 0.000 description 1
- 108010066789 Lymphocyte Antigen 96 Proteins 0.000 description 1
- QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108700024803 Papilio xuthus papiliocin Proteins 0.000 description 1
- 241000255947 Papilionidae Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100034188 RING finger protein 17 Human genes 0.000 description 1
- 101710119940 RING finger protein 17 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 102100036073 TIR domain-containing adapter molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000012876 acute enteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000021735 chronic enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical class C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N odn 1826 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC(C(O1)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(O)=O)CC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012257 pre-denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940071089 sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1767—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 파필리오신의 TLR4 길항제 용도 및 이을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 파필리오신은 TLR4에 높은 선택성을 가지며, TLR4 및 MD2 복합체에 직접 결합함으로써 LPS의 결합을 저해하여 TLR4/MD-2-LPS 복합체 형성을 저해하고, TLR4의 신호 전달을 억제하며, 염증성 사이토카인의 발현 및 생성 억제하는 효과가 있으며, LPS에 의한 내독소혈증 마우스에서 간 및 신장 손상 감소, 혈액 및 폐에서 염증성 사이토카인 생성 억제 및 폐로 침윤되는 염증 세포를 감소시킴으로써 LPS 독소에 의한 내독소혈증 치료 효과가 우수하므로, 이를 TLR4 특이적 항염증 용도 및 TLR4 길항제 용도로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 파필리오신의 TLR4 길항제 용도 및 이을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
넓은 의미로서 면역반응으로 불리는 항원 항체 반응은 인간을 포함한 무척추 동물에 있어서 생체방어의 주된 역할을 해 왔다. 그러나 곤충이나 양서류는 항원 항체반응과 같은 후천적 면역기구와는 다른 선천적 면역기구를 강화하는 것으로 자신을 보호하고 있다. 이와 같이 선천적 면역은 곤충, 양서류뿐만 아니라 사람을 포함한 척추동물에 있어서도 초기감염에 대해 중요한 방어계로서 역할을 하고 있다. 선천적 면역기구의 아주 중요한 수단은 다양한 미생물에 대해 살균, 불활성화작용을 가진 항균펩타이드를 획득한다는 것이다. 최근 들어 항생제 내성문제가 심각해지면서 이러한 항생 펩타이드를 이용한 새로운 신약 후보 물질에 관심이 늘어나고 있다. 항생 펩타이드는 세균의 막을 타겟으로 하여 항균활성을 가지므로 기존 항생제에 내성을 가진 균주에 대해서도 활성을 유지하는 특징을 가지는 것으로 보여진다. 그러므로 다양한 천연 유래한 항생 펩타이드는 내성 균주의 출연으로 위협받고 있는 기존의 항생제를 대체할 새로운 개념의 항생제 탐색에 중요한 생물자원으로 각광받고 있다. 현재까지 발견된 곤충의 항균단백질 및 펩타이드는 Boman 박사 연구팀에 의해 세크로피아나방에서 세크로핀이 최초로 보고된 이래 약 200여종이 곤충으로부터 분리되었는데 이들은 구조와 크기에 따라 크게 세크로핀류, 디펜신류, 플로린 및 글리신 아미노산을 많이 포함하고 있는 펩타이드로 나눌 수 있다. 세크로핀류는 31-39개의 아미노산으로 구성된 염기성 단백질로, 그 예로서, 발굴한, 호랑나비 유충으로부터의 분리된 항균펩타이드 파필리오신이 있다. 파필리오신은 용혈화성이 낮고 포유류세포에 대한 독성이 매우 낮으며 박테리아의 세포막을 타겟으로 하여 항균활성을 나타내며, N-말단의 양친매성 나선구조와 C-말단의 소수성 helix를 포함한 α-helix-hinge-α-helix 구조를 가지고, 다양한 병원균과 내성균주에 뛰어난 항균활성 및 항염증 활성이 있다. 특히 그람음성균에 선택적으로 우수한 항균활성을 가지며 독성이 낮다. 또한, 파필리오신의 N-말단의 helix 구조를 가지는 영역이 항균활성에 중요한 역할을 하며 두번째 잔기인 트립토판이 항균, 항염증 활성에 중요함을 규명한 바 있다.
한편, 염증은 미생물감염에 의해 유도될 수 있으며 선천성 면역(Innate immunity)은 병원체에 대한 방어체계로서, 외부의 염증유발 물질을 인식하는 톨 유사 수용체(Toll-like receptor, TLR) 에 의해 활성화 된다. TLR은 침입하는 미생물 또는 손상된 세포/조직으로부터 유래된 구조적 구성성분을 검출하는 병원체 인식 수용체 단백질들이며 TLRs의 활성화는 세포 내 시그널 전달의 활성화 및 면역 및 염증성 매개자의 발현을 통해 면역 및 염증성 반응을 유발한다. 포유동물에는 이러한 염증반응에 관련된 13개의 TLR (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, TLR13)이 존재하며 인간에게는 10개의 TLR이 존재한다. TLRs는 선천적 면역 반응에서 중요한 역할을 하며, TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 및 TLR11을 포함하는 원형질막에서 작용을 하는 세포 밖 TLRs와 TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9를 포함하는 리소좀이나 엔도솜과 같은 세포 내에서 작용을 하는 세포 내 TLRs로 나눌 수 있다. 구조적으로, TLRs는 세포 밖 도메인의 N-말단에 리간드 또는 부속분자(accessory molecule)에 의해 인식되는 루신-고반복(LRR; leucine-rich repeat) 부위를 가지고 있으며, 세포 내 부분의 C-말단에 신호를 전달하는 톨/인터루킨 1 수용체(TIR; Toll/interleukin 1 receptor) 도메인을 가지고 있다. 선천성 면역 반응은 미생물에 의해 야기된 TLR 활성화의 패턴을 통해 적응성 면역 반응을 개시한다고 알려져 있으며 다양한 감염증을 유도하는 병원체 관련 분자 패턴 (PAMP: Pathogen-associated molecular pattern)은 특정 TLR 수용체에 결합하여 시그널링을 유도하며 다양한 염증관련 사이토카인들이 관여되는 선천성 면역 반응을 일으키게 된다. 이러한 패턴을 인식하는 리간드는 각각의 TLR에 특이적으로 작용한다.
특히, Toll-유사 수용체 4(Toll-Like Receptor 4; TLR4)는, 매크로파지 및 호중구 등의 면역 담당 세포, 혈관 내피 세포, 뇨세관 상피 세포 등의 신 고유 세포를 포함하는 광범위한 세포 및 조직에 발현되는 1회 막관통형의 단백질이다 (Folia Biol(Praha)., 2005, Vol.51, No.6, p.188-197). TLR4는, 미엘로이드계 분화 인자 2(MD2) 단백질이나 CD14 단백질 등과 복합체를 형성하고, 리포폴리사카라이드(LPS)를 대표로 하는 리포 다당 등의 세균 성분과 반응한다. 또한, 이들 수용체는 내재성의 조직 상해 인자인 데미지 관련 분자 패턴(DAMPs)에 결합함으로써 활성화되고, 세포 내에 시그널을 전달한다. TLR4는 전신성 염증성 패혈증(systemic inflammatory sepsis)을 야기하는 그람-음성 박테리아의 세포벽 구성성분인 LPS를 인식한다. 또한, TLR4는 손상된 조직 부위로부터 방출되어 무균성(aseptic) 염증 반응을 일으키는 헤파린 설페이트 및 파이브로넥틴 같은 내인성 분자들에 의해 활성화될 수 있다. TLR4의 활성화는, 예컨대 전사 인자인 핵 내 인자 κB(NF-κB)의 활성화를 통해, 종양 괴사 인자 α(TNFα)나 인터루킨-6(IL-6) 등의 염증성 사이토카인의 발현을 유도하고, 염증 반응을 야기한다 (Nat. Immunol., 2010, Vol.11, No.5, p.373-384). 일반적으로, TLR4 시그널링은 TLR의 세포질 부위와 상호작용하는 주요 어뎁터 분자인 MyD88 및 TRIF(Toll/IL-1R domain containing adaptor-inducing IFN-β)에 의존적이다. 특히, LPS에 의한 TLR4의 활성화는 TLR4와 MD2의 결합체에 LPS가 결합함으로서 TLR4-MD2-LPS 복합체의 동종이합체 형성을 야기하며 이는 TLR4 신호전달 경로를 활성화시킨다. TLR4의 활성화는 iNOS, COX-2 및 TNF-α 같은 친-염증성 단백질들의 생산을 촉진시킨다. 이상 조절된 TLR 활성은 면역학적 질병뿐 아니라 염증성 질환과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. TLR 및 다운스트림 시그널링 성분들은 많은 염증성 질환의 효과적인 치료 타겟일 수 있다.
이에, 본 발명자들은 파필리오신이 TLR4-MD2 복합체에 결합하여 동종이합체 형성을 억제함으로써 LPS로 유발된 TLR4 신호전달 경로의 활성화를 통한 염증성 단백질 및 사이토카인 생성을 억제하고, LPS독소에 의한 내독소혈증 (endotoxemia) 마우스 모델의 치료 효과를 가지는 것을 입증함으로써, 파필리오신이 TLR4 시그널링 저해제임을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 파필리오신이 TLR4-MD2 복합체에 결합하여 동종이합체 형성을 억제함으로써 LPS로 유발된 TLR4 신호전달 경로를 억제하는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 염증성 질환의 개선용 화장료 조성물 및 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 내독소혈증 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 길항제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 및 MD2 동종이합체 형성 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 또는 MD2 결합제를 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 파필리오신을 시료에 처리하는 것을 포함하는, in vitro에서 TLR4 및 MD2의 동종이합체의 생성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 염증성 질환의 개선용 화장료 조성물 및 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 내독소혈증 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 길항제를 제공한다.
또한, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 및 MD2 동종이합체 형성 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 또는 MD2 결합제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 파필리오신을 시료에 처리하는 것을 포함하는, in vitro에서 TLR4 및 MD2의 동종이합체의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 파필리오신은 TLR4에 높은 선택성을 가지며, LPS의 결합을 저해함으로써 TLR4/MD-2-LPS 복합체 형성을 저해하고, TLR4의 신호 전달을 억제하며, 염증성 사이토카인의 발현 및 생성 억제하는 효과가 있으며, LPS에 의한 내독소혈증 마우스에서 간 및 신장 손상 감소, 혈액 및 폐에서 염증성 사이토카인 생성 억제 및 폐로 침윤되는 염증 세포를 감소시킴으로써 LPS 독소에 의한 내독소혈증 치료 효과가 우수한 것을 확인하였으므로, 이를 TLR4 특이적 항염증 용도 및 TLR4 길항제 용도로 이용할 수 있다.
도 1은 파필리오신의 TLR4에 대한 선택성을 확인한 도이다.
도 2는 파필리오신과 TLR4 단백질 및 TLR4/MD-2 복합체와의 결합상수를 확인한 도이다.
도 3은 파필리오신의 TLR4/MD2와의 결합친화도를 SEAP 활성을 통해 확인한 도이다.
도 4는 LPS로 자극된 RAW264.7 세포에서 파필리오신의 염증성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-6의 생성 억제능을 확인한 도이다.
도 5는 파필리오신의 LPS로 유도된 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-1β, MIP-1, MIP-2 및 iNOS의 mRNA의 발현 억제능을 확인한 도이다.
도 6은 파필리오신의 LPS로 유도된 TLR4, IRAK4, p-ERK, p-JNK, p-p38 MAPKs 및 NF-kB의 발현 저해능을 확인한 도이다.
도 7은 파필리오신의 LPS 독소에 의한 내독소혈증 치료 효과를 생존율을 통해 확인한 도이다.
도 8은 내독소혈증 마우스 모델에서 파필리오신의 간 및 신장 손상 감소 효과를 확인한 도이다.
도 9는 내독소혈증 마우스 모델에서 파필리오신의 혈액 내 염증성 사이토카인 생성 억제능을 확인한 것이다.
도 10는 내독소혈증 마우스 모델에서 파필리오신의 폐 침윤 염증 세포의 감소능을 확인한 도이다.
도 11은 내독소혈증 마우스 모델의 폐에서의 파필리오신의 우수한 염증성 사이토카인 생성 억제능을 확인한 도이다.
도 2는 파필리오신과 TLR4 단백질 및 TLR4/MD-2 복합체와의 결합상수를 확인한 도이다.
도 3은 파필리오신의 TLR4/MD2와의 결합친화도를 SEAP 활성을 통해 확인한 도이다.
도 4는 LPS로 자극된 RAW264.7 세포에서 파필리오신의 염증성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-6의 생성 억제능을 확인한 도이다.
도 5는 파필리오신의 LPS로 유도된 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-1β, MIP-1, MIP-2 및 iNOS의 mRNA의 발현 억제능을 확인한 도이다.
도 6은 파필리오신의 LPS로 유도된 TLR4, IRAK4, p-ERK, p-JNK, p-p38 MAPKs 및 NF-kB의 발현 저해능을 확인한 도이다.
도 7은 파필리오신의 LPS 독소에 의한 내독소혈증 치료 효과를 생존율을 통해 확인한 도이다.
도 8은 내독소혈증 마우스 모델에서 파필리오신의 간 및 신장 손상 감소 효과를 확인한 도이다.
도 9는 내독소혈증 마우스 모델에서 파필리오신의 혈액 내 염증성 사이토카인 생성 억제능을 확인한 것이다.
도 10는 내독소혈증 마우스 모델에서 파필리오신의 폐 침윤 염증 세포의 감소능을 확인한 도이다.
도 11은 내독소혈증 마우스 모델의 폐에서의 파필리오신의 우수한 염증성 사이토카인 생성 억제능을 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 파필리오신은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 염증성 질환은 부종, 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 만성 및 급성 위염, 크론병, 대장염, 만성 및 급성 장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 급성 및 만성 간염, 방광염, 급성 및 만성 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 당뇨병, 만성 및 급성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글란딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 관절염, 호지킨병, 췌장염, 홍채염, 공막염, 포도막염 및 습진으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 파필리오신, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여에 의해 염증성 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 파필리오신, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 염증성 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 염증성 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 염증성 질환의 종류, 발병 원인, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 염증성 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 내독소혈증 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화장료 조성물은 항염증 용도의 화장료 조성물일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상술한 본 발명의 파필리오신 (서열번호 1)의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount) 및 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “화장품학적 유효량”은 상술한 본 발명의 조성물의 항염증 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
화장료 조성물의 외형은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유한다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일 및 바디에센스 등의 화장품으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파운데이션, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬, 화장수 등의 화장품 및 샴푸, 비누 등의 세정제에 적용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에는 상기 유효성분을 포함하는 추출물 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 또한, 상기 기능성 첨가물과 더불어 필요에 따라 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분을 배합해도 된다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 파필리오신은 동물에 대한 독성이 거의 없으므로, 식품 조성물로 이용이 가능하다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 파필리오신을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 본 발명의 건강기능식품은 염증성 질환의 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 파필리오신을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 길항제에 관한 것이다.
일 구현예에서, "TLR4 길항제"는 서열번호 1의 파필리오신이며 그 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 제한 없이 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 "TLR4"는 광범위한 세포 및 조직에 발현되는 1회 막관통형의 단백질로서, 리포폴리사카라이드를 대표로 하는 리포 다당 등의 세균 성분들이 리간드 또는 작용자(agonist)로 작용하여 자극되어 염증성 시그널링을 일으키는 단백질이다. TLR4가 자극되어 활성화되면 iNOS, COX-2 및 TNF-α 같은 친-염증성 단백질들의 생산이 촉진된다.
본 발명에서 사용되는 용어, “길항제(antagonist)”는 임의의 메커니즘에 의하여, 수용체 또는 세포 내 매개체와 같은 다른 분자의 영향을 부분적으로 또는 완전히 저해하는 분자를 의미하며, 본 발명에서 길항제는 TLR4 또는 TLR4/MD2에 자신이 결합함으로서 생체 작용자(agonist)인 LPS가 수용체에 결합하는 것을 막지만 자신은 수용체를 통한 생리작용을 나타내지는 않는 물질을 의미한다. 따라서, 본 발명의 TLR4 길항제는 TLR4에 강한 결합력을 가지므로 마이크로 분자 수준에서 부분적으로 TLR4 관련 시그널링을 저해하되 완전히 폐지하지 않는 작용을 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "TLR4 길항제"는 TLR2의 생물학적 활성을 직간접적으로, 또는 실질적으로 방해, 감소 또는 저해할 수 있는 물질을 말하며, 바람직하게는 TLR4와 반응성인 파필리오신은 TLR4 또는 TLR4/MD2 복합체에 직접 결합하고, TLR4 신호전달 경로로 염증을 유발하는 각종 리간드들 (예컨대, LPS)의 결합을 저해함으로써 TLR4 신호전달 경로를 차단하여, 염증성 사이토카인의 발현 및 생성 억제를 유발할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 TLR4 또는 MD2 결합제에 관한 것이다.
본 발명의 LPS는 TLR4 및 MD3의 동종이합체형성을 유도하는 작용자(agonist)로 TLR4-MD2 동종이합체가 형성되면 염증성 시그널링이 시작된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "억제"는 결핍, 부조화, 그 밖의 많은 원인에 의하여 생물 활동이나 활성이 저하되는 현상을 말하며, TLR4의 활성/발현을 부분적으로 또는 완전히 블로킹하거나, 감소시키거나, 예방하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화시키거나 또는 하향 조절하는 것일 수 있다
일 측면에서, 본 발명은 플로레틴을 유효성분으로 포함하는 TLR4 또는 MD2(myeloid differentiation factor 2) 결합제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 파필리오신을 시료에 처리하는 것을 포함하는, in vitro에서 TLR4 및 MD2의 동종이합체의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 시료는 생물학적 시료를 포함할 수 있으며, 생물학적 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨와 같은 시료 등을 포함할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 항생 펩타이드 합성
파필리오신 펩타이드는 N-(9-플루오레닐)메톡시카보닐(N-(9-fluorenyl)methoxycarbonyl; Fmoc) 합성법을 사용하여, 고체상 합성법으로 펩타이드를 합성하고 이를 정제하였다 (Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes 1798.10 (2010): 1913-1925). 그 후, 합성한 펩타이드의 농도를 UV 분광광도계를 사용하여 정량하였고, 최종적인 펩타이드의 순도를 역상 고성능 액체크로마토그래피(Reverse-phase HPLC)로 분석한 결과, >98%의 순도를 나타냈다.
| 펩타이드 명칭 | 아미노산 서열 (-NH2) | 서열번호 | net charge |
| papiliocin | RWKIFKKIEKVGRNVRDGIIKAGPAVAVVGQAATVVK | 1 | +8 |
그 결과, 서열번호 1 아미노산 서열로 구성된 항균 펩타이드를 합성하였다 (표 1).
실시예 2. 파필리오신 항염증 활성의 TLR 선택성 확인
파필리오신의 항염증 활성이 어느 TLR을 선택적으로 통해 이루어지는지 확인하기 위하여, RAW264.7 세포를 여러 TLR들의 리간드들로 자극하여 유발되는 염증반응으로 생성된 NO(nitric oxide)의 생성 억제 효과를 비교하였다. 구체적으로, 마우스 대식세포 RAW264.7를 10% 소태아혈청 (FBS: fetal bovine serum), 1% 항생제 (100U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신) 및 20ng/ml GM-CSF를 포함하는 RPMI1640 배지에서 5% CO2 존재하에 37℃로 배양한 뒤, 96-웰 마이크로적정 플레이트(microtiter plate)의 각 웰에 1X105 세포수가 되도록 100㎕씩 분주하였다. 이 때, 배지 (음성 대조군), TLR4, TLR2/6, TLR2/1, TLR7, TLR9 및 TLR3의 리간드 농도는 LPS (20ng/ml), Pam2CSK4 (200ng/ml), Pam3CSK4 (200ng/ml), imiqiomod (1μg/ml), ODN1826 (10μg/ml) 및 Poly (I:C) (1μg/ml)를 사용한다. 그 후, 96-웰 마이크로적정 플레이트를 5% CO2 배양기에서 37℃로 16시간 동안 배양한 뒤 배지를 제거하고 파필리오신을 (0, 10 또는 20μM) 농도로 맞추어 1시간동안 반응시킨다. 그 후 LPS 및 리간드들로 16시간 동안 반응시켰다. 그 후, 배양 상등액 100㎕와 동량의 Griess Reagent 시약 (40mg/ml)을 반응시킴으로써 배양 상등액에 녹아있는 NO의 양을 ELISA판독기를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. NO의 양은 표준품 (NaNO2)의 흡광도 값과 비교하여 정량하였다.
그 결과, LPS로 Raw264.7 세포주를 자극시켰을 때, NO 생성이 파필리오신 10μM 처리에서 93.3% 및 20μM 처리에서 100% 억제되는 것으로 나타나 파필리오신은 TLR4에 선택성이 매우 높음을 알 수 있었다 (도 1). 반면에 다른 작용자(agonist)로 자극했을 때는 NO 생성을 효율적으로 억제하지 않아, 파필리오신이 TLR4에 높은 선택성을 가지는 것을 확인하였다.
실시예 3. 파필리오신의 TLR4 및 TLR4/MD-2와의 결합 확인
파필리오신의 TLR4에 대한 선택성이 결합에 의한 것인지 확인하기 위하여, 파필리오신의 TLR4 및 TLR4/MD-2 콤플렉스와의 결합 상수를 측정하였다. 구체적으로, BLItz system (ForteBio, Menlo Park, CA)을 사용하여 TLR4 (0.1 mg/ml) 및 TLR4/MD-2 (0.1 mg/ml) 단백질에 대해 Ni-NTA 센서를 이용하였다. 파필리오신은 1, 3, 5, 7 및 10 μM 농도로 PBS에 준비하였다. 센서는 실험 전 PBS로 10분간 수화시키고 초기 baseline 조정에 15초, loading 60초, baseline 조정에 30초, 결합에 60초 및 해리에 60초를 지정하여 순서대로 진행하였다.
그 결과, TLR4 단백질과 파필리오신 사이의 결합상수는 2.4 x 10-6M로 나타났으며, TLR4/MD-2 복합체와 파필리오신 사이의 결합상수는 3.7 x 10-6M로 나타났다 (도 2). 이를 통해, 파필리오신은 TLR4뿐만 아니라 TLR4/MD-2 복합체에도 마이크로몰의 결합 세기로 매우 강하게 직접 결합하여, LPS의 결합을 저해함으로써 TLR4/MD-2-LPS 복합체 형성을 저해하고, TLR4의 신호 전달을 억제하는 것을 알 수 있었다.
실시예 4. 파필리오신의 TLR4/MD2 결합친화도 확인
파필리오신의 TLR4/MD2-결합 친화도를 확인하기 위해 SEAP 분석을 이용하여 인간배아신장세포(human embryonic kidney cell)인 HEK-BlueTM hTLR4 세포에서 NF-kB의 활성을 측정하였다. 구체적으로, HEK-BlueTM hTLR4 세포는 TLR4, MD-2 단백질이 과발현되었고, NFκB 및 AP-1(activator protein 1)의 DNA가 결합하는 부위를 포함하는 IL-12 p40 미니멀 프로모터 (TLR4의 자극 후 NFκB와 AP-1의 활성화에 의해 생성됨)의 조절 부분 아래에 유도성 SEAP(secreted embryonic alkaline phosphatase) 리포터 유전자를 위치시켰다. HEK-BlueTM hTLR4 세포에 다양한 농도의 파필리오신을 처리하고, HEK-BlueTM SEAP활성을 측정하였다. HEK-BlueTM hTLR4 세포(InvivoGen, San Diego, CA, USA)를 10% 소태아혈청 (FBS: fetal bovine serum), 1% 페니실린, 50mg/mL 노르모신(normocin) 및 1X HEK-Blue Selection을 포함하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium) (Thermo Fisher Scientific Inc., MA, USA) 배지에서 5% CO2 및 37℃의 조건으로 16시간 동안 배양하였다. 파필리오신을 1, 5, 10 및 20 uM로 농도를 맞춘 배양액을 HEK-BlueTM Dection 처리한 HEK-BlueTM hTLR4 세포에 처리한 다음 30분간 반응시킨 후 20ng/ml의 LPS로 16시간 동안 자극 시킨다. 성 대조군은 배양액만 사용하고 양성 대조군은 LPS만 처리하였다. 그 후 SEAP의 양을 ELISA 판독기를 이용해 650nm에서 흡광도를 측정한다. 흡광도를 이용해 활성의 평균값을 계산하여 TLR4의 활성을 측정하였다.
그 결과, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50uM 의 파필리오신을 처리한 후 20ng/ml의 LPS로 TLR4을 자극하였을 때, LPS에 의해 유도된 SEAP 활성이 48.6%, 29.2%, 15.8%, 7.2%, 6.1%, 1.5%로 파필리오신의 농도 의존적으로 감소하였다(도 3). 특히 10uM이상의 파필리오신을 처리하면 10%미만으로 SEAP 활성이 현저히 감소하여 본 발명의 파필리오신이 TLR4/MD2 길항제로 작용하여 LPS에 의해 유도되는 TLR4 신호전달 활성화의 결과로 생성되는 NFκB의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다.
실시예 5. 파필리오신의 염증성 사이토카인 생성 억제 효과
파필리오신이 TLR4 신호전달을 통한 염증 관련 억제 효과를 가지는지 확인하기 위하여, LPS로 자극한 RAW264.7 세포주에서 파필리오신의 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2에서와 같이 배양한 마우스 대식세포 Raw264.7를 10% 소태아혈청 (FBS: fetal bovine serum), 1% 항생제 (100U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신)를 포함하는 RPMI1640 배양액으로 5% CO2 존재하에 37℃로 배양하였다. 그 후, 96-웰 마이크로적정 플레이트(microtiter plate)의 각 웰에 1Х105 세포수가 되도록 100㎕씩 분주하여 하룻밤 동안 배양하였다. 세포들에 파필리오신을 0 (음성 대조군), 1, 5 및 10μM로 각각 처리하였으며, 양성 대조군은 LPS만을 처리하여 한 시간 동안 반응시켰다. 이 후 LPS로 자극을 주고 5% CO2 존재하에 37℃로 16시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, TNF-α 및 IL-6의 단백질 수준을 ELISA kit (eBioscience, 미국) 및 ELISA판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 확인하였다. TNF-α 및 IL-6의 양은 ELISA kit에 포함된 표준 단백질을 이용해 정량하였다.
그 결과, LPS 자극을 받은 Raw264.7 세포에 1, 5 및 10μM의 파필리오신을 처리했을 때, TNF-α가 65.2%, 74.0% 및 74.4% 억제되었으며, IL-6는 85.8%, 98.9% 및 99.4% 억제되는 것을 확인하였다 (도 4). 이를 통해, 파필리오신이 LPS로 자극한 RAW264.7 세포에서 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 효과가 매우 현저한 것을 알 수 있었다.
실시예 6. 파필리오신의 염증성 사이토카인 mRNA 생산 억제 확인
파필리오신를 처리한 마우스 대식세포 RAW264.7 세포에서 TLR4의 작용제인 LPS로 자극을 주어 염증에 관련된 사이토카인들의 mRNA 발현 억제능을 RT-PCR로 확인하였다. 구체적으로, RAW264.7 세포주를 6-웰 플레이트의 각 웰에 5X105 세포수가 되도록 RPMI1640 배양액과 함께 2ml씩 분주하였다. 이 때, 음성 대조군은 배양액만 처리하였고, 양성 대조군은 LPS만을 처리하였다. 6-웰 플레이트를 5% CO2 배양기에서 37℃로 하룻밤(overnight) 동안 배양한 후, 파필리오신 20μM을 RAW264.7 세포에 처리하여 한 시간 동안 반응시키고, LPS 20ng/ml를 처리하여 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이 때, 음성 대조군은 배양액만 처리하였고, 양성 대조군은 LPS만을 처리하였다. 이 후, 세포를 수득(harvest)하여 총 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA에 50~250ng 올리고 dT 15mer 프라이머 및 10mM dNTP를 넣고 65℃에 10분 두었다가, 4℃에서 5X 역전사 효소 버퍼(reverse transcriptase buffer) 및 역전사 효소(reverse transcriptase) 시약을 첨가하였다. 이를 42℃에서 60분 반응시키고, 70℃에서 15분 두어 효소를 불활성화시켜 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA을 주형으로 하여 taq polymerase, 10X buffer, dNTP, 및 TNF-α, IL-1β, MIP-1, MIP-2 및 iNOS에 각각 특이적인 프라이머(gene specific primer)들을 첨가하여 PCR을 수행하였다 (Predenaturation 단계 94℃에서 5분, PCR 30 사이클 (denaturation 94℃, 1분; Annealing 55℃, 1분; elongation 72℃, 1분). PCR로 얻은 샘플을 1% 아가로오스 젤에서 전기영동하여 각 유전자별 mRNA 발현 정도를 확인하였다.
그 결과, 파필리오신은 LPS로 유도된 RAW264.7 세포에서 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1β, MIP-1, MIP-2 및 iNOS를 암호화하는 mRNA의 발현을 각각 mTNF-α 100%, mIL-1β 71.9%, mMIP-1 97.2%, mMIP-2 89.1% 및 miNOS 100%으로 저해하는 것으로 나타나 (도 5), 파필리오신이 LPS로 유도된 염증성 사이토카인의 저해 활성기작을 가지는 것을 알 수 있었다.
실시예 7. 파필리오신의 염증성 단백질 발현 억제능 확인
파필리오신이 RAW264.7 세포에서 LPS로 유도된 염증성 단백질의 발현을 억제하는지 알아보기 위해, 웨스턴블롯 분석을 수행하였다. 구체적으로, RAW264.7 세포를 6-웰 플레이트의 각 웰에 3X106 세포수가 되도록 RPMI1640 배양액으로 2ml씩 분주하였다. 6-웰 플레이트를 5% CO2 배양기에서 37℃로 하룻밤(overnight) 동안 배양 한 후, 파필리오신 25μM을 RAW264.7 세포에 처리하여 한 시간 동안 반응시키고, LPS 20ng/ml를 처리하여 3시간 동안 인큐베이션하였다 (이 때, 음성 대조군은 배양액만 처리하였고, 양성 대조군은 LPS만을 처리하였다. ). 이 후 세포를 수득하여 세포질과 핵을 따로 분리해 단백질을 추출한 뒤, SDS-PAGE를 이용하여 전기영동하였다. 전기영동한 젤에서 멤브레인으로 단백질들을 트랜스퍼한 후, 블로킹 용액 (3% BSA in TBST)으로 한 시간 동안 블로킹하였다. 그 후, TLR4, IRAK4, p-ERK, p-JNK, p-p38 MAPKs 및 NF-kB에 대한 각각의 1차 항체를 이용하여 4℃에서 하룻밤 동안 반응시키고, 2차 항체와 1시간 동안 반응시킨 후, ECL 용액을 이용하여 LAS-3000에서 각각의 단백질 발현량을 확인하였다.
그 결과, 파필리오신은 LPS로 유도된 RAW264.7 세포에서 TLR4의 발현을 49.1% 저해하였으며, TLR4에 의해 발현되어 염증 반응을 가지는 것으로 알려진 IRAK4 단백질의 발현을 37.7% 저해하였다 (도 6). 또한, ERK, JNK 및 p38 MAPKs의 인산화를 각각 70.8%, 19.3% 및 10.3% 저해하였다 (도 6). 아울러, 핵 내의 NF-kB의 발현을 78.7% 억제하였다 (도 6). 이를 통해, 파필리오신이 LPS로 유도된 TLR4 신호전달 경로 저해를 통해 염증성 시그널링을 저해하는 활성기전을 가지는 것을 알 수 있었다.
실시예 8. 파필리오신 처리에 의한 내독소혈증 마우스 모델의 생존율 확인
LPS 독소에 의한 내독소혈증 마우스 모델에서의 파필리오신 처리에 의한 생존율 변화를 확인하기 위하여, 각 군당 5마리의 BALB/c (6주령) 쥐에 파필리오신 (10mg/kg)을 복강 주사하고, 1시간 뒤에 PBS로 희석한 LPS (10mg/kg)을 복강 주사하였다 (대조군: LPS 단독 처리). 그 후, LPS 주사 후 0, 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 및 96시간마다 각 군별 생존 마리 수를 확인하여, 퍼센트(%)로 환산하여 표기하였다.
그 결과, LPS만을 주사한 대조군은 24시간 만에 5마리 모두 죽었으며, 파필리오신을 (10 mg/kg) 함께 주사한 마우스들은 96시간 동안 생존하여 100%의 생존율을 나타냈다 (도 7). 이를 통해, 파필리오신이 LPS 독소에 의한 내독소혈증 치료 효과가 우수한 것을 알 수 있었다.
실시예 9. 파필리오신 처리에 의한 내독소혈증 마우스 모델의 간 및 신장 손상도 확인
LPS 독소에 의한 내독소혈증 마우스 모델에서의 파필리오신 처리에 의한 간 및 신장 손상도를 확인하기 위하여, 혈액 중의 간독성 지표 AST 및 ALT, 및 신장독성 지표 BUN를 확인하였다. 구체적으로, 각 군당 3마리의 Balb/c (6주령)를 이용하여 LPS (5mg/kg) 복강 주사를 기준으로 1시간 전, 동시 및 1시간 후 각각 파필리오신 (1mg/kg)을 복강 주사하였다. 하룻밤 뒤 각 군의 마우스의 혈액을 채취하여 30분간 상온에 방치한 후 4℃의 원심분리기로 13000rpm에서 15분간 혈청을 분리하였다. 그 후, AST를 측정하기 위해 96웰 플레이트에 기질액 10㎕를 첨가하고 상기에서 원심분리한 혈청 2㎕를 넣어 37℃에서 60분간 방치하였다. 정색시액을 10㎕를 첨가하여 실온에서 20분간 방치한 뒤, 0.4N NaOH 용액 100㎕를 첨가하고 10분 뒤에 505nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한, ALT를 측정하기 위해 96웰 플레이트에 기질액 10㎕를 첨가한 뒤 상기에서 원심분리한 혈청 2㎕를 넣어 37℃에서 30분간 방치하였다. 그 후 정색시액 10㎕를 첨가하여 실온에서 20분간 방치한 뒤, 0.4N NaOH 용액 100㎕를 첨가하여 10분 뒤에 505nm에서 흡광도를 측정하였다. 아울러, BUN을 측정하기 위해, 96웰 플레이트에 효소액 100㎕를 첨가한 뒤 상기에서 분리한 혈청, 표준용액 및 정제수를 각각 1㎕씩 첨가한 후 37℃에서 5분간 방치하였다. 정색시액 100㎕를 첨가한 뒤 37℃에서 10분간 방치한 후 580nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, LPS 를 주사하였을 때 1시간 전, 동시, 1시간 후 파필리오신 (1mg/kg)을 복강주사한 경우, 대조군에 비해 간독성 수치인 AST가 파필리오신 처리 시기별로 각각 28.6%, 33.1% 및 34.5%, ALT가 41.4%, 32.9% 및 49.4% 감소하였으며, 신장독성 수치인 BUN는 42.9%, 55.3% 및 37.6% 감소한 것을 확인하였다 (도 8). 이를 통해, 파필리오신 처리에 의해, LPS에 의한 내독소혈증 마우스의 간 및 신장 손상이 감소되는 것을 알 수 있었다.
실시예 10. 파필리오신 처리에 의한 내독소혈증 마우스 모델의 혈중 염증성 사이토카인 발현량 확인
파필리오신이 내독소혈증 마우스 모델의 생체 내에서 염증유도 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 발현을 특이적으로 억제하는지 알아보기 위하여, 각 군당 3마리의 Balb/c (6주령)을 이용하여 LPS (5mg/kg) 복강 주사를 기준으로 1시간 전, 동시 및 1시간 후 파필리오신 (1mg/kg)을 복강 주사하였다. LPS 복강 주사를 기준으로 2시간 뒤 각 군의 마우스 혈액을 채취하여 30분간 상온에 방치한 후 4℃의 원심분리기로 13000rpm에서 15분 동안 혈청을 분리하였다. 면역 플레이트를 mTNF-α 및 mIL-1β에 각각 특이적인 1차 항체로 하룻밤 동안 코팅하고 워싱한 후 비 특이적인 반응의 정지를 위해 블로킹 버퍼 (2% BSA in PBS)로 1시간 동안 블로킹하였다. 상기에서 분리한 혈청을 10배 희석하여 100ul씩 1차 항체로 코팅된 상기 플레이트에 처리하고 상온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후 mTNF-α 및 mIL-1β를 인식하는 발색 가능한 2차 항체를 처리하고 1시간 반 후, 발색효소 (streptavidin HRP)를 붙여 30분 후 TMB(3,3`,5,5`-tetramethybensidine) solution으로 발색시켰다. 발색 반응 10~15분 진행 후, H2SO4로 발색정지 시킨 뒤 배양 상등액에 녹아있는 mTNF-α 및 mIL-1β의 양을 ELISA 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. mTNF-α 및 mIL-1β 양은 표준 흡광도 값과 비교하여 정량하였다.
그 결과, 내독소혈증 마우스 모델의 혈액에서 염증성 사이토카인의 발현량이 파필리오신을 LPS와 1시간 전, 동시 및 1시간 후에 처리한 경우 각각 mTNF-α는 50.5%, 52.5% 및 42.2% 감소하였고, IL-1β는 56.8%, 68.8% 및 55.3% 감소하였다 (도 9). 이를 통해, 내독소혈증 마우스 모델의 혈액에서 파필리오신이 우수한 염증성 사이토카인 생성 억제능을 가지는 것을 알 수 있었다.
실시예 11. 파필리오신 처리에 의한 내독소혈증 마우스 모델의 폐 조직 세포 침윤도 확인
내독소혈증 마우스 모델에서의 파필리오신 처리에 의한 폐 조직의 세포 침윤도를 확인하기 위해 헤마톡실린&에오신 분석 방법을 이용하였다. 구체적으로, 상기 실시예 9에서 수립한 내독소혈증 마우스 모델 (각 군당 3마리의 Balb/c (6주령)를 이용하여 LPS (5mg/kg) 복강 주사를 기준으로 1시간 전, 동시 및 1시간 후 각각 파필리오신 (1mg/kg)을 복강 주사)의 폐에서 조직 블록을 수집하여 12시간 동안 4% 파라포름알데하이드에 고정하고 왁스에 포매하였다. 관상절편은 왁스를 제거하고, 헤마톡실린&에오신(H&E)으로 염색한 뒤, 광학현미경으로 세포침윤을 검사하였으며, 디지털 이미지를 얻었다.
그 결과, LPS를 투여하면 폐로 침윤되는 염증 세포가 증가하나 펩타이드를 함꼐 처리하면 폐로 침윤되는 염증 세포가 정상 상태만큼 감소된 것을 확인할 수 있었다 (도 10).
실시예 12. 파필리오신 처리에 의한 내독소혈증 마우스 모델 폐의 염증성 사이토카인 발현량 확인
상기 실시예 10에서 얻은 폐를 균질액으로 만든 뒤, 파필리오신 처리에 따른 염증성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-1β의 발현량을 확인하였다.
그 결과, 파필리오신을 LPS와 1시간 전, 동시 및 1시간 후에 처리한 경우 TNF-α의 발현량은 59.0%, 60.2% 및 54.3% 감소하였고, IL-1β의 발현량은 65.0%, 68.1% 및 66.7% 감소하였다 (도 11). 이를 통해, 내독소혈증 마우스 모델의 폐에서의 파필리오신의 우수한 염증성 사이토카인 생성 억제능을 알 수 있었다.
<110> Konkuk University Industrial Cooperation Corp
<120> COMPOSITION COMPRISING PAPILIOCIN FOR PREVENTING OR TREATING
INFLAMMATORY DISEASE
<130> PN2004-188
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Papilio xuthus papiliocin
<400> 1
Arg Trp Lys Ile Phe Lys Lys Ile Glu Lys Val Gly Arg Asn Val Arg
1 5 10 15
Asp Gly Ile Ile Lys Ala Gly Pro Ala Val Ala Val Val Gly Gln Ala
20 25 30
Ala Thr Val Val Lys
35
Claims (1)
- 파필리오신으로 구성된 TLR4 또는 MD2 결합용 실험관 내 시약 조성물로서 상기 파필리오신은,
(1) TLR4 또는 MD2와 직접 결합하여 LPS 결합을 저해함으로서 TLR4/MD-2-LPS 복합체 형성을 저해하며,
(2) TLR4 단백질과 파필리오신 사이의 결합상수는 2.4 x 10-6M이고, TLR4/MD-2 복합체와 파필리오신 사이의 결합상수는 3.7 x 10-6M이며,
(3) LPS에 의해 유도되는 염증성 사이토카인의 활성을 저해하며,
(4) 간 및 신장 독성수치를 감소시키며,
(5) 폐 조직의 염증 세포 침윤을 억제하는 것을 특징으로 하는, 파필리오신으로 구성된 TLR4 또는 MD2 결합용 실험관 내 시약 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200052380A KR102115136B1 (ko) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200052380A KR102115136B1 (ko) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180064241A Division KR20190138098A (ko) | 2018-06-04 | 2018-06-04 | 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200052255A true KR20200052255A (ko) | 2020-05-14 |
| KR102115136B1 KR102115136B1 (ko) | 2020-05-25 |
Family
ID=70737058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200052380A KR102115136B1 (ko) | 2020-04-29 | 2020-04-29 | 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102115136B1 (ko) |
-
2020
- 2020-04-29 KR KR1020200052380A patent/KR102115136B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 286, NO. 48, pp. 41296-41311 (2011)* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102115136B1 (ko) | 2020-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60029829T2 (de) | Zelldurchlässige peptide zur inhibierung von entzündungsreaktionen und deren verwendung | |
| KR101899552B1 (ko) | 전복에서 유래한 항균 펩타이드 유사체 및 이를 포함하는 항균용 약학 조성물 | |
| KR102090383B1 (ko) | 플로레틴을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101290745B1 (ko) | 라말린을 함유하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| EP2998313B1 (en) | Peptide for inducing mast cell-specific apoptosis and use thereof | |
| WO2013176471A1 (ko) | 곰보배추의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP5646051B2 (ja) | 癌細胞に特異的毒性を有する新規抗癌剤 | |
| KR102148703B1 (ko) | 전복에서 유래한 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 피부주름 개선용 조성물 | |
| TW201028154A (en) | Antibiotic synergism | |
| KR101855170B1 (ko) | 신규 항균 펩타이드 및 그의 용도 | |
| US20160129078A1 (en) | Rhomboid Proteins and Uses Thereof | |
| KR102115136B1 (ko) | 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101430084B1 (ko) | 프로피오니박테리움 아크네스에 작용하는 신규한 항생 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20210119915A (ko) | 아커만시아 뮤시니필라 유래의 tars 또는 이의 단편 및 이의 용도 | |
| KR20230170884A (ko) | 결핵균의 Rv2626c 단백질에서 유래한 패혈증 치료용 펩타이드 | |
| KR102170236B1 (ko) | 신규 다중 기능성 펩타이드 및 그의 용도 | |
| JP2012509848A (ja) | 環状ペプチドおよびその使用 | |
| KR101977800B1 (ko) | 슈도모나스 속 균주 특이적 항균펩타이드 및 이를 포함하는 항균용 조성물 | |
| KR102540598B1 (ko) | 태평양굴에서 유래한 항균 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20190141921A (ko) | 파필리오신을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101841241B1 (ko) | 피부 질환에 대한 예방 또는 치료효과를 갖는 펩티드 융합체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 | |
| KR20220086511A (ko) | 아토피 피부염 예방 또는 치료용 항염증 펩타이드 | |
| KR101627455B1 (ko) | 항균활성을 가지는 키메라 펩타이드 및 이를 함유하는 항균용 조성물 | |
| JP2023519844A (ja) | 新規の抗細菌性ペプチド及びその使用 | |
| KR101505479B1 (ko) | 스테이플화된 개구린 4 유래 펩타이드 및 이를 포함하는 항균 또는 항암용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |